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CN105308046A - 激酶抑制剂 - Google Patents

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CN105308046A
CN105308046A CN201480032036.6A CN201480032036A CN105308046A CN 105308046 A CN105308046 A CN 105308046A CN 201480032036 A CN201480032036 A CN 201480032036A CN 105308046 A CN105308046 A CN 105308046A
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CN
China
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alkyl
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cycloalkyl
cycloalkylidene
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Application number
CN201480032036.6A
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English (en)
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C-K·吴
L·阿尔卡拉斯
C·卡帕尔迪
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Chiesi Farmaceutici SpA
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici SpA
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Publication date
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Abstract

本发明涉及为p38MAPK抑制剂的化合物和组合物，其用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。

Description

激酶抑制剂
本发明涉及作为p38MAPK抑制剂的化合物和组合物，它们用作特别地治疗呼吸道疾病的抗炎剂。
发明背景
促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)构成针对脯氨酸的丝氨酸/苏氨酸激酶家族，它们通过双重磷酸化来活化它们的底物。p38MAP激酶存在4种已知的人类同种型：p38α、p38β、p38γ和p38δ。p38激酶(它们也称作细胞因子抑制性的抗炎药物结合蛋白(CSBP)、应激活化蛋白激酶(SAPK)和RK)负责磷酸化(Stein等人.,Ann.Rep.MedChem.,1996,31,289-298)和活化转录因子(例如ATF-2、MAX、CHOP和C/ERPb)以及其它激酶(例如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，且它们自身被物理和化学应激(例如紫外线、渗透性应激)、促炎细胞因子和细菌脂多糖(LPS)活化(HerlaarE.&BrownZ.,MolecularMedicineToday,1999,5,439-447)。已经证实，p38磷酸化的产物会介导炎性细胞因子(包括肿瘤坏死因子α(TNFα)、白介素-(IL-)-1和环加氧酶-2(COX-2))的产生。还已知IL-1和TNFα会刺激其它促炎细胞因子(例如IL-6和IL-8)的产生。
IL-1和TNFα是由多种细胞(例如单核细胞或巨噬细胞)产生的生物物质。已经证实，IL-1会介导多种被认为对于免疫调节和其它生理状态(例如炎症)而言重要的生物活性(例如Dinarello等人Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。过度的或失调的TNF生成(尤其是TNFα)已经牵涉介导或加重许多疾病，且认为，TNF可以造成或促成一般的炎症效应。IL-8是由几种细胞类型(包括单核细胞、成纤维细胞、内皮细胞和角质化细胞)生成的趋化因子。它从内皮细胞的生成是由IL-1、TNF或脂多糖(LPS)诱导。IL-8在体外会刺激许多功能。已经证实，它对于嗜中性粒细胞、T-淋巴细胞和嗜碱性粒细胞具有化学引诱物性质。IL-8产生的增加也会引起嗜中性粒细胞向体内炎症部位的趋化性。
几种其它促炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、胶原酶和溶基质蛋白酶)的合成和/或作用也需要通过p38(以及上述的IL-1、TNF和IL-8)来抑制信号转导，预期是用于调节免疫系统的过度和破坏性活化的高度有效的机制。该预期得到了关于p38激酶抑制剂所描述的有效且不同的抗炎活性的支持(Badger等人,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold等人,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。具体地，已经将p38激酶抑制剂描述为类风湿性关节炎的潜在治疗剂。除了p38活化与慢性炎症和关节炎之间的联系以外，也有数据提示p38在气道疾病(尤其是COPD和哮喘)的发病机制中的作用。应激刺激(包括烟草烟雾、感染或氧化产物)可以造成肺环境内的炎症。已经证实，p38的抑制剂会抑制LPS和卵白蛋白诱导的气道TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5和IL-13(Haddad等人Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood等人Am.J.Physiol.LungCell.Mol.2000,279,895-902；Duan等人2005Am.J.Respir.Crit.CareMed.,171,571-578；Escott等人Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。此外，它们在LPS、臭氧或香烟烟雾动物模型中显著抑制嗜中性粒细胞增多症和MMP-9的释放。还有大量临床前数据证实了与肺有关的抑制p38激酶的潜在益处(Lee等人,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。因而，p38活化的治疗性抑制可能在气道炎症的调节中是重要的。
P.Chopra等人已经综述了p38MAPK途径在不同疾病中的牵涉(ExpertOpiniononInvestigationalDrugs,2008,17(10),1411-1425)。据信，本发明的化合物可用于治疗p38介导的疾病，例如：慢性阻塞性肺病(COPD)、哮喘、慢性或急性支气管收缩、支气管炎、急性肺损伤及支气管扩张、肺动脉高压、肺结核、肺癌、一般性炎症(例如炎性肠病)、关节炎、神经炎症、疼痛、发热、纤维变性疾病、肺障碍及疾病(例如，氧过多肺泡损伤)、心血管疾病、缺血后再灌注损伤及充血性心脏衰竭、心肌病、中风、缺血、再灌注损伤、肾再灌注损伤、脑水肿、神经创伤以及脑创伤、神经变性障碍、中枢神经系统障碍、肝疾病及肾炎、胃肠病症、溃疡疾病、局限性回肠炎、眼疾病、眼科病症、青光眼、眼组织的急性损伤以及眼创伤、糖尿病、糖尿病性肾病、皮肤有关的病症、因为感染引起的肌痛、流行性感冒、内毒素性休克、中毒性休克综合征、自身免疫疾病、移植物排斥、骨吸收疾病、多发性硬化、银屑病、湿疹、女性生殖系统的障碍、病理(但非恶性)病症(例如，血管瘤、鼻咽的血管纤维瘤及骨缺血性坏死)、良性及恶性肿瘤/瘤形成(包括癌症、白血病、淋巴瘤)、系统性红斑性狼疮(SLE)、血管生成(包括瘤形成)、出血、凝固、辐射损伤和/或转移。活性TNF的慢性释放可造成恶病质及厌食，并且TNF可以致命。TNF也已经牵涉感染性疾病。这些疾病包括，例如，疟疾、分枝杆菌感染及脑膜炎。这些也包括病毒感染，例如HIV、流行性感冒病毒和疱疹病毒(包括1型单纯疱疹病毒(HSV-1)、2型单纯疱疹病毒(HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)、非洲淋巴细胞瘤病毒、人类疱疹病毒6(HHV-6)、人类疱疹病毒7(HHV-7)、人类疱疹病毒8(HHV-8)、假性狂犬病及鼻气管炎等。
G.J.Hanson(ExpertOpinionsonTherapeuticPatents,1997,7,729-733)、JHynes等人(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2005,5,967-985)、C.Dominguez等人(ExpertOpinionsonTherapeuticsPatents,2005,15,801-816)和L.H.Pettus&R.P.Wurtz(CurrentTopicsinMedicinalChemistry,2008,8,1452-1467)已经综述了已知的P38激酶抑制剂。含有三唑并吡啶基元(motif)的P38激酶抑制剂是本领域已知的，例如WO07/091152、WO04/072072、WO06/018727。
国际专利申请WO2010/094956公开了式(I)的三唑并吡啶衍生物作为p38MAP激酶抑制剂：
在这样的化合物中，A代表任选地被取代的二价亚芳基残基、亚杂芳基残基、具有5或6个环原子的(C5-C6)二价亚环烷基残基或亚哌啶基残基。
其它p38MAP激酶抑制剂描述在共同悬而未决的申请PCT/EP2011/072375、PCT/EP2012/074446和PCT/EP2012/074450中。
据称所述化合物在呼吸道疾病的治疗中用作抗炎剂。
本发明的目的是，鉴别新颖的且有效的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂，其可用于治疗炎症性的和阻塞性的呼吸道疾病。
本发明的另一个目的是，鉴别新颖的且有效的p38促分裂原活化蛋白激酶抑制剂，其在吸入施用方面表现出适当的开发性特征，以有效地治疗呼吸道阻塞性或炎症性疾病。应当理解，这样的特性可以通过调节特定性质以许多不同的方式实现；作为例子，它可以通过施用低有效剂量的药物从而限制副作用或经由在肺中的长作用持续时间(这可以降低给药频率)来实现。
发明内容
本发明的化合物是包括p38α激酶在内的p38促分裂原活化蛋白激酶(“p38MAPK”、“p38激酶”或“p38”)的抑制剂，且是细胞因子和趋化因子产生(包括TNFα和IL-8产生)的抑制剂。它们具有许多治疗用途，用于治疗炎性疾病、尤其是变应性和非变应性气道疾病、更特别是阻塞性或炎性气道疾病例如慢性阻塞性肺病(“COPD”)和哮喘。它们因此特别适合肺递送(通过鼻或嘴吸入)。
发明详述
根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
W是选自N或O的杂原子，其中N被-H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；
Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CR3R4)n-；基团-(CR5R6)n-；基团-NR7-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
n是0、1、2或3；
R3、R4、R5和R6各自独立地是-H、氟或C1-C6烷基；或R3和R4或R5和R6可以分别地与所连接的碳原子一起形成任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代(halo)取代的饱和3-6元碳环单环；
R7是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基是任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、-CN或卤代取代；
R1是基团(IIa)
X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得其组合各自形成芳族环系；
R11连接至X4且选自：
-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RARB)、-C(O)N(RARB)、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-ORD、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S(O)2N(RARB)、-N(RC)S(O)2RD、-N(RC)C(O)RC、ORC、SRC、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；或
R11连接至X4且是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中这样的苯基或5-或6-元单环杂芳基是任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤代、ORD、-CN、-SO2RD、被一个或多个基团-CN取代的C1-C6烷基；被选自如下的基团取代的C3-C6环烷基：-CN、-ORC、-SRC或卤代；-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2RD、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)--(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和-(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基、-CN和卤代；
RA和RB在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；或者，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：-ORD、-CN、-NRA’RB’、卤代、C1-C6烷基、-(C3-C7)环烷基-NRA’RB’、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’、-O-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’和-O-(C3-C7环烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C2-C6亚烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’，这样的C1-C6烷基、C2-C5烷基和C3-C7环烷基部分任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；或RA和RB可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；
RC在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基、(C1-C4)羟基烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基、(C1-C4)羟基烷基和C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORD、-CN或卤代取代；
或者，RC可以连接至基团的-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；
RD在每次出现时独立地是-H、-CH3、-C2H5或(C1-C4)羟基烷基；
RA’和RB’在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；或者，RA’和RB’可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被取代的C1-C6烷基或C3-C6环烷基，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；或RA’和RB’可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；
RD’在每次出现时独立地是-H、-CH3或-C2H5；
RC’在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；
R13独立地是-H、C1-C6烷基或卤代；
A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y，且任选地与苯环或具有5或6个环原子的单环杂芳基稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或多个基团R24取代；
R24在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤代和CN；
R2是式(IIIa)的残基
R17是的式(IV)基团：
R19选自：-H、-CH3、CN和OH；R20选自：-H、-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；R21是-H、-CH3或-C2H5；
R18不存在或选自芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中任意这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)可以任选地被一个或多个选自如下的基团取代：-CN、-OH、＝O、卤代、-COORM、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-SO2RM；-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RHRJ)、ORL、SRL，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代；
RH和RJ在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、-CN、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环或双环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代；
RL在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代；
RM在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、-CN或卤代取代；
RO和RP各自独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地被基团C1-C3烷基、-ORQ、-CN或卤代取代；或者，RO和RP可以与它们所连接的氮原子一起形成4-8-元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORQ、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，且所述6-8-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；
RQ是-H、-CH3或-C2H5；
z1、z2、z3和z4独立地选自：C、N、S、O、基团-CH-和基团-NH-，在这样的组合中，形成的得到的环是芳族系统；
条件是此时选自-CH3的R19和选自-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5的R20和选自-CH3和-C2H5的R21的任意取代基中存在任意的组合；
且
A是具有5、6或7个环原子的与苯环或单环杂芳基稠合的二价亚环烷基残基，然后
-R11是-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RARB)、-C(O)N(RARB)、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RARB)，其中任意这样的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-和-(C3-C7杂环烷基)部分在上述列出的基团中可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；其中
RA和RB在每次出现时独立地与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其被如下基团取代：-NRA’RB’、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’、-O-(C1-C5烷基)-NRA’RB’、-O-(C3-C7环烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C2-C6亚烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’，且任选地被一个或多个选自-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基的基团取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；
或R11连接至X4且是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中这样的苯基或5-或6-元单环杂芳基被两个或更多个选自如下的基团取代：-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB；且还任选地被一个或多个选自如下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代、-ORD、-CN、SO2RD、-CONRARB，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-和-(C3-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基、CN和卤代；
其中RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；或者，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORD’、-CN、-NRA’RB’、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；和/或RA和RB可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环；
或
-R18选自芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中任意这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)被选自如下的基团取代：NRHRJ、-N(RL)(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ，且其中在上述列出的基团中的任意部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代；且其中RH和RJ在每次出现时独立地与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环或双环环系，其被NRORP取代且任选地被一个或多个另外的基团-ORM、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORM、CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环或双环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、CN或卤代取代；
其中RA’、RB’、RC、RC’、RD、RD’、RH、RJ、RL、RM、RO和RP如上述所定义。
在另一个方面，本发明包括药物组合物，其含有本发明化合物以及一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂。特别优选的是适合吸入用于肺给药的组合物。
在另一个方面，本发明包括本发明化合物用于治疗获益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的用途。优选的用途为阻塞性或炎性气道疾病的治疗。使用本发明的化合物可潜在地治疗所有形式的阻塞性或炎性气道疾病，尤其是选自下列的阻塞性或炎性气道疾病：慢性嗜酸粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，包括慢性支气管炎、肺气肿或与COPD有关或无关的呼吸困难的COPD，以不可逆的进行性气道阻塞为特征的COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，以及与肺性高血压有关的气道疾病，包括囊性纤维化病，支气管扩张和肺纤维化(特发性的)在内的慢性炎性疾病。当局部地向肺(例如通过吸入和鼻内递送)或通过全身途径(例如，口服、静脉内和皮下递送)施用p38激酶抑制剂时，预见到效力。
术语
本文使用的术语“卤素”或“卤代”包括氟、氯、溴和碘原子。
本文使用的术语“Cx-Cy烷基”(其中x和y是整数)表示具有x至y个碳原子的直链或支链烷基残基。因而，例如，当x是1且y是6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。
本文使用的术语“Cx-Cy卤代烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个卤素原子替代。
本文使用的术语“Cx-Cy羟基烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个氢原子被一个羟基替代。
本文使用的术语“Cx-Cy亚烷基”(其中x和y是整数)表示共具有2个不饱和化合价的Cx-Cy烷基残基，例如二价亚甲基残基。
本文使用的术语“碳环的”表示具有最多16个环原子(它们都是碳)的单环、双环或三环残基，且包括芳基和环烷基。
本文使用的术语“Cz-Ck环烷基”(其中z和k是整数)表示具有z至k个碳原子的单环饱和碳环残基，且包括，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。在术语“Cz-Ck环烷基”的范围包括在相同碳原子上具有2个不饱和化合价的那些残基，所述残基通过安置在相同碳上的2个氢原子的替代而连接至任意Cx-Cy烷基、Cx-Cy亚烷基Cz-Ck环烷基Cz-Ck亚环烷基、Cz-Ck杂环烷基、Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基或(Cz-Ck)杂环烷基羰基。在这样的情况下，该残基与它所连接的Cx-Cy烷基、Cx-Cy亚烷基Cz-Ck环烷基Cz-Ck亚环烷基、Cz-Ck杂环烷基、Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基或(Cz-Ck)杂环烷基羰基一起形成偕-二取代的(gem-disubstituted)或螺环系统。
术语“Cz-Ck亚环烷基残基”表示如下在不同环碳原子上具有2个不饱和化合价的Cz-Ck环烷基残基：
本文使用的无限制的术语“芳基”表示单环或双环碳环芳族残基，且包括具有2个通过共价键直接相连的单环碳环芳族环的残基。这样的残基的例子是苯基、联苯基和萘基。
本文使用的无限制的术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的单环或双环芳族残基，且包括具有2个这样的单环、或一个这样的单环和一个单环芳环(它们通过共同的键稠合)的残基。5,6-元杂芳基的示例性例子是：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、异噻唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基和三嗪基。8,10-元杂芳基的示例性例子是：苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并三唑基、吲哚基和吲唑基。
本文使用的无限制的术语“杂环基”或“杂环的”表示含有一个或多个选自S、N和O的杂原子的饱和单环、双环或三环非芳族残基。在双环杂环系统的情况下，在该术语的范围内包括稠合的、螺环的和桥连的双环环系。具体地，术语“Cz-Ck杂环烷基”表示单环(Cz-Ck)环烷基，其中至少一个环碳原子被杂原子(例如N、NH、S或O)替代。(Cz-Ck)杂环烷基的例子包括吡啶酮基(pyridonyl)、吡咯烷基、噻唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基、硫吗啉基(thiomorpholinyl)。
通过类推，术语“Cz-Ck亚杂环烷基”表示二价Cz-Ck杂环烷基残基，其中Cz-Ck杂环烷基如上定义。
术语“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”表示上面的“Cx-Cy烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。在术语“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”的范围内包括这样的系统：其中与“Cx-Cy烷基”基团中的相同碳原子连接的2个氢原子被一个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。这样的残基因而形成偕-二取代的“Cz-Ck杂环烷基Cx-Cy烷基”系统，例如1,2-二甲基-吡咯烷-2-基残基。
术语“Cz-Ck杂环烷基Cz-Ck环烷基”表示上面的“Cz-Ck环烷基”基团，其中一个或多个氢原子被一个或多个“Cz-Ck杂环烷基”基团替代。
表述“(Cz-Ck)环烷基羰基”表示(Cz-Ck)环烷基-CO-基团，其中基团“(Cz-Ck)环烷基”具有上面定义的含义。
表述“(Cz-Ck)杂环烷基羰基”表示(Cz-Ck)杂环烷基-CO-基团，其中基团“(Cz-Ck)杂环烷基”具有上面定义的含义。
本发明的化合物可能以一种或多种几何异构、光学异构、对映异构、非对映异构和互变异构的形式存在，包括但不限于顺式和反式形式、E-和Z-形式、R-、S-和内消旋形式。除非另有说明，提及的特定化合物包括所有这样的异构形式，包括其外消旋形式和其它混合物。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如色谱技术和重结晶技术)，可以从它们的混合物中分离出这样的异构体。在适当时，通过应用或采用已知的方法(例如不对称合成)，可以制备这样的异构体。
在本说明书中，在结构式的定义中使用的星号“＊”指示所述残基与分子的其余残基部分的连接点。
本文使用的术语“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和铵盐。如上面简单提及的，本发明的酸性化合物可与碱形成盐，包括药学上可接受的盐，所述碱例如：碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；有机碱，例如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟甲基)氨基-甲烷、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。本发明的那些碱性化合物可与无机酸和有机酸形成盐，包括药学上可接受的盐，所述无机酸例如氢卤酸，例如氢氯酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸等，所述有机酸例如乙酸、甲酸、三氟乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。具有碱性氮的那些化合物(I)也可以与药学上可接受的抗衡离子形成季铵盐，例如氯化铵、溴化铵、乙酸铵、甲酸铵、对甲苯磺酸铵、琥珀酸铵、半-琥珀酸铵、萘-二磺酸铵、甲磺酸铵、三氟乙酸铵、昔萘酸铵等。关于盐的综述，参见；Stahl和Wermuth的HandbookofPharmaceuticalSalts：Properties,Selection,andUse(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
预见到，本发明的化合物可以以水合物和溶剂合物的形式制备。在本文中，包括在本文的权利要求中提及的任意“本发明有关的化合物”或“本发明的化合物”或“本发明化合物”等，都包括这样的化合物的盐、水合物和溶剂合物。术语‘溶剂合物’在本文中用于描述这样的分子复合物，其包含本发明的化合物和化学计量量的一种或多种药学上可接受的溶剂分子，例如乙醇。当所述溶剂是水时，使用术语‘水合物’。
本发明的个别化合物可以以几种多晶型存在，且可以以不同的晶体或共晶习性得到，意图将它们包括在术语“本发明的化合物”的含义内。
所述化合物也可以以其前药的形式施用。因此，可能自身是有活性的或可能本身几乎不具有或根本不具有药理学活性的某些化合物衍生物在施用进体内或到体表上时，可以转化为具有希望的活性的本发明的化合物，例如，通过水解裂解。这类衍生物称作为‘前药’。关于前药的应用的进一步信息可以在Pro-drugsasNovelDeliverySystems,第14卷,ACSSymposiumSeries(T.Higuchi和V.J.Stella)和BioreversibleCarriersinDrugDesign,PergamonPress,1987(ed.E.B.Roche,AmericanPharmaceuticalAssociation；C.S.Larsen和J.stergaard,Designandapplicationofprodrugs,TextbookofDrugDesignandDiscovery,第3版,2002,Taylor和Francis)中找到。
例如，通过用本领域技术人员已知的称作为‘前部分(pro-moieties)’的某些部分(例如，在H.Bundgaard的DesignofProdrugs(Elsevier,1985)中所描述的)替换在式(I)化合物中存在的适当官能团，可以生产根据本发明的前药。这样的实例可以是羧基(例如在氨苄西林的匹氨西林前药中使用的-CO-O-CH2-O-CO-tBu)、酰胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒(-C(＝N-O-CH3)-NH2)的前药。
具体实施方案
应当理解，下文关于式(I)的化合物描述的所有优选集合或实施方案可以彼此组合，且在细节上做必要的修正以后同样适用于如下定义的式(Ia)、(Ib)、(Ic)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)或(IE)的化合物。
还应当理解上述对式(I)的化合物所述的条件在细节上做必要的修正以后应当适用于下述所有优选集合或实施方案。
在一个实施方案中，提供了式(Ia)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W且在下文中用编号(1)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心(carbonstereogeniccenter)具有下文表示的绝对构型：
在另一个实施方案中，提供了式(Ib)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(1)和(2)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
在另一个实施方案中，提供了式(Ic)的化合物，其为如上定义的式(I)的化合物，其中在环A(其连接至基团W和Y且在下文中分别用编号(1)和(2)标识)的亚环烷基部分上的碳立体中心具有下文表示的绝对构型：
在一个实施方案中，W是NH或O。在另一个实施方案中，W是NH。
在一个实施方案中，Y是基团-S(O)p-，基团-O(CR3R4)n-，基团-(CR5R6)n-或基团-NR7-；p是0，且n是0、1或2。在另一个实施方案中，Y是基团-S(O)p-或基团-O(CR3R4)n，或；p是0，且n是0或1。
在另一个实施方案中，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0。
在一个实施方案中，R3、R4、R5和R6各自独立地是-H、氟或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，R3、R4、R5和R6是-H。
在一个实施方案中，R7是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基。
在一个实施方案中，R7是-H。
在一个实施方案中，A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基；所述亚环烷基环连接至W和Y，且任选地与具有5或6个环原子的苯环或单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或两个基团R24取代。
在另一个实施方案中，A选自：
在另一个实施方案中，A是基团
在另一个实施方案中，A是基团或
在另一个实施方案中，A是基团
在一个实施方案中，R24不存在，或如果存在，其独立地选自C1-C2烷基、-F、-Cl和-CN；在另一个实施方案中，R24不存在，或如果存在，则在每次出现时独立地是甲基或-F。在另一个实施方案中，R24不存在。
在另一个实施方案中，R1是式(IIa)的基团
在一个实施方案中，基团(IIa)是式(IIaa)或(IIab)的基团，其通过如下所示的碳之一连接至基团Y，
在一个实施方案中，基团(IIa)是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通与X2相邻的碳连接至基团Y，
在一个实施方案中，X4是碳原子。
在一个实施方案中，X5是氮原子。
在另一个实施方案中，X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是氮。
在另一个实施方案中，X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子和X2是基团-CH-。
在另一个实施方案中，X4是氮原子，X5是基团-CH-原子，X3是碳原子，且X2是基团-CH-。
在一个实施方案中，R13是-H、C1-C6烷基或卤代。
在另一个实施方案中，基团(IIa)是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通与X2相邻的碳连接至基团Y，
且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H。
在一个实施方案中，R11选自-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、ORC和-(C3-C7杂环烷基)，其中在上述列出的基团中任意这样的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中R25任选地存在，且表示一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中R25表示一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中R25表示一个或两个C1-C6烷基取代基；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是基团
其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点。
在另一个实施方案中，R11是任选地被一个或多个选自如下的基团取代的苯基：卤代、被一个或多个基团-CN取代的C1-C6烷基；-(C1-C6亚烷基)-NRARB，其中RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其任选地被一个或多个选自-ORD、-CN、-NRCRD、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基的基团取代；且所述6-11-元饱和杂环单环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代。
在一个实施方案中，R25是一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的基团。
在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：-ORD、-CN、-NRA’RB’、卤代、C1-C6烷基、-(C3-C7)环烷基-NRA’RB’、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’、-O-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’和-O-(C3-C7环烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C2-C6亚烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’，这样的C1-C6烷基、C2-C5烷基和C3-C7环烷基部分任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；或RA和RB可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮，以形成至多6个环原子的饱和环。
在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环环系，其任选地被一个或多个独立地选自C1-C6烷基、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’和-O-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’的基团取代，这样的C1-C6烷基任选地被基团C1-C3烷基或卤代取代。
在另一个实施方案中，RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其被-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’取代，其中RA’和RB’独立地是-H或C1-C6烷基，其任选地被基团C1-C3烷基取代。
在一个实施方案中，R17是通式(IV)的基团
其中R19选自-H、-CH3、-CN和OH；R20选自：-H、-F、-CH3、-C2H5和-CH2OH；R21是-H、-CH3或-C2H5。
在一个实施方案中，R19是-H，R20和R21是-CH3。
在一个实施方案中，R19和R20是H，且R21是-CH3。
在一个实施方案中，R19、R20和R21是-H。
在一个实施方案中，R19、R20和R21是-CH3。
在一个实施方案中，R18不存在或选自芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)，其中任意这样的芳基、杂芳基和-(C1-C6烷基)可以任选地被一个或多个选自如下的基团取代：-OH、-C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、ORL，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-和-(C3-C7亚环烷基)-部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代。
在一个实施方案中，R18是任选地被一个或多个选自-C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的芳基，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、-(C1-C6亚烷基)-和-(C2-C6亚烷基)-部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代。
在一个实施方案中，RH和RJ在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、-CN、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环或双环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代。
在另一个实施方案中，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、NRORP或C1-C6烷基取代，其中这样的C1-C6烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代。
在一个实施方案中，RL独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代。
在一个实施方案中，RM独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、-CN或卤代取代。
在一个实施方案中，RO和RP各自独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地被基团C1-C3烷基或-ORQ取代；或者，RO和RP可以与它们所连接的氮原子一起形成4-8-元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORQ、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，且所述6-8-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代。
在另一个实施方案中，RO和RP各自独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地被基团C1-C3烷基取代。
在一个实施方案中，RQ是-H、-CH3或-C2H5。
在一个实施方案中，z1＝-CH-，z2＝C，z3是O或N，且z4是N。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3是O，z4是N，R18不存在，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19是-H，R20和R21是-CH3。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
R19和R20是H，且R21是-CH3。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-H。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且R18不存在或选自-(C1-C6烷基)、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ或芳基，其中在上述列出的基团中的任意部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19是-H，R20和R21是-CH3且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；且所述6-11-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-CN或卤代取代。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19和R20是-H，且R21是-CH3，且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且R18是任选地被选自-(C1-C6烷基)、-O-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ或-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的芳基或杂芳基，且其中A是基团
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且R18是任选地被-(C1-C6烷基)、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ或-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ取代的芳基。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是H，且R18是任选地被-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ取代的苯基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
在另一个实施方案中，R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是H，且R18是任选地被-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ取代的苯基，其中RH和RJ独立地是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(IA)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；
其中R11是基团：
其中R25表示一、二或三个独立地选自如下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点；
其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的苯基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(IB)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团-NRARB，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其被-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’取代，其中RA’和RB’独立地是-H或任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；或R11是基团
其中R25表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的杂芳基，其中RH和RJ与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、-CN、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基取代，其中RO和RP各自独立地是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(IC)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团：
R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一个或两个独立地选自如下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子的其余部分的连接点；R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是H，且R18是任选地被-O-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的苯基，其中RH和RJ是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(ID)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一、二或三个独立地选自如下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子的其余部分的连接点；其中R2是式(IIIa)的残基：
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19是-H，R20和R21是-CH3，且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；且所述6-11-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-CN或卤代取代。
在一个实施方案中，提供式(IE)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一、二或三个独立地选自如下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19和R20是H，且R21是-CH3，且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(IF)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团-NRARB，其中RA和RB与它们所连接的氮原子为4-11-元饱和杂环单环环系，其被-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’取代，其中RA’和RB’独立地是-H或任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且其中R18是任选地被C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代的-C1-C6烷基。
在一个实施方案中，提供式(IG)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中是R11是任选地被一个或多个选自卤代、C1-C6烷基的基团取代的苯基，其中这样的C1-C6烷基任选地被-(C1-C6亚烷基)-NRARB取代，其中RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其任选地被一个或多个选自-ORD、-CN、-NRCRD、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基的基团取代；且所述6-11-元饱和杂环单环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3是O，z4是N，R18不存在，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且R18是-(C1-C6烷基)。
在一个实施方案中，提供式(IH)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团：
其中R1是如上述所定义的式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子、X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团
其中R25表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的芳基或杂芳基，其中RH和RJ独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代。
在一个实施方案中，提供式(IL)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一个或两个独立地选自如下的取代基：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；且其中星号表示基团R11通过X4连接至分子其余部分的连接点；R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N和R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是CH3且是R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的苯基，其中RH和RJ是C1-C6烷基或RH和RJ与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团卤代或NRORP取代，其中RO和RP各自独立地是C1-C6烷基。
在一个实施方案中，式(I)的化合物选自：
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{3-异丙基-1'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[3-异丙基-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[3-异丙基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-3-叔丁基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{3-叔丁基-1'-[2-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{5-叔丁基-2-[3-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-(5-叔丁基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲；
·1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐(hydrogenchloridesalt)；
·1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-丙基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·N-[5-叔丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐(methanesulfonamidehydrogenchloridesalt)；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
及其药学上可接受的盐。
用途
如上所述，本发明的化合物是p38MAPK抑制剂，因而可以用于治疗受益于p38酶的抑制的疾病或病症。这样的疾病和病症可从文献中获知，且在上面已经提到几种。但是，所述化合物通常用作抗炎剂，尤其是用于治疗呼吸性疾病。具体地，所述化合物可以用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支气管炎、肺纤维化、肺炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、肺气肿或吸烟诱发的肺气肿、固有的(非变应性的哮喘)和非固有的(变应性的)哮喘、轻度哮喘、中度哮喘、严重哮喘、类固醇抵抗型哮喘、嗜中性粒细胞性哮喘、支气管炎性哮喘、运动诱发的哮喘、职业性哮喘和细菌感染后诱发的哮喘、囊性纤维化病、肺纤维化和支气管扩张。
本发明提供了本发明的化合物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症的用途。
在另一个方面，本发明提供了本发明的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病或病症。
此外，本发明提供了一种用于预防和/或治疗受益于p38酶的抑制的任意疾病的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的本发明的化合物。
组合物
如上所述，本发明涉及的化合物是p38激酶抑制剂，且可用于治疗几种疾病，例如呼吸道的炎性疾病。这样的疾病的实例在上面有所提及，包括哮喘、鼻炎、变应性气道综合征、支气管炎和慢性阻塞性肺病。
应当理解，任意特定患者的具体剂量水平取决于多种因素，包括使用的具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄速率、药物联合以及正在治疗的特定疾病的严重性。如药学领域所要求的，通过临床试验确定给药的最佳剂量水平和频率。一般而言，对于口服给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.001mg至约100mg/kg人体重、经常0.01mg至约50mg/kg，例如0.1至10mg/kg的范围内。一般而言，对于吸入给药，按照单次或分份剂量，日剂量范围是在约0.1μg至约1mg/kg人体重、优选0.1μg至50μg/kg的范围内。另一方面，在有些情况下，可能必须使用在这些限度以外的剂量。对于本发明的目的，吸入给药是优选的。
可以制备本发明涉及的化合物，用于通过与它们的药代动力学性质相一致的任意途径进行给药。可口服给药的组合物可以是片剂、胶囊、散剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂的形式，例如口服的、局部的或无菌的肠胃外溶液或悬浮液。用于口服给药的片剂和胶囊可以是单元剂量呈现形式，并且可含有常规赋形剂，例如：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉，或可接受的湿润剂，例如月桂基硫酸钠。根据普通医药实践中公知的方法，可以将片剂包衣。口服的液体制剂可以是例如水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式，或可以作为在使用前用水或其它适合的媒介物重配的干燥产品。这种液体制剂可含有常规的添加剂，例如：助悬剂，例如山梨醇、糖浆剂、甲基纤维素、葡萄糖糖浆剂、明胶、氢化的可食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(可包括食用油)，例如杏仁油、分馏的椰子油、油性酯(如甘油)、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，以及在需要时的常规调味剂或着色剂。
为了局部施用于皮肤，可以将所述药物制成乳膏剂、洗剂或软膏剂。可用于所述药物的乳膏剂或软膏剂制剂是本领域公知的常规制剂，例如如在药剂学的标准教科书(如英国药典)中所述。
活性成分还可在无菌介质中肠胃外地给药。根椐所使用的媒介物和浓度，所述药物可以悬浮或溶解在媒介物中。有利地，还可将佐剂(如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂)溶解在媒介物中。
但是，对于呼吸道的炎性疾病的治疗，本发明的化合物也可以配制成用于吸入，例如作为鼻喷雾剂、或干粉或气溶胶吸入器。对于吸入递送，活性化合物优选地为微粒形式。通过包括喷雾干燥、冷冻干燥和微粉化在内的多种技术，可以制备这些微粒。使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，可以产生气溶胶，优选地使用推进剂驱动的定量气溶胶或微粉化的活性化合物的不含推进剂的给药(来自例如吸入式胶囊或其它“干粉”递送系统)。
作为实例，本发明的组合物可制备为悬浮液用于从喷雾器递送，或制备为液体推进剂中的气溶胶而用于例如加压定量吸入器(PMDI)中。适用于PMDI的推进剂为熟练技术人员所已知，包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22(CCl2F2)和HFA-152(CH4F2和异丁烷)。
在本发明的一个优选实施方案中，本发明的组合物为干粉形式，用于使用干粉吸入器(DPI)的递送。很多类型的DPI是已知的。
可以用辅助递送和释放的赋形剂配制用于给药递送的微粒。例如，在干粉制剂中，可以用有助于从DPI流向肺的大载体颗粒来配制微粒。适合的载体颗粒是已知的，包括乳糖颗粒；它们可具有大于90μm的质量中值直径。
在基于气溶胶的制剂的情况下，一个实施例是：
可根据所用的吸入器系统，如前所述地给予活性化合物。除了活性化合物之外，给药形式可以额外含有赋形剂，例如，推进剂(例如对于定量气溶胶，可使用氟利昂)、表面活性物质、乳化剂、稳定剂、防腐剂、调味剂、填充剂(例如对于粉末吸入器，可使用乳糖)，或者如果合适时，还含有其它活性化合物。
对于吸入目的，可以得到很多种产生和施用具有最合适粒度的气溶胶的系统，其中使用适合患者的吸入技术。除了使用接合管(adaptor)(间隔器(spacer)、扩张器(expander))和梨形容器(例如 )和发射吹气(puffer)喷雾的自动装置之外，对于定量气溶胶，特别是对于粉末吸入器的情况，可以得到很多种技术方案(例如或例如EP-A-0505321所述的吸入器)。另外，本发明的化合物可以在多室装置中递送，从而允许递送组合药剂。
组合
其它化合物可以与本发明涉及的化合物相组合，用于预防和治疗炎性疾病，尤其是呼吸系统疾病。因而，本发明也涉及药物组合物，其包含治疗有效量的本发明化合物和一种或多种其它治疗剂。适用于与本发明化合物联合治疗的治疗剂包括、但不限于：(1)皮质甾类，例如丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、二丙酸倍氯米松、环索奈德、布地奈德、GSK685698、GSK870086、QAE397、QMF149、TPI-1020；(2)β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙丁胺醇(salbutamol)、沙丁胺醇(albuterol)、特布他林、非诺特罗，和长效β2-肾上腺素能受体激动剂例如沙美特罗、茚达特罗、福莫特罗(包括富马酸福莫特罗)、阿福特罗、卡莫特罗、GSK642444、GSK159797、GSK159802、GSK597501、GSK678007、AZD3199、vilanterol、奥达特罗和abediterol；(3)皮质甾类/长效β2激动剂组合产品，例如沙美特罗/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特罗/布地奈德(Symbicort)、福莫特罗/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特罗/环索奈德、福莫特罗/糠酸莫米松、福莫特罗/二丙酸倍氯米松、茚达特罗/糠酸莫米松、茚达特罗/QAE397、GSK159797/GSK685698、GSK159802/GSK685698、GSK642444/GSK685698、GSK159797/GSK870086、GSK159802/GSK870086、GSK642444/GSK870086、阿福特罗/环索奈德；(4)抗胆碱能药，例如毒蕈碱-3(M3)受体拮抗剂例如异丙托溴铵、噻托溴铵、Aclidinium(LAS-34273)、NVA-237、GSK233705、Darotropium、GSK573719、GSK961081、QAT370、QAX028、EP-101；(5)双重药理学M3-抗胆碱能/β2-肾上腺素能受体激动剂例如GSK961081、AZD2115和LAS190792；(6)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗剂例如孟鲁司特、扎鲁司特或普仑司特，或白三烯生物合成抑制剂例如齐留通或BAY-1005，或LTB4拮抗剂例如阿美卢班，或FLAP抑制剂例如GSK2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制剂(口服或吸入)，例如罗氟司特、西洛司特、奥米司特、ONO-6126、Tetomilast、妥非司特、UK500,001、GSK256066；(8)抗组胺剂，例如选择性的组胺-1(H1)受体拮抗剂，例如非索非那定、citirizine、氯雷他定或阿司咪唑，或双重H1/H3受体拮抗剂例如GSK835726、GSK1004723，或选择性的组胺-4(H4)受体拮抗剂，例如ZPL3893787；(9)镇咳药，例如可待因或右美沙芬(dextramorphan)；(10)粘液溶解剂，例如N乙酰基半胱氨酸或弗多司坦；(11)祛痰药/粘液动力学(mucokinetic)调节剂，例如氨溴素、高渗溶液(例如盐水或甘露醇)或表面活性剂；(12)肽粘液溶解剂，例如重组人脱氧核糖核酶I(阿法链道酶和rhDNA酶)或螺杀菌素；(13)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素和氨曲南；(14)非选择性的COX-1/COX-2抑制剂，例如布洛芬或酮洛芬；(15)COX-2抑制剂，例如塞来考昔和罗非昔布；(16)VLA-4拮抗剂，例如在WO97/03094和WO97/02289中所述的那些；(17)TACE抑制剂和TNF-α抑制剂，例如抗-TNF单克隆抗体，例如注射用英利昔单抗和CDP-870和TNF受体免疫球蛋白分子，例如Enbrel；(18)基质金属蛋白酶抑制剂，例如MMP-12；(19)人嗜中性粒细胞弹性酶抑制剂，例如ONO-6818或在WO2005/026124、WO2003/053930和WO06/082412中所述的那些；(20)A2b拮抗剂例如在WO2002/42298中所述的那些；(21)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(22)调节其它类前列腺素受体的作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗剂；DP1拮抗剂例如MK-0524，CRTH2拮抗剂例如ODC9101和OC000459和AZD1981，和混合的DP1/CRTH2拮抗剂例如AMG009和AMG853；(23)PPAR激动剂，包括PPARα激动剂(例如非诺贝特)、PPARδ激动剂、PPARγ激动剂，例如吡格列酮、罗格列酮和巴格列酮；(24)甲基黄嘌呤例如茶碱或氨茶碱，和甲基黄嘌呤/皮质甾类组合例如茶碱/布地奈德、茶碱/丙酸氟替卡松、茶碱/环索奈德、茶碱/糠酸莫米松和茶碱/二丙酸倍氯米松；(25)A2a激动剂例如在EP1052264和EP1241176中所述的那些；(26)CXCR2或IL-8拮抗剂例如SCH527123或GSK656933；(27)IL-R信号传递调节剂例如kineret和ACZ885；(28)MCP-1拮抗剂例如ABN-912。
本发明也涉及试剂盒，其包含：单独的或与一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂组合或混合的本发明化合物的药物组合物，和装置，所述装置可以是单次剂量或多次剂量干粉吸入器、定量吸入器或喷雾器。
合成方法
在本发明的一个方面，提供了根据在该部分中描述的一般合成途径来制备本发明化合物的方法。除非另有说明，否则在以下的反应方案中，提及的基团采取与关于式(I)的化合物所报道的那些相同的含义。
在适当的情况下，技术人员可以向在实验部分中具体描述的条件引入适合的变化，以便使合成途径适应本发明的其它化合物的供应。这样的变化可包括、但不限于：使用适当的起始原料来制备不同的化合物，反应的溶剂和温度的变化，具有类似化学作用的反应物的替代，引入或除去对反应条件和试剂敏感的官能团的保护/去保护阶段，以及引入或除去目的在于进一步官能化化学骨架的特定合成步骤。
可以使用的并且在实施例和方案中描述和记载的方法不应当视作限制可用于制备本发明化合物的合成方法的范围。
描述的方法是特别有利的，因为通过技术人员已知的任意适当变体易于适当地调控它，从而得到任意期望的本发明化合物。这样的变体被包含在本发明范围内。
从所有上述内容，技术人员显而易见，任意所述基团可以原样存在或以任意适当地保护的形式存在。
具体地，在进行烷基化、酰化、偶联或磺酰化之前，需要适当地保护存在于中间体和化合物中且会产生不希望的副反应和副产物的官能团。同样地，那些相同的被保护的基团的随后脱保护可以发生在所述反应结束以后。
在本发明中，除非另有说明，否则术语“保护基”表示被改造以保留它所结合的基团的功能的保护性基团。通常，保护基用于保留氨基、羟基或羧基官能团。适当的保护基因而可以包括，例如，本领域技术人员众所周知的苄基、苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、烷基或苄基酯等[关于一般参考文献，参见，T.W.Green；ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同样地，根据在有机合成化学中常用的非常熟知的方法，可以完成任意所述基团(例如包括羰基、羟基或氨基)的选择性保护和脱保护。
通过将任意游离酸性基团或氨基适当地转化成对应的药学上可接受的盐，可以实现式(I)化合物或其在吡啶环上的N-氧化物的任选成盐。也在该情况下，用于本发明的化合物的任选成盐的操作条件都是在技术人员的普通知识内。
从所有上述内容，显而易见，可以方便地修改上面的方法、用于制备本发明的合适化合物的其任意变体的综合理解，从而使反应条件适应具体需要，例如通过选择适当的缩合剂、溶剂和保护基，视情况而定。
例如，根据在方案1中举例说明的途径，可以制备式(I)的本发明化合物。
可以如下从式(1a)的化合物制备式(I)的化合物：在适合的溶剂例如二甲亚砜、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与通式(1b1)或(1b2)的化合物反应，其中R2如在式(I)中所定义。
通式(1b1)和(1b2)的化合物是在文献中已知的，或者可以根据已知的文献操作(例如参见参考文献WO2006009741、EP1609789)从式(1c)的胺制备。
通式(1c)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改进适当的文献方法(例如WO2010077836,WO2006009741,WO2008125014,J.MedChem.,2007,50,4016,BulletindesSocietesChimiquesBelges,1987,96,675-709,Organic&BiomolecularChemistry,2006,4,4158-4164)来合成。
可以如下从式(1e)的化合物制备通式(1ca)的化合物，即这样的式(1c)的化合物：其中R2是式(IIIb)的基团且R17、R18、z1、z2、z3和z4如上面所定义，
使用适合的还原剂例如氯化锡(II)、铁或氢气，用适合的催化剂例如炭载钯，在适合的溶剂例如甲醇、乙醇或乙酸中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
式(1e)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员使用文献方法(例如WO2008034008、WO20110189167、WO2010068258)来制备。
可替换地，可以如下从式(1f)的化合物制备如上定义的通式(1ca)的化合物，在式(1f)的化合物中，R17、R18、z1、z2、z3和z4如上面所定义且其中PG是本领域技术人员已知的适合的相容保护基，例如苄基、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯，
使用适合的去保护条件例如盐酸、三氟乙酸或由例如炭载钯催化的氢，在适合的溶剂例如二氯甲烷、甲醇、乙醇或乙酸中，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
可以如下制备通式(1f)的化合物：使用适合的条件，例如在有碱例如碳酸钾或二异丙基乙胺存在下或在Buchwald条件下(用催化剂例如Pd(OAc)2、配体例如2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘和碱例如叔丁醇钠)，在适合的溶剂例如甲苯或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，使式(1g)的化合物(其中R17、R18、z1、z2、z3和z4如上面所定义)与上面报告的式(1h)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，例如苄基、氨基甲酸苄酯或氨基甲酸叔丁酯)反应
式(1g)和(1h)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改进适当的文献方法(例如WO2011042389,Chemistry-AEuropeanJournal,2011,17,6606-6609,S6606/1-S6606/38)来制备。
根据在方案2中举例说明的途径，可以制备式(1a)的化合物。
可以如下制备通式(1a)的化合物：通过通式(2a)的化合物与通式(2d)的化合物反应，其中G是本领域技术人员已知的合适化学基团，其经过选择，使得它可以促进适合的偶联反应例如亲核置换或金属催化的交叉偶联：例如在例如当Y是-O-、-S-或-NR7-时的情况下，G的例子可以包括卤素或适合的离去基团例如甲磺酸酯或三氟甲基磺酸酯，其直接地连接或经由基团-(CR3R4)n-连接。使用的偶联条件的例子可以包括：使用碱例如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。例如在例如当Y是-O-且G是-OH或-SH时的情况下，用于执行该偶联的方法可以包括Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦)，在适合的溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间。例如在例如当Y是-O-、-S-或-NR7-且G是基团例如卤素、三氟甲基磺酸酯或硼酸/酯时的情况下，用于执行该偶联的方法可以是在金属(例如钯或铜)催化的偶联条件下，在有适合的配体例如Xantphos或1,10-菲咯啉存在下，在有碱例如碳酸铯存在下，在适合的溶剂例如四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。例如在例如当Y是-O-且G是基团例如-COOMe、-COOH、异氰酸酯、-OCOCl或-NHCOOCH2CCl3时的情况下，用于执行该偶联的条件的例子可以包括：使用碱例如氢化钠或三乙胺或偶联剂例如HATU，在适合的溶剂例如二氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二噁烷或N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间。
根据下文在方案3中描述的途径，可以制备式(2da)的化合物，即这样的式(2a)的化合物，其中X4＝C：
可以如下从通式(3e)的化合物制备如上定义的通式(2da)的化合物：使用适合的氧化剂例如氯胺T、四乙酸铅或二乙酸碘(III)苯，在适合的溶剂例如二氯甲烷或乙醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
通过在适合的溶剂例如乙醇或四氢呋喃中在一定温度范围、优选室温至80℃之间与上面报道的通式(3c)的醛反应，可以从通式(3a)的化合物制备通式(3e)的化合物。
通式(3c)的化合物是商购可得的，其在文献中已知，或者可以由本领域技术人员使用文献方法来制备。
可替换地，可以如下从式(3d)的化合物制备式(2da)的化合物：使用适合的脱水剂例如Burgess氏试剂、三苯膦和六氯乙烷、磷酰氯、乙酸或Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯基膦/叠氮基三甲基硅烷)，在没有或有适合的溶剂例如四氢呋喃、甲苯或NMP存在下，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。
可以如下从式(3a)的化合物制备式(3d)的化合物：使用适合的酰化剂/脱水剂例如三苯膦/三氯乙腈，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与通式(3b1)的化合物反应。
或者，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或THF中，在一定温度范围、优选-10℃至溶剂沸点之间，与通式(3b2)的化合物反应。
式(3b1)和(3b2)的化合物是商购可得的，其在文献中已知，或者可以由本领域技术人员通过文献方法来制备。
可替换地，根据方案4中的途径，可以制备如上定义的式(2da)的化合物：
可以从通式(4c)的化合物制备通式(2da)的化合物。其中G2可以代表基团例如卤素、-CHO、-COOH、-COOEt和SO2Cl。
例如，可以如下从通式(4c)的化合物(其中G2代表卤素)制备通式(2da)的化合物：使用这样的方法例如金属(例如钯)催化的与适合的R11G5衍生物偶联，其中G5是基团例如硼酸/酯(boronateacid/ester)或锡烷，在适合的溶剂例如四氢呋喃或者1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选在环境温度至150℃之间。一种替代方法可能包括：在有碱例如氢化钠、叔丁醇钾或N,N-二乙基异丙胺存在下，在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，用适合的基团R11H(例如其含有-NH、-OH或-SH基团)置换所述卤素。
借助于本领域技术人员已知的金属插入方法例如钯催化、Grignard形成或锂卤素交换，也可以将基团G2从例如卤素等基团转化成例如-CHO、-COOH、-COOEt和SO2Cl这样的基团。
可以如下从通式(4c)的化合物(其中G2代表-CHO、-COOH、-COOEt和-SO2Cl)制备通式(2da)的化合物，其中R11是基团例如-CH2-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-C(O)N(RARB)、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD或-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD：使用方法例如还原胺化(使用例如三乙酰氧基硼氢化钠等试剂)，或使用酰胺/磺酰胺形成，在有适合的试剂例如HATU存在下，用碱例如N,N-二乙基异丙胺或三甲基铝，在适合的溶剂例如二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与适合的胺例如HNRARB等反应。
可以如下从通式(4a)的化合物合成通式(4c)的化合物，其中G2是基团例如-COOEt：在有酸例如乙酸存在下，在一定温度范围、优选室温至120℃之间，与化合物例如草酸二乙酯反应。
可以如下从通式(4b)的化合物合成通式(4c)的化合物，其中G2是基团例如溴或氯：在溶剂例如氯仿中，在一定温度范围、优选-10℃至室温之间，与化合物例如N-氯琥珀酰亚胺或N-溴琥珀酰亚胺反应。
可以如下从通式(4a)的化合物合成通式(4b)的化合物：在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与化合物例如乙酸二乙氧基甲酯反应。
可以如下从通式(4b)的化合物(其中X4＝NH)制备通式(2db)的化合物，即这样的式(2d)的化合物，其中X4是氮：在有碱例如碳酸铯存在下，在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与适合的烷化剂R11反应。
可替换地，根据在方案5中举例说明的途径，可以制备通式(1aa)的化合物，即这样的式(1a)的化合物，其中X4是CH。
可以如下从通式(5e)的化合物(其中PG是本领域已知的合适保护基例如Boc)制备通式(1aa)的化合物：通过使用适当的去保护条件例如三氟乙酸在溶剂例如二氯甲烷中，在一定温度范围、优选-10℃至室温之间。
可以如下从通式(5d)的化合物制备通式(5e)的化合物：使用适合的脱水剂例如Burgess氏试剂、三苯膦和六氯乙烷、磷酰氯、乙酸或Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦/叠氮基三甲基硅烷)，在没有或有适合的溶剂例如四氢呋喃、甲苯或NMP存在下，在一定温度范围、优选室温至120℃之间。
可以如下从通式(5c)的化合物制备通式(5d)的化合物：使用适合的酰化剂/脱水剂例如三苯膦/三氯乙腈，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与如上定义的通式(3b1)的化合物反应，
或在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或THF中，在一定温度范围、优选-10℃至溶剂沸点之间，与如上定义的通式(3b2)的化合物反应。
可以如下从通式(5b)的化合物(其中G3是适合的离去基团例如卤素)制备通式(5c)的化合物：在适合的溶剂例如乙醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与试剂例如一水合肼反应。
可以如下从通式(5a)的化合物制备通式(5b)的化合物：在有碱例如三乙胺存在下，在适合的溶剂例如二氯甲烷或四氢呋喃中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，与本领域已知的合适保护基试剂例如Boc酸酐反应。
通过上面关于(1a)的合成所述的方法，可以合成通式(5a)的化合物。
根据在方案6中举例说明的途径，可以制备通式(2aa)的化合物，即这样的式(2a)的化合物，其中Y＝O，W＝NH，且PG是合适保护基例如三氟乙酸酯：
可以如下从通式(6b)和(6c)的化合物制备通式(2aa)的化合物：使用本领域已知的方法，例如氢氧化钠水溶液，在溶剂例如甲醇中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，除去保护基PG。
可以如下从通式(6a)的化合物制备通式(6b)的化合物，其中PG是保护基，优选三氟乙酰胺，且基团-OH位于环A的亚环烷基部分上：使用手性还原方法，例如使用甲酸和RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]，在有碱例如三乙胺存在下，在溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。应当认识到，式(6a)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
本领域技术人员会认识到，使用(6a)的两种对映异构体和使用RuCl[R,R-Tsdpen(对-伞花烃)]或RuCl[S,S-Tsdpen(对-伞花烃)]，可以制备(2aa)中的立体中心的任意组合。在没有确定的立体中心的情况下绘制化合物(2a)，但是任意组合可以如在方案2中所示得到。
可以如下从式(6d)的化合物制备式(6a)的化合物：
使用适合的氧化剂例如高锰酸钾和硫酸镁，在适合的溶剂甲醇/水中，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间。应当认识到，式(6d)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
可以如下从式(6e)的化合物(其中PG是合适保护基例如三氟乙酸酯或碳酸叔丁酯)制备式(6d)的化合物：
使用三氟乙酸乙酯或二碳酸二叔丁酯，在有碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如甲醇或二氯甲烷中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。应当认识到，式(6e)的化合物可以是图解的纯手性的，或者是相反的对映异构体或外消旋的。
式(6e)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员通过改进文献方法(例如，关于S-(+)-1-氨基-1,2,3,4-四氢萘，参见JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:1985,2039-44，关于(S)-(+)-8-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉，参见JournalofOrganicChemistry,2007,72,669-671，和关于1-氨基茚满，参见TetrahedronLetters,2011,52,1310-1312)来制备。
根据在方案7中举例说明的途径，可以制备式(2ab)的化合物，即这样的式(2a)的化合物，其中Y＝NR7且W＝NH：
可以如下从通式(7a)的化合物制备通式(2ab)的化合物：使用本领域已知的方法，例如氢氧化钠水溶液，在溶剂例如甲醇或三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，除去保护基PG。
可以如下从通式(6a)和胺(7b)的化合物制备式(7a)的化合物：使用还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠和溶剂例如1,2-二氯乙烷，在一定温度范围、优选室温至100℃之间，在还原胺化条件下反应。
式(7b)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员使用文献操作来制备。式(6a)的化合物可以如上所述制备。
可替换地，式(7a)的化合物可以从通式(7c)的化合物制备，其中G4是本领域技术人员已知的合适化学基团，其经过选择，使得它可以促进反应例如亲核取代。例如G是适合的离去基团例如卤素或甲磺酸酯，其可以在有适合的碱例如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮存在下，在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间，与适合的胺(7b)反应。
可以如下从式(6b)或(6c)的化合物制备式(7c)的化合物：使用卤化条件(例如四溴化碳和三苯基膦在二氯甲烷中的溶液)或活化条件(例如甲磺酰氯在二氯甲烷中的溶液)，在有碱例如二异丙胺存在下。
可替换地，根据在方案8中举例说明的途径，可以制备通式(Id)的化合物，即这样的式(I)的化合物，其中Y＝S且W＝NH：
可以如下从通式(1ab)的化合物(即其中Y＝S且W＝NH的式(1a)的化合物)制备通式(Id)的化合物：使用式(1b1)或(1b2)的化合物，在适合的溶剂例如二甲亚砜、1,4-二噁烷、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈中，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
使用脱保护条件例如肼在甲醇中的溶液，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间，可以从式(8g)的化合物制备如上定义的式(1ab)的化合物。
通过与式(2b)、(2c)或(2d)的化合物反应，可以从式(8f)的化合物制备式(8g)的化合物，其中Y＝S。使用的偶联条件的例子可以包括：使用碱例如氢化钠或叔丁醇钾和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氢-2(1H)-嘧啶酮，在适合的溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺、甲苯、1,4-二噁烷或乙腈中，在一定温度范围、优选室温至150℃之间。执行该偶联的替代方法可以包括：Mitsunobu条件(偶氮二甲酸二乙酯/三苯膦)或金属(例如钯)催化的偶联条件，在适合的溶剂例如四氢呋喃或1,4-二噁烷中，在一定温度范围、优选-10℃至150℃之间，且从式(2b)、(2c)或(2d)的适当衍生物开始。
可以如下从式(8e)的化合物制备式(8f)的化合物：使用二硫苏糖醇、磷酸一钾、碳酸钾，在溶剂例如甲醇中，在有乙酸存在下，在一定温度范围、优选室温至溶剂沸点之间。
可以如下从式(8d)的化合物制备式(8e)的化合物：使用2-硝基苯次磺酰氯(2-nitrobenzenesulfenylchloride)，在乙酸中，在一定温度范围、优选室温至100℃之间。
可以如下从式(8c)的化合物制备式(8d)的化合物：使用邻苯二甲酰亚胺、三苯膦和偶氮二甲酸二异丙酯，在溶剂例如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
可以如下从式(8b)的化合物制备式(8c)的化合物：使用还原剂例如硼氢化钠，在溶剂例如甲醇中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
可以如下从式(8a)的化合物制备式(8b)的化合物：使用叔丁烷硫醇，在有碱例如二异丙基乙胺存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。
式(8a)的化合物是在文献中已知的，且可以由本领域技术人员使用文献方法(例如3-溴-茚满-1-酮，参见WO2010108058)来制备。
可替换地，根据在方案9中举例说明的途径，可以制备通式(1ab)的化合物，即这样的式(1a)的化合物，其中Y＝CH2，W＝NH且PG是合适保护基例如三氟乙酸酯：
可以如下从通式(9b)的化合物制备通式(1ab)的化合物：使用本领域已知的方法(例如氢氧化钠水溶液)在溶剂例如甲醇中在一定温度范围、优选室温至100℃之间除去保护基PG。
可以如下从通式(9a)的化合物制备式(9b)的化合物：在有适合的催化剂例如活性炭载钯存在下，在适合的溶剂例如乙醇中，在室温至70℃的温度范围和大气压至4巴的压力，与适合的还原剂例如氢气反应。
可以如下从通式(6a)的化合物制备式(9a)的化合物：在有适合的碱例如氢化钠存在下，在适合的溶剂例如四氢呋喃中，在一定温度范围、优选-10℃至100℃之间，与适合的底物例如R1-CH2-P(O)(OMe)2反应例如Wittig反应(或密切相关的变体之一例如Horner-Wadsworth-Emmons反应)。
通过在一定温度范围、优选0℃至100℃之间与化合物例如三甲基亚磷酸酯反应，可以从式R1-CH2-Hal的化合物(其中Hal代表卤素例如-Br或-Cl)合成化合物例如R1-CH2-P(O)(OMe)2。
可以如下借助于反应例如残基卤化(radialhalogenation)从式R1-CH3的化合物合成化合物例如R1-CH2-Hal：使用试剂例如N-溴琥珀酰亚胺，在有催化剂例如AIBN存在下，在适合的溶剂例如四氯化碳中，在一定温度范围、优选0℃至80℃之间。也可以如下从式R1-CH2-OH的化合物合成化合物例如R1-CH2-Hal：使用卤化条件例如四溴化碳和三苯膦在二氯甲烷中，或活化条件例如甲烷磺酰氯在二氯甲烷中在有碱例如二异丙胺存在下。
通过上面关于化合物(2b)、(2c)和(2d)描述的方法，可以制备化合物例如R1-CH3和R1-CH2-OH。
根据在方案10中举例说明的途径，可以制备式(1ac)的本发明化合物，即这样的式(1a)的化合物，其中Y＝(CR5R6)n且W＝NH。
可以如下从式(10c)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，例如三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯)制备式(1ac)的化合物：使用适合的去脱保护条件，例如，氢氧化钠在甲醇中的溶液、三氟乙酸在二氯甲烷中的溶液、或在乙醇中由例如炭载钯催化的氢，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
可以如下从式(10b)的化合物(其中PG是本领域技术人员已知的合适保护基，例如三氟乙酰胺、氨基甲酸叔丁酯和氨基甲酸苄酯)制备式(10c)的化合物：使用氢气，在有催化剂例如炭载钯存在下，在适合的溶剂例如甲醇或乙醇中，在有或没有酸例如HCl存在下，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间。
可以如下从式(10a)和(10f)的化合物制备式(10b)的化合物：使用适合的催化剂例如四(三苯基膦)合钯(0)或乙酸钯和碱例如二异丙基乙胺、叔丁醇钠或碳酸铯，在适合的溶剂例如NMP、甲苯或DMF中，在一定温度范围、优选0℃至100℃之间，进行反应例如交叉偶联。可替换地，(10b)可以通过改进文献操作(例如在WO2009022633中报道的那些)来制备。
式(10f)的化合物是在文献中已知的，或者可以由本领域技术人员通过改进文献操作(例如WO2008063287)来制备。
可以如下从式(6a)的化合物制备式(10a)的化合物：使用三氟甲基磺酸酯化剂例如三氟甲基磺酸酐，在有适合的碱例如吡啶或2,6-双(叔丁基)-4-甲基吡啶存在下，在溶剂例如二氯甲烷或氯仿中，在一定温度范围、优选0℃至溶剂沸点之间。可替换地，(10a)可以通过改进文献操作(例如在WO2009022633中描述的那些)来制备。
一般实验细节
在实验部分中使用的缩写：AcOH＝乙酸；aq.＝水溶液；DCM＝二氯甲烷；DIAD＝偶氮二甲酸二异丙酯；DIPEA＝二异丙基乙胺；DMAP＝N,N-二甲氨基吡啶；DMF＝N,N-二甲基甲酰胺；DMSO＝二甲亚砜；EDC＝1-乙基-3-(3'-二甲氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐；EtOAc＝乙酸乙酯；EtOH＝乙醇；Et2O＝乙醚；Et3N＝三乙胺；EtNiPr2＝二异丙基乙胺；FCC＝快速柱色谱法；h＝小时；HATU＝2-(7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；HOBt＝1-羟基-苯并三唑；HPLC＝高效液相色谱法；IMS＝工业用甲醇化酒精；LCMS＝液相色谱法质谱法；NaOH＝氢氧化钠；MeCN＝乙腈；MeOH＝甲醇；min＝分钟；NH3＝氨；NMR＝核磁共振；RT＝室温；Rt＝保留时间；sat.＝饱和的；SCX-2＝强阳离子交换色谱法；TFA＝三氟乙酸；THF＝四氢呋喃；H2O＝水；Xantphos＝4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨；X-Select＝WatersX-selectHPLC柱；IPA＝丙烷-2-醇；LDA＝二异丙基氨基锂；MDAP＝质量指导的自动纯化；Ph3P＝三苯膦；TBAF＝四丁基氟化铵。
在下面的操作中，在每种起始原料后面，通常提供了对中间体/实施例编号的提及。这仅仅为了辅助熟练的化学家而提供。所述起始原料不一定已经从提及的批量制备。
当提及使用“类似的”或“相似的”操作时，本领域技术人员会明白，这样的操作可能包含微小变化，例如反应温度、试剂/溶剂量、反应时间、后处理条件或色谱纯化条件。
使用得自MDLInc.的Autonom2000Name软件，指定结构的命名。当使用Autonom不能指定结构的命名时，使用ACD/LabsRelease12.00ProductVersion12.5(Build45133，2010年12月16日)的ACD/Name软件实用程序部分。化合物的立体化学指定(stereochemicalassignment)是基于与在WO2008/043019中关于关键中间体报道的数据的对比。除非另有说明，否则在无水条件和氮或氩气氛下进行所有反应。除非另有说明，否则在环境温度(室温)进行所有转化。
在VarianUnityInova400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振探头)上，或在BrukerAvanceDRX400波谱仪(具有运行在400MHz的5mm倒置检测三共振TXI探头)上，或在BrukerAvanceDPX300波谱仪(具有运行在300MHz的标准5mm双频率探头)上，得到NMR谱。按照相对于四甲基硅烷(δ＝0ppm)的ppm，给出迁移。在各处按照Hz给出J值。使用DataChordSpectrumAnalyst4.0.b21版或SpinWorks3版，指定NMR谱。
在通过快速柱色谱法纯化产物的情况下，‘快速硅胶’表示用于色谱法的硅胶，0.035-0.070mm(220-440目)(例如Fluka硅胶60)，并施加高达10p.s.i的氮压力来加速柱洗脱，或使用伴侣(Companion)纯化系统或使用BiotageSP1纯化系统。所有溶剂和商业试剂按照接收时的状态使用。
除非另外指出，否则如下纯化通过制备型HPLC纯化的化合物：使用C18-反相柱(100×22.5mm内径，Genesis柱，7μm粒度)、或苯基-己基柱(250×21.2mm内径，Gemini柱，5μm粒度)，在220-254nm之间紫外检测，流速5-20mL/min，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)或水/MeOH(含有0.1％TFA或0.1％甲酸)进行梯度洗脱；或C18-反相柱(19×250mm，XBridgeOBD，5μm粒度)，用100-0至0-100％水/乙腈(含有0.1％NH4OH)进行梯度洗脱；或ChiralPakIC柱(10×250mm内径，5μm粒度)。合并含有所需产物的级分(通过LCMS分析鉴别)，通过蒸发除去有机溶剂，将剩余的水性残余物冻干，得到终产物。将通过制备型HPLC纯化的产物分离为游离碱、甲酸盐/酯或TFA盐，除非另有说明。
使用的液相色谱法质谱法(LCMS)和HPLC系统为：
方法1
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersPlatformLCQuadrupole质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线(in-line)HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法2
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线Waters996DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法3
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度)的WatersZMD四极质谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μL分流至具有在线HP1100DAD检测器的MS)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法4
具有C18-反相柱(30×4.6mmPhenomenexLuna3μm粒度的VGPlatformII四极波谱仪，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、ELS、UV(200μl/min分流至具有在线HP1050DAD检测器的ESI源)。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法5
具有维持在40℃的AcquityBEHC181.7μm100×2.1mm、AcquityBEHShieldRP181.7μm100×2.1mm或AcquityHSST31.8μm100×2.1mm的Waters微质量ZQ2000四极质谱仪。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:乙腈+0.1％甲酸。梯度：
检测-MS、UVPDA。MS电离方法-电喷雾(正离子和负离子)。
方法6
PhenomenexGeminiC18-反相柱(250×21.20mm5μm粒度)，洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度–历时20min从90％A/10％B至2％A/98％B-流速18mL/min。检测–设定在254nM波长的在线紫外检测器。
方法7
Agilent1260无限纯化系统。柱:XSELECTCSHPrepC18OBD,粒度5μm,30×150mm,RT。洗脱使用A:水+0.1％甲酸；B:CH3CN+0.1％甲酸。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个QuadrupoleLC/MS。
方法8
Agilent1260无限纯化系统。柱：XBridgePrepC18OBD，粒度5μm，30×150mm，RT。洗脱使用A：水+0.1％氨；B：CH3CN+0.1％氨。梯度-90％A/10％B至2％A/95％B历时22min-流速60mL/min。检测-在线Agilent6100系列单个QuadrupoleLC/MS。
中间体1
(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇
a.2,2,2-三氟-N-(S)-1,2,3,4-四氢-萘-1-基-乙酰胺(中间体1a)
向机械搅拌的(S)-(+)-(1,2,3,4-四氢-萘-1-基)胺(CAS：23357-52-0,175g,1.19mol)和三乙胺(250mL,1.79mol)在MeOH(1.75L)中的溶液中以维持内部温度低于30℃的速率滴加三氟乙酸乙酯(170mL,1.43mol)(约20min内)。将得到的溶液在RT搅拌过夜。真空浓缩该混合物，得到固体。使其分配在DCM(1L)与水(1L)之间。分离各层，用DCM(2×600mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到中间体1a(289.4g,100％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.80-1.95(3H,m),2.05-2.15(1H,m),2.75-2.90(2H,m),5.18-5.25(1H,q,J＝5.0Hz),6.38-6.48(1H,brs),7.12-7.16(1H,m),7.20-7.26(3H,m).
b.2,2,2-三氟-N-((S)-4-氧代-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1b)
向20L烧瓶中加入中间体1a(288g,1.19mol)和丙酮(7L)。加入一水合硫酸镁(328g,2.37mol)的水(3L)溶液，机械搅拌该混合物，冷却至内部温度～1.5℃。然后分7个等部分(即80.3g)每隔15min加入高锰酸钾(562.1g,3.56mol)，持续105min。加入水(0.5L)，将得到的混合物在RT搅拌17h。将该混合物冷却至15℃，在1小时内逐滴加入五水合硫代硫酸钠(883g,3.56mol)的水(3L)溶液，同时维持内部温度低于18℃。将得到的淤浆搅拌1h，将该混合物保持静置在RT过夜。固体沉降在烧瓶底部，滗析该溶液，然后浓缩至得到残余物。用乙酸乙酯(7L)和水2L)处理剩余的固体，通过C盐过滤该混合物。将滤液与上述分离的残余物合并。分离该混合物，用乙酸乙酯(2×1L)萃取水层。合并有机层，加入干燥剂(Na2SO4)和脱色活性炭。通过C盐过滤该混合物，真空浓缩至干，得到中间体1b(260g,85％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：2.20-2.30(1H,dddd,J＝13.3,10.0,8.8,4.5Hz),2.43-2.52(1H,dddd,J＝13.3,7.2,4.6,4.6Hz),2.67-2.77(1H,ddd,J＝17.4,10.1,4.6Hz),2.78-2.88(1H,ddd,J＝17.4,7.1,4.6Hz),5.39-5.47(1H,td,J＝8.5,4.5Hz),7.32-7.37(1H,d,J＝7.7Hz),7.44-7.49(1H,t,J＝7.6Hz),7.59-7.64(1H,td,J＝7.6,1.4Hz),8.03-8.07(1H,dd,J＝7.7,1.4Hz).
c.2,2,2-三氟-N-((1S,4R)-4-羟基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-乙酰胺(中间体1c)
用氩气给中间体1b(161g,624mmol)在DMF(2L)中的溶液真空脱气。然后加入[N-[(1R,2R)-2-(氨基-κN)-1,2-二苯基乙基]-4-甲基苯亚磺酰氨基(benzenesulfonamidato)-κN]氯[(1,2,3,4,5,6-η)-1-甲基-4-(1-甲基乙基)苯]-钌(CAS：192139-92-7,9.95g,15.6mmol)。在搅拌下向冰冷的三乙胺(126g,1.25mol)中缓慢地加入甲酸(57.5g,1.25mol)，然后将其加入到DMF溶液中。将得到的反应混合物在搅拌的同时加热至50℃(内部温度)达41h。该反应体系的LCMS分析显示完成，因此，将甲酸溶液(14.4g,313mmol)缓慢地加入到冰冷的三乙胺(31.6g,312mmol)中，然后将其加入到反应混合物中。再持续加热22h。冷却后，真空浓缩该混合物，得到橙色残余物。用乙酸乙酯(1.5L)稀释残余物，用盐水(2×0.5L)洗涤该溶液。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过柱色谱法纯化(硅胶,3Kg,0-50％乙酸乙酯的环己烷溶液)，得到中间体1c(118g,73％)。通过LCMS测定97.5d.e.％。Rt3.37min,M-H258(93.7％,期望的)；Rt3.25min,M-H258(1.2％,反式异构体)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：1.88-1.92(1H,d,J＝4.8Hz),1.98-2.18(4H,m),4.80-4.88(1H,m),5.165-5.24(1H,m),6.70-6.80(1H,brs),7.25-7.30(1H,m),7.30-7.40(2H,m),7.45-7.50(1H,m).
d.(1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-醇(中间体1)
向搅拌的中间体1c(117g,451mmol)在甲醇(0.7L)中的溶液中加入6N氢氧化钠水溶液(190mL,1.14mol)，在RT搅拌20h。真空浓缩该混合物，用乙酸乙酯(1L)和水(0.5L)稀释残余物。在搅拌下缓慢地加入浓HCl溶液(95mL,1.14mol)。再使用HCl将水层的pH调整至pH＝2。然后分离该混合物，用HCl溶液(2M水溶液，3×500mL)萃取有机层。通过添加浓NH4OH水溶液将水层碱化至pH～12，然后萃取入乙酸乙酯(5×750mL)。用盐水(200mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到固体(50.8g)。使该物质重结晶(环己烷/乙酸乙酯[2：1],350mL)，得到中间体1(44.4g,60％)。1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.66-1.90(4H,m),3.71-3.77(1H,t,J＝5.4Hz),4.46-4.54(1H,t,J＝5.4Hz),7.14-7.22(2H,m),7.32-7.38(1H,m),7.40-7.46(1H,m).
中间体2
(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
a.(R)-羟基-苯基-乙酸(S)-2-甲基-哌啶鎓(中间体2a)
在2LFlorentine烧瓶中将2-甲基哌啶(99.7g,1.0mol)[CAS109-05-7]溶于MeOH(100mL)，用冰浴冷却。然后加入(R)-(-)-扁桃酸(152.9g,1.0mol)[CAS611-71-2]，在缓慢加热下将试剂搅拌至得到均匀溶液。将该溶液保持冷却，加入Et2O(900mL)。刮取烧瓶壁以有助于结晶，然后储存在冰箱中18h。然后过滤出得到的结晶，用冷Et2O洗涤。使产物再从MeOH(100mL)和Et2O(500mL)中重结晶，保持在冰箱中48h。过滤出结晶，用Et2O洗涤，在50℃真空烘箱干燥过夜，得到中间体2a(66.97g,53％)，为无色结晶。1HNMR(300MHz,d6-DMSO-d6)：1.12(3H,d,J＝6.5Hz),1.20-1.57(3H,m),1.58-1.74(3H,m),2.72(1H,dt,J＝3.2,12.4Hz),2.88-3.02(1H,m),3.06-3.18(1H,m),4.51(1H,s),7.11-7.19(1H,m),7.19-7.29(2H,m),7.33-7.42(2H,m).
使用Marfey方法测定非对映异构体纯度；将化合物2(1mg,3.68μmol)溶于EtOAc(1mL)和H2O(1mL)，加入Marfeys试剂(Nα-(2,4-二硝基-5-氟苯基)-L-丙氨酰胺，FDAA[CAS95713-52-3],1mg,3.68μmol)，然后加入饱和NaHCO3溶液(50μL)，加热至50℃1小时。然后用H2O(1mL)稀释该混合物，进行分析型HPLC(WatersX-SelectC18,2.5μm,4.6×50mm,32-34％CH3CN/H2O(+0.1％甲酸),16min梯度,1mL/min,340nm)。Rt10.82min,>99％d.e.
再对外消旋2-甲基哌啶进行Marfey方法；HPLC：Rt10.75min(50％),11.581min(50％).
b.(S)-2-甲基-哌啶-1-羰基氯(中间体2b)
用NaOH水溶液(1N；96mL,96mmol)处理中间体2a(12.0g,47.75mmol)，萃取入DCM(2×75mL)。将这种(S)-2-甲基哌啶溶液转入3-颈RB烧瓶，在惰性气体气氛中搅拌，用冰浴冷却，然后加入吡啶(11.6mL,143.72mmol)，然后在<10℃在30min过程中加入三光气(14.17g,47.75mmol)。30min后除去冷却浴，将该混合物在RT再搅拌3.5小时。通过在0-5℃极为谨慎地添加HCl水溶液(1N,300mL)使反应停止。30min后，分离各相，用DCM(2×100mL)萃取水层。用盐水洗涤合并的DCM萃取物，干燥(MgSO4)，使其通过相分离柱，真空浓缩，得到中间体2b(8.6g,>100％，仍然包含一些DCM)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.25(3H,d,J6.8),1.40-1.80(6H,m),3.0(1H,br),4.12-4.21(1H,m),4.56-4.67(1H,m).
c.(S)-2-甲基-哌啶-1-甲酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体2c)
在RT在5min过程中用DIPEA(34mL,195.18mmol)处理搅拌的中间体2b(17.20g,推定为95.49mmol)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(12.14g,95.51mmol)在DCM(300mL)中的溶液。将该混合物在RT持续搅拌4天，然后加入到水(500mL)中，进行相分离。再将水层萃取入DCM(4×100mL)，用盐水洗涤合并的萃取物，干燥(MgSO4)，通过相分离柱，真空浓缩，得到残留固体。用Et2O–戊烷处理该产物，过滤出得到的固体，干燥，得到中间体2c(18.74g,77％)。LCMS(方法3)Rt2.26min,m/z253[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.23(3H,d,J6.9),1.40-1.74(6H,m),2.97(1H,td,J13.1,3.0),3.82-3.91(1H,m),4.27-4.38(1H,m),6.54(1H,s),6.78(1H,ddd,J9.1,3.7,0.6),7.30(1H,ddd,J9.1,7.8,2.9),8.00(1H,d,J2.6).
d.6-氟-3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体2d)
在RT在10min过程中向搅拌的中间体2c(14.70g,58.27mmol)、Ph3P(30.56g,116.51mmol)和Et3N(33mL,236.76mmol)在THF(300mL)中的溶液中加入六氯乙烷(27.60g,116.58mmol)，然后在60℃加热过夜。过滤冷却的混合物，真空浓缩，得到残留油状物，将其溶于DCM(200mL)，萃取入稀HCl(2M)，直到通过LCMS证实从DCM相中取出了大部分产物。用固体NaOH处理(在冷却下)这些水性萃取物，直到～pH9，萃取入DCM。用盐水洗涤合并的DCM萃取物，干燥(MgSO4)，通过相分离柱，真空浓缩，得到中间体2d(11.30g,82％)。LCMS(方法3)Rt2.99min,m/z235[MH+].1HNMR(300MHz,d6-d6-DMSO)：0.89(3H,d,J6.3),1.40-1.88(6H,m),2.85-2.96(1H,m),3.18(1H,dt,J12.0,4.5),3.28-3.35(1H,m),7.42(1H,ddd,J10.0,8.0,2.3),7.76(1H,ddd,J10.0,4.9,0.9),8.31-8.35(1H,m).
e.(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体2)
将氢化钠(60％的油分散液,12g,300mmol)混悬于DMF(800mL)，用冰浴冷却至0℃。然后在N2气氛中分小部分加入(24.45g,150mmol)，将得到的不透明棕色悬浮液在RT搅拌45min(CARE：气体放出)。加入中间体2d(35.1g,150mmol)在干DMF(200mL)中的溶液，将该溶液在RT搅拌18h。真空浓缩该溶液，将残余物倾入盐水/1NNaOH/H2O水溶液的混合物(1:1:1；200mL)；使用EtOAc和Me-THF的混合物(300mL×5)萃取产物。合并有机萃取物，用少量盐水洗涤，用MgSO4干燥，减压浓缩。通过FCC纯化产物，用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(27.1g,48％)，为浅棕色泡沫体。LCMS(方法3)：Rt2.29min,m/z378[MH+].
中间体3
(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
a.(2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-羰基氯(中间体3a)
在5℃在10min内向三光气(20.8g,70.0mmol)在DCM(400mL)中的溶液中滴加吡啶(16.2mL,200mmol)，维持温度低于10℃。然后在5-10℃将该溶液搅拌1h，然后在10min内滴加顺式-2,6-二甲基哌啶(CAS：766-17-6,27.0mL,200mmol)，将得到的红色溶液在RT搅拌4天(反应在<4h内完成)。将该溶液冷却至3℃，然后加入预先冷却的(3℃)1MHCl水溶液(400mL)，将该混合物在5℃搅拌30min。分离该混合物，用DCM(200mL)萃取水层，然后使合并的有机萃取物通过疏水性釉料，真空浓缩，得到中间体3a，为红色油状物(31.5g,90％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.30(6H,d,J＝7.09Hz),1.49-1.87(6H,m),4.46-4.56(2H,m).
b.(2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体3b)
将(5-氟-吡啶-2-基)-肼(21.7g,171mmol)、中间体3a(31.5g,180mmol)和DIPEA(44.7mmol,256mmol)在DCM(350mL)中的溶液在RT搅拌4天。加入水(350mL)，然后用DCM(100mL)萃取水层。使合并的有机萃取物通过疏水性釉料，真空浓缩，得到固体。与乙醚/戊烷(1:4,150mL)一起研磨，在50℃真空干燥，得到中间体3b(31.7g,70％,～90％纯度)。LCMS：Rt2.58min,m/z289[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.29(6H,d,J＝7.0Hz),1.45-1.89(6H,m),4.26(2H,明显的五重峰,J＝6.5Hz),6.53(1H,s),6.65(1H,brs),6.77(1H,dd,J＝9.0,3.6Hz),7.29-7.28(1H,ddd,J＝9.0,8.0,3.0),8.02(1H,d,J＝2.9Hz).
c.3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体3c)
在50℃向中间体3b(27.4g,102.9mmol)和吡啶(25mL,309.1mmol)在甲苯(250mL)中的悬浮液中分3部分在30s间隔加入POCl3(11.0mL,118mmol)(谨慎：放热至70℃)。将棕色悬浮液在50℃搅拌1h，然后冷却至RT。加入水(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(100mL)(谨慎：气体放出)，将该混合物在RT搅拌30min。用EtOAc(2×250mL)萃取水层，然后用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到棕色油状物(26.3g,总重)。将该油状物再溶于MeOH(150mL)，然后加入活性炭(6g)，将该混合物涡旋30min。通过C盐过滤该悬浮液，用MeOH(25mL)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到红色油状物，将其与戊烷(25mL)(24.0g)一起共沸。将固体在乙醚/戊烷(1:1,40mL)中搅拌成淤浆，过滤，真空干燥，得到中间体3c(20.6g,81％)。真空浓缩母液，将残余物溶于热环己烷(50℃,30mL)，然后冷却至RT，使其静置超过1个周末。过滤该混合物，用环己烷(5mL)洗涤固体，然后在45℃真空干燥，又得到中间体3c(1.8g,6％)。LCMS：Rt3.30min,m/z249[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3)：0.68(6H,d,J＝6.2Hz),1.36-1.49(2H,m),1.52-1.68(1H,m),1.75-1.90(3H,m),3.29-3.40(2H,m),7.16(1H,ddd,J＝10.0,7.6,2.3Hz),7.67(1H,dd,J＝10.0,4.7Hz),8.03(1H,t,J＝2.7Hz).
d.(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体3)
在N2气氛中向中间体1(6.59g,40.4mmol)在干DMF(80mL)中的溶液中加入氢化钠(60％的油分散液,3.20g,80.0mmol)，将得到的不透明棕色溶液在RT搅拌45min(谨慎：气体放出)。加入中间体3c(9.93g,40.0mmol)在干DMF(20mL)中的溶液，将该溶液在RT搅拌24h。谨慎地用饱和NH4Cl(谨慎：气体放出)溶液和H2O使反应停止。将棕色混合物搅拌30min。真空浓缩该混合物，溶于MeOH(125mL)，向该溶液中加入活性炭，将该混合物在RT搅拌1h，然后通过C盐过滤。减压蒸发该溶液，得到残余物，将其混悬于H2O(100mL)，用EtOAc(3×100mL)萃取。用盐水(75mL)洗涤合并的有机萃取物，用Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到棕色泡沫体(14.6g,93％)。使用超声处理和搅拌将泡沫体与戊烷(2×75mL)一起研磨，滗析该溶液，将固体保持真空和在RT干燥，得到固体(14.2g,90％)。LCMS(方法3)：Rt2.32min,m/z392[MH+].
中间体A
甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-异丙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙醇(中间体Aa)
将4-碘吡唑(14.3g,73.9mmol)和碳酸乙烯酯(6.83g,77.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液在125℃搅拌24h。真空浓缩冷却的溶液，得到棕色油状物。通过FCC、使用30-70％EtOAc的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(9.36g,53％)。LCMS(方法3)：Rt2.24min,m/z239[MH+].
b.2-(5-氨基-3-异丙基-[1,4']联吡唑-1'-基)-乙醇(中间体Ab)
给5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(550mg,4.4mmol)、中间体Aa(1.0g,4.2mmol)、碘化亚铜(I)(40mg,0.21mmol)、(1S,2S)-N.N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(119mg,0.84mmol)和碳酸钾(1.22g,8.8mmol)在二甲苯(5mL)中的混合物脱气，充氩气(3×)。将该反应混合物在110℃加热18h。将该混合物倾倒在SCX-2上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。减压蒸发碱性级分，得到棕色树胶状物。通过FCC、使用0-10％MeOH的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.25g,25％)。LCMS(方法3)：Rt1.43min,m/z236[MH+].
c.[1'-(2-羟基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Ac)
用NaOH水溶液(1M,1.9mmol)、然后用氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(154μL,1.16mmol)处理中间体Ab(250mg,1.06mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液，将该反应混合物在RT搅拌1h。使该混合物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。分离各层，再用10mLEtOAc萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过FCC、使用0-40％EtOAc的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物(300mg,70％)。LCMS(方法3)：Rt3.42min,m/z410,412[MH+].
d.1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[1'-(2-羟基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲(中间体Ad)
将中间体3(286mg,0.730mmol)、中间体Ac(300mg,0.730mmol)和DIPEA(183μL,1.09mmol)在二噁烷(3mL)中的混合物在70℃搅拌O/N。将该反应混合物倾倒在SCX-2柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。真空浓缩碱性级分，通过FCC纯化得到的残余物，使用0-100％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(375mg,80％)。LCMS(方法3)：Rt3.47min,m/z653[MH+].
e.甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-异丙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体A)
将中间体Ad(375mg,0.575mmol)、甲磺酰氯(182μL,1.72mmol)和DIPEA(383μL,2.3mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌60min。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，通过相分离柱，真空浓缩，得到标题化合物(400mg,95％)。LCMS(方法3)：Rt3.68min,m/z731[MH+].
中间体B
甲磺酸2-[3-异丙基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.1-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基--哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[1'-(2-羟基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲(中间体Ba)
以中间体2(150mg,0.397mmol)和中间体Ac(163mg,0.397mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤d所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.21min,m/z＝639[MH+].
甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-异丙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体B)
以中间体Ba(217mg,0.340mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤d所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.40min,m/z＝717[MH+].
中间体C
甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-乙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.2-(5-氨基-3-乙基-[1,4']联吡唑-1'-基)-乙醇(中间体Ca)
以中间体Aa(1g,8.99mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤b所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt0.41min,m/z＝222[MH+].
b.[1'-(2-羟基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Cb)
以中间体Ca(653mg,2.95mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤c所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.22min,m/z＝396,398[MH+].
c.1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[1'-(2-羟基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲(中间体Cc)
以中间体3(900mg,2.27mmol)和中间体Cb(889mg,2.27mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤d所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.30min,m/z＝639[MH+].
d.甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-乙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体C)
以中间体Cc(200mg,0.31mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤e所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.48min,m/z＝717[MH+].
中间体D
甲磺酸2-[3-乙基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.1-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基--哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[1'-(2-羟基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲(中间体Da)
以中间体2(150mg,0.397mmol)和中间体Cb(157mg,0.397mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤d所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.10min,m/z＝625[MH+].
b.甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-乙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体D)
以中间体Da(140mg,0.224mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤e所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.27min,m/z＝703[MH+].
中间体E
甲磺酸2-{3-[3-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯
a.3-(5-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-苯酚(中间体Ea)
以5-甲基-2H-氨基吡唑(500mg,5.1mmol)和3-碘-苯酚(1.25g,5.7mmol)为原料、通过使用与中间体A步骤b所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt0.99min,m/z＝190[MH+].
b.5-甲基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基胺(中间体Eb)
将DIAD(629μL,3.98mmol)缓慢地加入到中间体Ea(378mg,1.99mmol)、2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(270μL,2.98mmol)和三苯膦(1.04g,3.98mmol)在THF(15.0mL)中的溶液中，搅拌1h。将该反应混合物倾倒在SCX-2柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。真空浓缩碱性级分，通过FCC纯化得到的残余物，用0-60％EtOAc的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(280mg,60％)，为淡黄色树胶状物。1HNMR(300MHz,CDCl3)：2.05(3H,s),3.71(2H,q,J＝5.09Hz),4.01(2H,t,J＝5.09Hz),4.86(1H,t,J＝5.875Hz),5.23(2H,brs),5.30(1H,s),6.79-685(1H,m),7.08-7.15(2H,m),7.27-7.36(1H,m).
c.(5-叔丁基-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Ec)
以氯甲酸2,2,2-三氯乙酯和中间体Eb为原料、通过使用与实施例A步骤c所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.41,m/z408,410[MH+].
d.1-{2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Ed)
以中间体Ec和中间体2为原料、通过使用与中间体A步骤d所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.22min,m/z＝637[MH+].
e.甲磺酸2-{3-[3-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体E)
以中间体4b和中间体1g为原料、通过使用与中间体A步骤e所述类似的方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.98min,m/z＝715[MH+].
中间体F
甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-异丙基-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.2-(3-碘-吡唑-1-基)-乙醇(中间体Fa)
形成3-碘-1H-吡唑(500mg,2.6mmol)和碳酸乙烯酯(238mg,2.70mmol)在DMF(5mL)中的溶液，在150℃加热3h。将该混合物冷却，然后真空蒸发，以除去溶剂。通过FCC纯化残余物，用0-100％EtOAc的环己烷溶液梯度洗脱，得到粗标题化合物(444mg,72％)，为棕色油状物。LCMS(方法3)：Rt2.17min,m/z239[MH+].
b.2-(5-氨基-3-异丙基-[1,3']联吡唑-1'-基)-乙醇(中间体Fb)
给5-异丙基-2H-吡唑-3-基胺(376mg,3.0mmol)、中间体Fa(650mg,2.73mmol)、碘化亚铜(I)(52mg,0.273mmol),(1S,2S)-N.N’-二甲基环己烷-1,2-二胺(78mg,0.546mmol)和碳酸钾(792mg,5.73mmol)在甲苯(6mL)中的混合物脱气，充氩气(3×)。将该反应混合物在150℃微波照射3h。将该混合物倾倒在SCX-2柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。减压蒸发碱性级分，得到棕色树胶状物。通过FCC、使用0-10％MeOH的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.28g,30％)。LCMS(方法3)：Rt1.92min,m/z236[MH+].
c.[1'-(2-羟基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Fc)
用NaOH水溶液(1M,2.10mmol)、然后用氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(167μL,1.21mmol)处理中间体Fb(272mg,1.16mmol)在EtOAc(3mL)中的溶液，将该反应混合物在RT搅拌1h。使该混合物分配在EtOAc(10mL)与水(10mL)之间。分离各层，再用10mLEtOAc萃取水层。干燥合并的有机层(Na2SO4)，过滤，真空浓缩。通过FCC、使用10-100％EtOAc的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为无色油状物(124mg,40％)。LCMS(方法3)：Rt3.98min,m/z410,412[MH+].
d.1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[1'-(2-羟基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-脲(中间体Fd)
将中间体3(119mg,0.303mmol)、中间体Fc(124.5mg,0.303mmol)和DIPEA(76μL,0.454mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。将该反应混合物倾倒在SCX-2柱上，用MeOH和2MNH3的MeOH溶液洗脱。真空浓缩碱性级分，通过FCC纯化得到的残余物，用0-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(100mg,60％)。LCMS(方法3)：Rt3.70min,m/z653.4[MH+].
甲磺酸2-[5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-3-异丙基-[1,3']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体F)
将中间体Fd(100mg,0.153mmol)、甲磺酰氯(32μL,0.46mmol)和DIPEA(103μL,0.61mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌60min。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(112mg,定量)。LCMS(方法3)：Rt3.98min,m/z731[MH+].
中间体G
甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯
a.2-(4-碘-吡唑-1-基)-乙醇(中间体Ga)
将4-碘吡唑(14.3g,73.9mmol)和碳酸乙烯酯(6.83g,77.6mmol)在DMF(50mL)中的溶液在125℃搅拌24h。真空浓缩冷却的溶液，得到棕色油状物。通过FCC、使用30-70％EtOAc的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(9.36g,53％)。LCMS(方法1)：Rt2.24min,m/z239[MH+].
b.2-(5-氨基-3-叔丁基-[1,4’]联吡唑-1’-基)-乙醇(中间体Gb)
用氩气将中间体Ga(9.36g,39.3mmol)在二甲苯(40mL)中的溶液净化30min。在单独的烧瓶中，给3-叔丁基-1H-吡唑-5-胺(5.75g,41.3mmol)、碘化亚铜(375mg,1.97mmol)、反式-N,N-二甲基环己烷-1,2-二胺(1.12g,7.87mmol)和碳酸钾(11.4g,82.6mmol)的混合物脱气，用氩气净化3次。然后通过套管向烧瓶中加入二甲苯溶液，将得到的棕色溶液回流加热3h。用EtOAc(40mL)稀释冷却的溶液，用饱和氨水溶液/水(1:1,40mL)洗涤。用EtOAc(40mL)萃取水层，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到固体。将其通过FCC、使用4-7.5％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物(6.01g,61％)。LCMS(方法1)：Rt1.84min,m/z250[MH+].
c.[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Gc)
向中间体Gb(6.01g,24.1mmol)和NaOH水溶液(36mL,36mmol)在EtOAc(40mL)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(4.15mL,30.1mmol)。将该反应混合物在RT搅拌16h。分离各层，用EtOAc(40mL)萃取水层。用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空浓缩，得到棕色树胶状物。将其通过FCC、使用2-7％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物。LCMS(方法1)：Rt3.61min,m/z424,426[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基乙基)1'H[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Gd)
将中间体Gc(100mg,235μmol)、中间体2(89.0mg,235μmol)和DIPEA(61.0μL,353μmol)在二噁烷(1.5mL)中的混合物在60℃加热48h。将该混合物冷却至RT，用DCM(5mL)稀释，用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(77mg,50％)。LCMS(方法1)：Rt3.32min,m/z653[MH+].
e.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体G)
将中间体Gd(75.0mg,115μmol)、甲磺酰氯(11.6μL,149μmol)和DIPEA(60.0μL,345μmol)在DCM(1mL)中的混合物在RT搅拌30min。使该反应混合物分配在DCM(5mL)与水(2×5mL)之间。用盐水(5mL)洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(84mg,100％)。LCMS(方法1)：Rt3.54min,m/z731[MH+].
中间体H
甲磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苄酯
a.5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体Ha)
在0℃向[3-(5-氨基-3-叔丁基-吡唑-1-基)-苯基]-甲醇(US.20080248548；737mg,3.00mmol)在EtOAc(22.5mL)和1NNaOH溶液(8.11mL,8.11mmol)的双相混合物中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.45mL,3.30mmol)，将该混合物搅拌1.25h。分离各层，用盐水洗涤有机层，干燥，真空浓缩，得到标题化合物(1.26g,99％)。LCMS(方法1)：Rt4.00min,m/z420,422[MH+].
b.1-[5-叔丁基-2-(3-羟基甲基-苯基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体Hb)
将中间体Ha(319mg,0.85mmol)、中间体2(335mg,0.85mmol)和DIPEA(294μL,1.69mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在80℃搅拌18h。冷却后，使该反应混合物分配在水与DCM之间。用EtOAc(×3)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩。通过硅胶FCC、使用0-10％MeOH的DCM溶液梯度纯化得到的残余物，得到标题化合物(362mg,66％)。LCMS(方法2)：Rt3.29min,m/z649[MH+].
c.甲磺酸3-[3-叔丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苄酯(中间体H)
向冰浴冷却的中间体Hb(316mg,0.49mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入DIPEA(339μL,1.95mmol)，然后加入甲磺酰氯(76μL,0.97mmol)。将该反应混合物搅拌3h，然后用水猝灭。用DCM(×3)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空浓缩，得到标题化合物(定量,推定0.49mmol)。将分离的产物不经进一步纯化用于下一步。LCMS(方法2)：Rt3.61min,m/z727[MH+].
实施例1-12
一般置换方法
在密封小瓶中将中间体A-H(0.14mmol)和适合的胺[参见表2](2.15mmol)在无水THF(3mL)中的混合物在40℃搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过HPLC(GeminiC18,20-40％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H,18ml/min.)纯化得到的残余物，冷冻干燥，得到标题化合物(30-50％)。
实施例13
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐
a.{3,5-二氯-4-[(5-氟-吡啶-2-基)-亚联氨基甲基]-苯基}-甲醇(中间体13a)
用(5-氟-吡啶-2-基)-肼(0.41g,2.40mmol)处理2,6-二氯-4-羟基甲基苯甲醛(0.50g,2.40mmol)在丙腈(4.8mL)中的溶液，将该溶液加热至85℃达2h，然后冷却至0℃。过滤出固体，用冰冷丙腈洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物(0.73g,95％)。LCMS(方法3)：Rt3.55min,m/z314,316[MH+].
b.[3,5-二氯-4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-苯基]-甲醇(中间体13b)
用二乙酰氧基碘苯(0.79g,2.40mmol)处理中间体13a(0.73g,2.30mmol)在DCM(7.3mL)中的悬浮液，将该溶液冷却至0℃。滴加MeOH(0.8mL)，将该混合物在环境温度搅拌4.5h。将该混合物冷却至0℃，缓慢地用1NNaOH水溶液(～5mL)处理。分离各层，然后用DCM(2×)萃取水层。用水和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。合并水层，用20％MeOH的DCM溶液萃取。干燥有机层(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物溶于MeOH/DCM，合并，预吸附在硅藻土上，通过FCC、使用0-8％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物(0.57g,78％)。LCMS(方法3)：Rt2.72min,m/z312,314[MH+].
c.3,5-二氯-4-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-苯甲醛(中间体13c)
在0℃用戴斯-马丁高碘烷(DessMartinperiodinane)(0.85g,2.00mmol)处理中间体13b(0.57g,1.80mmol)在DCM(18mL)中的悬浮液，将该溶液在0℃搅拌1h。用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，分离各层。然后用DCM(2×)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物溶于包含几滴MeOH的DCM，通过FCC、使用0-5％MeOH的DCM溶液纯化，得到标题化合物(0.66g,定量)。LCMS(方法3)：Rt3.03min,m/z328,330[MH+].
d.3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体13d)
用1-甲基哌嗪(0.22mL,2.00mmol)、然后用三乙酰氧基硼氢化钠(0.58g,2.70mmol)处理中间体13c(0.66g,1.80mmol)在DCE(18mL)中的浑浊溶液，将该溶液在环境温度搅拌过夜。再用部分1-甲基哌嗪(0.22mL,2.00mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(0.58g,2.70mmol)处理该混合物，搅拌5h。谨慎地用饱和碳酸氢钠水溶液稀释该混合物，分离各层。然后用DCM(2×)萃取水层。用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。将残余物溶于DCM，通过FCC、使用0-8％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化，得到标题化合物(0.41g,57％)。LCMS(方法3)：Rt2.11min,m/z394,396[MH+].
e.(1S,4R)-4-{3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体13e)
在氮气气氛中用中间体1(46mg,0.28mmol)处理氢化钠(60％油的分散液,56mg,1.39mmol)在干DMF(2.0mL)中的悬浮液，将该混合物搅拌20min。加入中间体13d(110mg,0.28mmol)，将该混合物加热至60℃达1.75h，然后用MeOH猝灭。再用MeOH稀释该混合物，应用于预先限制条件的(MeOH)SCX-2柱(10g)。用MeOH、然后用2MNH3的MeOH溶液稀释柱。合并相关级分，真空浓缩。将残余物溶于包含几滴MeOH的DCM，通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化，得到标题化合物(28mg,19％)。LCMS(方法3)：Rt2.08min,m/z537,539[MH+].
f.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐(实施例13)
用中间体13e(25mg,0.047mmol)在1,4-二噁烷(0.4mL)中的溶液处理(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(US20040192653；17mg,0.051mmol)，然后加入DIPEA(10μL,0.058mmol)。将该混合物在70℃搅拌过夜。再用另一部分在1,4-二噁烷(0.1mL)中的(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(7.8mg,0.024mmol)处理该混合物，在70℃搅拌6h。真空蒸发该混合物，使残余物分配在DCM与水之间。然后用DCM(2×)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(Na2SO4)，过滤，真空蒸发。通过HPLC、分4部分(方法6,5-95％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H，历时30min)纯化残余物，研磨分离的产物(乙醚)，得到固体。通过过滤采集固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物(5.4mg,16％)。LCMS(方法5)：Rt3.27min,m/z716.3[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.82-1.99(2H,m),1.99-2.05(1H,m),2.05-2.14(1H,m),2.18(3H,s),2.29-2.42(4H,brs),2.42-2.52(4H,brs,部分被DMSO掩蔽),3.56(3H,s,部分被水掩蔽),3.60(2H,s,部分被水掩蔽),4.79-4.88(1H,m),5.54(1H,t,J＝4.3Hz),6.01(1H,s),6.91(1H,d,J＝8.4Hz),7.23-7.30(1H,m),7.33-7.39(4H,m),7.66(2H,s),7.91(1H,d,J＝10.2Hz),7.97(1H,d,J＝1.7Hz),8.21(1H,s),8.29(1H,s).
实施例14
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
a.6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体14a)
将在乙酸二乙氧基甲酯(5mL)中的(5-氟-吡啶-2-基)-肼(500mg,3.93mmol)在RT搅拌2h。用环己烷(5mL)稀释得到的沉淀，过滤，得到标题化合物(379mg,70％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)：7.25(1H,m),7.84(1H,m),8.09(1H,t),8.84(1H,s).
b.3-氯-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体14b)
将中间体14a(789mg,5.98mmol)和N-氯琥珀酰亚胺(878mg,6.57mmol)在氯仿(15mL)中的溶液在65℃加热过夜。用饱和NaHCO3水溶液(2×15mL)洗涤冷却的混合物，干燥(Na2SO4)。蒸发溶剂，然后将残余物混悬于乙醚(10mL)，过滤，得到标题化合物(730mg,76％)。LCMS(方法1)：Rt1.83min,m/z172[MH+].
c.[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基]-甲醇(中间体14c)
将中间体14b(593mg,3.45mmol)和4-哌啶甲醇(1.59g,13.8mmol)在NMP(10mL)中的溶液在微波中在170℃加热3h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱(70g)，用甲醇洗涤，然后用0.4-2MNH3的MeOH溶液洗脱碱性成分。合并包含产物的级分，真空浓缩。通过FCC、使用0-15％MeOH的EtOAc溶液纯化残余物，得到标题化合物，为棕色树胶状物(481mg,56％)。LCMS(方法3)：Rt2.12min,m/z251[MH+].
d.6-氟-3-(4-三异丙基硅烷氧基甲基(triisopropylsilanyloxymethyl)-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体14d)
向中间体14c(470mg,1.88mmol)和Et3N(390μL,2.82mmol)在DCM(5mL)中的溶液中加入三异丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯(607μL,2.26mmol)，将该混合物在RT搅拌0.5h。用饱和NaHCO3水溶液洗涤该混合物，干燥，真空浓缩。通过FCC、使用0-100％EtOAc的环己烷溶液、然后用10％MeOH的EtOAc溶液纯化残余物，得到标题化合物(565mg,74％)。LCMS(方法3)：Rt5.21min,m/z407[MH+].
e.(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体14e)
向中间体1(223mg,1.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入NaH(60％的油分散液,168mg,4.20mmol)，将该混合物在RT搅拌15min。加入中间体14d(555mg,1.37mmol)在DMF(3mL)中的溶液，将该混合物在60℃搅拌1.75h。用水稀释冷却的混合物，用DCM(5×20mL)萃取。干燥合并的有机层，真空浓缩。通过FCC、使用0-14％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为棕色树胶状物(344mg,46％)。LCMS(方法3)：Rt3.29min,m/z550[MH+].
f.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体14f)
将(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(US20040192653,90mg,0.273mmol)、中间体14e(150mg,0.273mmol)和DIPEA(71μL,0.409mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在60℃加热48h。冷却该反应混合物，用DCM(5mL)稀释。用水(3×5mL)洗涤有机层，通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(117mg,59％)。LCMS(方法3)：Rt：5.12min,m/z729[MH+].
g.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体14g)
将氟化四丁基铵(1M的THF溶液,211μL,0.211mmol)加入到中间体14f(110mg,0.151mmol)在THF(3mL)中的溶液中，将该反应混合物在RT搅拌1h。用DCM(5mL)稀释该混合物，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物(52mg,60％)。LCMS(方法3)：Rt：2.91min,m/z573[MH+].
h.甲磺酸1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基甲酯(中间体14h)
将甲磺酰氯(8.8μL,0.13mmol)加入到中间体14g(50mg,0.08mmol)和DIPEA(46μL,0.26mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，将该反应混合物在RT搅拌1h。用DCM(5mL)稀释该混合物，用水(3×5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩，得到标题化合物(57mg,100％)。LCMS(方法3)：Rt：3.21min,m/z651[MH+].
i.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例14)
将中间体14h(57mg,0.08mmol)和二甲胺(2M的THF溶液,0.873mL,1.75mmol)在THF(4mL)中的溶液在60℃加热18h。再加入1.4mL二甲胺(2M的THF溶液)，将该反应混合物在65℃加热48h。将该反应混合物冷却至RT，通过风干除去溶剂，得到残余物，通过(方法7)纯化，得到标题化合物(18mg,35％)。LCMS(方法5)：Rt：3.00min,m/z600.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.32-1.47(2H,m),1.64-1.76(1H,m),1.76-1.86(2H,m),1.87-2.12(4H,m),2.13-2.21(9H,m),2.86-2.99(2H,m,被水掩蔽),3.35-3.48(2H,m,被水掩蔽),3.57(2H,s,被水掩蔽),4.82-4.91(1H,m),5.57(1H,t,J＝4.5Hz),6.02(1H,s),6.91(1H,d,J＝8.8Hz),7.18(1H,dd,J＝9.8,1.9Hz),7.26-7.33(1H,m),7.34-7.43(3H,m),7.62(1H,d,J＝10.0Hz),7.65(1H,d,J＝1.8Hz),8.19(1H,s),8.27(1H,s).
实施例15
1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
a.1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体15a)
使中间体14e与(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(WO2006091671)按照与实施例14步骤f中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：5.43min,m/z717[MH+].
b.1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体15b)
使中间体15a按照与实施例14步骤g中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：3.18min,m/z560[MH+].
c.甲磺酸1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基甲酯(中间体15c)
使中间体15b按照与实施例14步骤h中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：3.46min,m/z638[MH+].
d.1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例15)
使中间体15c与二甲胺按照与实施例14步骤i中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法5)：Rt：3.30min,m/z587.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.28(9H,s),1.33-1.47(2H,m),1.64-1.75(1H,m),1.75-1.84(2H,m),1.85-2.11(4H,m),2.13-2.20(8H,m),2.85-2.99(2H,m),3.35-3.47(2H,m,被水掩蔽),4.86-4.94(1H,m),5.56(1H,t,J＝4.5Hz),6.41(1H,s),7.01(1H,d,J＝8.4Hz),7.20(1H,dd,J＝9.8,2.2Hz),7.27-7.34(1H,m),7.35-7.43(3H,m),7.62(1H,d,J＝10.2Hz),7.65(1H,d,J＝1.7Hz),8.20(1H,s).
实施例16
1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐
a.1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体16a)
使中间体2e与(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(US6492529)按照与实施例14步骤f中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：5.04min,m/z795[MH+].
b.1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-羟基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体16b)
使中间体16a按照与实施例14步骤g中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：2.96min,m/z639[MH+].
c.甲磺酸1-(6-{(1R,4S)-4-[3-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-脲基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基}-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基甲酯(中间体16c)
使中间体16b按照与实施例14步骤h中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法3)：Rt：3.22min,m/z717[MH+].
d.1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐(实施例16)
使中间体16c与二甲胺按照与实施例14步骤i中所述类似的方式反应，得到标题化合物。LCMS(方法5)：Rt：3.05min,m/z666.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.24(9H,s),1.33-1.47(2H,m),1.63-1.75(1H,m),1.75-2.01(4H,m),2.01-2.11(2H,m),2.13(2H,d,J＝7.5Hz),2.15(6H,s),2.87-2.98(2H,m),3.35-3.47(2H,m,被水掩蔽),3.87(3H,s),4.79-4.88(1H,m),5.56(1H,t,J＝4.5Hz),6.27(1H,s),7.12-7.18(2H,m),7.26-7.41(4H,m),7.59-7.65(3H,m),8.00-8.04(2H,m),8.23(0.6H,s).
实施例17
1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲
a.4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基胺(中间体17a)
在RT在氩气气氛中将氢化钠(60％的矿物油溶液,0.24g,6.00mmol)加入到搅拌的反式-4-氨基环己醇(0.24g,2.08mmol)在无水DMF(8mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌30min，然后加入在无水DMF(7mL)中的中间体3c(0.50g,2.01mmol)，在60℃搅拌4h。冷却后，通过谨慎地添加NH4Cl和水(1:1)的饱和水溶液使该反应混合物猝灭，用DCM(3×50mL)萃取。用水、然后用盐水洗涤合并的有机层，干燥，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.61g,88％)，为棕色油状物。LCMS(方法3)：Rt2.19min,m/z344[MH+].
b.1-[3-叔丁基-1'-(2-羟基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲(中间体17b)
将中间体Gc(0.75g,1.77mmol)、中间体17a(0.61g,1.77mmol)和DIPEA(0.46mL,2.64mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在70℃搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，将得到的残余物再溶于DCM(50mL)，用水和盐水洗涤，然后干燥，蒸发，得到标题化合物(1.35g,>100％)。LCMS(方法3)：Rt3.34min,m/z619[MH+].
c.甲磺酸2-[3-叔丁基-5-(3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲基)-[1,4']联吡唑-1'-基]-乙酯(中间体17c)
将中间体17b(0.75g,1.21mmol)、甲磺酰氯(140μL,1.81mmol)和DIPEA(0.63mL,3.62mmol)在DCM(15mL)中的混合物在RT搅拌1h。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(0.82g,97％)。LCMS(方法3)：Rt3.59min,m/z697[MH+].
d.1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲(实施例17)
将中间体17c(0.82g,1.17mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,12mL,24mmol)的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(280mg,36％)。LCMS(方法5)：Rt3.43min,m/z646.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.23(9H,s),1.28-2.06(14H,m),2.19(6H,s),2.68(2H,t,J＝6.5Hz),3.12-3.21(1H,m),3.43-3.54(1H,m),4.21(2H,t,J＝6.5Hz),4.33-4.43(1H,m),6.18(1H,s),6.61(1H,dJ＝7.4Hz),7.18(1H,dd,J＝9.82.2Hz),7.59(1H,s),7.63(1H,dd,J＝9.70.6Hz),7.71-7.73(1H,m),7.92(1H,s),8.02(1H,s),8.18(0.5H,s).
实施例18
1-(5-叔丁基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲
a.4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基胺(中间体18a)
在RT在氩气气氛中将氢化钠(60％的矿物油溶液,0.26g,6.39mmol)加入到搅拌的反式-4-氨基环己醇(0.397g,3.45mmol)在无水DMF(10mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT搅拌30min，然后加入在无水DMF(4mL)中的中间体2d(0.50g,2.13mmol)，在60℃搅拌10h。冷却后，通过谨慎地添加饱和NH4Cl水溶液和水(1:1)使该反应混合物猝灭，用EtOAc且然后用DCM萃取。真空浓缩合并的有机萃取物，通过FCC、使用0-25％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(0.193g,27％)，为橙色残余物。LCMS(方法3)：Rt2.00min,m/z330[MH+].
b.1-(5-叔丁基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲(实施例18)
将(5-叔丁基-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(73.7mg,0.182mmol)、中间体18a(40mg,0.121mmol)和DIPEA(63.2μL,0.363mmol)在二噁烷(2mL)中的混合物在60℃搅拌24h。真空浓缩挥发性物质，将得到的残余物再溶于DCM，用水和盐水洗涤，然后干燥，蒸发，得到残余物，通过MDAP纯化，得到标题化合物，为浅褐色泡沫体(45mg,63％)。LCMS(方法5)：Rt4.69min,m/z585.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：0.89(3H,dJ＝6.2Hz),1.25(9H,s),1.27-2.08(14H,m),2.36(3H,s),2.87-2.97(1H,m),3.11-3.20(2H,m),3.41-3.53(1H,m),4.04-4.11(1H,m),4.31-4.40(1H,m),6.25(1H,s),6.55(1H,d,J＝7.4Hz),7.15(1H,dd,J＝9.92.2Hz),7.28-7.35(4H,m),7.54(1H,d,J＝1.6Hz),7.60(1H,d,J＝9.7Hz),7.95(1H,s).
实施例19
1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲
a.1-{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲(中间体19a)
将{5-叔丁基-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(WO2007063868,287.6mg,0.638mmol)、中间体18a(140mg,0.425mmol)和DIPEA(223μL,1.28mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物在60℃搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(222mg,82％)。LCMS(方法3)：Rt3.35min,m/z631[MH+].
b.甲磺酸2-{3-[3-叔丁基-5-(3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙基(中间体19b)
将中间体19a(216mg,0.342mmol)、甲磺酰氯(39.7μL,0.513mmol)和DIPEA(179μL,1.03mmol)在DCM(5mL)中的混合物在RT搅拌30min。使该反应混合物分配在DCM与水之间。用盐水洗涤有机层，通过相分离柱分离，真空浓缩，得到标题化合物(233mg,96％)，为乳膏状泡沫体。LCMS(方法3)：Rt3.69min,m/z709[MH+].
c.1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲(实施例19)
将中间体19b(233mg,0.33mmol)和二甲胺(2.0M的THF溶液,1.65mL,3.30mmol)的混合物在60℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，将得到的残余物再溶于EtOAc，用水和盐水洗涤，然后干燥，蒸发，得到残余物，通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液、然后使用MDAP纯化，得到标题化合物(62mg,28％)。LCMS(方法5)：Rt3.38min,m/z658.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.26(9H,s),1.28-2.08(14H,m),2.25(6H,s),2.68(2H,t,J＝5.7Hz),2.87-2.96(1H,m),3.11-3.19(2H,m),3.25-3.35(2H,m),3.43-3.53(3H,m),4.10(2H,t,J＝5.7Hz),4.31-4.40(1H,m),6.26(1H,s),6.58(1H,d,J＝7.5Hz),6.93-6.97(1H,m),7.01-7.07(2H,m),7.15(1H,dd,J＝9.82.2Hz),7.39(1H,t,J＝8.0Hz),7.54(1H,d,J＝1.5Hz),7.60(1H,t,J＝9.9Hz),8.03(1H,s),8.17(1H,s).
实施例20
1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲
a.3-肼基苯酚(中间体20a)
向搅拌的冰冷却的3-氨基苯酚(2.00g,18.3mmol)在浓HCl(20mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(1.33g,19.24mmol)的H2O(10mL)溶液，确保内部温度不超过10℃。10min后，滴加氯化锡(II)(7.645g,40.3mmol)在浓HCl(10mL)中的溶液，除去冰浴。在RT搅拌45min后，通过谨慎地添加10MNaOH溶液(50mL)将该反应体系碱化至pH10，然后用EtOAc(3×)萃取。用MgSO4干燥有机萃取物，真空浓缩，与Et2O一起研磨，得到标题化合物，为棕色固体(353mg,16％)。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)：3.83(2H,brs),5.96-6.02(1H,m),6.15-6.21(1H,m),6.22(1H,t,J＝2.2Hz),6.52(1H,brs),6.84(1H,t,J＝8.0Hz),8.91(1H,brs).
b.2-[5-氨基-1-(3-羟基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-2-甲基-丙腈(中间体20b)
将2,2-二甲基-3-氧代-戊二腈(WO2008/034008,353mg,2.80mmol)和中间体20a(387mg,2.80mmol)混悬于EtOH(10mL)，加入浓HCl(711μL,8.53mmol)，将该反应体系回流90min。冷却该反应体系，真空浓缩，分配在H2O与EtOAc之间。分离有机层，用MgSO4干燥，真空浓缩，将得到的油状物与戊烷/Et2O(9:1)一起研磨，得到标题化合物，为棕色固体(363mg,53％)。LCMS(方法3)：Rt2.77min,m/z243.3[MH+].
c.2-(5-氨基-1-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-1H-吡唑-3-基)-2-甲基-丙腈(中间体20c)
向冰冷却的中间体20b(363mg,1.50mmol)、2-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)乙醇(329mg,305μL,2.25mmol)和三苯膦(786mg,3.00mmol)在无水THF(10mL)中的溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(606mg,590μL)，除去冰浴，在Ar气氛中持续搅。3h后，再加入1.0eq偶氮二甲酸二异丙酯，将该反应体系搅拌过夜。然后真空浓缩该反应混合物，进行FCC，用5-50％EtOAc的环己烷溶液洗脱。使用FCC再纯化分离的产物，用2.5-7.5％Et2O的DCM溶液洗脱，得到标题化合物，为黄色油状物(317mg,57％)。LCMS(方法3)：Rt3.67min,m/z393.3[M+Na].
d.(5-(氰基-二甲基-甲基)-2-{3-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-苯基}-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体20d)
将中间体20c(317mg,0.86mmol)溶于EtOAc(2.5mL)和1MNaOH溶液(1.4mL,2.14mmol)，用冰浴冷却。在搅拌的同时，滴加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(227mg,μL,1.07mmol)，除去冰浴。30min后，再加入0.65eq.氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，反应持续进行。30min后，再加入0.65eq.氯甲酸2,2,2-三氯乙酯，反应持续过夜。然后使该反应体系分配在H2O与EtOAc之间，分离有机层，再用EtOAc萃取水层。用MgSO4干燥合并的有机层，真空浓缩，进行FCC，用5-30％EtOAc的环己烷溶液洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物(375mg,80％)。LCMS(方法3)：Rt4.41min,m/z567,569[M+Na].
e.{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(中间体20e)
将中间体20d(375mg,0.69mmol)溶于MeOH(5mL)，装载于20gSCX-2SPE柱(用MeOH预先限制条件)。然后用MeOH洗涤柱(2个柱体积)，真空浓缩洗脱液，得到标题化合物，为无色油状物(283mg,89％)。LCMS(方法3)：Rt3.71min,m/z461,463[MH+].
f.1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体20f)
使用中间体20e和中间体2、按照与中间体A步骤d所述方法类似的方式制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.39min,m/z690.4[MH+].
g.甲磺酸2-{3-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体20g)
使用中间体20f按照与中间体A步骤e所述方法类似的方式制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.64min,m/z768.5[MH+].
1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲(实施例20)
使用中间体20g、使用实施例1中所述的一般置换方法制备标题化合物。LCMS(方法5)：Rt3.46min,m/z717.5[MH+].
实施例21
1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲
a.1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-羟基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(中间体21a)
使用中间体20e和中间体3、按照与中间体A步骤d所述方法类似的方式制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.61min,m/z704.5[MH+].
b.甲磺酸2-{3-[3-(氰基-二甲基-甲基)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-吡唑-1-基]-苯氧基}-乙酯(中间体21b)
使用中间体21a、按照与中间体A步骤e中所述方法类似的方式制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt3.85min,m/z782.5[MH+].
1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲(实施例21)
使用中间体21b、使用实施例1中所述的一般置换方法制备标题化合物。LCMS(方法3)：Rt2.83min,m/z731.5[MH+].
中间体22
[5-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯
a.5-叔丁基-2-(2-甲氧基乙基)-2H-吡唑-3-基胺(中间体22b)
将搅拌的(2-甲氧基乙基)肼草酸(0.50g,2.77mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(0.347g,2.77mmol)在乙醇(6mL)中的悬浮液在85℃加热4.5h，在此过程中，全部固体溶解。将该反应混合物冷却过夜，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。使用相分离柱分离有机层，蒸发。将残余油状物溶于乙醚，蒸发，得到标题化合物(0.538g,98％)，为固体。1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.26(9H,s),3.33(3H,s),3.67(2H,t,J4.3Hz),3.95(2H,brs),4.13(2H,t,J4.6Hz),5.36(1H,s).
b.[5-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(中间体22)
向搅拌的中间体22a(0.535g,2.71mmol)在乙酸乙酯(4mL)和1MNaOH水溶液(4.9mL,4.90mmol)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.40mL,2.90mmol)，将该混合物在室温搅拌1.5h。用水(50mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后蒸发。将残余油状物溶于乙醚，蒸发，得到标题化合物(1.06g)，为油状物。LCMS(方法3)：Rt4.17min,m/z372/374/376[MH+]；1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),3.44(3H,s),3.74(2H,t,J4.3Hz),4.29(2H,t,J4.3Hz),4.82(2H,s),6.26(1H,s),8.93(1H,s).
中间体23
[5-叔丁基-2-丙基-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯
a.5-叔丁基-2-丙基-2H-吡唑-3-基胺(中间体23a)
用浓HCl(1滴)处理搅拌的丙基肼盐酸盐(0.50g,4.52mmol)和4,4-二甲基-3-氧代戊腈(0.566g,2.77mmol)在乙醇(6mL)中的溶液，在85℃加热4.5h。将该反应混合物冷却过夜，然后蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。使用相分离柱分离有机层，蒸发。将残余油状物溶于乙醚，蒸发，得到标题化合物(0.776g,95％)，为油状物，缓慢地固化。1HNMR(300MHz,CDCl3)：0.92(3H,t,J7.4Hz),1.25(9H,s),1.87-1.79(2H,六重峰,J7.4Hz),3.35(2H,brs),3.85(2H,t,J7.4Hz),5.41(1H,s).
b.[5-叔丁基-2-丙基-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯(中间体23)
向搅拌的中间体23a(0.774g,4.27mmol)在乙酸乙酯(4mL)和1MNaOH水溶液(7.7mL,7.7mmol)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.62mL,4.50mmol)，将该混合物在室温搅拌1.5h。用水(50mL)稀释该混合物，用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。用水和饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机萃取物，然后蒸发，得到标题化合物(1.57g)，为油状物。LCMS(方法3)：Rt4.28min,m/z356/358/360[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3)：0.90(3H,t,J7.5Hz),1.28(9H,s),1.78-1.87(2H,m),3.92(2H,t,J7.4Hz),4.83(2H,s),6.08(1H,s),6.46(1H,s).
中间体24
[5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基]氨基甲酸2,2,2-三氯乙酯
向搅拌的用冰浴冷却的3-叔丁基-1-乙基-1H-吡唑-5-胺(0.500g,2.99mmol)在乙酸乙酯(7.5mL)和1MNaOH水溶液(7.5mL,7.5mmol)中的溶液中加入氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(0.453mL,3.29mmol)，将该混合物搅拌45min。用水稀释该混合物，用乙酸乙酯萃取2次。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，蒸发。使残余物从戊烷-乙醚(1:1)中结晶，得到标题化合物(0.078g)，为白色固体。蒸发母液，通过柱色谱法纯化(0-40％EtOAc/环己烷)，得到标题化合物(0.817g)，为无色油状物(总收率0.895g,87％)。LCMS(方法3)：Rt4.09min,m/z342/344/346[MH+].1HNMR(300MHz,CDCl3)：1.44(12H,m),4.78-4.83(2H,m),4.88(2H,s),6.53(1H,s),9.82(1H,s).
中间体I
(1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
e.3-氯-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中间体Ia)
中间体14a(908mg,6.60mmol)溶于DCM(50mL)，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.29g,7.26mmol)。将该反应体系加热至45℃达4h，然后冷却，分配在DCM(150mL)与饱和NaHCO3水溶液(150mL)之间，萃取入DCM(3×)。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，真空蒸发。通过FCC、使用0-5％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化，得到标题化合物(900mg,63％)。LCMS(方法1)：Rt1.94min,m/z216/218[MH+].
b.{2-[1-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-哌啶-4-基氧基]-乙基}-二甲胺(中间体Ib)
将中间体Ia(435mg,2.01mmol)和二甲基-[2-(哌啶-4-基氧基)-乙基]-胺(1.09g,6.01mmol)在DMA(6.0mL)中的溶液在微波中在180℃加热6h。将冷却的混合物应用于SCX-2柱(20g)，用甲醇、然后用含有2MNH3的MeOH溶液的碱性成分洗脱。合并包含产物的级分，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为黄色油状物(570mg,92％)。LCMS(方法4)：Rt1.61和0.41min,m/z308[MH+].
c.(1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体I)
向中间体1(318mg,1.95mmol)在DMF(8mL)中的溶液中加入NaH(60％的油分散液,223mg,5.57mmol)，将该混合物在RT搅拌15min。加入中间体Ib(570mg,1.85mmol)在DMF(7mL)中的溶液，将该混合物在RT搅拌18小时。用水稀释冷却的混合物，用DCM(5×20mL)萃取。干燥合并的有机层，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到标题化合物，为棕色树胶状物(294mg,34％)。LCMS(方法4)：Rt1.65min和0.42min,m/z451[MH+].
中间体J(WO2013083604)
(1S,4R)-4-[3-((R)-3-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
中间体K(WO2013083604)
(1S,4R)-4-[3-((S)-3-三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺
一般脲形成方法(GP1)
将适合的LHS(Ex.20-35)(0.273mmol)、适合的中间体14e或中间体I-K(0.273mmol)和DIPEA(0.409mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液在60℃加热48h。冷却该反应混合物，用DCM(5mL)稀释。用水(3×5mL)洗涤有机层，通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到期望的脲中间体或实施例22-27(40-80％)。
用于TBAF脱保护、甲磺酰化和置换的一般方法(GP2)
将氟化四丁基铵(1M的THF溶液,0.211mmol)加入到适合的三异丙基硅烷氧基甲基-哌啶-中间体(Ex.30-37)(0.151mmol)在THF(3mL)中的溶液中，将该反应混合物在RT搅拌1h。用DCM(5mL)稀释该混合物，用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩。使有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-10％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到期望的羟基-中间体(60-80％)。
将甲磺酰氯(0.13mmol)加入到适合的羟基-中间体(0.08mmol)和DIPEA(0.26mmol)在DCM(1.5mL)中的溶液中，将该反应混合物在RT搅拌1h。用DCM(5mL)稀释该混合物，用水(3×5mL)洗涤。使有机层通过相分离器，真空浓缩，得到期望的甲磺酸酯中间体，定量收率。
将适合的甲磺酸酯中间体(0.14mmol)和无水胺[参见下表](2.15mmol)在无水THF(3mL)中的混合物在40℃在密封小瓶中搅拌18h。真空浓缩挥发性物质，通过HPLC(GeminiC18,20-40％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H,18ml/min.)纯化得到的残余物，冷冻干燥，得到实施例28-37(30-50％)。
实施例38
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐
g.(2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸(中间体38a)
用低聚甲醛(5.13g,171mmol)处理1-甲基-4-氨基-L-脯氨酸甲酸(5.0g,34.2mmol)在三氟乙醇(40mL)中的溶液。将该反应混合物在RT搅拌15min，向该混合物中加入NaBH4。然后将该反应混合物在90℃加热2小时。用MeOH使反应猝灭，将挥发性物质减压蒸发至干，得到标题化合物，为黄白色泡沫体，不经进一步纯化使用(6.0g,99％)。LCMS(方法3)：Rt0.43,m/z173[MH-].
h.(2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-甲酸N'-(5-氟-吡啶-2-基)-酰肼(中间体38b)
用EDCI(7.87g,34.2mmol)、HOBt(0.462g,41.0mmol)和(5-氟-吡啶-2-基)-肼(4.35gg,34.2mmol)处理中间体38a(5.95g,34.2mmol)在DCM(60mL)中的溶液，将该溶液在RT搅拌16小时。使该反应混合物分配在H2O(50mL)与DCM(40mL)之间，分离各相。用饱和碳酸氢盐溶液和盐水洗涤有机相。真空浓缩挥发性物质，通过FCC、使用0-10％MeOH的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(1.74g,20％)。LCMS(方法3)：Rt0.44min,m/z282[MH+].
i.[(3S,5S)-5-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1-甲基-吡咯烷-3-基]-二甲胺(中间体38c)
用三苯膦(3.22g,12.3mmol)和TEA(3.43mL,24.6mmol)处理中间体38b(1.73g,6.15mmol)在THF(40mL)中的溶液。在5分钟内将六氯乙烷(2.91g,12.3mmol)逐步加入到该溶液中。将该反应混合物在60℃加热16小时。冷却该反应混合物，用丙酮处理以沉淀氯化三乙基铵，然后过滤；用大量丙酮洗涤滤饼，减压蒸发溶剂。用SCX-2柱纯化残余物，用DCM(40mL)、MeOH(40mL)和2MNH3的MeOH溶液(40mL)洗脱。减压蒸发包含产物的级分，得到标题化合物，为棕色油状物(1.3g,80％)。1HNMR(300MHz,d6-DMSO)：201-2.13(1H,m),2.2(3H,s),2.29(6H,s),2.31-2.33(1H,m),2.34-2.39(1H,m),2.51-2.61(1H,m),2.88-2.98(1H,m),3.31-3.39(1H,dd),3.50(1H,s),4.17-4.27(1H,m),7.14-7.24(1H,m),7.67-7.77(1H,m),9.00-9.07(1H,m).
j.{(3S,5S)-5-[6-((1R,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢-萘-1-基氧基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]-1-甲基-吡咯烷-3-基}-二甲胺(中间体38d)
在氮气气氛中用中间体1(800mg,4.9mmol)处理氢化钠(60％的油分散液,548mg,14.6mmol)在干DMF(10.0mL)中的悬浮液，将该混合物搅拌20min。加入中间体38c(1.28g,4.6mmol)，将该混合物在RT搅拌4小时，然后用MeOH猝灭。再用MeOH稀释该混合物，应用于预先条件限制的(MeOH)SCX-2柱(25g)。用MeOH、然后用2MNH3的MeOH溶液洗脱柱。合并包含相关产物的级分，真空浓缩，得到标题化合物，为深棕色油状物(1.8g,86％)。LCMS(方法3)：Rt0.6,m/z407[MH+].
k.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐(实施例38)
用中间体38d(300mg,0.74mmol)在1,4-二噁烷(5mL)中的溶液、然后用DIPEA(185μL,1.1mmol)处理(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(US20040192653；242mg,0.74mmol)。将该混合物在50℃搅拌过夜。真空蒸发该混合物，通过HPLC(方法6,20-40％MeCN的H2O溶液,0.1％HCO2H，30min内)纯化残余物，得到无色玻璃状物，将其溶于MeCN，用1NHCl(550μL,1eq.)处理。将挥发性物质减压蒸发至干，得到无色玻璃状物，在与乙醚一起研磨时得到固体。通过过滤采集固体，用乙醚洗涤，在50℃真空干燥，得到标题化合物，为黄白色固体(346mg,74％)。LCMS(方法5)：Rt3.01min,m/z586.4[MH+].1HNMR(400MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.81-2.15(5H,m),2.16-2.24(2H,bs),2.42-2.52(4H,brs,部分被DMSO掩蔽),2.74-2.80(6H,s),3.45-3.53(2H,m),3.56(3H,s),3.97-4.06(1H,m),4.79-4.88(1H,m),5.54(1H,t,J4.3Hz),6.00(1H,s),7.08(1H,d,J8.4Hz),7.22-7.27(1H,m),7.33-7.39(4H,m),7.77(1H,d,J9.3Hz),8.45(1H,bs),8.60(1H,s).
实施例39
1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐
a.9-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷(中间体39a)
将中间体Ia(713mg,3.30mmol),1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一烷(2.93g,10.0mmol)和DIPEA(6.1mL,35.0mmol)在DMA(6mL)中的混合物在氮气气氛中在RT搅拌5min，然后在170℃用微波照射处理6h。真空浓缩RM，通过FCC、使用0-10％MeOH的DCM溶液、然后用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化残余物，得到深棕色树胶状物。将其再通过FCC、使用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化，得到标题化合物(520mg,50％)，为棕色树胶状物。LCMS(方法3)：Rt0.38/0.42min,m/z319.[MH+].
b.(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-1,4,9-三唑-螺[5.5]十一-9-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基胺(中间体39b)
将氢化钠(200mg,5.0mmol)加入到中间体1(269mg,1.65mmol)在无水DMF(3mL)中的混合物中，将RM在RT在氩气气氛中搅拌30min。加入中间体39a(515mg,1.62mmol)，将RM在RT搅拌22.5h。用水(10mL)稀释该反应混合物，用DCM(5×20mL)萃取。使合并的有机层通过相分离器，真空浓缩。通过FCC、使用0-22％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到标题化合物(425mg,57％)。LCMS(方法3)：Rt0.37/0.41min,m/z462.[MH+].
c.1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐(实施例39)
将(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸2,2,2-三氯-乙酯(US2004192653)(325mg,0.99mmol)、中间体39b(420mg,0.90mmol)和DIPEA(261μL,1.50mmol)在2-甲基-THF(4mL)中的混合物在60℃搅拌16.5h，在65℃搅拌3h。真空浓缩挥发性物质，通过FCC、使用0-20％[2MNH3的MeOH溶液]的DCM溶液纯化得到的残余物，得到浅橙色泡沫体(403mg,70％)。将其通过MDAP纯化，得到标题化合物，为一甲酸盐(239mg,38％)，为白色固体。将其溶于MeCN和水，用1MHCl(0.194μL,0.194mmol)处理，冷冻干燥，得到标题化合物，为一盐酸盐(121mg,20％)，为白色固体。LCMS(方法5)：Rt2.86min,m/z641.4[MH+].1HNMR(400MHz,DMSO)：8.53(1H,s),7.75(1H,s),7.66(1H,d,J9.62Hz),7.45-7.34(3H,m),7.34-7.22(2H,m),7.05(1H,d,J8.55Hz),6.03(1H,s),5.62-5.56(1H,m),4.92-4.83(1H,m),3.59(3H,s),3.48-3.09(10H,m,被水掩蔽),2.93-2.64(4H,m),2.47-1.84(10H,m),1.20(9H,s).
生物学测定
P38α酶抑制测定
使用基于(PerkinElmer)的激酶活性测定，确定化合物的抑制活性。激酶反应物由25mMHEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、100μMNa3VO4、2mMDTT、0.05mg/ml吐温20、100pMp38α(Invitrogen，PV3304)、1％DMSO和0.3μg/mlATF-2融合蛋白(NewEnglandBiolabs，9224)组成。将化合物在这些条件下在25℃温育2小时，然后通过加入250μMATP，开始激酶活性。反应体积为20μL。在25℃1h以后，通过加入10μL含有62.5mMEDTA、0.05％TritonX-100、10％BSA和0.83ng/μL抗-磷酸-ATF2抗体(Abcam,ab28812)的25mMHEPES(pH7.5)，停止反应。通过测量加入AlphascreenDonor珠子(beads)(PerkinElmer6765300)和蛋白AAlphascreenAcceptor珠子(PerkinElmer6760137)(二者的终浓度为20μg/ml)以后的发光，进行检测。从浓度-响应曲线确定IC50值。
所示例和测试的本发明的化合物显示低于10nM的p38α结合效能(IC50值)。
LPS-刺激的PBMCTNFα释放测定
外周血单核细胞(PBMCs)使用标准梯密度离心技术分离自健康人志愿者血液。将柠檬酸盐血置于HistopaqueTM上并且离心。从密度梯度界面上取出PBMCs并且用磷酸缓冲盐水(PBS)洗涤。将PBMCs混悬于RPMI1640培养基(无血清)，配入96-孔板，且在37℃在加湿温育箱中温育3h。温育后，替换培养基(包含1％胎牛血清的培养基)并且在37℃在测试化合物或适合的媒介物的存在下温育板1h。然后将LPS(10ng/ml)或适合的媒介物对照加入到细胞中，且使板返回至温育箱中18h。取出不含细胞的上清液，使用来自R&DSystems的ELISA试剂盒测定TNFα水平。
完成针对每种测试化合物的剂量响应曲线并且将每次实验中化合物的作用表示为控制TNFα释放的抑制百分比。绘制剂量响应曲线图，并且测定化合物效能(IC50)。在至少3次单独的实验中测试化合物。
所示例和测试的本发明的化合物显示低于10nM的p38α结合效能(IC50值)。

Claims (18)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐
其中：
W是选自N或O的杂原子，其中N被-H、C1-C6烷基或C3-C5环烷基取代；
Y选自：基团-S(O)p-，其中p是0、1或2；基团-O(CR3R4)n-；基团-(CR5R6)n-；基团-NR7-；基团-OC(O)-；基团-OC(O)NH-；和基团-OC(O)O-；
n是0、1、2或3；
R3、R4、R5和R6各自独立地是-H、氟或C1-C6烷基；或R3和R4或R5和R6可以分别与它们所连接的碳原子一起形成任选地被基团C1-C6烷基、羟基或卤代取代的饱和3-6元碳环单环；
R7是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，其中这样的C1-C6烷基或C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C6环烷基、羟基、-CN或卤代取代；
R1是基团(IIa)
X2、X3、X4和X5各自独立地是碳原子、氮原子、基团-(CH)-或基团-NH-；使得其各自的组合形成芳族环系；
R11连接至X4且选自：
-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RARB)、-C(O)N(RARB)、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-ORD、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S(O)2N(RARB)、-N(RC)S(O)2RD、-N(RC)C(O)RC、ORC、SRC、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中上述列出的基团中的任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)--(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；或
R11连接至X4并且是苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中这样的苯基或5-或6-元单环杂芳基任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：卤代、ORD、-CN、-SO2RD、被一个或多个基团-CN取代的C1-C6烷基；被选自如下的基团取代的C3-C6环烷基：-CN、-ORC、-SRC或卤代；-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C2-C6亚烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2RD、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)、(C5-C7杂环烷基)(C3-C6环烷基)和(C3-C7杂环烷基)羰基，其中上述列出的基团中的任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)--(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和-(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基、-CN和卤代；
RA和RB在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；或者，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个独立地选自如下的基团取代：-ORD、-CN、-NRA’RB’、卤代、C1-C6烷基、-(C3-C7)环烷基-NRA’RB’、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’、-O-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’和-O-(C3-C7环烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C2-C6亚烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’，这样的C1-C6烷基、C2-C5烷基和C3-C7环烷基部分任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；或RA和RB可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮以形成至多6个环原子的饱和环；
RC在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基、(C1-C4)羟基烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基、(C1-C4)羟基烷基和C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORD、-CN或卤代取代；
或者，RC可以连接至基团的-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮以形成至多6个环原子的饱和环；
RD在每次出现时独立地是-H、-CH3、-C2H5或(C1-C4)羟基烷基；
RA’和RB’在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；或者，RA’和RB’可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；或RA’和RB’可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮以形成至多6个环原子的饱和环；
RD’在每次出现时独立地是-H、-CH3或-C2H5；
RC’在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；
R13独立地是-H、C1-C6烷基或卤代；
A是具有5、6或7个环原子的二价亚环烷基残基；所述亚环烷基环连接至W和Y且任选地与苯环或具有5或6个环原子的单环杂芳基环稠合，这样的苯基或杂芳基环任选地被一个或多个基团R24取代；
R24在每次出现时独立地选自：C1-C6烷基、卤代和CN；
R2是式(IIIa)的残基，
R17是通式(IV)的基团：
R19选自：-H、-CH3、CN和OH；R20选自：-H、-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5；R21是-H、-CH3或-C2H5；
R18不存在或选自芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中任意这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)可以任选地被一个或多个选自如下的基团取代：-CN、-OH、＝O、卤代、-COORM、C1-C6烷基、(C3-C6环烷基)、-O-(C1-C6烷基)、-O-(C3-C6环烷基)、-SO2RM；-S-(C1-C6烷基)、-S-(C3-C6环烷基)、-NRHRJ、-N(RL)(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RHRJ)、ORL、SRL，其中上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-、-(C3-C7杂环烷基)和(C5-C7杂环烷基)部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代；
RH和RJ在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、-CN、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环或双环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、-CN或卤代取代；
RL在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代；
RM在每次出现时独立地是-H、C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团羟基、-CN或卤代取代；
RO和RP各自独立地是C1-C6烷基或C1-C6环烷基，其任选地被基团C1-C3烷基、-ORQ、-CN或卤代取代；或者，RO和RP可以与它们所连接的氮原子一起形成4-8-元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORQ、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，且所述6-8-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；
RQ是-H、-CH3或-C2H5；
z1、z2、z3和z4独立地选自：C、N、S、O、基团-CH-和基团-NH-，按照这样的组合，得到的形成的环是芳族系统；
条件是此时选自-CH3的R19和选自-F、-CH3、-C2H5、-CH2OH、-CH2OMe、-CF2CF3、-CH2SCH3、-SCH3和-SC2H5的R20和选自-CH3和-C2H5的R21的任意取代基中存在任意的组合；
且
A是具有5、6或7个环原子的与苯环或单环杂芳基稠合的二价亚环烷基残基，然后
R11是-NRARB、-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RARB)、-C(O)N(RARB)、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RARB)，其中上述列出的基团中任意这样的-(C1-C6亚烷基)--(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-和-(C3-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代；其中
RA和RB在每次出现时独立地与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其被-NRA’RB’、-(C1-C5亚烷基)-NRA’RB’、-O-(C1-C5烷基)-NRA’RB’、-O-(C3-C7环烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRA’RB’、-N(RC’)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C2-C6亚烷基)-NRA’RB’、-C(O)N(RC’)-(C3-C7亚环烷基)-NRA’RB’取代且任选的被一个或多个选自：-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基的基团取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD、-CN或卤代取代；
或R11连接至X4且为苯基或5-或6-元单环杂芳基，其中这样的苯基或5-或6-元单环杂芳基被两个或更多个选自如下的基团取代：-N(RC)(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-ORD、-C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)C(O)N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)C(O)N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-O-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-S-(C3-C7亚环烷基)-ORD、-N(RC)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRARB、-N(RC)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C2-C6亚烷基)-NRARB、-S(O)2N(RC)-(C3-C7亚环烷基)-NRARB；且还任选地被一个或多个选自如下的基团取代：C1-C6烷基、C3-C6环烷基、卤代、-ORD、-CN、SO2RD、-CONRARB，其中在上述列出的基团中任意这样的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-、-(C3-C7亚环烷基)-和-(C3-C7杂环烷基)部分可以任选地被一、二或三个基团R25取代，所述基团R25独立地选自：C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基、CN和卤代；
其中RA和RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基或C3-C7环烷基，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN、-NRA’RB’或卤代取代；或者，RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环或双环环系，其任选地被一个或多个基团-ORD’、-CN、-NRA’RB’、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和杂环单环或双环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代；和/或RA和RB可以连接至基团的-(C1-C6亚烷基)-、-(C2-C6亚烷基)-或-(C3-C7亚环烷基)-部分的一个碳原子，所述基团连接至它们所连接的氮以形成至多6个环原子的饱和环；
或
-R18选自芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基),(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)，其中任意这样的芳基、杂芳基、-(C1-C6烷基)、-(C3-C7环烷基)、-(C3-C7杂环烷基)、(C5-C7杂环烷基)-(C1-C6烷基)和(C5-C7杂环烷基)-(C3-C6环烷基)被选自如下的基团取代：NRHRJ、-N(RL)(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-O-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RHRJ)、-C(O)N(RHRJ)、-N(RL)C(O)N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)C(O)N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ、-N(RL)S(O)2-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ、-S(O)2N(RL)-(C3-C7亚环烷基)-NRHRJ，且其中在上述列出的基团中的任意部分可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代；且其中RH和RJ在每次出现时独立地与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环或双环环系，其被NRORP取代，且任选地被一个或多个另外的基团-ORM、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORM、CN或卤代取代；且所述6-11-元饱和单环或双环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代，其中任意这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基可以任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORM、CN或卤代取代；
其中RA’、RB’、RC、RC’、RD、RD’、RH、RJ、RL、RM、RO和RP如上述所定义。
2.根据权利要求1的式(IA)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是式(IIaa)的基团
且其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团
其中R25表示一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N和R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的苯基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
3.根据权利要求1的式(IB)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是式(IIaa)的基团
其中X4是碳原子，X5是氮原子、X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团-NRARB，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其被-(C1-C5烷基)-NRA’RB’取代，其中RA’和RB’独立地是-H或任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；
或R11是基团
其中R25表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4为N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的杂芳基，其中RH和RJ与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、-CN、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代，这样的C1-C6烷基和C3-C7环烷基任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基取代，其中RO和RP各自独立地是C1-C6烷基。
4.根据权利要求1的式(IC)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是H，且R18是任选地被-O-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的苯基，其中RH和RJ是C1-C6烷基。
5.根据权利要求1的式(ID)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R1是式(IIaa)的基团
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团
其中R25任选地存在，且表示一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19是-H，R20和R21是-CH3，且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；或者，RH和RJ可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团-ORM、卤代、NRORP、C1-C6烷基或C3-C7环烷基取代；且所述6-11-元饱和单环杂环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基取代，所述C1-C6烷基任选地被基团C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-CN或卤代取代。
6.根据权利要求1的式(IE)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R1是式(IIaa)的基团
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团
其中R25任选地存在，且表示一、二或三个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19和R20是H，且R21是-CH3，且R18是被-(C1-C6亚烷基)-NRHRJ取代的杂芳基，其中RH和RJ独立地是任选地被基团C1-C3烷基、-CN或卤代取代的C1-C6烷基。
7.根据权利要求1的式(IF)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是式(IIaa)的基团
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团-NRARB，其中RA和RB与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其被-(C1-C5烷基)-NRA’RB’取代，其中RA’和RB’独立地是-H或任选地被基团C1-C3烷基、C3-C7环烷基、-ORD’、-CN或卤代取代的C1-C6烷基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且其中R18是任选地被C1-C6烷基、C3-C7环烷基、-ORL或卤代取代的-C1-C6烷基。
8.根据权利要求1的式(IG)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是式(IIaa)的基团，其通过与X2相邻的碳连接至基团Y，
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是任选地被一个或多个选自卤代、C1-C6烷基的基团取代的苯基，其中这样的C1-C6烷基是任选地被-(C1-C6亚烷基)-NRARB取代，其中RA和RB可以与它们所连接的氮原子一起形成4-11-元饱和杂环单环环系，其任选地被一个或多个选自-ORD、-CN、卤代、C1-C6烷基或C3-C7环烷基的基团取代；且所述6-11-元饱和杂环单环任选地包含为氧或氮的另外的杂原子，所述氮原子任选地被C1-C6烷基或C3-C6环烷基取代；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3是O，z4是N，R18不存在，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3且R18是-(C1-C6烷基)。
9.根据权利要求1的式(IH)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
其中R1是式(IIaa)的基团
其中X4是碳原子，X5是氮原子，X3是氮原子，且X2是基团-CH-，且R13是-H；其中R11是基团
其中R25表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；其中R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是-CH3，且其中R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的芳基或杂芳基，其中RH和RJ独立地是C1-C6烷基或C3-C6环烷基，这样的C1-C6烷基或C3-C6环烷基任选地被基团C1-C3烷基、-ORM、-CN或卤代取代。
10.根据权利要求1的式(IL)的化合物，其中W是NH，Y是基团-O(CR3R4)n-，且n是0，A是基团
R11是基团：
其中R25任选地存在，且表示一个或两个独立地选自C1-C6烷基、(C1-C3)卤代烷基、(C1-C4)羟基烷基、C3-C7环烷基、羟基和卤代的取代基；R2是式(IIIa)的残基
其中z1＝-CH-，z2＝C，z3和z4是N，且R17是通式(IV)的基团
其中R19、R20和R21是CH3且R18是任选地被选自C1-C6烷基、-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ和-O-(C2-C6亚烷基)-NRHRJ的基团取代的苯基，其中RH和RJ是C1-C6烷基或RH和RJ与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷或4-11元饱和单环杂环环系，其任选地被一个或多个基团卤代或NRORP取代，其中RO和RP各自独立地是C1-C6烷基。
11.根据前述权利要求任一项的化合物，其选自：
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-{3-异丙基-1'-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[3-异丙基-1'-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲甲酸盐；
·1-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-3-[3-异丙基-1'-(2-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,3']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-异丙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-二甲氨基-乙基)-3-乙基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-5-甲基-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[1'-(2-氮杂环丁烷-1-基-乙基)-3-叔丁基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{3-叔丁基-1'-[2-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基)-乙基]-1'H-[1,4']联吡唑-5-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-{5-叔丁基-2-[3-(3-二甲氨基-氮杂环丁烷-1-基甲基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[2,6-二氯-4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-苯基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·1-[3-叔丁基-1'-(2-二甲氨基-乙基)-1'H-[1,4']联吡唑-5-基]-3-{4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-(5-叔丁基)-2-对-甲苯基-2H-吡唑-3-基)-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-{5-叔丁基-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-环己基}-脲；
·1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢萘-1-基}-脲；
·1-{5-(氰基-二甲基-甲基)-2-[3-(2-二甲氨基-乙氧基)-苯基]-2H-吡唑-3-基}-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,6R)-2,6-二甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-羟基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(3-叔丁基-1'-甲基-1'H-[1,4']联吡唑-5-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-异噁唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-丙基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(2-二甲氨基-乙氧基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-3-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-甲氧基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-4-基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-((1S,4R)-4-{3-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-哌啶-1-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氢-萘-1-基)-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-3-{[(2-羟基-乙基)-甲基-氨基]-甲基}-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-[5-叔丁基-2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲；
·1-(5-叔丁基-2-乙基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲甲酸盐；
·N-[5-叔丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(4-二甲氨基甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基苯基]甲磺酰胺盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((2S,4S)-4-二甲氨基-1-甲基-吡咯烷-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
·1-(5-叔丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1,4-二甲基-1,4,9-三氮杂-螺[5.5]十一-9-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氢-萘-1-基}-脲盐酸盐；
及其药学上可接受的盐。
12.药物组合物，其包含在前述权利要求1-11中的任一项中要求保护的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体。
13.权利要求1-11中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
14.权利要求1-11中的任一项中要求保护的化合物，用于治疗根据权利要求13的受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
15.一种治疗人受试者中受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症的方法，所述方法包括：给这样的有此需要的受试者施用在权利要求1-11中的任一项中要求保护的化合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
17.权利要求1-11中的任一项中要求保护的化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗受益于p38MAP激酶活性抑制的疾病或病症。
18.根据权利要求17所述的用途，其中所述疾病或病症是慢性嗜酸性粒细胞性肺炎，哮喘，COPD，成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，因其它药物治疗所继发的气道高反应性的恶化，或与肺性高血压有关的气道疾病。
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