CN102233139B

CN102233139B - 一种乙酰半胱氨酸泡腾片及其制备方法和应用

Info

Publication number: CN102233139B
Application number: CN2010101526942A
Authority: CN
Inventors: 王国华; 李侠; 赵小萍; 刘萍; 罗磊
Original assignee: CHONGQING JEWELLAND PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: CHONGQING JEWELLAND PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2010-04-21
Filing date: 2010-04-21
Publication date: 2012-09-05
Anticipated expiration: 2030-04-21
Also published as: CN102233139A

Abstract

本发明公开了一种乙酰半胱氨酸泡腾片、制备方法及其应用，所述泡腾片含有的药物成分及重量份数比为：乙酰半胱氨酸2～6份，有机酸3.2～13份，碳酸氢钠3～9.5份，填充剂1.5～13.5份，无水乙醇3～4份，PVPK₃₀ 0.2～0.6份，甘油0.05～0.25份，氯化钠0.05～0.35份，香精0.1～0.75份，甜味剂0.1～0.4份，润滑剂0.15～0.8份，该泡腾片吸湿性小，在湿度小于55％的环境压片不粘冲；以及所述泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。

Description

一种乙酰半胱氨酸泡腾片及其制备方法和应用

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种含有乙酰半胱氨酸的泡腾片、制备方法，以及该泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。

背景技术

乙酰半胱氨酸(Acetylcysteine，N-乙酰基-3-巯基丙氨)为还原型谷胱甘肽(GSH)的前体，属体内氧自由基清除剂。其肝脏保护作用的机制尚不十分清楚，可能与维持或恢复谷胱甘肽水平有关。另外，乙酰半胱氨酸也可能通过改善血液动力学和氧输送能力，扩张微循环发挥肝脏保护作用。

乙酰半胱氨酸(NAC)的大多数有益的效应源于其具有减少细胞外胱氨酸转化为半胱氨酸的能力，以及可作为巯基代谢的来源。乙酰半胱氨酸能刺激谷胱甘肽(GSH)合成，增强GSH-S-基转移酶的活性，促进解毒以及对氧自由基反应的直接作用。体内及体外的证据均提示，乙酰半胱氨酸能提高细胞内GSH的生物合成。在细胞培养实验中，乙酰半胱氨酸从GSH生物合成的培养基中促进胱氨酸的摄取。在体内，乙酰半胱氨酸能提高红细胞、肝细胞、肺脏细胞的细胞内GSH的水平以及补充实验性GSH贮存的耗损。

乙酰半胱氨酸纠正胆道梗阻大鼠的GSH浓度导致对膜的流动性以及过氧化氢酶、线粒体超氧化物歧化酶、不同形式的GSH过氧化物酶的重要保护作用。这些效应提示乙酰半胱氨酸可能是一种保护胆道梗阻患者肝功能的有效药物。乙酰半胱氨酸在当GSH需要增加时显示出对GSH合成的支持。表明乙酰半胱氨酸在GSH缺少的状态下才能发挥促进GSH合成的作用。在实验条件下乙酰半胱氨酸还能提高单磷酸环鸟苷的浓度。Harrison等报道了乙酰半胱氨酸通过提高内源性血管扩张剂一氧化氮水平及增加可溶性鸟苷酸环化酶系统活性而在急性肝功能衰竭时表现出良好的血液动力学活性。Nagasaki等报道乙酰半胱氨酸能保护GSH缺失时的肝损伤，而且能维护缺血/再灌注损伤时肝脏的完整性。此作用不是作为GSH生物合成的底物而是作为直接的自由基清除剂而发挥的，且与其直接抑制库普弗细胞激活有关。有研究表明乙酰半胱氨酸可以阻断细胞凋亡的过程。其机制是乙酰半胱氨酸能清除参入凋亡信号转导地活性氧中间体；作为还原型GSH的前体提供抗细胞毒性的作用；还可以干扰凋亡出现后下游的信号。

乙酰半胱氨酸的制剂在临床上应用比较广泛，已知具有祛痰止咳功效。现亦开始应用于治疗各种肝脏疾病，特别是肝功能衰竭。

目前，乙酰半胱氨酸的制剂上市剂型有：水针、粉针、颗粒、滴眼液、喷雾剂、胶囊、泡腾片。

泡腾片含有碳酸氢钠和有机酸，遇水可产生气体而呈泡腾状，具有溶解迅速，药物起效快，生物利用度高，携带方便且成本低等优点。但由于泡腾片所用到的辅料具有较强的吸湿性，故其压片过程中很容易产生粘冲现象，如何解决泡腾片剂生产过程中的粘冲问题，是药品生产一线技术人员难以解决的问题之一。

美国专利US6066335公开了一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方为：乙酰半胱氨酸、阿斯巴甜、樱桃香精、丙二醇、柠檬酸、碳酸氢钠、硬脂酸镁，工艺为：乙酰半胱氨酸与阿斯巴甜、樱桃香精混和3分钟，用丙二醇作为粘合剂制粒，干燥后，在小于25％的湿度环境下，再与柠檬酸、碳酸氢钠混合10～15分钟，最后加硬脂酸镁混匀，压片。该工艺条件湿度小于25％，对生产车间的要求比较高，GMP车间对温、湿度的要求为：温度18～26摄氏度，湿度45～65％，要使湿度降至25％以下，要对现有的生产车间进行大幅度的改造，这必然会增加生产成本，给生产操作带来不便；并且按照该专利的方法制备出的泡腾片在溶解于水时，表面会上浮一些物质，漂浮在液面上，给人一种不适的感觉。

美国专利US5762951公开了另外一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方为：乙酰半胱氨酸、经过喷雾干燥的柠檬酸一钠、碳酸氢钠、微粒化的脂肪酸、聚乙二醇6000、硬脂酰醇富马酸钠、适量的调味剂，其中碱和有机酸控制了粒径，并且有机酸经过了处理，喷雾干燥或微粒化。工艺为：直接压片。该配方中的辅料要经过前处理，喷雾干燥或微粒化都要增加新的设备和操作工序，增加了配方难度，工艺采用的是直接压片，需要专用的直接压片机，车间常用的压片机不能满足该工艺的生产条件。

发明内容

本发明的目的在于提供一种乙酰半胱氨酸泡腾片，该泡腾片配方吸湿性小，能够满足在湿度小于55％的环境中，特别是在湿度50％～55％的环境中，能够制备出合格的泡腾片，不粘冲，并且该泡腾片崩解速度快、溶液澄清、口感好。

本发明所述的乙酰半胱氨酸泡腾片配方所含有的成分及重量份数比为：乙酰半胱氨酸2～6份，有机酸3.2～13份，碳酸氢钠3～9.5份，填充剂1.5～13.5份，无水乙醇3～4份，PVPK₃₀ 0.2～0.6份，甘油0.05～0.25份，氯化钠0.05～0.35份，香精0.1～0.75份，甜味剂0.1～0.4份，润滑剂0.15～1.55份。

其中有机酸选自柠檬酸、酒石酸或富马酸；填充剂选自甘露醇或乳糖、蔗糖；香精选自樱桃香精、甜橙香精或树莓香精；甜味剂选自阿斯巴甜或甜蜜素；润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000或己二酸。

本发明的另一目的是提供上述泡腾片的制备方法，该方法含有下列步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、有机酸、碳酸氢钠、填充剂，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、香精、甜味剂、润滑剂，置于混合机中进行初混1～3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(2)配制粘合剂浆：称取处方量PvPk₃₀和甘油溶解于无水乙醇中，搅拌溶解完全，得粘合剂；

(3)将混合粉I置于高效湿法制粒机中，低速搅拌下混合3分钟；

(4)制粒：在低速搅拌下将粘合剂溶液加入高效湿法制粒机中，于80秒加约80％量的粘合剂浆，低切30秒制粒，在低速搅拌状态下补加剩余粘合剂，再高搅高切30秒，然后在低速搅拌下出料；

(5)干燥整粒：设置干燥温度55～60℃，风速38～45m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛(摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度50～60℃，风速38～45m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1％，得颗粒I；

(6)总混：在湿度小于55％的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均匀，密封保存；

(7)压片：在湿度小于55％的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

该制备方法总混步骤中得到的混合粉可压性好，吸湿性低，能够满足在湿度小于55％的环境中，压制出合格的泡腾片，并且不粘冲。

本发明的再一目的是提供上述泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。

具体实施方式

下面结合具体实施方式对本发明作进一步的说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。以下实施例中的辅料可以用药学上可接受的辅料替换，或者减少、增加。

实施例1

1、处方：

乙酰半胱氨酸 600g

柠檬酸 1045g

碳酸氢钠 905g

甘露醇 235g

无水乙醇 300g

PVPK₃₀ 30g

甘油 10g

氯化钠 24g

甜橙香精 75g

阿斯巴甜 30g

聚乙二醇6000 45g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混2分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(5)干燥整粒：设置干燥温度55℃，风速40m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛(摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度55℃，风速38m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1％，得颗粒I；

(6)总混：在湿度45％～50％的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均匀，密封保存；

(7)压片：在湿度45％～50％的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

取本实施例所得泡腾片6片，照《2005版中国药典》二部附录崩解时限检查法检查，结果如下表：

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

18′

15′

20′

17′

14′

15′

17′

崩解过程中释放出大量气泡，崩解后溶液澄清，液面无漂浮物，杯底无沉积物，口感香甜；本实施例中的甜橙香精、阿斯巴甜、氯化钠联用是经过大量试验筛选才得出的，三者的联用获得了很好的矫味效果，甜橙香精增加香味，阿斯巴甜增加甜味，氯化钠带有一点成味，由于乙酰半胱氨酸原料本身具有类似蒜的臭气，以上三者的联用很好的克服了原料所带来的不适的味道。

乙酰半胱氨酸泡腾片在内镜胃体胃底观察中的价值

材料与器械

乙酰半胱氨酸泡腾片，自制(实施例1)，规格：0.6g；链蛋白酶散(日文名：プロナ一ゼ散)，规格：0.5g/包，相当于链蛋白酶20000单位，日本科研制药生产，其适应症为：用于胃镜检查时去除胃内粘液；富士能∑440电子胃镜。

临床资料

2009年3月至9月间重庆某医院接受胃镜检查患者(排除残胃及肝硬化者)62例作为研究组1，其中男性38例，女性34例，平均年龄29～51岁；同期接受胃镜检查的58例患者作为研究组2，其中男性35例，女性33例，平均年龄30～53岁。

方法

研究组1检查前20分钟乙酰半胱氨酸泡腾片1片+水100ml溶解后口服；研究组2检查前20分钟链蛋白酶散1包+水100ml混匀后口服。所有患者皆由消化科高年资主任医师专人进行胃镜检查，根据视野清晰程度分成ABCD四个等级，等级评判由两位医生共同完成。A级：胃粘膜没有粘液附着，视野清晰；B级：胃粘膜有少量粘液附着，视野尚清；C级：胃粘膜有大量粘液附着，需要50ml水去冲洗；D级：胃粘膜有大量粘液附着，需要多于50ml水去冲洗。结果如下表：

	A	B	C	D
					研究组1	42(68％)	11(18％)	9(14％)	0
研究组2	45(76％)	8(14％)	5(10％)	0

结果表明，研究组1或研究组2比对照组均能显著提高在内镜胃体胃粘膜观察中的清晰度，说明乙酰半胱氨酸泡腾片在消化内镜检查中具有较高的应用价值。

以上研究发现，乙酰半胱氨酸泡腾片在消化内镜检查与治疗或影像学检查术前服用可以清除消化道的粘液，从而提高消化道内镜检查与治疗或影像学检查时，消化道的清晰度，为临床准确判断病情提供了很好的途径，乙酰半胱氨酸泡腾片的服用剂量可以根据临床的需要进行调整，一般情形下每次服用600mg的乙酰半胱氨酸就可以满足清除消化道粘液的需要。

实施例2

1、处方：

乙酰半胱氨酸 600g

柠檬酸 320g

碳酸氢钠 300g

甘露醇 1545g

无水乙醇 400g

PVPK₃₀ 60g

甘油 15g

氯化钠 10g

樱桃香精 75g

甜蜜素 30g

聚乙二醇6000 45g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、樱桃香精、甜蜜素、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混2分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

48′

45′

40′

47′

44′

45′

崩解过程中释放出大量气泡，崩解后溶液澄清，液面无漂浮物，杯底无沉积物，口感香甜。

实施例3

1、处方：

乙酰半胱氨酸 600g

柠檬酸 630g

碳酸氢钠 570g

甘露醇 950g

无水乙醇 350g

PVPK₃₀ 55g

甘油 15g

氯化钠 10g

树莓香精 75g

阿斯巴甜 40g

硬脂富马酸钠 55g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、树莓香精、阿斯巴甜、硬脂富马酸钠，置于混合机中进行初混2分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(6)总混：在湿度40％～45％的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均匀，密封保存；

(7)压片：在湿度40％～45％的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

28′

25′

20′

27′

24′

25′

实施例4

1、处方：

乙酰半胱氨酸 400g

柠檬酸 1170g

碳酸氢钠 930g

甘露醇 310g

无水乙醇 300g

PVPK₃₀ 45g

甘油 10g

氯化钠 30g

甜橙香精 50g

阿斯巴甜 10g

聚乙二醇6000 45g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混1分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(5)干燥整粒：设置干燥温度60℃，风速43m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛(摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度60℃，风速41m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1％，得颗粒I；

(6)总混：在湿度35％～40％的环境中，混合粉II加于颗粒I中，置混合机内混合3分钟，充分混合均匀，密封保存；

(7)压片：在湿度35％～40％的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

18′

22′

19′

25′

24′

20′

21′

实施例5

1、处方：

乙酰半胱氨酸 200g

柠檬酸 1296g

碳酸氢钠 954g

乳糖 315g

无水乙醇 300g

PVPK₃₀ 25g

甘油 25g

氯化钠 35g

甜橙香精 50g

阿斯巴甜 20g

聚乙二醇6000 80g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、柠檬酸、碳酸氢钠、乳糖，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(5)干燥整粒：设置干燥温度58℃，风速42m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛(摇摆式颗粒机)，预整粒后再继续干燥6分钟，温度50℃，风速45m/s，出料，过30目筛(摇摆式颗粒机)整粒，测定水分，控制水分小于1％，得颗粒I；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

10′

11′

14′

9′

13′

8′

11′

实施例6

1、处方：

乙酰半胱氨酸 200g

酒石酸 754g

碳酸氢钠 615g

乳糖 1326g

无水乙醇 300g

PVPK₃₀ 20g

甘油 5g

氯化钠 5g

甜橙香精 10g

阿斯巴甜 15g

聚乙二醇6000 50g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、酒石酸、碳酸氢钠、乳糖，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、聚乙二醇6000，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(7)压片：在湿度50％～55％的环境中，压片机空转5分钟，然后开始压片；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

32′

33′

30′

27′

37′

35′

32′

实施例7

1、处方：

乙酰半胱氨酸 400g

富马酸 625g

碳酸氢钠 515g

甘露醇 1160g

无水乙醇 300g

PVPK₃₀ 45g

甘油 10g

氯化钠 30g

甜橙香精 50g

阿斯巴甜 10g

己二酸 155g

共制成1000片

2、工艺步骤：

(1)原辅料预处理：称取处方量的乙酰半胱氨酸、富马酸、碳酸氢钠、甘露醇，置于混合机中进行初混3分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，得混合粉I；称取处方量的氯化钠、甜橙香精、阿斯巴甜、己二酸，置于混合机中进行初混1分钟，再置万能粉碎机中打粉，过80目筛，50℃减压干燥至水分小于1％，得混合粉II；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

崩解时限考察

编号

1

2

3

4

5

6

平均值

崩解时限(20℃)

58′

55′

57′

47′

56′

51′

54′

吸湿性试验

上述7个实施例中制备方法总混步骤中得到的混合粉进行吸湿性试验。

具体测定方法如下：

1.取一定量7个实施例中制备方法总混步骤中得到的混合粉置一已精密称重(m1)的具塞玻璃称量瓶(外径为50mm，高为15mm)中，精密称重(m2)。

2.把称量瓶敞口置于温度25℃，相对湿度55％的恒温干燥器内。

3.放置24小时。

4.盖好称量瓶盖子，精密称重(m3)。

增重百分率＝(m3-m2)÷(m2-m1)×100％

结果见下表：

项目	(m3-m2)/g	(m2-m1)/g	增重百分率
				实施例1	0.0070	5.0155	0.14％
实施例2	0.0055	5.0322	0.11％
				实施例3	0.0045	5.0243	0.09％
实施例4	0.0040	5.0334	0.08％
				实施例5	0.0075	5.0414	0.15％
实施例6	0.0035	5.0116	0.07％
				实施例7	0.0030	5.0242	0.06％

结果表明，上述实施例1～实施例7所得混合粉吸湿性小，在湿度55％的环境中放置24小时后，吸湿增重百分率都小于0.2％。

Claims

1.一种乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于：所含有的成分及重量份数比为：乙酰半胱氨酸2～6份，有机酸3.2～13份，碳酸氢钠3～9.5份，填充剂1.5～13.5份，无水乙醇3～4份，PVPK₃₀ 0.2～0.6份，甘油0.05～0.25份，氯化钠0.05～0.35份，香精0.1～0.75份，甜味剂0.1～0.4份，润滑剂0.15～1.55份。

2.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于：所述有机酸选自柠檬酸、酒石酸或富马酸。

3.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于：所述填充剂选自甘露醇、乳糖或蔗糖。

4.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于：所述香精选自樱桃香精、甜橙香精或树莓香精。

5.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，特特征在于：所述甜味剂选自阿斯巴甜或甜蜜素。

6.根据权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片，其特征在于：所述润滑剂选自硬脂富马酸钠、聚乙二醇6000或己二酸。

7.权利要求1所述乙酰半胱氨酸泡腾片的制备方法，其特征在于，含有下列步骤：

(5)干燥整粒：设置干燥温度55～60℃，风速38～45m/s，预干燥5分钟，取出，过30目筛，预整粒后再继续干燥6分钟，温度50～60℃，风速38～45m/s，出料，过30目筛，整粒，测定水分，控制水分小于1％，得颗粒I；

(8)铝塑包装，然后双铝袋包装得成品。

8.权利要求1所述的乙酰半胱氨酸泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用。

9.根据权利要求8所述的乙酰半胱氨酸泡腾片在制备作为消化内镜检查与治疗或影像学检查术前辅助用药中的应用，特征在于：所述乙酰半胱氨酸泡腾片规格为600mg时，每次服用剂量为1片。