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TW201730189A - 激酶抑制劑 - Google Patents

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TW201730189A
TW201730189A TW105142224A TW105142224A TW201730189A TW 201730189 A TW201730189 A TW 201730189A TW 105142224 A TW105142224 A TW 105142224A TW 105142224 A TW105142224 A TW 105142224A TW 201730189 A TW201730189 A TW 201730189A
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TW
Taiwan
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tetrahydro
triazolo
butyl
naphthalen
yloxy
Prior art date
Application number
TW105142224A
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English (en)
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卡梅莉達 卡帕迪
艾莉莎貝塔 亞曼尼
安德魯 史帝芬 羅伯特 詹寧斯
克里斯托弗 赫爾利
Original Assignee
吉斯藥品公司
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Publication date
Application filed by 吉斯藥品公司 filed Critical 吉斯藥品公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
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Abstract

本發明係有關於治療尤其是呼吸道疾病中作為抗發炎劑有用的p38 MAPK抑制劑的化合物及組成物。

Description

激酶抑制劑
本發明係關於治療尤其是呼吸道疾病中作為抗發炎劑有用的p38 MAPK抑制劑的化合物及組成物。
有絲分裂原活化蛋白質激酶(MAPK)構成藉雙磷酸化而活化其酶基質的脯胺酸導向絲胺酸/蘇胺酸激酶之家族。有四種已知p38 MAP激酶的人類同功異構型，p38α、p38β、p38γ、及p38δ。p38激酶，又名細胞激素遏制抗發炎藥結合蛋白(CSBP)、壓力活化蛋白質激酶(SAPK)及RK，負責用於磷酸化(Stein et al.,Ann.Rep.Med Chem.,1996,31,289-298)及活化轉錄因子(諸如ATF-2、MAX、CHOP及C/ERPb)以及其它激酶(諸如MAPKAP-K2/3或MK2/3)，而其本身係藉物理及化學壓力(例如，UV、滲透壓應力)、促炎性細胞激素、及細菌性脂多醣(LPS)(Herlaar E.& Brown Z.,Molecular Medicine Today,1999,5,439-447)加以活化。p38磷酸化之產物業已顯示可媒介發炎性激酶的產生，包括腫瘤壞死因子α(TNFα)及介白素(IL)-1、及環氧合酶-2(COX-2)。IL-1及TNFα也已知刺激其它發炎性激酶諸如IL-6及IL-8的產生。
IL-1及TNFα為由各種細胞諸如單核細胞或巨噬細胞 產生的生物物質。業已驗證IL-1媒介相信於免疫調節及其它生理病況諸如發炎中為重要的多種生物活動(例如，Dinarello et al.,Rev.Infect.Disease,1984,6,51)。TNF(特別TNFα)過量的產生或未經調節的產生業已暗示媒介或惡化多種疾病，且咸信TNF能夠造成或促成全面性發炎效應。IL-8係由數種細胞類型，包括單核細胞、纖維母細胞、內皮細胞及角質細胞所產生的趨化因子。IL-8自內皮細胞的產生係受IL-1、TNF或脂多醣(LPS)所誘生。於試管內，IL-8刺激多項功能。業已顯示對嗜中性細胞、T-淋巴細胞及嗜鹼性細胞具有化學吸引性質。IL-8的產生增加也造成活體內嗜中性細胞的趨化作用進入發炎部位。
除了前文描述的IL-1、TNF及IL-8之外，透過p38的訊號轉導的抑制也是數種額外促發炎蛋白(例如，IL-6、GM-CSF、COX-2、膠原蛋白酶及基質溶素(stromelysin))的合成及/或作用所需，預期透過p38的訊號轉導的抑制作用乃調節免疫系統的過度的破壞性活化的高度有效機制。此項預期由針對p38激酶抑制劑描述的強力且多樣性抗炎活性加以證實(Badger et al.,J.Pharm.Exp.Thera.,1996,279,1453-1461；Griswold et al,Pharmacol.Comm.,1996,7,323-229)。特別，p38激酶抑制劑業已描述為治療類風濕性關節炎的強力藥劑。除了p38活化與慢性發炎及關節炎間之連結之外，也有資料提示p38於呼吸道疾病特別COPD及氣喘的病因中之作用。壓力刺激(包括菸草煙霧、感染、或氧化產物)可能引發肺臟環境內部發炎。p38抑制劑業已顯示抑制LPS及卵白蛋白誘生的呼吸道TNFα、IL-1β、IL-6、IL-4、IL-5及IL-13(Haddad et al,Br.J.Pharmacol.,2001,132(8),1715-1724；Underwood et al,Am.J. Physiol.Lung Cell.Mol.2000,279,895-902；Duan et al.,2005 Am.J.Respir.Crit.Care Med.,171,571-578；Escott et al Br.J.Pharmacol.,2000,131,173-176；Underwood et al.,J.Pharmacol.Exp.Ther.2000,293,281-288)。又復，於LPS、臭氧或香煙煙霧動物模型中，其顯著地抑制嗜中性細胞過多及MMP-9的釋放。也有相當大量臨床前期資料強調p38激酶的抑制作用可能與肺臟的潛在效益有關(Lee et al.,Immunopharmacology,2000,47,185-200)。如此，p38活化的治療性抑制於呼吸道發炎的調節上可能相當重要。
p38MAPK路徑於各種疾病的關聯性已由P.Chopra等人綜論(Expert Opinion on Investigational Drugs,2008,17(10),1411-1425)。相信本發明化合物能使用於治療p38媒介的疾病諸如：慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、慢性或急性支氣管縮窄、支氣管炎、急性肺損傷及支氣管擴張、肺動脈高壓、肺結核、肺癌、全面性發炎(例如，發炎性腸病)、關節炎、神經發炎、疼痛、發燒、纖維化病、肺病症及疾病(例如，高氧肺泡損傷)、心血管病、缺血後再灌流傷害及充血性心臟衰竭、心肌病、中風、局部缺血、再灌流傷害、腎再灌流傷害、腦水腫、神經創傷及腦創傷、神經退化病症、中樞神經系統病症、肝病及腎炎、胃腸道病況、潰瘍病、克隆氏病、眼病、眼科病況、青光眼、眼睛組織急性受傷及眼創傷、糖尿病、糖尿病性腎病變、皮膚相關病況、因發炎所致之肌痛、流行性感冒、內毒性休克、毒性休克症候群、自體免疫病、植體排斥、骨質吸收病、多發性硬化、乾癬、濕疹、女性生殖系統病症、病理(但非惡性)狀況，諸如血管瘤、鼻咽血管纖維瘤、及骨頭缺血性壞死、良性及惡性腫瘤/贅生物包括癌症、白血病、淋巴瘤、系統性紅斑性 狼瘡(SLE)、血管新生包括腫瘤形成、出血、凝血、輻射傷害、及/或腫瘤轉移。活性TNF的長期慢性釋放可能引發惡病體質及食慾不振，且TNF可能致命。TNF也與感染性疾病有關。此等包括，例如，瘧疾、真菌細菌感染、及腦膜炎。此等也包括病毒性感染，諸如HIV、流感病毒、及皰疹病毒，包括單純皰疹病毒1型(HSV-1)、單純皰疹病毒2型(HSV-2)、細胞巨病毒(CMV)、水痘帶狀皰疹病毒(VZV)、EB(Epstein-Barr)病毒、人類皰疹病毒-6(HHV-6)、人類皰疹病毒-7(HHV-7)、人類皰疹病毒-8(HHV-8)、偽狂犬病、及鼻氣管炎等。
已知之p38激酶抑制劑已由G.J.Hanson(Expert Opinions on Therapeutic Patents,1997,7,729-733)J Hynes等人(Current Topics in Medicinal Chemistry,2005,5,967-985)，C.Dominguez等人(Expert Opinions on Therapeutics Patents,2005,15,801-816)，及L.H.Pettus & R.P.Wurtz(Current Topics in Medicinal Chemistry,2008,8,1452-1467)審閱。p38激酶抑制劑為業界已知，例如WO 2014/195400及WO 2013/083604。
本發明之目的係鑑別欲使用於呼吸道疾病的治療上之更強力抗發炎劑。
BEAS-2B細胞為支氣管上皮細胞，參考文獻中已知，當以TNFα刺激時，此種細胞系釋放IL-8(King EM,Holden NS,Gong W,Rider CF,Newton R.J Biol Chem.2009；284(39)；26803-15)及p38抑制劑抑制於經TNFα刺激的BEAS-2B細胞中之IL-8的釋放(Chmura K,Bai X,Nakamura M,Kandasamy P,McGibney M,Kuronuma K,Mitsuzawa H,Voelker DR,Chan ED.Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol.2008；295(1)：L220-30)。
本發明之另一項目的係鑑別新穎強力p38有絲分裂原活化蛋白質激酶抑制劑，其顯示當吸入性投藥時能有效地治療呼吸道阻塞或發炎病的可發展性輪廓。須瞭解此種輪廓藉由調節特定性質可以多種不同方式達成，舉例言之，藉由投予低有效劑量之藥物達成，因而限制其副作用；或透過於肺臟中長時間作用達成，如此可減少投藥頻次。
本發明化合物乃p38有絲分裂原活化蛋白質激酶(「p38MAPK」、「p38激酶」或「p38」)抑制劑，包括p38α激酶抑制劑，且屬細胞激素及化學激素生產抑制劑，包括TNFα及IL-8生產抑制劑。其用於發炎病的治療上具有多種治療應用，特別過敏及非過敏性呼吸道疾病，更特別地阻塞性或發炎性呼吸道疾病，諸如慢性阻塞性肺病(COPD)及氣喘。因而特別適合藉鼻腔或口腔吸入而用於肺臟遞送。
依據本發明，提出一種式(I)化合物
其中R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、(C4-C7)雜環烷基-、RAO-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-、(RARB)NCO(RD)N-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、或雜芳基中之任一者可選擇性地經以選自於(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C4-C7)雜環烷基、-ORA、鹵原子、及CN中之一或多個基團取代；R2為H或選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C6)烷基、RAO-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-、及RAO(C1-C4)伸烷基-；RA及RB於各次出現時獨立地為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經取代；或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧或氮的雜原子的選擇性地經取代之5-11員飽和雜環單環環系；RC係選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基中之任一者可選擇性地經取代；RD為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經取代；R3係選自於(IIa)-(IIf)
R4及R5於各次出現時獨立地為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；或R4及R5可與其附接的碳原子一起形成選擇性地經取代之3-6員飽和雜環單環環系；R6及R7於各次出現時獨立地為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；或R6及R7可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧或氮的雜原子的選擇性地經取代之4-6員飽和雜環單環環系，其中該氮可選擇性地經以(C1-C6)烷基-取代；R8為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；X係選自-CH2、-O-及-NR8；及其中用於「選擇性地經取代」意圖為經以選自於(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C4-C7)雜環烷基、-OH、(C1-C6)烷基-O、-NH2、(C1-C4)HN-、(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-、鹵原子及CN中之一或多個基團取代；但限制條件為當R1為CH3SO2(H)N-時，R2非為CH3O-或C2H5O-；及當R1為H時，R2非為H、鹵原子或CH3；及其醫藥上可接受之鹽。
術語
如於本文中使用，術語「鹵素」或「鹵原子」包括氟、氯、溴及碘原子。
如於本文中使用，術語「Cx-Cy烷基」其中x及y為整數，係指具有x至y個碳原子的直鏈或分支鏈烷基。如此例如，當x 為1及y為6時，該術語包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、及正己基。
如於本文中使用，術語「Cx-Cy伸烷基」其中x及y為整數，係指共具有兩個不飽和價的Cx-Cy烷基，諸如二價亞甲基。
如於本文中使用，術語「Cz-Ck環烷基」其中z及k為整數，係指具有z至k個碳原子的單環系不飽和碳環系基團，及包括例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。包含於術語「Cz-Ck環烷基」之範圍內部者為在相同碳原子上有兩個不飽和價，其將藉由置換位在相同碳上的兩個氫原子而鍵聯至任一個Cx-Cy烷基、Cx-Cy伸烷基、Cz-Ck環烷基、Cz-Ck伸環烷基、Cz-Ck雜環烷基、Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck雜環烷基Cz-Ck環烷基、或(Cz-Ck)雜環烷基羰基基團者。於此等情況下，此種基團連同其所鍵聯的Cx-Cy烷基、Cx-Cy伸烷基、Cz-Ck環烷基、Cz-Ck伸環烷基、Cz-Ck雜環烷基、Cz-Ck雜環烷基Cx-Cy烷基、Cz-Ck雜環烷基Cz-Ck環烷基、或(Cz-Ck)雜環烷基羰基基團一起形成偕-二取代或螺環系。
如於本文中使用，術語「雜芳基」係指含有選自S、N及O中之一或多個雜原子的單環系或二環系芳香族基團，且包括具有兩個此種單環系環的基團，或包括一個此種單環系環及一個單環系芳基環其透過共通鍵結而融合在一起的基團。5,6-員雜芳基之例示性實例為：噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、唑基、異唑基、異噻唑基、三唑基、噻二唑基、二唑基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基、及三基。8,10-員雜芳基之例示性實例為：苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并三 唑、吲哚基及吲唑基。
如於本文中使用，術語「雜環基」或「雜環系」係有關於含有選自S、N及O中之一或多個雜原子的飽和一-、二-或三-環系非芳香族基團。以二環雜環系為例，該術語的範圍內部涵括者為稠和、螺及架橋二環系。特別，「Cz-Ck雜環烷基」係指(Cz-Ck)環烷基其中至少一個環碳原子係由雜原子(例如，N、NH、S或O)置換。(Cz-Ck)雜環烷基之實例包括吡咯啶基、噻唑啶基、哌基、哌啶基、啉基、硫啉基。
同理，「Cz-Ck伸雜環烷基」係指二價Cz-Ck雜環烷基基團，其中Cz-Ck雜環烷基係如前文定義。
於另一態樣中，本發明包括包含本發明化合物連同一或多個醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑的醫藥組成物。特佳者為適用於吸入用於經肺投予的組成物。
於另一態樣中，本發明包括本發明化合物用於可從p38 MAP激酶活性之抑制獲益的疾病或病況之治療的用途。阻塞性或發炎性呼吸道疾病之治療為較佳的用途。全部形式的阻塞性或發炎性呼吸道疾病皆可能使用本發明化合物加以治療，特別屬於選自於由下列所組成的組群之成員的阻塞性或發炎性呼吸道疾病：慢性嗜酸性肺炎、氣喘、COPD、帶有慢性支氣管炎的COPD、與COPD相關聯的或不相關聯的肺氣腫或呼吸困難、以不可逆的進行性呼吸道阻塞為特徵的COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、因其它藥物療法所致之呼吸道高反應性惡化、或與肺高壓相關聯的呼吸道疾病、慢性發炎病包括囊性纖維化、支氣管擴張、及肺纖維化(特發性)。當p38激酶抑制劑局部投予肺臟(例如，藉吸入及鼻內遞送)或 透過系統性途徑(例如，經口、靜脈內、及皮下遞送)投予時預期有效。
本發明化合物可以一或多個幾何異構型、光學異構型、對映異構型、非對映異構型、及互變異構型存在，包括但非僅限於cis-及trans-型、E-及Z-型、R-、S-及meso-型、keto-及enol-型。除非以其它方式陳述，否則當述及特定化合物時，包括全部此等異構型，包括其外消旋混合物及其它混合物。當適合時，此等異構物可藉已知方法之施用或調整(例如，層析技術及再結晶技術)而與其混合物分離。當適合時，此等異構物可藉已知方法之施用或調整(例如，非對稱性合成)製備。
全文說明書中，於結構式的定義中，星號「*」的使用指示基團附接至分子其餘部分的附接點。
預期本發明化合物可製備成水合物及溶劑合物形式。本文中(包括申請專利範圍中)任何述及「本發明之相關化合物」或「本發明之化合物」或「本發明化合物」及其類，皆包括述及此等化合物之鹽類、水合物及溶劑合物。術語「溶劑合物」使用於此處描述包含本發明化合物及化學計算量之一或多個醫藥上可接受之溶劑分子(例如乙醇)的分子複合物。術語「水合物」用在當該溶劑為水時。
個別的本發明化合物可以數種同質異型體形式存在且可以不同的晶體或共晶習慣獲得，及其預期涵蓋於術語「本發明之化合物」之定義範圍內。
化合物也可以其前驅藥形式投予。如此，某些化合物之衍生物本身可能具有活性，或本身可能具有極少的或沒有藥理活 性，當投予體內或體表時，例如藉水解裂解能被轉換成具有期望的活性之本發明化合物。此等衍生物可稱作「前驅藥」。前驅藥之用法的進一步資訊請參考Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and V.J.Stella)及Bioreversible Carriers in Drug Design,Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association；C.S.Larsen and J.stergaard,Design and application of prodrugs,In Textbook of Drug Design and Discovery,3rd Edition,2002,Taylor and Francis)。
依據本發明之前驅藥例如可使用熟諳技藝人士已知為「前驅部分」的某些部分置換存在於式(I)化合物中之適當官能基產生，例如描述於Design of Prodrugs作者H.Bundgaard(Elsevier,1985)。此等前驅藥實例可以是羧基(諸如-CO-O-CH2-O-CO-tBu，如於安比西林(ampicillin)前驅藥匹氨西林(pivampicillin)中使用者)、醯胺(-CO-NH-CH2-NAlk2)或脒(-C(=N-O-CH3)-NH2)的前驅藥。
本發明之具體例
於一個具體例中，提出式(Ia)化合物，其為如前文定義的式(I)化合物其中於鍵聯至基團-NH及-O-且分別以下示數字(1)及(2)識別的伸環烷基部分上的碳立體源中心具有如下表示之絕對組態
須瞭解後文針對式(I)化合物描述的全部較佳基團或 具體例可彼此組合且也比照適用於式(Ia)化合物。
於一個具體例中，R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-，其中此等烷基、伸烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經以一或多個基團-ORA取代；RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其可選擇性地經以-OH取代，或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧的雜原子的選擇性地經取代之6員飽和雜環單環環系；RC係選自於由(C1-C4)烷基-及(C3-C7)環烷基-所組成的組群，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選擇性地經以選自(C1-C6)烷基-O-及鹵原子之一或多個基團取代。
於另一個具體例中，R2為H或選自於由(C1-C6)烷基及RAO-所組成的組群；其中RA為H或(C1-C4)烷基-。
於另一個具體例中，R3為(IIb)
其中R4及R5於各次出現時獨立地為H或選擇性地經以-OH取代之(C1-C4)烷基-；R7為H或(C1-C4)烷基-；R8為H或選擇性地經以-OH取代之(C1-C4)烷基-。
於另一個具體例中，R3為(IIa)
其中R4及R5為(C1-C4)烷基-；R6及R7為(C1-C4)烷基-。
於另一個具體例中，R3為(IIc)
其中R4為H；R7為(C1-C4)烷基-；X為-CH2或-O-。
於另一個具體例中，R3為(IId)
其中R4為H；R7為(C1-C4)烷基-；X為-CH2。
於一個具體例中，R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-，其中此等烷基、伸烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經以一或多個基團-ORA取代；R2為H或選自於由(C1-C6)烷基、RAO-及RAO(C1-C4)伸烷基-所組成的組群；其中RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-取代；RC係選自於由(C1-C4)烷基-及(C3-C7)環烷基-所組成的組群， 其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以(C1-C6)烷基O-取代；R3係選自(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IIe)
其中X為-CH2，R4及R5於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-；R6及R7於各次出現時為(C1-C4)烷基-；R8為H或(C1-C4)烷基-。
於一個具體例中，R1為H或選自於由下列所組成的組群：RCSO2(RA)N-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N-、(RARB)NSO2-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-；R2為H或選自於由RAO-及(RARB)N(C1-C6)伸烷基-所組成的組群；其中RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以-OH、(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-及(C4-C7)雜環烷基取代；或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個雜原子其為氧的選擇性地經取代之6員飽和雜環單環環系；RC係選自於由(C1-C4)烷基-及(C3-C7)環烷基-所組成的組群；R3係選自(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IIe)
其中X為-CH2，R4及R5於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-； R6及R7於各次出現時為(C1-C4)烷基-；R8為H或(C1-C4)烷基-其可選擇性地經以-OH取代。
於一個具體例中，R1係選自於由下列所組成的組群：RCSO2(RA)N-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、(RARB)N-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-；R2為H或選自於由(C1-C6)烷基及RAO-所組成的組群；其中RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以-OH取代；或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個雜原子其為氮的選擇性地經取代之6員飽和雜環單環環系；RC為(C1-C4)烷基-；R3係選自(IIa)、(IIb)、(IIc)、(IIe)及(IIf)
其中X係選自-CH2及-O-；R4及R5於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-；R7為(C1-C4)烷基-其可選擇性地經以-OH取代；或R6及R7可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個雜原子其為氮的選擇性地經取代之4-6員飽和雜環單環環系，其中該氮可選擇性地經以(C1-C6)烷基-取代；R8為H或(C1-C4)烷基-。
於一個具體例中，本發明係有關於式(IB)化合物
其中R3係選自(IIa)-(IIf)。
於一個具體例中，本發明係有關於式(I)化合物
其中R1為H或選自於由下列所組成的組群：RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-及RCSO2(RA)N-；R2為H，或係選自於由(RARB)N(C1-C6)伸烷基-及RAO-所組成的組群；其中RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-及-OH取代；或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個雜原子其為氧的選擇性地經取代之5-11員飽和雜環單環環系；RC為(C1-C4)烷基-；R3為(IIe)
其中R8為H或(C1-C4)烷基-。
於一個具體例中，式(I)化合物係選自於由下列所組成的列表：1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4- 四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；5-第三丁基-2-甲氧基-N-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺鹽酸鹽；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-乙醯胺；乙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；環丙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺部分甲酸鹽；2-甲氧基-乙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；2-甲基-丙烷-1-磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1- 基}-脲基)-苯基]-N-(2-羥基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽；1-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-4-甲基-啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘 -1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；環丙烷磺酸[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-醯胺；環丙烷磺酸[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-醯胺；3-第三丁基-N-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯磺醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-甲基-苯磺醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苯甲酸甲酯；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯甲酸甲基酯；1-(3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；乙酸3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基酯；乙酸3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基酯；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基]-甲烷磺醯胺；[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-胺基甲酸甲基酯；1-(3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四 氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；3-第三丁基-N-(2-羥基-乙基)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-(2-羥基-乙基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-N-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-甲基-苄醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基]-甲烷磺醯胺；1-(3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲基}-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[1-甲基-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吖呾-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；1-(3-第三丁基-5-哌-1-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四 氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-二甲基胺基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-二甲基胺基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-啉-4-基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并 [4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-啉-4-基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-啉-4-基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；及其醫藥上可接受之鹽。
效用
如前述，本發明化合物為p38MAPK抑制劑，及因而用於可自p38酶的抑制獲益的疾病或病況之治療具有效用。此等疾病及病況從參考文獻中為已知，且其中數種已如前述。然而，該等化合物通常係作為抗發炎劑使用，特別係使用於呼吸疾病的治療。特別，該等化合物可使用於下列疾病的治療：慢性阻塞性肺病(COPD)、慢性支氣管炎、肺纖維化、肺炎、急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、肺氣腫、或抽煙誘發的氣腫、內因性(非過敏性)及外因性(過敏性)氣喘、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、類固醇抗性氣喘、嗜中性氣喘、支氣管氣喘、運動誘發氣喘、職業性氣喘、及細菌性 感染、囊性纖維硬變、肺纖維硬變及支氣管擴張後誘發氣喘。
本發明提供本發明化合物用於從p38酶之抑制獲益的疾病或病況之預防及/或治療的用法。
於一進一步態樣中，本發明提供本發明化合物用於製備預防及/或治療從p38酶之抑制獲益的疾病或病況之藥物的用途。
再者，本發明提供一種用於預防及/或治療從p38酶之抑制獲益的任何疾病之方法，該方法包含對有此種治療需求的病人投予治療上有效量之本發明化合物。
組成物
如前述，本發明相關之化合物為p38激酶抑制劑，且用於數種疾病例如呼吸道發炎疾病的治療上是有用的。此等疾病之實例請參考前文，及包括氣喘、鼻炎、過敏性呼吸道症候群、支氣管炎、及慢性阻塞性肺病。
須瞭解於任何特定病人使用的特定劑量將取決於各種因素，包括採用的特定化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、投藥途徑、排泄速率、藥物組合、及接受治療的特定疾病之嚴重程度。如藥學業界要求，最佳劑量及投予頻次將由臨床試驗決定。通常，口服投予的每日劑量範圍將在每千克人類體重約0.001毫克至約100毫克之範圍，經常為每千克0.01毫克至約50毫克，例如，每千克0.1毫克至約10毫克之範圍，以單劑投予或平分多劑投予。通常，吸入投予的每日劑量範圍將在每千克人類體重約0.1微克至約1毫克之範圍，經常為每千克0.1微克至約50微克之範圍，以單劑投予或平分多劑投予。另一方面，於某些情況下，可能需要使用超出此等極限以外的劑量。為了達成本發明之目 的，以吸入投予為佳。
本發明相關之化合物可藉符合其藥物動力學性質的任何途徑製備用於投予。可經口投予的組成物可呈錠劑、膠囊劑、散劑、粒劑、喉片、液體或膠漿製劑，諸如口服用、局部用、或無菌腸道外溶液劑或懸浮液劑之劑型。經口投予的錠劑及膠囊劑可呈單位劑量包裝劑型，且可含有習知賦形劑，諸如連結劑，例如糖漿、金合歡膠、明膠、山梨糖醇、西黃蓍膠、或聚乙烯基-吡咯啶酮；填充劑例如，乳糖、糖、玉米澱粉、磷酸鈣、山梨糖醇、甘胺酸；打錠潤滑劑，例如硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、或二氧化矽；崩散劑例如馬鈴薯澱粉、或可接受的濕潤劑，諸如月桂劑硫酸鈉。錠劑可根據正常製藥規範眾所周知的包衣方法包衣。口服液體製劑可呈例如，水性或油性懸浮液劑、溶液劑、乳液劑、糖漿劑、或酏劑劑型，或呈乾燥產品包裝，以供在使用前以水或其它適當載媒劑重新調製。液體製劑可含有習知添加劑諸如懸浮劑，例如山梨糖醇、糖漿、甲基纖維素、葡萄糖糖漿、明膠、氫化食用脂肪；乳化劑，例如卵磷脂、一油酸聚山梨糖醇酯、或金合歡膠；非水性載媒劑(其可包括食油)，例如杏仁油、分餾椰子油、油性酯類諸如甘油、丙二醇、或乙醇；保藏劑，例如對-羥基苯甲酸甲酯、或對-羥基苯甲酸丙酯、或山梨酸，及若有所需，習知矯味劑或著色劑。
為了局部施用於皮膚，藥物可被製成乳膏劑、洗劑、或軟膏劑。針對該藥物有用的乳膏劑或軟膏劑配方為業界眾所周知的習知配方，例如於製藥界的標準教科書諸如英國藥典中描述。
活性成分也可於無菌介質中經腸道外投予。取決於所使用的載媒劑及濃度，藥物可懸浮於或溶解於載媒劑中。優異地， 佐劑諸如局部麻醉劑、保藏劑及緩衝劑能溶解於載媒劑中。
然而，用於治療呼吸道之發炎疾病，本發明化合物也可調配用於吸入投藥，例如調配成鼻噴霧劑、或乾粉吸入劑或氣溶膠吸入劑。用於藉吸入遞送，活性化合物較佳係呈微粒形式。微粒可藉多種技術製備，包括噴乾、凍乾、及微粉化。氣溶膠的產生可使用下述方式進行，例如，加壓驅動霧化器或超音波霧化器，較佳地，使用經推進劑驅動的定量氣霧劑，或自例如吸入性膠囊或其它「乾粉」遞送系統以無推進劑之方式投予微粉化活性化合物。
舉例言之，本發明之組成物可製備成懸浮液劑用於自霧化器遞送或呈氣溶膠於液體推進劑中遞送，例如，於加壓定量劑量吸入器(PMDI)中使用。適合於PMDI中使用的推進劑乃熟諳技藝人士已知，及包括CFC-12、HFA-134a、HFA-227、HCFC-22及HFA-152。
於本發明之較佳具體例中，本發明之組成物可呈乾粉劑型以供使用乾粉吸入器(DPI)遞送。
藉投予遞送的微粒可與輔助遞送及釋放的賦形劑一起調配。舉例言之，於乾粉配方中，微粒可與輔助自DPI流入肺臟的大型載劑粒子一起配方。適當的載劑粒子為已知，及包括乳糖粒子；其可具有大於90微米的質量中數空氣動力學直徑。
以氣溶膠為基礎的配方為例，一個實例為：
如所描述，活性化合物可依據所使用的吸入劑系統決定投藥劑量。除了活性化合物之外，投予劑型可額外含有賦形劑，諸如推進劑(例如，以定量劑量氣霧劑為例，三氯氟甲烷(Frigen))、界面活性物質、乳化劑、安定劑、保藏劑、矯味劑、填充劑(例如，以粉末吸入劑為例，乳糖)或，若屬適宜，額外活性化合物。
用於吸入目的，有大量系統可供使用，利用適合該病人的吸入技術，藉此產生及投予具有最佳粒子大小的氣霧劑。除了使用配接器(間隔器、膨脹器)及梨形容器(例如，Nebulator®、Volumatic®)及發射吹煙噴霧的自動裝置(Autohaler®)，用於定量劑量氣霧劑，特別係以粉末吸入器為例，有多項技術解決方案可資利用(例如，Diskhaler®、Rotadisk®、Turbohaler®、或例如EP-A-0505321描述的吸入器)。此外，本發明化合物可於多腔室裝置中遞送，因而允許組合藥劑的遞送。
組合
可與本發明化合物組合的其它化合物係有關於預防與治療發炎疾病，特別呼吸疾病。因此，本發明也係有關於包含治療上有效量之本發明化合物及一或多種其它治療劑的醫藥組成物。用於與本發明化合物組合療法之適當治療劑包括，但非限制性：(1)皮質類固醇，例如丙酸氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松、糠酸摩美沙松(mometasone)、二丙酸貝克羅美沙松(beclometasone)、席克松奈(ciclesonide)、布迪松奈(budesonide)、GSK 685698、GSK 870086、QAE 397、QMF 149、TPI-1020；(2)β2-腎上腺素受體促效劑，諸如薩布它莫(salbutamol)、亞布特羅(albuterol)、特布它林(terbutaline)、芬諾特羅(fenoterol)、及長效β2- 腎上腺素受體促效劑，諸如薩米特羅(salmeterol)、印卡特羅(indacaterol)、福莫特羅(formoterol)(含反丁烯二酸福莫特羅)、雅福莫特羅(arformoterol)、卡莫特羅(carmoterol)、GSK 642444、GSK 159797、GSK 159802、GSK 597501、GSK 678007、AZD3199；(3)皮質類固醇/長效β2-促效劑組合產品，諸如薩米特羅/丙酸氟替卡松(Advair/Seretide)、福莫特羅/布迪松奈(Symbicort)、福莫特羅/丙酸氟替卡松(Flutiform)、福莫特羅/席克松奈、福莫特羅/糠酸摩美沙松、福莫特羅/二丙酸貝克羅美沙松、印卡特羅/糠酸摩美沙松、印卡特羅/QAE 397、GSK 159797/GSK 685698、GSK 159802/GSK 685698、GSK 642444/GSK 685698、GSK 159797/GSK 870086、GSK 159802/GSK 870086、GSK 642444/GSK 870086、雅福莫特羅/席克松奈；(4)抗膽鹼激性劑，例如蕈毒鹼-3(M3)受體拮抗劑，諸如溴化伊帕托品(ipratropium)、溴化替歐托品(tiotropium)、亞克定(Aclidinium)(LAS34273)、NVA-237、GSK 233705、達羅托品(Darotropium)、GSK573719、GSK 961081、QAT 370、QAX 028、EP-101；(5)雙重藥理學M3-抗膽鹼激性劑/β2-腎上腺素受體促效劑，諸如GSK961081、AZD2115及LS190792；(6)白三烯調節劑，例如白三烯拮抗劑諸如蒙堤盧卡(montelukast)、查菲盧拉(zafirulast)或普朗盧卡(pranlukast)，或白三烯生物合成抑制劑諸如齊流頓(Zileuton)或BAY-1005，或LTB4拮抗劑諸如阿姆盧棒(Amelubant)，或FLAP抑制劑諸如GSK 2190914、AM-103；(7)磷酸二酯酶-IV(PDE-IV)抑制劑(口服或吸入)，例如羅氟米拉(roflumilast)、喜羅米拉(cilomilast)、奧格米拉(Oglemilast)、ONO-6126、堤妥米拉(Tetomilast)、妥非米拉(Tofimilast)、UK 500,001、GSK 256066；(8) 抗組織胺，例如選擇性組織胺-1(H1)受體拮抗劑，諸如菲索菲定(fexofenadine)、西堤里井(citirizine)、羅拉堤定(loratidine)或亞堤米唯(astemizole)，或雙重H1/H3受體拮抗劑，諸如GSK 835726、GSK 1004723、或選擇性組織胺-4(H4)受體拮抗劑，諸如ZPL3893787；(9)止咳劑，諸如可待因(codeine)或美沙芬(dextramorphan)；(10)化痰劑，例如N-乙醯半胱胺酸或福多史丹(fudostein)；(11)祛痰劑/黏液動力調節劑，例如安布索(ambroxol)、高張溶液(例如鹽水或甘露糖醇)或界面活性劑；(12)胜肽黏液溶解劑，例如重組人類去羥核糖核酸酶I(多尼酶(dornase)-α及rhDNase)或螺殺菌素(helicidin)；(13)抗生素，例如亞奇黴素(azithromycin)、妥布黴素(tobramycin)及亞崔南(aztreonam)；(14)非選擇性COX-1/COX-2抑制劑，諸如埃布普芬(ibuprofen)或酮普芬(ketoprofen)；(15)COX-2抑制劑，諸如希樂葆(celecoxib)及洛樂葆(rofecoxib)；(16)VLA-4拮抗劑，諸如WO 97/03094及WO 97/02289中描述者；(17)TACE抑制劑及TNF-α抑制劑，例如抗-TNF單株抗體，諸如雷米凱(Remicade)及CDP-870及TNF受體免疫球蛋白分子，諸如安布洛(Enbrel)；(18)基質金屬蛋白酶抑制劑，例如MMP-12；(19)人類嗜酸性彈力蛋白酶抑制劑，諸如ONO-6818或於WO 2005/026124、WO 2003/053930及WO 06/082412中描述者；(20)A2b拮抗劑，諸如於WO 2002/42298中描述者；(21)化學激素受體功能調節劑，例如CCR3及CCR8拮抗劑；(22)調節其它類前列腺素受體作用的化合物，例如血栓烷A2拮抗劑；DP1拮抗劑諸如MK-0524；CRTH2拮抗劑諸如ODC9101及OC000459及AZD1981；及混合型DP1/CRTH2拮抗劑諸如AMG 009及AMG853；(23)PPAR促效劑包括PPAR-α促效劑(諸如菲諾纖(fenofibrate))、 PPAR-δ促效劑、PPAR-γ促效劑諸如皮葛塔宗(Pioglitazone)、羅葛塔宗(Rosiglitazone)及巴葛塔宗(Balaglitazone)；(24)甲基黃嘌呤，諸如茶鹼或胺基菲林(aminophylline)；及甲基黃嘌呤/皮質類固醇組合，諸如茶鹼/布迪松奈、茶鹼/丙酸氟替卡松、茶鹼/席克松奈、茶鹼/糠酸摩美沙松、及茶鹼/二丙酸貝克羅美沙松；(25)A2a促效劑諸如於EP1052264及EP1241176中描述者；(26)CXCR2或IL-8拮抗劑，諸如SCH 527123或GSK 656933；(27)IL-R傳訊調節劑，諸如奇尼利(kineret)及ACZ 885；(28)MCP-1拮抗劑，諸如ABN-912。
本發明係有關於一種套組，其包含本發明化合物之醫藥組成物，或單獨使用或與一或多種醫藥上可接受之載劑及/或賦形劑組合或混合；及一個裝置，其可以是單劑或多劑乾粉吸入器、定量劑量吸入器或霧化器。
通用方法
於本發明之一個態樣中，提出一種根據本章節中描述的通用合成途徑製備本發明化合物之方法。於下列反應式中，除非另行指示否則所述基團具有與針對式(I)、(II)及(III)化合物報告之意義相同的意義。
當適當時，熟諳技藝人士可給實驗中特別描述的條件導入合宜變化，以便調整合成途徑適合提供其它本發明化合物。此等變化可包括，但非限制性，使用適當起始物料以產生不同的化合物，反應溶劑及反應溫度的改變，以類似的化學角色替代反應物，對反應條件及試劑敏感的官能基之保護/脫保護階段的導入或去除，朝向化學骨架之進一步官能化的特定合成步驟的導入或去除。
可被使用的且於實施例及反應式中描述與報告的方 法不應被視為限制了本發明化合物之製備上有用的合成方法的範圍。
本文描述之方法為特別優異，原因在於該方法對於透過熟諳技藝人士已知之任何適當變化方法接受適當調整敏感，因而獲得期望的本發明化合物中之任一者。此等變化方法係涵蓋落入於本發明之範圍。
綜上所述，熟諳技藝人士將瞭解所描述基團中之任一者可就此存在或呈任何經適當保護的形式存在。
更明確言之，存在於中間產物及化合物內且可能產生非期望的副反應及副產物的官能基，在烷化、醯化、偶合、或磺醯化進行之前，須經適當保護。同理，在該等反應完成之後，可接著該等經保護基團的隨後脫保護。
於本發明中，除非另行指示，否則術語「保護基」係指適用於保有其所結合基團之官能的保護基。典型地，保護基係用來保有胺基、羥基、或羧基官能。因此適當的保護基包括，例如，苄基、苄基氧基羰基、第三丁氧基羰基、烷基酯或苄基酯等，其為業界眾所周知[大致參考T.W.Green；Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley,N.Y.1981)]。
同理，該等基團中之任一者，例如包括羰基、羥基、或胺基的選擇性保護及脫保護可根據常見採用於有機合成化學中極其眾所周知的方法達成。
式(I)化合物的選擇性鹽化反應可藉將自由態酸性基團或胺基中之任一者適當轉換成對應醫藥上可接受之鹽進行。於此種情況下，於本發明化合物的選擇性鹽化採用的操作條件全部皆係 落入於熟諳技藝人士的尋常知識範圍內。
綜上所述，顯然易知前述方法包括用於本發明之合宜化合物的製備之任何變化法皆可方便地經修改，因此視情況而定，例如，藉由選擇適當縮合劑、溶劑及保護基而調整反應條件適應特定需要。
舉例言之，本發明之式(I)化合物可根據反應式1中例示的途徑製備：
通式(I)化合物可自通式(1b)化合物，經由於適當溶劑諸如二甲亞碸、1,4-二、DMF、2-甲基THF、THF或乙腈中，於鹼諸如二異丙基乙基胺或氫氧化鈉存在下，較佳地於室溫至100℃間之溫度範圍，與通式(1c1)或(1c2)化合物反應製備。
另外，通式(I)化合物可自通式(1b)化合物，經由於適當溶劑諸如乙酸乙酯、DCM、1,4-二、DMF、2-甲基THF、THF或乙腈中，於鹼諸如二異丙基乙基胺、碳酸氫鈉或氫氧化鈉存在下，較佳地於室溫至100℃間之溫度範圍，與通式(1c3)化合物反應製備，其中Ar為合宜芳基，諸如苯基或4-硝基苯基。
通式(1c1)、(1c2)或(1c3)化合物或為參考文獻中已知，或可根據已知參考文獻程序(例如，WO 2006009741，EP1609789，J.Org.Chem.2013,78,3159-3169)而從通式(1d)之胺製備。
通式(1d)化合物或為市售可得或為參考文獻中已知，或可自式(1e)化合物製備：
經由於氫氣存在下，於合宜催化劑諸如鈀/碳或阮尼鎳存在下，於合宜溶劑諸如乙醇或甲醇中，較佳地於室溫至50℃間之溫度範圍，藉氫化還原硝基。另外，於合宜催化劑諸如鈀/碳存在下，於合宜溶劑諸如乙醇或甲醇中，較佳地於50℃至溶劑之回流溫度間之溫度範圍，使用適當氫來源諸如甲酸銨或環己二烯的轉移氫化可予運用。另外，可使用合宜金屬諸如鐵粉或鋅粉，於溶劑諸如甲醇、水、DMF或乙酸，選擇性地含有添加劑諸如氯化氫或氯化銨，較佳地於室溫至溶劑之回流溫度間之溫度範圍。
另外，如反應式2中例示，式(1d)化合物可自式(2a)化合物製備：
其中，R4或R5或兩者一起為保護基諸如Boc、Cbz、或苯二甲醯 亞胺類，其可藉熟諳技藝人士已知之方法去除。式(2a)化合物之製備方式可藉式(2b)化合物，其中，Y為熟諳技藝人士已知之合宜化學基團，其係經選擇使得其可輔助適當偶合反應，諸如金屬催化之交叉偶合：例如，Y可包括鹵素或適當離去基諸如甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根；經由與化合物諸如(2c)反應製備：
舉例言之，化合物(2c)可以是胺基甲酸第三丁酯。所使用的偶合條件例如可包括催化劑諸如乙酸鈀或Pd2(dba)3，配位基諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)或X-phos，於合宜溶劑諸如，1,4-二、2-甲基THF、THF或甲苯內，於鹼存在下諸如碳酸銫、碳酸鉀、第三丁氧化鉀或磷酸鉀，較佳地於室溫至100℃間之溫度範圍。
式(2b)化合物為市售可得或為參考文獻中已知，或可藉熟諳技藝人士已知之參考文獻方法製備。
通式(1b)化合物可根據反應式3中例示的途徑製備。
通式(1b)化合物可自通式(3b)化合物經由與化合物(3a)反應製備，其中，G為熟諳技藝人士已知之合宜化學基團，其係經選擇使得其可輔助適當偶合反應，諸如親核置換或金屬催化之交叉偶合：例如，G可包括鹵素或適當離去基諸如甲烷磺酸根或三 氟甲烷磺酸根。使用的偶合條件可包括使用鹼，諸如氫化鈉或第三丁氧化鉀及18-冠-6或1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮於合宜溶劑，諸如N,N-二甲基甲醯胺、甲苯、1,4-二或乙腈，較佳地於室溫至150℃間之溫度範圍。
通式(3b)化合物可根據反應式4中例示的途徑製備。
較佳地於室溫至100℃間之溫度範圍，於合宜溶劑內諸如二氯甲烷或乙醇，使用合宜氧化劑諸如氯胺T、四乙酸鉛或二乙酸苯基碘(III)，通式(3b)化合物可如前文報告自通式(4e)化合物製備。
較佳地於室溫至80℃間之溫度範圍，於合宜溶劑內諸如乙醇或四氫呋喃，通式(4e)化合物可自通式(4a)化合物經由與通式(4c)之醛反應製備。
式(4a)及(4c)化合物為市售可得或為參考文獻中已知，或可藉熟諳技藝人士已知之參考文獻方法製備。
另外，較佳地於室溫至120℃間之溫度範圍，於無或有合宜溶劑諸如四氫呋喃、甲苯或NMP存在下，使用合宜脫水劑，諸如伯吉斯(Burgess’)試劑、三苯基膦及六氯乙烷、磷醯氯、乙酸 乙酯或光延(Mitsunobu)條件(偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦/三甲基矽烷基疊氮)，式(3b)化合物可自式(4d)化合物製備。
較佳地於室溫至150℃間之溫度範圍，於合宜溶劑內諸如二氯甲烷或乙腈，於鹼諸如二異丙基乙基胺之存在下，使用合宜醯化/脫水劑，諸如三苯基膦/三氯乙腈/HOBt/六氟磷酸2-(7-吖-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓或1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺，式(4d)化合物可自式(4a)化合物經由與通式(4b1)化合物反應製備。
另外，較佳地於-10℃至溶劑沸點之溫度範圍，於合宜溶劑諸如二氯甲烷或THF中，於鹼諸如二異丙基乙基胺之存在下，式(4d)化合物可自式(4a)化合物經由與通式(4b2)化合物反應製備。
式(4b1)及(4b2)化合物為市售可得或為參考文獻中已知，或可藉熟諳技藝人士調適適當參考文獻方法製備。
化合物(3a)為參考文獻中已知(WO 2014/195402)。
另外，通式(I)化合物可如反應式5中例示，自通式(5a)化合物經由與通式(2b)化合物反應製備。
其中，Y為熟諳技藝人士已知之合宜化學基團，其係經選擇使得其可輔助適當偶合反應，諸如金屬催化之交叉偶合：例如，Y可包括鹵素或適當離去基諸如甲烷磺酸根或三氟甲烷磺酸根。使用的 偶合條件例如可包括催化劑諸如乙酸鈀或Pd2(dba)3，配位基諸如4,5-雙二苯基膦-9,9-二甲基氧雜蒽(xantphos)或X-phos，於合宜溶劑諸如，1,4-二、2-甲基THF、THF或甲苯內，於鹼諸如碳酸銫、碳酸鉀、第三丁氧化鉀或磷酸鉀存在下，較佳地於室溫至100℃間之溫度範圍。
通式(5a)化合物可自通式(1b)化合物製備，經由較佳地於0℃至室溫間之溫度範圍，於合宜鹼諸如TEA或DIPEA存在下，於合宜溶劑諸如DCM或THF內，與光氣或三光氣反應。
通用實驗細節
實驗章節中使用的縮寫：aq=水性；DCM=二氯甲烷；DEAD=偶氮二羧酸二乙酯；DIPEA=二異丙基乙基胺；DMF=N,N-二甲基甲醯胺；DMSO=二甲亞碸；EDC=1-乙基-3-(3’-二甲基胺基丙基)甲二醯亞胺鹽酸鹽；EtOAc=乙酸乙酯；EtOH=乙醇；Et2O=乙醚；FCC=急速管柱層析術；h=小時；H2O=水；HOBt=1-羥基-苯并三唑；HPLC=高效液相層析術；IMS=工業用甲醇變性酒精；LCMS=液相層析術質譜術；m-CPBA=間-氯過苯甲酸；MDAP=質量取向自動純化；MeCN=乙腈；MeOH=甲醇；min=分鐘；NaOH=氫氧化鈉；NH3=氨；NMR=核磁共振；PPh3=三苯基膦；RT=室溫；Rt=滯留時間；sat.=飽和；SCX-2=強力陽離子交換層析術；TBAF=氟化四丁基銨；TFA=三氟乙酸；TFAA=三氟乙酐；THF=四氫呋喃。
後文程序中，在各個起始物料後方，通常提供述及中間產物/實施例號碼。此點僅係給熟諳技藝化學師提供協助。起始物料並非必要從所指稱的批料製備。
如熟諳技藝人士將瞭解，當述及「相似」或「類似」 程序的使用時，此種程序可能涉及微小變化，例如，反應溫度、試劑/溶劑量、反應時間、後續處理條件、或層析純化條件。
結構式的命名係使用得自MDL Inc.的Autonom 2000 Name軟體命名。當結構式的命名無法使用Autonom指定時，使用ACD/Labs Release 12.00 Product Version 12.5(Build 45133，2010年12月16日)的ACD/Name軟體工具部分。化合物之立體化學規定係基於WO 2008/043019中報告的關鍵中間產物的資料作比較。除非另行規定，否則全部反應係於無水條件下及於氮氣或氬氣環境下進行。
NMR光譜係得自帶有5毫米反相偵測三重共振探針於400MHz操作的Varian Unity Inova 400光譜儀，或帶有5毫米反相偵測三重共振探針於400MHz操作的Bruker Avance DRX 400，或帶有標準5毫米雙頻探針於300MHz操作的Bruker Avance DRX 300。移位係以相對於四甲基矽烷的ppm表示(δ=0ppm)。J值係以Hz通量表示。NMR光譜係使用DataChord Spectrum Analyst Version 4.0.b21或SpinWorks版本3指定。
當產物係藉急速管柱層析術純化時，「急速二氧化矽」係指層析術使用的二氧化矽凝膠，0.035至0.070毫米(220至440篩目)(例如，Fluka二氧化矽凝膠60)，及高達10p.s.i.施加氮氣壓力加速管柱洗提，或使用CombiFlash® Companion純化系統或使用Biotage SP1純化系統。全部溶劑及商業試劑係以得到的狀態使用。
除非另行指示，否則藉製備性HPLC純化的化合物係使用下列純化：C18反相管柱(100x22.5毫米內徑，有7微米粒徑的Genesis管柱)，或苯基-己基(Phenyl-Hexyl)管柱(250x21.2毫米內徑，有5微米粒徑的Gemini管柱，220-254奈米間之UV檢測，流速5-20 毫升/分鐘)，以100-0%或0-100%水/乙腈梯度(含0.1% TFA或0.1%甲酸)洗提；或C18反相管柱(19x250毫米，XBridge OBD，5微米粒徑)，以100-0%或0-100%水/乙腈梯度(含0.1%氫氧化銨)洗提；或ChiralPak IC管柱(10x250毫米內徑，5微米粒徑)。彙集含所需產物(藉LCMS分析鑑別)的洗提分，藉蒸發去除有機溶劑，及剩餘水性殘餘物經凍乾，獲得終產物。除非另行陳述，否則藉製備性HPLC純化的產物呈自由態鹼、甲酸鹽或TFA鹽分離。
使用的液相層析術質譜術(LCMS)及MDAP系統為：
方法1
Waters ZMD四極質譜儀帶有C18反相管柱(30x4.6毫米Phenomenex Luna 3微米粒徑)，使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、ELS、UV(200微升平分給MS，使用在線HP1100 DAD偵測器)。MS電離法-電噴灑(正離子及負離子)。
方法2
Acquity i-Class(四級泵浦/PDA偵測器)+Quattro Micro質譜儀帶有ACQUITY UPLC BEH C18 1.7微米，100x2.1毫米，維持於40℃。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、UV PDA。MS電離法-電噴灑(正離子及負離子)。
方法3
Waters micromass四極質譜儀帶有Acquity BEH C18 1.7微米，100x2.1毫米，Acquity BEH Shield RP18 1.7微米，100x2.1毫米，或Acquity HSST3 1.8微米，100x2.1毫米。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、UV PDA。MS電離法-電噴灑(正離子及負離子)。
方法4
Acquity H-Class(四級泵浦/PDA偵測器)+QDa質譜儀，Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，50x2.1毫米於50℃。使用A：水+0.1%甲 酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、UV二極體陣列190-450奈米。MS電離法-電噴灑(正離子及負離子)。
方法5
Acquity H-Class(四級泵浦/PDA偵測器)+QDa質譜儀，Acquity UPLC BEH C18 1.7微米，50x2.1毫米於50℃或XBridge BEH C18 2.5微米，50x2.1毫米於50℃。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度：
檢測-MS、UV二極體陣列190-450奈米。MS電離法-電噴灑(正離子及負離子)。
方法6
Agilent 1260無限純化系統。管柱：XSELECT CSH Prep C18 OBD，粒徑5微米，30x150毫米，室溫。使用A：水+0.1%甲酸；B：乙腈+0.1%甲酸洗提。梯度-90%A/10%B至2%A/95%B歷時22分鐘-流速60毫升/分鐘。檢測-在線Agilent 6100系列單一四極LC/MS。
方法7
Agilent 1260無限純化系統。管柱：XBridge Prep C18 OBD，粒徑5微米，30x150毫米，室溫。使用A：水+0.1%氨；B：乙腈+0.1%氨洗提。梯度-90%A/10%B至2%A/95%B歷時22分鐘-流速60毫升/分鐘。檢測-在線Agilent 6100系列單一四極LC/MS。
實施例1
1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽
於(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/195402，198毫克，0.55毫莫耳)及DIPEA(0.29毫升，1.67毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(4毫升)之溶液內於0℃加入4-第三丁基-2-異氰酸基-1-甲氧基-苯(CAS：284462-77-7，115毫克，0.59毫莫耳)。反應混合物於室溫溫熱，攪拌4小時及然後以水稀釋。二相經分離及水相以乙酸乙酯萃取(x2)，及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。粗產物混合物藉FCC純化以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提。所得產物藉HPLC(Gemini C18，5-95%乙腈 於水，0.1%甲酸)進一步純化。所得固體溶解於乙腈(1毫升)及水(1毫升)，及加入水性鹽酸溶液(1M，1當量)。混合物經凍乾獲得標題化合物(114毫克，36%)NB.因在銨上形成立體源中心故，鹽酸鹽呈現兩種不同的立體異構物，及立體異構物標示以#。
LCMS(方法3)：Rt 3.83min,m/z 569[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.22(9H,s),1.80-1.90(1H,m),1.95-2.44(6H,m),2.65-2.78(1H,m),2.89(2H,s),3.23-3.35(1H,m),3.66-3.81(1H,m),3.77(3H,s),4.86-4.95(1H,m),5.38-5.50(0.7H#,m),5.55-5.71(1.3H#,m),6.81-6.89(2H,m),7.24-7.43(6H,m),7.84(1H,d,J=10Hz),7.89-7.94(1H,m),8.28(1H,d,J=1.6Hz),8.54(0.7H#,br s),8.88(0.3H#,br s),10.78(0.7H#,br s),11.98(0.3H#,br s)加由溶劑峰遮掩的一個質子。
中間產物A
(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-甲醇
於(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-甲醇(WO 2011/040509，103毫克，0.49毫莫耳)於DCM(7.5毫升)及飽和水性碳酸氫鈉溶液(5毫升)之經攪拌的溶液內，於0℃加入光氣(20%於甲苯之溶液，0.78毫升，1.48毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1小時及然後分離二相。水相以DCM(x 2)萃取，及組合有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。所得固體以環己烷濕磨獲得標題化合物(129毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.29(9H,s),1.92(1H,t,J=6.0Hz),3.89(3H,s),4.73(2H,d,J=6.0Hz),7.01(1H,d,J=2.5Hz),7.21(1H,d,J=2.5Hz).
中間產物B
1-[5-第三丁基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 第三丁基-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苄基氧基)-二甲基-矽烷(中間產物Ba)
於(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-甲醇(WO 2015/092423，209毫克，0.87毫莫耳)於DMF(2毫升)之經攪拌之溶液內加入咪唑(148毫克，2.18毫莫耳)及第三丁基二甲基氯矽烷(158毫克，1.05毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3日，以水及乙醚稀釋及分離二相。水相以乙醚萃取及組合有機相以檸檬酸溶液(10%)、水性NaOH 1M及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。粗產物混合物藉FCC純化以0-20%乙酸乙酯/環己烷洗提，獲得標題化合物(276毫克，90%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.13(6H,s),0.96(9H,s),1.33(9H,s),3.74(3H,s),4.82(2H,br s),7.71(1H,d,J=2.4Hz),7.79-7.81(1H,m).
b. 5-第三丁基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲氧基-苯基胺(中間產物Bb)
於中間產物Ba(278毫克，0.79毫莫耳)於乙醇(5毫升)之經攪拌之溶液內於氮下加入鈀/活性炭(10% Pd，111毫克)及甲酸銨(248毫克，3.94毫莫耳)。所得混合物於50℃攪拌2小時。反應混合物通過矽藻土(Celite®)墊過濾及於減壓下去除乙醇。殘餘物分溶於DCM與水。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物(260毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.11(6H,s),0.95(9H,s),1.28(9H,s),3.70(2H,br s),3.74(3H,s),4.77(2H,s),6.68-6.70(1H,m),6.88-6.91(1H,m).
c. 第三丁基-(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苄基氧基)-二甲基-矽烷(中間產物Bc)
於中間產物Bb(256毫克，0.79毫莫耳)於DCM(14毫升)及飽和水性碳酸氫鈉溶液(9毫升)之經攪拌的溶液內，於0℃加入光氣(20%於甲苯之溶液，1.25毫升，2.38毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1小時及然後分離二相。水相以DCM(x2)萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物(264毫克，96%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：0.11(6H,s),0.95(9H,s),1.28(9H,s),3.82(3H,s),4.78(2H,s),6.92-6.98(1H,m),7.31-7.36(1H,m).
d. 1-[5-第三丁基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物B)
標題化合物係使用製造實施例1描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，250毫克，0.68毫莫耳)及中間產物Bc(263毫克，0.75毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化以0-10% MeOH/EtOAc洗提，獲得標題化合物(372毫克，76%)。
LCMS(方法1)：Rt 4.28min,m/z 715[MH+]。
中間產物C
1-[5-第三丁基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
標題化合物係使用製造實施例1描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，186毫克，0.49毫莫耳)及中間產物Bc(215毫克，0.62毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化以0-20% MeOH/EtOAc洗提，獲得標題化合物(271毫克，61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.10(6H,s),0.94(9H,s),1.30(9H,s),1.50-1.91(6H,m),2.02(3H,s),2.05-2.38(4H,m),2.98-3.08(1H,m),3.74(3H,s),3.78-3.85(1H,m),4.76(2H,s),5.17-5.23(2H,m),5.45(1H,d,J=8.5Hz),6.82(1H,s),7.01(1H,dd,J=9.5,2.1Hz),7.20-7.39(5H,m),7.52(1H,d,J=7.7Hz),7.6(1H,d,J=9.8Hz),7.81(1H,d,J=2.3Hz),8.48(1H,d,J=1.4Hz).
中間產物D
1-[5-第三丁基-3-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-2-甲氧基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
標題化合物係使用製造實施例1描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，214毫克，0.55毫莫耳)及中間產物Bc(239毫克，0.69毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化以0-10% MeOH/EtOAc洗提，獲得標題化合物(164毫克，32%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.10(6H,s),0.92-1.00(15H,m),1.30(9H,s),1.86-1.99(3H,m),2.05-2.34(4H,m),2.59-2.77(2H,m),3.07-3.15(1H,m),3.74(3H,s),4.51-4.59(1H,m),4.75(2H,s),5.11-5.23(3H,m),6.60(1H,s),7.01(1H,dd,J=10.0,2.4Hz),7.27-7.39(5H,m),7.49(1H,m),7.64(1H,dd,J=9.8,0.6Hz),7.76(1H,d,J=2.4Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz).
實施例2-6
a. 實施例2-3之通用程序
中間產物A(0.30毫莫耳)及適當中間產物[參考表1](0.27毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(2毫升)之溶液於室溫攪拌16小時。反應混合物以水稀釋。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)，及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。
為了獲得實施例2，所得殘餘物藉FCC純化，以0-10% MeOH/DCM洗提或藉MDAP(方法7)純化，獲得實施例2(25%)。
為了獲得實施例3，於FCC純化後，所得固體溶解於乙腈(2毫升)及水(2毫升)，及加入水性鹽酸溶液(1M，1當量)。混合物經凍乾獲得實施例3(10%)。
b. 實施例4-6之通用程序
於相關中間產物[參考表1](0.20毫莫耳)於THF(3毫升)之經攪拌之溶液內加入氫化四丁基銨(1M於THF，0.30毫升，0.30毫莫耳)。所得混合物於室溫攪拌5小時，及然後以乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液(毫升)稀釋。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。
為了獲得實施例5-6，所得殘餘物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提及以0-20% MeOH/EtOAc洗提，獲得標題化合物(實施例5-6，20-67%)。
為了獲得實施例4，於FCC純化後，所得固體溶解於乙腈(2毫升)及水(2毫升)，及加入水性鹽酸溶液(1M，1當量)。混合物經凍乾獲得實施例4(87%)。
實施例7 5-第三丁基-2-甲氧基-N-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺鹽酸鹽
a. 5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-N-甲基-苄醯胺(中間產物7a)
標題化合物(277毫克，95%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-N-甲基-苄醯胺(US 2014/0296208，238毫克，1.01毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),3.04(3H,d,J=5.0Hz),3.86(3H,s),7.17(1H,d,J=2.7Hz),7.37(1H,br s),7.86(1H,d,J=2.7Hz).
b. 實施例7
標題化合物係使用製造實施例1描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/195402，134毫克，0.37毫莫耳)及中間產物7a(134毫克，0.44毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化以0-10% MeOH/DCM洗提。所得固體溶解於乙腈(3毫升)及水 (3毫升)，及加入水性鹽酸溶液(1M，1當量)。混合物經凍乾獲得標題化合物(197毫克，81%)。
因在銨上形成立體源中心故，鹽酸鹽呈現兩種不同的立體異構物，及立體異構物標示以#。
LCMS(方法3)：Rt 3.24min,m/z 626[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.24(9H,s),1.82-1.94(1H,m),1.97-2.07(1H,m),2.08-2.54(6H,m),2.65-2.96(4H,m),2.75(3H,d,J=4.8Hz),3.64(3H,s),3.64-3.80(1H,br s),4.87-4.96(1H,m),5.18-5.74(2H,m),7.00(1H,d,J=2.3Hz),7.26-7.43(5H,m),7.53(1H,d,J=8.0Hz),7.84(1H,d,J=10.0Hz),8.01-8.11(2H,m),8.42(1H,d,J=2.6Hz),8.48(0.7H#,br s),8.82(0.3H#,br s),10.67(0.7H#,br s),11.65(0.3H#,br s).
實施例8
N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺
a. N-(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-乙醯胺(中間產物8a)
標題化合物(4.80克，96%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於N-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-乙醯胺 ([Bioorg.Med.Chem.Lett.,2009,19,2386-2391]，4.50克，19.1毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),2.22(3H,s),3.85(3H,s),6.80(1H,d,J=2.2Hz),7.56(1H,br s),8.22(1H,br s).
b. 實施例8
標題化合物係使用製造實施例1描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，463毫克，1.23毫莫耳)及中間產物8a(402毫克，1.53毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化以0-10% MeOH/DCM洗提。所得固體以乙醚濕磨及於減壓下乾燥獲得標題化合物(347毫克，44%)。
LCMS(方法2)：Rt 3.37min,m/z 640[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.24(9H,s),1.52(3H,s),1.79-1.89(1H,m),1.89-2.01(3H,m),2.04(3H,s),2.09(3H,s),2.11-2.26(3H,m),2.66(1H,q,J=8.7Hz),3.13-3.21(1H,m),3.63(3H,s),4.89-4.97(1H,m),5.37(1H,t,J=4.4Hz),7.26-7.46(6H,m),7.49(1H,s),7.77(1H,d,J=9.8Hz),8.00(1H,s),8.11(1H,d,J=1.7Hz),8.48(1H,d,J=1.7Hz),9.24(1H,s)加一個被熔劑遮掩的質子。
實施例9-12
a. 實施例9-12之通用程序
標題化合物係使用製造實施例8描述的程序，始於中間產物8a及適當胺[參考表2]製備。粗產物藉FCC純化以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉FCC純化以0-20% MeOH/EtOAc洗提獲得標題化合物(16-92%)。
中間產物E
乙烷磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺
a. 5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基胺(中間產物Ea)
5-第三丁基-2-甲氧基-1,3-二硝基-苯(CAS：77055-30-2，25.0克，98.4毫莫耳)於IMS(250毫升)之溶液以鈀/活性炭(10%鈀，2.50克)及4-甲基-環己烷(28.3克，295毫莫耳)處理。反應混合物回流加熱5小時，然後於室溫冷卻，通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物分溶於乙醚及水性1M HCl溶液，及分離二相。有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(21.6克，98%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.29(9H,s),3.88(3H,s),4.01(2H,br s),6.97(1H,d,J=2.3Hz),7.21(1H,d,J=2.3Hz).
b. 乙烷磺酸(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-醯胺(中間產物Eb)
中間產物Ea(0.93克，4.15毫莫耳)及吡啶(0.93毫升，11.5毫莫耳)於甲苯(10毫升)之經攪拌之溶液以乙烷磺醯氯(0.47毫升，4.98毫莫耳)處理及於80℃加熱隔夜。反應混合物於室溫冷卻，以乙酸乙酯稀釋及以水性1M鹽酸溶液(x2)、飽和水性碳酸氫鈉溶液(x2)及鹽水(x2)洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以DCM洗提，獲得標題化合物(0.72克，55%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.96min,m/z 317[MH+]。
c. 乙烷磺酸(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物Ec)
中間產物Eb(0.72克，2.28毫莫耳)於IMS(14毫升)之經攪拌之溶液以鈀/活性炭(10%鈀，80毫克)及甲酸銨(0.72克，11.38毫莫耳)處理及於40℃加熱1日。加入另一液分之甲酸銨(0.72克，11.4毫莫耳)及反應混合物於50℃加熱1日。加入額外液分之甲酸銨(1.00克，15.9毫莫耳)及鈀/活性炭(10%鈀，100毫克)，及反應混合物於50℃加熱4小時。反應混合物於室溫冷卻，以乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。分離二相及有機相以水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(333毫克，51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.26(9H,s),1.36(3H,t,J=7.4Hz),3.16(2H,q,J=7.4Hz),3.75(2H,bs),3.76(3H,s),6.53(1H,d,J=2.2Hz),6.74(1H,bs),6.97(1H,d,J=2.2Hz).
d. 乙烷磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物E)
標題化合物(206毫克，95%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Ec(200毫克，0.70毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),1.38(3H,t,J=7.4Hz),3.16(2H,q,J=7.4Hz),3.88(3H,s),6.74(1H,bs),6.83(1H,d,J=2.2Hz),7.41(1H,d,J=2.2Hz).
中間產物F
環丙烷磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺
標題化合物(251毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於N-[3-胺基-5-(1,1-二甲基乙基)-2-甲氧基苯基]-環丙烷磺醯胺(WO 2010/026095，200毫克，0.67毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：0.88-1.04(4H,m),1.23(9H,s),2.67-2.78(1H,m),3.85(3H,s),6.98(1H,d,J=2.2Hz),7.30(1H,d,J=2.2Hz),9.35(1H,br s).
中間產物G
2-甲氧基-乙烷磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺
a. 2-甲氧基-乙烷磺酸(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-醯胺(中間產物Ga)
標題化合物(820毫克，57%)係使用製造中間產物Eb描述的程序，始於中間產物Ea(930毫克，4.15毫莫耳)及2-甲氧基-乙烷磺醯氯(790毫克，4.98毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 3.95min,m/z 347[MH+]。
b. 2-甲氧基-乙烷磺酸(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物Gb)
標題化合物(335毫克，45%)係使用製造中間產物Ec描述的程序，始於中間產物Gb(820毫克，2.37毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.26(9H,s),3.32(3H,s),3.39(2H,t,J=6.0Hz),3.74(2H,bs),3.75(3H,s),3.80(2H,t,J=6.0Hz),6.53(1H,d,J=2.2Hz),6.89(1H,bs),7.01(1H,d,J=2.2Hz).
c. 環丙烷磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物G)
標題化合物(174毫克，81%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Gb(200毫克，0.63毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),3.34(3H,s),3.38(2H,t,J=5.8Hz),3.82(2H,t,J=5.8Hz),3.86(3H,s),6.82(1H,d,J=2.2Hz),6.97(1H,bs),7.47(1H,d,J=2.2Hz).
中間產物H
2-甲基-丙烷-1-磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺
a. 2-甲基-丙烷-1-磺酸(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-醯胺(中間產物Ha)
標題化合物(631毫克，44%)係使用製造中間產物Eb描述的程序，始於中間產物Ea(940毫克，4.19毫莫耳)及2-甲基-1-丙烷磺醯氯(0.98毫升，6.29毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.11(6H,d,J=6.7Hz),1.34(9H,s),2.25-2.39(1H,m),3.01(2H,d,J=6.5Hz),3.92(3H,s),6.95(1H,br s),7.61(1H,d,J=2.3Hz),7.85(1H,d,J=2.3Hz).
b. 2-甲基-丙烷-1-磺酸(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物Hb)
標題化合物(535毫克，92%)係使用製造中間產物Ec描述的程序，始於中間產物Hb(630毫克，1.83毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 3.78min,m/z 315[MH+]。
c. 2-甲基-丙烷-1-磺酸(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-醯胺(中間產物H)
標題化合物(670毫克，定量產率，含約2.0莫耳%甲苯)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Hb(530毫克，1.69毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.10(6H,d,J=6.7Hz),1.28(9H,s),2.25-2.35(1H,m),3.02(2H,d,J=6.5Hz),3.86(3H,s),6.76(1H,br s),6.82(1H,d,J=2.3Hz),7.40(1H,d,J=2.3Hz).
實施例13-16
實施例13-16之通用程序
(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，0.27毫莫耳)及適當異氰酸酯[參考表3](0.30毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(2毫升)之溶液於室溫攪拌1日。反應混合物以DCM稀釋及以水(x2)及鹽水洗滌。有機相通過相分離器及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉FCC純化，以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉MDAP(方法6)獲得標題化合物(實施例14，30%)。
為了獲得實施例13、15及16，於純化後，所得固體溶解於乙腈(1毫升)及水(1毫升)，及加入水性鹽酸溶液(1M，1當量)。混合物經凍乾獲得標題化合物(實施例13、15及16，12-23%)。
實施例17
N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-N-(2-羥基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽
a. N-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-N-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-甲烷磺醯胺(中間產物17a)
於N-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-甲烷磺醯胺(WO 2013/083604，500毫克，1.84毫莫耳)於DMF之經攪拌之溶液內加入碳酸鉀(381毫克，2.75毫莫耳)及2-(2-溴乙氧基)四氫-2H-哌喃(277微升，1.84毫莫耳)。反應混合物於80℃加熱18小時，於室溫冷卻及分溶於乙酸乙酯及水。水相以乙酸乙酯萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌(x2)，以硫酸鎂脫水，及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(393毫克，53%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.85min,m/z 401[MH+]。
b. N-(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-N-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-甲烷磺醯胺(中間產物17b)
標題化合物(360毫克，89%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物17a(378毫克，0.94毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 4.59min,m/z 449[MH+]。
c. N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-N-[2-(四氫-哌喃-2-基氧基)-乙基]-甲烷磺醯胺(中間產物17c)
於中間產物17b(360毫克，0.84毫莫耳)於二(4毫升)之經攪拌之溶液內於0℃加入DIPEA(440微升，2.53毫莫耳)及(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/195402，307毫克，0.84毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌1小時，於室溫溫熱隔夜及然後分溶於乙酸乙酯及鹽水。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化， 以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(340毫克，51%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.08min,m/z 790[MH+]。
d. N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-N-(2-羥基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽(實施例17)
中間產物17c(220毫克，0.28毫莫耳)於甲醇(5毫升)之經攪拌之溶液以對-甲苯磺酸吡啶鎓(210毫克，0.84毫莫耳)處理及於45℃加熱隔夜。又加入一液分之對-甲苯磺酸吡啶鎓(210毫克，0.84毫莫耳)，及反應混合物又於45℃攪拌24小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於DCM及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以DCM萃取。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉MDAP(方法6)純化獲得標題化合物(116毫克，59%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.21min,m/z 706[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.24(9H,s),1.83-2.23(12H,m),2.33(1H,q,J=8.7Hz),3.10-3.63(8H,m，被水訊號部分覆蓋)，3.75(3H,s),3.97(1H,t,J=7.9Hz),4.86-4.93(1H,m),5.40(1H,t,J=4.4Hz),6.89(1H,d,J=2.3Hz),7.24-7.41(6H,m),7.73(1H,d,J=10.0Hz),8.03(1H,br s),8.13(1H,br s),8.25(1H,br s),8.30(1H,d,J=2.6Hz).
實施例18
1-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-硝基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物18a)
中間產物Ea(2.24克，10.0毫莫耳)及吡啶(2.0毫升，25.0毫莫耳)於DCM(25毫升)之經攪拌之溶液於0℃以TFAA(1.74毫升，12.5毫莫耳)處理。反應混合物於室溫溫熱，以DCM稀釋及以水性1M鹽酸溶液(x2)、飽和水性碳酸氫鈉溶液(x2)及鹽水洗滌。水相通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-20%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(2.87克，90%)。
LCMS(方法1)：Rt 4.20min,m/z 321[MH+]。
b. N-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物18b)
中間產物18a(1.50克，4.68毫莫耳)於IMS(20毫升)之經攪拌之溶液以鈀/活性炭(10%鈀，150毫克)處理。容器經抽真空及填充以氬(x3)及然後經抽真空及填充以氫。反應混合物於室溫 攪拌18小時，以乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(1.34克，99%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.73min,m/z 291[MH+]。
c. N-(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲氧基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物18c)
標題化合物(1.22克，84%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物18b(1.34毫克，4.62毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),3.90(3H,s),6.93(1H,d,J=2.2Hz),8.16(1H,d,J=2.2Hz),8.35(1H,br s).
d. N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物18d)
(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，1.11克，3.04毫莫耳)及中間產物18c(1.20克，3.79毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(20毫升)之溶液於室溫攪拌18小時。於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉FCC純化，以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.46克，71%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.25min,m/z 682[MH+]。
中間產物18d(1.46克，2.14毫莫耳)於甲醇(70毫升)及水(4.5毫升)之溶液以碳酸鉀(1.48克，2.14毫莫耳)處理。反應混合物回流加熱12小時，於室溫冷卻及以DCM及水稀釋。分離二相及水相以DCM萃取。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液(x2)及鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.24克，99%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.49min,m/z 586[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.51(3H,s),1.52(3H,s),1.83-2.20(4H,m),2.13(6H,s),3.58(3H,s),4.70(2H,bs),4.86-4.94(1H,m),5.44(1H,t,J=4.4Hz),6.34(1H,d,J=2.3Hz),7.27-7.45(6H,m),7.58(1H,d,J=2.3Hz),7.75(1H,d,J=10.0Hz),7.83(1H,bs),8.58(1H,d,J=1.9Hz).
中間產物I
(1S,4R)-4-[3-((R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. (R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-羧酸鹽酸鹽(中間產物Ia)
於2-甲基-D-脯胺酸鹽酸鹽(10.0克，60.4毫莫耳)於乙醇(150毫升)之溶液內加入甲醛(37%於水，12.0毫升，148毫莫耳)及鈀/碳(10%鈀，1.5克)。容器經抽真空及填充以氫(x3)及反應 混合物於氫氣下於室溫攪拌隔夜。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑。殘餘物以醚濕磨獲得標題化合物(10.7克，99%)。
1H NMR(300MHz,d6-DMSO)：1.54(3H,br s),1.86-2.14(3H,m),2.28(1H,br s),2.76(3H,s),3.22-3.64(3H,m).
b. (R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-羧酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物Ib)
中間產物Ia(10.6克，59.1毫莫耳)，(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，7.50克，59.1毫莫耳)，HOBt(0.90克，5.91毫莫耳)及DIPEA(10.1毫升，59.1毫莫耳)於DCM(150毫升)之溶液以EDC(11.3克，59.1毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。粗產物藉FCC純化，以DCM洗提，接著以10%丙酮/DCM洗提及最後以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提。所得固體以石油醚濕磨獲得標題化合物(7.60克，51%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.24(3H,s),1.73-1.92(3H,m),2.12-2.30(1H,m),2.38(3H,s),2.50-2.63(1H,m),3.07-3.18(1H,m),6.53(1H,br s),6.60(1H,dd,J=9.0,3.6Hz),7.22-7.33(1H,m),8.03(1H,d,J=2.7Hz),9.33(1H,br s).
c. 3-((R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物Ic)
六氯乙烷(2.22克，9.40毫莫耳)逐份添加至中間產物Ib(7.50克，2.98毫莫耳)，三苯基膦(15.6克，59.5毫莫耳)及TEA(16毫升，118.9毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(150毫升)之經攪拌之溶液內，及反應混合物於80℃攪拌1小時。反應混合物於室溫冷卻，以水稀釋及分離二相。有機相以水洗滌及以水性0.5M檸檬酸溶液萃取。水相以2-甲基四氫呋喃洗滌及然後以固體碳酸鉀鹼化。所得水相以DCM萃取(x3)及組合有機相以硫酸鈉脫水，於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(6.74克，97%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.65(3H,s),1.85-2.28(7H,m),2.74(1H,q,J=8.7Hz),3.20-3.30(1H,m),7.17(1H,ddd,J=9.9,7.3,2.1Hz),7.73(1H,dd,J=9.9,5.0Hz),8.82(1H,m).
d. (1S,4R)-4-[3-((R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物I)
於中間產物Ic(6.50克，27.8毫莫耳)，(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，4.53克，27.8毫莫耳)及18-冠-6(750毫克，2.8毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(100毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃於氮氣下加入第三丁氧化鉀(3.58克，32.0毫莫耳)。反應混合物於室溫溫熱，攪拌隔夜及以水淬熄。分離二相及有機相以水洗滌及以水性0.5M檸檬酸溶液萃取。水相以醚洗滌及然後以固體碳酸鉀鹼化。所得水相以DCM萃取。有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(8.32克，79%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.65(3H,s),1.84-2.13(10H,m),2.18-2.39(2H,m),2.73(1H,q,J=8.9Hz),3.11-3.21(1H,m),3.98(1H,dd,J=8.4,5.1Hz),5.17(1H,t,J=4.5Hz),7.11(1H,dd,J=9.9,2.3Hz),7.29(1H,d,J=7.2Hz),7.33-7.43(2H,m),7.60(1H,d,J=7.7Hz),7.68(1H,dd,J=9.9,0.8Hz),8.57(1H,d,J=2.2Hz)加一個被水遮掩的質子。
中間產物J
(1S,4R)-4-[3-((S)-1-二甲基胺基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. 1-異丙基-哌啶-2-羧酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物Ja)
標題化合物係使用製造中間產物Ib描述的程序，始於1-異丙基-L-2-哌啶甲酸(CAS：1141826-51-8，1.41克，8.23毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，7.50克，59.1毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 0.45min,m/z 281[MH+]。
b. 6-氟-3-((S)-1-異丙基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[3,4-a]吡啶(中間產物Jb)
標題化合物係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物Ja(1.14克，4.03毫莫耳)製備。粗產物混合物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(655毫克，62%，含0.15當量三苯基膦氧化物)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.89(3H,d,J=6.5Hz),1.02(3H,d,J=6.7Hz),1.33-1.92(6H,m),2.20-2.36(2H,m),2.99-3.10(1H,m),4.32-4.42(1H,m),7.17(1H,ddd,J=10.0,7.5,2.3Hz),7.41-7.76(1H,m,NB：此訊號由三苯基膦氧化物雜質的存在所部分遮掩)，8.78(1H,ddd,J=4.1,2.3,0.8Hz).
c. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-二甲基胺基-2-甲基-丙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物J)
於(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，405毫克，2.48毫莫耳)於DMF(3毫升)之經攪拌的溶液內於氮氣下加入氫化鈉(60%於礦油之分散液，298毫克，7.45毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌20分鐘及然後加入中間產物Jb(0.652克，2.48毫莫耳)於DMF(3毫升)之溶液。所得混合物於40℃攪拌16小時，於0℃冷卻及以飽和水性氯化銨溶液淬熄。反應混合物以乙酸乙酯及鹽水稀釋及分離二相。水相以乙酸乙酯萃取(x2)，組合有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-20% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(747毫克，74%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.90(3H,d,J=6.5Hz),1.03(3H,d,J=6.5Hz),1.35-2.47(13H,m),2.95-3.05(1H,m),3.98(1H,dd,J=8.5,5.1Hz),4.30-4.40(1H,m),5.18(1H,t,J=4.4Hz),7.11(1H,dd,J=10.7,2.3Hz),7.21-7.45(4H,m),7.59-7.67(2H,m),8.45(1H,d,J=2.0Hz).
中間產物K
N-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-甲烷磺醯胺
標題化合物(6.20克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於N-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-甲烷磺醯胺(WO 2008/089034，5.50克，22.7毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.29(9H,s),3.04(3H,s),6.66(1H,br),6.85(1H,d,J=2.0Hz),6.91(1H,d,J=1.7Hz),6.99(1H,d,J=1.8Hz).
中間產物L
(1S,4R)-4-[3-((R)-4-甲基-啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. (S)-3-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-啉-4-羧酸第三丁基酯(中間產物La)
標題化合物(6.37克，85%)係使用製造中間產物Ib描述的程序，始於(3S)-4-(第三丁氧基羰基)啉-3-羧酸(CAS：783350-37-8，5.09克，22.0毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，2.80克，22.0毫莫耳)製備。
LCMS(方法4)：Rt 1.11min,m/z 341[MH+]。
b. (S)-3-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-啉-4-羧酸第三丁基酯(中間產物Lb)
標題化合物(2.91克，48%)係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物La(6.35克，18.7毫莫耳)製備。
LCMS(方法4)：Rt 1.15min,m/z 323[MH+]。
c. 6-氟-3-((R)-4-甲基-啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物Lc)
於中間產物Lb(2.91克，9.03毫莫耳)於DCM(75毫升)之經攪拌之溶液於0℃加入TFA(10毫升)。反應混合物於室溫溫熱及攪拌18小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於DCM與飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以DCM萃取(x3)。組合有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。固體溶解於DCM(40毫升)及MeOH(2毫升)，及溶液以甲醛(37%於水，2.2毫升，30毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌30分鐘及然後以15分鐘時間加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.78克，18毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時，以DCM及水稀釋，及分離二相。有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.07克，50%，純度約90%)。
LCMS(方法4)：Rt 0.34min,m/z 237[MH+]。
d. (1S,4R)-4-[3-((R)-4-甲基-啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物L)
標題化合物係使用製造中間產物I描述的程序，始於中間產物Lc(1.06克，4.49毫莫耳)及(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，0.73克，4.49毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(682毫克，40%)。
LCMS(方法4)：Rt 0.42min,m/z 380[MH+]。
中間產物M
(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. (S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸苄基酯(中間產物Ma)
(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸苄基酯(DE 3536446，1.40克，6.50毫莫耳)於丙酮(50毫升)之經攪拌之溶液以分子篩(4埃，500毫克)處理。反應混合物於室溫攪拌3日。分成兩份加入三乙醯氧基硼氫化鈉(3.40克，16.0毫莫耳)及反應混合物攪拌1小時，以水淬熄及以乙酸乙酯萃取。有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(1.60克，94%)。
LCMS(方法4)：Rt 0.82min,m/z 262[MH+]。
b. (S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物Mb)
於中間產物Ma(1.60克，6.13毫莫耳)於乙醇(50毫升)之溶液內加入鈀/碳(10%鈀，600毫克)。容器抽真空及以氫氣填充(x3)，及反應混合物於室溫於氫下攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑，獲得(S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸(1.15克，定量產率)。殘餘物溶解於DMF(40毫升)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，1.02克，8.04毫莫耳)中，加入HOBt(108毫克，0.80毫莫耳)及EDC(1.70克，8.80毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時及然後分溶於乙酸乙酯及水。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。有機相以鹽水洗滌(x3)，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。粗產物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.87克，定量產率)。
LCMS(方法4)：Rt 0.60min,m/z 281[MH+]。
c. 6-氟-3-((S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物Mc)
標題化合物(1.72克，98%)係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物Mb(1.87克，6.70毫莫耳)製備。
LCMS(方法4)：Rt 0.65min,m/z 263[MH+]。
d. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物M)
標題化合物係使用製造中間產物J描述的程序，始於中間產物Mc(950毫克，3.60毫莫耳)及(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，886毫克，5.40毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(800毫克，55%)。
LCMS(方法4)：Rt 0.57min,m/z 406[MH+]。
中間產物N
(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. (S)-2-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(中間產物Na)
標題化合物(8.14克)係使用製造中間產物Ib描述的程序，始於(2S)-1-[(第三丁氧基)羰基]-2-甲基吡咯啶-2-羧酸(CAS： 103336-06-7，5.0克，21.8毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，2.52克，19.8毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 3.07min,m/z 361[MH+]。
b. (S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-2-甲基-吡咯啶-1-羧酸第三丁基酯(中間產物Nb)
標題化合物(4.35克，歷二步驟69%)係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物Na(8.14克，24.1毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 2.81min,m/z 343[MNa+]。
c. 6-氟-3-((S)-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物Nc)
中間產物Nb(0.72克，2.3毫莫耳)於DCM(4毫升)之溶液以TFA(4毫升)處理。反應混合物於室溫攪拌90分鐘及然後於減壓下去除揮發物。粗產物混合物傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(0.47克，94%)。
1H NMR(300MHz,DMSO)：1.56(3H,s),1.65-1.91(3H,m),2.52-2.59(1H,m),2.75-2.86(2H,m),3.04-3.12(1H,m),7.46(1H,ddd,J=10.0,5.4,2.5Hz),7.82(1H,ddd,J=10.0,4.8,1.0Hz),9.01(1H,ddd,J=4.8,2.5,1.0Hz).
d. (1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物N)
標題化合物係使用製造中間產物J描述的程序，始於中間產物Nc(470毫克，2.10毫莫耳)及(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，350毫克，2.10毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(490毫克，61%)。
LCMS(方法1)：Rt 0.66min,m/z 386[MNa+]。
實施例19-30
a. 實施例19-23之通用程序
(3-第三丁基-5-甲烷磺醯基胺基-苯基)-胺基甲酸苯基酯(US 2014/0296208，8.27毫莫耳)，適當胺[參考表4](8.27毫莫耳)及DIPEA(12.4毫莫耳)於二(40毫升)之溶液於60℃攪拌18小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於2-甲基四氫呋喃及水。分離二相及有機相以水性0.5M檸檬酸溶液、水、飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉FCC純化，以0-7.5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉MDAP(方法6)或MDAP(方法7)或自2-甲基四氫呋喃結晶獲得標題化合物(5-89%)。
b. 實施例24-30之通用程序
中間產物K(22.8毫莫耳)及適當胺[參考表4](22.8毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(100毫升)之溶液於室溫攪拌4小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提或自IMS結晶或藉MDAP(方法6)或MDAP(方法7)或HPLC(Gemini C18，5-95%乙腈於水，0.1%甲酸，18毫升/分鐘)獲得標題化合物(39-77%)。
實施例31
N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺
a. (S)-1-第三丁氧基羰基甲基-吡咯啶-2-羧酸(中間產物31a)
於(S)-1-第三丁氧基羰基甲基-吡咯啶-2-羧酸苄基酯(WO 2010/136493，22.5克，70.4毫莫耳)於IMS(400毫升)之溶液內加入鈀/碳(10%鈀，2.25克)。容器抽真空及以氫氣填充(x3)，及反應混合物於氫氣下於室溫攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(16.2克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.48(9H,s),1.73-1.85(1H,m),1.89-1.96(1H,m),2.14-2.31(2H,m),2.72-2.78(1H,m),3.30-3.34(1H,m),3.47(2H,d,J=2.9Hz),3.55(1H,dd,J=7.3,2.0Hz).
b. {(S)-2-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-吡咯啶-1-基}-乙酸第三丁基酯(中間產物31b)
標題化合物係使用製造中間產物Ib描述的程序，始於中間產物31a(9.02克，39.3毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，5.00克，39.3毫莫耳)於DMF(180毫升)製備。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(9.48克，71%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.47(9H,s),1.83-1.94(2H,m),2.01-2.08(1H,m),2.22-2.32(1H,m),2.66-2.72(1H,m),3.25-3.29(1H,m),3.39(1H,AB 系統，d,J=12.9Hz),3.51-3.55(2H,m),6.60-6.64(2H,m),7.24-7.29(1H,m),8.02(1H,d,J=2.2Hz),9.52(1H,d,J=3.3Hz).
c. [(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基]-乙酸第三丁基酯(中間產物31c)
標題化合物係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物31b(8.47克，25.0毫莫耳)製備。粗產物混合物傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以33%甲醇/DCM洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(6.21克，77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.38(9H,s),1.99-2.16(2H,m),2.29-2.35(1H,m),2.64-2.70(1H,m),3.06(1H,AB 系統，d,J=12.4Hz),3.24(1H,AB 系統，d,J=12.4Hz),3.42-3.49(1H,m),4.53-4.57(1H,m),7.19(1H,ddd,J=7.5,5.6,1.7Hz),7.73(1H,ddd,J=7.2,4.0,0.6Hz),8.71-8.72(1H,m).
d. 2-[(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吡咯啶-1-基]-乙醇(中間產物31d)
於中間產物31c(3.00克，9.4毫莫耳)於THF(60毫升)之經攪拌的溶液內於-5℃於氮下以15分鐘時間加入氫化鋰鋁(1M於THF，18.7毫升，18.7毫莫耳)。反應混合物於-5℃攪拌1小時，小心地以水淬熄及反應混合物通過矽藻土墊過濾。粗產物混合物傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(1.76克，75%，純度約70%)。
LCMS(方法5)：Rt 1.14min,m/z 273[MNa+]。
e. 6-氟-3-[(S)-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物31e)
於中間產物31d(1.55克，6.2毫莫耳)於DCM(40毫升)之經攪拌之溶液於-5℃以15分鐘時間加入TEA(2.6毫升，18.6毫莫耳)及三氟甲烷磺酸三異丙基矽烷基酯(2.5毫升，9.3毫莫耳)。反應混合物於-5℃攪拌15分鐘，溫熱至室溫及又攪拌3小時。加入飽和水性碳酸氫鈉溶液及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-8% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.14克，45%)。
LCMS(方法5)：Rt 2.50min,m/z 407[MH+]。
f. (1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物31f)
標題化合物係使用製造中間產物I描述的程序，始於中間產物31e(1.14克，2.80毫莫耳)及(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，0.46克，2.80毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-8% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(671毫克，40%)。
LCMS(方法5)：Rt 2.37min,m/z 550[MH+]。
g. N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺(中間產物31g)
標題化合物係使用製造中間產物18d描述的程序，始於中間產物31f(0.30克，0.55毫莫耳)及中間產物K(0.25克，0.93毫莫耳)製備。於減壓下去除揮發物及殘餘物未經任何其它純化即用於隨後步驟。
LCMS(方法5)：Rt 2.45min,m/z 819[MH+]。
h. 實施例31
於中間產物31g(675毫克，其中含450毫克中間產物31g，0.55毫莫耳)於THF(7毫升)之經攪拌之溶液內加入TBAF(1M於THF，2.8毫升，2.8毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌15小時。又加入一液分之TBAF(1M於THF，2.8毫升，2.8毫莫耳)及反應混合物攪拌7小時。粗產物混合物傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提。於減壓下去除溶劑及殘餘物藉MDAP(方法7)進一步純化獲得標題化合物(43毫克，二步驟共12%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.39min,m/z 662[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.24(9H,s),1.82-2.25(8H,m),2.30-2.40(2H,m),2.41-2.48(1H,m),2.90(3H,s),3.25-3.31(1H,m),3.35-3.42(2H,m),4.16-4.24(1H,m),4.45(1H,t,J=5.1Hz),4.85-4.94(1H,m),5.44(1H,t,J=4.2Hz),6.55(1H,d,J=8.9Hz),6.73-6.76(1H,m),7.11(1H,s),7.21(1H,s),7.27-7.33(2H,m),7.35-7.44(3H,m),7.74(1H,d,J=10.0Hz),8.43(1H,s),8.48(1H,d,J=1.6Hz),9.50(1H,s).
實施例32
N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺
a. (S)-1-第三丁氧基羰基甲基-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸苄基酯(中間產物32a)
(S)-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸苄基酯(DE 3536446，1.08克，5.00毫莫耳)於DMF(11毫升)之經攪拌之溶液以碳酸鉀(2.00克，14.4毫莫耳)及溴乙酸第三丁基酯(0.90克，6.12毫莫耳)處理。反應混合物於35℃攪拌5小時，於室溫冷卻及以水及乙酸乙酯稀釋。分離二相及有機相以鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.83克，定量產率)。
LCMS(方法4)：Rt 1.16min,m/z 334[MH+]。
b. (S)-1-第三丁氧基羰基甲基-2-甲基-吡咯啶-2-羧酸(中間產物32b)
於中間產物32a(1.83克，5.50毫莫耳)於乙醇(30毫升)之溶液內加入鈀/碳(10%鈀，500毫克)。容器抽真空及以氫氣填充(x3)，及反應混合物於氫氣下於室溫攪拌30小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(1.21克，93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(3H,s),1.42(9H,s),1.69-1.87(2H,m),2.11-2.20(1H,m),2.49-2.51(2H,m),2.94-3.14(2H,m),3.45-3.50(2H,m).
c. {(S)-2-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰基]-2-甲基-吡咯啶-1-基}-乙酸第三丁基酯(中間產物32c)
標題化合物係使用製造中間產物Ib描述的程序，始於中間產物32b(1.21克，4.90毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，762毫克，6.00毫莫耳)於DMF(5毫升)製備。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(1.33克，77%)。
LCMS(方法4)：Rt 1.02min,m/z 353[MH+]。
d. [(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙酸第三丁基酯(中間產物32d)
標題化合物係使用製造中間產物Ic描述的程序，始於中間產物32c(1.33克，3.80毫莫耳)製備。粗產物混合物傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提獲得標題化合物(558毫克，44%)。
LCMS(方法4)：Rt 1.21min,m/z 335[MH+]。
e. 2-[(S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-2-甲基-吡咯啶-1-基]-乙醇(中間產物32e)
標題化合物(420毫克，96%)係使用製造中間產物31d描述的程序，始於中間產物32d(558毫克，1.67毫莫耳)製備。
LCMS(方法4)：Rt 0.56min,m/z 265[MH+]。
f. 6-氟-3-[(S)-2-甲基-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物32f)
標題化合物係使用製造中間產物31e描述的程序，始於中間產物32e(422毫克，1.60毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(301毫克，56%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.91-0.99(21H,m),1.68(3H,s),1.84-1.93(1H,m),2.05-2.21(3H,m),2.36-2.55(2H,m),2.70(1H,q,J=8.9Hz),3.45-3.67(3H,m),7.16(1H,ddd,J=10.0,7.5,2.4Hz),7.73(1H,ddd,J=10.0,5.0,0.8Hz),8.83(1H,ddd,J=4.4,2.4,0.8Hz).
g. (1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-2-甲基-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物32g)
標題化合物係使用製造中間產物J描述的程序，始於中間產物32f(100毫克，0.30毫莫耳)及(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，97毫克，0.60毫莫耳)製備。藉FCC純 化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(44毫克，26%)。
LCMS(方法1)：Rt 2.81min,m/z 586[MNa+]。
h. N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-三異丙基矽烷基氧基-乙基)-2-甲基-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺(中間產物32h)
標題化合物係使用製造中間產物18d描述的程序，始於中間產物32g(44毫克，0.08毫莫耳)及中間產物K(0.31毫克，0.12毫莫耳)製備。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯/環己烷洗提，接著以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(44毫克，66%)。
LCMS(方法4)：Rt 1.48min,m/z 832[MH+]。
標題化合物係使用製造實施例31描述的程序，始於中間產物32h(44毫克，0.05毫莫耳)製備。藉HPLC(Gemini C18，5-95%乙腈於水，0.1%甲酸，18毫升/分鐘)純化獲得產物呈甲酸鹽。固體溶解於DCM及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以DCM萃取(x2)。有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑，獲得標題化合物呈自由態鹼(20毫克，59%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.47min,m/z 676[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.24(9H,s),1.53(3H,s),1.76-2.38(8H,m),2.54-2.62(1H,m),2.97(3H,s),3.35-3.39(2H,m),4.40(1H,t,J=5.4Hz),4.86-4.93(1H,m),5.42(1H,t,J=3.8Hz),6.56(1H,d,J=8.5Hz),6.81(1H,t,J=1.8Hz),7.21(1H,t,J=1.8Hz),7.27(1H,t,J=1.8Hz),7.28-7.42(6H,m),7.74(1H,d,J=9.9Hz),8.50(1H,br s),8.67(1H,d,J=1.9Hz),9.56(1H,br)，加兩個被溶劑遮掩的質子。
實施例33
N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺
a. N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺(中間產物33a)
標題化合物係使用製造中間產物18d描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-2-三異丙基矽烷基氧基甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，200毫克，0.36毫莫耳)及中間產物K(160毫克，0.60毫莫耳)製備。於減壓下去除揮發物及殘餘物未經任何其它純化即用於隨後步驟。
LCMS(方法5)：Rt 2.59min,m/z 818[MH+]。
b. 實施例33
標題化合物係使用製造實施例31描述的程序，始於中間產物33a(373毫克，其中含295毫克中間產物33a，0.36毫莫耳)製備。藉MDAP(方法7)接著藉又MDAP(方法6)純化，獲得產物呈甲酸鹽。固體溶解於甲醇及傾倒入SCX-2 SPE卡匣內，以甲醇洗滌及產物以2M氨於甲醇洗提。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物呈自由態鹼(79毫克，33%歷經二步驟)。
LCMS(方法3)：Rt 3.38min,m/z 662[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.24(9H,s),1.83-2.29(8H,m),2.25(3H,s),2.96(3H,s),2.98-3.10(2H,m),4.05(1H,dd,J=11.5,5.7Hz),4.18(1H,dd,J=11.8,5.1Hz),4.82-4.94(2H,m),5.33(1H,t,J=4.1Hz),6.56(1H,d,J=8.7Hz),6.81(1H,t,J=1.8Hz),7.20(1H,t,J=1.9Hz),7.26(1H,t,J=1.7Hz),7.27-7.43(5H,m),7.75(1H,d,J=9.9Hz),8.38(1H,d,J=1.9Hz),8.48(1H,s),9.56(1H,br).
實施例34
1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. N-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物34a)
於5-第三丁基-苯-1,3-二胺(CAS：22503-17-9，328毫克，2.00毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(5毫升)之經攪拌之溶液內加入三氟-乙酸苯基酯(300微升，2.00毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，以2-甲基四氫呋喃稀釋及以水性1M鹽酸溶液、水、水性5%碳酸鉀溶液、水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10%乙醚/DCM洗提獲得標題化合物(390毫克，75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(9H,s),3.75(2H,br s),6.57(1H,t,J=2.0Hz),6.72(1H,t,J=1.7Hz),7.01(1H,t,J=2.0Hz),7.72(1H,br s).
b. [3-第三丁基-5-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-苯基]-胺基甲酸苯基酯(中間產物34b)
於中間產物34a(375毫克，1.44毫莫耳)於乙酸乙酯(10毫升)之經攪拌之溶液內加入碳酸氫鈉溶液(267毫克，3.18毫莫耳於3毫升水)及氯甲酸苯酯(290微升，2.30毫莫耳)。反應混合物攪拌30分鐘，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-2.5%乙醚/DCM洗提獲得標題化合物(515毫克，94%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.32(9H,s),7.00(1H,br s),7.16-7.28(3H,m),7.32(1H,t,J=2.0Hz),7.37-7.43(3H,m),7.63(1H,t,J=2.0Hz),7.83(1H,br s).
c. N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物34c)
於中間產物34b(670毫克，1.76毫莫耳)於二(10毫升)之經攪拌之溶液內加入DIPEA(450微升，2.64毫莫耳)及(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，640毫克，1.75毫莫耳)。反應混合物於60℃加熱18小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於2-甲基四氫呋喃及水。分離二相及有機相以水性0.5M檸檬酸溶液、水、飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-7.5% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(660毫克，58%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.52(3H,s),1.53(3H,s),2.05-2.30(10H,m),5.15-5.23(2H,m),6.81(1H,d,J=9.0Hz),6.88(1H,dd,J=10.0,2.0Hz),7.22-7.36(5H,m),7.44(1H,t,J=1.7Hz),7.54(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,t,J=2.0Hz),8.15(1H,br s),8.26(1H,br s),8.67(1H,d,J=1.8Hz).
標題化合物係使用製造實施例18描述的程序，始於中間產物34c(900毫克，1.38毫莫耳)製備。藉FCC純化，以20%丙酮/DCM接著以2.5-7.5% 2M氨於MeOH/DCM洗提。固體進一步藉FCC純化，以乙酸乙酯接著以2.5-5.0% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(345毫克，45%)。
LCMS(方法3)：Rt 2.94min,m/z 556[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.20(9H,s),1.51(3H,s),1.52(3H,s),1.81-2.23(4H,m),2.12(6H,s),4.83-4.93(1H,m),4.88(2H,br s),5.42(1H,t,J=4.2Hz),6.20(1H,t,J=1.7Hz),6.48(1H,d,J=8.7Hz),6.56(1H,t,J=1.7Hz),6.61(1H,t,J=1.7Hz),7.26-7.44(5H,m),7.75(1H,dd,J=9.9,0.7Hz),8.05(1H,br s),8.58(1H,d,J=2.2Hz).
實施例35
1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. N-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物35a)
標題化合物(970毫克，92%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物34a(950毫克，3.65毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.31(9H,s),6.98(1H,t,J=1.7Hz),7.27(1H,t,J=1.7Hz),7.34(1H,t,J=2.0Hz),7.82(1H,br s).
b. N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-2,2,2-三氟-乙醯胺(中間產物35b)
標題化合物(1.05克，91%)係使用製造實施例18描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，660毫克，1.75毫莫耳)及中間產物35a(500克，1.75毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.64(3H,s),1.81-2.34(11H,m),2.71(1H,q,J=8.5Hz),3.12-3.19(1H,m),5.14-5.23(2H,m),6.87(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.20-7.35(5H,m),7.45(1H,t,J=1.7Hz),7.55(1H,d,J=7.5Hz),7.72(1H,t,J=1.8Hz),8.17(1H,br s),8.34(1H,br s),8.57(1H,d,J=1.8Hz).
c. 實施例35
標題化合物係使用製造實施例18描述的程序，始於中間產物35b(930毫克，1.44毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化，以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提。固體進一步藉HPLC(X-Bridge18，10-98%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，18毫升/分鐘)純化獲得標題化合物(420毫克，53%)。
LCMS(方法3)：Rt 2.85min,m/z 568[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.19(9H,s),1.51(3H,s),1.78-2.05(5H,m),2.03(3H,s),2.06-2.24(3H,m),2.61-2.70(1H,m),3.13-3.20(1H,m),4.84-4.92(3H,m),5.34(1H,t,J=4.0Hz),6.20(1H,t,J=1.8Hz),6.48(1H,d,J=8.7Hz),6.56(1H,t,J=1.8Hz),6.61(1H,t,J=1.8Hz),7.25-7.44(5H,m),7.76(1H,dd,J=9.8,0.6Hz),8.07(1H,br s),8.44-8.48(1H,m).
中間產物O
(3-第三丁基-5-環丙烷磺醯胺基-苯基)-胺基甲酸苯基酯
a. 環丙烷磺酸(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-醯胺(中間產物Oa)
5-第三丁基-苯-1,3-二胺(CAS：22503-17-9，0.25克，1.52毫莫耳)及吡啶(0.5毫升，6.18毫莫耳)於DCM(3毫升)之經攪拌的溶液以環丙烷磺醯氯(155微升，1.52毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3日，以DCM稀釋及以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機相以硫酸鎂脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-30%乙酸乙酯/DCM洗提獲得標題化合物(285毫克)。
LCMS(方法4)：純度約60%,Rt 1.06min,m/z 269[MH+]。
b. (3-第三丁基-5-環丙烷磺醯胺基-苯基)-胺基甲酸苯基酯(中間產物O)
標題化合物係使用製造中間產物34b描述的程序，始於中間產物Oa(285毫克，純度約60%)製備。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(156毫克，74%)。
LCMS(方法4)：Rt 1.52min,m/z 389[MH+]。
中間產物P
(3-第三丁基-5-甲基胺基磺醯基-苯基)-胺基甲酸2,2,2-三氯-乙基酯
3-第三丁基-5-甲基胺基磺醯基-苯甲酸(WO 2008/021388，400毫克，1.47毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液以TEA(270微升，1.91毫莫耳)及DPPA(412微升，1.91毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌1小時及然後加入2,2,2-三氯-乙醇(225微升，2.35毫莫耳)。反應混合物於70℃加熱歷時18小時，及於室溫冷卻。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性5%檸檬酸溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-70%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(429毫克，70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.35(9H,s),2.69(3H,d,J=5.4Hz),4.45(1H,q,J=5.4Hz),4.84(2H,s),7.18(1H,br s),7.62(1H,t,J=1.7Hz),7.66(1H,br s),7.81(1H,br s).
中間產物Q
1-第三丁基-3-異氰酸基-5-甲烷磺醯基甲基-苯
a. 1-溴-3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯(中間產物Qa)
於(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，200毫克，0.82毫莫耳)及DIPEA(292微升，1.64毫莫耳)於DCM(7毫升)之溶液內於0℃逐滴添加甲烷磺醯氯(127微升，1.64毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌5分鐘及於室溫攪拌60分鐘。加入水性1M鹽酸溶液及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物溶解於DMF(10毫升)及加入甲烷亞磺酸鈉鹽(167毫克，1.64毫莫耳)。反應混合物於60℃加熱歷時24小時於室溫冷卻及於減壓下去除揮發物。殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性1M鹽酸溶液，及分離二相。有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-50%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(210毫克，84%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.32(9H,s),2.78(3H,s),4.20(2H,s),7.35(1H,t,J=1.6Hz),7.38(1H,t,J=1.6Hz),7.55(1H,t,J=1.6Hz).
b. (3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基)-胺基甲酸第三丁基酯(中間產物Qb)
中間產物Qa(150毫克，0.49毫莫耳)，胺基甲酸第三丁基酯(69毫克，0.59毫莫耳)，Pd2(dba)3(22毫克，0.02毫莫耳)，XPhos(35毫克，0.07毫莫耳)及第三丁氧化鈉(66毫克，0.69毫莫耳)於甲苯(1.5毫升)之懸浮液於95℃加熱歷時18小時。然後反應混合 物於室溫冷卻，以DCM稀釋及通過矽藻土墊過濾。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(126毫克，75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.31(9H,s),1.43(9H,s),2.76(3H,s),4.20(2H,s),6.62(1H,br s),7.09-7.10(1H,m),7.32-7.37(2H,m).
c. 3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基胺(中間產物Qc)
中間產物Qb(126毫克，0.37毫莫耳)溶解於DCM(1毫升)及TFA(1毫升)及反應混合物於室溫攪拌15小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物溶解於DCM及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以DCM萃取(x2)。組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(90毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.20(9H,s),2.66(3H,s),4.06(2H,s),6.50(1H,t,J=2.0Hz),6.64(1H,t,J=2.0Hz),6.67(1H,t,J=1.7Hz)加一個未觀察得的質子。
d. 3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基胺(中間產物Q)
標題化合物(100毫克，76%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Qc(100毫克，0.41毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.24(9H,s),2.71(3H,s),4.13(2H,s),6.91(1H,br s),7.14(1H,t,J=2.0Hz),7.23-7.25(1H,m).
中間產物R
乙酸3-第三丁基-5-異氰酸基-苄基酯
a. 乙酸3-溴-5-第三丁基-苄基酯(中間產物Ra)
(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，200毫克，0.82毫莫耳)，TEA(350微升，2.47毫莫耳)及DMAP(10毫克，0.08毫莫耳)於DCM(5毫升)之溶液以乙酐(78微升，0.82毫莫耳)處理及所得混合物於室溫攪拌5小時。反應混合物分溶於DCM及水性1M鹽酸溶液，及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(240毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),2.11(3H,s),5.05(2H,s),7.27(1H,br s),7.33(1H,br s),7.47(1H,t,J=1.6Hz).
b. 乙酸3-第三丁氧基羰基胺基-5-第三丁基-苄基酯(中間產物Rb)
中間產物Ra(200毫克，0.70毫莫耳)，胺基甲酸第三丁基酯(98毫克，0.84毫莫耳)，Pd(OAc)2(8毫克，0.035毫莫耳)，XPhos(35毫克，0.07毫莫耳)及碳酸銫(319毫克，0.98毫莫耳)於二(5毫升)之懸浮液於95℃加熱歷時18小時。然後反應混合物於 室溫冷卻，以乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土墊過濾。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(240毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.52(9H,s),2.10(3H,s),5.06(2H,s),6.50(1H,br s),7.03(1H,br s),7.26-7.29(2H,m).
c. 乙酸3-胺基-5-第三丁基-苄基酯(中間產物Rc)
標題化合物(159毫克，93%)係使用製造中間產物Qc描述的程序，始於中間產物Rb(248毫克，0.77毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),2.10(3H,s),3.67(2H,br s),5.01(2H,s),6.53(1H,t,J=1.8Hz),6.69(1H,t,J=2.0Hz),6.77(1H,br s).
d. 乙酸3-第三丁基-5-異氰酸基-苄基酯(中間產物R)
標題化合物(188毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Rc(159毫克，0.72毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.23(9H,s),2.04(3H,s),4.98(2H,s),6.84(1H,br s),6.97(1H,br s),7.10(1H,br s).
中間產物S
N-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苄基)-甲烷磺醯胺
a. N-(3-溴-5-第三丁基-苄基)-N-第三丁氧基羰基-甲烷磺醯胺(中間產物Sa)
(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，350毫克，1.44毫莫耳)，N-(甲基磺醯基)-1,1-二甲基乙基酯胺基甲酸(CAS：147751-16-4，337毫克，1.73毫莫耳)及PPh3(454毫克，1.73毫莫耳)於THF(10毫升)之經攪拌之溶液於0℃以DEAD(267微升，1.70毫莫耳)於THF(3毫升)處理。反應混合物於0℃攪拌150分鐘，於室溫溫熱隔夜及以乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液淬熄。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(530毫克，88%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),1.51(9H,s),3.21(3H,s),4.83(2H,s),7.30-7.33(2H,m),7.43(1H,t,J=1.7Hz).
b. {3-第三丁基-5-[(甲烷磺醯基-N-第三丁氧基羰基-胺基)-甲基]-苯基}-胺基甲酸第三丁基酯(中間產物Sb)
標題化合物(326毫克，定量產率)係使用製造中間產物Rb描述的程序，始於中間產物Sa(300毫克，0.71毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.29(9H,s),1.51(18H,s),3.21(3H,s),4.85(2H,s),6.48(1H,br s),7.04(1H,t,J=1.6Hz),7.23(1H,br s),7.26-7.28(1H,m).
c. N-(3-胺基-5-第三丁基-苄基)-甲烷磺醯胺(中間產物Sc)
標題化合物(180毫克，99%)係使用製造中間產物Qc描述的程序，始於中間產物Sb(326毫克，0.71毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(9H,s),2.63(2H,br s),2.88(3H,s),4.22(2H,d,J=5.8Hz),4.85(1H,br s),6.66(1H,s),6.77(1H,s),6.80(1H,s).
d. N-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苄基)-甲烷磺醯胺(中間產物S)
標題化合物(208毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Sc(180毫克，0.70毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.23(9H,s),2.83(3H,s),4.21(2H,d,J=6.3Hz),4.66(1H,br s),6.84(1H,br s),6.97(1H,t,J=1.8Hz),7.11(1H,br s).
中間產物T
(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-胺基甲酸甲基酯
a. [3-第三丁基-5-(2,2,2-三氟-乙醯基胺基)-苯基]-胺基甲酸甲基酯(中間產物Ta)
於中間產物34a(200毫克，0.77毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(2毫升)之經攪拌之溶液內於0℃加入氯甲酸甲酯(59微升，0.77毫莫耳)。反應混合物於室溫溫熱及然後於60℃加熱歷時18小時。以固定間隔又加入三液分氯甲酸甲酯(3x30微升)，及所得混合物於60℃攪拌24小時。反應混合物於室溫冷卻及於減壓下去除揮發物。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(145毫克，59%)。
LCMS(方法4)：Rt 1.23min,m/z 319[MH+]。
b. (3-胺基-5-第三丁基-苯基)-胺基甲酸甲基酯(中間產物Tb)
於中間產物Ta(140毫克，0.44毫莫耳)於甲醇(15毫升)之經攪拌的溶液內加入碳酸鉀(182毫克，1.32毫莫耳)溶解於水(1毫升)。反應混合物於60℃加熱歷時40小時，於室溫冷卻及於減壓下去除揮發物。殘餘物溶解於DCM及水及分離二相。有機相以水及鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(77毫克，79%)。
LCMS(方法4)：Rt 0.83min,m/z 223[MH+]。
c. (3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-胺基甲酸甲基酯(中間產物T)
標題化合物(85毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Tb(75毫克，0.34毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),3.78(3H,s),6.58(1H,br s),6.80(1H,t,J=1.7Hz),7.10-7.13(2H,m).
中間產物U
1-第三丁基-3-異氰酸基-5-甲烷磺醯基-苯
a. (3-溴-5-第三丁基-苯基)-胺基甲酸苄基酯(中間產物Ua)
3-溴-5-(1,1-二甲基乙基)-苯甲酸(WO 2009/097971，1.50克，5.83毫莫耳)於THF(40毫升)之經攪拌之溶液以TEA(1.1毫升，8.11毫莫耳)及DPPA(1.6毫升，7.57毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌20分鐘及然後加入苄醇(783微升，7.57毫莫耳)。反應混合物於75℃加熱歷時18小時及於室溫冷卻。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性1M鹽酸溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-30%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(1.68克，80%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(9H,s),5.19(2H,s),6.69(1H,br s),7.21(1H,t,J=1.8Hz),7.25(1H,t,J=1.8Hz),7.31-7.40(5H,m),7.48(1H,br s).
b. (3-第三丁基-5-甲烷磺醯基-苯基)-胺基甲酸苄基酯(中間產物Ub)
中間產物Ua(400毫克，1.10毫莫耳)於THF(10毫升)之經攪拌之溶液於-78℃以正丁基鋰(2.5M於己烷，1.2毫升，2.42毫莫耳)處理。反應混合物於-78℃攪拌10分鐘及然後逐滴添加二亞硫酸二甲基酯(120微升，1.32毫莫耳)。反應混合物於-78℃攪拌1小時及於0℃攪拌1小時。反應混合物以水淬熄及分溶於乙酸乙酯及水性1M鹽酸溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)，及組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-30%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得(3-第三丁基-5-甲烷硫烷基-苯基)-胺基甲酸苄基酯與中間產物Ua之混合物(比例約3：1，172毫克，47%)。混合物溶解於DCM(3.5毫升)及加入m-CPBA(320毫克，1.85毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌隔夜。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-50%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(120毫克，63%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.34(9H,s),3.04(3H,s),5.22(2H,s),6.94(1H,br s),7.33-7.41(5H,m),7.64(1H,t,J=1.7Hz),7.71(1H,br s),7.80(1H,t,J=1.7Hz).
c. 3-第三丁基-5-甲烷磺醯基-苯基胺(中間產物Uc)
中間產物Ub(120毫克，0.33毫莫耳)於乙酸乙酯(5毫升)之經攪拌之溶液以鈀/活性炭(10%鈀，10毫克)處理。容器抽真空及以氮氣填充(x3)及然後抽真空及以氫氣填充。反應混合物於室溫攪拌18小時，以乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(70毫克，93%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.31(9H,s),3.03(3H,s),4.18(2H,br s),6.93(1H,t,J=1.8Hz),7.04(1H,br s),7.30(1H,t,J=1.4Hz).
d. 1-第三丁基-3-異氰酸基-5-甲烷磺醯基-苯(中間產物U)
標題化合物(80毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Uc(70毫克，0.31毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),2.99(3H,s),7.28(1H,t,J=1.8Hz),7.42(1H,t,J=1.8Hz),7.70(1H,t,J=1.8Hz).
中間產物V
4-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-啉
a. (3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-胺基甲酸苄基酯(中間產物Va)
中間產物Ua(150毫克，0.41毫莫耳)，味啉(54微升，0.62毫莫耳)，Pd2(dba)3(18毫克，0.02毫莫耳)，XPhos(19毫克，0.04毫莫耳)及t-BuOK(70毫克，0.62毫莫耳)於THF(2毫升)之懸浮液以氮氣掃除歷時數分鐘。施加微波條件(於100℃歷時60分鐘)及然後反應混合物以乙酸乙酯稀釋及通過矽藻土墊過濾。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(90毫克，60%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),3.16(4H,t,J=6.6Hz),3.83-3.86(4H,m),5.19(2H,s),6.64-6.67(2H,m),6.75(1H,t,J=2.0Hz),7.03(1H,br s),7.31-7.42(5H,m).
b. 3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基胺(中間產物Vb)
標題化合物(80毫克，79%)係使用製造中間產物Uc描述的程序，始於中間產物Va(160毫克，0.43毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(9H,s),3.11-3.14(4H,m),3.83-3.86(4H,m),6.09(1H,t,J=2.0Hz),6.30(1H,t,J=1.7Hz),6.40(1H,t,J=1.8Hz).
c. 4-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-啉(中間產物V)
標題化合物(100毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物Vb(80毫克，0.34毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.22(9H,s),3.05-3.09(4H,m),3.76-3.80(4H,m),6.35(1H,t,J=2.0Hz),6.57(1H,t,J=1.7Hz),6.70(1H,t,J=1.9Hz).
實施例36-48
a. 實施例36-39之通用程序
適當胺基甲酸酯[參見表5](0.40毫莫耳)，適當胺[參見表5](0.36毫莫耳)及DIPEA(0.45毫莫耳)於二(7毫升)之溶液於60℃攪拌直到起始物料被耗盡為止。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水。分離二相及有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液、水及鹽水洗滌。有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉FCC純化，以0-7.5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉MDAP(方法6)或MDAP(方法7)或HPLC(X-Bridge 18，10-98%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，18毫升/分鐘)獲得標題化合物(12-40%)。
b. 實施例40-41之通用程序
5-第三丁基-間苯二甲酸一甲酯(US 2014/0296208，0.50毫莫耳)，TEA(77微升，0.55毫莫耳)及DPPA(108微升，0.50毫莫耳)於二(4毫升)之溶液於室溫攪拌45分鐘及然後於80℃加熱歷時3小時。反應混合物於室溫冷卻，加入適當胺[參見表4](0.36毫莫耳)及容器於80℃加熱歷時15小時。反應混合物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取。組合有機相以水及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。所得殘餘物藉FCC純化，以0-7.5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉MDAP(方法6)獲得標題化合物(20-27%)。
c. 實施例42-48之通用程序
適當異氰酸酯[參見表5](0.31毫莫耳)及適當胺[參見表5](0.25毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(4毫升)之溶液於室溫攪拌18小時。反應混合物以2-甲基四氫呋喃及水稀釋及分離二相。水相以2-甲基四氫呋喃萃取(x3)，及組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物藉FCC純化，以0-5% 2M氨於MeOH/DCM洗提或藉HPLC(Gemini C18，10-50%乙腈於水，0.1%甲酸，18毫升/分鐘)或HPLC(X-Bridge 18，10-98%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，18毫升/分鐘)獲得標題化合物(18-50%)。
實施例49
1-(3-第三丁基-5-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. (3-溴-5-第三丁基-苄基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(中間產物49a)
(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，500毫克，2.06毫莫耳)及咪唑(421毫克，6.18毫莫耳)於DCM(8毫升)之溶液於0℃以第三丁基二甲基矽烷基氯(466毫克，3.09毫莫耳)處理，及所得混合物於0℃攪拌5分鐘及於室溫攪拌2小時。反應混合物分溶於DCM及水及分離二相。水相以DCM萃取(x3)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(571毫克，78%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.10(6H,s),0.95(9H,s),1.30(9H,s),4.70(2H,s),7.26-7.28(2H,m),7.36-7.38(1H,m).
b. [3-第三丁基-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苯基]胺基甲酸第三丁基酯(中間產物49b)
標題化合物(192毫克，35%)係使用製造中間產物Qb描述的程序，始於中間產物49a(500毫克，1.40毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.09(6H,s),0.94(9H,s),1.30(9H,s),1.43(9H,s),4.71(2H,s),6.42(1H,br s),7.07(1H,br s),7.11(1H,br s),7.24(1H,br s).
c. 3-第三丁基-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苯基胺(中間產物49c)
中間產物49b(250毫克，0.64毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)及TFA(3毫升)，及反應混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物溶解於DCM及飽和水性碳酸氫鈉溶液。分離二相及水相以DCM萃取(x2)。組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。殘餘物(185毫克)溶解於DCM及於0℃冷卻。加入咪唑(140毫克，2.06毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷基氯(155毫克，1.03毫莫耳)，及反應混合物於0℃攪拌5分鐘及於室溫攪拌4小時。反應混合物分溶於DCM及水及分離二相。水相以DCM萃取(x3)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-15%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(120毫克，64%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.09(6H,s),0.94(9H,s),1.30(9H,s),3.48(2H,br s),4.66(2H,s),6.50(1H,br s),6.60(1H,br s),6.76(1H,br s).
d. 第三丁基-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苄基氧基)-二甲基-矽烷(中間產物49d)
標題化合物(140毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物49c(120毫克，0.41毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.09(6H,s),0.95(9H,s),1.30(9H,s),4.68(2H,s),6.85(1H,br s),6.94(1H,br s),7.18(1H,br s).
e. 1-[3-第三丁基-5-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物49e)
標題化合物(182克，69%)係使用製造實施例18描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，143毫克，0.38毫莫耳)及中間產物49d(140毫克，0.44毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.08(6H,s),0.93(9H,s),1.30(9H,s),1.57(3H,s),1.77-2.32(11H,m),2.71(1H,q,J=8.7Hz),3.11-3.18(1H,m),4.70(2H,s),5.12-5.23(2H,m),6.34(1H,d,J=8.6Hz),6.92(1H,dd,J=9.9,2.3Hz),7.07-7.65(9H,m),8.56(1H,d,J=1.6Hz).
f. 實施例49
標題化合物係使用製造實施例31描述的程序，始於中間產物49e(182毫克，0.26毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化，以0-8% 2M氨於MeOH/DCM洗提，接著進一步藉HPLC(X-Bridge 18，25-65%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，18毫升/分鐘)純化獲得標題化合物(23毫克，15%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.37min,m/z 583[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.26(9H,s),1.51(3H,s),1.78-2.01(5H,m),2.03(3H,s),2.05-2.24(3H,m),2.65(1H,q,J=8.9Hz),3.12-3.20(1H,m),4.43(2H,s),4.86-4.94(1H,m),5.10(1H,br),5.34(1H,t,J=5.3Hz),6.61(1H,d,J=8.7Hz),6.91(1H,s),7.23(1H,s),7.25-7.44(6H,m),7.76(1H,d,J=9.8Hz),8.38(1H,s),8.46(1H,d,J=1.7Hz).
實施例50
3-第三丁基-N-(2-羥基-乙基)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺
於實施例40(61.9毫克，0.10毫莫耳)於甲醇(0.5毫升)之經攪拌之溶液內加入碳酸鈉(13毫克，0.12毫莫耳)及2-胺基-乙 醇(8微升，0.12毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌18小時及然後加入另一液分之2-胺基-乙醇(25微升，0.41毫莫耳)。所得混合物於45℃加熱歷時2日。又加入額外液分之2-胺基-乙醇(30微升，0.50毫莫耳)及甲醇(0.5毫升)，反應混合物於45℃攪拌24小時及然後分溶於乙酸乙酯及水。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以鹽水洗滌，以相分離器脫水及於減壓下去除溶劑。藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(18毫克，28%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.08min,m/z 626[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.29(9H,s),1.87-2.11(5H,m),2.13(3H,s),2.16-2.26(2H,m),2.31-2.39(1H,m),3.10-3.19(1H,m),3.26-3.35(2H,m),3.50(2H,q,J=5.7Hz),3.99(1H,t,J=8.0Hz),4.72(1H,t,J=5.6Hz),4.88-4.95(1H,m),5.42(1H,t,J=4.0Hz),6.72(1H,d,J=8.6Hz),7.26-7.45(5H,m),7.64(1H,t,J=1.8Hz),7.69(1H,t,J=1.8Hz),7.76(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),8.27(1H,d,J=2Hz),8.35(1H,t,J=5.5Hz),8.55(1H,s)加兩個未觀察得的質子。
實施例51
3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-(2-羥基-乙基)-苄醯胺
標題化合物係使用製造實施例50描述的程序，始於實施例41(119毫克，0.20毫莫耳)製備。粗產物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(76毫克，59%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.14min,m/z 640[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.30(9H,s),1.52(3H,s),1.80-2.24(10H,m),2.66(1H,q,J=8.3Hz),3.14-3.20(1H,m),3.51(2H,q,J=6.3Hz),4.72(1H,t,J=5.4Hz),4.89-4.95(1H,m),5.35(1H,t,J=4.0Hz),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.27-7.44(6H,m),7.64(1H,t,J=1.9Hz),7.69(1H,t,J=1.7Hz),7.76(1H,dd,J=9.9,0.7Hz),8.36(1H,t,J=5.6Hz),8.47(1H,d,J=1.6Hz),8.52(1H,s)加三個在溶劑訊號下方的質子。
實施例52
3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺
實施例40(75毫克，0.126毫莫耳)及氨(7N於甲醇，7毫升)之溶液於密封壓力容器內於60℃攪拌3日。加入另一液分的氨(7N於甲醇，2毫升)及反應混合物於60℃攪拌24小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物分溶於乙酸乙酯及飽和水性碳酸氫鈉溶液。水相以乙酸乙酯萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，以相分離器脫水及於減壓下去除溶劑。藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(20毫克，27%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.13min,m/z 582[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.29(9H,s),1.88-2.25(10H,m),2.36(1H,q,J=8.5Hz),3.13-3.28(1H,m),4.00(1H,q,J=8.1Hz),4.89-4.95(1H,m),5.43(1H,t,J=4.0Hz),6.73(1H,d,J=8.8Hz),7.24-7.46(7H,m),7.67-7.69(2H,m),7.77(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),7.91(1H,br s),8.27(1H,d,J=1.4Hz),8.52(1H,s)加一個未觀察得的質子。
實施例53
3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺
標題化合物係使用製造實施例52描述的程序，始於實施例41(160毫克，0.27毫莫耳)製備。粗產物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(40毫克，25%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.19min,m/z 596[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.29(9H,s),1.51(3H,s),1.77-2.06(5H,m),2.03(3H,s),2.05-2.25(3H,m),2.60-2.70(1H,m),3.12-3.20(1H,m),4.87-4.95(1H,m),5.35(1H,t,J=4.0Hz),6.72(1H,d,J=8.8Hz),7.20-7.47(7H,m),7.66-7.69(2H,m),7.76(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),7.91(1H,br s),8.45-8.48(1H,m),8.51(1H,s).
實施例54
3-第三丁基-N-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺
實施例40(60毫克，0.10毫莫耳)，甲基胺(2M於THF，1.5毫升)及甲基胺(40%於水，1.5毫升)之溶液於室溫攪拌3日。於減壓下去除揮發物及粗產物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(31毫克，52%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.27min,m/z 596.5[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.29(9H,s),1.84-2.12(6H,m),2.14(3H,s),2.16-2.27(2H,m),2.30-2.40(1H,m),2.77(3H,d,J=4.6Hz),3.11-3.18(1H,m),3.99(1H,t,J=8.2Hz),4.87-4.96(1H,m),5.42(1H,t,J=4.0Hz),6.71(1H,d,J=8.7Hz),7.25-7.45(6H,m),7.60-7.70(2H,m),7.76(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),8.25-8.29(1H,m),8.31-8.37(1H,m),8.53(1H,br s).
實施例55
3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-甲基-苄醯胺
標題化合物係使用製造實施例54描述的程序，始於實施例41(159毫克，0.27毫莫耳)製備。粗產物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(87毫克，53%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.31min,m/z 610[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.29(9H,s),1.51(3H,s),1.78-2.06(5H,m),2.03(3H,s),2.06-2.25(3H,m),2.61-2.70(1H,m),2.77(3H,d,J=4.6Hz),3.13-3.20(1H,m),4.87-4.96(1H,m),5.35(1H,t,J=4.0Hz),6.69(1H,d,J=8.7Hz),7.26-7.70(5H,m),7.62-7.64(1H,m),7.67-7.70(1H,m),7.76(1H,dd,J=9.8,0.6Hz),8.31-8.37(1H,m),8.45-8.48(1H,m),8.52(1H,br s),加一個未觀察得的質子。
實施例56
N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺醯胺
a. N-(5-第三丁基-3-異氰酸基-2-甲基-苯基)-甲烷磺醯胺(中間產物56a)
標題化合物(220毫克，定量產率)係使用製造中間產物A描述的程序，始於N-(3-胺基-5-(第三丁基)-2-甲基苯基)-甲烷磺醯胺(WO 2005090333，200毫克，0.78毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s,),2.27(3H,s),3.01(3H,s),6.21(1H,br s),7.02(1H,d,J=2.0Hz),7.33(1H,d,J=2.0Hz).
b. 實施例56
標題化合物係使用製造實施例18描述的程序，始於(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，268毫克，0.71毫莫耳)及中間產物56a(220毫克，0.78毫莫耳)製備。粗產物藉FCC純化，以0-7% 2N氨於MeOH/DCM洗提，接著藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(180毫克，38%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.37min,m/z 660[MH+].1H NMR(400MHz,d6-DMSO)：1.26(9H,s),1.52(3H,s),1.80-2.23(14H,m),2.66(1H,q,J=8.6Hz),2.90(3H,s),3.14-3.19(1H,m),4.88-4.94(1H,m),5.36(1H,t,J=4.2Hz),6.96(1H,d,J=2.0Hz),7.07(1H,d,J=8.7Hz),7.28-7.45(5H,m),7.64(1H,s),7.76(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),7.88(1H,br s),8.47(1H,d,J=1.6Hz),8.98(1H,br s).
實施例57
N-[5-第三丁基-2-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基]-甲烷磺醯胺
中間產物56a(133毫克，0.47毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(6毫升)之溶液以(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/195402，149毫克，0.41毫莫耳)處理，及混合物於室溫攪拌18小時。混合物濃縮至約半量體積及加入乙醚以沈澱固體。固體經過濾及藉FCC純化，以0-4% 2M氨於MeOH/DCM洗提。藉MDAP(方法7)接著藉MDAP(方法6)進一步純化獲得產物呈甲酸鹽。此產物溶解於DCM中，以飽和水性碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鈉)及蒸發。所得固體溶解於乙腈(1毫升)及水(1毫升)。混合物經凍乾獲得標題化合物(35.9毫克，14%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.27min,m/z 646[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.26(9H,s),1.84-2.30(14H,m),2.36(1H,q,J=8.0Hz),2.93(3H,s),3.11-3.19(1H,m),4.00(1H,t,J=8.0Hz),4.87-4.96(1H,m),5.43(1H,t,J=4.3Hz),6.95(1H,d,J=1.9Hz),7.11(1H,d,J=8.6Hz),7.27-7.46(5H,m),7.66(1H,br s),7.77(1H,dd,J=9.8,0.6Hz),7.94(1H,d,J=1.7Hz),8.28(1H,d,J=1.7Hz),8.97(1H,br s).
實施例58
1-(3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
中間產物V(58毫克，0.22毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(4毫升)之溶液以(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/195402)(70毫克，0.19毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌48小時。反應混合物以2N氨於MeOH/DCM(比率1：9)稀釋及通過二氧化矽凝膠墊過濾。藉HPLC(X-Bridge 18，10-95%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，20毫升/分鐘)純化獲得標題化合物(43毫克，36%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.53min,m/z 624[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.24(9H,s),1.85-2.24(10H,m),2.36(1H,q,J=9.0Hz),3.06(4H,t,J=4.8HZ),3.13-3.17(1H,m),3.73(4H,t,J=4.8Hz),4.00(1H,t,J=8.0Hz),4.86-4.92(1H,m),5.42(1H,t,J=4.2Hz),6.54(1H,t,J=1.8Hz),6.60(1H,d,J=8.6Hz),6.84(1H,t,J=1.5Hz),7.01(1H,t,J=1.9Hz),7.26-7.42(5H,m),7.77(1H,d,J=9.8Hz),8.27(1H,d,J=1.4Hz),8.32(1H,br s)，加一個被溶劑峰遮掩的質子。
實施例59
1-(5-第三丁基-2-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 乙酸2-溴-4-第三丁基-苄基酯(中間產物59a)
2-溴-1-(溴甲基)-4-(第三丁基)苯(J.Med.Chem.,2005,48,71-90，500毫克，1.63毫莫耳)及乙酸鈉(802毫克，8.17毫莫耳)於二甲基甲醯胺(7.5毫升)之經攪拌之溶液於溫熱至70℃歷時18小時。反應混合物冷卻至室溫及分溶於水及乙酸乙酯。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相通過相分離器及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(470毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),2.12(3H,s),5.16(2H,s),7.32(2H,d,J=1.1Hz),7.58(1H,s).
b. (2-溴-4-第三丁基)-甲醇(中間產物59b)
於中間產物59a(950毫克，3.33毫莫耳)於甲醇(25毫升)之經攪拌之溶液內加入氫氧化鈉(666毫克，16.65毫莫耳)於水 (7.5毫升)。反應混合物於90℃加熱歷時2小時，然後冷卻至室溫。於減壓下去除甲醇及殘餘物分溶於水性1M鹽酸溶液及乙酸乙酯。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。此產物藉FCC純化，以0-50%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物(695毫克，86%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),4.71(2H,s),7.33(1H,dd,J=8.0,1.8Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,d,J=1.8Hz).
c. (2-溴-4-第三丁基-苄基氧基)-第三丁基-二甲基-矽烷(中間產物59c)
於中間產物59b(695毫克，2.86毫莫耳)於DCM(10毫升)之經攪拌之溶液內於0℃加入1H-咪唑(390毫克，5.72毫莫耳)及第三丁基-二甲基矽烷氯(647毫克，4.29毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時。混合物分溶於水及DCM及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-100%乙酸乙酯於環己烷洗提獲得標題化合物(945毫克，92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.84(9H,s),1.17(9H,s),1.30(6H,s),4.58(2H,s),7.21(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.32-7.38(2H,m).
d. {(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物59d)
於三光氣(2.22克，7.49毫莫耳)於DCM(40毫升)之經攪拌之溶液內於-10℃徐緩加入(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，2.57克，6.81毫莫耳)及TEA(3.8毫升，27.2毫莫耳)之溶液。反應混合物於0℃攪拌1小時及然後添加至預先於0℃冷卻的氨於甲醇溶液(2M，250毫升，511毫莫耳)。所得混合物於0℃攪拌30分鐘及然後於減壓下去除揮發物。殘餘物溶解於DCM及水及分離二相。水相以DCM萃取及組合有機相以鹽水洗滌(x2)，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2N氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(2.08克，73%)。
LCMS(方法1)：Rt 0.36min,m/z 443[MH+]。
e. 1-[5-第三丁基-2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物59e)
中間產物59c(500毫克，1.40毫莫耳)於二(7毫升)之溶液以中間產物59d(590毫克，1.40毫莫耳)，Pd(OAc)2(16毫克，0.07毫莫耳)，XPhos(67毫克，0.14毫莫耳)及碳酸銫(613毫克， 1.88毫莫耳)處理。反應混合物以氮氣掃除及然後於95℃加熱歷時18小時。反應混合物於室溫冷卻及加入Pd(OAc)2(16毫克，0.07毫莫耳)及Xantphos(81毫克，0.14毫莫耳)。反應混合物於90℃加熱歷時72小時及於室溫冷卻。加入額外液分之Pd(OAc)2(16毫克，0.07毫莫耳)及XPhos(67毫克，0.14毫莫耳)，及混合物於90℃加熱歷時20小時。反應混合物於室溫冷卻，以DCM稀釋及通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑及粗產物藉FCC純化，以0-10% 2N氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(187毫克，19%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.69min,m/z 697[MH+]。
f. 1-(5-第三丁基-2-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例59)
中間產物59e(187毫克，0.27毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液以1N TBAF於THF(0.8毫升)處理及反應混合物於室溫攪拌3小時。反應混合物分溶於乙醚、乙酸乙酯及飽和氯化銨溶液及分離二相。有機相以飽和氯化銨溶液洗滌(x2)及於減壓下去除溶劑。藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(49毫克，31%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.53min,m/z 583[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.26(9H,s),1.51(3H,s),1.79-2.23(11H,m),2.66(1H,q,J=8.7Hz),3.14-3.19(1H,m),4.44(2H,s),4.88-4.94(1H,m),5.15(1H,br s),5.34(1H,t,J=4.2Hz),6.97(1H,dd,J=8.0,2.0Hz),7.18(1H,d,J=8.0Hz),7.26-7.43(6H,m),7.76(1H,dd,J=9.9,0.6Hz),7.85(1H,br s),8.03(1H,d,J=1.9Hz).8.47(1H,d,J=1.6Hz).
實施例60
N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲基}-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽
N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲基}-苯基)-甲烷磺醯胺(WO 2013/083604，50毫克，0.076毫莫耳)於無水DMF(0.5毫升)之溶液以(2-溴乙基)-二甲基胺氫溴酸鹽(18毫克，0.076毫莫耳)及碳酸鉀(31毫克，0.23毫莫耳)處理。反應混合物於80℃加熱歷時18小時。又加入一液分的(2-溴乙基)-二甲基胺氫溴酸鹽(9毫克，0.039毫莫耳)及混合物又於80℃攪拌18小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋及以水、鹽水洗滌及脫水(硫酸鎂)。水相進一步以DCM萃取(x3)及組合有機相經脫水(硫酸鎂)及蒸發。藉MDAP(方法6)純化獲得標題化合物(5毫克，9%)呈甲酸鹽。
LCMS(方法4)：Rt 3.47min,m/z 733[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.24(9H,s),1.53-2.18(16H,m),2.24(2H,t,J=6.4Hz),3.11(2H,t,J=5.2Hz),3.16(3H,s),3.75(3H,s),4.84-4.94(1H,m),5.55(1H,t,J=4.5Hz),6.87(1H,d,J=2.2Hz),7.15(1H,dd,J=9.8,2.2Hz),7.24-7.42(5H,m),7.56-7.64(2H,m),8.05(1H,s),8.31(1H,d,J=2.4Hz),4個質子未觀察得。加於8.16(1.5H,s)之訊號及甲酸根的大型寬訊號2.8-4.0。
中間產物W
(1S,4R)-4-{3-[1-甲基-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. 2-甲基-2-(4-甲基-哌-1-基)-丙酸N’-(5-氟-吡啶-2-基)-醯肼(中間產物Wa)
(5-氟-2-吡啶基)-肼(935毫克，7.36毫莫耳)於DCM(25毫升)之溶液以2-甲基-2-(4-4-甲基哌-1-基)丙酸二氫溴酸鹽(2.5克，7.18毫莫耳)，DIPEA(2.5毫升，14.4毫莫耳)，HOBt.xH2O(97毫克，0.72毫莫耳)及最後以EDCI(1.7克，8.85毫莫耳)處理。混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以水洗滌及水相以DCM萃取(x3)。組合有機相通過相分離器及於減壓下蒸發。粗產物混合物藉FCC純化，以0-8% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.29克，61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.27(6H,s),2.32(3H,s),2.35-2.78(8H,br m),6.53(1H,br d,J=4.0Hz),6.61(1H,dd,J=8.9,3.5Hz),7.22-7.32(1H,m),8.01(1H,d,J=2.8Hz),9.09(1H,br d,J=3.5Hz).
b. 6-氟-3-[1-甲基-1-(4-甲基哌-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物Wb)
中間產物Wa(1.21克，4.10毫莫耳)於THF之溶液以三乙基胺(4.57毫升，32.8毫莫耳)及三苯基膦(2.15克，8.20毫莫耳)處理。混合物以六氯乙烷(1.94克，8.20毫莫耳)逐份處理及於室溫攪拌5小時。反應混合物經過濾及於減壓下蒸發。殘餘物分溶於DCM與水性1M鹽酸溶液及分離二相。有機層進一步以水性1M鹽酸溶液萃取(x3)。組合水層以乙醚洗滌及然後以固體碳酸鈉鹼化及以DCM萃取(x4)。組合DCM層通過相分離器及於減壓下蒸發獲得標題化合物(1.08克，95%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.63(6H,s),2.29(3H,d,s),2.33-2.59(8H,br m),7.17(1H,ddd,J=10.0,10.0,2.4Hz),7.73(1H,ddd,J=10.0,5.0,0.8Hz),8.94(1H,ddd,J=4.5,2.5,0.8Hz).
c. 4-{3-[1-甲基-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物W)
中間產物Wb(225毫克，0.81毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(5毫升)之溶液以(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫萘-1-酚(WO 2014/195402，132毫克，0.81毫莫耳)及18-冠-6(106毫克，0.4毫莫耳)處理，及燒瓶經抽真空及以氬氣掃除。混合物以第三丁氧化鉀(136毫克，1.22毫莫耳)處理及於氬下於室溫攪拌隔夜。反應以水淬熄及水相以2-甲基四氫呋喃及DCM萃取。組合有機層經脫水(硫酸鈉)及蒸發。殘餘物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(69毫克，20%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.63(6H,s),1.87-2.64(16H,m),3.63-3.77(1H,m),3.96-4.04(1H,m),5.22(1H,t,J=4.1Hz),7.11(1H,dd,J=10.0,2.2Hz),7.21-7.31(5H,m),8.72(1H,d,J=1.8Hz).
中間產物WW
(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吖呾-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺
a. (S)-2-[N’-(5-氟-吡啶-2-基)-肼基羰]-吖呾-1-羧酸第三丁基酯(中間產物WWa)
(S)-吖呾-1,2-二羧酸第三丁基酯(5.0克，24.90毫莫耳)及(5-氟-吡啶-2-基)-肼(WO 2014/195402，3.16克，24.90毫莫耳)於DCM(50毫升)之溶液以EDC(4.76克，24.90毫莫耳)及HOBt(380毫克，2.50毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物以水淬熄及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(7.0克，91%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.45(9H,s),2.32-2.7(2H,m),3.78-4.10(2H,m),4.64-4.91(1H,m),6.53-6.79(2H,m),7.27-7.38(1H,m),8.04(1H,s),9.17(1H,bs).
b. (S)-2-(6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)-吖呾-1-羧酸第三丁基酯(中間產物WWb)
六氯乙烷(10.70克，45.20毫莫耳)逐部分添加至中間產物WWa(7克，22.6毫莫耳)，三苯基膦(11.8克，45.20毫莫耳)及TEA(12.60毫升，90.30毫莫耳)於無水Me-THF(100毫升)之冰冷經攪拌之溶液內及將反應混合物於室溫攪拌1小時。反應以水分溶及以乙酸乙酯稀釋。分離二相及有機相以HCl 1M萃取；酸性層以乙醚洗滌，以固體碳酸鉀鹼化及然後以DCM萃取(x2)。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以MeOH/DCM 0-10%洗提獲得標題化合物(3.83克，58%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(9H,s),2.68-2.87(1H,m),3.16-3.53(1H,bs),3.98-4.23(2H,m),5.57(1H,bs),7.15-7.25(1H,m),7.69-7.85(1H,m),8.55-8.91(1H,bs).
c. 3-(S)-吖呾-2-基-6-氟-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物WWc)
中間產物WWb(3.8克，13.00毫莫耳)於DCM(20毫升)之溶液以TFA(20毫升)處理及反應混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下蒸發去除溶劑及殘餘物攝取於甲醇及施加至SCX-2卡匣，以甲醇接著以2M氨於甲醇洗提。相關洗提分經組合於減壓下蒸發獲得標題化合物(2.45克，98%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.61-2.76(1H,m),2.76-2.91(1H,m),3.64-3.75(1H,m),3.91(1H,q,J=8.66Hz),5.66(1H,t,J=8.66Hz),7.15-7.25(1H,m),7.69-7.78(1H,m),8.89-8.97(1H,m).
d. 6-氟-3-((S)-1-甲基-吖呾-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶(中間產物WWd)
中間產物WWc(2.45克，12.8毫莫耳)於DBE(50毫升)之溶液以甲醛37%於水(2.59毫升，31.9毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌3小時及然後以Na(OAc)3BH處理。所得反應混合物於室溫攪拌1小時。反應混合物經蒸發及殘餘物分溶於水及2-甲基四氫呋喃。水相小心地藉加入固體碳酸鉀鹼化及有機層以水洗滌，萃取入HCl 1M中及水層以乙醚洗滌。水相藉加入固體碳酸鉀鹼化及然後以2-甲基四氫呋喃萃取(x2)。組合有機相於減壓下去除而獲得標題化合物(1.45克，55%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：2.27(3H,s),2.28-2.37(1H,m),2.38-2.55(1H,m),2.93-3.06(1H,m),3.47-3.58(1H,m),4.71(1H,t,J=8.94Hz),7.09-7.19(1H,m),7.62-7.72(1H,m),8.99-9.04(1H,m).
e. (1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吖呾-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(中間產物WW)
於中間產物WWd(1.45克，7.00毫莫耳)，(1R,4S)-4-胺基-1,2,3,4-四氫-萘-1-酚(WO 2014/195402，1.16克，7.1毫莫耳)及18-冠-6(186毫克，0.7毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(15毫升)之溶液內，於0℃於氮氣下加入第三丁氧化鉀(907毫克，17.50毫莫耳)。反應混合物於室溫溫熱及攪拌23小時，及然後以水稀釋。分離二相及水相以2-甲基四氫呋喃萃取(x2)。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC 純化，以0-4% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(1.22克，50%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：1.89-2.02(1H,m),2.02-2.15(2H,m),2.34(3H,s),2.35-2.45(2H,m),2.44-2.57(1H,m),2.96-3.08(1H,m),3.43-3.54(1H,m),3.95-4.04(1H,m),4.74(1H,t,J=8.45Hz),5.26-5.33(1H,m),7.10-7.19(1H,m),7.27-7.32(1H,m),7.35-7.44(2H,m),7.61(1H,d,J=7.9Hz),7.68(1H,dd,J=10.0,1.2Hz),8.65-8.70(1H,m)，加兩個未觀察得的質子。
實施例61-63
實施例61-63之通用程序
中間產物K(22.8毫莫耳)及適當胺[參考表6](22.8毫莫耳)於2-甲基四氫呋喃(100毫升)之溶液於室溫攪拌4小時。於減壓下去除揮發物及殘餘物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提，或藉MDAP(方法6)或藉MDAP(方法7)或藉HPLC(Gemini C18，5-95%乙腈於水，0.1%甲酸，18毫升/分鐘)或SFC(LUX CELLULOSE-3 10/90甲醇(0.1% DEA)/二氧化碳，100ml/min，120巴，40℃，GLS 40psi，系統3150PSI，壓降94巴，DAD 220nm)獲得標題化合物(39-77%)。
實施例64
1-(3-第三丁基-5-哌-1-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 4-(3-苄基氧基羰基胺基-5-第三丁基-苯基)-哌-1-羧酸第三丁基酯(中間產物64a)
標題化合物(346毫克，67%)係使用製造中間產物Va描述的程序，始於中間產物Ua(400毫克，1.10毫莫耳)及1-Boc-哌(310毫克，1.66毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),1.48(9H,s),3.10-3.14(4H,m),3.54-3.58(4H,m),5.19(2H,s),6.63(1H,br s),6.67(1H,t,J=2.4Hz),6.76(1H,t,J=2.4Hz),7.03(1H,br s),7.30-7.41(5H,m).
b. (3-第三丁基-5-哌-1-基-苯基)-胺基甲酸苄基酯(中間產物64b)
中間產物64a(302毫克，0.63毫莫耳)溶解於DCM(3毫升)及TFA(3毫升)及反應混合物於室溫攪拌6小時。反應混合物以DCM及水稀釋及小心加入固體碳酸鉀。分離二相及水相以DCM萃取(x2)。組合有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(210毫克，70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.28(9H,s),3.01-3.18(8H,m),5.19(2H,s),6.61(1H,br s),6.68(1H,t,J=2.5Hz),6.74-6.77(1H,m),7.00(1H,br s),7.32-7.42(5H,m).
c. {3-第三丁基-5-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌-1-基]-苯基}-胺基甲酸苄基酯(中間產物64c)
中間產物64b(150毫克，0.40毫莫耳)及TFA(70微升，0.48毫莫耳)於DCM(4毫升)之經攪拌之溶液於0℃以TFAA(67微升，0.48毫莫耳)處理。反應混合物於室溫溫熱及攪拌20小時。於減壓下去除溶劑及殘餘物分溶於乙酸乙酯及水性0.5M鹽酸溶液。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以飽和水性碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌。有機相通過相分離器及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(210毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.21(9H,s),3.16(4H,t,J=6.8Hz),3.68(2H,t,J=7.0Hz),3.76(2H,t,J=6.8Hz),5.12(2H,s),6.60-6.70(3H,m),7.04(1H,br s),7.25-7.33(5H,m).
d. 1-[4-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-哌-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(中間產物64d)
於中間產物64c(213毫克，0.46毫莫耳)於乙酸乙酯(8毫升)之溶液內加入鈀/碳(10%鈀，53毫克)。容器抽真空及以氮氣掃除(x3)及然後容器抽真空及以氫氣填充(x3)。反應混合物於氫氣下於室溫攪拌48小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(155毫克，定量產率，純度約70%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.20(9H,s),3.11-3.17(4H,m),3.66-3.79(4H,m),6.04(1H,br s),6.29(1H,br s),6.34(1H,br s)，加兩個未觀察得的質子。
e. 1-[4-(3-第三丁基-5-異氰酸基-苯基)-哌-1-基]-2,2,2-三氟-乙酮(中間產物64e)
標題化合物(165毫克，定量產率，純度約60%)係使用製造中間產物A描述的程序，始於中間產物64d(155毫克，0.46毫莫耳，純度約70%)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.22(9H,s),3.13-3.17(4H,m),3.67-3.79(4H,m),6.37(1H,t,J=2.8Hz),6.62(1H,t,J=2.5Hz),6.70(1H,t,J=2.5Hz).
f. 1-(3-第三丁基-5-[4-(2,2,2-三氟-乙醯基)-哌-1-基]-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物64f)
中間產物64e(165毫克，0.46毫莫耳，純度約60%)於2-甲基四氫呋喃(4毫升)之溶液以(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2013/083604，110毫克，0.29毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌20小時及以2-甲基四氫呋喃及水稀釋。分離二相及水相以2-甲基四氫呋喃萃取(x2)。組合有機相以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-5% 2N氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(127毫克，60%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.09min,m/z 733[MH+]。
g. 1-(3-第三丁基-5-哌-1-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例64)
中間產物64f(127毫克，0.17毫莫耳)於甲醇(5.6毫升)及水(0.4毫升)之溶液以碳酸鉀(25毫克，0.17毫莫耳)處理。反應混合物回流加熱18小時。反應混合物於室溫冷卻及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2N氨於MeOH/DCM洗提，接著以乙醚濕磨獲得標題化合物(23毫克，21%)。
LCMS(方法3)：Rt 2.73min,m/z 637[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.24(9H,s),1.52(3H,s),1.80-2.23(11H,m),2.66(1H,q,J=8.7Hz),2.81-2.84(4H,m),2.97-3.00(4H,m),3.14-3.20(1H,m),4.86-4.92(1H,m),5.34(1H,t,J=4.1Hz),6.51-6.55(2H,m),6.80(1H,t,J=1.7Hz),6.98(1H,t,J=1.7Hz),7.26-7.43(5H,m),7.76(1H,d,J=9.8Hz),8.25(1H,br s),8.47(1H,d,J=1.6Hz)，加一個未觀察得的質子。
中間產物X
(3-溴-5-第三丁基-苄基)-二甲基-胺
a. 甲烷磺酸3-溴-5-第三丁基-苄基酯(中間產物Xa)
於(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，250毫克，1.03毫莫耳)於DCM(3毫升)之經攪拌之溶液內於0℃加入三乙基胺(105微升，1.34毫莫耳)及甲烷磺醯氯(430微升，3.09毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌20分鐘及於室溫攪拌1小時。反應混合物以水性0.2N鹽酸溶液淬熄及以DCM稀釋。分離二相及水相以DCM萃取(x3)。組合有機相以水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。粗產物混合物藉FCC純化，以0-20%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(124毫克，37%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.31(9H,s),2.96(3H,s),5.18(2H,s),7.33(1H,t,J=1.6Hz),7.38(1H,t,J=1.6Hz)7.53(1H,t,J=1.8Hz)
b. (3-溴-5-第三丁基-苄基)-二甲基-胺(中間產物X)
於中間產物Xa(124毫克，0.39毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液內加入二甲基胺於THF(2.0M，0.8微升，1.56毫莫耳)之溶液及碳酸鉀(54毫克，0.39毫莫耳)。反應混合物回流加熱隔夜。反應混合物於室溫冷卻及以飽和氯化銨溶液及乙酸乙酯稀釋。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(98毫克，92%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),2.30(6H,s),3.47(2H,s),7.29-7.34(2H,m),7.38(1H,t,J=1.6Hz).
中間產物Y
2-[(3-溴-5-第三丁基-苄基)-甲基-胺基]-乙醇
標題化合物(223毫克，100%)係使用製造中間產物X描述的程序，始於中間產物Xa(195毫克，0.74毫莫耳)及2-(甲基胺基)乙醇(180微升，2.22毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.22(9H,s),2.16(3H,s),2.51(2H,t,J=5.5Hz),3.45(2H,s),3.56(2H,t,J=5.5Hz),7.14(1H,s),7.19(1H,s),7.33(1H,t,J=1.8Hz),加一個未觀察得的質子。
中間產物Z
[2-(3-溴-5-第三丁基-苄基氧基)-乙基]-二甲基-胺
於氫化鈉(60%於礦油，176毫克，4.41毫莫耳)於DMF(4毫升)之經攪拌的懸浮液內於0℃加入(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，120毫克，0.49毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌5分鐘及於室溫攪拌60分鐘。加入(2-溴乙基)-二甲基胺氫溴酸鹽(230毫克，0.99毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌1小時及於60℃攪拌20小時。所得混合物於室溫冷卻，以飽和水性氯化銨溶液及DCM淬熄，及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-10% 2N氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(94毫克，61%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.30(9H,s),2.27(6H,s),2.54(2H,t,J=5.8Hz),
3.55(2H,t,J=5.8Hz),4.49(2H,s),7.26-7.32(2H,m),7.41(1H,t,J=1.8Hz).
中間產物AA
1-[2-(3-溴-5-第三丁基-苄基氧基)-乙基]-哌啶
標題化合物(87毫克，40%)係使用製造中間產物Z描述的程序，始於(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，150毫克，0.62毫莫耳)及1-(2-氯乙基)-哌啶鹽酸鹽(226毫克，1.23毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.26(9H,s),1.40-1.46(2H,m),1.59(4H,q,J=5.0Hz),2.43(4H,t,J=5.0Hz),2.59(2H,t,J=6.0Hz),3.58(2H,t,J=6.0Hz),4.48(2H,s),7.29-7.30(2H,m)7.41(1H,t,J=1.8Hz).
中間產物AB
4-[2-(3-溴-5-第三丁基-苄基氧基)-乙基]-啉
標題化合物(77毫克，27%)係使用製造中間產物Z描述的程序，始於(3-溴-5-第三丁基-苯基)-甲醇(WO 2011/140936，197毫克，0.81毫莫耳)及4-(2-氯乙基)啉鹽酸鹽(301毫克，1.62毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.26(9H,s),2.48-2.52(4H,m),2.61(2H,t,J=5.7Hz),3.58(2H,t,J=5.7Hz),3.54-3.70(4H,m),4.49(2H,s),7.24-7.25(1H,m),7.30-7.31(1H,m),7.41(1H,t,J=1.8Hz).
中間產物AC
4-(2-溴-4-第三丁基-苄基)-啉
2-溴-1-(溴甲基)-4-(第三丁基)苯(J.Med.Chem.,2005,48,71-90，400毫克，1.31毫莫耳)，碳酸鉀(181毫克，1.31毫莫耳)及啉(230微升，2.62毫莫耳)於四氫呋喃(12毫升)之經攪拌之溶 液於70℃加熱歷時18小時。允許反應混合物冷卻至室溫及分溶於飽和水性氯化銨溶液及乙酸乙酯。分離二相及水相以乙酸乙酯萃取(x2)。組合有機相以鹽水洗滌及通過相分離器。於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(430毫克，定量產率)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.22(9H,s),2.44(4H,t,J=4.7Hz),3.49(2H,s),3.64(4H,t,J=4.6Hz),7.21(1H,dd,J=8.1,1.9Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.47(1H,d,J=1.9Hz).
中間產物AD
{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
三光氣(4.32克，14.57毫莫耳)於DCM(80毫升)之溶液冷卻至-10℃，維持溫度於-5℃至-10℃間，以(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基胺(WO 2014/194956，5.0克，13.25毫莫耳)及三甲基胺(5.35克，52.98毫莫耳)於DCM(80毫升)之溶液逐份處理。所得混合物於-10℃攪拌1小時及然後添加至2M氨於甲醇(300毫升)預冷至-10℃之溶液。讓所得混合物歷經約1.5小時時間達到室溫及然後於減壓下蒸發。殘餘物分溶於DCM及水，及分離二相。水相進一步以DCM萃取。組合有機層以鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下蒸發。粗產物混合物藉FCC純化，以0-10% 2M氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(4.18克，75%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.94(3H,br d,J=6.0Hz),1.40-2.36(10H,br m),2.93-3.16(2H,br m),3.27-3.42(1H,br m),4.72(2H,br s),5.00-5.13(1H,br m),5.29(1H,br s),5.53(1H,br d,J=8.3Hz),6.98(1H,br d,J=9.8Hz),7.21-7.56(6H,br m).
實施例65-74
實施例65-74之通用程序
適當芳基溴[參考表7](0.36毫莫耳)於二(2毫升)之溶液以適當脲[參考表7](0.36毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.02毫莫耳)、XPhos(0.04毫莫耳)及碳酸銫(0.50毫莫耳)處理。反應混合物以氮氣掃除及然後於95℃加熱歷時18小時。反應混合物於室溫冷卻，以甲醇稀釋及通過矽藻土墊過濾。藉FCC純化，以0-9% 2N氨於MeOH/DCM洗提，或藉MDAP(方法6)或MDAP(方法7)或HPLC(X-Bridge 18，30-75%乙腈於水，0.1%氫氧化銨，18毫升/分鐘)或以環己烷濕磨獲得標題化合物(13-60%)。
實施例75
1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 2-[(3-溴-5-第三丁基-苄基)-(2-羥基-乙基)-胺基]-乙醇(中間產物75a)
標題化合物(440毫克，定量產率)係使用製造中間產物X描述的程序，始於中間產物Xa(391毫克，1.22毫莫耳)及二乙醇胺(226毫克，1.23毫莫耳)製備。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：1.29(9H,s),2.71(4H,t,J=5.5Hz),3.63(4H,t,J=5.5Hz)3.67(2H,s),7.26-7.27(2H,m),7.40(1H,t,J=1.8Hz)加兩個未觀察得的質子。
b. (3-溴-5-第三丁基-苄基)-貳-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-胺(中間產物75b)
於中間產物75a(440毫克，1.33毫莫耳)於DCM(5毫升)之經攪拌之溶液內，於0℃加入1H-咪唑(543毫克，7.98毫莫耳)及第三丁基-二甲基氯矽烷(601毫克，3.99毫莫耳)。反應混合物於0℃攪拌15分鐘及於室溫攪拌4小時。混合物分溶於水及DCM及分離二相。水相以DCM萃取(x2)及組合有機相以鹽水洗滌，通過相分離器及於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-40%乙酸乙酯/環己烷洗提獲得標題化合物(576毫克，77%)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)：0.02(12H,s),0.87(18H,s),1.29(9H,s),2.66(4H,t,J=6.7Hz),3.62-3.67(6H,m),7.23-7.25(1H,m),7.31-7.37(2H,m).
c. 1-[3-({貳-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-胺基}-甲基)-5-第三丁基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物75c)
中間產物75b(180毫克，0.32毫莫耳)於二(2毫升)之溶液以中間產物59d(135毫克，0.32毫莫耳)，Pd(OAc)2(5.0毫克，0.02毫莫耳)，XPhos(15毫克，0.03毫莫耳)及碳酸銫(140毫克，0.43毫莫耳)處理。反應混合物以氮氣掃除及然後於95℃加熱歷時18小時。反應混合物於室溫冷卻，以甲醇稀釋及通過矽藻土墊過濾。於減壓下去除溶劑。藉FCC純化，以0-6% 2N氨於MeOH/DCM洗提獲得標題化合物(247毫克，86%)。
LCMS(方法1)：Rt 3.21min,m/z 898[MH+]。
d. 1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例75)
中間產物75c(247毫克，0.27毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液以1N TBAF於THF(1.6毫升)處理及反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以2-甲基四氫呋喃及水稀釋及分離二相。水相以2-甲基四氫呋喃萃取(x2)及組合有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。此產物藉MDAP(方法7)進一步藉FCC純化，以0-8% 2N氨於MeOH/DCM洗提。分離殘餘物溶解於DCM，以飽和水性氯化銨溶液洗滌(x2)及於減壓下去除溶劑獲得標題化合物(130毫克，31%)。
LCMS(方法3)：Rt 2.68min,m/z 670[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：1.26(9H,s),1.51(3H,s),1.79-2.23(11H,m),2.54(3H,m),2.66(1H,q,J=8.7Hz),3.14-3.19(1H,m),3.45(4H,m),3.58(2H,s),4.33(2H,s),4.87-4.93(1H,m),5.34(1H,t,J=4.1Hz),6.56(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,s),7.18(1H,s),7.26-7.42(6H,m),7.76(1H,dd,J=9.9,0.4Hz),8.35(1H,s),8.46(1H,d,J=1.6Hz)，加一個未觀察得的質子。
實施例76
1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲
a. 1-[3-({貳-[2-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-乙基]-胺基}-甲基)-5-第三丁基-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(中間產物76a)
標題化合物(182毫克，63%)係使用製造中間產物75c描述的程序，始於中間產物75b(180毫克，0.32毫莫耳)及中間產物AD(135毫克，0.32毫莫耳)製備。
LCMS(方法1)：Rt 3.86min,m/z 899[MH+]。
b. 1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲(實施例76)
中間產物76a(182毫克，0.20毫莫耳)於THF(4毫升)之溶液以1N TBAF於THF(1.2毫升)處理及反應混合物於室溫攪拌隔夜。反應混合物以2-甲基四氫呋喃及水稀釋及分離二相。水相以2-甲基四氫呋喃萃取(x2)及組合有機相以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下去除溶劑。此產物藉MDAP(方法7)純化獲得標題化合物(89毫克，66%)。
LCMS(方法3)：Rt 3.59min,m/z 670[MH+].1H NMR(400MHz,d-6-DMSO)：0.91(3H,d,J=6.3Hz),1.25(9H,s),1.49-2.20(11H,m),2.54(4H,t,J=6.5Hz),2.88-2.94(1H,m),3.14-3.19(1H,m),3.45(4H,q,J=6.0Hz),3.58(2H,s),4.33(2H,t,J=5.0Hz),4.88-4.92(1H,m),5.54(1H,t,J=4.1Hz),6.57(1H,d,J=8.7Hz),6.92(1H,s),7.18(1H,s),7.21-7.42(6H,m),7.76(1H,dd,J=9.9,0.7Hz),7.72(1H,d,J=1.4Hz),8.37(1H,s).
生物分析試驗
p38α酶抑制分析試驗
化合物之抑制活性係使用以Alphascreen®(Perkin Elmer)為基礎的激酶活性分析試驗測定。激酶反應包含25mM HEPES pH 7.5，10mM MgCl2，100μM Na3VO4，2mM DTT，0.05毫克/毫升Tween 20，100pM p38α(Invitrogen,PV3304)，1% DMSO及0.3微克/毫升ATF-2融合蛋白(New England Biolabs,9224)。在藉添加250μM ATP起始激酶活性之前，化合物於25℃於此等條件下培養2小時。反應體積為20微升。於25℃歷經1小時之後，藉加入含62.5mM EDTA、0.05% Triton X-100、10% BSA及0.83奈克/微升抗-磷-ATF2抗體(Abcam,ab28812)的10微升25mM HEPES Ph 7.5停止反應。藉加入Alphascreen給予者(Donor)珠粒(Perkin Elmer 6765300)及蛋白質A Alphascreen接受者(Acceptor)珠粒(Perkin Elmer 6760137)，二者皆為20微克/毫升終濃度，之後藉測量亮度進行檢測。IC50值係自濃度-反應曲線測定。
結果顯示於下表：
上表中，p38α強度(IC50值)指示如下：
1-10nM「+」；<1nM「++」
LPS刺激PBMC TNFα釋放分析試驗
使用標準密度梯度離心技術自健康人類志願者血液分離周邊血液單核細胞(PBMC)。檸檬酸化血液塗抹於HistopaqueTM上及離心。自密度梯度交界面移出PBMC及以磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)洗滌。PBMC懸浮於RPMI 1640培養基(不含血清)，分配入96-孔孔板內及於加濕培養器內於37℃培養3小時。培養之後，培養基經更換(以含1%胎牛血清的培養基替代)，及孔板於試驗化合物或合宜載媒劑之存在下於37℃培養1小時。然後，LPS(10奈克/毫升)或合宜載媒劑對照添加至細胞，及孔板送回培養器內歷時18小時。移出不含細胞的上清液，及在Sector Imager 6000(MesoScale)上使用MSD孔板分析試驗TNFα含量。
進行對各種試驗化合物的劑量反應曲線，及於各次實驗中化合物的效果係以占對照TNFα釋放的抑制百分比表示。劑量反應曲線經作圖及化合物強度(IC50)經測定。化合物係以至少三次分開實驗測試。
結果顯示於下表：
上表中，人類PBMC強度(IC50值)指示如下：
>5nM「+」；1-5nM「++」；<1nM「+++」
本發明化合物顯示人類PBMC強度(IC50值)<20nM。
TNFα刺激BEAS-2B IL-8釋放分析試驗
人類支氣管上皮細胞系BEAS-2B係購自Sigma(St.Louis,MO)。BEAS-2B細胞係於支氣管上皮細胞生長培養基(BEGM)中培養，BEGM其係藉支氣管上皮基礎培養基補充以SingleQuotesTM(Lonza，瑞士)製備，該SingleQuotesTM含有維生素A酸、上皮生長因子、腎上腺素、轉鐵蛋白、三碘甲狀腺素、胰島素、氫皮質酮、抗微生物劑、及牛腦下垂體萃取物。此外，於95%空氣及5%二氧化碳之環境下於37℃，BEGM培養基補充以2mM麩胺、100 U青黴素(penicillin)及100微克/毫升鏈黴素(streptomycin)(Life Technologies)。
BEAS-2B以每孔3x104細胞之密度播種於48-孔孔板內，生長至約80-90%融合。細胞與p38抑制劑前培養1小時及然後於37℃含5%二氧化碳以TNF-α(10奈克/毫升)刺激18小時。接著，收集上清液及使用購自Life Technologies的成對抗體定量ELISA套組測量IL-8含量(檢測極限：5皮克/毫升)。全部處理皆以至少重複四次進行。
進行對各種試驗化合物的劑量反應曲線，及於各次實驗中化合物的效果係以占對照IL-8釋放的抑制百分比表示。化合物強度(IC50)係藉分析由Graph Pad PRISM4程式闡明的劑量-反應曲線(可變斜率)而予計算。
結果顯示於下表：
上表中，BEAS-2B強度(IC50值)指示如下：
>1nM「+」；0.3-1nM「++」；<0.3nM「+++」
於大鼠的LPS刺激模型中p38α抑制劑之抗發炎活性
化合物/載媒劑投予後12小時，大鼠氣管內以LPS刺激。四小時後，犧牲大鼠，收集支氣管肺泡灌洗液(BALF)，及測定總細胞數目及嗜中性細胞數目。抗發炎活性係以比較經載媒劑處理的對照組，表現嗜中性細胞數目之減少。

Claims (13)

  1. 一種式(I)化合物， 其中R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、(C4-C7)雜環烷基-、RAO-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-、(RARB)NCO(RD)N-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷基、或雜芳基中之任一者可選擇性地經以選自於(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C4-C7)雜環烷基、-ORA、鹵原子、及CN中之一或多個基團取代；R2為H或選自於由下列所組成的組群：鹵原子、(C1-C6)烷基、RAO-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-、及RAO(C1-C4)伸烷基-；RA及RB於各次出現時獨立地為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經取代；或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧或氮的雜原子的選擇性地經取代之5-11員飽和雜環單環環系；RC係選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、雜環烷 基中之任一者可選擇性地經取代；RD為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、(C3-C7)環烷基-、及(C4-C7)雜環烷基-，其中此等烷基、伸烷基、環烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經取代；R3係選自於(IIa)-(IIf) R4及R5於各次出現時獨立地為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；或R4及R5可與其附接的碳原子一起形成選擇性地經取代之3-6員飽和雜環單環環系；R6及R7於各次出現時獨立地為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；或R5及R6可與其附接的碳原子或氮原子一起形成4-6員飽和雜環單環環系；或R6及R7可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧或氮的雜原子的選擇性地經取代之4-6員飽和雜環單環環系，其中該氮可選擇性地經以(C1-C6)烷基-取代；R8為H或選擇性地經取代之(C1-C4)烷基-；X係選自-CH2、-O-及-NR8；及其中「選擇性地經取代」意圖為經以選自於(C1-C3)烷基、(C3-C6)環烷基、(C4-C7)雜環烷基、OH、(C1-C6)烷基-O、-NH2、(C1-C4)HN-、 (C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-、鹵原子、及CN中之一或多個基團取代；但限制條件為當R1為CH3SO2(H)N-時，R2非為CH3O-或C2H5O-；及當R1為H時，R2非為H、鹵原子或CH3；及其醫藥上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其為式(Ia)化合物，其中，鍵連至-NH基及-O-且分別以數字(1)及(2)識別的伸環烷基部分上的碳立體源中心具有如下表示的絕對組態
  3. 如請求項1之化合物，其中，R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NCO-、RCCO(RA)N-、RAO(C1-C4)伸烷基-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-，其中此等烷基、伸烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經以一或多個基團-ORA取代；RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其可選擇性地經以-OH取代或RA及RB可與其附接的氮原子一起形成選擇性地含有又一個為氧的雜原子的選擇性地經取代之6員飽和雜環單環環系；RC係選自於由(C1-C4)烷基-及(C3-C7)環烷基-所組成的組群，其中此等烷基或環烷基中之任一者可選擇性地經以選自(C1-C6)烷基-O-及鹵原子之一或多個基團取代。
  4. 如請求項1之化合物，其中，R2為H或選自於由(C1-C6)烷基 及RAO-所組成的組群；其中RA為H或(C1-C4)烷基-。
  5. 如請求項1之化合物，其中，R3為(IIb) R4及R5於各次出現時獨立地為H或選擇性地經以-OH取代之(C1-C4)烷基-；R7為H或(C1-C4)烷基-；R8為H或選擇性地經以-OH取代之(C1-C4)烷基-。
  6. 如請求項1之化合物，其中，R3為(IIa) R4及R5為(C1-C4)烷基-；R6及R7為(C1-C4)烷基-。
  7. 如請求項1之式(I)化合物，其中，R1為H或選自於由下列所組成的組群：(C1-C4)烷基-、RCSO2(RA)N-、RCSO2-、(RARB)NC(O)-、RCCO(RA)N-、(RARB)N-、RCO(O)C-、(RARB)NSO2-、RCSO2(C1-C4)伸烷基-、RC(O)CO(C1-C4)伸烷基-、RCSO2(RA)N(C1-C4)伸烷基-、RCOC(O)(RA)N-、(RARB)N(C1-C6)伸烷基-，其中此等烷基、伸烷基、或雜環烷基中之任一者可選擇性地經以一或多個基團-ORA取代；R2為H或選自於由(C1-C6)烷基-、RAO-及RAO(C1-C4)伸烷基-所組成的組群； 其中RA及RB於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基(N)-取代；RC係選自於由(C1-C4)烷基-及(C3-C7)環烷基-所組成的組群，其中此等烷基中之任一者可選擇性地經以(C1-C6)烷基O-取代；R3係選自(IIa)、(IIb)、(IIc)及(IIe) 其中X為-CH2，R4及R5於各次出現時獨立地為H或(C1-C4)烷基-；R6及R7於各次出現時為(C1-C4)烷基-；R8為H或(C1-C4)烷基-。
  8. 如請求項1之化合物，其係選自於由下列所組成的列表：1-(5-第三丁基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧 基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲鹽酸鹽；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-3-羥基甲基-2-甲氧基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；5-第三丁基-2-甲氧基-N-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺鹽酸鹽；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-乙醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苯基]-乙醯胺；乙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；環丙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺部分甲酸鹽；2-甲氧基-乙烷磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；2-甲基-丙烷-1-磺酸[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲氧基-苯基]-醯胺鹽酸鹽；N-[5-第三丁基-2-甲氧基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-N-(2-羥基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽；1-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-胺基-5-第三丁基-2-甲氧基苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-4-甲基-啉-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,4,4-三甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-乙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-異丙基-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((R)-1-甲基-哌啶-3-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-2-甲基-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[(S)-1-(2-羥基-乙基)-吡咯啶-2-基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-(1-二甲基胺基-1-甲基-乙基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-胺基-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1- 基}-脲；環丙烷磺酸[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-醯胺；環丙烷磺酸[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-醯胺；3-第三丁基-N-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯磺醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-甲基-苯磺醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯甲酸甲酯；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯甲酸甲基酯；1-(3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；乙酸3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-苄基酯；乙酸3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基酯；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基]-甲烷磺醯胺；[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-胺基甲酸甲基酯；1-(3-第三丁基-5-甲烷磺醯基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；3-第三丁基-N-(2-羥基-乙基)-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲 基)-N-(2-羥基-乙基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-N-甲基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄醯胺；3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-N-甲基-苄醯胺；N-[5-第三丁基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-2-甲基-苯基]-甲烷磺醯胺；N-[5-第三丁基-2-甲基-3-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苄基]-甲烷磺醯胺；1-(3-第三丁基-5-啉-4-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-羥基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲； N-(5-第三丁基-2-甲氧基-3-{3-[(1S,4R)-4-(3-哌啶-1-基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基)-1,2,3,4-四氫-萘-1-基]-脲基}-苯基)-N-(2-二甲基胺基-乙基)-甲烷磺醯胺甲酸鹽；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-哌啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；N-{3-第三丁基-5-[3-((1S,4R)-4-{3-[1-甲基-1-(4-甲基-哌-1-基)-乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基}-1,2,3,4-四氫-萘-1-基)-脲基]-苯基}-甲烷磺醯胺；N-[3-第三丁基-5-(3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1-甲基-吖呾-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲基)-苯基]-甲烷磺醯胺；1-(3-第三丁基-5-哌-1-基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-二甲基胺基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-二甲基胺基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-第三丁基-5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲； 1-(3-第三丁基-5-{[(2-羥基-乙基)-甲基-胺基]-甲基}-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-二甲基胺基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-哌啶-1-基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-[3-第三丁基-5-(2-啉-4-基-乙氧基甲基)-苯基]-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-啉-4-基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(5-第三丁基-2-啉-4-基甲基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-1,2-二甲基-吡咯啶-2-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲； 1-(3-{[貳-(2-羥基-乙基)-胺基]-甲基}-5-第三丁基-苯基)-3-{(1S,4R)-4-[3-((S)-2-甲基-哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-6-基氧基]-1,2,3,4-四氫-萘-1-基}-脲；及其醫藥上可接受之鹽。
  9. 一種醫藥組成物，其包含請求項1至8中任一項之化合物連同一或多個醫藥上可接受之載劑。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其係用於治療從p38 MAP激酶活性之抑制獲益的疾病或病況。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其係用於治療請求項10之從p38 MAP激酶活性之抑制獲益的疾病或病況，其中，該疾病或病況為慢性嗜酸性肺炎、氣喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、因其它藥物療法所致之呼吸道高反應性惡化、或與肺高壓相關聯的呼吸道疾病。
  12. 一種請求項1至8中任一項之化合物之用途，其係用於製造治療從p38 MAP激酶活性之抑制獲益的疾病或病況之藥物。
  13. 如請求項12之用途，其中，該疾病或病況為慢性嗜酸性肺炎、氣喘、COPD、成人呼吸窘迫症候群(ARDS)、因其它藥物療法所致之呼吸道高反應性惡化、或與肺高壓相關聯的呼吸道疾病。
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Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3536446A1 (de) 1985-10-12 1987-04-16 Merck Patent Gmbh Prolinderivate
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
JPH11508583A (ja) 1995-07-06 1999-07-27 ゼネカ・リミテッド ペプチド系のフィブロネクチン阻害薬
US6248713B1 (en) 1995-07-11 2001-06-19 Biogen, Inc. Cell adhesion inhibitors
YU25500A (sh) 1999-05-11 2003-08-29 Pfizer Products Inc. Postupak za sintezu analoga nukleozida
GB0028383D0 (en) 2000-11-21 2001-01-03 Novartis Ag Organic compounds
EP1241176A1 (en) 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Purine derivatives for the treatment of ischemia
ES2271365T3 (es) 2001-12-20 2007-04-16 Bayer Healthcare Ag Derivados de 1,4-dihidro-1,4-difenilpiridina.
SE0302487D0 (sv) 2003-09-18 2003-09-18 Astrazeneca Ab Novel compounds
ES2327940T3 (es) 2004-03-09 2009-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. 3-(4-heterociclil-1,2,3-triazol-1-il)-n-aril-benzamidas en calidad de inhibidores de la produccion de citocinas para el tratamiento de enfermedades inflamatorias cronicas.
SI1761520T1 (sl) 2004-06-23 2008-10-31 Lilly Co Eli Inhibitorji kinaze
EP1609789A1 (en) 2004-06-23 2005-12-28 Eli Lilly And Company Ureido-pyrazole derivatives and their use as kinase inhibitors
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
PE20080906A1 (es) 2006-08-17 2008-07-05 Kemia Inc Derivados heteroarilo como inhibidores de citocina
WO2008043019A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression
WO2008089034A2 (en) 2007-01-11 2008-07-24 Kemia, Inc. Cytokine inhibitors
JP2010116389A (ja) * 2008-10-17 2010-05-27 Bayer Cropscience Ag 殺虫性アリールピロリジン類
NZ587142A (en) 2008-02-05 2012-04-27 Sanofi Aventis Triazolium salts as par1 inhibitors, production thereof, and use as medicaments
WO2010026095A1 (de) 2008-09-02 2010-03-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue benzamide, deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel
BRPI1011657A2 (pt) 2009-05-28 2019-04-16 Novartis Ag derivados aminopropiônicos substituídos como inibidores de neprilisina
CA2774040C (en) 2009-09-30 2014-09-09 Toray Industries, Inc. 2, 3-dihydro-1h-inden-2-yl urea derivatives and medical uses thereof
CN102241621A (zh) 2010-05-11 2011-11-16 江苏恒瑞医药股份有限公司 5,5-双取代-2-亚氨基吡咯烷类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN104039787B (zh) * 2011-12-09 2016-06-29 奇斯药制品公司 激酶抑制剂
RU2623734C9 (ru) * 2011-12-09 2017-09-18 КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. Ингибиторы киназы
AU2014246870C1 (en) 2013-04-02 2018-09-13 Oxular Acquisitions Limited Urea derivatives useful as kinase inhibitors
BR112015029462A8 (pt) 2013-06-06 2023-03-21 Chiesi Farm Spa Inibidores de quinase
AR096532A1 (es) 2013-06-06 2016-01-13 Chiesi Farm Spa Inhibidores de quinasa
CA2914457A1 (en) 2013-06-06 2014-12-11 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Kinase inhibitors
CN113717162A (zh) 2013-12-20 2021-11-30 奥苏拉收购有限公司 用作激酶抑制剂的脲衍生物

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