CN102875420B - 一种l-精氨酸化合物晶体及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种L-精氨酸化合物晶体及制备方法。所述的L-精氨酸化合物晶体具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱，经与现有技术的精制方法制得的L-精氨酸化合物相比具有不同的X-射线粉末衍射图谱，是一种不同于现有技术的晶型的新晶型。并经过引湿性试验发现，惊喜地发现本发明的L-精氨酸化合物晶体与现有技术相比具有较低的引湿性。同时，本发明还提供所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，该方法简单可行，采用该方法制得的L-精氨酸化合物晶体是一种不同于现有技术的新晶型，且具有较低的引湿性。

Description

一种L-精氨酸化合物晶体及制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说涉及一种L-精氨酸化合物晶体及制备方法。 

背景技术

L-精氨酸（L-Arginine）是一种碱性氨基酸，它在体内的活性构象为L型，即L-精氨酸。L-精氨酸的化学名为α-氨基-δ-胍基戊酸，分子式为C₆H₁₄N₄O₂，相对分子质量174.4，结构式如下： 

L-精氨酸在人体内参与鸟氨酸循环，促进尿素的形成，使人体内产生的氨经鸟氨酸循环变成无毒的尿素，并通过尿液排出，从而降低血氨浓度。本品有较高浓度的氢离子，有助于纠正肝性脑病时的酸碱平衡。 

L-精氨酸作为一种重要的助溶剂可以和其它药物合用，比如头孢拉定/精氨酸，头孢他啶/精氨酸，头孢吡肟/精氨酸，氨曲南/精氨酸。 

然而，L-精氨酸作为一种重要的助溶剂在和其它药物合用时，混合时产品能否达到均匀度合格，且易于分装，精氨酸的松密度对其影响很大。按一般方法结晶的精氨酸颗粒粗大，松密度在0.55g/cm³以上，使其在与其它药物混合时，混合均匀性不够高。如精氨酸与头孢拉定松密度相差较大，影响两者均匀混合，为此，“改善工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度”【张斌，涂勃曼.改善工艺提高头孢拉定精氨酸的混合均匀度[J]，黑龙江医药，2002，15（6）：445-446】通过正交试验研究，从头孢拉定和精氨酸原粉的松密度，混合时间，投料次序等几个方面加以改善，提高头孢拉定和精氨酸的混合均匀性，从而找出最佳工艺条件，提高了产品质量。 

“注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺”【梁宝臣，陈慧，董迎.注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺[J].中国抗生素杂志，2005,30（11）：693-694】公开了一种采用乙醇重结晶的溶析结晶法，通过优化结晶工艺条件，制备出松密度在0.25～0.40g/cm³的精氨酸结晶，提高其与头孢拉定原粉的混合、 分装均匀性。 

“精氨酸精制最佳工艺研究”【丁明慧，滕秋梅.精氨酸精制最佳工艺研究[J]，黑龙江医药，2002，15（4）：266-267】则进行了精氨酸精制最佳工艺的研究，采用乙醇进行重结晶的方法，通过正交试验确定了最佳工艺参数，即结晶温度-5℃，溶解时间0.75h，溶解温度65℃。采用此工艺后收率由80%提高到90%以上，每公斤成本下降20元，从而使注射用头孢拉定的市场占有率大幅度提高。 

但是，对于L-精氨酸而言，除了松密度的问题外，还具有引湿性，使得存储存在一定的问题。然而现有技术也未提出相应的解决方案。 

为此，本发明人从L-精氨酸原料药入手，进行了大量的试验，惊喜地得到了一种不同于现有技术的L-精氨酸的晶型的新晶型，该晶型不仅具有较低的松密度，而且还具有较低的引湿性。 

发明内容

本发明的目的在于提供一种L-精氨酸化合物晶体，该晶体不仅具有较低的松密度，而且还具有较低的引湿性。 

为实现上述目的，本发明采用如下技术方案： 

一种式（I）所示的L-精氨酸化合物晶体，所述的L-精氨酸化合物晶体具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱， 

图1所示的X射线粉末衍射图谱以2θ角表示为在6.46°、9.58°、12.04°、12.88°、15.83°、17.08°、18.33°、19.17°、22.00°、24.38°、27.08°、27.92°、30.00°、30.42°、33.33°、34.17°、37.08°和40.42°处显示有特征衍射峰，误差为±0.2°。 

本发明中，所述的L-精氨酸化合物晶体在盐酸溶液中的比旋度为+26.9°～+27.9°。 

为了比较本发明的L-精氨酸化合物晶体是否与采用现有技术的方法制得的L精氨酸化合物具有相同的晶型，本发明按照“注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺”【梁宝臣，陈慧，董迎.注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺[J].中国抗生素杂志，2005,30（11）：693-694】中的方法，具体方法参见实施例10，制备得到L-精氨酸产品，对所得L-精氨酸化合物进行X-射线粉末衍射分 析，所得X-射线粉末衍射图如图2所示。 

经比较发现，本发明所提供的L-精氨酸化合物晶体是一种不同于现有文献报道的L-精氨酸晶型的新的晶型。 

本发明的目的还在于提供上述L-精氨酸化合物晶体的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤： 

1）配制A溶液：将无水乙醇和丙酮的混合溶剂无菌过滤至结晶罐中，降温至5～20℃后待用，即为A溶液； 

2）配制B溶液：将注射用水加入到溶解罐中，控制温度在60～75℃，加入L-精氨酸粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液； 

3）将B溶液加至A溶液内，温度降至0～15℃，析出晶体，养晶1～3小时，过滤，洗涤，真空干燥，即得。 

研究表明，同一化学结构的药物，因为结晶条件如溶剂、温度、冷却速度等的不同，而得到不同晶格排列的结晶，称为多晶型。多晶型现象在有机药物中广泛存在。不同晶型的同一药物在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面可能有显著的差异。L-精氨酸具有引湿性，使得存储存在一定的问题，是否可以通过改变其晶体结构来改善其引湿性。据此，本发明人试图通过改变L-精氨酸化合物的晶体结构，从而改善L-精氨酸的引湿性，以期得到一种引湿性较小的L-精氨酸。 

本发明人经过反复的实验，不断改变结晶方法以及包括溶剂、温度等结晶条件，最终得到L-精氨酸的新晶型，该新晶型与现有技术的L-精氨酸相比，不仅具有较低的松密度，而且还具有较低的引湿性。 

根据前述的制备方法，其中，步骤1）中所述的无水乙醇和丙酮的混合溶剂中无水乙醇和丙酮的体积比为3～8：1。 

步骤2）中所述的注射用水与步骤1）中所述的无水乙醇和丙酮的混合溶剂的体积比为1：8～12。 

步骤2）中所述的L-精氨酸粗品与注射用水的质量比为1：1～3。 

步骤2）中所述搅拌脱色的时间为25～35min。 

步骤3）中所述的真空干燥为在35～55℃条件下真空干燥至水分低于0.5%。 

与现有技术相比，本发明具有如下优点： 

（1）本发明所提供的L-精氨酸化合物晶体不仅具有较低的松密度，而且还具有 较低的引湿性； 

（2）本发明所提供的L-精氨酸化合物晶体的制备方法工艺简单，可行，适合于工业化大生产。 

附图说明

图1为本发明的L-精氨酸化合物晶体的X-射线粉末衍射图谱； 

图2为现有技术的L-精氨酸结晶的X-射线粉末衍射图谱。 

具体实施方式

以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。 

【实施例1】L-精氨酸晶体的制备 

1）配制A溶液：将600L无水乙醇和丙酮的混合溶剂（其中无水乙醇与丙酮的体积比为5：1）无菌过滤至结晶罐中，降温至12℃后待用，即为A溶液； 

2）配制B溶液：将60kg注射用水加入到溶解罐中，控制温度在70℃，加入L-精氨酸粗品30kg，溶解后加入活性炭0.45kg，搅拌脱色30min，无菌过滤，用10kg注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液； 

3）将B溶液加至A溶液内，温度降至15℃，析出晶体，养晶2小时，过滤，洗涤，45℃真空干燥至水分低于0.5%，即得。 

所得的L-精氨酸化合物晶体的松密度为0.36g/cm³，该晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射在2θ为在6.46°、9.58°、12.04°、12.88°、15.83°、17.08°、18.33°、19.17°、22.00°、24.38°、27.08°、27.92°、30.00°、30.42°、33.33°、34.17°、37.08°和40.42°处显示有特征衍射峰，参见图1。 

【实施例2-9】按表1所示参数制备L-精氨酸晶体 

以下为实施例2-9，操作步骤同实施例1，具体工艺参数见表1所示： 

表1、实施例2-9 

对实施例2-9所得的L-精氨酸化合物晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱与实施例1相似。 

【实施例10】按照现有技术的方法精制L-精氨酸 

按照“注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺”【梁宝臣，陈慧，董迎.注射用头孢拉定助溶剂低松密度精氨酸的结晶工艺[J].中国抗生素杂志，2005,30（11）：693-694】中的方法，具体步骤如下： 

1）将100ml去离子水和50gL-精氨酸粗品加入250ml三口瓶中，水浴升温至55℃，搅拌至溶解； 

2）将0.50g活性炭投入瓶中，搅拌10min，抽滤，滤液移至500ml三口瓶中； 

3）调整搅拌速度（250～400r/min），向精氨酸溶液中流加已预冷至5～10℃的95%乙醇； 

4）将结晶料液抽滤，洗涤，80℃真空干燥，直至水分低于0.5%。 

将精制后得到的L-精氨酸使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。 

试验例1 

引湿性比较试验 

药品的引湿性是指在一定温度及湿度条件下该物质吸收水分多少的特性。 

取试验用（按照实施例1的方法连续制备3批样品，批号：100401、100402、100403和实施例2的方法连续制备3批样品，批号：100501、100502和100503）样品和对照用（按照实施例10的方法连续制备3批样品，编号为对照1、对照2和对照3）样品适量，照《中国药典》（2005年版）二部附录XIX J药物引湿性试验指导原则进行试验。 

具体测定方法如下： 

1、取一定量供试品置一已精密称重（m1）的具塞玻璃称量瓶（外径为50mm，高为15mm）中，精密称定(m2)。 

2、把称量瓶口置于适宜的25℃±1℃恒温干燥器（下部放置氯化铵或硫酸铵饱和溶液）或人工气候箱（设定温度为25℃±1℃），相对湿度为（80%±2%）内。 

3、放置24小时。 

4、盖好称量瓶盖子，精密称重（m3）。 

增重百分率=(m3-m2)/(m2-m1)×100% 

5、引湿性特征描述与引湿增重的界定 

极具引湿性：引湿增重不小于15%。 

有引湿性：引湿增重小于15%且不小于2%。 

略有引湿性：引湿增重小于2%且不小于0.2%。 

潮解：吸收足量水分形成液体。 

试验结果见表2： 

表2、精氨酸引湿性检查结果 

样品	引湿性（%）
		100401	9.32
100402	9.49
		100403	9.18
100501	9.29
		100502	9.22

[0071] 

100503	9.53
		对照1	16.13
对照2	16.19
		对照3	16.21

上述试验结果表明，本发明的L-精氨酸化合物晶体与现有技术相比具有较低的引湿性。 

对本发明其它实施例所制备的L-精氨酸化合物晶体也进行了上述引湿性比较试验，其获得的结果相似。 

试验例2 

稳定性试验 

1、影响因素试验 

取批号100401样品（按照实施例1的方法制备），置称量瓶中，摊成≤5mm厚的薄层，进行如下试验： 

1.1强光照射试验 

供试品开口放在光照箱内，于照度为4500Lx±500Lx的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。 

1.2高温试验 

供试品开口置密封洁净容器中，在60℃温度下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。 

1.3高湿度试验 

供试品开口置恒湿密闭容器中，在25℃于相对湿度92.5%条件下放置10天，于第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，与0天样品比较，试验结果见表3。 

表3、精氨酸影响因素试验结果 

可见，本品在高湿条件下样品干燥失重增大很大，有轻微结块，含量测定不准确，储存时应密封保存。 

2、加速试验 

按照实施例2的方法连续制备3批样品，批号：100501、100502和100503，在上市包装条件下，将样品在温度40℃±2℃、相对湿度60%±5%的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6月末取样,按稳定性考察项目检测，与0月结果进行比较。结果见表4及表5 

表4、精氨酸加速试验结果1 

表5、精氨酸加速试验结果2 

试验结果表明，加速试验6个月，本品三批供试品含量略有下降，但是仍符合规定；它各项指标均无明显变化。 

3、长期试验 

按照实施例2的方法连续制备3批样品，批号：100501、100502和100503，在上市包装条件下，将样品在温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%的条件下放置，分别于3、6个月末取样,按稳定性考察项目检测，与0月结果进行比较。结果见表6及表7。 

表6、精氨酸长期试验结果1 

表7、精氨酸长期试验结果2 

试验结果表明，长期试验6个月，本品三批供试品含量略有下降，其他项目均无明显变化。该项试验仍在继续。 

4、稳定性考察结论 

（1）影响因素试验表明：本品在高温、光照条件下含量降低很少，高湿条件下样品有轻微结块，但干燥失重增加很大，含量测定不准确，储存时应密封。确定本品的贮藏条件为：密封保存。 

（2）加速试验表明：本品在上市包装条件下，在40℃±2℃、相对湿度60%±5%条件下放置6个月，含量略有下降，但是仍符合规定；其他各项指标均无明显变化。 

（3）长期试验表明：本品在25℃±2℃、相对湿度60%±10%条件下放置6个月， 各项指标均无明显变化。 

对本发明其它实施例所制备的L-精氨酸化合物晶体也进行了上述稳定性试验，其获得的结果相似。 

Claims (7)

1.一种式（I）所示的L-精氨酸化合物晶体，所述的L-精氨酸化合物晶体具有图1所示的X-射线粉末衍射图谱，

2.一种权利要求1所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：

1）配制A溶液：将无水乙醇和丙酮的混合溶剂无菌过滤至结晶罐中，降温至5～20℃后待用，即为A溶液；

2）配制B溶液：将注射用水加入到溶解罐中，控制温度在60～75℃，加入L-精氨酸粗品，溶解后加入活性炭，搅拌脱色，无菌过滤，用注射用水洗涤，收集滤液和洗涤液，得B溶液；

3）将B溶液加至A溶液内，温度降至0～15℃，析出晶体，养晶1～3小时，过滤，洗涤，真空干燥，即得。

3.根据权利要求2所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤1）中所述的无水乙醇和丙酮的混合溶剂中无水乙醇和丙酮的体积比为3～8：1。

4.根据权利要求2所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的注射用水与步骤1）中所述的无水乙醇和丙酮的混合溶剂的体积比为1：8～12。

5.根据权利要求2所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述的L-精氨酸粗品与注射用水的质量比为1：1～3。

6.根据权利要求2所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，步骤2）中所述搅拌脱色的时间为25～35min。

7.根据权利要求2所述的L-精氨酸化合物晶体的制备方法，其特征在于，所述的真空干燥为在35～55℃条件下真空干燥至水分低于0.5%。

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