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CN102264734B - 生物碱氨基酯衍生物及其药用组合物 - Google Patents

生物碱氨基酯衍生物及其药用组合物 Download PDF

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CN102264734B CN200980152004.9A CN200980152004A CN102264734B CN 102264734 B CN102264734 B CN 102264734B CN 200980152004 A CN200980152004 A CN 200980152004A CN 102264734 B CN102264734 B CN 102264734B
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Abstract

本发明涉及作为毒蕈碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物、制备这样的衍生物的方法、包含它们的组合物及其治疗用途。

Description

生物碱氨基酯衍生物及其药用组合物
技术领域
本发明涉及作为毒蕈碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物、其制备方法、包含它们的组合物及其治疗用途。
背景技术
作为毒蕈碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐目前在治疗中被用于诱导支气管扩张，用于治疗呼吸系统疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。
几个作为选择性的M3受体拮抗剂药物的化学类别已经被开发用于治疗炎性或阻塞性呼吸道疾病，诸如哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
在WO 02051841、WO 03053966和WO 2008012290中，已经公开了奎宁环氨基甲酸酯衍生物和它们作为M3拮抗剂的应用。
所述M和M3受体拮抗剂目前通过吸入来给药，以便将药物直接递送到作用部位，并由此限制全身性暴露。
但是，即使通过吸入途径可以减少全身性暴露，由于全身性吸收，现有技术的化合物可能仍然表现出不希望的副作用。
因此，非常希望提供能局部地起作用、同时具有高效价和长作用时间的M3受体拮抗剂。在被吸收后，所述药物被降解成无活性的化合物，该化合物丧失了毒蕈碱拮抗剂的任何典型的全身性副作用。
本发明提供了具有这些治疗上希望的特征的生物碱氨基酯衍生物。
通式(I)的化合物具有软药的性能，因为它们能在肺中产生持久的支气管扩张作用，但是在进入人血浆以后被连贯地且快速地转化成无活性的代谢物。
该性能在安全性方面产生巨大优点。
US2824106公开了具有增加的解痉活性的托品因系列的季烷基衍生物，尤其是N-苯基氨基乙酰基衍生物。
J.Med.Chem.1994，37，1712-1719涉及作为有效的认知增强药和止痛药的突触前胆碱能调节剂，尤其是N-苯基氨基乙酰基衍生物。
US 2856407公开了羟基哌啶的氨基酸酯；它们中包括N-甲基-3-哌啶基-2’-N’-二甲氨基乙酸酯和N-甲基-4-哌啶基-2’-N’-二甲氨基乙酸酯。
WO 99/20612描述了抑制突变型ras基因产物的法尼基化的化合物，尤其是4-(甲基硫烷基(sulfanyl))丁酸酯衍生物。
WO 2008/053158涉及可用于治疗炎性和自身免疫性疾病的p38MAP激酶活性的抑制剂，尤其是甲基哌啶-4-基L-亮氨酸酯衍生物。
Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal(1977)，11(7)，30-5涉及苯基乙醛酸的莨菪醇酯，尤其是苯丙氨酸酯衍生物。
Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1971)，19(12)，2603-8描述了从dl-苯丙氨酸3.α.-莨菪烷基酯一步合成阿托品和其它有关的生物碱，尤其是苯丙氨酸酯衍生物。
发明内容
本发明涉及通式(I)的生物碱氨基酯衍生物
其中：
R1选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R2选自：(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R3选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R6表示式(i)或(ii)或(iii)或(iv)的基团
其中
m＝1、2或3；
n＝1、2或3；
A-是生理上可接受的阴离子；
R4是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P不存在，或选自：O、S、SO、SO2、CO、NR5CH＝CH、N(R5)SO2、N(R5)COO、N(R5)C(O)、SO2N(R5)、CO(O)N(R5)和C(O)N(R5)；
W选自：H、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基、芳基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NH2、NHCOR5、CO2R5、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R5选自：H、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基和芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
及其药学上可接受的盐，
条件是，当R1是H、R2是苯基、R3是H时，则R6不是式(iii)的基团。
本发明还涉及通式(VI)的化合物：
其中：
R1、R2和R3如上所述；
R7表示式(vi)或(vii)或(viii)或(ix)的基团
其中
m和n如上所述；
及其药学上可接受的盐，
条件是：
-当R1是H或CH3、R2是苯基、R3是H或CH3时，R6不是式(viii)的基团，且
-通式(VI)的化合物不是N-甲基-3-哌啶基-2’-N’二甲氨基乙酸酯(acetate)和N-甲基-4-哌啶基-2’-N’-二甲氨基乙酸酯。
本发明还涉及如在方案1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使用通式(XI)的烷化剂，烷基化通式(VI)的化合物
其中A是选自卤素(halide)和磺酸酯基团(sulfonate)的合适的离去基团，且R6具有上面所述的含义。
本发明还涉及如在方案1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使用通式(III)的化合物，烷基化通式(II)的胺化合物
其中LG是合适的离去基团，且K可以是羟基或适当保护的羟基，以生成式(IV)的化合物，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)，并将该化合物转化成另外的式(I)化合物。
本发明还涉及如在方案1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，用式(VII)的酮偶联通式(II)的胺
生成式(IV)的化合物，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成另外的式(I)化合物。
本发明还涉及如在方案1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使化合物(IX)与通式(VIII)的烷化剂反应，
其中z是羰基或合适的离去基团诸如卤素，以生成式(IV)的化合物，其中R2是氢，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成另外的式(I)化合物。
本发明还涉及如在方案1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使通式(III)的化合物与通式(V)的化合物偶联，
生成化合物(X)，
使其与式(II)的胺反应，
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成另外的式(I)化合物。
本发明还提供了药物组合物，其含有单独的通式(I)或通式(VI)的化合物，或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相组合或混合。
本发明还提供了用作药物的通式(I)和(VI)的化合物。
在另一个方面，本发明提供了通式(I)或(VI)的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)。
在另一个方面，本发明提供了通式(XIX)的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)
其中：
R1和R2独立地选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R3选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R8表示式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(vi)或(vii)或(viii)或(ix)的基团
其中
m＝1、2或3；
n＝1、2或3；
A-是生理上可接受的阴离子；
R4是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P不存在，或选自：O、S、SO、SO2、CO、NR5CH＝CH、N(R5)SO2、N(R5)COO、N(R5)C(O)、SO2N(R5)、CO(O)N(R5)和C(O)N(R5)；
W选自：H、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基、芳基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NH2、NHCOR5、CO2R5、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R5选自：H、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基和芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基。
本发明还提供了预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病、优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺部疾病(COPD)的方法，所述方法包括，给有此需要的受试者施用治疗有效量的通式(I)、(VI)或(XIX)的化合物。
本发明还提供了适合吸入给药的药用制剂，诸如可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
本发明还涉及包含通式(I)或(VI)的化合物的装置，其可以是单或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾喷雾器(soft mist nebulizer)。
本发明还涉及试剂盒，其包含药物组合物和装置，所述药物组合物含有单独的通式(I)或通式(VI)的化合物，或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂相组合或混合，所述装置包含通式(I)或(VI)的化合物，其可以是单或多剂量干粉吸入器、定量吸入器和软雾喷雾器。
定义
术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。
表述“(C1-C10)烷基”表示直链或支链烷基，其中碳原子数是1-10。所述基团的实例是甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬烯基(nonenyl)和癸烯基(decenyl)。
任选地，如上所述，烷基中的一个或多个氢原子可以被卤素原子替换。衍生的表述“(C1-C10)-烷氧基羰基”、(C1-C10)-烷基硫烷基”、“(C1-C10)-烷基亚磺酰基”、“(C1-C10)-烷基磺酰基”和“(C1-C10)-烷氧基”应当以类似的方式解释。
衍生的表述“(C2-C10)烯基”和“(C2-C10)炔基”应当以类似的方式解释，表示至少包含一个双键或三键的基团。
表述“芳基”表示单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子、优选5-15个，且其中至少一个环是芳族。在所述环中，一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
表述“杂芳基”表示单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子、优选5-15个，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如，N、NH、S或O)。在所述环中，一个或多个氢原子可以被一个或多个卤素原子替换。
表述“芳基烷基”表示任选地被上面定义的芳基取代的“(C1-C4)烷基”。
合适的芳基烷基的实例包括苄基和二苯基甲基。
表述“杂芳基烷基”表示任选地被上面定义的杂芳基取代的“(C1-C4)烷基”。
合适的杂芳基烷基的实例包括噻吩基甲基(thiophenylmethyl)。
合适的单环系统的实例包括噻吩、环戊二烯、苯、吡咯、吡唑、咪唑、异唑、唑、异噻唑、噻唑、吡啶、咪唑烷、哌啶和呋喃基团。
合适的二环系统的实例包括萘、联苯、嘌呤、蝶啶、苯并三唑、喹啉、异喹啉、吲哚、异吲哚和苯并噻吩基团。
合适的三环系统的实例包括芴基团。
发明详述
本发明涉及作为毒蕈碱受体拮抗剂的式(I)和(VI)的生物碱氨基酯衍生物和它们的盐，所述衍生物优选地作用于M3受体。
有利地，生理上可接受的阴离子A-包括选自下述的那些：氯化物、溴化物、碘化物、三氟乙酸盐、甲酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、硝酸盐、马来酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、酒石酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐和对甲苯磺酸盐、优选氯化物、溴化物和碘化物。
在优选的通式(I)的化合物中，R1是氢，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R6如上所定义。
在优选的通式(VI)的化合物中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vi)的基团
此时通式(XII)为：
在通式(I)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R6是式(i)的基团
此时通式(XIII)为：
在通式(XII)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R4是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中p是1，P是CO，q是0，且W是芳基或杂芳基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R4是式(Y)的基团，其中p是1，P是CO，q是0，且W是任选的苯基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R4是式(Y)的基团，其中p是1，P是CO，q是0，且W是噻吩基或噻唑基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R4是式(Y)的基团，其中p是2，P是O，q是0，且W是苯基。
在通式(XIII)化合物的一个优选集合中，R4是式(Y)的基团，其中p是3，P是O，q是0，且W是苯基。
在通式(VI)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团
其中m＝2和n＝1，此时通式(XIV)为：
在通式(XIV)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
在通式(VI)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团，其中m＝1和n＝1，此时通式(XV)为：
在通式(XV)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
在通式(VI)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团，其中m＝1和n＝2，此时通式(XVI)为：
在通式(XVI)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
在通式(VI)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(viii)的基团
此时通式(XVII)为：
(XVII)。
在通式(XVII)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基，其优选地被一个或多个卤素原子取代。
在通式(VI)化合物的一个优选集合中，R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或芳基烷基或杂芳基，其优选地被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(ix)的基团
此时通式(XVIII)为：
在通式(XVIII)化合物的一个优选集合中，R2和R3是苯基。
化合物的一个优选集合是通式(XII)、(XIV)、(XV)、(XVII)和(XVIII)的化合物的对应的季铵盐。
应当明白，通式(I)和(VI)的化合物可以含有不对称中心。因此，本发明还包括光学立体异构体及其混合物。
在根据本发明的化合物具有至少一个不对称中心的情况下，它们可以相应地作为对映异构体存在。在根据本发明的化合物具有2个或更多个不对称中心的情况下，它们可以另外作为非对映异构体存在。应当理解，在本发明的范围内包括所有这样的异构体及其任意比例的混合物。
通式(VI)的活性化合物、尤其是通式(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)的化合物(其中R3不同于H)表现出至少2个手性中心，它们分别由携带氨基酯基团的生物碱碳原子、和携带H、R3和NHR2的碳原子表示。通式(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)的化合物(其中R3不同于H)可以以S-R、R-R、R-S、S-S构型得到，或作为非对映异构体(R-R和S-R构型或R-S和S-S构型)的混合物得到。
根据一个优选实施方案，通式(XII)、(XIII)、(XV)和(XVI)的化合物(其中R3不同于H)表现出(R，R)构型。
式(I)和(VI)的活性化合物表现出至少一个手性中心，它由携带氨基酯基团的生物碱碳原子表示。
根据另一个实施方案，当R6是式(i)的基团时，化合物(I)是(S)-对映异构体的形式。
根据一个优选实施方案，当R6是式(i)的基团时，化合物(I)是(R)-对映异构体的形式。
根据具体的实施方案，本发明提供了下述化合物：
根据本领域技术人员已知的或明白的方法，可以制备通式(I)和(VI)的化合物。可以使用的一些方法如下所述，且记载在方案1中。
方案1
式(I)化合物的制备方法
根据3个不同的途径：A、B和C，可以制备通式(IV)的化合物。
途径A-使用通式(III)的化合物(其中LG是合适的离去基团(例如，卤素诸如溴)，且K可以是羟基或适当保护的羟基(例如，K＝O烷基诸如OMe))，烷基化通式(II)的胺化合物(其中R1和R2如上所述)。选自三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶的碱可以促进该反应，所述碱是纯的，或在合适溶剂(例如乙腈)中。该反应通常在0℃-130℃的温度范围进行1小时至74小时的时段。该反应可以在常规加热下(使用油浴)或在微波加热下进行。该反应可以在开式容器中或在密闭试管中进行。
通式(III)的试剂是可商业得到的，或可以根据在文献中广泛报道的标准方法方便地制备。例如，通过卤化适当地取代的苯基乙酸酯(例如按照Epstein，J.W.in J.Med.Chem.，1981，24/5，481报道的方法)，可以制备通式(III)的化合物(其中LG是卤素诸如溴)。或者，使用本领域技术人员可容易地明白的方法(Larock，L.C.，ComprehensiveOrganic Transformation，第2版(1999)，John Wiley & Son Inc，第689-700页给出了合适的反应的纵览)，可以从适当地取代的扁桃酸衍生物制备通式(III)的化合物。
途径B-按照在文献中报道的不同方法之一(例如：Suwa T.，Synthesis，2000，6，789或Fache，F.Tetrahedron，1996，52/29，9777或Quiang，K.，Adv.Synth.Catal.2007，349，1657)，使用还原胺化反应，可以偶联通式(II)的胺和通式(VII)的酮。
或者，使用本领域技术人员众所周知的条件，可以将通式(VII)的化合物最方便地转化成通式(III)的化合物(途径F)。在一个典型的方法中，用在合适溶剂(例如乙醇和甲醇)中的诸如硼氢化钠等还原剂处理酮(VII)，以顺利地提供对应的醇中间体。随后转化离去基团(LG)中的醇部分，得到通式(III)的化合物。根据在文献中广泛报道的标准方法之一(Carey，F.A.和Sundeberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，第3版(1990)，Plenum Press，New York和London，第121页给出了合适的反应的纵览)，可以实现该活化。例如，在诸如三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶等碱存在下，用甲磺酰氯(LG＝Ms)处理醇中间体，所述碱是纯的，或在非质子溶剂(例如二氯甲烷)中。该反应通常在0℃-130℃的温度范围进行1小时至74小时的时段。
途径C-根据本领域技术人员可容易地得到的方法(例如，Huang，Tetrahedron，1997，53/37，12391)，可以使化合物(IX)与通式(VIII)的烷化剂反应，其中z是合适的离去基团诸如羰基或卤素(即溴、碘、氯)或磺酸酯(即甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、甲磺酸酯)基团。
在z＝O的情况下，按照在文献中报道的方法之一(Carey，F.A.和Sundeberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，第3版(1990)，PlenumPress，New York和London，chapter 5，219或Ando，A.，Tetrahedron，1989，45/16，4969给出了合适的反应的纵览)，使化合物(IX)与通式(VIII)的醛或酮反应，得到对应的亚胺，通过用合适的还原剂处理，将所述亚胺还原成化合物(IV)。
在R1是芳基或杂芳基、且z是卤素(通常是碘或溴)的情况下，可以用合适的催化剂促进通式(VIII)和(IX)的化合物之间的偶联。在一种典型方法中，催化剂是铜催化剂(例如铜碘化物)，且在有选自碳酸钾和碳酸铯或胺(诸如三乙胺)的合适碱存在下，在选自二甲基亚砜(DMSO)和DMF的溶剂中，在环境温度至110℃的温度进行反应1-48小时的时段。该反应可以在常规加热下(使用油浴)或在微波辐射下进行。该反应可以在开式容器中或在密闭试管中进行(Ma，D.，Tetrahedron Asymmetry 1996，7/11，3075或Kurokawa，M.，Heterocycles，2007，71/4，847)。
在R1是芳基或杂芳基、且z是卤素(通常是氟或氯)的情况下，通式(VIII)和(IX)的化合物可以在芳族亲核取代的典型条件下反应，得到化合物(IV)。
然后可以根据2个不同的途径，制备通式(VI)的化合物。
途径D-通过用式(IV)的化合物偶联式(V)的醇，可以制备式(VI)的化合物。
基于醇(V)的反应性、诸如(IV)等试剂的商业可用性、和与两种原料中存在的基团的相容性，选择从醇(V)和化合物(IV)制备式(VI)化合物的方法。
可以以几种方式进行(IV)和(V)之间的偶联，其中K可以是羟基或卤素诸如氯(Carey，F.A.和Sundeberg，R.J.Advanced OrganicChemistry，第3版(1990)，Plenum Press，New York和London，第145页和Montalbetti，C.，Tetrahedron，2005，61，10827给出了合适的反应的纵览)。
具体地，在K是受保护的羟基的情况下，必须在进行与(V)的偶联之前，去除保护基。例如，如果K＝OMe，使用合适的碱水溶液处理化合物(IV；K＝OMe)，可以进行酯部分的水解，所述碱水溶液选自在适当溶剂(例如四氢呋喃、二烷等)中的氢氧化钠、氢氧化锂和氢氧化钾。该反应在室温(RT)进行1小时至36小时的时段。
替代途径1-在一个典型方法中，通过在标准酰胺化和肽偶联条件下缩合(V)和酸(IV)(K＝OH)，可以制备化合物(VI)。例如，在例如有N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，用可商业得到的缩合剂的一种或多种等效物诸如碳二亚胺(例如1-(3-二甲氨基)丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)等)处理酸(IV)(K＝OH)，然后使活化的中间体与醇(V)反应，形成化合物(VI)。诸如三乙胺等有机碱也可以存在于反应混合物中。可以分离活化的中间体，或在原位预形成(pre-formed)或产生。适用于偶联的溶剂包括、但不限于：卤化碳溶剂(例如二氯甲烷)、四氢呋喃、二烷和乙腈。该反应在0℃至170℃的温度范围进行约1小时至72小时的时段。该反应可以在常规加热下(使用油浴)或在微波辐射下进行。该反应可以在开式容器中或在密闭试管中进行。
替代途径2-在K是诸如氯等卤素的情况下，使用本领域技术人员可容易地明白的方法，使醇(V)与合适的酰卤(IV)反应。在合适溶剂(例如二氯甲烷)中的诸如三乙胺、吡啶和4-二甲氨基吡啶等碱，可以促进该反应。该反应在0℃至130℃的温度范围进行1小时至74小时的时段。该反应可以在常规加热下(使用油浴)或在微波加热下进行。该反应可以在开式容器中或在密闭试管中进行。
在本发明的有些实施方案中，需要的酰卤(IV)可以容易地从对应的酸(IV)(K＝OH)制备。根据在文献中报道的标准方法之一，可以实现该活化。例如，在有催化量的在卤化碳溶剂(诸如二氯甲烷)中的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，在0℃至35℃的温度，用草酰氯的一种或多种等效物处理酸(IV)(K＝OH)，得到需要的酰氯(IV)(K＝Cl)。
替代途径3-或者，使用在原位将酸(IV)(K＝OH)转化成对应的酰卤的方法，酰基化醇(V)，得到通式(VI)的化合物。例如，在三苯基膦和卤化碳溶剂(诸如四氯化碳或二氯甲烷)存在下，在大约室温，使醇(V)与酸(IV)(K＝OH)反应最多16小时的时段(Lee，J.B.J.Am.Chem.Soc.，1966，88，3440)。
替代途径4-在另一个制备本发明化合物的方法中，可以在大约室温，在合适的非质子溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃)中，用其它可商业得到的活化剂诸如溴代三吡咯烷子基(pyrrolidino)磷六氟磷酸盐(PyBrOP)或羰基咪唑活化酸(IV)(K＝OH)。随后使活化的中间体与醇(V)反应，得到希望的式(VI)化合物。该反应也可能需要使用有机碱诸如二异丙基乙胺，并通常在大约室温进行。
替代途径5-在另一个制备本发明化合物的方法中，通过在典型的Mitsunobu条件下缩合酸(IV)(K＝OH)和醇(V)(Kumara Swamy，K.C.，Chem.Rev.2009，109，2551-2651)，可以有效地制备化合物(VI)。例如，在有在非质子溶剂(诸如四氢呋喃)中的膦(例如三苯基膦)和偶氮二甲酸酯(例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二异丙酯)存在下，使酸(IV)和醇(V)反应。该反应通常在0℃至100℃的温度范围进行约30分钟至72小时的时段。
或者，可以根据根据途径E，制备式(VI)的化合物。
W’可以是LG或羟基。使用本领域技术人员可容易地明白的方法之一，可以使通式(III)的化合物与通式(V)的化合物偶联，生成化合物(X)。例如，用于进行偶联的条件可以选自在方案1中产生化合物(IV)和(V)之间的偶联所述的条件。
在W’是卤素的情况下，得到的中间体(X)然后可以用作通式(II)的胺的烷化剂，以制备希望的中间体(VI)。该反应可以在文献中广泛报道的典型条件下进行，诸如通过偶联(II)和(III)制备化合物(IV)描述的那些条件(方案1)。
在化合物(III)中的W’是羟基的情况下，必须在与胺(II)偶联之前，根据本领域技术人员可利用的方法(Carey，F.A.和Sundeberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，第3版(1990)，Plenum Press，New York和London，chapter 3，121给出了一般综述)，将它转化成选自卤素(即溴、碘、氯)和磺酸酯(即甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、甲磺酸酯)基团的适当的离去基团。在W’是适当保护的羟基的情况下，必须在与胺(II)偶联之前，将它如上脱保护和活化。
可以实现通式(VI)的化合物(其中R3和R7如上文所定义)，其作为单一非对映异构体，或作为非对映异构体的混合物。例如，在R7是式(vi)的基团的情况下，醇可以呈现R或S构型。如果使用R-对映异构体，可以得到S-R构型、R-R构型或作为非对映异构体的混合物(R-R和S-R构型)的化合物VI。
可以将非对映异构体的混合物转化成方案1的式(I)化合物，或可以最方便地拆分，得到两种单一非对映异构体，它们又可以被转化成方案1的式(I)化合物。使用本领域技术人员众所周知的方法，可以完成该分离。这些方法包括、但不限于：色谱法纯化、制备型HPLC纯化和结晶。例如，通过在硅胶上的快速色谱法，用合适的溶剂或溶剂混合物(诸如DCM和甲醇等)洗脱，可以分离两种非对映异构体。在本发明的另一个方法中，使用填充了手性固定相的柱，例如，Chiralpack AY或Chiralcel OD或Chiralcel OZ，并例如用乙腈和/或乙腈与醇的混合物洗脱，可以分离非对映异构体。或者，通过从适当溶剂(例如乙醚)结晶，作为游离碱，或在形成适当的盐(例如(+)-酒石酸)以后，可以最方便地分离非对映异构体。
使用通式(XI)的烷化剂，
A-R6
(XI)
其中A是选自下述的合适的离去基团：卤素(即溴、碘、氯)和磺酸酯(即甲苯磺酸酯、三氟甲基磺酸酯、甲磺酸酯)基团，
烷基化通式(VI)的化合物
得到通式(I)的化合物。
这类反应大量描述在文献中，在几个不同的条件下，例如，该反应可以纯净地进行，或在选自乙腈、DMF、DMSO和四氢呋喃的合适溶剂中。该反应通常在0℃至170℃的温度范围进行几分钟至72小时的时段。该反应可以在常规加热下(使用油浴)或在微波辐射下进行。该反应可以在开式容器中或在密闭试管中进行。
在方案1中的通式(I)化合物可以视作终产物，或可以进一步反应，以制备其它通式(I)化合物。因而，在通式(I)中的R1、R2、R3或R6基团部分会经历氧化、还原或切割(例如，去除需要的保护基)的反应，得到通式(I)的其它最终化合物。
本发明还提供了通式(I)和(VI)的化合物与一种或多种药学上可接受的载体相混合的药物组合物，所述载体例如在Remington′sPharmaceutical Sciences Handbook，XVII Ed.，Mack Pub.，N.Y.，U.S.A中描述的那些。
可以根据患者的需要施用本发明的化合物，例如，口服、经鼻、肠胃外(皮下、静脉内、肌内、胸骨内和输注)、吸入、直肠、阴道、外用、局部、透皮和眼给药。
可以将各种固体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括如下固体剂型：片剂、软胶囊(gelcap)、胶囊剂、胶囊形片剂、颗粒剂、锭剂和整装散剂。本发明的化合物可以单独施用，或与本领域已知的药学上可接受的载体、稀释剂(诸如蔗糖、甘露醇、乳糖、淀粉)和赋形剂组合施用，所述赋形剂包括但不限于助悬剂、增溶剂、缓冲剂、粘合剂、崩解剂、防腐剂、着色剂、调味剂、润滑剂。定时释放胶囊剂、片剂和凝胶剂在本发明的化合物的给药中也是有利的。
还可将各种液体口服剂型用于施用本发明的化合物，包括水溶液剂和非水溶液剂、乳剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。这些剂型还可以含有本领域已知的适宜的惰性稀释剂(如水)以及本领域已知的适宜的赋形剂(如防腐剂、润湿剂、甜味剂、调味剂)以及用于乳化和/或悬浮本发明的化合物的试剂。例如，可以以等渗无菌溶液的形式静脉内注射本发明的化合物。其它制剂也是可能的。
通过混合所述化合物与适宜的赋形剂如可可脂、水杨酸酯和聚乙二醇，可以制备用于本发明的化合物的直肠给药的栓剂。
用于阴道给药的制剂可以是乳膏剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂形式，其除了活性成分之外，含有本领域已知的适宜载体。
对于局部给药，所述药物组合物可以是适于施用于皮肤、眼、耳或鼻的乳膏剂、软膏剂、搽剂、洗剂、乳剂、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、糊剂、散剂、喷雾剂和滴剂的形式。局部给药还可以包括通过装置(如透皮贴剂)进行透皮给药。
对于治疗呼吸道疾病，根据本发明的化合物优选地通过吸入来施用。
可吸入的制剂包括可吸入的散剂、含有推进剂的定量气雾剂或不含推进剂的可吸入制剂。
对于作为干粉给药，可以使用根据现有技术已知的单或多剂量吸入器。在该情况下，该粉末可以填充在明胶、塑料或其它胶囊、药包或泡罩包中或在储器中。
可以将通常无毒且对本发明化合物是化学惰性的稀释剂或载体(例如乳糖)或适于改善可吸收分数(respirable fraction)的任意其它其它添加剂加入到粉末化的本发明的化合物中。
包含推进气体(如氢氟烷烃)的吸入气雾剂可以包含溶液或分散形式的本发明的化合物。推进剂驱动的制剂还可以包含其它成分，例如共溶剂、稳定剂或任选的其它赋形剂。
包含本发明化合物的不含推进剂的可吸入制剂可以是在水性、醇性或水醇性介质中的溶液或悬浮液形式，且它们可以通过喷射或超声喷雾器或通过软薄雾喷雾器来递送。
本发明的化合物可以作为唯一活性剂来施用，或与其它药物活性成分组合施用，所述其它药物活性成分包括目前用于治疗呼吸障碍的那些，例如，β2-激动剂、皮质甾类和抗胆碱能剂或抗毒蕈碱剂。
本发明的化合物的剂量取决于多种因素，包括要治疗的具体疾病、症状的严重性、给药途径、剂量间隔频率、使用的具体化合物、化合物的效能、毒理学特性和药代动力学特性。
有利地，可以在例如0.001至1000mg/天、优选0.1至500mg/天的剂量，施用式(I)化合物。
当通过吸入途径施用式(I)化合物时，它们优选地以0.001至500mg/天、优选0.1至200mg/天的剂量施用。
可以施用式(I)化合物来预防和/或治疗M3拮抗剂在其中有活性的任意疾病。所述疾病包括：涉及炎症的疾病，诸如哮喘和COPD、急性鼻炎；涉及胃肠道的疾病，诸如消化性溃疡；涉及心血管系统的疾病，诸如急性心肌梗塞；涉及泌尿生殖道的疾病诸如肾绞痛；抗胆碱酯酶和蕈中毒；用于麻醉中；用于眼科学中。
它们也包括神经学和精神障碍诸如帕金森综合征和晕动病。
优选地，可以施用式(I)化合物来预防和/或治疗呼吸系统疾病，诸如哮喘和COPD的轻度至急性严重病症。
其它呼吸系统疾病包括：支气管炎、细支气管炎、支气管扩张、急性鼻咽炎、急性和慢性鼻窦炎、上颌窦炎、咽炎、扁桃体炎、喉炎、气管炎、会厌炎、哮吼、扁桃体和增殖腺慢性病、扁桃体和增殖腺肥大、扁桃体周脓肿、鼻炎、脓肿或溃疡和鼻(nose)、肺炎、病毒性和细菌性肺炎、支气管肺炎、流感、外源性变应性肺泡炎、煤工尘肺、石棉肺、尘肺病、肺病、由化学烟尘、蒸汽和其它外来物导致的呼吸病症、肺气肿、胸膜炎、气胸、肺和纵隔脓肿、肺充血和血液坠积、炎症后肺纤维化、其它肺泡和顶肺泡(parietoalveolar)肺病、特发性纤维化肺泡炎、Hamman-Rich综合征、肺不张、ARDS、急性呼吸衰竭、纵隔炎。
现在，下面的实施例进一步将描述本发明。
I＝中间体
C＝化合物
实施例1
(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(C2的非对映异构体1和2)的制备
方案2
2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)的制备：
将α-溴苯乙酸(5.01g，23.2mmol.)溶于苯胺(25mL，274mmol)中，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在120℃反应5min(LC-MS监测：完全转化)。将二氯甲烷(DCM)(100mL)加入反应混合物，并过滤得到的固体；将2M Na2CO3(50mL)加入溶液，并用DCM(3×100mL)洗涤水层。用12N HCl(36mL)酸化水层，并通过过滤回收标题化合物，为外消旋的混合物(5.1g，97％产率，白色固体)。
(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(C2的非对映异构体1和2)的制备
向2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(1.90g，8.41mmol)在二烷中的溶液中，加入HCl在二烷(5mL)中的4M溶液，并将该反应物在室温搅拌1h；在减压下蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于无水THF(40mL)。将DCC(2.12g，10.0mmol)、HOBT(1.33g，10.0mmol)和3(R)-奎核醇(3.10g，25.1mmol)加入得到的溶液中，并将混合物在室温在氮气流下搅拌96h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，将1NHCl(50mL)加入得到的粗产物，并用EtOAc(2×100mL)洗涤水层；将饱和的NaHCO3溶液加入水层(pH＝7-8)，并用DCM萃取希望的化合物。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5，0.1％NH3(水溶液))纯化得到的粗产物，回收C2的非对映异构体1，为白色固体(0.8g；28％产率，单一非对映异构体)，并随后回收C2的非对映异构体2，为白色固体(0.4g，14％产率，单一非对映异构体)。
通过制备型LC-MS进一步纯化C2的非对映异构体1(80mg)，得到55.3mg淡黄色油(TFA盐)。
通过制备型LC-MS进一步纯化C2的非对映异构体2(65mg)，得到28.3mg淡黄色油(TFA盐)。
C2的非对映异构体1：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.38(br.s.，1H)，7.50-7.72(m，2H)，7.26-7.50(m，3H)，6.98-7.25(m，2H)，6.68-6.83(m，2H)，6.52-6.68(m，1H)，5.34(s，1H)，4.92-5.18(m，1H)，3.57-3.67(m，1H)，3.05-3.33(m，3H)，2.57-2.81(m，2H)，2.08-2.30(m，1H)，1.63-1.94(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：337.3(MH+)；
[α]D＝-32.0°(c＝0.5，MeOH)。
C2的非对映异构体2：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.49(br.s.，1H)，7.48-7.64
(m，2H)，7.25-7.48(m，3H)，7.00-7.15(m，2H)，6.66-6.78(m，2H)，
6.52-6.65(m，1H)，5.30(s，1H)，4.94-5.16(m，1H)，3.54-3.76(m，1H)，3.03-3.28(m，5H)，2.03(br.s.，1H)，1.65-1.93(m，2H)，1.33-1.65(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：337.3(MH+)；
[α]D＝2.4°(c＝0.5，MeOH)。
通过前面关于C2所述的LC-MS纯化，从合适的可商业得到的2-溴-苯乙酸衍生物和苯胺开始，得到在表1中列出的化合物。
表1
实施例2
(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(C2的非对映异构体1和2)的替代制备：
向2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(3.40g，14.9mmol)在THF(600mL)中的溶液中，加入DCC(4.02g，19.4mmol)、HOBT(3.06g，19.44mmol)和3(R)-奎核醇(3.80g，29.9mmol)。将得到的混合物在室温搅拌16h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，将残余物用EtOAc溶解，并滤出不溶物。用1M K2CO3、然后用盐水洗涤澄清溶液，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5，0.1％NH3(水溶液))纯化得到的粗产物，回收C2的第一种非对映异构体1，为白色固体(1.13g，22.5％产率，单一非对映异构体)，并随后回收C2的非对映异构体2，为白色固体(0.69g，13.7％产率，单一非对映异构体)。
C2的非对映异构体1：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.48-7.59(m，2H)，7.26-7.46(m，3H)，7.02-7.14(m，2H)，6.67-6.79(m，2H)，6.51-6.64(m，1H)，6.27(d，1H)，5.26(d，1H)，4.61-4.78(m，1H)，2.96(ddd，1H)，2.55-2.67(m，3H)，2.16-2.37(m，1H)，2.06(d，1H)，1.79-1.94(m，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.35-1.59(m，2H)，1.20-1.34(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+)；
[α]D＝-44.6(c＝0.25MeOH)。
C2的非对映异构体2：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.48-7.60(m，2H)，7.24-7.43(m，3H)，6.97-7.14(m，2H)，6.66-6.78(m，2H)，6.51-6.66(m，1H)，6.26(d，1H)，5.24(d，1H)，4.62-4.81(m，1H)，3.08(ddd，1H)，2.54-2.70(m，5H)，1.64-1.79(m，1H)，1.32-1.64(m，2H)，1.16-1.32(m，1H)，0.93-1.16(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+)；
[α]D＝+27.6(c＝0.25MeOH)
实施例3
(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)的替代制备
方案3
(S)-甲基2-(甲磺酰基氧)-2-苯基乙酸酯(I5)的制备：
向维持在0℃在N2气流下的(S)-甲基2-羟基-2-苯基乙酸酯(20.0g，120mmol)在DCM(240mL)中的溶液中，加入甲磺酰氯(11.2mL，144mmol)和TEA(20.1mL，144mmol)，并将混合物在室温搅拌1h(UPLC-MS监测：完全转化)。将混合物冷却至0℃，加入0.1N HCl(240mL)，并用DCM(2×200mL)萃取希望的化合物。合并的DCM相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过硅石床过滤，用DCM洗脱，纯化得到的粗产物，得到22.4g标题化合物，为白色固体(76％产率)。
(R)-甲基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I6)的制备：
将苯胺(16.8mL，184mmol)加入(S)-甲基2-(甲磺酰基氧)-2-苯基乙酸酯(I5)(22.4g，92.0mmol)在CH3CN(50mL)中的溶液中。将混合物在微波辐射下在120℃加热5min(UPLC-MS监测：完全转化)。在EtOAc(200mL)和1N HCl(200mL)之间分配得到的粗产物，并用EtOAc(3×200mL)萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到20.3g淡黄色固体(92％产率)，其不经进一步纯化地用于下一步。
(R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I7)的制备：
将12N HCl(85mL)加入(R)-甲基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I6)(20.3g，84.0mmol)在二烷(85mL)中的溶液中，并在70℃加热混合物18h(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发掉二烷，将混合物冷却至0℃，并通过过滤收集得到的固体，得到19.1g中间体I7，为白色固体(99％产率)。
(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯)(C2的非对映异构体1)的制备：
在惰性气氛下，将(R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I7)(6.50g，28.7mmol)溶于无水THF(140mL)中。加入3S-奎核醇(4.0g，31.6mmol)、三苯基膦(8.90g，43.0mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(6.8mL，43.0mmol)，并将得到的混合物回流30min(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间分配残余物。用EtOAc(3×100mL)进一步萃取水相。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化得到的粗产物，回收8.7g化合物C2的非对映异构体1，为淡黄色固体(90％产率，单一非对映异构体)。
C2的非对映异构体1：
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.49-7.58(m，2H)7.25-7.47(m，3H)7.00-7.12(m，2H)6.66-6.78(m，2H)6.51-6.63(m，1H)6.27(d，1H)5.20-5.31(m，1H)4.62-4.73(m，1H)2.95(ddd，1H)2.53-2.68(m，3H)2.17-2.34(m，1H)2.01-2.13(m，1H)1.83-1.93(m，1H)1.38-1.71(m，3H)1.17-1.34(m，1H)
LC-MS(ESI POS)：337.2(MH+)。
实施例4
(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯(C12的非对映异构体1和2)的制备
方案4
2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(I8)的制备：
向3-氟苯基乙酸(10.0g，64.9mmol)在乙醇(300mL)中的溶液中，加入催化量的H2SO4(98％，1mL)，并使混合物在100℃反应12h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和水之间分配残余物；分离有机层，并经Na2SO4干燥，得到10.1g(I8)，为白色固体(85％产率)。
2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(I9)的的制备：
向2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(I8)(10.1g，55.0mmol)在CCl4(250mL)中的溶液中，加入NBS(9.70g，55.0mmol)，并使混合物在80℃回流2h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并将得到的粗产物溶于DCM中，并通过在硅石床上过滤进行纯化，得到7.80g(I9)，为无色油(54％产率)。
2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)-乙酸乙酯(I10)的制备：
将2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸乙酯(I9)(1.80g，6.84mmol)在3-氟苯胺(6.50mL，68.0mmol)中的溶液在微波辐射下在100℃加热5min(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝9/1)纯化得到的粗产物，得到2.00g I10，为黄色油(99％产率)。
2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I11)的制备：
向2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)-乙酸乙酯(2.00g，6.81mmol)在THF/H2O(1∶1混合物，10mL)中的溶液中，加入LiOH(816mg，34.0mmol)，并使混合物在室温反应2h(LC-MS监测：完全转化)。加入1N HCl(15mL)，并用EtOAc萃取希望的化合物。通过快速色谱法(己烷/EtOAc＝1/1)纯化得到的粗产物，得到1.79g I11，为淡黄色固体(99％产率)。
(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯(C12的非对映异构体1和2)的制备：
向2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸(I11)(1.79g，6.80mmol)在二烷(70mL)中的溶液中，加入HCl在二烷(5mL)中的4M溶液。在室温搅拌该反应物1h，然后在减压下蒸发溶剂，得到白色固体。将该化合物溶于无水THF(70mL)中，并加入DCC(1.71g，8.20mmol)、HOBT(1.10g，8.20mmol)和3(R)-奎核醇(2.60g，20.4mmol)。在氮气流下在室温搅拌该反应物96h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和水之间分配残余物；分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3)纯化粗产物，回收第一种150mg C51的非对映异构体1，为淡黄色固体(6％产率，单一非对映异构体)，随后回收830mg C12的非对映异构体1和2的混合物，为淡黄色油(32％产率，非对映异构体的混合物)。
通过制备型LC-MS进一步纯化C12的非对映异构体1(80mg)，得到53.0mg淡黄色油(TFA盐)。
C12的非对映异构体1
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.48(br.s.，1H)，7.31-7.58(m，3H)，7.15-7.26(m，1H)，7.10(td，1H)，6.77(d，1H)，6.47-6.65(m，2H)，6.27-6.47(m，1H)，5.48(d，1H)，4.95-5.20(m，1H)，3.63(ddd，1H)，3.07-3.31(m，3H)，2.74-2.91(m，2H)，2.16-2.33(m，1H)，1.65-1.95(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：373.2(MH+)；
[α]D＝-37.80°(c＝0.2，MeOH)。
C12的非对映异构体1和2的混合物
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.58(br.s.，1H)，7.31-7.58(m，3H)，7.15-7.26(m，1H)，7.10(td，1H)，6.77(d，1H)，6.47-6.65(m，2H)，6.27-6.47(m，1H)，5.44(d，1H)，4.95-5.20(m，1H)，3.67(ddd，1H)，3.07-3.31(m，3H)，2.74-2.91(m，2H)，2.05(m，1H)，1.65-1.95(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：373.2(MH+)。
实施例5
(R)-1-甲基哌啶-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(C13)的制备
方案5
向2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(234mg，0.91mmol)在二烷中的溶液中，加入HCl在二烷(5mL)中的4M溶液，并将该反应物在室温搅拌1h；在减压下蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于无水THF(10mL)中。加入DCC(222mg，1.12mmol)、HOBT(144mg，1.14mmol)和N-甲基-4-哌啶醇(piperidinol)(307mg，2.71mmol)，并将混合物在室温在氮气流下搅拌96h(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在DCM和水之间分配残余物；分离有机层，并经Na2SO4干燥。通过制备型LC-MS纯化粗化合物，并在2M K2CO3和EtOAc之间分配收集的级分。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到20.6mg标题化合物，为白色固体(7％产率，外消旋的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.45-7.60(m，2H)，7.20-7.45(m，3H)，6.95-7.17(m，2H)，6.69(d，2H)，6.47-6.63(m，1H)，6.23(d，1H)，5.20(d，1H)，4.71(tt，1H)，2.34-2.48(m，1H)，2.11-2.25(m，2H)，2.09(s，3H)，1.94-2.08(m，1H)，1.71-1.90(m，1H)，1.51-1.71(m，2H)，1.29-1.51(m，1H)；
LC-MS(E SI POS)：325.2(MH+)。
实施例6
(R)-1-甲基吡咯烷-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C14)的制备
方案6
将2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(200mg，0.88mmol)、DCC(218mg，1.05mmol)、HOBT(142mg，1.05mmol)和(R)-1-甲基吡咯烷-3-醇(289uL，2.64mmol)在无水THF(10mL)中的混合物在室温在氮气流下搅拌过夜(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，使残余物用HCl水溶液(pH约2)溶解，并用DCM洗涤。用NaHCO3碱化水相，并用DCM萃取(3次)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。首先通过快速色谱法(DCM至DCM/MeOH＝95/5)、然后通过制备型LC-MS，纯化得到的粗产物。在饱和NaHCO3和DCM之间分配纯化的化合物，有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到90.8mg标题化合物，为褐色油(33％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm
C14的非对映异构体1：7.46-7.57(m，2H)，7.29-7.45(m，3H)，7.08-7.21(m，2H)，6.67-6.81(m，1H)，6.50-6.67(m，2H)，5.20-5.37(m，1H)，5.12(d，1H)，4.84-5.05(m，1H)，2.46-3.04(m，4H)，2.44(s，3H)，2.10-2.26(m，1H)，1.63-1.82(m，1H)。
C14的非对映异构体2：7.46-7.57(m，2H)，7.29-7.45(m，3H)，7.08-7.21(m，2H)，6.67-6.81(m，1H)，6.50-6.67(m，2H)，5.20-5.37(m，1H)，5.12(d，1H)，4.84-5.05(m，1H)，2.46-3.04(m，4H)，2.33(s，3H)，2.26-2.40(m，1H)，1.86-2.05(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：311.3(MH+)。
如前面关于C14的非对映异构体1和2所述，使酸I1分别偶联可商业得到的(S)-1-甲基吡咯烷-3-醇和(R)-1-甲基哌啶-3-醇，制备在表2中列出的化合物。
表2
实施例7
8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C17)的制备
方案7
将2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸I1(250mg，0.90mmol)、EDC(255mg，1.35mmol)、HOBT(245mg，1.80mmol)和8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-醇(380mg，2.71mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在微波辐射下在100℃加热1h(LC-MS监测：完全转化)。在减压下浓缩该反应物，并在EtOAc和水之间分配残余物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化得到的粗产物。在1NNaHCO3和DCM之间分配收集的化合物，分离有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到20.1mg标题化合物，为无色油(7％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm：7.45-7.57(m，2H)，7.29-7.45(m，3H)，7.04-7.21(m，2H)，6.65-6.77(m，1H)，6.51-6.65(m，2H)，5.02-5.13(m，2H)，5.00(d，1H)，3.07-3.30(m，1H)，2.81-3.07(m，1H)，2.28(s，3H)，2.19-2.27(m，1H)，1.84-2.18(m，3H)，1.70-1.82(m，2H)，1.45(d，1H)，1.17(ddd，1H)；
LC-MS(ESI POS)：351.3(MH+)。
如前面关于C17所述，制备在表3中列出的C18。
表3
实施例8
(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯二-三氟乙酸盐(C20的非对映异构体1)的制备
方案8
(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸酯(I19)的制备
向(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸(1.03g，3.81mmol)在THF(70mL)中的溶液中，加入DCC(1.03g，4.91mmol)、HOBT(660mg，4.90mmol)和3(R)-奎核醇(1.18g，9.48mmol)，并将得到的混合物在室温在氮气流下搅拌12小时(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc(100mL)和2M K2CO3(50mL)之间分配残余物；分离有机层，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5，0.1％NH3(水溶液))纯化得到的粗产物，得到1.12gI19(80％产率)。
(S)-(R)-奎宁环-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯二-三氟乙酸盐(C20的非对映异构体1)的制备
向I19(220mg，0.58mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.50mL，4.41mmol)，并将混合物在室温搅拌过夜。蒸发溶剂，通过制备型LC-MS纯化得到的粗产物，得到59.4mg C20的非对映异构体1，为褐色树胶状固体(56％产率，二-三氟乙酸盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.81(br.s.，1H)，8.52(br.s.，3H)，7.24-7.41(m，5H)，5.02-5.09(m，1H)，4.20-4.46(m，1H)，3.60-3.73(m，1H)，3.00-3.33(m，7H)，2.01(br.s.，1H)，1.79-1.95(m，1H)，1.76(br.s.，1H)，1.60(br.s.，2H)；
LC-MS(ESI POS)：275.3(MH+)。
如前面关于C20的非对映异构体1所述，从可商业得到的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸开始，制备在表4中列出的C20的非对映异构体2。
表4
实施例9
(S)-3-苯基-2-苯基氨基-丙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C22的非对映异构体1)的制备
方案9
3-苯基-2-(苯基氨基)丙酸(I21)的制备
向维持在氮气流下的(S)-2-氨基-3-苯基丙酸(1.52g，9.12mmol)在DMF/H2O混合物(10/1，16.5mL)中的溶液中，加入碘苯(1.00mL，9.12mmol)、二氯二(三邻甲苯基膦)钯(II)(357mg，0.42mmol)、CuI(86.4mg，0.42mmol)、K2CO3(1.21g，9.12mmol)、三甲基苄基氯化铵(286mg，1.51mmol)和三乙胺(TEA)(2.50mL，18.0mmol)，并将混合物在100℃在氮气流下搅拌24小时(LC-MS监测：完全转化)。在EtOAc和水之间分配反应混合物；加入1N HCl，直到pH＝1，并分离有机层，用盐水洗涤，并经Na2SO4干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1)纯化得到的粗产物，得到1.21g I21(56％产率)。
(S)-3-苯基-2-苯基氨基-丙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C22的非对映异构体1)的制备
向3-苯基-2-(苯基氨基)丙酸(I21)(1.21g，5.01mmol)在二烷中的溶液中，加入HCl在二烷(5mL)中的4M溶液，并将该反应物在室温搅拌1小时；在减压下蒸发溶剂，得到白色固体，将其溶于无水THF(70mL)中。将DCC(1.22g，6.01mmol)、HOBT(0.8g，6.0mmol)和3(R)-奎核醇(1.31g，10.1mmol)加入得到的溶液，并将混合物在室温在氮气流下搅拌24小时(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂。将1N HCl(20mL)加入得到的粗产物，并用EtOAc(2×50mL)洗涤水层；将NaHCO3加入水层(pH＝7-8)，并用DCM萃取产物，并经Na2SO4干燥，得到530mg(35％产率)C22的非对映异构体1，通过制备型LC-MS进一步纯化，得到标题产物，为褐色油(非对映异构体的混合物，其含有20％的C22的非对映异构体2的TFA盐)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.58(br.s.，1H)，7.19-7.38(m，5H)，6.91-7.15(m，2H)，6.55-6.68(m，3H)，4.94(ddd，1H)，4.34(t，1H)，3.62(ddd，1H)，2.92-3.25(m，7H)，1.63-1.95(m，3H)，1.36-1.63(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：351.3(MH+)。
如前面关于C22的非对映异构体1所述，从可商业得到的(R)-2-氨基-3-苯基丙酸开始，得到在表5中列出的C22的非对映异构体2。
表5
实施例10
(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C24)的制备
方案10
2-(苄基氨基)-2-苯乙酸(I23)的制备：
将2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸甲酯(1.00g，3.90mmol)在THF(90mL)和1N NaOH(10mL)中的溶液在室温搅拌过夜(LC-MS监测：完全转化)。在减压下去除溶剂，并在EtOAc和水之间分配粗产物。用浓HCl(pH约3)酸化水相，然后用EtOAc(3次)萃取。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物，为白色固体(940mg，定量产率)，其不经任何进一步纯化地用于下一步。
(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C24的非对映异构体1和2)的制备：
将2-(苄基氨基)-2-苯乙酸(I23)(0.94g，3.90mmol)、DCC(0.97g，4.70mmol)、HOBT(0.63g，4.07mmol)和3(R)-奎核醇(1.51g，11.7mmol)在无水THF(30mL)中的混合物在室温在氮气流下搅拌过夜(LC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并使残余物用EtOAc溶解，并用水洗涤2次。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2，0.2％NH3(水溶液)至95/5，0.5％NH3(水溶液))纯化得到的粗产物，得到C24的非对映异构体1和2的混合物(231mg，52％产率，非对映异构体的混合物)。
通过制备型HPLC，进一步纯化C24的非对映异构体1和2的混合物(55mg)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+Na2CO3)ppm：7.20-7.45(m，11H)，4.55-4.79(m，1H)，4.35(s，1H)，3.67(d，2H)，2.85-3.14(m，2H)，
2.56-2.71(m，2H)，2.31-2.46(m，1H)，2.07-2.23(m，1H)，1.82-1.93(m，1H)，1.32-1.79(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：351.2(MH+)。
实施例11
(R)-奎宁环-3-基2-(环戊基氨基)-2-苯基乙酸酯二-三氟乙酸盐(C26)的制备
方案11
(R)-奎宁环-3-基2-氨基-2-苯基乙酸酯二-盐酸盐(C25)的制备：
将2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯乙酸(0.90g，4.18mmol)、HOBT(0.68g，12.5mmol)、DCC(1.29g，6.27mmol)和3(R)-奎核醇(1.59g，12.5mmol)在无水THF(50mL)中的混合物在室温搅拌16小时(LC-MS监测：完全转化)。在减压下去除溶剂，使残余物用EtOAc溶解，并用2M K2CO3洗涤2次。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。与己烷一起研磨化合物，得到(R)-奎宁环-3-基2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-苯基乙酸酯，为白色固体(1.46g；97％产率，非对映异构体的混合物)。将该化合物溶于DCM(50mL)中，并加入在二烷(5mL)中的4N HCl。将该反应物在室温搅拌1小时(LC-MS监测：完全转化)，然后分离溶剂。与己烷一起研磨树胶状固体，得到C25，为白色固体(1.26g，94％产率，二盐酸盐，非对映异构体的混合物)。
(R)-奎宁环-3-基2-(环戊基氨基)-2-苯基乙酸酯二-三氟乙酸盐(C26)的制备：
将(R)-奎宁环-3-基2-氨基-2-苯基乙酸酯(C25)(200mg，0.60mmol)溶于无水DCM(10mL)中，并用三乙酰氧基硼氢化钠(508mg，2.40mmol)处理。将该反应物在室温搅拌30分钟，然后加入环戊酮(106uL，1.20mmol)，并将该反应物在室温搅拌另外16小时(LC-MS监测：完全转化)。用DCM稀释该反应物，并用1N NaOH洗涤2次，有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗化合物，得到C26，为白色固体(53.1mg，16％产率，二三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：10.02(br.s.，2H)，9.75(br.s.，1H)，7.43-7.76(m，5H)，5.24-5.49(m，1H)，5.01-5.24(m，1H)，3.51-3.79(m，1H)，3.12-3.37(m，4H)，2.93-3.12(m，1H)，2.75-2.94(m，1H)，2.20-2.39(m，1H)，1.78-2.14(m，4H)，1.61-1.77(m，5H)，1.31-1.57(m，3H)；
LC-MS(ESI POS)：329.2(MH+)。
如前面关于C26所述，使用环己酮替代环戊酮，得到在表6中列出的C27。
表6
实施例12
((4-氯-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C29)的制备
方案12
(4-氯-苯基氨基)-苯基-乙酸(I28)的制备：
向α-溴苯乙酸(1.00g，4.65mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，加入4-氯-苯胺(1.18g，9.30mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1h(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和1N HCl之间分配残余物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到中间体I76，为黄色固体(0.57g；47％产率)。
((4-氯-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C29)的制备：
向(4-氯-苯基氨基)-苯基-乙酸(I28)(574mg，2.20mmol)在无水THF(20mL)中的溶液中，加入DCC(543mg，2.64mmol)、HOBT(359mg，2.64mmol)和3(R)-奎核醇(558mg，4.40mmol)。将得到的混合物在室温搅拌过夜(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和2M K2CO3之间分配残余物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1至85/15)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体(306mg，37％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.46-7.59(m，2H)，7.22-7.45(m，3H)，6.99-7.18(m，2H)，6.65-6.80(m，2H)，6.52(d，1H)，5.28(d，1H)，4.60-4.82(m，1H)，3.04(ddd，1H)，2.54-2.70(m，4H)，2.03-2.36(m，1H)，1.67-1.97(m，1H)，1.36-1.68(m，2H)，1.05-1.35(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：371.1(MH+)。
如前面关于C29所述，从合适的可商业得到的2-溴-苯乙酸衍生物和苯胺开始，得到在表7中列出的化合物。
表7
实施例13
2-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸甲基酯(C35)的制备
方案13
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺2-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-苯甲酸甲基酯(I34)的制备：
将2-溴-2-苯乙酸(400mg，1.86mmol)、2-氨基苯甲酸甲酯(0.26mL，2.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)(0.65mL，3.72mmol)溶于乙腈(8mL)中。在微波辐射下在密封瓶中在100℃加热得到的溶液20分钟。蒸发混合物，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3)纯化粗残余物，得到中间体I82，为白色固体(611mg，79％产率，DIPEA盐)。
2-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸甲基酯(C35)的制备：
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺2-(2-(甲氧基羰基)-苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I34)(611mg，1.47mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(559mg，1.47mmol)和HOBT(226mg，1.47mmol)溶于THF(7mL)和MeCN(3mL)中。加入(R)-奎宁环-3-醇(375mg，2.95mmol)，并将混合物在室温搅拌1h。蒸发溶剂，将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。回收有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物，并蒸发收集的级分，将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3和盐水洗涤。回收有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到化合物标题化合物，为无色化合物(95mg，16％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.56-8.92(m，1H)，7.80-7.94(m，1H)，7.46-7.58(m，2H)，7.22-7.45(m，4H)，6.31-6.78(m，2H)，5.53和5.51(d，1H)，4.47-4.87(m，1H)，3.86(s，3H)，3.07和2.97(ddd，1H)，2.54-2.68(m，4H)，0.95-2.34(m，6H)；
LC-MS(ESI POS)：395.3(MH+)。
实施例14
(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C37)的制备
方案14
(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I36)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(500mg，2.06mmol)、2-甲氧基苯胺(0.28mL，2.47mmol)和DIPEA(0.47ml，2.67mmol)溶于乙腈(10mL)中。将得到的溶液在微波辐射下在100℃加热30分钟。加入DIPEA(47ul，0.27mmol)和2-甲氧基苯胺(28uL，0.25mmol)，并进行微波加热另外15分钟。将水(5mL)和氢氧化锂水合物(259mg，6.17mmol)直接加入该反应溶液，并在室温剧烈搅拌得到的混合物1小时。蒸发乙腈，在0℃冷却剩余的水相，并加入在1，4-二烷中的4M HCl，直到pH是约1。通过过滤收集得到的固体，并用水洗涤。回收固体饼，并在真空下干燥，得到中间体I84，为褐色固体(377mg，62％产率)。
(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C37)的制备：
将PS-DCC(2.05g，2.57mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮于THF(15mL)中，并摇动几分钟。然后，加入(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I36)(377mg，1.28mmol)和HOBT(393mg，2.57mmol)。10分钟后，加入(R)-奎宁环-3-醇(490mg，3.85mmol)，并在室温摇动混合物16小时(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。滤出PS-DCC，将滤液蒸发至干燥。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。回收有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油(548mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.45-7.55(m，2H)，7.13-7.43(m，3H)，6.78-6.93(m，1H)，6.64(m，2H)，6.29-6.51(m，1H)，5.40(d，1H)，5.31(d，1H)，4.58-4.85(m，1H)，3.84(s，3H)，2.91-3.14(m，1H)，2.54-2.72(m，3H)，1.95-2.47(m，2H)，0.98-1.92(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：367.3(MH+)。
实施例15
苯基-邻甲基苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C39)的制备
方案15
苯基-邻甲基苯基氨基-乙酸盐酸盐(I38)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.28mL，1.64mmol)、邻甲苯胺(0.26mL，2.47mmol)和DIPEA(0.43mL，2.47mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在微波辐射下在100℃搅拌1h(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。加入氢氧化锂水合物(207mg，4.94mmol)和水(3mL)，并将混合物在室温搅拌16小时。加入在二烷中的4M HCl，直到pH是约1，然后蒸发溶剂，将残余物悬浮于水中，进行声处理，在0℃冷却，并通过过滤回收得到的固体，并在真空下干燥，得到中间体I86，为灰白色固体(290mg，63％产率)。
苯基-邻甲基苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C39)的制备：
将PS-DCC(1.15g，1.44mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮于THF(15mL)中。加入苯基-邻甲基苯基氨基-乙酸盐酸盐(I38)(200mg，0.72mmol)和HOBT(221mg，1.44mmol)，随后加入(R)-奎宁环-3-醇(275mg，2.16mmol)，并在室温摇动混合物16小时。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用水、饱和NaHCO3、水和盐水连续洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为无色油(260mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.50-7.62(m，2H)，7.25-7.46(m，3H)，7.00-7.07(m，1H)，6.82-6.98(m，1H)，6.51-6.66(m，1H)，6.30-6.49(m，1H)，5.32(d，1H)，5.10(d，1H)，4.65-4.85(m，1H)，2.85-3.16(m，1H)，2.56-2.69(m，3H)，2.23(s，3H)，2.13-2.46(m，2H)，0.95-1.97(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：351.2(MH+)。
实施例16
苯基-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C41)的制备
方案16
苯基-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸盐酸盐(I40)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(400mg，1.64mmol)、3-(三氟甲氧基)苯胺(0.33mL，2.47mmol)和DIPEA(0.43mL，2.47mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在微波辐射下在100℃加热1h(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。直接加入水(5mL)和氢氧化锂水合物(207mg，4.94mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌1h。然后加入在二烷中的4M HCl至pH 1，蒸发有机溶剂，并通过硅石垫过滤，使用DCM/MeOH＝9/1作为洗脱液，纯化得到的粗油。收集中间体I88，为褐色油(569mg，定量产率)。
苯基-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C41)的制备：
将PS-DCC(920mg，1.15mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮于THF(15mL)中。加入苯基-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸盐酸盐(I40)(200mg，0.57mmol)和HOBT(176mg，1.15mmol)，随后加入(R)-奎宁环-3-醇(219mg，1.73mmol)，并在室温摇动混合物16小时。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为无色油(206mg，85％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.26-7.62(m，5H)，7.16(t，1H)，6.79(d，1H)，6.38-6.75(m，3H)，5.34(d，1H)，4.66-4.80(m，1H)，2.91-3.24(m，1H)，2.53-2.76(m，3H)，1.97-2.39(m，2H)，1.67-1.96(m，1H)，0.99-1.67(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：421.2(MH+)。
实施例17
(3-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C43)的制备
方案17
(3-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I42)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.29mL，1.64mmol)、3-乙基苯胺(0.31mL，2.47mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.43mL，2.47mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在微波辐射下在100℃搅拌1h(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。加入氢氧化锂水合物(207mg，4.94mmol)和水(3mL)，并将混合物在室温搅拌16小时。加入在二烷中的4M HCl，直到pH 1，并蒸发溶剂。将残余物悬浮于水中，进行声处理，在0℃冷却，并在抽吸下过滤。在真空下在40℃干燥回收的白色固体过夜(414mg，86％产率)。
(3-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C43)的制备：
将PS-DCC(1097mg，1.371mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮于THF(15mL)中。加入HOBT(210mg，1.37mmol)、(3-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I42)(200mg，0.68mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(262mg，2.06mmol)，并将悬浮液在室温摇动16h。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用水、饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油(72mg，30％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.45-7.60(m，2H)，7.21-7.47(m，3H)，6.96(t，1H)，6.56-6.66(m，1H)，6.47-6.56(m，1H)，6.38-6.47(m，1H)，6.17(d，1H)，5.16-5.39(m，1H)，4.60-4.79(m，1H)，2.89-3.16(m，1H)，2.54-2.70(m，3H)，2.45(q，2H)，1.98-2.34(m，2H)，1.66-1.96(m，1H)，1.20-1.66(m，4H)，1.11(t，3H)；
LC-MS(ESI POS)：365.3(MH+)。
实施例18
(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C46)的制备
方案18
(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I44)的制备：
将N-(3-氨基苯基)乙酰胺(371mg，2.47mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.29mL，1.64mmol)和DIPEA(0.43mL，2.47mmol)溶于乙腈(5mL)中。在微波辐射下在100℃加热该反应物30分钟。通过UPLC/MS-UV，监测完全转化。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(DCM/EtOAc＝8/2)纯化粗残余物，得到中间体I92，为无色油(440mg，86％产率)。
(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I45)的制备：
将(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I44)(440mg，1.41mmol)和氢氧化锂水合物(118mg，2.82mmol)溶于THF(5mL)和水(3mL)中。在室温搅拌该反应物2h。蒸发THF，在0℃冷却得到的水溶液，并加入1M HCl，直到pH是约2。通过过滤回收沉淀物，用冷水洗涤，并在真空下干燥过夜，得到中间体I93，为黄色固体(190mg，42％产率)。
(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C46)的制备：
将PS-DCC(798mg，0.10mmol，负载：1.25mmol/g)悬浮于无水THF(10mL)中。加入(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I45)(160mg，0.50mmol)、HOBT(153mg，0.10mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(190mg，1.50mmol)，并将混合物在室温摇动16h(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。滤出PS-DCC，并用THF、然后用EtOAc洗涤。蒸发滤液，将得到的残余物用EtOAc溶解，并用5％NaHCO3、水和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油(196mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.62(s，1H)，7.47-7.60(m，2H)，7.25-7.47(m，3H)，7.01-7.11(m，1H)，6.96(t，1H)，6.66-6.83(m，1H)，6.36-6.46(m，1H)，6.30(d，1H)，5.15(d，1H)，4.58-4.78(m，1H)，2.95和3.06(ddd，1H)，2.54-2.70(m，5H)，1.99(s，3H)，1.23-1.95(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：394.2(MH+)。
如前面关于C46所述，使用3-氨基-N-甲基-苯甲酰胺替代N-(3-氨基苯基)乙酰胺，制备在表8中列出的C47。
表8
实施例19
(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C49)的制备
方案19
(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I48)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.29mL，1.64mmol)、3-氟-4-甲基苯胺(247mg，1.97mmol)和DIPEA(0.37mL，2.14mmol)溶于乙腈(8mL)中。在微波炉中在100℃加热该反应物1小时15分钟。然后，加入氢氧化锂水合物(207mg，4.94mmol)在水(5mL)中的溶液，并将混合物在室温搅拌2h。在真空下蒸发乙腈，在0°冷却剩余的水溶液，并用在二烷中的4M HCl，调节pH至2。过滤回收得到的白色固体，并在真空下在45℃干燥过夜(367mg，75％产率)。
(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C49)的制备：
将(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I48)(250mg，0.84mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(321mg，0.84mmol)和HOBT(129mg，0.84mmol)溶于乙腈(6mL)中。加入DIPEA(0.29mL，1.69mmol)，随后加入(R)-奎宁环-3-醇(215mg，1.69mmol)，并将得到的黄色溶液在室温搅拌过夜(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。蒸发MeCN，将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。回收有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过硅石垫过滤，使用DCM/MeOH＝9/1作为洗脱液，纯化粗化合物，得到标题化合物，为黄色油(311mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.26-7.65(m，5H)，6.94(td，1H)，6.34-6.61(m，3H)，5.25-5.33(m，1H)，4.78-5.01(m，1H)，3.42和3.52(ddd，1H)，2.82-3.22(m，4H)，2.54-2.66(m，1H)，1.92-1.99和2.10-2.21(m，1H)，2.04(s，3H)，1.31-1.87(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：369.2(MH+)。
实施例20
(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C52)的制备
方案20
(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I50)的制备：
将2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22mL，1.23mmol)、3-(甲硫基)苯胺(0.22mL，1.85mmol)和DIPEA(0.32mL，1.85mmol)溶于乙腈(3mL)中，并在微波辐射下在100℃加热1h。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝85/15)纯化粗残余物，得到中间体I98，为无色油(292mg，79％产率)。
(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I51)的制备：
将(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I50)(292mg，0.97mmol)和氢氧化锂水合物(81mg，1.94mmol)溶于THF(7mL)和水(3mL)中，并在室温搅拌2h。蒸发THF，在0℃冷却溶液，并逐滴加入1M HCl至pH 1。浓缩得到的混合物，并用DCM萃取几次。收集的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到中间体I99，为褐色固体(248mg，83％产率)。
(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C52)的制备：
将PS-DCC(602mg，0.80mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(15mL)中。加入(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I51)(124mg，0.40mmol)、HOBT(123mg，0.80mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(153mg，1.20mmol)，并在室温摇动悬浮液过夜(16h)。滤出PS-DCC，用THF洗涤，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。回收有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为褐色油(153mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.49-7.58(m，2H)，7.28-7.48(m，3H)，6.99(t，1H)，6.58-6.69(m，1H)，6.43-6.56(m，2H)，6.38(d，1H)，5.29(d，1H)，4.59-4.78(m，1H)，2.88-3.13(m，1H)，2.54-2.69(m，3H)，2.37(s，3H)，1.68-2.24(m，3H)，0.98-1.65(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：383.2(MH+)。
如前面关于C52所述，使用1-(3-氨基-苯基)-乙酮替代3-(甲硫基)苯胺，制备在表9中列出的C53。
表9
实施例21
(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C55)的制备
方案21
(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I54)的制备：
将2，5-二甲氧基苯胺(284mg，1.85mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22ml，1.23mmol)和DIPEA(0.32mL，1.85mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在微波加热下在100℃搅拌1h。直接加入水(2mL，111mmol)和氢氧化锂水合物(104mg，2.47mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌过夜。蒸发乙腈，加入1M HCl，并用DCM萃取酸水相。用盐水洗涤收集的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到中间体I102，为白色固体(154mg，38％产率)。
(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C55)的制备：
将PS-DCC(715mg，0.951mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(10mL)中。加入(2，5-二甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I54)(154mg，0.48mmol)、HOBT(146mg，0.95mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(181mg，1.43mmol)，并在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化粗化合物，得到标题化合物，为无色油(108mg，57％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.23-7.59(m，5H)，6.74(d，1H)，6.09-6.20(m，1H)，6.04(d，1H)，5.42(d，1H)，5.33(d，1H)，4.64-4.83(m，1H)，3.79(s，3H)，3.56(s，3H)，2.90-3.03和3.04-3.15(m，1H)，2.54-2.67(m，4H)，1.96-2.25(m，1H)，1.65-1.73和1.89-1.96(m，1H)，0.98-1.66(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：397.3(MH+)。
实施例22
(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C58)的制备
方案22
(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I56)的制备：
将2，5-二氟苯胺(0.19mL，1.85mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22mL，1.23mmol)和DIPEA(0.32mL，1.85mmol)溶于乙腈(3mL)中，并在微波辐射下在100℃加热6h，然后在110℃加热4h。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)纯化粗产物，得到中间体I104，为白色固体(240mg，67％产率)。
(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I57)的制备：
将(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I56)(240mg，0.82mmol)溶于THF/水(7/3mL)中。加入氢氧化锂水合物(69.1mg，1.65mmol)，并在室温搅拌得到的混合物16h。在减压下蒸发THF，在0℃冷却溶液，并逐滴加入1M HCl至pH 1。过滤回收白色固体，用冷水洗涤，并在40℃在真空下干燥过夜，得到中间体I105，为白色固体(198mg，80％产率)。
(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C58)的制备：
将PS-DCC(914mg，1.301mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(15mL)中。加入(2，5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I57)(195mg，0.65mmol)、HOBT(199mg，1.30mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(248mg，1.95mmol)，并在室温摇动悬浮液16h(通过UPLC/MS-UV，监测完全转化)。在抽吸下滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过硅石垫过滤，使用DCM/MeOH＝95/5作为洗脱液，纯化粗产物。收集标题化合物，为无色油(195mg，80％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.49-7.62(m，2H)7.28-7.47(m，3H)7.02-7.15(m，1H)6.46-6.60(m，1H)6.32-6.46(m，1H)5.85-6.00(m，1H)5.43和5.45(d，1H)4.66-4.82(m，1H)2.99和3.09(ddd，1H)2.54-2.69(m，4H)2.01-2.31(m，1H)1.85-1.96和1.65-1.75(m，1H)0.92-1.66(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：373.2(MH+)。
如前面关于C58所述，使用2，6-二甲基-苯胺替代2，5-二氟苯胺，制备在表10中列出的C59。
表10
实施例23
(2-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C61)的制备
方案23
(2-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I60)的制备：
将2-乙基苯胺(0.23mL，1.85mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22mL，1.23mmol)和DIPEA(0.32mL，1.85mmol)溶于乙腈(3mL)中，并在微波辐射下在100℃搅拌1h。将水(2ml，111mmol)和氢氧化锂水合物(104mg，2.47mmol)加入该反应物，并将得到的混合物在室温搅拌过夜(16h)。蒸发乙腈，并加入1M HCl至pH 1。用DCM萃取水相几次，收集有机相，并用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到中间体I108，为灰白色固体(316mg，88％产率)。
(2-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C61)的制备
将PS-DCC(962mg，1.37mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于THF(10mL)中。加入HOBT(210mg，1.37mmol)、(2-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I60)(200mg，0.68mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(262mg，2.06mmol)，并在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，并用THF洗涤，在减压下蒸发滤液。将得到的残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化残余物，然后通过制备型HPLC纯化。合并含有产物的级分，在真空下浓缩，用饱和NaHCO3碱化，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为无色油(52mg，21％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.47-7.60(m，2H)，7.23-7.46(m，3H)，7.00-7.08(m，1H)，6.86-6.96(m，1H)，6.53-6.66(m，1H)，6.34-6.48(m，1H)，5.32和5.33(d，1H)，5.17和5.18(d，1H)，4.66-4.84(m，1H)，2.96和3.07(ddd，1H)，2.61(q，2H)，2.55-2.69(m，3H)，1.98-2.39(m，2H)，1.65-1.73和1.85-1.96(m，1H)，1.24(t，3H)，1.02-1.77(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：365.1(MH+)。
实施例24
(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C64)的制备
方案24
(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I62)的制备
将1-(2-氨基苯基)乙酮(250mg，1.85mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.22ml，1.23mmol)、DIPEA(0.32mL，1.85mmol)和催化量的碘化钾溶于乙腈(4mL)中，并在微波辐射下在100℃加热2h，然后在120℃加热1h。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝93/7)纯化粗产物，得到中间体I110，为黄色油(367mg，定量产率)。
(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I63)的制备：
将(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸乙基酯(I62)(367mg，1.23mmol)和氢氧化锂水合物(104mg，2.47mmol)溶于水(1.7mL)和乙腈(5mL)中。在室温搅拌该反应物过夜，然后蒸发溶剂。将残余物溶于EtOAc中，并用1M HCl洗涤几次。回收有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到中间体I111，为褐色固体(181mg，48％产率)。
(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C64)的制备：
将PS-DCC(890mg，1.184mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(10mL)中。加入(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I63)(181mg，0.59mmol)、HOBT(181mg，1.18mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(226mg，1.78mmol)，并在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到的粗油，得到标题化合物，为无色油(239mg，定量产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：9.81和9.82(d，1H)，7.83-7.94(m，1H)，7.44-7.54(m，2H)，7.22-7.44(m，4H)，6.54-6.73(m，2H)，5.52和5.53(d，1H)，4.61-4.87(m，1H)，2.99和3.10(ddd，1H)，2.59(s，3H)，2.54-2.69(m，3H)，2.02-2.39(m，2H)，1.69-1.78和1.87-1.97(m，1H)，0.94-1.70(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：379.3(MH+)。
如前面关于C64所述，使用3，5-二氟-苯胺替代1-(2-氨基苯基)乙酮，制备在表11中列出的C65。
表11
实施例25
3-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸乙基酯(C67)的制备
方案25
3-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-苯甲酸乙基酯盐酸盐(I66)的制备：
将3-氨基苯甲酸乙酯(0.52mL，3.49mmol)、2-溴-2-苯乙酸(250mg，1.16mmol)和DIPEA(0.41mL，2.32mmol)溶于乙腈(4mL)中，并在微波辐射下在100℃在密封瓶中加热30分钟。蒸发乙腈，将粗产物溶于DCM中，并用1M HCl、水和盐水洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并蒸发，得到中间体I114，为澄清褐色油(348mg，89％产率)。
3-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸乙基酯(C67)的制备：
将3-[(羧基-苯基-甲基)-氨基]-苯甲酸乙基酯盐酸盐(I66)(161mg，0.48mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(218mg，0.57mmol)和HOBT(88mg，0.57mmol)溶于无水THF(10mL)中。加入(R)-奎宁环-3-醇(61.0mg，0.48mmol)和DIPEA(0.17mL，0.96mmol)，并在惰性气氛下搅拌混合物过夜。蒸发THF，并将粗残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)回收的有机层，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色油(154mg，79％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.50-7.61(m，2H)，7.29-7.48(m，4H)，7.14-7.29(m，2H)，6.92-7.02(m，1H)，6.70(d，1H)，5.35(d，1H)，4.56-4.92(m，1H)，4.26(q，2H)，3.09-3.25(m，1H)，2.65-2.95(m，4H)，2.21-2.38(m，1H)，1.79-2.10(m，1H)，1.36-1.80(m，4H)，1.30(t，3H)；
LC-MS(ESI POS)：409.3(MH+)。
实施例26
(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C69)的制备
方案26
(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(I68)的制备：
将2-溴-2-苯乙酸(0.5g，2.28mmol)和3-甲氧基苯胺(0.54mL，4.56mmol)在THF(12mL)中的溶液回流4小时。在真空下回收溶剂，使残余物用1M HCl溶解，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2至9/1)纯化粗产物，得到中间体I116，为白色固体(0.58g，99％产率)。
(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C69)的制备：
将(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(0.58g，2.25mmol)、HOBT(0.45g，2.93mmol)和DCC(0.60g，2.93mmol)溶于THF(100mL)中，并在室温搅拌20分钟。然后，加入(R)-奎宁环-3-醇(0.57g，4.51mmol)，并在相同温度搅拌得到的反应物1天。蒸发溶剂，将残余物用EtOAc溶解，并滤出不溶物。用1M K2CO3、然后用盐水洗涤有机溶液。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1至80∶20)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色固体(0.43g，52％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：
非对映异构体1：7.48-7.64(m，2H)，7.22-7.47(m，3H)，6.95(t，1H)，6.23-6.38(m，3H)，6.09-6.19(m，1H)，5.25(d，1H)，4.50-4.79(m，1H)，3.64(s，3H)，2.97(ddd，1H)，2.20-2.71(m，4H)，2.03-2.13(m，1H)，1.83-1.95(m，1H)，1.19-1.67(m，4H)；
非对映异构体2：7.48-7.64(m，2H)，7.22-7.47(m，3H)，6.95(t，1H)，6.23-6.38(m，3H)，6.09-6.19(m，1H)，5.24(d，1H)，4.50-4.79(m，1H)，3.64(s，3H)，3.04-3.14(m，1H)，2.20-2.71(m，5H)，1.68-1.74(m，1H)，1.19-1.67(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：367.1(MH+)。
实施例27
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C72)的制备
方案27
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸乙基酯(I70)的制备：
将4-氟-N-甲基苯胺(0.33g，2.67mmol)加入2-溴-2-苯基乙酸乙酯(0.36mL，2.06mmol)在乙腈(6.86mL)和DIPEA(0.47ml，2.67mmol)中的溶液中。在100℃在微波辐射下搅拌黑色溶液1小时。然后蒸发溶剂，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝97/3)纯化粗产物，得到中间体I118，为黄色固体(0.59g，100％产率)。
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸盐酸盐(I71)的制备：
向[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸乙基酯(I70)(0.59g，2.05mmol)在THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水合物(0.26g，6.14mmol)。在室温搅拌该反应物3.5h，然后在70℃搅拌24h。加入3N HCl至pH是约1，蒸发混合物。加入水(15mL)，并研磨残余物，得到淡褐色悬浮液，在布氏(buckner)漏斗上过滤，用水、然后用乙腈洗涤。在真空下在40℃干燥固体过夜，得到中间体I119，为淡褐色粉末(0.44g，72％产率)。
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C72)的制备：
将PS-DCC(1.02g，1.35mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(13.5mL)中。然后，加入HOBT(0.21g，1.35mmol)、[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸盐酸盐(I71)(0.20g，0.68mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(0.26g，2.03mmol)。在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，用EtOAc和THF洗涤。蒸发溶液，并在EtOAc和水之间分配残余物。用饱和NaHCO3洗涤有机相，干燥(Na2SO4)，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油(209mg，84％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.26-7.49(m，5H)6.99-7.13(m，2H)6.83-6.99(m，2H)5.78(d，1H)4.74-4.88(m，1H)3.02-3.18(m，2H)2.56-2.79(m，5H)2.29-2.46(m，2H)1.76-1.93(m，1H)1.41-1.63(m，3H)1.19-1.39(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：369.2(MH+)。
实施例28
(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C75)的制备
方案28
(R)-(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸甲基酯(I73)的制备：
将N-甲基苯胺(299ul，2.76mmol)加入(S)-甲基2-(甲磺酰基氧)-2-苯基乙酸酯(I5)(450mg，1.84mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中。在120℃加热该反应物15分钟(微波辐射)。加入2N HCl(5mL)，并用EtOAc萃取混合物。有机相经硫酸钠干燥，蒸发溶剂至干燥。通过硅胶上的快速色谱法(石油醚/Et2O＝9/1)纯化粗产物，得到中间体I121，为橙色无定形固体(125mg，27％产率)。
(R)-(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I74)的制备：
将(R)-(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸甲基酯(I73)(125mg，0.49mmol)溶于二烷(2mL)中。加入在水中的37％氯化氢(3.00mL，36.5mmol)，并将混合物在70℃搅拌18h。然后加入第二份在水中的37％氯化氢(1.00mL，12.2mmol)，并在70℃搅拌混合物另外36h。将混合物冷却至室温，过滤白色沉淀，并用二烷和Et2O洗涤，得到中间体I122，为白色固体(97mg，71％产率)。
(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C75)的制备：
将(R)-(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I74)(97mg，0.35mmol)、HOBT(107mg，0.70mmol)、DCC(144mg，0.70mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(89mg，0.70mmol)溶于二烷(5mL)中，并将混合物在室温搅拌15h。过滤白色沉淀，并抛弃，然而将澄清溶液蒸发至干燥。将残余物溶于EtOAc中，并用饱和Na2CO3、然后用盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过硅胶上的快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3至95/5)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为淡黄色油(46mg，38％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.29-7.53(m，5H)7.14-7.29(m，2H)6.86-6.99(m，2H)6.67-6.80(m，1H)5.84和5.83(s，1H)4.73-4.88(m，1H)2.99-3.16(m，1H)2.75和2.71(s，3H)2.53-2.69(m，3H)2.29-2.47(m，2H)1.74-1.95(m，1H)1.32-1.63(m，3H)1.12-1.30(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：351.3(MH+)。
实施例29
(4-甲基-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C77)的制备
方案29
氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(I76)的制备：
将(R)-奎宁环-3-基2-氨基-2-苯基乙酸酯二盐酸盐(C25)(1.11g，3.33mmol)溶于MeOH(10mL)中，并加入32％NH4OH(2.0mL，16.07mmol)。在室温搅拌溶液30秒，然后在真空下蒸发。将残余物溶于DCM/MeOH(4.5/0.5mL)中，并加入约1g SiO2。蒸发悬浮液，并将残余物负载上硅胶柱，并纯化，用DCM/MeOH/NH4OH＝9.2/0.8/0.1至9/1/0.1洗脱，收集中间体I124，为淡黄色油(635mg，73％产率)。
(4-甲基-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C77)的制备：
向氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(I76)(100mg，0.38mmol)在无水THF(3.84mL)中的溶液中，加入4-甲基苯甲醛(68mL，0.57mmol)和AcOH(0.5mL，8.73mmol)。在室温搅拌混合物，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(163mg，0.77mmol)。在室温搅拌该反应物1.5小时，然后加入环己烷，并将混合物蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH/NH4OH＝95/5/0.5)纯化粗产物，得到标题化合物，为无色油(76mg，54％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.25-7.51(m，5H)，7.15-7.23(m，2H)，7.03-7.15(m，2H)，4.51-4.81(m，1H)，4.33(d，1H)，3.61(s，2H)，2.85-3.19(m，1H)，2.57-2.69(m，5H)，2.28(s，3H)，1.68-1.92(m，1H)，0.91-1.64(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：365.2(MH+)。
如前面关于C77所述，使用4-氟苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛和苯甲醛替代4-甲基苯甲醛，制备在表12中列出化合物。
表12
实施例30
(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C82)的替代制备
方案30
(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I81)的制备：
将4-氟苯甲醛(0.25mL，2.38mmol)、2-氨基-2-苯乙酸(300mg，1.98mmol)和NaOH(79mg，1.98mmol)溶于MeOH(20mL)中，并在室温搅拌过夜。在0℃冷却该反应物，并加入NaBH4(150mg，3.97mmol)。在0℃搅拌30min后，通过UPLC-MS分析，判断该反应结束。逐滴加入在二烷中的4M HCl，直到pH 5，并通过抽吸过滤，收集沉淀物，用Et2O洗涤，并在真空下在40℃干燥，得到中间体I129，为白色固体(587mg，定量产率)。
(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C82)的制备：
将(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(233mg，0.79mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(200mg，1.57mmol)、2-(1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基异脲六氟磷酸盐(V)(596mg，1.57mmol)、TEA(0.22mL，1.57mmol)和HOBT(241mg，1.57mmol)在乙腈(10mL)中的混合物在室温搅拌48小时。在真空下去除THF，并在EtOAc和水之间分配粗产物。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化粗产物。干燥合并的级分，并在EtOAc和2MK2CO3之间分配。有机相经硫酸钠干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到标题化合物，为无色油(61mg，21％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.25-7.63(m，7H)，7.00-7.24(m，2H)，4.58-4.79(m，1H)，4.34(s，1H)，3.64(s，2H)，2.80和3.07(ddd，1H)，2.54-2.69(m，3H)，2.08-2.46(m，2H)，1.69-1.79和1.83-1.90(m，1H)，1.03-1.64(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：369.1(MH+)。
实施例31
(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C84)的制备
方案31
(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基氨基)-乙酸(I83)的制备：
将2-溴-2-(4-氟苯基)乙酸(500mg，2.15mmol)和3-氟苯胺(477mg，4.29mmol)在乙腈(8mL)中的混合物在微波辐射下在100℃加热50分钟。然后再次加入3-氟苯胺(238mg，2.15mmol)，并在微波炉中在120℃加热反应物45分钟(LC-MS监测：完全转化)。用EtOAc稀释有机溶液，并用2N HCl洗涤，然后用盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发溶剂，得到中间体I131，为白色固体(510mg，90％产率)。
(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C84)的制备：
将(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基氨基)-乙酸(I83)(510mg，1.94mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(246mg，1.94mmol)、HOBT(356mg，2.32mmol)和DCC(480mg，2.32mmol)在THF(10mL)中的混合物在室温搅拌过夜(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，将粗产物溶于EtOAc中，并滤出不溶物。用1N K2CO3、然后用盐水洗涤澄清溶液。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。通过硅胶色谱法(EtOAc/MeOH＝8/2)纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色油(360mg，50％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：
C84的非对映异构体1：7.41-7.65(m，2H)，7.15-7.33(m，2H)，6.96-7.14(m，1H)，6.67(d，1H)，6.43-6.59(m，2H)，6.20-6.42(m，1H)，5.36(d，1H)，4.46-4.88(m，1H)，2.97(ddd，1H)，2.53-2.72(m，3H)，2.18-2.39(m，1H)，2.01-2.16(m，1H)，1.80-1.96(m，1H)，1.21-1.66(m，4H)。
C84的非对映异构体2：7.41-7.65(m，2H)，7.15-7.33(m，2H)，6.96-7.14(m，1H)，6.67(d，1H)，6.43-6.59(m，2H)，6.20-6.42(m，1H)，5.35(d，1H)，4.46-4.88(m，1H)，3.08(ddd，1H)，2.53-2.72(m，5H)，1.66-1.76(m，1H)，1.21-1.66(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：373(MH+)。
如前面关于C84所述，使用2-氟苯胺替代3-氟苯胺，制备在表13中列出的C85。
表13
实施例32
(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯盐酸盐(C90)的制备
方案32
羟基-噻吩-2-基-乙酸乙基酯(I86)的制备：
使用冰浴在0℃冷却2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(5.00g，27.1mmol)在乙醇(50mL)中的溶液。在搅拌下，分4份加入NaBH4(0.31g，8.14mmol)。在0℃搅拌混合物10分钟，然后在室温温热，并搅拌另外30分钟。在真空下浓缩反应物，并在Et2O和冰冷却的水之间分配残余物。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到无色液体(5.05g，91％产率)。
2-(甲磺酰基氧)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I87)的制备：
将羟基-噻吩-2-基-乙酸乙基酯(4.58g，24.6mmol)溶于无水DCM(125mL)中，并在0℃冷却。加入DIPEA(5.15mL，29.5mmol)和甲磺酰氯(2.11mL，27.1mmol)，并在室温搅拌得到的溶液1h。再次加入DIPEA(0.859ml，4.92mmol)和甲磺酰氯(0.19mL，2.46mmol)。在室温搅拌另外1小时后，加入第三份DIPEA(0.43mL，2.46mmol)和甲磺酰氯(77ul，0.98mmol)。1h后，该反应结束。用DCM稀释混合物，用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发。得到的黄色油不经任何进一步纯化用于下一步。
2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I88)的制备：
将2-(甲磺酰基氧)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I87)(5.7g，21.6mmol)、苯胺(2.16mL，23.7mmol)和DIPEA(4.52mL，25.9mmol)溶于乙腈(20mL)中，得到黄色溶液，将其在微波辐射下在密封瓶中在100℃加热15分钟。通过UPLC/MS-UV，监测完全转化。蒸发溶剂，并将残余物溶于DCM中，用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝85/15)纯化得到的粗产物，得到希望的化合物，为黄色固体(4.33g，77％产率)。
2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸盐酸盐(I89)的制备：
将2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸乙酯(I88)(3.86g，14.8mmol)和氢氧化锂水合物(1.24g，29.5mmol)溶于THF/水(20mL/20mL)中，并在室温搅拌4h。蒸发THF，将混合物冷却至0℃，并加入在二烷中的4M HCl，直到pH是约1。通过抽吸过滤收集得到的沉淀，并用水洗涤。在真空下在40℃干燥白色固体18h(3.09g，78％产率)。
(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯盐酸盐(C90)的制备：
将2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸盐酸盐(I89)(359mg，1.33mmol)、DCC(330mg，1.60mmol)和HOBT(245mg，1.60mmol)溶于THF(15mL)中。加入(R)-奎宁环-3-醇(339mg，2.66mmol)，并将反应混合物在室温搅拌16小时。再次加入HOBT(20.4mg，0.13mmol)和DCC(33.0mg，0.16mmol)，并将混合物搅拌另外8小时。加入HOBT(20.4mg，0.13mmol)、DCC(33.0mg，0.16mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(16.9mg，0.13mmol)，并将混合物搅拌另外16小时。蒸发THF，并将得到的粗油溶于EtOAc中，并用水和盐水洗涤。回收有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发。首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC纯化。收集并蒸发纯级分。将得到的TFA盐溶于THF中，并穿过PL-HCO3柱(Varian，200mg，1.8mmol/g HCO3 -)。蒸发THF，将产物溶于二烷(2mL)中，并加入在二烷中的4M HCl(2mL)。蒸发溶剂，在真空下干燥残余物24h，得到标题化合物，为褐色固体(33mg，7％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：10.01(br.s.，1H)7.47-7.56(m，1H)7.21-7.29(m，1H)6.99-7.16(m，3H)6.71-6.82(m，2H)6.53-6.70(m，1H)5.64和5.61(s，1H)4.99-5.13(m，1H)3.03-3.28(m，4H)2.71-2.92(m，2H)1.42-2.28(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：343.1(MH+)。
实施例33
(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C93)的制备
方案33
(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I91)的制备：
将2-溴-2-(4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(1.10g，4.25mmol)、DIPEA(0.89mL，5.09mmol)和苯胺(0.43mL，4.67mmol)溶于乙腈(12mL)中。在100℃在微波辐射下加热该反应物18分钟。蒸发乙腈，并用DCM稀释残余物，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化粗产物，得到中间体I139，为黄色油(745mg，65％产率)。
(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I92)的制备：
将(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(953mg，3.51mmol)和氢氧化锂水合物(295mg，7.03mmol)溶于THF(5mL)和水(5mL)中，并将得到的反应物在室温搅拌过夜(通过UPLC-MS/UV监测，完全转化)。蒸发THF，在0℃冷却水相，用在1，4-二烷中的4M HCl酸化至pH 1。通过抽吸过滤收集沉淀，并在45℃在真空下干燥白色固体过夜(718mg，70％产率)。
(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C93)的制备：
将(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I92)(300mg，1.02mmol)、DCC(253mg，1.23mmol)和HOBT(188mg，1.23mmol)溶于THF(10mL)中。加入DIPEA(0.36mL，2.04mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(130mg，1.02mmol)。在室温搅拌混合物16h。然后再次加入DCC(25.3mg，0.12mmol)、HOBT(18.8mg，0.12mmol)、DIPEA(36uL，0.204mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(13.0mg，0.10mmol)，并搅拌反应物另外32小时。蒸发THF，并将残余物溶于EtOAc中，用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3至92/8)纯化粗残余物，得到标题化合物，为黄色固体(90mg，24％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.34-7.63(m，2H)，7.01-7.15(m，2H)，6.87-7.01(m，2H)，6.63-6.74(m，2H)，6.52-6.62(m，1H)，6.19(d，1H)，5.17(d，1H)，4.55-4.85(m，1H)，3.74(s，3H)，2.83-3.20(m，1H)，2.03-2.69(m，5H)，1.65-1.94(m，1H)，0.93-1.63(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：367.3(MH+)。
实施例34
4-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基氨基-甲基}-苯甲酸甲基酯(C95)的制备
方案34
N-乙基-N-异丙基丙-2-胺2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I94)的制备：
将2-溴-2-(4-(甲氧基羰基)苯基)乙酸(700mg，2.56mmol)、苯胺(0.23mL，2.56mmol)和DIPEA(0.94mL，5.38mmol)溶于乙腈(5mL)中。在100℃在微波辐射下搅拌该反应物15分钟。蒸发乙腈，并将残余物溶于DCM中，用水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化粗化合物，得到中间体I142，为白色固体(381mg，37％产率)。
4-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基氨基-甲基}-苯甲酸甲基酯(C95)的制备：
将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺2-(4-(甲氧基羰基)苯基)-2-(苯基氨基)乙酸酯(I94)(212mg，0.51mmol)、DCC(158mg，0.77mmol)和HOBT(117mg，0.77mmol)溶于无水THF(5mL)。加入(R)-奎宁环-3-醇(195mg，1.53mmol)，并将混合物在室温搅拌2天。加入第二份DCC(79mg，0.38mmol)、HOBT(58.7mg，0.38mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(98mg，0.77mmol)，并将混合物搅拌另外24h。然后蒸发THF，将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发。通过制备型HPLC纯化粗产物。蒸发回收的级分，溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发，得到希望的化合物，为无色油(42mg，21％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.88-8.05(m，2H)，7.51-7.76(m，2H)，6.91-7.13(m，2H)，6.71(dd，2H)，6.50-6.64(m，1H)，6.38(d，1H)，5.42(d，1H)，4.39-4.86(m，1H)，3.85(s，3H)，2.84-3.15(m，1H)，2.54-2.67(m，4H)，0.76-2.16(m，6H)；
LC-MS(ESI POS)：395.4(MH+)。
实施例35
(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C99)的制备
方案35
溴-(3-氟-苯基)-乙酸甲基酯(I96)的制备：
将2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(1.90g，11.3mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(2.01g，11.3mmol)溶于CCl4(80mL)中。加入HBr(64ul，0.56mmol)，并将混合物在回流下搅拌过夜。在室温冷却混合物，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发，得到中间体I144，为黄色油(2.68g，96％产率)。
(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I97)的制备：
将溴-(3-氟-苯基)-乙酸甲基酯(I96)(300mg，1.21mmol)、DIPEA(0.32mL，1.82mmol)和苯胺(0.17mL，1.82mmol)溶于乙腈(4mL)中，并在微波辐射下在100℃加热1h。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝95/5)纯化残余物，得到中间体I145，为无色油(229mg，73％产率)。
(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(I98)的制备：
将(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I97)(229mg，0.88mmol)和氢氧化锂水合物(74.1mg，1.77mmol)溶于THF/水(6mL/2mL)中，并在室温搅拌2h。蒸发THF，用1M HCl酸化得到的碱性水溶液至pH1。通过抽吸过滤回收沉淀，并用1M HCl洗涤。在40℃在真空下干燥化合物过夜，得到中间体I146，为白色固体(186mg，75％产率)。
(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C99)的制备：
将PS-DCC(982mg，1.31mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(15mL)中。加入(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I98)(184mg，0.65mmol)、HOBT(200mg，1.31mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(249mg，1.96mmol)，并在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，并蒸发滤液。将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。使用DCM/MeOH＝9/1作为洗脱液，通过硅胶垫过滤，纯化粗化合物。得到标题化合物，为无色油(129mg，56％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.31-7.52(m，3H)，7.11-7.23(m，1H)，6.98-7.11(m，2H)，6.67-6.76(m，2H)，6.51-6.63(m，1H)，6.35(d，1H)，5.35和5.36(d，1H)，4.59-4.80(m，1H)，2.97和3.07(ddd，1H)，2.55-2.67(m，5H)，1.67-1.74和1.81-1.95(m，1H)，1.10-1.66(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：355.2(MH+)。
或者，如前面关于C99所述，使用2-(4-氟苯基)乙酸甲酯替代2-(3-氟苯基)乙酸甲酯，制备在表14中列出的C100。
表14
实施例36
苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C105)的制备
方案36
羟基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I101)的制备：
将2-氧代-2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸乙酯(500mg，2.03mmol)溶于无水EtOH(10mL)中，并在0℃在N2下冷却。分2份加入NaBH4(38.4mg，1.02mmol)，并将得到的悬浮液温热至室温，并搅拌45分钟。蒸发溶剂，用Et2O稀释得到的残余物，并加入冷水。分离有机层，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到中间体I149，为无色油(440mg，87％产率)。
甲磺酰基氧-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I102)的制备：
将羟基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I101)(440mg，1.77mmol)和DIPEA(0.43mL，2.48mmol)溶于无水DCM(17mL)中，并在0℃在N2下冷却。将甲磺酰氯(0.18mL，2.30mmol)逐滴加入该溶液中，使得到的混合物温热至室温，并搅拌3h。用DCM稀释混合物，并用饱和NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发，得到中间体I150，为黄色油(578mg，定量产率)，其不经任何进一步纯化地用于下一步。
苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I103)的制备：
将甲磺酰基氧-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I102)(594mg，1.82mmol)、苯胺(0.25mL，2.73mmol)和DIPEA(0.48mL，2.73mmol)溶于乙腈(4mL)中。在微波辐射下在100℃加热该反应物1小时30分钟。再次加入苯胺(0.17mL，1.820mmol)，并在微波辐射下在100℃加热该反应物3小时。在真空下去除乙腈，并通过快速色谱法(石油醚/DCM＝75/25)纯化残余物，得到中间体I151，为黄色油(195mg，60％产率)。
苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸盐酸盐(I104)的制备：
将苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸乙基酯(I103)(195mg，0.60mmol)和氢氧化锂水合物(50.6mg，1.21mmol)溶于THF/水(9mL/3mL)中，并在室温搅拌4h，然后在40℃搅拌1h。蒸发THF，并用1M HCl酸化剩余的水溶液至pH 1。通过抽吸过滤，回收得到的沉淀，并用1M HCl洗涤，并在真空下在40℃干燥过夜，得到中间体I152，为白色固体(200mg，定量产率)。
苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C105)的制备：
将PS-DCC(907mg，1.21mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮于无水THF(10mL)中。加入苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸盐酸盐(I104)(200mg，0.60mmol)、HOBT(185mg，1.21mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(230mg，1.81mmol)，并在室温摇动混合物过夜。滤出PS-DCC，蒸发滤液，并将残余物溶于EtOAc中，并用NaHCO3、水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。使用DCM/MeOH＝9/1作为洗脱液，通过硅胶垫过滤，纯化得到的粗化合物。得到标题化合物，为无色油(110mg，45％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.69-7.83(m，4H)，7.01-7.16(m，2H)，6.65-6.79(m，2H)，6.53-6.64(m，1H)，6.42(d，1H)，5.46和5.47(d，1H)，4.66-4.81(m，1H)，2.99和3.10(ddd，1H)，2.54-2.88(m，4H)，2.04-2.41(m，1H)，0.92-1.97(m，5H)；
LC-MS(E SI POS)：405.2(MH+)。
实施例37
(S)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(C106)的制备
方案37
向在0℃冷却的2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(500mg，2.20mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(280mg，2.20mmol)和三苯基膦(577mg，2.20mmol)在无水THF(7mL)中的溶液中，加入(E)-二乙基二氮烯-1，2-二羧化物(0.35mL，2.20mmol)，并在室温搅拌该反应物2h。在真空下去除溶剂，并使残余物用EtOAc溶解，用5％NaHCO3和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(EtOAc/MeOH/NH4OH＝90/10/0.1至70/30/0.1)纯化得到的黄色油，得到希望的产物，为白色粉末(78.0mg，10％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm
C106的非对映异构体1：7.48-7.62(m，2H)，7.24-7.45(m，3H)，6.98-7.11(m，2H)，6.66-6.75(m，2H)，6.51-6.62(m，1H)，6.27(d，1H)，5.25(d，1H)，4.58-4.82(m，1H)，3.08(dd，1H)，2.54-2.70(m，5H)，1.62-1.75(m，1H)，0.97-1.60(m，4H)；
C106的非对映异构体2：7.48-7.62(m，2H)，7.24-7.45(m，3H)，6.98-7.11(m，2H)，6.66-6.75(m，2H)，6.51-6.62(m，1H)，6.27(d，1H)，5.26(d，1H)，4.58-4.82(m，1H)，2.95(m，1H)，2.54-2.70(m，4H)，2.02-2.14(m，1H)，1.86-1.95(m，1H)，0.97-1.60(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：337.2(MH+)。
实施例38
苯基-苯基氨基-乙酸1-甲基-氮杂环庚(azepan)-4-基酯(C107)的制备
方案38
将2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(175mg，0.77mmol)、DCC(192mg，0.92mmol)、HOBT(124mg，0.92mmol)和1-甲基-氮杂环庚-4-醇(100mg，0.77mmol)在无水THF(100mL)中的混合物在氮气流下在室温搅拌过夜(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，将残余物用HCl水溶液溶解，并用EtOAc洗涤。用NaHCO3碱化水相，并用DCM萃取(3次)。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。首先通过快速色谱法(DCM至DCM/MeOH＝95/5)纯化得到的粗产物，然后通过制备型LC-MS纯化。在饱和NaHCO3和DCM之间分配纯化的化合物，有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到53mg标题化合物，为褐色油(20％产率，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，氯仿-d)ppm：12.76(br.s.，1H)，7.30-7.62(m，6H)，7.07-7.23(m，2H)，6.50-6.84(m，3H)，5.15-5.39(m，1H)，5.09(d，1H)，3.21-3.79(m，2H)，2.60(d，3H)，1.80-3.15(m，8H)；
LC-MS(ESI POS)：339.2(MH+)。
实施例39
(R)-1-(2-苯氧基-乙基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮杂-二环[2.2.2]辛烷(C108的非对映异构体1)的制备
方案39
向(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C2的非对映异构体1)(127mg，0.38mmol)溶液中加入α-溴苯乙醚(bromophenethole)(91.2mg，0.45mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1小时(LC-MS监测：完全转化)。通过制备型LC-MS纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为淡黄色固体(18.9mg，14％产率，三氟乙酸盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6+Na2CO3)ppm：7.46-7.69(m，2H)，7.21-7.46(m，5H)，6.89-7.16(m，5H)，6.66-6.80(m，2H)，6.58(t，1H)，6.36(d，1H)，5.34(d，1H)，4.99-5.21(m，1H)，4.34(t，2H)，3.86-4.08(m，1H)，3.39-3.72(m，5H)，3.11(d，1H)，2.78-3.02(m，1H)，2.20-2.39(m，1H)，1.61-2.15(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：457.3(MH+)。
如前面关于C108所述，通过烷基化合适的化合物(C2的非对映异构体1、C2的非对映异构体2、C2、C3的非对映异构体1、C3的非对映异构体2、C12、C4、C22的非对映异构体2、C43和C30)和可商业得到的烷化剂，制备在表15中列出的最终化合物。
表15
通过使C2的非对映异构体1和2的等摩尔混合物与适当的烷化剂反应，如前面关于C108所述，制备在表16中列出的化合物。
表16
实施例40
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷(C141的非对映异构体1)的制备
方案40
向(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(153mg，0.45mmol)溶液中，加入α-氯乙酰苯(107mg，0.54mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1小时(LC-MS监测：完全转化)。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体(108.9mg，50％产率，氯化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm：7.96(d，2H)7.70-7.81(m，1H)7.58(d，2H)7.62(d，2H)7.29-7.47(m，3H)7.09(t，2H)6.74(d，2H)6.59(t，1H)6.41(d，1H)5.39(d，1H)5.16-5.26(m，1H)5.13(s，2H)4.08(ddd，1H)3.47-3.71(m，4H)3.35-3.47(m，1H)2.36(br.s.，1H)1.84-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：455.27(MH+)。
通过使C12、C2的非对映异构体1或C24与可商业得到的烷化剂反应，如前面关于C33所述，制备在表17中列出的化合物。
表17
实施例41
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C147的非对映异构体1)的制备
方案41
将(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C2的非对映异构体1)(20.3mg，0.06mmol)溶于EtOAc(0.60mL)中，并加入2-溴-1-苯基乙酮(12.0mg，0.06mmol)。将该反应物在室温搅拌2小时(UPLC-MS：完全和彻底转化)。加入Et2O(0.20mL)，并研磨产物，得到白色固体，过滤分离，并在真空下干燥过夜，(31mg，96％产率，溴化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.89-8.08(m，2H)，7.69-7.84(m，1H)，7.52-7.69(m，4H)，7.31-7.48(m，3H)，6.99-7.17(m，2H)，6.68-6.83(m，2H)，6.51-6.66(m，1H)，6.37(d，1H)，5.39(d，1H)，5.17-5.26(m，1H)，5.13(s，2H)，4.04-4.17(m，1H)，3.34-3.79(m，5H)，2.32-2.40(m，1H)，1.83-2.16(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：455.3(MH+)。
实施例42
(R)-3-((S)-2-氨基-苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子(C149的非对映异构体1)的制备
方案42
(R)-3-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(I148)的制备
向(S)-((R)-奎宁环-3-基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基丙酸酯(I19)(200mg，0.53mmol)溶液中，加入α-溴苯乙醚(ethole)(130mg，0.64mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1小时(LC-MS监测：完全转化)。在减压下蒸发溶剂，得到的粗产物不经进一步纯化地使用。
(R)-3-((S)-2-氨基-苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子(C149的非对映异构体1)的制备
向(R)-3-((S)-2-叔丁氧基羰基氨基-苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(I148)(0.53mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(0.50mL，4.41mmol)，并在室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂，通过制备型LC-MS纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为褐色树胶状固体(112mg，43％总产率，三氟乙酸盐和三氟乙酸盐阴离子，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.60(br.s.，3H)，7.19-7.45(m，7H)，6.82-7.13(m，3H)，5.03-5.25(m，1H)，4.39-4.48(m，2H)，4.25-4.38(m，1H)，3.90-4.09(m，1H)，3.28-3.52(m，7H)，3.19(dd，1H)，3.10(dd，1H)，2.09(br.s.，1H)，1.81-2.04(m，2H)，1.66-1.79(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：395.4(MH+)。
通过使I19与2-氯乙酰基噻吩、3-苯氧基丙基溴化物和α-溴乙酰苯反应，如前面关于C149所述，制备在表18中列出的化合物。
表18
实施例43
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-((R)-3-苯基-2-(苯基氨基)丙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物(C153的非对映异构体1)的制备
方案43
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)3-苯基-2-(苯基氨基)-丙酸酯(C22的非对映异构体1)(50.0mg，0.14mmol)的溶液中，加入2-溴-1-苯基乙酮(28.4mg，0.14mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1h(LC-MS监测：完全转化)。在减压下去除溶剂，并与EtOAc一起研磨残余物，得到标题化合物，为白色固体(75.5mg，98％产率，溴化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.92-8.10(m，2H)，7.71-7.85(m，1H)，7.51-7.71(m，2H)，7.27-7.44(m，4H)，7.17-7.26(m，1H)，6.95-7.16(m，2H)，6.45-6.77(m，3H)，6.11(d，1H)，5.05-5.21(m，3H)，4.23-4.50(m，1H)，3.94-4.20(m，1H)，3.49-3.81(m，3H)，3.35-3.49(m，2H)，3.15(dd，1H)，3.08(dd，1H)，2.17-2.37(m，1H)，1.94-2.17(m，2H)，1.70-1.94(m，2H)；
LC-MS(ESI POS)：469.3(MH+)；
[α]D＝-8.19°(c＝0.53，MeOH)。
通过使I70与2-氯乙酰基噻吩反应，如前面关于C153所述，制备在表19中列出的C154的非对映异构体2。
表19
实施例44
(R)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C155的非对映异构体1)的制备
方案44
向(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(120mg，0.35mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入2-溴-1-(4-甲氧基-苯基)-乙酮(99mg，0.43mmol)，并在微波辐射下在100℃加热混合物1小时(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝99/1至9/1)纯化得到的粗产物，然后通过制备型LC-MS纯化，得到标题化合物，为白色固体(70.2mg，33％产率，三氟乙酸盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.84-8.06(m，2H)，7.51-7.71(m，2H)，7.25-7.51(m，3H)，6.95-7.22(m，4H)，6.67-6.80(m，2H)，6.53-6.67(m，1H)，6.35(br.s.，1H)，5.38(s，1H)，5.13-5.30(m，1H)，5.01(s，2H)，3.97-4.17(m，1H)，3.88(s，3H)，3.19-3.50(m，5H)，2.31-2.42(m，1H)，1.68-2.20(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：485.2(MH+)；
[α]D＝-48.32°(c＝0.25，MeOH)。
通过烷基化合适的中间体(C2的非对映异构体1、C2的非对映异构体2、C37的非对映异构体1、C29、C105、C13、C14)和可商业得到的烷化剂，如前面关于C155所述，制备在表20中列出的最终化合物。
表20
实施例45
(R)-1-[2-(2，4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C174的非对映异构体1)的制备
方案45
向(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(50mg，0.15mmol)在乙腈(1mL)中的溶液中，加入2-溴-1-(2，4-二氟-苯基)-乙酮(35mg，0.15mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1小时(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体(37.3mg，44％产率，溴化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.97-8.07(m，1H)，7.52-7.72(m，3H)，7.39-7.52(m，2H)，7.25-7.39(m，2H)，6.92-7.21(m，2H)，6.67-6.84(m，2H)，6.51-6.67(m，1H)，6.36(d，1H)，5.38(d，1H)，5.00-5.30(m，1H)，4.88(br.s.，2H)，3.91-4.20(m，1H)，3.51-3.74(m，3H)，3.41-3.51(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，2.31-2.43(m，1H)，1.86-2.09(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：491.1(MH+)；
[α]D＝-45.42°(c＝0.24，MeOH)。
通过烷基化合适的中间体(C2的非对映异构体1、C2、C80、C83、C85、C89、C87、C95、C101、C94、C95、C100、C132、C133、C143、C27、C138)和可商业得到的烷化剂，如前面关于C174所述，制备在表21中列出的最终化合物。
表21
实施例46
(R)-3-[2-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C209)的制备
方案46
将(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟-4-甲基苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(C97)(80mg，0.22mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(45.4mg，0.23mmol)溶于乙腈(3mL)中，并在室温搅拌过夜(通过UPLC/MS监测完全转化)。蒸发乙腈，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝97/3)纯化残余物，得到标题化合物，为白色固体(29mg，23％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.92-8.05(m，2H)，7.71-7.86(m，1H)，7.50-7.71(m，4H)，7.28-7.50(m，3H)，6.95和6.97(d，1H)，6.38-6.62(m，3H)，5.37和5.41(d，1H)，5.19-5.27(m，1H)，5.15(s，2H)，4.00-4.27(m，1H)，3.79(d，1H)，3.40-3.72(m，4H)，2.10-2.20和2.33-2.42(m，1H)，2.04(s，3H)，1.85-2.02(m，2H)，1.65-1.85(m，1H)，1.42-1.65(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：487.1(MH+)。
通过烷基化合适的中间体(C103、C106、C107、C109、C112、C115、C117、C147、C148)和可商业得到的烷化剂，如前面关于C209所述，制备在表22中列出的最终化合物。
表22
实施例47
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷氯化物(C113的非对映异构体1)的制备
方案47
将2-氯乙酰苯(6.20g，40.3mmol)和(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯)(C2的非对映异构体1)(12.3g，36.6mmol)在EtOAc(100ml)中的混合物在室温搅拌2天(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法纯化粗产物，用DCM/MeOH＝95/5洗脱，得到10.1g标题化合物，为白色固体(56％产率，氯化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：ppm 7.96(d，2H)7.70-7.81(m，1H)7.58(d，2H)7.62(d，2H)7.29-7.47(m，3H)7.09(t，2H)6.74(d，2H)6.59(t，1H)6.41(d，1H)5.39(d，1H)5.16-5.26(m，1H)5.13(s，2H)4.08(ddd，1H)3.47-3.71(m，4H)3.35-3.47(m，1H)2.36(br.s.，1H)1.84-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：455.3(MH+)。
使用溴-乙腈和溴-乙酸叔丁基酯替代2-氯乙酰苯，如前面关于C113的非对映异构体1所述，得到在表23中列出的C220和C221的非对映异构体1。
表23
实施例48
的制备(S)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C222)
方案48
向(S)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(50.0mg，0.15mmol)在EtOAc(2mL)中的溶液中，加入2-氯-1-苯基乙酮(23.0mg，0.15mmol)，首先在室温搅拌该反应物15h，然后在70℃搅拌7h，最后在室温搅拌3天。去除溶剂，并与i-Pr2O/Et2O(3/1)一起研磨得到的粗产物，然后与i-Pr2O一起研磨，得到标题化合物，为米色固体(47.7mg，65％产率，氯化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.92-8.03(m，2H)7.71-7.81(m，1H)7.52-7.67(m，4H)7.30-7.47(m，3H)7.04-7.15(m，2H)6.69-6.79(m，2H)6.55-6.64(m，1H)6.38(d，1H)5.39(d，1H)5.18-5.28(m，1H)5.13(s，2H)4.00-4.19(m，1H)3.48-3.78(m，4H)3.34-3.48(m，1H)2.31-2.42(m，1H)1.84-2.16(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：455.2(MH+)。
实施例49
(R)-3-[2-(3-乙酰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐(C223)的制备
方案49
将(R)-奎宁环-3-基2-(3-乙酰基苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(C53)(134mg，0.35mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(85.0mg，0.42mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，并在室温搅拌2h。蒸发EtOAc，并首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)、然后通过制备型HPLC，纯化得到的粗油。合并含有产物的级分，并在真空下浓缩，以去除有机溶剂。冷冻干燥得到的水溶液，得到标题化合物，为白色泡沫(77.7mg，40％产率，甲酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.44(s，1H，甲酸盐)，7.92-8.05(m，2H)，7.69-7.80(m，1H)，7.51-7.66(m，4H)，7.15-7.49(m，6H)，6.97-7.07(m，1H)，6.76和6.78(d，1H)，5.46和5.49(d，1H)，5.23-5.28(m，1H)，5.17和5.22(s，2H)，4.01-4.26(m，1H)，3.36-3.87(m，5H)，2.48(s，3H)，2.12-2.20和2.33-2.40(m，1H)，1.48-2.11(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：497.1(MH+)。
实施例50
(R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C224)的制备
方案50
将(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(C2的非对映异构体1)(80.0mg，0.24mmol)和N-(4-(2-溴乙酰基)苯基)乙酰胺(60.9mg，0.24mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在微波炉中在100℃加热1小时(UPLC-MS监测：完全转化)。通过抽吸过滤，分离标题化合物，并用Et2O洗涤(98.2mg，81％产率，灰白色固体，溴化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：10.44(s，1H)，7.85-7.97(m，2H)，7.69-7.84(m，2H)，7.52-7.63(m，2H)，7.25-7.49(m，3H)，6.97-7.19(m，2H)，6.70-6.79(m，2H)，6.52-6.64(m，1H)，6.37(d，1H)，5.38(d，1H)，5.14-5.27(m，1H)，5.04(s，2H)，3.88-4.20(m，1H)，3.33-3.78(m，5H)，2.31-2.43(m，1H)，2.11(s，3H)，1.84-2.05(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：512.2(MH+)。
使用4-(2-溴-乙酰基)-苯甲酸甲基酯替代N-[4-(2-溴-乙酰基)-苯基]-乙酰胺，如前面关于C224所述，得到在表24中列出的C225。
表24
实施例51
(R)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-吡啶-2-基甲基-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子(C226的非对映异构体1)的制备
方案51
向(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(100mg，0.30mmol)和DIPEA(61uL，0.36mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中，加入2-溴甲基-吡啶氢溴化物(91.0mg，0.36mmol)，并在微波辐射下在100℃加热混合物1小时(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2至9/1)、然后通过制备型LC-MS，纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为褐色粘稠油(58mg，36％产率，三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.68(ddd，1H)，7.96(td，1H)，7.41-7.71(m，4H)，7.23-7.41(m，3H)，6.93-7.16(m，2H)，6.70(m，2H)，6.58(m，1H)，5.32(s，1H)，5.02-5.18(m，1H)，4.46(d，1H)，4.41(d，1H)，3.90(ddd，1H)，3.39-3.60(m，3H)，3.17(d，1H)，2.74-2.92(m，1H)，2.20-2.35(m，1H)，1.74-2.04(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：428.2(MH+)；
[α]D＝-40.80°(c＝0.25，MeOH)。
使用2-溴-1-吡啶-2-基-乙酮氢溴化物替代2-溴甲基-吡啶氢溴化物，如前面关于C226的非对映异构体1所述，得到在表25中列出的C227的非对映异构体1。
表25
实施例52
(R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物(C229)的制备
方案52
2-溴-1-(2-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(I228)的制备：
向在氮气氛下在0℃冷却的2-甲基噻唑-4-羰基氯化物(0.34g，2.10mmol)在干燥的MeCN(8mL)中的溶液中，缓慢加入(重氮甲基)三甲基硅烷(3.14ml，6.29mmol，2.0M在己烷中)。在室温搅拌该反应物15h(UPLC-MS监测：完全转化)。在0℃冷却该反应物，并逐滴加入48％氢溴酸(1.23mL，7.34mmol)。在室温搅拌该反应物3h。然后加入EtOAc和水，分离有机层，并用1M NaOH中和水相，并用EtOAc萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到化合物I228，为暗褐色树胶状固体(400mg，87％产率)。
(R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物(C229)的制备：
在微波辐射下在100℃加热在乙腈(5mL)中的(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(75.0mg，0.22mmol)和2-溴-1-(2-甲基噻唑-4-基)乙酮(I228)(49.1mg，0.22mmol)75分钟(UPLC-MS监测：完全转化)。去除溶剂，并与iPr2O/Et2O(1/1)一起研磨得到的褐色固体，然后与iPrOH一起研磨，得到标题化合物，为灰色粉末(43.3mg，35％产率，溴化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.59(s，1H)7.53-7.66(m，2H)7.29-7.51(m，3H)7.01-7.15(m，2H)6.69-6.82(m，2H)6.56-6.66(m，1H)6.36(d，1H)5.37(d，1H)5.10-5.25(m，1H)5.02(s，2H)4.00-4.17(m，1H)3.45-3.75(m，4H)3.35-3.45(m，1H)2.75(s，3H)2.31-2.40(m，1H)1.80-2.10(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：476.2(MH+)。
实施例53
(R)-1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸三氟乙酸盐阴离子(C233的非对映异构体1)的制备
方案53
N，N-(二-叔丁氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-胺(I230)的制备：
将6-甲基吡啶-2-胺(5.00g，46.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(24.2g，111mmol)和DIPEA(9.4mL，55.5mmol)在DCM(40mL)中的混合物在室温搅拌3天。用5％柠檬酸、然后用饱和NaHCO3洗涤有机相。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc＝9/1)纯化粗产物，得到中间体I230，为白色固体(3.0g，21％产率)。
N，N-(二叔丁氧基羰基)-6-(溴代甲基)吡啶-2-胺(I231)的制备：
将催化量的偶氮二异丁腈(5％w/w)加入N，N-(二-叔丁氧基羰基)-6-甲基吡啶-2-胺(I230)(308mg，1.00mmol)和N-溴-琥珀酰亚胺(284mg；1.6mmol)在四氯化碳(8mL)中的溶液中。将该反应物回流2小时，用DCM稀释，并用水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM)纯化粗产物，得到中间体I231，为黄色固体(240mg，83％产率)。
(R)-1-(N，N-(二叔丁氧基羰基)-6-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(I232)的制备：
向(R)-苯基-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C2的非对映异构体1)(100mg，0.54mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入N，N-(二叔丁氧基羰基)-6-(溴代甲基)吡啶-2-胺(240mg，1.15mmol)，并在微波辐射下在100℃加热混合物30分钟(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，通过快速色谱法(DCM至DCM/MeOH＝9/1)纯化得到的粗产物，得到中间体I232，为无色油(125mg，32％产率)。
(R)-1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子(C233的非对映异构体1)的制备：
将三氟乙酸(0.5mL)加入(R)-1-(N，N-(二叔丁氧基羰基)-6-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(I232)(125mg，0.19mmol)在DCM(5mL)中的溶液中。在室温搅拌该反应物2天。在真空下去除溶剂，并通过制备型LC-MS纯化粗产物，得到标题化合物，为褐色油(21mg，16％产率，三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.42-7.59(m，3H)，7.22-7.42(m，3H)，6.97-7.17(m，2H)，6.66-6.82(m，2H)，6.44-6.66(m，3H)，5.33(s，1H)，5.03-5.21(m，1H)，4.13(s，2H)，3.75-3.95(m，1H)，3.29-3.61(m，3H)，3.14(d，1H)，2.75-2.96(m，1H)，2.18-2.35(m，1H)，1.54-2.14(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：443.1(MH+)。
实施例54
(R)-3-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-2-苯基-乙酰氧基}-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C234)的制备
方案54
向[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C120)(100mg，0.27mmol)在乙酸乙酯(2.7mL)中的溶液中，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(48.0mg，0.30mmol)。在室温搅拌该反应物3.5天。蒸发悬浮液，并与Et2O(8mL)一起研磨残余物。在布氏漏斗上过滤固体，并将粘性固体溶于DCM中。蒸发溶液，得到标题化合物，为淡黄色固体(120mg，84％产率，氯化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.21(dd，1H)，8.11(d，1H)，7.26-7.52(m，6H)，7.02-7.15(m，2H)，6.88-7.02(m，2H)，5.91和5.92(s，1H)，5.23-5.44(m，1H)，5.19(d，1H)，5.11(d，1H)，4.07-4.34(m，1H)，3.36-3.92(m，5H)，2.73(s，3H)，2.20-2.33(m，1H)，1.47-2.12(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：493.1(MH+)。
实施例55
(R)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C235)的制备
方案55
将2-溴-1-(1，3-噻唑-2-基)乙酮(54.2mg，0.26mmol)加入(R)-奎宁环-3-基2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸酯(C75)(92.2mg，0.26mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物过夜。蒸发溶剂至干燥，并与Et2O一起研磨粗产物。通过过滤收集黄色固体(120mg，82％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.39(d，1H)，8.25(d，1H)，7.32-7.50(m，5H)，7.19-7.30(m，2H)，6.84-7.00(m，2H)，6.67-6.85(m，1H)，5.97(s，1H)，5.23-5.38(m，1H)，5.19和5.20(s，2H)，4.04-4.29(m，1H)，3.44-3.82(m，5H)，2.76和2.77(s，3H)，2.24-2.36(m，1H)，1.45-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：476.0(MH+)。
使用2-溴-1-噻吩-3-基-乙酮替代2-溴-1-(1，3-噻唑-2-基)乙酮，如前面关于C235所述，得到在表26中列出的C236。
表26
实施例56
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-乙氧基羰基-异唑-5-基)-2-氧代-乙基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C237)的制备
方案56
将苄基氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C80)(100mg，0.28mmol)溶于乙酸乙酯(1.90mL)和乙腈(0.95mL)中，并加入5-(2-溴乙酰基)异唑-3-甲酸乙酯(82.0mg，0.31mmol)。将该橙色溶液在室温搅拌过夜。蒸发悬浮液，并通过快速色谱法(DCM/EtOH＝93/7)纯化粗产物，得到标题化合物，为淡褐色固体(61mg，35％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.86和7.89(s，1H)，6.97-7.60(m，10H)，5.10-5.24(m，1H)，5.00和5.04(s，2H)，4.33-4.53(m，3H)，4.10(dd，1H)，3.40-3.82(m，7H)，2.15-2.24和2.29-2.38(m，1H)，1.50-2.11(m，4H)，1.35(t，3H)；
LC-MS(ESI POS)：532.3(MH+)。
实施例57
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子(C238)的制备
方案57
将苄基氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C80)(100mg，0.28mmol)溶于乙酸乙酯(1.90mL)和乙腈(0.95mL)中，并加入2-溴-1-(噻唑-2-基)乙酮(64.7mg，0.314mmol)。在室温搅拌淡黄色溶液过夜。蒸发悬浮液，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝93/7)纯化粗产物。通过制备型LC/MS，进一步纯化得到的化合物。首先用旋转蒸发器浓缩收集的级分，以去除有机溶剂，然后冷冻干燥过夜，得到标题化合物，为淡黄色油(31mg，15％产率，三氟乙酸盐三氟乙酸阴离子，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 8.40(d，1H)，8.24(d，1H)，7.36-7.71(m，10H)，5.25-5.40(m，2H)，5.17和5.21(s，2H)，3.99-4.24(m，3H)，3.46-3.84(m，5H)，2.15-2.25和2.32-2.44(m，1H)，1.35-2.14(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：475.9(MH+)。
实施例58
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C239)的制备
方案58
向(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C80)(116mg，0.33mmol)在乙酸乙酯(3.31mL)和乙腈(3.31mL)中的溶液中，加入2-溴-1-(噻吩-3-基)乙酮(66.5mg，0.32mmol)。在室温搅拌混合物过夜。在布氏漏斗上过滤不溶性沉淀物，并用乙腈洗涤。蒸发澄清溶液，并通过快速色谱法(DCM/EtOH＝9/1)纯化，得到标题化合物，为白色固体(26mg，14％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.63(br.s.，1H)，7.68-7.84(m，1H)，7.10-7.63(m，11H)，5.11-5.25(m，1H)，5.03和5.06(s，2H)，4.43(br.s.，1H)，3.99-4.24(m，1H)，3.42-3.87(m，7H)，2.18和2.23(br.s.，1H)，1.44-2.14(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：475.3(MH+)。
实施例59
(R)-3-[2-(4-甲基-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐甲酸阴离子(C240)的制备
方案59
将(R)-奎宁环-3-基2-(4-甲基苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C77)(73mg，0.20mmol)溶于乙酸乙酯(2.00mL)中，并加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(35.4mg，0.22mmol)。在室温搅拌无色溶液过夜。蒸发溶剂，首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1至85/15)纯化残余物，然后通过制备型LC/MS纯化。蒸发有机溶剂，然后冷冻干燥水溶液过夜，得到标题化合物，为淡黄色油(42mg，36％产率，甲酸盐甲酸阴离子，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.43(s，2H)8.16-8.24(m，1H)8.03-8.12(m，1H)7.28-7.51(m，6H)7.04-7.25(m，4H)4.94-5.26(m，3H)4.40(s，1H)4.00-4.18(m，1H)3.48-3.76(m，7H)2.29(s，3H)2.11-2.22(m，1H)1.39-2.12(m，5H)；
LC-MS(ESI POS)：489.1(MH+)。
实施例60
(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐甲酸阴离子(C241)的制备
方案60
向(R)-奎宁环-3-基2-(4-甲氧基苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C79)(78mg，0.21mmol)在乙酸乙酯(2.05mL)中的溶液中，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(36.2mg，0.23mmol)。在室温搅拌无色溶液过夜。首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝90/10至85/15)纯化残余物，然后通过制备型LC/MS纯化。从收集的级分蒸发MeOH，然后冷冻干燥水溶液过夜，得到标题化合物，为淡粉红色油(44mg，36％产率，甲酸盐甲酸阴离子，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.42(s，2H)8.17-8.25(m，1H)8.03-8.13(m，1H)7.15-7.50(m，8H)6.81-6.94(m，2H)4.97-5.23(m，3H)4.40(s，1H)3.88-4.22(m，1H)3.74(s，3H)3.46-3.71(m，6H)2.12-2.35(m，1H)1.70-2.10(m，3H)1.44-1.66(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：505.1(MH+)。
实施例61
(R)-3-[2-(4-氟-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C242)的制备
方案61
将(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C78)(85mg，0.23mmol)溶于乙酸乙酯(2.31mL)中，并加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(40.8mg，0.25mmol)。在室温搅拌溶液过夜。蒸发悬浮液，首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1至8/2)纯化白色残余物，然后与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为灰白色粉末(83mg，68％产率，氯化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.18-8.25(m，1H)，8.04-8.18(m，1H)，7.43-7.52(m，2H)，7.26-7.43(m，6H)，7.09-7.21(m，2H)，5.16-5.24(m，1H)，5.12和5.15(s，2H)，4.42(s，1H)，4.01-4.22(m，1H)，3.67(s，2H)，3.54-3.85(m，5H)，2.13-2.23和2.29-2.33(m，1H)，1.48-2.10(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：492.9(MH+)。
实施例62
(R)-3-[2-(4-氟-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C243)的制备
方案62
将在乙酸乙酯(3mL)中的(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苄基氨基)-2-苯基乙酸酯(C78)(61mg，0.17mmol)和2-溴-1-苯基乙酮的混合物(33.0mg，0.17mmol)在室温搅拌过夜。通过抽吸过滤收集固体，并用Et2O洗涤。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5-92/8)进一步纯化产物，得到标题化合物，为白色固体(35mg，37％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，甲醇-d4)ppm：7.91-8.07(m，2H)7.67-7.80(m，1H)7.53-7.64(m，2H)7.26-7.53(m，7H)6.97-7.13(m，2H)5.17-5.33(m，1H)4.50(s，1H)4.04-4.28(m，1H)3.49-3.89(m，8H)3.36(s，2H)2.40-2.52(m，1H)1.94-2.25(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：487.1(MH+)。
实施例63
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-对甲基苯基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C246)的制备
方案63
4-甲基-苯基-氨基-苯基-乙酸(I244)的制备：
向α-溴苯乙酸(1.00g，4.65mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中，加入4-甲基-苯胺(0.96g，9.30mmol)，并使混合物在闭式容器中在微波辐射下在100℃反应1h(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和2N HCl之间分配残余物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到希望的化合物，为黄色固体(0.88g，78％产率)。
4-甲基-苯基-氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C245)的制备：
向4-甲基-苯基-氨基-苯基-乙酸(I244)(870mg，3.60mmol)在无水THF(35mL)中的溶液中，加入DCC(891mg，4.32mmol)、HOBT(583mg，4.32mmol)和3(R)-奎核醇(915mg，7.20mmol)。将得到的混合物在室温搅拌48小时(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并在EtOAc和1M K2CO3之间分配残余物。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。将得到的粗产物溶于微量DCM中，并过滤，以去除不溶物。在真空下浓缩溶液，得到标题化合物，为黄色固体，其不经任何进一步纯化地用于下一步。
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-4-甲基-苯基-氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C246)的制备
向4-甲基-苯基-氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C245)(63.5mg，0.18mmol)在乙腈(5mL)中的溶液中，加入2-溴-1-苯基-乙酮(36mg，0.18mmol)，并在微波炉中在100℃加热混合物1h(UPLC-MS监测：完全转化)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为白色固体(58mg，32％产率，溴化物的盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.88-8.07(m，2H)，7.71-7.83(m，1H)，7.51-7.68(m，4H)，7.24-7.48(m，3H)，6.91(m，2H)，6.66(m，2H)，6.16(d，1H)，5.34(d，1H)，5.15-5.27(m，1H)，5.09(s，2H)，3.92-4.19(m，1H)，3.33-3.77(m，5H)，2.31-2.41(m，1H)，2.12(s，3H)，1.77-2.08(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：469.1(MH+)。
实施例64
(R)-3-[2-(2-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C249)的制备
方案64
(2-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I247)的制备：
将2-氟苯胺(347ul，3.60mmol)、2-溴-2-苯基乙酸乙酯(420ul，2.40mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(628ul，3.60mmol)溶于乙腈(5mL)中，并在微波辐射下在100℃搅拌1小时30分钟。将水(3.89mL)和氢氧化锂(230mg，9.59mmol)加入该反应物中，并将得到的混合物在室温搅拌过夜，然后在50℃搅拌3h。去除乙腈，并将1M HCl加入剩余的水溶液，直到pH是约1。用DCM萃取水相几次，并用水和盐水洗涤合并的有机相，干燥(Na2SO4)，过滤，并蒸发，得到中间体I247，为褐色固体(464mg，69％产率)。
(2-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C248)的制备：
将DCC(534mg，0.71mmol)、1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇水合物(217mg，1.42mmol)、(2-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸盐酸盐(I247)(200mg，0.71mmol)和(R)-奎宁环-3-醇(271mg，2.13mmol)在THF(10mL)中的溶液在室温搅拌2天。蒸发溶剂，并使残余物用EtOAc溶解，用NaHCO3、水和盐水洗涤。收集有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过制备型HPLC纯化残余物。蒸发有机溶剂，并用Na2CO3碱化酸性水相，并用EtOAc萃取。干燥(Na2SO4)有机层，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为黄色油(41mg，16％产率)。
(R)-3-[2-(2-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C249)的制备：
将(2-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C248)(267mg，0.75mmol)和2-溴-1-苯基乙酮(157mg，0.79mmol)溶于CH3CN(20mL)中。将得到的反应物在室温搅拌2天。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC纯化粗产物，得到标题化合物，为黄色无定形固体(178mg，40.3％产率，三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.87-8.14(m，2H)，7.67-7.81(m，1H)，7.50-7.68(m，4H)，7.26-7.50(m，3H)，7.01-7.16(m，1H)，6.85-7.00(m，1H)，6.56-6.77(m，2H)，5.75(br.s.，1H)，5.46和5.49(s，1H)，5.24(br.s.，1H)，5.12和5.17(s，2H)，4.00-4.20(m，1H)，3.29-3.83(m，5H)，2.12-2.23和2.31-2.42(m，1H)，1.37-2.11(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：473.2(MH+)。
使用3-氟苯胺替代2-氟苯胺以及合适的可商业得到的烷化剂，如前面关于C249所述，制备在表27中列出的C250和C251。
表27
实施例65
(R)-3-[(R)-2-(4-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C255)的制备
方案65
(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸甲基酯(I252)的制备：
向(S)-甲基2-(甲磺酰基氧)-2-苯基乙酸酯(I5)(520mg，2.13mmol)在CH3CN(10mL)中的溶液中，加入4-氟苯胺(473mg，4.26mmol)，并在微波辐照下在120℃加热混合物5min(UPLC-MS：完全转化)。蒸发乙腈，并将得到的粗产物溶于1N HCl中，用EtOAc萃取几次。合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到中间体I254，为淡黄色油(520mg，94％产率)。
(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(I253)的制备：
向(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸甲基酯(I252)(510mg，1.97mmol)在二烷(10mL)中的溶液中，加入12N HCl(10mL)，并在70℃加热混合物12h。蒸发有机溶剂，将混合物冷却至0℃，并通过过滤收集得到的固体，得到中间体I255，为呈褐色固体(420mg，87％产率)。
(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C254)的制备：
向(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(I253)(420mg，1.71mmol)在无水THF(40mL)中的溶液中，连续加入(S)-奎宁环-3-醇(218mg，1.71mmol)、DEAD(407ul，2.57mmol)和三苯基膦(674mg，2.57mmol)。在N2气流下回流该反应物30min，然后蒸发溶剂。在水和EtOAc之间分配残余物，分离有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝95/5)纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为淡黄色油(480mg，79％产率)。
(R)-3-[(R)-2-(4-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C255)的制备：
向(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C254)(200mg，0.56mmol)在CH3CN(2mL)中的溶液中，加入2-氯-1-(噻吩-2-基)乙酮(100mg，0.62mmol)。在微波辐照下在100℃加热该反应物1小时。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)纯化粗产物，回收标题化合物，为白色固体(104mg，36％产率，氯化物的盐，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.21(d，1H)，8.08(d，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.23-7.48(m，4H)，6.84-6.99(m，2H)，6.61-6.84(m，2H)，6.39(d，1H)，5.36(d，1H)，5.15-5.26(m，1H)，5.06(s，2H)，3.99-4.21(m，1H)，3.38-3.85(m，5H)，2.30-2.40(m，1H)，1.70-2.17(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：478.9(MH+)。
实施例66
(R)-3-[2-(4-氯-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C258)的制备
方案66
(4-氯-苯基)-苯基氨基-乙酸(I256)的制备：
将2-溴-2-(4-氯苯基)乙酸(1.2g，4.67mmol)和苯胺(0.85mL，9.33mmol)溶于乙腈(29mL)中。在微波辐射下在100℃加热该反应物5分钟。蒸发溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用3M HCl、然后用盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发至干燥，得到中间体I258，为白色固体(1.22g，定量产率)。
(4-氯-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C257)的制备：
将(4-氯-苯基)-苯基氨基-乙酸(I256)(1.22g，4.97mmol)、HOBT(0.99g，6.46mmol)和DCC(1.33g，6.46mmol)溶于THF(250mL)中。搅拌该反应物15分钟，然后加入(R)-奎宁环-3-醇(1.26g，9.93mmol)。在室温搅拌该反应物4天。蒸发溶剂，并使残余物用EtOAc溶解。滤出不溶物，用1M K2CO3和盐水洗涤溶液。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发至干燥。通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2至90/10)纯化粗产物，得到化合物C259，为黄色固体(462mg，25％产率)。
(R)-3-[2-(4-氯-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C258)的制备：
将2-溴-1-苯基乙酮(54.8mg，0.27mmol)加入(4-氯-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C257)(100mg，0.27mmol)在乙腈(4mL)中的溶液中。在微波炉中在100℃加热该反应物1小时。蒸发溶剂，首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝98/2至85/15)纯化粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，以收集标题化合物，为褐色粘稠油(37mg，22.76％产率，三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.94-8.02(m，2H)，7.72-7.83(m，1H)，7.54-7.68(m，4H)，7.40-7.54(m，2H)，6.96-7.17(m，2H)，6.68-6.78(m，2H)，6.52-6.67(m，1H)，5.42(s，1H)，5.19-5.28(m，1H)，5.16(s，2H)，4.05-4.19(m，1H)，3.44-3.86(m，5H)，2.09-2.22(m，1H)，1.90-2.08(m，2H)，1.75-1.88(m，1H)，1.54-1.73(m，1H)；
LC-MS(ESI POS)：488.9(MH+)。
实施例67
(R)-3-[2-(2-氟-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C263)的制备
方案67
溴-(2-氟-苯基)-乙酸甲基酯(I259)的制备：
向2-(2-氟苯基)乙酸甲酯(1.0g，5.95mmol)在C Cl4(15mL)中的溶液中，加入N-溴代琥珀酰亚胺(1.06g，5.95mmol)和48％氢溴化物(33uL，0.30mmol)，并将该反应物回流15h。用DCM稀释反应物，并用Na2CO3和水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并在真空下蒸发，得到中间体I261，为暗褐色油(1.47g，定量产率)。
(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I260)的制备：
将溴-(2-氟-苯基)-乙酸甲基酯(I259)(1.47g，5.95mmol)、苯胺(814ul，8.93mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(1.53mL，8.93mmol)在乙腈(10mL)中的溶液在微波辐射下在100℃加热1h。蒸发溶剂，使残余物用DCM溶解，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到中间体I262，为暗褐色油(1.54g，定量产率)。
(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I261)的制备：
向在0℃冷却的(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I260)(1.54g，5.95mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入2.0M氢氧化锂(5.95mL，11.9mmol)，并将该反应物在室温搅拌72h。蒸发溶剂，将1M HCl加入该反应物至pH 1。用EtOAc萃取产物，用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到中间体I263，为暗褐色树胶状固体(1.34g，80％产率)。
(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C262)的制备：
向(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I261)(217mg，0.77mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(338mg，2.66mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(180mg，1.332mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，加入PS-DCC(1.0g，1.33mmol)。在室温摇动混合物15h。然后再次加入(R)-奎宁环-3-醇(49.0mg，0.38mmol)和PS-DCC(290mg，0.38mmol)，并在室温摇动该反应物另外3h。通过过滤去除树脂，并用EtOAc洗涤几次。蒸发溶剂，使残余物用EtOAc溶解，并用NaHCO3、水和盐水洗涤。干燥(Na2SO4)有机相，过滤，并蒸发，得到标题化合物，为褐色油(225mg，82％产率)。
(R)-3-[2-(2-氟-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C263)的制备：
向(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C262)(225mg，0.63mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中，加入2-溴-1-苯基乙酮(126mg，0.63mmol)，并将该反应物在室温搅拌15h。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为褐色油(130mg，35％产率，三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.92-8.07(m，2H)，7.69-7.82(m，1H)，7.52-7.68(m，3H)，7.35-7.49(m，1H)，7.19-7.35(m，2H)，7.05-7.15(m，2H)，6.68-6.81(m，2H)，6.56-6.67(m，1H)，6.42(br.s.，1H)，5.57和5.59(s，1H)，5.21-5.34(m，1H)，5.12和5.17(s，2H)，4.02-4.24(m，1H)，3.27-3.83(m，5H)，2.13-2.22和2.32-2.43(m，1H)，1.34-2.13(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：473.4(MH+)。
实施例68
(R)-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C270)的制备
方案68
(5-甲基-噻吩-2-基)-氧代-乙酸甲基酯(I264)的制备：
向在氮气氛下在0℃冷却的三氯化铝(2.75g，20.6mmol)和2-氯-2-氧代乙酸甲酯(1.90mL，20.7mmol)在无水DCM(25mL)中的悬浮液中，逐滴加入2-甲基噻吩(1.00mL，10.33mmol)。在室温搅拌该反应物15h。然后在0℃冷却混合物，缓慢加入冰-水，并用NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到中间体I266，为褐色油(1.9g，定量产率)。
羟基-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸甲基酯(I265)的制备：
向在0℃冷却的(5-甲基-噻吩-2-基)-氧代-乙酸甲基甲酯(I264)(1.90g，10.3mmol)在MeOH(25mL)中的溶液中，逐份加入硼氢化钠(0.19g，5.17mmol)。在0℃搅拌该反应物10分钟，然后在室温搅拌1h。蒸发溶剂，使残余物用EtOAc溶解，并用冰-水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，收集中间体I267，为褐色油(1.84g，96％产率)。
甲磺酰基氧-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸甲基酯(I266)的制备：
向在氮气氛下在0℃冷却的羟基-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸甲基酯(I265)(1.84g，9.89mmol)在无水DCM中的溶液中，加入N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.54mL，14.8mmol)和甲磺酰氯(1.16mL，14.8mmol)，并将该反应物在室温搅拌2h。加入DCM，并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发，得到中间体I268，为暗褐色油(2.1g，80％产率)。
(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I267)的制备：
将甲磺酰基氧-(5-甲基-噻吩-2-基)-乙酸甲基酯(I266)(2.10g，7.94mmol)、苯胺(1.09mL，11.9mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.04mL，11.9mmol)在MeCN(10mL)中的溶液在微波辐射下在100℃加热1h。去除溶剂，加入DCM，并用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，并蒸发。通过硅胶快速色谱法(己烷/EtOAc＝9575-90/10)纯化得到的褐色油，得到中间体I269，为黄色油(500mg，24％产率)。
(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I268)的制备：
向在0℃冷却的(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸甲基酯(I267)(500mg，1.91mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入2.0M氢氧化锂(1.91mL，3.83mmol)，并将该反应物在室温搅拌72小时。然后蒸发溶剂，将1M HCl加入该反应物至pH 1，并用EtOAc萃取产物。用水和盐水洗涤有机相，经Na2SO4干燥，过滤，并蒸发，得到中间体I270，为浅褐色固体(410mg，76％产率)。
(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C269)的制备：
向(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸盐酸盐(I268)(220mg，0.77mmol)、(R)-奎宁环-3-醇(338mg，2.66mmol)和1H-苯并[d][1，2，3]三唑-1-醇(180mg，1.33mmol)在无水THF(15mL)中的溶液中，加入PS-DCC(1.0g，1.330mmol)，并在室温摇动混合物15h。然后再次加入(R)-奎宁环-3-醇(49.3mg，0.39mmol)和PS-DCC(291mg，0.39mmol)，并在室温摇动该反应物另外3h。滤出树脂，用EtOAc洗涤几次。浓缩溶剂，并用NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。有机相经Na2SO4干燥，并蒸发，得到标题化合物，为褐色油(175mg，63％产率)。
(R)-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C270)的制备：
向(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯(C269)(175mg，0.49mmol)在乙腈(8mL)中的溶液中，加入2-溴-1-苯基乙酮(98.0mg，0.49mmol)，并将该反应物在室温搅拌15h。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC纯化得到的褐色粗产物，得到标题化合物，为褐色油(60mg，21％产率，三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：7.91-8.08(m，2H)，7.69-7.88(m，1H)，7.54-7.69(m，2H)，7.06-7.16(m，2H)，6.99-7.07(m，1H)，6.69-6.83(m，3H)，6.54-6.69(m，1H)，6.33(br.s.，1H)，5.52和5.56(d，1H)，5.23-5.34(m，1H)，5.13和5.17(s，2H)，3.98-4.21(m，1H)，3.55-3.86(m，5H)，2.43和2.44(d，3H)，2.19-2.25和2.33-2.40(m，1H)，1.40-2.15(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：475.3(MH+)。
实施例69
(R)-1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐(C271的非对映异构体1)的制备
方案69
在催化量的Pt2O存在下，在15psi，氢化(R)-1-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物(C179的非对映异构体1)(88mg，0.152mmol)在THF(30mL)中的溶液2小时，然后在20psi氢化另外2小时(UPLC-MS监测：完全转化)。通过过滤，去除催化剂，并将溶液蒸发至干燥。通过制备型HPLC，纯化粗产物，得到标题化合物，为淡黄色固体(31mg，37％产率，甲酸盐甲酸阴离子，单一非对映异构体)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm：8.51(s，1H，甲酸盐)，7.63-7.77(m，2H)，7.47-7.61(m，2H)，7.30-7.46(m，3H)，7.02-7.18(m，3H)，6.68-6.81(m，2H)，6.54-6.66(m，2H)，6.41(br.s.，2H)，6.36(d，1H)，5.37(d，1H)，4.99-5.25(m，1H)，4.82(s，2H)，3.91-4.18(m，1H)，3.41-3.74(m，5H)，2.30-2.43(m，1H)，1.56-2.09(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：470.1(MH+)。
实施例70
(R)-1-(2-羟基-2-苯基-乙基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐(C272)的制备
方案70
向(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-((R)-2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物(C113的非对映异构体1)(80mg，0.163mmol)在MeOH中的溶液中，加入NaBH4(6.16mg，0.163mmol)，并将混合物在室温搅拌1小时(UPLC-MS：完全转化)。蒸发溶剂，首先通过快速色谱法(DCM/MeOH＝9/1)，然后通过制备型LC-MS，纯化得到的粗产物，得到标题化合物，为褐色油(31.2mg，39％产率，三氟乙酸盐，非对映异构体的混合物)。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 7.51-7.64(m，2H)，7.28-7.50(m，8H)，6.99-7.17(m，1H)，6.66-6.86(m，2H)，6.51-6.66(m，1H)，5.01-5.54(m，3H)，3.02-4.07(m，9H)，2.29-2.42(m，1H)，1.71-2.17(m，4H)；
LC-MS(ESI POS)：457.1(MH+)。
生物学表征
实施例71
克隆的人毒蕈碱受体和人β肾上腺素能受体的放射性配体结合测定的实例：
在不含Ca++/Mg++的磷酸盐缓冲盐水中收获表达人M1-、M2-、M3-受体的CHO-K1克隆细胞(分别是Euroscreen、Swissprot P11229、P08172、P20309、Genbank：J02960)，并通过在4℃在1500rpm离心，收集10min。将沉淀重新悬浮于冰冷却的缓冲液A(15mM Tris-HClpH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA)中。通过PBIpolitron(设置5，15s)，匀浆化克隆的表达M1-、M2-和M3-受体的细胞。通过在4℃在40000g 20min的2个连续离心步骤，收集粗膜级分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，进行分离。
最后，将从3个细胞系得到的沉淀物重新悬浮于缓冲液C(75mMTris HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)中，并在-80℃保藏等分试样。
在实验当天，将M1-、M2-和M3-受体冷冻的膜重新悬浮于缓冲液D(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。使用非选择性的毒蕈碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45：899-907)来标记M1、M2和M3结合位点。在0.1-0.3nM的放射性配体浓度，在96孔平板中，一式两份地进行结合实验(10点浓度曲线)。在有冷的N-甲基东莨菪碱10μM存在下，测定非特异性结合。在室温温育样品(终体积0.75mL)120min(对于M1结合实验)、60min(对于M2结合实验)、和90min(对于M3结合实验)。
通过GF/B Unifilter平板的快速过滤，终止该反应，并使用Packard Filtermate Harvester，用冷缓冲液洗涤2次(0.75mL)。通过微量培养板闪烁计数器TopCount NXT(Canberra Packard)，测量滤板上的放射性。
在本测定中，根据已知的方法，从观察到的IC50值，确定测试化合物的Ki值。更低的Ki值指示，测试化合物具有更高的对受体的结合亲和力。
可以如下估测与M3毒蕈碱受体的相互作用：通过体外研究的结果，所述体外研究评价实验化合物的效价和冲洗分离的豚鼠气管中的拮抗剂以后产生的抑制活性的偏离(offset)，和通过针对豚鼠中乙酰胆碱-诱导的支气管痉挛的体内作用持续时间。
实施例72
与豚鼠M3受体的体外相互作用
按照Haddad EB等人在Br J Pharmacol 127，413-420，1999中以前所述的方法，经过几处修改，研究分离的豚鼠气管中的拮抗剂活性的效价。
在用卡巴胆碱预收缩的制品上，构建实验拮抗剂的累积浓度-响应曲线，直到达到平滑肌张力(tone)的完全抑制。使用产生卡巴胆碱-诱导的紧张性收缩的50％反转的拮抗剂浓度(IC50)，作为它在该生物测定中的效价的度量(measure)。
在目的在于评估由实验化合物产生的抑制作用的偏离的实验中，将已知产生最大抑制作用的最小浓度的实验化合物施用给卡巴胆碱-预收缩的制品。紧张性收缩完全反转后，马上更新器官浴液，并用新鲜的Krebs溶液彻底洗涤制品。在以后的4小时期间，再次施用卡巴胆碱(0.3μM)(在冲洗和下一次施用之间，间隔30min)。
施用卡巴胆碱以后，将在10nM浓度施用的本发明化合物的抑制作用表示为卡巴胆碱的收缩响应的恢复的百分比。在冲洗后4小时的恢复百分比低于50％。
本发明的化合物表现出惊人的抑制M3活性。具体地，为一些代表性的化合物测试的IC50值被包含在0.03至10nM之间。
实施例73
体内研究
根据H.Konzett H和F Arch Exp Path Pharmacol 195，71-74，1940，对豚鼠中的乙酰胆碱-诱导的支气管痉挛进行体内实验。在麻醉的机械助呼吸的豚鼠中，在气管内滴入实验化合物的水溶液。在给药之前和之后，测定对静脉内乙酰胆碱攻击的支气管响应，并将在几个时间点的肺阻力的变化表示为支气管痉挛的抑制百分比。
一直到给药后24小时，测试化合物的支气管扩张活性保持不变。
实施例74
血浆稳定性
为了证实化合物被降解，在1和5小时，测试本发明化合物在人血浆中的稳定性。简而言之，将10μl储备溶液(250μM化合物在乙腈中)加入1ml人血浆中，并在37℃温育样品。在温育0、1和5小时后，采取血浆(50μl)，并加入140μl乙腈，并加入维拉帕米作为内参(250ng/ml)。通过HPLC-MS/MS分析，分析样品。
通过用在1或5小时的峰面积除以在0时间的峰面积，将血浆稳定性计算为1和5小时后的剩余百分比。
在温育1和5小时后，为本发明的一些代表性的化合物测试的血浆稳定性被包含在0-25％之间，指示本发明的化合物在人血浆中是非常不稳定的。
图例
＊NMR
s＝单峰
d＝双峰
t＝三重峰
q＝四重峰
dd＝双重双重峰
m＝多重峰
br＝宽峰

Claims (20)

1.通式(I)的化合物，
其中:
R1选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R2选自：(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R3选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、杂芳基和芳基烷基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R6表示式(i)或(ii)的基团
其中
m＝1、2或3；
n＝1、2或3；
A-是生理上可接受的阴离子，所述生理上可接受的阴离子A-选自：氯离子、溴离子、碘离子、三氟乙酸根离子、甲酸根离子、硫酸根离子、磷酸根离子、甲磺酸根离子、硝酸根离子、马来酸根离子、乙酸根离子、柠檬酸根离子、延胡索酸根离子、酒石酸根离子、草酸根离子、琥珀酸根离子、苯甲酸根离子和对甲苯磺酸根离子；
R4是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P不存在，或选自：O、S、CO和C(O)N(R5)；
W选自：H、(C1-C6)-烷基，(C3-C8)-环烷基、芳基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、NH2、CO2R5、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R5选自：H、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基和芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；
及其药学上可接受的盐。
2.通式(VI)的化合物:
其中:
R1、R2和R3如在权利要求1中所述；
R7表示式(vi)或(vii)或(viii)或(ix)的基团
其中
m和n如在权利要求1中所述；
条件是:
-通式(VI)的化合物不是N-甲基-3-哌啶基-2’-N’二甲氨基乙酸酯和N-甲基-4-哌啶基-2’-N’-二甲氨基乙酸酯。
3.权利要求2所述的化合物，其中R1是H，R2是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vi)的基团
此时通式(XII)为:
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族。
4.权利要求2所述的化合物，其中R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团
此时通式(XIV)为:
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族。
5.权利要求4所述的化合物，其中R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团，此时通式(XV)为：
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族。
6.权利要求4所述的化合物，其中R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(vii)的基团，此时通式(XVI)为：
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族。
7.权利要求2所述的化合物，其中R1是H，R2是芳基烷基或(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或杂芳基，且R3是(C1-C10)-烷基或芳基或(C3-C8)-环烷基或芳基烷基或杂芳基，其被一个或多个卤素原子取代，且其中R7是式(ix)的基团
此时通式(XVIII)为：
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族。
8.化合物，其选自：
(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酸酯；
(R)-1-甲基哌啶-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
(R)-1-甲基吡咯烷-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
(S)-1-甲基吡咯烷-4-基-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
(R)-1-甲基哌啶-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
8-甲基-8-氮杂二环[3.2.1]辛-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯；
苯基-苯基氨基-乙酸9-甲基-3-氧杂-9-氮杂-三环[3.3.1.0*2,4*]壬-7-基酯；
(R)-奎宁环-3-基)2-氨基-3-苯基丙酸酯二-三氟乙酸盐；
3-苯基-2-苯基氨基-丙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-奎宁环-3-基2-(苄基氨基)-2-苯基乙酸酯；
(R)-奎宁环-3-基2-氨基-2-苯基乙酸酯二-盐酸盐；
(R)-奎宁环-3-基2-(环戊基氨基)-2-苯基乙酸酯二-三氟乙酸盐；
(R)-奎宁环-3-基2-(环己基氨基)-2-苯基乙酸酯；
(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(3-苯氧基丙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-甲基-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-3-基)乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-1-(2-(4-氟苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-苯乙基-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-(苯并[b]噻吩-2-基)-2-氧代乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(4-氟苯基)-2-(4-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-甲基-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(3-氟苯基)-2-(3-氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(甲基(苯基)氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-苯氧基乙基)-3-(3-苯基-2-(苯基氨基)丙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((S)-3-苯基-2-(苯基氨基)丙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-甲基-3-(3-苯基-2-(苯基氨基)丙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-((S)-3-苯基-2-(苯基氨基)丙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-(苄基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-吡啶-4-基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(3-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(2,4-二甲基-唑-5-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-(3-苯基硫烷基-丙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-3-[2-(3-乙基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-3-[2-(4-甲氧基羰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-(苯基硫)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-1-(环己基甲基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-1-(4-甲基戊-3-烯基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(3R)-1-(2-(3,4-二氯苯基)-2-氧代乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
3-(3-(3-氟苯基)-3-(3-氟苯基氨基)-2-氧代丙基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(3R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(3R)-3-(2-(苄基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-((S)-2-氨基-苯基丙酰氧基)-1-(2-苯氧基乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-((S)-2-氨基-3-苯基丙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-苯乙基)-3-((R)-3-苯基-2-(苯基氨基)-丙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-氧代-2-(噻吩-2-基)乙基)-3-((R)-3-苯基-2-(苯基氨基)-丙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
((4-氯-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
4-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸甲基酯；
3-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-噻吩-2-羧酸甲基酯；
(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
2-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸甲基酯；
(2-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
苯基-邻甲基苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
苯基-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(2,5-二甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(2,5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(2,6-二甲基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(2-乙基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(2-乙酰基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(3,5-二氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
3-({[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基-甲基}-氨基)-苯甲酸乙基酯；
(3-甲氧基-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(甲基-苯基-氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-甲基-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-甲氧基-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
苄基氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苄基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苯基)-(3-氟-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苯基)-(2-氟-苯基氨基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-奎宁环-3-基2-(苯基氨基)-2-(噻吩-2-基)乙酸酯盐酸盐；
(4-甲氧基-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
4-{[(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)氧基羰基]-苯基氨基-甲基}-苯甲酸甲基酯；
(3-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(4-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
苯基氨基-(4-三氟甲基-苯基)-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(S)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯；
苯基-苯基氨基-乙酸1-甲基-氮杂环庚-4-基酯；
(R)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(4-氧代-4-苯基-丁基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-苄基-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(5-氯-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-苄基-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(3-羟基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-二甲基氨基甲酰基甲基-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-丙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-丙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-[2-(2-甲氧基羰基-噻吩-3-基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-[2-(2-甲氧基羰基-噻吩-3-基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-[2-(4-甲氧基-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-3-[2-(4-氯-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-[2-苯基氨基-2-(4-三氟甲基-苯基)-乙酰氧基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-甲基-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-吡咯烷三氟乙酸盐；
1,1-二甲基-4-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-哌啶三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(5-甲基-噻吩-3-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(2,4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(2-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(3-氟-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(2,4-二溴-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-[2-(4-硝基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(4-羟基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-氧代-2-(2-氧代-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基)-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-5-基-2-氧代-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(3-乙氧基羰基-异唑-5-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(4-甲基-噻吩-2-基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-苯并[b]噻吩-5-基-2-氧代-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-苯基硫烷基甲基-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-(2-氧代-2-哌啶-1-基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-(异唑-3-基氨基甲酰基甲基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-对甲基苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(2-甲氧基羰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2-甲氧基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-[2-苯基-2-(3-三氟甲氧基-苯基氨基)-乙酰氧基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-乙酰基氨基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-甲基氨基甲酰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-甲基硫烷基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基氨基)-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-(3-氟-苯基氨基)-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基氨基)-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-(2-氟-苯基氨基)-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(4-甲氧基羰基-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(2-环己基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(2-环己基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基氨基-2-噻吩-2-基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-氟-4-甲基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2,5-二甲氧基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2,5-二氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2,6-二甲基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2-乙基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(2-乙酰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-乙氧基羰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3,5-二氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-甲氧基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-氟-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-氰基甲基-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-叔丁氧基羰基甲基-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(S)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(3-乙酰基-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-1-[2-(4-乙酰基氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-[2-(4-甲氧基羰基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-吡啶-2-基甲基-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-(2-氧代-2-吡啶-2-基-乙基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-1-(2-(2-甲基噻唑-4-基)-2-氧代乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-1-(6-氨基-吡啶-2-基甲基)-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-{2-[(4-氟-苯基)-甲基-氨基]-2-苯基-乙酰氧基}-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(甲基-苯基-氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷；
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-[2-(3-乙氧基羰基-异唑-5-基)-2-氧代-乙基]-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-噻唑-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-(2-苄基氨基-2-苯基-乙酰氧基)-1-(2-氧代-2-噻吩-3-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(4-甲基-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-3-[2-(4-甲氧基-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(R)-3-[2-(4-氟-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(R)-3-[2-(4-氟-苄基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
4-甲基-苯基-氨基-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-3-(2-苯基-4-甲基-苯基-氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(2-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-3-[2-(2-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-3-[2-(3-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷溴化物；
(R)-3-[2-(3-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-(4-氟-苯基氨基)-苯基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-3-[(R)-2-(4-氟-苯基氨基)-2-苯基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-噻吩-2-基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷氯化物；
(4-氯-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-3-[2-(4-氯-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(2-氟-苯基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-3-[2-(2-氟-苯基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(5-甲基-噻吩-2-基)-苯基氨基-乙酸(R)-(1-氮杂-二环[2.2.2]辛-3-基)酯；
(R)-3-[2-(5-甲基-噻吩-2-基)-2-苯基氨基-乙酰氧基]-1-(2-氧代-2-苯基-乙基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐；
(R)-1-[2-(4-氨基-苯基)-2-氧代-乙基]-3-(2-苯基-2-苯基氨基-乙酰氧基)-1-氮-二环[2.2.2]辛烷甲酸盐；
(3R)-1-(2-羟基-2-苯乙基)-3-(2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮二环[2.2.2]辛烷三氟乙酸盐。
9.制备在权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括，使用通式(XI)的烷化剂，烷基化通式(VI)的化合物
其中A是选自卤素和磺酸酯基团的合适的离去基团，其中R1、R2、R3是根据权利要求1和2中任一项定义，R6根据权利要求1定义，且R7根据权利要求2定义。
10.制备在权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括，使用通式(III)的化合物，烷基化通式(II)的胺化合物
其中LG是合适的离去基团，且K是羟基或适当保护的羟基，
以生成式(IV)的化合物，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)，并将该化合物转化成根据权利要求8的式(I)化合物，且其中R1、R2、R3是根据权利要求1和2中任一项定义，R6根据权利要求1定义，且R7根据权利要求2定义。
11.制备在权利要求1中定义的式(I)化合物的方法，所述方法包括，偶联通式(II)的胺
和式(VII)的酮，
生成式(IV)的化合物，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成式(I)化合物，其中R1、R2、R3是根据权利要求1和2中任一项定义，R6根据权利要求1定义，R7根据权利要求2定义，且K是羟基或适当保护的羟基。
12.如在权利要求1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使化合物(IX)
与通式(VIII)的烷化剂反应，
其中z是选自卤素的合适的离去基团，以生成式(IV)的化合物，其中R2是氢，
使其与式(V)的化合物缩合
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成式(I)化合物，其中R1、R2、R3根据权利要求1和2中任一项定义，R6根据权利要求1定义，R7根据权利要求2定义，且K是羟基或适当保护的羟基。
13.如在权利要求1中所述的制备式(I)化合物的方法，所述方法包括，使通式(IIIa)的化合物
偶联通式(V)的化合物
生成化合物(X)，
使其与式(II)的胺反应，
得到化合物(VI)
并将该化合物转化成式(I)化合物，其中R1、R2、R3根据权利要求1和2中任一项定义，R7根据权利要求2定义，且其中W’是在权利要求11中定义的LG或羟基。
14.药物组合物，其包含与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂混合的权利要求1至8中任一项所述的化合物。
15.适合吸入给药的权利要求14所述的药物组合物。
16.权利要求14或15所述的药物组合物，其中所述组合物另外包含选自β2-激动剂类和皮质甾类的第二种组分。
17.权利要求1至8中任一项的化合物用于生产药物的应用，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病。
18.权利要求17所述的应用，其中所述疾病选自：哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺部疾病。
19.通式(XIX)的化合物用于制备药物的应用，所述药物用于预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，所述疾病选自哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺部疾病
其中:
R1和R2独立地选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、芳基烷基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NHCOR5、COR5、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R3选自：H、(C1-C10)-烷基、芳基、(C3-C8)-环烷基、杂芳基、芳基烷基和杂芳基烷基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、CO2R5、CF3、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R8表示式(i)或(ii)或(iii)或(iv)或(vi)或(vii)或(viii)或(ix)的基团
其中
m＝1、2或3；
n＝1、2或3；
A-是生理上可接受的阴离子；
R4是式(Y)的基团
---(CH2)p---P---(CH2)q---W
(Y)
其中
p是0或1-4的整数；
q是0或1-4的整数；
P不存在，或选自：O、S、SO、SO2、CO、NR5CH＝CH、N(R5)SO2、N(R5)COO、N(R5)C(O)、SO2N(R5)、CO(O)N(R5)和C(O)N(R5)；
W选自：H、(C1-C6)-烷基、(C3-C8)-环烷基、芳基和杂芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CON(R5)2、COOH、NH2、NHCOR5、CO2R5、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
R5选自：H、(C1-C10)烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基-(C1-C6)烷基、杂芳基、(C1-C6)烷基-杂芳基和芳基，它们任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：卤素原子、OH、氧代(＝O)、SH、NO2、CN、CONH2、COOH、(C1-C10)-烷氧基羰基、(C1-C10)-烷基硫烷基、(C1-C10)-烷基亚磺酰基、(C1-C10)-烷基磺酰基、(C1-C10)-烷基和(C1-C10)-烷氧基；
其中，所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团；所述芳基烷基是任选地被杂芳基取代的(C1-C4)烷基，其中所述芳基是单环、二环或三环的环系统，其具有5-20个环原子，且其中至少一个环是芳族；所述杂芳基烷基是任选地被杂芳基取代的(C1-C4)烷基，所述杂芳基是单环、二环或三环环系统，其具有5-20个环原子，其中至少一个环是芳族，且其中至少一个环原子是选自N、NH、S或O的杂原子或杂芳族基团。
20.装置，其包含权利要求14所述的药物组合物，所述装置是单剂量干粉吸入器或多剂量干粉吸入器或定量吸入器或软雾喷雾器。
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