CN103432082A - 氨基葡萄糖组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种含有氨基葡萄糖的药物组合物，具体地说涉及一种适合口服的氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐制成的微丸制剂及其制备方法。所述氨基葡萄糖微丸含有氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐、稀释剂、崩解剂、粘合剂和其他药用辅料，该微丸的粒径一般在0.1-10mm，优选为0.1-5mm，更优选为0.1-2mm。本发明的氨基葡萄糖微丸既可直接灌装胶囊，还可压成片剂，采用微丸工艺简化了普通制剂的湿法制粒工艺，降低了氨基葡萄糖引湿的可能性，提高了产品稳定性，而且服用方便，尤其是胃溃疡患者。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，确切地说本发明涉及一种适合口服的氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐制成的微丸制剂及其制备方法。
背景技术
氨基葡萄糖是一种天然的氨基单糖，可以刺激软骨细胞产生具有正常多聚体结构的蛋白多糖，提高软骨细胞的修复能力，抑制溶酶体酶、胶原酶和磷脂酶A2等水解酶的释放，减少对关节软骨基质的水解破坏，并能防止损伤细胞的超氧化自由基的产生，促进软骨基质的修复和重建，从而可延缓骨关节炎的病理过程和疾病的进程。氨基葡萄糖用于预防和治疗骨关节炎已有很长历史，目前在美国是最受欢迎的关节软骨营养药物，以保健食品供应市场，在欧洲因具有特定的临床疗效而作为处方药品进行管理和提供患者所需。
目前国内市售的氨基葡萄糖产品剂型主要为片剂，胶囊剂，均宜在饭时或饭后服用，以减少胃肠道不适，特别是有胃溃疡的患者。市售的盐酸氨基葡萄糖片(胶囊)及硫酸氨基葡萄糖胶囊（片）的制备工艺为湿法制粒，其制备工艺分别为粉碎—混合—制软材—制粒—干燥—整粒—总混—压片—包衣；粉碎—混合—制软材—制粒—干燥—整粒—总混—灌装。两者的制备工序较繁琐，所需设备多，需要严格控制好每一环节，才能确保制剂具有良好的重现性和产品质量。市售样品的稳定性同样存在问题，氨基葡萄糖具有一定的引湿性，产品放置数月后，氨基葡萄糖制剂性状容易发生改变，如主药成份(氨基葡萄糖)颜色呈黄色，而不是白色或类白色；同时，氨基葡萄糖的流动性较差，在制成制剂时操作难度大，在装填胶囊或者压片时，容易引起装量差异或含量不均匀等问题，从而影响产品的质量，存在一定的质量隐患。
微丸是一种多单元剂量分散剂型，一次剂量由多个单元组成，与单剂量型相比，具有许多优点：(1) 能提高药物与胃肠道接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；(2) 通过几种不同释药速率的微丸组合，可获得理想的释药速率，避免峰谷现象，并能维持较长作用时间，减少不良反应；(3) 药物均匀分散在每个小丸中，对胃肠道粘膜刺激作用减低甚至消失；(4) 其释药规律具有重现性；(5) 能够分布在整个胃肠道内，药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，如幽门关闭，可以克服胃肠道转移时间差异及对无规律胃排空差异所产生的性能差异，不存在刺激性问题；(6) 制成微丸可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好，大小均匀，不易碎等，易于处理(如包衣，分剂量)，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础；(7) 改善药物稳定性，掩盖不良味道。
如果能将氨基葡萄糖制成微丸，将可充分利用微丸的诸多优点，成丸后流动性更好，大小均匀，易于压片或填装胶囊；还简化工艺，减少氨基葡萄糖引湿的可能性；同时还可避免临床用药食物的影响，方便患者服用，提高患者的依从性。制成微丸后，药物对胃肠道粘膜刺激减少甚至消失，尤其适用于胃溃疡患者。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种氨基葡萄糖或其药学上可接受的盐制成的新剂型，即氨基葡萄糖微丸。所述氨基葡萄糖微丸，与市售制剂相比，简化了工艺，减少了制备过程中湿法制粒所造成的制剂质量问题，在微丸成型前，添加一层隔离包衣层，再进行压片包衣或灌装胶囊，有效保证了氨基葡萄糖制剂质量。制成的产品更方便患者服用，尤其是胃溃疡患者。
本发明的另一个目的是提供一种制备氨基葡萄糖微丸制剂的方法。
本发明的目的是通过如下的技术方案实现的：
一种氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，其包含：
氨基葡萄糖50-90%
稀释剂 1-15%
崩解剂 1-10%
粘合剂 1-10%
其他辅料 1-5%
所述氨基葡萄糖微丸直径为0.1-10mm。
优选，本发明的氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，其包含：
氨基葡萄糖65-85%
稀释剂 5-15%
崩解剂 2-8%
粘合剂 2-8%
其他辅料 1-5%
所述氨基葡萄糖微丸直径为0.1-5mm，更优选为0.1-2mm。
本发明氨基葡萄糖微丸，氨基葡萄糖选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖或其他药学上可接受的盐，是经过粉碎处理的，优选微粉化的氨基葡萄糖，氨基葡萄糖在本发明氨基葡萄糖微丸中的含量，按该微丸的重量计一般为50-90%，优选为65-85%，更优选为75-85%。
本发明氨基葡萄糖微丸中采用的稀释剂可以是本领域熟知的任何常规稀释剂，包括选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糖精中的一种，其在本发明氨基葡萄糖微丸中的含量，按该微丸的重量计一般为1-15%，优选为5-15%，更优选为5-12%。
本发明氨基葡萄糖微丸中采用的崩解剂包括选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、交联羧甲基纤维素钠中的一种，其在本发明氨基葡萄糖微丸的含量，按该微丸的重量计一般为1-10%，优选为2-8%，更优选为2-5%。
本发明氨基葡萄糖微丸中采用的粘合剂包括选自乙醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素钠（HPMC），玉米朊、虫胶中的一种，其在本发明氨基葡萄糖微丸的含量，按该微丸的重量计一般为1-10%，优选为2-8%，更优选为2-5%。
本发明的氨基葡萄糖微丸制剂与市售氨基葡萄糖普通制剂相比，具有以下优点：（1）药物均匀分散在每个小丸中，对胃肠道粘膜刺激作用减低甚至消失；（2）能够分布在整个胃肠道内，药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，方便患者随时服用，尤其是胃溃疡患者；（3）制成微丸可改变药物的某些性质，如成丸后流动性好，大小均匀，不易碎等，易于包衣，并可作为制备片剂、胶囊剂等的基础；（4）简化了工艺流程，减少了制备过程中湿法制粒所造成的制剂质量问题，在微丸成型前，添加一层隔离包衣层，再进行压片包衣或灌装胶囊压片后再包衣或填装胶囊，改善药物稳定性。
本发明提供了一种制备氨基葡萄糖微丸制剂的方法，所述方法包括下述步骤：
（1）将氨基葡萄糖、稀释剂和/或崩解剂分别过80目筛，充分混合均匀；加入适量粘合剂制成软材；然后采用挤出滚圆法、流化床制丸法制得微丸；将制得的微丸干燥筛分后，即得氨基葡萄糖微丸。
（2）将制得的氨基葡萄糖微丸用灌装机灌装成胶囊或压片后包衣制成片剂。
其中，所述氨基葡萄糖选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖或其他药学上可接受的盐；
其中，所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糖精中的一种；
其中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠中的一种；
其中，所述粘合剂选自乙醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素钠(HPMC)，玉米朊、虫胶中的一种。
以下通过实施例形式再对本发明的内容作进一步详细说明，但不应就此理解为本发明上述主题范围内仅限于以下实施例。在不脱离本发明上述技术前提下，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的相应替换或变更的修改，均包括在本发明的范围内。
【实施例1】
（1）处方1（1000片）
微丸处方
氨基氨基葡萄糖 240g （按折干计）
微晶纤维素 40g
羧甲基淀粉钠 15g
5%羟丙甲纤维素钠（5cps）乙醇-水溶液 240ml
滑石粉 30g
包衣液处方
胃溶型薄膜包衣预混剂 6g
50%乙醇-水溶液 240ml
（2）制备方法
将上述处方量的盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过80目筛，充分混合均匀；将混匀的物料加入5%羟丙甲纤维素钠的乙醇-水液适量，制成软材；然后加入挤出机，挤压成条状物；将条状物置于滚圆机内滚圆，同时添加5%羟丙甲纤维素钠适量及滑石粉30g，滚圆时间为5min，55-60℃干燥8h，过筛收集18-32目粒径的微丸，即得氨基葡萄糖微丸。然后进行微丸压片，再投入高效包衣锅中，喷入上述包衣液进行包衣，干燥，即得盐酸氨基葡萄糖微丸制剂。
【实施例2】
（1）处方2（1000粒）
微丸处方
氨基氨基葡萄糖 240g（按折干计）
微晶纤维素 40g
羧甲基淀粉钠 15g
5%羟丙甲纤维素钠（5cps）乙醇-水溶液 240ml
滑石粉 30g
（2）制备方法
将上述处方量的盐酸氨基葡萄糖、微晶纤维素和羧甲淀粉钠分别过80目筛，充分混合均匀；将混匀的物料加入5%羟丙甲纤维素钠的乙醇-水液适量，制成软材；然后加入挤出机，挤压成条状物；将条状物置于滚圆机内滚圆，同时添加5%羟丙甲纤维素钠适量及滑石粉30g，滚圆时间为5min，55-60℃干燥8h，过筛收集18-32目粒径的微丸，即得氨基葡萄糖微丸。用胶囊填充剂灌装胶囊即得盐酸氨基葡萄糖微丸制剂。
【实施例3】
（1）处方3（1000粒）
硫酸氨基葡萄糖 240g（按折干计）
乳糖 40g
低取代羟丙基纤维素 10g
10%玉米朊乙醇溶液 200ml
硅油 适量
(2) 制备方法
将上述处方量的硫酸氨基葡萄糖、乳糖和低取代羟丙基纤维素分别过80目筛，充分混合均匀，以纯化水制成氨基葡萄糖混悬液，用流化床包衣制粒机喷包于20-30目的空白丸芯上，烘干后再加入处方量的10%玉米朊乙醇液及硅油适量进行包衣，烘干后取18-24目微丸，即得硫酸氨基葡萄糖微丸。再用胶囊填充剂灌装胶囊即得硫酸氨基葡萄糖微丸制剂。
【实施例4】
将实施例1、2、3的氨基葡萄糖微丸制剂分别置于敞口培养皿中，置于60℃恒温箱中，于10天取样检测35min时的溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液)和含量，检测结果见表1。
表1 高温试验（60℃）。
【实施例5】
将实施例1、2、3的氨基葡萄糖微丸制剂分别置于敞口培养皿中，平铺一层，置于25℃，RH92.5%密封的器皿中，于第10天取样检测35min时的溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液)和含量，检测结果见表2。
表2高湿试验（5℃，RH92.5%）。
【实施例6】
将实施例1、2、3的氨基葡萄糖微丸制剂分别置于敞口培养皿中，平铺一层，调节距离，使光照强度约为4500Lux，于第10天取样检测35min时的溶出度(pH6.8磷酸盐缓冲液)和含量，检测结果见表3。
表3 光照试验（500±500Lux）。
实施例4-6的试验结果表明，本发明的氨基葡萄糖微丸制剂在各种条件下样品的溶出度及含量未见明显变化，说明本发明的氨基葡萄糖微丸制剂质量稳定、可控，可有效保证药品安全。
【实施例7】
按照中国药典2010年版附录XC溶出度测定法的桨法来测定溶解度，结果见表4和表5。
表4：氨基葡萄糖微丸制剂与市售普通片在纯水中的溶出度对比。
表5：氨基葡萄糖微丸制剂与市售普通片在pH6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度对比。
Claims (6)
1.一种氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，其包含：
氨基葡萄糖 50-90%
稀释剂 1-15%
崩解剂 1-10%
粘合剂 1-10%
其他辅料 1-5%
其中，所述氨基葡萄糖选自盐酸氨基葡萄糖、硫酸氨基葡萄糖或其他药学上可接受的盐；
所述稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、甘露醇、淀粉、糖精中的一种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、交联羧甲基纤维素钠中的一种；
所述粘合剂选自乙醇、淀粉、预胶化淀粉、羟丙甲纤维素钠(HPMC)、玉米朊、虫胶中的一种；
所述微丸直径为0.1-10mm。
2.根据权利要求1的氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，氨基葡萄糖(按折干计)含量为50%-90%，优选为65-85%，更优选为75-85%。
3.根据权利要求1的氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，稀释剂含量为1%-15%，优选为5-15%，更优选为5-12%。
4.根据权利要求1的氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，崩解剂含量为1%-10%，优选为2-8%，更优选为2-5%。
5.根据权利要求1的氨基葡萄糖微丸，按该微丸重量计，粘合剂含量为1%-10%，优选为2-8%，更优选为2-5%。
6.根据权利要求1-5任意一项权利要求所述的氨基葡萄糖微丸，其直接或进行包衣后，制成胶囊或片剂。
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