CN102947300A - 生物碱氨基酯衍生物及其药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包含它们的组合物及其治疗用途。
Description
发明领域
本发明涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，含有它们的组合物及其治疗用途。
发明背景
充当蕈毒碱(M)受体拮抗剂药物的季铵盐目前用于诱导支气管扩张的治疗，用以治疗呼吸疾病。众所周知的M受体拮抗剂的实例例如以异丙托溴铵和噻托溴铵为代表。
开发了充当选择性M3受体拮抗剂药物的数种化学药品组，来治疗炎性或阻塞性气道疾病，例如哮喘和慢性阻塞性肺病(COPD)。
奎宁环氨基甲酸酯衍生物及其作为M3拮抗剂的用途例如公开于WO 02/051841，WO 03/053966和WO 2008/012290中。
所述M和M3受体拮抗剂目前通过吸入途径施用，以便在作用位点处直接传递药物，从而限制全身暴露和因全身吸收导致的任何非所需的副作用。
因此，高度期望提供能局部起作用，同时具有高的潜力和长的作用持续时间的M3受体拮抗剂。所述药物一旦被吸收，则降解成无活性的化合物，所述无活性的化合物没有蕈毒碱拮抗剂典型的任何全身副作用。
共同待审申请WO 2010/072338公开了充当蕈毒碱受体拮抗剂的氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷化合物，该化合物进一步拥有上述治疗所需的特性。
令人惊奇地，现已发现，特征在于在氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷环上存在取代的氧基乙基的化合物赋予高的血浆不稳定性，并且与不具有这一基团的相应化合物相比，作用持续时间延长。
本发明的化合物的行为因此像软性药物(soft-drug)，因为它们能在肺内产生更加持久的支气管扩张功效，但在进入到人体血浆内之后，更加一致地且快速地转化成无活性的代谢物。
这一行为就安全性来说产生大的优势。
发明概述
本发明因此涉及充当蕈毒碱受体拮抗剂的在氮阳离子-双环[2.2.2]辛烷上具有取代的氧基乙基的通式(I)的生物碱氨基酯衍生物，其制备方法，包含它们的组合物，治疗用途，和与具有其他药物活性成分，尤其例如目前在治疗呼吸紊乱中使用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂的结合物。
发明详述
特别地，本发明涉及通式(I)的生物碱氨基酯衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
R1是被选自下述中的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤素原子，OH，SH，NO2，CN，COOH，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺胺基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R2是被选自下述中的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤素原子，OH，SH，NO2，CN，COOH,(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺胺基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
W选自(C1-C6)烷基，芳基，-NH-杂环基和杂芳基，它们各自任选地被选自下述中的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素原子，氧，-NO2，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C8)环烷基，杂环基，芳基，芳氧基，卤代芳基，(C1-C6)烷基-NCO-(C1-C6)烷基，-OR3，-N(R3)2，-SR3，-OSO2R3，-COR3，-CO2R3，-OCOR3，-CON(R3)2，-NHCOR3，-NHCO2R3，-NHSO2R3，-NHCO-(C1-C6)烷基-COOH，-CO2-(C1-C6)烷基-N(R3)2和-CO-杂环基；
R3是H或选自(C1-C6)烷基和杂芳基，它们任选地被选自下述中的一个或多个取代基取代：苯基,卤素原子，OH，氧，SH，NO2，CN，CONH2和COOH；
A-是生理学上可接受的阴离子。
在本说明书中，除非另有说明，术语“卤素”包括氟，氯，溴和碘原子。
措辞“(C1-C6)烷基”是指直链或支链烷基，其中碳原子数为1-6。所述基团的实例是甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基和类似基团。
措辞“(C1-C6)烷氧基”是指烷基-氧基(例如烷氧基)。所述基团的实例因此可包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，己氧基和类似基团。
同样，措辞“(C1-C6)烷氧基羰基”应当为进一步带有羰基的上述(C1-C6)烷氧基，尤其例如乙酰氧基(例如乙酰氧基羰基)，叔丁氧基羰基和类似基团。
措辞“(C1-C6)卤代烷基”和“(C1-C6)卤代烷氧基”是指上述“(C1-C6)烷基”和“(C1-C6)烷氧基”，其中一个或多个氢原子被可以彼此相同或不同的一个或多个卤素原子取代。
所述(C1-C6)卤代烷基和(C1-C6)卤代烷氧基的实例因此可包括卤化，多卤化，和全卤化的烷基和烷氧基，其中一个或多个氢原子被卤素原子取代，例如，三氟甲基，三氟甲氧基。
同样，措辞“(C1-C6)烷基磺胺基”，“(C1-C6)烷基亚磺酰基”或“(C1-C6)烷基磺酰基”分别是指烷基-S-，烷基-SO-或烷基-SO2-。
措辞“(C3-C8)环烷基”是指具有3-8个碳原子的环状非芳族烃基。实例包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和类似基团。
措辞“芳基”是指具有6-20个环原子，优选6-15个环原子的单-，或二-或三环的环体系，且其中至少一个环是芳环。
措辞“杂芳基”是指具有5-20个环原子，优选5-15个环原子的单-，二-或三环的环体系，和其中至少一个环是芳环和其中至少一个环原子是杂原子或杂芳族基团(例如，N，NH，S或O)。
合适的芳基或杂芳基单环体系的实例包括例如噻吩，苯，吡咯，吡唑，咪唑，异噁唑，噁唑，异噻唑，噻唑，吡啶，咪唑烷，呋喃基团和类似基团。
合适的芳基或杂芳基双环体系的实例包括萘，亚联苯基，嘌呤，蝶啶，苯并三唑，喹啉，异喹啉，吲哚，异吲哚，苯并噻吩，二氢苯并二氧芑，二氢苯并dioxepin和苯并噁嗪基和类似基团。
合适的芳基或杂芳基三环体系的实例包括芴基以及前述杂芳基双环体系的苯并缩合衍生物。
措辞“芳氧基”是指芳基-氧基。
所述基团的实例可包括苯氧基和类似基团。
措辞“卤代芳基”是指其中一个或多个氢原子被卤素原子取代的芳基。
措辞“杂环基”是指饱和，部分不饱和或完全不饱和的3-8元杂环的环体系，其中至少一个环原子是杂原子，或杂芳族基团(例如，N，NH，S或O)。
实例包括吡咯烷基，哌啶基，吡啶基，吗啉基，呋喃基和咪唑基，和类似基团。
根据上述内容，显然，当提到完全不饱和杂环的环时，上述定义还包括前述杂芳基。
有利地，生理上可接受的阴离子A-包括选自下述中的那些：氯化物，溴化物，碘化物，三氟乙酸盐，甲酸盐，硫酸盐，磷酸盐，甲磺酸盐，硝酸盐，马来酸盐，乙酸盐，柠檬酸盐，富马酸盐，酒石酸盐，草酸盐，琥珀酸盐，苯甲酸盐，和对甲苯磺酸盐，优选氯化物，溴化物和三氟乙酸盐。
除了存在A-阴离子以外，在式(I)的化合物内存在进一步的碱性氨基的任何时候，可存在额外的生理学上可接受的阴离子，尤其前面所述的那些。同样，在酸性基团，例如COOH基存在下，也可存在相应的生理学上可接受的阳离子盐，其中包括例如碱金属或碱土金属离子。
第一组优选的通式(I)的化合物是其中R1和R2独立地为被一个或多个卤素原子或-COOH基任选取代的芳基；和W和A-具有以上报道的含义。
在这一组内，仍然更优选的是，通式(I)的化合物，其中R1和R2独立地为被一个或多个卤素原子或-COOH基任选取代的苯基。
另一组优选的通式(I)的化合物是其中W是芳基或杂芳基，它们各自被选自下述中的一个或多个相同或不同的取代基任选取代：卤素原子，-OR3，氧，-SR3，-OSO2R3，-NO2，-COR3，-CO2R3，OCOR3，-CON(R3)2，-CN，-N(R3)2，-NHCOR3，-NHCO2R3，-NHSO2R3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环基，芳基，-NHCO-(C1-C6)烷基-COOH，-CO2-(C1-C6)烷基-N(R3)2，(C1-C6)烷基-NCO-(C1-C6)烷基和-CO-杂环基；和R1，R2和A-如上所定义。
在这一组内，甚至更优选的是式(I)的化合物，其中W选自苯基，苯硫基(thiophenyl)，二氢苯并-dioxepin，二氢苯并二氧芑，二氢苯并噁嗪，萘基或吡咯烷基-苯基，它们各自以上所述被任选取代；和R1和R2和A-如上所定义。
在这一组内，仍然更优选的是式(I)的化合物，其中W是被选自下述中的一个或多个基团任选取代的苯基：卤素原子，-CN，-NO2，-CF3，-OCH3，-OCF3，-OH，-CONH2，甲基，乙基，乙氧基，苯氧基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，-COOH，-NH2，-N(CH3)2，(C1-C6)烷基，乙酰胺基丙基，-SCH3，苯基，氟苯基，吗啉基，吗啉羰基，异丙氧基羰基，二甲基氨基乙氧基，甲磺酰基氧基，乙酰氧基，丁酰胺基，戊酰胺基，羧基丙酰胺基，甲磺酰胺基和吡咯烷基；和R1，R2，R3和A-如上所定义.
仍然更优选的是式(I)的化合物，其中W选自被选自卤素原子，-COOH和乙基中的一个或多个基团任选取代的二氢苯并-二
庚因，二氢苯并-二英，二氢苯并-噁嗪，萘基或吡咯烷基-苯基。
另一组优选的式(I)的化合物是其中W是-NH-杂环基和R1，R2和A-如上所定义。
在这一组内，仍然更优选的是，式(I)的化合物，其中W是吡啶-2-基氨基，和R1，R2，R3和A-如上所定义.
根据本发明的具体的实施方案，以下报道了通式(I)的化合物的具体实例：
通式(I)的化合物显示出以下列出的用具有星号的碳原子表示的至少两个手性中心：
此外，取决于R1，R2和W的含义，显然额外的不对称中心可存在于式(I)的化合物中。因此，本发明还包括任何比例的任何光学立体异构体，非对映异构体及其混合物。
在优选实施方案之一中，在奎宁环上的手性中心显示出R结构。
在本发明中，由于没有定义非对映异构体的绝对结构，因此在实施例中，它们表示为非对映异构体1,2或其混合物。
本发明还提供药物组合物，它包括一种或多种式(I)的化合物，并任选地与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂结合或混合。
本发明还提供适合于通过吸入施用的药物组合物，例如可吸入粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入的配制剂。
本发明还提供用作药物的式(I)的化合物。
本发明还提供在治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)中使用的式(I)的化合物。
在进一步的方面中，本发明提供式(I)的化合物用于制备预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的药物的用途。
本发明还提供预防和/或治疗支气管阻塞性或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)的方法，该方法包括给对此有需求的患者施用治疗有效量的式(I)的化合物。
本发明还涉及一种适合于施用上述药物组合物的装置，它可以是含有式(I)化合物的单剂量或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器(soft mist nebulizer)。
本发明还涉及试剂盒，其包含在合适的小瓶或容器内的上述药物组合物，和适合于容纳上述小瓶或容器的为单-或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器的装置。
可根据已知或常规的方法制备式(I)的化合物。
本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法，该方法包括：
(a)用通式(II)的化合物
其中R2如上所定义，LG是合适的离去基，和K是或者未受保护或者任选地保护形式的羧基或者是酰卤基，
烷化通式(III)的化合物，其中R1如上所定义
得到通式(IV)的化合物：
(b)从通式(IV)的化合物中任选地除去保护羧基，并使之与式(V)的化合物偶联，
得到通式(VI)的化合物
(c)通式(VI)的化合物与通式(VII)的烷化剂发生烷化反应
其中A是合适的离去基和W如上所定义，以便获得通式(I)的化合物，和任选地
(d)将通式(I)的化合物转化成通式(I)的另一化合物和/或转化成其药学上可接受的盐。
以下更加详细地描述了可在本发明的方法中使用的操作条件且在下述流程图1中进一步报道。
制备式(I)的化合物的起始材料，也就是说，式(II)和(III)的化合物，以及该方法中的任何反应物是已知的或根据已知的工序可容易地制备。
流程图1
制备式(I)的化合物的工序
根据该方法的步骤(a)，可通过用式(II)的化合物烷化式(III)的胺，制备式(IV)的化合物，其中LG是合适的离去基(例如，卤化物，例如溴)，和K是任选地保护形式的羧基。
典型地，LG是卤素原子，更优选，它是溴原子，K可以是或者未受保护或者任选地保护形式的羧基，典型地包括羧烷基酯基(例如，K=COO(C1-C6)烷基)，优选羧甲基例如，COOMe)。
可通过存在碱，例如选自三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶中的胺，或者纯粹地或者在合适的溶剂(例如，乙腈)中，促进烷化反应。通常在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内，进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据该方法的步骤(b)，可通过偶联式(V)的醇与根据步骤(a)的式(IV)的化合物，制备通式(VI)的化合物。
基于相对于醇(V)，化合物(IV)的反应性，和在这两种反应物存在下的其他基团的相容性，选择操作条件(关于上述反应及其操作条件的一般参考，参见例如Carey,F.A.-Sundeberg,R.J.Advanced OrganicChemistry,第3版(1990),Plenum Press,New York-London，第145页)。
特别地，在K是保护羧基的情况下，在发生偶联反应之前，必须首先除去保护基。当K是羧酸酯部分(例如，K=COOMe)时，在水解条件下，典型地在选自钠，锂，和钾的氢氧化物中的任何合适的含水碱存在下，进行保护基的除去。在任何合适的溶剂内，例如在四氢呋喃或二噁烷存在下，在室温(RT)下，和在约1小时-约36小时的时间段内进行该反应。
或者，当由式(IV)的化合物为起始，其中K是羧基时，可采用标准的酰胺化和肽偶联条件，获得式(VI)的化合物。所述条件包括例如在N-羟基苯并三唑(HOBt)存在下，通过一种或多种可商购的等同的缩合剂，例如碳二酰亚胺(例如，N,N′-二环己基碳二酰亚胺(DCC)和类似物)，活化中间体(IV)。有机碱，例如三乙胺也可存在于反应混合物内。活化的中间体可以或者分离，或者预成形，或者就地生成，然后合适地与式(V)的醇反应。用于偶联反应的合适溶剂包括，但不限于，卤代烃溶剂(例如，二氯甲烷)，四氢呋喃，二噁烷和乙腈。通常在范围为约0℃-约170℃的温度下，在约1小时-约72小时的时间段内进行反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波辐射下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
或者，可首先在合适的对质子惰性的溶剂(例如，二氯甲烷，四氢呋喃)内，在大致RT下，用其他可商购的活化剂，例如，溴代三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐(PyBrOP)或羰基咪唑活化其中K=COOH的式(IV)的化合物，然后与化合物(V)反应。
另外，也可在典型的Mitsunobu条件下，有效地通过羧酸(IV)，醇(V)的缩合反应，制备式(VI)的化合物(Kumara Swamy,K.C.,Chem.Rev.2009,109,2551-2651)。例如，在合适的膦(例如，三苯基膦)和氮杂二羧酸酯(例如，氮杂二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二异丙酯(diisopropyl azodicarboxylate))中，在对质子惰性的溶剂，例如四氢呋喃内，使酸(IV)和醇(V)反应。典型地，在范围为约0℃-约100℃的温度下，在范围为约30分钟-约72小时的时间内进行反应。
在本发明的一些实施方案中，可将其中K=COOH的羧酸(IV)最方便地转化成其中K=COCl的相应酰卤(IV)。可根据文献中报道的数种标准工序之一，进行这一活化。它们包括例如在催化量的二甲基甲酰胺(DMF)存在下，在卤代烃溶剂，例如二氯甲烷中，在范围为约0℃-约35℃的温度下，用一种或多种草酰氯的等价物处理其中K=COOH的酸(IV)。
最后，使用已知或常规的方法，使酰氯(IV)(K=COCl)直接与醇(V)反应。可通过碱，例如三乙胺，吡啶和4-二甲基氨基吡啶，促进反应，并在合适的溶剂(例如，二氯甲烷)内进行。在范围为约0℃-约130℃的温度下，在约1小时-约74小时的时间段内进行这一反应。可在常规的加热(使用油浴)下，或者在微波加热下进行反应。可在敞开的容器内或者在密封的管道内进行反应。
根据所有上述内容，可同样采用替代的常规合成路径由反应物(IV)和(V)制备式(VI)的化合物。
特别地，可将式(IV)的羧酸衍生物方便地就地转化成相应的酰卤，然后与醇(V)反应。例如，在三苯基膦和卤代烃溶剂，例如四氯化碳或二氯甲烷存在下，在大致RT下，在最大16小时的时间段内，使醇(V)与其中K=COOH的酸(IV)反应(Lee,J.B.J.Am.Chem.Soc.,1966,88,3440)。
一旦获得，则可或者以单一的非对映异构体或者以非对映异构体的混合物形式获得通式(VI)的化合物。例如，当醇(V)具有R结构时，可获得S-R结构或R-R这两种结构的相应的式(VI)的化合物，以及非对映异构体的混合物(R-R和S-R结构)。
可根据该方法的步骤(c)，将非对映异构体的混合物转化成式(I)的化合物，或者可以最方便地拆分，得到两种单一的非对映异构体，所述单一的非对映异构体本身可转化成式(I)的化合物。可使用已知的工序，实现这一分离。这些工序包括，但不限于，色谱法纯化，制备型HPLC纯化，和结晶。例如，可通过快速色谱法，在用合适的溶剂或溶剂混合物，例如DCM（二氯甲烷），甲醇等类似物洗脱的硅胶上，分离两种非对映异构体。在本发明的另一方法中，可通过使用用手性固定相填充的柱子，例如Chiralpack AY或Chiralcel OD或Chiralcel OZ，和例如用乙腈和/或用乙腈与醇的混合物洗脱，进行非对映异构体的分离。或者，可最方便地从适宜的溶剂(例如乙醚)中结晶，以游离碱形式，或者在形成合适的盐(例如，(+)-酒石酸)之后，实现非对映异构体的分离。
根据该方法的步骤(c)，然后用式(VII)的试剂烷化式(VI)的化合物，得到式(I)的化合物。
主要在文献中，在数种不同的条件下描述了这种反应。例如，可纯粹地或者在选自乙腈，乙酸乙酯，二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO)和四氢呋喃(THF)中的合适的溶剂中进行该反应。典型地在范围为约0℃到约170℃的温度下进行该反应，其时间范围为数分钟到约72小时。可在常规的加热(使用油浴)下或者在微波辐射下进行反应。可或者在敞开的容器内或者在密封的管道中进行反应。
根据该方法的步骤(d)，式(I)的化合物可或者被视为最终产物，或者可进一步反应，制备通式(I)的其他化合物。因此，在式(I)中的R1，R2或W基的任何合适部分可经历各种反应，得到式(I)的其他最终的化合物。
同样，可合适地将任何游离酸基(例如羧基)或游离氨基转化成相应的药学上可接受的盐，进行式(I)化合物的任选成盐。
在这一情况下，本发明化合物的任选成盐所使用的操作条件也是常规的。
正如前面报道的，式(II)和(III)的化合物是已知的，和若不可商购，则可根据已知方法容易地制备。
特别地，式(II)的化合物可商购，或者可根据文献中广泛地报道的标准工序方便地制备。例如，可通过卤化合适取代的苯基乙酸酯，制备其中LG是卤素，例如溴的通式(II)的化合物(例如，遵照Epstein,J.W.in J.Med.Chem.,1981,24/5,481报道的工序)。或者，可使用已知工序(Larock,L.C.,Comprehensive Organic Transformation，第2版(1999),John Wiley & Son Inc，第689-700页给出了合适的反应的综述)，由合适取代的扁桃酸衍生物为起始，制备通式(II)的化合物。
根据所有上述内容，应当清楚的是，可例如通过选择合适的缩合剂，溶剂和保护基，方便地改良制备合适的本发明式(I)的化合物的上述方法，其全面的任何变通方案，以便适应于特定需求的反应条件。
更特别地，在发生缩合反应之前，需要合适地保护存在于式(II)，(III)或(IV)的任何化合物内的且可能产生不想要的副反应和副产物的官能团。
同样，一旦完成上述反应，则随后可继之以那些相同受保护基团的脱保护。
在本发明中，除非另有说明，术语“保护基”表示适合于保护它键合到其上的官能团的保护基。
具体地，使用保护基保护氨基，羟基或羧基官能团。
合适的保护基因此可包括例如苄基，苄氧基羰基，烷基或苄基酯，或保护这些官能团常用的其他取代基，这些全部是众所周知的[参见，关于一般性参考，T.W.Green；Protective Groups in OrganicSynthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
本发明还提供与一种或多种药学上可接受的载体，例如在Remington′s Pharmaceutical Sciences Handbook,XVII Ed.,MackPub.,N.Y.,U.S.A中所述的那些混合的通式(I)的化合物的药物组合物。
在本发明中，术语活性成分或活性物或化合物被视为可互换使用的同义词。
可根据患者需求，例如口服，经鼻，肠胃外(皮下，静脉内，肌肉内，胸骨内，和通过灌注)，通过吸入，直肠，阴道，表面(topically)，局部，经皮，和通过眼睛施用，从而实现本发明化合物的施用。
各种固体口服剂型可用于施用本发明的化合物，其中包括诸如片剂，明胶胶囊，胶囊，囊片，颗粒，止咳糖浆和大块粉末之类的固体形式。可单独或与各种已知的药学上可接受的载体，稀释剂(例如，蔗糖，甘露糖，乳糖，淀粉)和赋形剂，其中包括，但不限于，悬浮剂，增溶剂，缓冲剂，粘合剂，崩解剂，防腐剂，着色剂，调味剂，润滑剂和类似物结合，施用本发明的化合物。在施用本发明化合物中，缓释胶囊，片剂和凝胶也是有利的。
各种液体口服剂型也可用于施用本发明的化合物，其中包括含水和非水的溶液，乳液，悬浮液，糖浆和酏剂。这些剂型也可含有合适的已知的惰性稀释剂，例如水和合适的赋形剂，例如防腐剂，润湿剂，増甜剂，调味剂，以及乳化和/或悬浮本发明化合物用的试剂。可通过注射，例如静脉内注射等渗溶液形式的本发明化合物。其他组合物也是可能的。
可通过混合本发明化合物与合适的赋形剂，例如可可油，水杨酸盐和聚乙二醇，制备直肠给药本发明化合物用的栓剂。
阴道给药的配制剂可以是除了活性成分以外，还含有合适的已知的载体的霜，凝胶，糊剂，泡沫，或喷雾配制剂形式。
对于局部施用来说，药物组合物可以是适合于施用到皮肤，眼睛，耳朵或鼻子上的霜，药膏，擦剂，洗剂，乳液，悬浮液，凝胶，溶液，糊剂，粉剂，喷雾剂，和滴剂形式。局部施用也可涉及借助诸如经皮贴剂之类的方式经皮施用。
对于呼吸道疾病的治疗来说，优选通过吸入施用本发明的化合物。
可吸入的组合物包括可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或者不含推进剂的可吸入配制剂。
对于以干粉形式施用来说，可使用已知的单-或多-剂量的吸入器。在这一情况下，粉末可以填充在白明胶，塑料或其他胶囊，操作盒(cartridge)或泡罩包装或者容器内。
通常无毒且对本发明化合物呈化学惰性的稀释剂或载体，例如乳糖或适合于改进可呼吸部分的任何其他添加剂可加入到本发明的粉化化合物中。
含有推进剂气体，例如氢氟烷烃的吸入气溶胶可含有或者溶液或者分散体形式的本发明化合物。推进剂驱动的配制剂也可含有其他成分，例如助溶剂，稳定剂和任选地其他赋形剂。
含本发明化合物的不含推进剂的可吸入配制剂可以是在含水，醇类或水醇介质内的溶液或悬浮液形式，且它们可通过喷射或超声或者网眼震动喷雾器或者通过软雾喷雾器递送。
可以以唯一的活性成分形式或者与其他药学活性成分，其中包括在治疗呼吸疾病中常用的那些，例如β2-激动剂，皮质甾类，胞外信号调节激酶(P38MAP激酶)抑制剂，核因子κ-B激酶子组β(IKK2)抑制剂，人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂，磷酸二酯酶4(PDE4)抑制剂，白三烯调节剂，非甾体抗炎剂(NSAIDs)和粘液调节剂结合，施用本发明的化合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自GSK-642444，茚达特罗(indacaterol)，米维特罗(milveterol)，阿莫特罗(arformoterol)，沙丁胺醇，左旋沙丁胺醇(levalbuterol)，特布他林，AZD-3199，BI-1744-CL，LAS-100977，间羟舒喘灵酯，异丙肾上腺素，丙卡特罗，克伦特罗，瑞浦特罗，非诺特罗和ASF-1020中的β2-激动剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自丙酸酯(propionate)，环索奈德，莫米松糠酸酯和布地缩松中的皮质甾类的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自塞马莫德(semapimod)，他匹特罗(talmapimod)，吡非尼酮，PH-797804，GSK-725，minokine和洛吡莫德(losmapimod)中的P38抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与IKK2抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AAT，ADC-7828，Aeriva，TAPI，AE-3763，KRP-109，AX-9657，POL-6014，AER-002，AGTC-0106，respriva，AZD-9668，zemaira，AAT IV，PGX-100，抑弹性酶蛋白(elafin)，SPHD-400，α1-蛋白酶抑制剂C和α1-蛋白酶抑制剂中的HNE抑制剂的结合物。
本发明还提供通式(I)的化合物与选自AN-2728，AN-2898，CBS-3595，apremilast，ELB-353，KF-66490，K-34，LAS-37779，IBFB-211913，AWD-12-281，西潘茶碱，西洛司特，罗氟司特，BAY19-8004和SCH-351591，AN-6415，indus-82010，TPI-PD3，ELB-353，CC-11050，GSK-256066，oglemilast，OX-914，tetomilast，MEM-1414和RPL-554中的PDE4抑制剂的结合物。
本发明还提供式(I)的化合物与选自孟鲁司特，扎鲁司特和普仑司特中的白三烯调节剂的结合物。
本发明还提供式(I)的化合物与选自布洛芬和酮洛芬中的NSAID的结合物。
本发明还提供式(I)的化合物与选自INS-37217，diquafosol，sibenadet，CS-003，他奈坦，DNK-333，MSI-1956和gefitinib中的粘液调节剂的结合物。
本发明化合物的剂量取决于各种因素，其中包括待治疗的特定疾病，症状的严重程度，施用路径，剂量间隔时间的频率，所使用的特定化合物，功效，毒性曲线，和化合物的药物代谢动力学曲线。
有利地，可例如以包括0.001-1000mg/d，优选0.1-500mg/d的剂量施用式(I)的化合物。
当通过吸入路径施用式(I)的化合物时，它们优选以包括0.001-500mg/d，优选0.1-200mg/d的剂量施用。
可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗其中M3拮抗剂具有活性的任何疾病。所述疾病包括：牵涉炎性的疾病，例如哮喘和COPD，急性鼻炎；牵涉胃肠道的疾病，例如胃溃疡；牵涉心血管系统的疾病，例如急性心肌梗塞；牵涉泌尿生殖道的疾病，例如肾绞痛；抗胆碱酯酶和蘑菇中毒；在麻醉中的用途；在眼科中的用途。
它们还包括神经和精神疾病，例如帕金森病和晕动病。
优选地，可施用式(I)的化合物用以预防和/或治疗呼吸疾病，例如哮喘和COPD的中度到重度的严重状况。
其他呼吸疾病包括支气管炎，细支气管炎，支气管扩张，急性鼻咽炎，急性和慢性窦炎，上颌窦炎，咽炎，扁桃腺炎，喉炎，气管炎，会厌炎，义膜性喉炎，扁桃腺和腺体肥大的慢性疾病，扁桃腺和腺体肥大的肥大症，扁桃体周脓肿，鼻炎，鼻子脓肿或溃疡，肺炎，病毒和细菌性肺炎，支气管肺炎，流行性感冒，外源性变应性肺泡炎，煤矿工人的尘肺症，石棉沉滞症，尘肺症，肺病，由于化学烟气、蒸气和其他外部试剂导致的呼吸疾病，肺气肿，胸膜炎，气胸，肺和纵膈脓肿，肺部充血和hypostasis，炎症后肺纤维化，其他肺泡和肺泡壁(parietoalveolar)肺病，特发性纤维性肺泡炎，哈-里二氏综合征，肺膨胀不全，ARDS，急性呼吸障碍，纵膈炎。
现通过下述实施例进一步阐述本发明。
I=中间体
C=化合物
实施例1
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(I2的非对映异构体1和2)
流程图2
制备2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)：
将α-溴苯基乙酸(5.01g，23.2mmol.)溶解在苯胺(25ml，274mmol)中，并在密闭的容器内，在微波辐射下，在120℃下使混合物反应5分钟(UPLC-MS监控：完全转化)。将二氯甲烷(DCM)(100ml)加入到该反应混合物中，并过滤所得固体，添加2M Na2CO3(50ml)到该溶液中，和用DCM(3x100ml)洗涤水层。用12N HCl(36ml)酸化水层，并通过过滤，以外消旋混合物形式回收标题化合物(5.1g，97%产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(I2的非对映异构体1和2)
向2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸(I1)(3.40g，14.9mmol)在THF(600ml)内的溶液中添加DCC(4.02g，19.4mmol)，HOBt(3.06g，19.44mmol)和3(R)-奎宁醇(3.80g，29.9mmol)。在室温下搅拌所得混合物16小时(UPLC-MS监控：完全转化)。蒸发溶剂，用EtOAc吸收残渣，并通过过滤除去不溶物。用1M K2CO3，然后用盐水洗涤该透明溶液，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5，0.1%NH3(aq.))，纯化所得粗产物，首先回收I2的非对映异构体1(1.13g，22.5%产率，单一的非对映异构体)，和随后回收I2的非对映异构体2(0.69g，13.7%产率，单一的非对映异构体)。
I2的非对映异构体1：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.48-7.59(m,2H),7.26-7.46(m,3H),7.02-7.14(m,2H),6.67-6.79(m,2H),6.51-6.64(m,1H),6.27(d,1H),5.26(d,1H),4.61-4.78(m,1H),2.96(ddd,1H),2.55-2.67(m,3H),2.16-2.37(m,1H),2.06(d,1H),1.79-1.94(m,1H),1.59-1.76(m,1H),1.35-1.59(m,2H),1.20-1.34(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+)；
[α]D=-44.6(c=0.25MeOH)。
I2的非对映异构体2：
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)ppm：7.48-7.60(m,2H),7.24-7.43(m,3H),6.97-7.14(m,2H),6.66-6.78(m,2H),6.51-6.66(m,1H),6.26(d,1H),5.24(d,1H),4.62-4.81(m,1H),3.08(ddd,1H),2.54-2.70(m,5H),1.64-1.79(m,1H),1.32-1.64(m,2H),1.16-1.32(m,1H),0.93-1.16(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：337.04(MH+)；
[α]D=+27.6(c=0.25MeOH)。
实施例2
制备(R)-3-(2-氧-1-苯基-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸(I5)
流程图3
制备2-(3-(烯丙基氧基羰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸(I3)：
将2-溴-2-苯基乙酸(1.86g，8.65mmol)加入到3-氨基苯甲酸烯丙酯(2.30g，13.0mmol)和DIPEA(2.27ml，13.0mmol)在乙腈(48ml)内的溶液中。在微波辐射下，在100℃下加热反应1小时。真空除去溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5)，纯化该残渣，获得2-(3-(烯丙基氧基羰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸(2.65g，98%产率)。
制备3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸烯丙酯(I4)：
向2-(3-(烯丙基氧基羰基)苯基氨基)-2-苯基乙酸(I3)(2.69g，8.64mmol)在干燥THF(80ml)内的溶液中添加DCC(3.57g，17.3mmol)和HOBt(2.65g，17.3mmol)。30分钟之后，添加(R)-奎宁环-3-醇(3.30g，25.9mmol)，并在室温下搅拌反应18小时。真空除去溶剂，通过快速色谱法(DCM/MeOH=97/3+0.3%NH4OH)，纯化该粗残渣，获得3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸烯丙酯(2.40g，66.1%产率)。
制备(R)-3-(2-氧-1-苯基-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸(I5)：
向3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸烯丙酯(I4)(1.40g，3.33mmol)在干燥THF(45ml)内的溶液中添加四(三苯基膦)钯(0)(1.15g，1.00mmol)和哌啶(0.99ml，1.00mmol)，并在60℃下搅拌该反应混合物1.5小时。真空除去溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH=9/1至MeOH)，纯化粗产物，获得(R)-3-(2-氧-1-苯基-2-(奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸(500mg，39.5%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.49-7.66(m,2H),7.24-7.48(m,4H),7.15(d,1H),7.02(t,1H),6.61-6.86(m,1H),6.25(d,1H),5.23-5.24(d,1H),4.55-4.84(m,1H),2.94-3.06(ddd,1H),2.54-2.86(m,4H),1.98-2.40(m,1H),1.65-1.76-1.85-1.96(m,1H),1.18-1.63(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：381.40(MH+)。
实施例3
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(I8的非对映异构体1和2)
流程图4
制备2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I6)：
将4-氟苯胺(2.38ml，24.8mmol)加入到2-溴-2-苯基乙酸乙酯(4.34ml，24.8mmol)在乙腈(50ml)内的溶液中。在微波辐射下，在100℃下加热该反应30分钟。蒸发乙腈，用EtOAc吸收残渣，并用1N NaHCO3，1N HCl和盐水(100ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发至干。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc=99/1-8/2)，纯化该粗产物，得到2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(4.90g，72.3%产率)。
制备2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I7)：
将2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸乙酯(I6)(4.10g，15.0mmol)和氢氧化锂(1.26g，52.5mmol)溶解在THF(100ml)和水(50ml)中。在室温下搅拌该反应3天。蒸发THF，并用1N HCl酸化所得碱性水溶液到pH 1。通过抽滤，回收沉淀出的固体，并在40℃下真空干燥过夜，获得2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(4.06g，96%产率)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I8)：
将2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸盐酸盐(I7)(2.00g，8.15mmol)，(R)-奎宁环-3-羟基(1.14g，8.97mmol)，HOBt(1.10g，8.15mmol)和DCC(0.841g，4.08mmol)溶解在THF(25ml)中，并在室温下搅拌该混合物3天。然后添加第二部分的HOBt(0.55g，4.08mmol)，DCC(0.84g，4.08mmol)和(R)-奎宁环-3-羟基(0.52g，4.08mmol)，并在室温下搅拌该混合物过夜。真空除去THF，并用H2O处理残渣，和用EtOAc提取2次。用饱和Na2CO3洗涤有机相，并在Na2SO4上干燥，过滤并真空蒸发溶剂。通过快速色谱法(EtOAc/MeOH=9/1-75/25)，纯化粗产物，获得(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1.1g，38.1%产率，非对映异构体的混合物)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(I8的非对映异构体1和2)
将(2S,3S)-2,3-二羟基琥珀酸(0.23g，1.52mmol)加入到(R)-奎宁环-3-基2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I8)(1.08g，3.05mmol)在丙酮(140ml)内的悬浮液中。加热回流所得混合物，然后允许在室温下冷却。
通过过滤收集沉淀，获得(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(689mg，45%产率，I8的非对映异构体2)。
蒸发母液，得到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(535mg，41%产率，I8的非对映异构体1)。
I8的非对映异构体1：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.48-7.58(m,2H),7.28-7.43(m,3H),6.85-6.97(m,2H),6.64-6.77(m,2H),6.28(d,1H),5.25(d,1H),4.64-4.81(m,1H),3.01(ddd,1H),2.54-2.72(m,3H),2.21-2.40(m,1H),2.03-2.15(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.38-1.74(m,3H),1.21-1.38(m,1H)；
I8的非对映异构体2：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.48-7.63(m,2H),7.24-7.48(m,3H),6.83-7.02(m,2H),6.61-6.81(m,2H),6.30(d,1H),5.26(d,1H),4.80-4.93(m,1H),3.36(ddd,1H),2.69-3.04(m,5H),1.80-1.92(m,1H),1.48-1.76(m,2H),1.21-1.40(m,2H)。
实施例4
制备(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I9的非对映异构体1)
流程图5
将(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(I8的非对映异构体1)(535mg，1.25mmol)溶解在EtOAc(250mL)中，并用饱和Na2CO3溶液(50ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，过滤并蒸发，得到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(490mg；45%产率，单一的非对映异构体)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.48-7.58(m,2H),7.28-7.43(m,3H),6.85-6.97(m,2H),6.64-6.77(m,2H),6.28(d,1H),5.25(d,1H),4.64-4.81(m,1H),3.01(ddd,1H),2.54-2.72(m,3H),2.21-2.40(m,1H),2.03-2.15(m,1H),1.86-1.97(m,1H),1.38-1.74(m,3H),1.21-1.38(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：355.2(MH+)。
实施例5
制备2-溴-1-(3-氟-4-羟苯基)乙酮(I10)
流程图6
向1-(3-氟-4-羟苯基)乙酮(200mg，1.30mmol)在EtOAc(15ml)内的溶液中添加微细的溴化铜(II)(522mg，2.34mmol)，并回流该反应混合物6小时(UPLC-MS：完全转化)。在硅藻土垫上过滤该反应混合物，并蒸发溶剂，获得2-溴-1-(3-氟-4-羟苯基)乙酮(290mg，96%产率)。这一中间体在没有进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
LC-MS(ESI POS)：233.1(M+1+)，235.1(M+3+)。
通过根据前面针对I10所述的操作，使CuBr2与可商购的苯乙酮衍生物反应，制备表1中列出的化合物。
表1
实施例6
制备2-溴-1-邻甲苯基乙酮(I15)
流程图7
在氮气氛围下，向2-甲基苯甲酰氯(169μl，1.29mmol)在干燥乙腈(5ml)内并在0℃下冷却的溶液中添加(重氮甲基)三甲基硅烷(1.94ml，3.88mmol，2M在己烷内)。在室温下，搅拌该反应15小时，然后在0℃下冷却，并缓慢地添加48%HBr(512μl，4.53mmol)。在室温下，搅拌这一反应3小时。添加EtOAc和水，分离有机层，并用1M NaOH中和水相，并用EtOAc提取。在Na2SO4上干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干，获得2-溴-1-邻甲苯基乙酮(250mg，91%产率)。这一中间体在没有任何进一步纯化的情况下，在下一步中使用。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.82-7.91(m,1H),7.45-7.52(m,1H),7.25-7.40(m,2H),4.86(s,2H),2.41(s,3H)。
通过根据前面针对I15所述的操作，使(重氮甲基)三甲基硅烷和氢溴酸与可商购的酰氯衍生物反应，制备表2中列出的化合物。
表2
实施例7
制备2-氯-1-苯基乙酮(I19)
流程图8
向苯乙酮(5.00g，41.6mmol)在DCM(42ml)内的溶液中添加苄基三甲基四氯碘酸铵(28.8g，83.0mmol)。在60℃下加热反应1小时，然后真空蒸发溶剂。在DCM(300ml)和水(300ml)之间分配残渣。按序用Na2S2O5水溶液和盐水洗涤有机相，在Na2SO4上干燥，过滤并蒸发至干。用石油醚粉碎残渣，获得2-氯-1-苯基乙酮(4.90g，76.2%产率)。
LC-MS(ESI POS)：155.0(M+1+),156.9(M+3+)。
实施例8
制备(R)-1-(2-(3-氰基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C20的非对映异构体1)
流程图9
将3-(2-溴乙酰基)苄腈(40.0mg，0.18mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(60mg，0.18mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜(UPLC-MS：完全转化)。真空除去EtOAc，并用Et2O粉碎残渣。通过抽滤，收集固体，并在40℃下干燥48小时，获得(R)-1-(2-(3-氰基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(61.1mg，61%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.45(s,1H),8.15-8.30(m,2H),7.83(t,1H),7.51-7.66(m,2H),7.29-7.51(m,3H),7.00-7.19(m,2H),6.69-6.82(m,2H),6.53-6.66(m,1H),6.36(d,1H),5.39(d,1H),5.16-5.30(m,1H),5.11(s,2H),3.94-4.17(m,1H),3.55-3.76(m,3H),3.41-3.53(m,1H),3.32-3.41(m,1H),2.36(m,1H),1.83-2.16(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：480.2(MH+)。
通过根据前面针对C20所述的操作，使I2的非对映异构体1与可商购的烷化剂反应，制备表3中列出的化合物。
表3
(续)
(续)
(续)
(续)
(续)
实施例9
制备(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C35的非对映异构体1)
流程图10
将4-(2-溴乙酰基)苯甲酸(50.6mg，0.21mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(70mg，0.21mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中，并在室温下搅拌该反应过夜(UPLC-MS：完全转化)。减压蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化该粗产物，获得(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(53.3mg，42%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.10-8.17(m,2H),8.02-8.10(m,2H),7.54-7.67(m,2H),7.29-7.48(m,3H),7.01-7.17(m,2H),6.71-6.80(m,2H),6.54-6.66(m,1H),6.36(br.s.,1H),5.39(s,1H),5.18-5.30(m,1H),5.13(s,2H),3.95-4.22(m,1H),3.52-3.81(m,5H),2.33-2.43(m,1H),1.76-2.21(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：499.2(M+)。
通过根据前面针对C35所述的操作，使I2的非对映异构体1与可商购的烷化剂反应，并通过制备型HPLC纯化，制备表4中列出的化合物。
表4
实施例10
制备(R)-1-(2-(3-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C39的非对映异构体1)
流程图11
将2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(43.5mg，0.18mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(60mg，0.18mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜(UPLC-MS：完全转化)。
将反应物倾倒在Parr′s小瓶内，并用MeOH稀释。添加Pd/C(催化量；约10mg)，并在30磅/英寸2(psi)下氢化反应30分钟(UPLC-MS：完全转化)。过滤掉催化剂，并真空浓缩该透明溶液。通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(3-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(52.1mg，50.1%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.53-7.62(m,2H)7.30-7.49(m,3H)7.18-7.30(m,1H)7.03-7.18(m,4H)6.93(dd,1H)6.68-6.80(m,2H)6.60(t,1H)5.38(s,1H)5.15-5.27(m,1H)5.00(s,2H)4.06(dd,1H)3.55-3.75(m,3H)3.27-3.55(m,2H)2.30-2.42(m,1H)1.80-2.15(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：470.2(M+)。
通过根据前面针对C39所述的操作，使I2的非对映异构体1与2-溴-1-(2-硝基苯基)乙酮烷化，还原，并通过制备型HPLC纯化，制备表5中的化合物C40。
表5
实施例11
制备(3R)-3-(2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(苯硫-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C44的非对映异构体1)
流程图12
制备(3-氟-苯基)-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-乙酸甲酯(I41)：
将2-溴-2-(3-氟苯基)乙酸甲酯(300mg，1.21mmol)和3,4,5-三氟苯胺(268mg，1.82mmol)溶解在乙腈(4ml)中，并在密封的小瓶内，在微波加热下，在120℃下搅拌1小时。添加KI的一些晶体，并在相同条件下搅拌所得混合物1小时(UPLC-MS：转化完全)。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(石油醚/EtOAc=9/1)，纯化粗的残渣，获得(3-氟-苯基)-(3,4,5-三氟-苯基氨基)-乙酸甲酯(202mg，53%产率)。
LC-MS(ESI POS)：314.1(MH+)。
制备2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)-乙酸盐酸盐(I42)：
将2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸甲酯(I41)(202mg，0.64mmol)溶解在THF/水(6ml/3ml)中。添加氢氧化锂水合物(54.1mg，1.29mmol)，并在室温下搅拌该溶液过夜(UPLC-MS：完全转化)。蒸发THF，用水吸收残渣，并用HCl调节pH到pH 1。用DCM提取产物2次，并干燥有机层(Na2SO4)，和蒸发，得到标题化合物2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸盐酸盐(217mg，100%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 13.19(br.s.,1H),7.37-7.49(m,1H),7.25-7.37(m,3H),7.05-7.20(m,1H),6.86(d,1H),6.32-6.62(m,1H),5.25(d,1H)。
制备(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸酯(I43)：
将聚合物承载的二环己基碳二酰亚胺(PS-DCC)(972mg，1.29mmol，负载：1.33mmol/g)悬浮在干燥四氢呋喃(10ml)中。添加2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸盐酸盐(I42)(217mg，0.65mmol)，HOBT(198mg，1.29mmol)，和(R)-奎宁环-3-醇(247mg，1.94mmol)，并在室温下摇动该混合物16小时。过滤掉PS-DCC，蒸发滤液，并将残渣溶解在EtOAc中，和用NaHCO3，水和盐水洗涤。在Na2SO4上干燥有机层，过滤并蒸发。通过过滤穿过硅胶垫，用DCM/MeOH=93/7洗脱，纯化所得粗化合物。将所得白色泡沫体溶解在DCM中，并通过Isolute PE-AX操作盒(5g，0.6mmol/g，DCM/MeOH=9/1)，获得(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸酯(264mg，32%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.26-7.57(m,3H),7.07-7.24(m,1H),6.95(d,1H),6.36-6.78(m,2H),5.45-5.47(d,1H),4.61-4.88(m,1H),2.99-3.09(ddd,1H),2.54-2.71(m,4H),1.98-2.36(m,1H),1.66-1.74-1.87-1.95(m,1H),1.10-1.66(m,4H)。
制备(3R)-3-(2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(苯硫-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C44)：
将(R)-奎宁环-3-基2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酸酯(I43)(85mg，0.21mmol)和2-氯-1-(苯硫-2-基)乙酮(35.1mg，0.22mmol)溶解在乙腈(5ml)中，并在室温下搅拌48小时。蒸发溶剂，并通过快速色谱法(DCM/MeOH=9/1)，纯化所得粗化合物，获得(3R)-3-(2-(3-氟苯基)-2-(3,4,5-三氟苯基氨基)乙酰氧基)-1-(2-氧-2-(苯硫-2-基)乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(70mg；59%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.18-8.25(m,1H),8.04-8.15(m,1H),7.30-7.54(m,4H),7.00-7.30(m,2H),6.52-6.79(m,2H),5.58(d,1H),5.16-5.28(m,1H),5.04-5.16(m,2H),3.97-4.22(m,1H),3.47-3.95(m,5H),2.13-2.23(m,1H),1.48-2.08(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：533.4(MH+)。
实施例12
制备(R)-1-(2-(5-乙基苯硫-3-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C46)
流程图13
制备2-溴-1-(5-乙基苯硫-3-基)乙酮(I45)：
将5-乙基噻吩-3-碳酰氯(224mg，1.28mmol)溶解在干燥CH3CN(10ml)中，并在0℃下，在氮气氛围中冷却。缓慢地添加(重氮甲基)三甲基硅烷(1.92ml，3.85mmol，2M在己烷内)，并在室温下，搅拌所得反应18小时。然后在0℃下冷却该反应，并逐滴添加48%HBr。在0℃下搅拌该反应2小时。将粉碎的冰加入到该混合物中，然后添加碳酸氢钠到pH约7。用EtOAc提取该溶液，分离有机层，在硫酸钠上干燥，过滤并减压蒸发。通过快速色谱法(石油醚/EtOAc=9/1)，纯化粗产物，获得2-溴-1-(5-乙基苯硫-3-基)乙酮(97mg，32.4%产率)。
制备(R)-1-(2-(5-乙基苯硫-3-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C46)：
将2-溴-1-(5-乙基苯硫-3-基)乙酮(I45)(97mg，0.42mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(140mg，0.42mmol)在EtOAc(4ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜，然后真空蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(5-乙基苯硫-3-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(112mg，44.7%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.39(d,1H)7.51-7.62(m,2H)7.31-7.51(m,3H)7.27(d,1H)7.02-7.16(m,2H)6.69-6.82(m,2H)6.60(t,1H)6.13-6.50(m,1H)5.37(s,1H)5.10-5.28(m,1H)4.90(s,2H)3.96-4.17(m,1H)3.28-3.68(m,5H)2.79-2.95(m,2H)2.35(t,1H)1.77-2.14(m,4H)1.26(t,3H)；
LC-MS(ESI POS)：489.24(M+)。
实施例13
制备(R)-1-(2-(萘-2-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C47的非对映异构体1)
流程图14
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在乙腈(5ml)内的溶液中添加2-溴-1-(萘-2-基)乙酮(55.5mg，0.22mmol)，并在微波辐射下，在100℃下搅拌该反应70分钟(UPLC-MS：完全转化)。蒸发溶剂，并用i-Pr2O-EtOAc(9/1)粉碎粗产物，获得(R)-1-(2-(萘-2-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]-辛烷溴化物(121.9mg，93%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.68(s,1H),8.15(d,1H),8.11(d,1H),8.06(d,1H),7.97(dd,1H),7.64-7.82(m,2H),7.53-7.64(m,2H),7.31-7.51(m,3H),6.98-7.19(m,2H),6.69-6.82(m,2H),6.52-6.66(m,1H),6.37(d,1H),5.40(d,1H),5.24(s,2H),5.18-5.29(m,1H),4.04-4.24(m,1H),3.61-3.84(m,3H),3.50-3.61(m,1H),3.36-3.50(m,1H),2.32-2.44(m,1H),1.80-2.19(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：505.27(M+)。
实施例14
制备(R)-1-(2-(4-氟-2-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C48的非对映异构体1)
流程图15
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(100mg，0.30mmol)在EtOAc(3ml)和乙腈(2ml)内的溶液中添加2-溴-1-(4-氟-2-羟苯基)乙酮(69.3mg，0.30mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时(UPLC-MS：完全转化)。蒸发溶剂，并在i-Pr2O-EtOAc(1/1)内粉碎该粗产物，获得(R)-1-(2-(4-氟-2-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(154.0mg，91%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.71(br.s.,1H),7.86(dd,1H),7.51-7.70(m,2H),7.26-7.51(m,3H),6.99-7.18(m,2H),6.84(td,1H),6.81(dd,1H),6.69-6.78(m,2H),6.48-6.68(m,1H),6.36(d,1H),5.37(d,1H),5.09-5.28(m,1H),4.86(s,2H),3.94-4.20(m,1H),3.55-3.78(m,3H),3.43-3.55(m,1H),3.33-3.43(m,1H),2.30-2.43(m,1H),1.80-2.09(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：489.31(M+)。
通过根据前面针对C48所述的操作，用2-溴-1-(4-(甲硫基)苯基)乙酮和I11烷化I2的非对映异构体1，制备表6中列出的化合物。
6
实施例15
制备(R)-1-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C51的非对映异构体1)
流程图16
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加2-溴-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(61.7mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。通过抽滤收集沉淀，获得(R)-1-(2-(3-氯-4-氟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(120.3mg，92%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.21(dd,1H),7.99(ddd,1H),7.68(t,1H),7.54-7.61(m,2H),7.39-7.49(m,2H),7.30-7.39(m,1H),7.02-7.14(m,2H),6.68-6.80(m,2H),6.55-6.67(m,1H),6.37(d,1H),5.39(d,1H),5.14-5.31(m,1H),5.07(s,2H),3.95-4.15(m,1H),3.33-3.72(m,5H),2.32-2.44(m,1H),1.78-2.14(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：489.31(M+)。
通过根据前面针对C51所述的操作，用2-溴-1-(4-吗啉基苯基)乙酮和I10烷化I2的非对映异构体1，制备表7中列出的化合物。
表7
(续)
实施例16
制备(R)-1-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C54的非对映异构体1)
流程图17
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加2-溴-1-(4-(二乙基氨基)苯基)乙酮(66.3mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。蒸发溶剂，用i-Pr2O粉碎该粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(二乙基氨基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(129.7mg，96%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.69-7.83(m,2H),7.51-7.63(m,2H),7.27-7.49(m,3H),7.02-7.17(m,2H),6.68-6.83(m,4H),6.54-6.64(m,1H),6.36(d,1H),5.38(d,1H),5.13-5.26(m,1H),4.90(d,1H),4.83(d,1H),3.94-4.18(m,1H),3.49-3.74(m,4H),3.46(q,4H),3.33-3.42(m,1H),2.30-2.41(m,1H),1.73-2.16(m,4H),1.13(t,6H)；
LC-MS(ESI POS)：526.39(M+)。
通过根据前面针对C54所述的操作，用2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙酮烷化I2的非对映异构体1，制备表8中列出的化合物C55。
表8
实施例17
制备(R)-1-(2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C56的非对映异构体1)
流程图18
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加4-(2-溴乙酰基)苯甲酸乙酯(I12)(66.5mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。蒸发溶剂，并用i-Pr2O-EtOAc(1/1)粉碎该粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(乙氧基羰基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(128.5mg，95%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-8.20(m,2H),8.01-8.11(m,2H),7.50-7.66(m,2H),7.29-7.49(m,3H),7.03-7.18(m,2H),6.68-6.81(m,2H),6.55-6.65(m,1H),6.37(d,1H),5.39(d,1H),5.18-5.29(m,1H),5.15(s,2H),4.38(q,2H),3.97-4.17(m,1H),3.34-3.75(m,5H),2.32-2.45(m,1H),1.77-2.18(m,4H),1.36(t,3H)；
LC-MS(ESI POS)：527.38(M+)。
通过根据前面针对C56所述的操作，用I13烷化I2的非对映异构体1，制备表9中的化合物C57。
表9
实施例18
制备(R)-1-(2-氧-2-邻甲苯基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C58的非对映异构体1)
流程图19
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(55mg，0.16mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加2-溴-1-邻甲苯基乙酮(41.8mg，0.20mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。通过抽滤，收集沉淀，获得(R)-1-(2-氧-2-邻甲苯基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(76.0mg，85%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.75-7.87(m,1H),7.50-7.67(m,3H),7.29-7.50(m,5H),7.03-7.18(m,2H),6.67-6.85(m,2H),6.53-6.67(m,1H),6.37(d,1H),5.39(d,1H),5.16-5.27(m,1H),4.99(s,2H),3.96-4.15(m,1H),3.55-3.73(m,3H),3.50(d,1H),3.36-3.45(m,1H),2.46(s,3H),2.33-2.40(m,1H),1.78-2.13(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：469.31(M+)。
通过根据前面针对C58所述的操作，用I16和可商购的烷化剂烷化I2的非对映异构体1，制备表10中列出的化合物。
表10
实施例19
制备(R)-1-(2-氧-2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C63的非对映异构体1)
流程图20
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加2-溴-1-(4-苯氧基苯基)乙酮(I14)(71.4mg，0.24mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。蒸发溶剂。通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-氧-2-(4-苯氧基苯基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(53.6mg，36.4%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.92-8.08(m,2H),7.54-7.67(m,2H),7.23-7.53(m,6H),7.02-7.20(m,6H),6.68-6.83(m,2H),6.54-6.65(m,1H),6.37(br.s.,1H),5.38(s,1H),5.16-5.29(m,1H),5.04(s,2H),4.01-4.18(m,1H),3.22-3.74(m,5H),2.31-2.42(m,1H),1.69-2.20(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：547.44(M+)。
实施例20
制备(R)-1-(2-(联苯-3-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C64的非对映异构体1)
流程图21
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(75mg，0.22mmol)在EtOAc(5ml)和乙腈(2ml)内的溶液中添加1-(联苯-3-基)-2-溴乙酮(I17)(73.6mg，0.268mmol)。在室温下搅拌该反应15小时，然后真空除去溶剂。首先用i-Pr2O-EtOAc(1/1)粉碎粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，获得(R)-1-(2-(联苯-3-基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(49.1mg，34.2%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.19(t,1H),8.00-8.10(m,1H),7.95(dt,1H),7.73-7.80(m,2H),7.71(t,1H),7.50-7.64(m,4H),7.27-7.50(m,4H),6.99-7.16(m,2H),6.69-6.83(m,2H),6.54-6.64(m,1H),6.38(d,1H),5.39(d,1H),5.22-5.27(m,1H),5.20(s,2H),3.99-4.22(m,1H),3.35-3.81(m,5H),2.32-2.43(m,1H),1.45-2.19(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：531.4(M+)。
通过根据前面针对C64所述的操作，用I18烷化I2的非对映异构体1，制备表11中的化合物C65。
表11
实施例21
制备(R)-1-(2-氧-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C66的非对映异构体1)
流程图22
将2-氯-N-(吡啶-2-基)乙酰胺(30.4mg，0.18mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(60mg，0.18mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌反应过夜(UPLC-MS：完全转化)。蒸发溶剂，并用Et2O(2ml)粉碎该粗产物。通过制备型HPLC，进一步纯化产物，获得(R)-1-(2-氧-2-(吡啶-2-基氨基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(34.5mg，38.2%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.06(s,1H),8.39(d,1H),7.96-8.10(m,1H),7.73-7.96(m,1H),7.50-7.65(m,2H),7.27-7.50(m,3H),7.18-7.27(m,1H),6.98-7.11(m,2H),6.66-6.77(m,2H),6.50-6.66(m,1H),6.37(d,1H),5.37(d,1H),5.09-5.25(m,1H),4.22(s,2H),3.97-4.13(m,1H),3.35-3.75(m,5H),2.30-2.39(m,1H),1.63-2.15(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：471.37(M+)。
实施例22
制备(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C67的非对映异构体1)
流程图23
向(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酸酯(300mg，0.89mmol)在EtOAc(5ml)内的溶液中添加4-(2-溴乙酰基)苯甲酸(238mg，0.98mmol)，并在室温下搅拌该反应15小时。通过抽滤收集沉淀，获得(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(500mg，97%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.07-13.39(m,1H),8.09-8.18(m,2H),7.93-8.08(m,2H),7.50-7.68(m,2H),7.25-7.50(m,3H),6.98-7.18(m,2H),6.67-6.84(m,2H),6.60(t,1H),6.36(d,1H),5.32-5.44(m,1H),5.22(br.s.,1H),5.03-5.17(m,2H),4.02-4.15(m,1H),3.62(d,3H),3.34-3.56(m,2H),2.37(br.s.,1H),1.84-2.15(m,4H)。
实施例23
制备(R)-1-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷溴化物(C68的非对映异构体1)
流程图24
将1,1’-羰基二咪唑(14.0mg，0.09mmol)加入到(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C67的非对映异构体1)(50mg，0.09mmol)在干燥DMF(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应2小时。添加吗啉(7.52mg，0.09mmol)，并在室温下搅拌所得反应1小时。蒸发DMF，并通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(吗啉-4-羰基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(18.9mg，33.8%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.88-8.15(m,2H),7.49-7.72(m,4H),7.26-7.49(m,3H),7.00-7.16(m,2H),6.66-6.83(m,2H),6.60(t,1H),6.37(dd,1H),5.37(dd,1H),5.23(d,1H),5.04-5.20(m,2H),3.92-4.24(m,1H),3.60-3.63(m,2H),3.34-3.85(m,11H),2.32-2.41(m,1H),1.48-2.20(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：568.36(M+)。
实施例24
制备(R)-1-(2-(4-(异丙氧基羰基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C69的非对映异构体1)
流程图25
将1,1’-羰基二咪唑(19.6mg，0.12mmol)加入到(R)-1-(2-(4-羧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)-乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C67的非对映异构体1)(70mg，0.12mmol)在干燥DMF(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应2小时，然后添加丙-2-醇(7.26mg，0.12mmol)，并保持搅拌2天(UPLC-MS：完全转化)。蒸发DMF，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(异丙氧基羰基)-苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(28.6mg，36.2%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.79-8.47(m,4H),7.59(dd,2H),7.26-7.51(m,3H),7.10(t,2H),6.74(dd,2H),6.60(t,1H),6.14-6.52(m,1H),5.37(d,1H),5.01-5.30(m,4H),3.97-4.24(m,1H),3.76(d,1H),3.64(m,4H),2.14(br.s.,1H),1.99(d,3H),1.44-1.84(m,1H),1.36(d,6H)；
LC-MS(ESI POS)：541.30(M+)。
通过前面针对C69所述，用2-(二甲基氨基)乙醇缩合C67的非对映异构体1，制备表12中的化合物C70。
表12
实施例25
制备(R)-1-(2-(4-(甲磺酰基氧基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C72的非对映异构体1)
流程图26
制备(R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I71的非对映异构体1)：
将2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(256mg，1.19mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(400mg，1.19mmol)在EtOAc(15ml)内的溶液中。在室温下搅拌所得反应15小时。真空除去溶剂，并用Et2O粉碎该残渣，获得(R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(655mg，100%产率)。
制备(R)-1-(2-(4-(甲磺酰基氧基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C72的非对映异构体1)：
向(R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I71的非对映异构体1)(70mg，0.13mmol)在DCM内的溶液中按序添加甲磺酰氯(9.9μl，0.13mmol)，然后TEA(17.7μl，0.13mmol)。在室温下搅拌该反应2天。蒸发溶剂，并首先用Et2O粉碎，然后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(甲磺酰基氧基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(25.5mg，31.9%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 8.08(d,2H),7.59(d,4H),7.30-7.51(m,3H),7.02-7.16(m,2H),6.74(d,2H),6.60(t,1H),6.37(d,1H),5.39(d,1H),5.15-5.27(m,1H),4.92-5.15(m,2H),3.94-4.19(m,1H),3.54-3.77(m,3H),3.52(br.s.,1H),3.49(s,3H),3.40(dd,1H),2.32-2.43(m,1H),1.82-2.15(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：549.26(M+)。
实施例26
制备(R)-1-(2-(4-乙酰氧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(C73的非对映异构体1)
流程图27
将乙酰氯(10μl，0.14mmol)加入到(R)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I71的非对映异构体1)(70mg，0.13mmol)在TEA(19.5μl，0.14mmol)和DCM(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。蒸发溶剂，并首先用Et2O粉碎，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH=95/5)，最后通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(4-乙酰氧基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(24mg，31.9%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 7.97-8.12(m,2H),7.51-7.63(m,2H),7.30-7.49(m,5H),6.99-7.16(m,2H),6.69-6.83(m,2H),6.52-6.68(m,1H),6.36(d,1H),5.39(d,1H),5.15-5.27(m,1H),5.08(s,2H),3.96-4.21(m,1H),3.34-3.74(m,5H),2.34-2.42(m,1H),2.32(s,3H),1.79-2.18(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：513.39(M+)。
实施例27
制备(R)-1-(2-(4-丁酰胺基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C75的非对映异构体1)
流程图28
制备(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)：
将2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(290mg，1.19mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-苯基-2-(苯基氨基)乙酸酯(I2的非对映异构体1)(400mg，1.19mmol)在EtOAc(15ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应2小时。将反应物倾倒在Parr′s小瓶内，并用MeOH稀释。添加Pd/C(催化量；约10mg)，并在35磅/英寸2(psi)下氢化该反应8小时(UPLC-MS：完全转化)。过滤掉催化剂，并真空浓缩该透明溶液。用Et2O粉碎该残渣并过滤，获得(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(632mg，97%产率)。
制备(R)-1-(2-(4-丁酰胺基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C75的非对映异构体1)：
向(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)(70mg，0.13mmol)在DCM内的溶液中按序添加丁酰氯(13.6μl，0.13mmol)，然后TEA(17.7μl，0.13mmol)。在室温下搅拌该反应2天。蒸发DCM，并通过制备型HPLC纯化该粗产物，获得(R)-1-(2-(4-丁酰胺基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(33.2mg，39.9%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.32(s,1H),7.85-8.01(m,2H),7.71-7.85(m,2H),7.52-7.69(m,2H),7.24-7.51(m,3H),6.98-7.20(m,2H),6.74(d,2H),6.60(t,1H),6.19-6.47(m,1H),5.32-5.47(m,1H),5.14-5.31(m,1H),5.02(s,2H),4.07(dd,1H),3.40-3.77(m,5H),2.31-2.39(m,1H),2.35(t,2H),1.81-2.16(m,4H),1.63(sxt,2H),0.93(t,3H)；
LC-MS(ESI POS)：540.33(M+)。
实施例28
制备(R)-1-(2-氧-2-(4-戊酰胺基苯基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C76的非对映异构体1)
流程图29
向(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)(70mg，0.13mmol)在DCM(3ml)内的溶液中按序添加戊酰氯(15.7μl，0.13mmol)，然后TEA(17.7μl，0.13mmol)。在室温下搅拌该反应2天。蒸发溶剂，并首先通过制备型HPLC，然后通过快速色谱法(DCM/MeOH=97/3)，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-氧-2-(4-戊酰胺基苯基)乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(14mg，16.5%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.61(s,1H),7.85-8.00(m,4H),7.52-7.66(m,2H),7.27-7.50(m,3H),6.95-7.19(m,2H),6.68-6.82(m,2H),6.52-6.67(m,1H),6.14-6.48(m,1H),5.38(s,1H),5.13-5.29(m,1H),5.03(s,2H),3.85-4.25(m,1H),3.56-3.75(m,3H),3.47-3.56(m,2H),2.36(br.s.,1H),1.81-2.12(m,4H),1.25(s,9H)；
LC-MS(ESI POS)：554.40(M+)。
实施例29
制备(R)-1-(2-(4-(3-羧基丙酰胺基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C77的非对映异构体1)
流程图30
将二氢呋喃-2,5-二酮(10.9mg,0.11mmol)加入到(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)(60mg，0.11mmol)在DCM(3ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应15小时，然后在微波辐射下，在100℃下加热1小时。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，获得(R)-1-(2-(4-(3-羧基丙酰胺基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(22.9mg，30.7%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.13(br.s.,1H),10.43(s,1H),7.93(m,2H),7.78(m,2H),7.51-7.63(m,2H),7.25-7.48(m,3H),6.99-7.17(m,2H),6.67-6.80(m,2H),6.52-6.65(m,1H),6.35(br.s.,1H),5.38(br.s.,1H),5.14-5.28(m,1H),5.02(s,2H),4.07(dd,1H),3.54-3.75(m,3H),3.45-3.54(m,2H),2.59-2.68(m,2H),2.55(m,2H),2.36(br.s.,1H),1.90(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：570.49(M+)。
实施例30
制备(R)-1-(2-(4-(甲磺酰胺基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C78的非对映异构体1)
流程图31
向(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)(134mg，0.24mmol)在DCM(2mL)内的溶液中按序添加甲磺酰氯(20.9μl，0.27mmol)和TEA(33.9μl，0.24mmol)。在室温下搅拌该反应15小时，然后添加第二部分的甲磺酰氯(20.9μl，0.27mmol)和TEA(33.9μl，0.24mmol)。搅拌该反应额外24小时，然后蒸发溶剂，首先用Et2O粉碎该粗产物，然后通过制备型HPLC纯化，获得(R)-1-(2-(4-(甲磺酰胺基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(24.5mg，15.2%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.52(br.s.,1H),7.86-8.00(m,2H),7.52-7.65(m,2H),7.27-7.49(m,5H),6.99-7.19(m,2H),6.67-6.79(m,2H),6.54-6.64(m,1H),6.37(d,1H),5.33-5.43(m,1H),5.12-5.26(m,1H),4.96-5.10(m,2H),3.98-4.17(m,1H),3.33-3.75(m,5H),3.14(s,3H),2.31-2.42(m,1H),1.77-2.07(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：548.33(M+)。
实施例31
制备(R)-1-(2-(4-(乙氧基羰基氨基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷溴化物(C79的非对映异构体1)
流程图32
将乙基氯化碳(ethyl carbonochloridate)(10.5μl，0.11mmol)加入到(R)-1-(2-(4-氨基苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(I74的非对映异构体1)(60mg，0.11mmol)在TEA(15.2μl，0.11mmol)和DCM(2mL)内的溶液中。在室温下搅拌该反应过夜。减压蒸发溶剂，并通过制备型HPLC(洗脱剂：CH3CN/H2O)，纯化产物，获得(R)-1-(2-(4-(乙氧基羰基氨基)苯基)-2-氧基乙基)-3-((R)-2-苯基-2-(苯基氨基)乙酰氧基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷溴化物(14mg，20.6%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.18(s,1H),7.91(m,2H),7.66(m,2H),7.50-7.62(m,2H),7.28-7.47(m,3H),7.00-7.17(m,2H),6.70-6.80(m,2H),6.55-6.64(m,1H),6.36(d,1H),5.38(d,1H),5.14-5.27(m,1H),5.01(s,2H),4.18(q,2H),3.99-4.13(m,1H),3.35-3.75(m,5H),2.36(br.s.,1H),1.75-2.18(m,4H),1.27(t,3H)；
LC-MS(ESI POS)：542.37(M+)。
实施例32
制备(3R)-3-(2-(3-羧基苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(C80)
流程图33
将2-氯-1-苯基乙酮(I19)(24.4mg，0.16mmol)加入到3-(2-氧-1-苯基-2-((R)-奎宁环-3-基氧基)乙基氨基)苯甲酸(I5)(60mg，0.16mmol)在乙腈(1ml)和DMF(1ml)内的溶液中。在室温下搅拌该反应24小时。蒸发溶剂，并通过制备型HPLC(洗脱剂CH3CN/H2O)，纯化粗产物，获得(3R)-3-(2-(3-羧基苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-氧-2-苯基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷氯化物(12mg，14.2%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 12.67(br.s.,1H),7.86-8.04(m,2H),7.69-7.85(m,1H),7.52-7.69(m,4H),7.26-7.52(m,4H),7.10-7.26(m,2H),6.88-7.08(m,1H),6.70-6.73(d,1H),5.43(t,1H),5.19-5.29(m,1H),5.03-5.19(m,2H),3.98-4.25(m,1H),3.46-3.84(m,5H),2.15-2.38(br.s.,1H),1.50-2.11(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：499.26(M+)。
实施例33
制备(R)-3-((S)-2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C81的非对映异构体1)
流程图34
将(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(1S,2S)-1,2-二羧基乙烷-1,2-双(油酸酯)(I8的非对映异构体2)(150mg，0.35mmol)溶解在EtOAc(50ml)中，并用饱和Na2CO3溶液(25ml)洗涤。在Na2SO4上干燥有机相，并真空除去溶剂，得到(S)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(60.0mg，0.17mmol)。将这一化合物溶解在乙腈(2.5ml)中，并添加2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(36.0mg，0.17mmol)。在室温下搅拌该反应24小时。真空除去溶剂，并通过制备型HPLC，纯化粗产物，得到(R)-3-((S)-2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(23.5mg，23%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.73(s,1H),7.81-7.96(m,2H),7.52-7.62(m,2H),7.27-7.49(m,3H),6.87-7.00(m,4H),6.66-6.80(m,2H),6.36(d,1H),5.32(d,1H),5.17-5.25(m,1H),5.07(d,1H),5.01(d,1H),4.01-4.17(m,1H),3.44-3.86(m,5H),2.06-2.18(m,1H),1.84-2.07(m,2H),1.66-1.84(m,1H),1.45-1.66(m,1H)；
LC-MS(ESI POS)：489.25(M+)。
实施例34
制备(R)-3-((R)-2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-(4-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C82的非对映异构体1)
流程图35
将2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(44.3mg，0.21mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I9的非对映异构体1)(73mg，0.21mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该混合物16小时，然后添加第二部分的2-溴-1-(4-羟苯基)乙酮(4.4mg，0.02mmol)。在室温下搅拌该反应1小时，然后真空除去溶剂。通过制备型HPLC，纯化残渣，得到标题化合物(64.0mg，52%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 10.71(br.s.,1H),7.76-7.99(m,2H),7.51-7.62(m,2H),7.27-7.49(m,3H),6.64-7.03(m,6H),6.34(br.s.,1H),5.36(s,1H),5.15-5.26(m,1H),4.99(s,2H),4.00-4.20(m,1H),3.34-3.81(m,5H),2.31-2.42(m,1H),1.71-2.17(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：489.24(M+)。
实施例35
制备(R)-3-((R)-2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-(3-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C83的非对映异构体1)
流程图36
将2-溴-1-(3-羟苯基)乙酮(44.3mg，0.21mmol)加入到(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I9的非对映异构体1)(73mg，0.21mmol)在EtOAc(2ml)内的溶液中。在室温下搅拌该混合物16小时，然后添加第二部分的2-溴-1-(3-羟苯基)乙酮(4.4mg，0.02mmol)。在室温下搅拌该反应1小时，然后蒸发该混合物至干。用DCM-Et2O(1ml/3ml)粉碎该残渣。过滤所得沉淀，并通过制备型HPLC纯化，获得标题化合物(42.9mg，34.6%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 9.98(br.s.,1H),7.51-7.60(m,2H),7.27-7.51(m,6H),7.08-7.20(m,1H),6.86-7.01(m,2H),6.64-6.84(m,2H),6.35(br.s.,1H),5.33-5.36(s,1H),5.15-5.24(m,1H),5.06-5.12(s,2H),3.97-4.11(m,1H),3.32-3.63(m,5H),2.30-2.42(m,1H),1.41-2.20(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：489.16(M+)。
实施例36
制备(R)-3-((R)-2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酰氧基)-1-(2-(2-羟苯基)-2-氧基乙基)-1-氮阳离子双环-[2.2.2]辛烷2,2,2-三氟乙酸盐(C84的非对映异构体1)
流程图37
将(R)-((R)-奎宁环-3-基)2-(4-氟苯基氨基)-2-苯基乙酸酯(I9的非对映异构体1)(73mg，0.21mmol)溶解在EtOAc(2ml)中，并添加2-溴-1-(2-羟苯基)乙酮(44.3mg，0.21mmol)。在室温下搅拌该反应混合物16小时。然后再次添加2-溴-1-(2-羟苯基)乙酮(4.4mg，0.02mmol)，并搅拌该反应额外1小时。真空除去溶剂，并通过制备型HPLC，纯化残渣，得到标题化合物(25.2mg，20.3%产率)。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δppm 11.17-11.21(s,1H),7.77(dd,1H),7.49-7.64(m,3H),7.28-7.49(m,3H),6.85-7.12(m,4H),6.67-6.80(m,2H),6.34(br.s.,1H),5.36(br.s.,1H),5.12-5.22(m,1H),4.91-4.97(s,2H),4.01-4.14(m,1H),3.52-3.89(m,5H),2.09-2.20-2.31-2.39(m,1H),1.45-2.19(m,4H)；
LC-MS(ESI POS)：489.24(M+)。
生物学特征
实施例37
克隆的人类蕈毒碱受体的放射性配体结合试验实施例
在不含Ca++/Mg++的磷酸盐-缓冲的盐水中采集表达人类M1-，M2-，M3-受体(分别是Euroscreen，Swissprot P11229，P08172，P20309，Genbank：J02960)的CHO-K1克隆细胞，并通过在4℃下，在1500rpm下离心10分钟收集。将小球再悬浮在冰冷的缓冲液A(15mM Tris-HCl pH 7.4，2mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mMEGTA)中。通过PBI politron(设置5，共15s)均化表达M1-，M2-，M3-受体的克隆细胞。通过两个连续的离心步骤，在4℃下，在40000g下20min，收集粗的隔膜部分，通过在缓冲液A中的洗涤步骤，分离。
从这三种细胞系获得的小球最终再悬浮在缓冲液C(75mMTris HCl pH 7.4，12.5mM MgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖)中，并在-80℃下储存等分试样。
在实验那天，将M1-，M2-，和M3-受体的冷冻膜再悬浮在缓冲液D(50mM Tris-HCl pH 7.4，2.5mM MgCl2，1mM EDTA)中。使用非选择性蕈毒碱放射性配体[3H]-N-甲基东莨菪碱(Mol.Pharmacol.45：899-907)，标记M1，M2，和M3的结合位点。在96孔板内，在0.1-0.3nM的放射性配体浓度下，两次进行结合实验(10点浓度曲线)。在冷的N-甲基东莨菪碱10μM存在下，测定非特异性结合。在室温下，针对M1的结合试验，培育样品(最终体积0.75ml)120min，针对M2的结合试验，培育60min，和针对M3的结合试验，培育90min。
通过快速过滤经过GF/B Unifilter板，并使用PackardFiltermate Harvester，用冷的缓冲液两次洗涤(0.75ml)，终止反应。通过微板闪烁计数器TopCount NXT(Canberra Packard)，测量在过滤器上的放射性。
在本发明的分析中，根据已知方法，由观察到的IC50值，测定所测试化合物的Ki值。较低的Ki值表明所测试的化合物对受体具有较高的结合亲合力。
本发明所测试的化合物的Ki值包括0.1nM-1μM。
可通过体外研究的结果，估计与M3蕈毒碱受体的相互作用，所述体外研究评价所测试的化合物的潜力和在分离的豚鼠气管内洗净拮抗剂之后产生的抑制剂活性的偏移(offset)。
实施例38
与豚鼠M3受体的体外相互作用
遵照前面Haddad EB等人在Br J Pharmacol 127,413-420,1999中所述的方法，在很少改变的情况下，研究在分离的豚鼠气管内拮抗剂活性的潜力。
在通过卡巴胆碱预约(precontract)的配制剂上作测试拮抗剂的累积浓度-应答曲线的图，直到实现平滑肌紧张性(tone)的完全抑制。产生卡巴胆碱诱导的紧张性收缩的50%逆转的拮抗剂浓度(IC50)作为在这一生物分析中其潜力的量度。
测试化合物的IC50值包括0.1nM-300nM。
在目的在于评估试验化合物产生的抑制效果偏移时的实验中，将已知产生最大抑制效果的试验化合物的最小浓度给予卡巴胆碱预约的配制剂。一旦紧张性收缩完全逆转，则更新器官浴溶液，并用新鲜的Krebs溶液彻底洗涤配制剂。在接下来的4小时期间，再次给予卡巴胆碱(0.3μM)(在洗净和下一次给药之间的30min时间间隔处)。
从给予卡巴胆碱起4小时之后，发现以亚最大浓度施用的本发明化合物的抑制效果(产生80%卡巴胆碱收缩抑制的浓度)高于50%。
实施例39
血浆稳定性
为了证明化合物降解，测试本发明化合物在1和5小时处，在人类血浆内的稳定性。简而言之，将250μM该化合物在乙腈内的10μl储备溶液加入到1ml人类血浆中，并在37℃下培育样品。在培育0,1和5小时之后取血浆(50μL)，并加入到140μl乙腈中，且添加维拉帕米作为内标(250ng/ml)。通过HPLC-MS/MS分析，分析样品。
通过用在1或5小时处的峰面积除以在时间0处的峰面积，以在1和5小时之后残留的百分数形式计算血浆稳定性。
在培育1和5小时之后，测试本发明的一些代表性化合物的血浆稳定性，获得值包括0-25%，从而表明本发明的化合物在人类血浆中非常不稳定。
Claims (14)
1.通式(I)的化合物及其药学上可接受的盐，
其中：
R1是被选自下述中的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤素原子，OH，SH，NO2，CN，COOH，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺胺基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
R2是被选自下述中的一个或多个取代基任选取代的芳基：卤素原子，OH，SH，NO2，CN，COOH，(C1-C6)烷氧基羰基，(C1-C6)烷基磺胺基，(C1-C6)烷基亚磺酰基，(C1-C6)烷基磺酰基，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)卤代烷氧基；
W选自(C1-C6)烷基，芳基，-NH-杂环基和杂芳基，它们各自任选地被选自下述中的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素原子，氧，-NO2，-CN，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)卤代烷氧基，(C3-C8)环烷基，杂环基，芳基，芳氧基，卤代芳基，(C1-C6)烷基-NCO-(C1-C6)烷基，-OR3，-N(R3)2，-SR3，-OSO2R3，-COR3，-CO2R3，-OCOR3，-CON(R3)2，-NHCOR3，-NHCO2R3，-NHSO2R3，-NHCO-(C1-C6)烷基-COOH，-CO2-(C1-C6)烷基-N(R3)2和-CO-杂环基；
R3是H或选自(C1-C6)烷基和杂芳基，它们任选地被选自下述中的一个或多个取代基取代：苯基,卤素原子，OH，氧，SH，NO2，CN，CONH2和COOH；
A-是生理上可接受的阴离子。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地为任选地被一个或多个卤素原子或-COOH基取代的芳基。
3.权利要求2的化合物，其中R1和R2独立地为任选地被一个或多个卤素原子或-COOH基取代的苯基。
4.权利要求1的化合物，其中W是芳基或杂芳基，其中每一个任选地被选自下述中的一个或多个相同或不同的取代基取代：卤素原子，-OR3，氧，-SR3，-OSO2R3，-NO2，-COR3，-CO2R3，OCOR3，-CON(R3)2，-CN，-N(R3)2，-NHCOR3，-NHCO2R3，-NHSO2R3，(C1-C6)烷基，(C1-C6)卤代烷基，(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)卤代烷氧基(C3-C8)环烷基，(C3-C8)杂环基，芳基，-NHCO-(C1-C6)烷基-COOH，-CO2-(C1-C6)烷基-N(R3)2，(C1-C6)烷基-NCO-(C1-C6)烷基和-CO-杂环基。
5.权利要求4的化合物，其中W选自苯基，苯硫基，二氢苯并-二
庚因，二氢苯并-二
英，二氢苯并-噁嗪，萘基或吡咯烷基-苯基，其中每一个任选地被选自下述中的一个或多个相同或不同的取代基取代：(C1-C6)烷基，(C1-C6)杂环烷基芳基，卤素原子，OH，氧，SH，NO2，CONH2，CN，NH2，NHCOR3，CO2R3和(C1-C6)烷氧基，卤代(C1-C6)烷基和卤代(C1-C6)烷氧基。
6.权利要求5的化合物，其中W是任选地被一个或多个选自下述中的基团取代的苯基：卤素原子，-CN，-NO2，-CF3，-OCH3，-OCF3，-OH，-CONH2，甲基，乙基，乙氧基，苯氧基，乙氧基羰基，丁氧基羰基，-COOH，-NH2，-N(CH3)2，(C1-C6)烷基，乙酰胺基丙基，-SCH3，苯基，氟苯基，吗啉基，吗啉羰基，异丙氧基羰基，二甲基氨基乙氧基，甲磺酰基氧基，乙酰氧基，丁酰胺基，戊酰胺基，羧基丙酰胺基，甲磺酰胺基和吡咯烷基。
7.权利要求1的化合物，其中W是任选地被一个或多个选自下述中的基团取代的(C1-C6)烷基苯基：卤素原子，(C1-C6)烷氧基，OH，卤代(C1-C6)烷氧基和NHCOR3。
8.一种药物组合物，它包括权利要求1-7任何一项定义的式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。
9.用作药物的权利要求1-7任何一项的式(I)的化合物。
10.在治疗支气管阻塞或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)中使用的权利要求1-7任何一项的式(I)的化合物。
11.权利要求1-7任何一项的式(I)的化合物的用途，用于制备预防和/或治疗支气管阻塞或炎性疾病，优选哮喘或慢性支气管炎或慢性阻塞性肺病(COPD)。
12.权利要求1-7任何一项定义的式(I)的化合物与一种或多种活性成分的结合物，所述活性成分选自β2-激动剂，皮质甾类，P38MAP激酶抑制剂，IKK2，HNE抑制剂，PDE4抑制剂，白三烯调节剂，NSAIDs和粘液调节剂。
13.通过吸入施用的权利要求8的药物组合物，例如可吸入的粉剂，含推进剂的计量气溶胶或不含推进剂的可吸入配制剂。
14.一种装置，它包括权利要求13的药物组合物，所述药物组合物可以是单剂量或多剂量的干粉吸入器，压力定量气雾剂和软雾喷雾器。
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