KR20010034703A - 플루옥세틴과 이의 거울상이성질체의 안정한 약형 - Google Patents

Abstract

본 발명은 강력한 항-우울증제인 플루옥세틴 및 이의 거울상 이성질체 및 염으로 된 화학적, 물리적으로 안정한 제약학적 조성물에 관계한다.

Description

플루옥세틴과 이의 거울상이성질체의 안정한 약형{STABLE DOSAGE FORMS OF FLUOXETINE AND ITS ENANTIOMERS}

제약학적 산물의 안정성에 많은 인자가 영향을 주는데, 이런 인자로는 치료약물 성분의 안정성, 치료약물 성분과 불활성 성분사이의 상호작용, 제조과정, 포장, 선적동안의 주변환경, 저장과 출하, 제조와 사용사이의 기간, 약형을 들 수 있다. 물리적 안정성을 비롯하여, 제약학적 산물의 화학적 안정성도 고려해야 한다. 제약학적 조성물의 물리적, 화학적 안정성에 관한 지식은 3가지이상의 일차적 이유로 중요하다.

첫째, 제약학적 산물은 가급적, 신선하고, 보기 좋고, 전문적이어야 한다. 물리적 외형과 색깔의 변화(예, 페이딩), 색깔 편차, 불투명한 모습으로 인해, 환자는 산물에 대한 확신을 잃게 된다. 둘째, 일부 산물은 다중-분량으로 처방되기 때문에, 시간당 치료약물의 단위투여량을 확실하게 해야 한다. 가령, 동일하지 않은 투여량 패턴은 흐려진 용액, 깨어진 에멸젼, 탈색된 정제, 탈색된 캡슐등으로 알 수 있다. 셋째, 치료약물성분은 예상 보관기간동안 환자에게 언제든지 사용될 수 있어야 한다. 약형의 물리적 또는 화학적 순도가 깨어지면, 생체이용효율이 줄어들거나 또는 치료약물성분의 생체이용효율이 악화된다.

약물의 투여에 다양한 약형이 가능하다; 예로는, 정(troch), 정제, 캡슐을 들 수 있는데, 이들은 일반적으로, 약물성분, 희석제, 당분야에 공지된 윤활제와 같은 다른 부형체를 함유한다. 공지된 부형체에는 피복제, 착색제, 건조제, 에멀젼화제, 분해제, 향료, 덩어리 방지제, 가소제, 현탁제, 속도증강제, 결합제, 희석제, 습윤제등이 포함된다.

락토오스는 통상 희석제 또는 부형제로 사용된다. 스프레이-건조된 락토오스는 상업적으로 구할 있는 락토오스다. 스프레이-건조된 락토오스의 출현후, 부형제로서의 이의 용도가 확대되고 있다. 스프레이-건조된 락토오스가 급속하게 사용된 원인중의 하나는 직접압축 정제로 용이하게 통합할 수 있다는 점이다. 이런 용도에서, 스프레이-건조된 락토오스는 즉시 사용할 수 있고, 추가의 과립 또는 복잡한 과정의 도입을 필요로 하지 않는다. 스프레이-건조된 락토오스는 약물에 직접 첨가하여, 원하는 비율로 희석할 수 있다. 이후, 락토오스와 약물의 혼합물은 정제로 건조압착하거나, 또는 필요한 경우, 다른 부형제와 함께 정 또는 캡슐로 제조할 수 있다.

스프레이-건조여부와 상관없이, 락토오스는 일반적으로, 알파와 베타형태가 균형을 유지한 상태로 존재하는데, 이때, 이들 형태는 계속해서 전환된다. 알파-락토오스는 베타-D-갈락토오스와 알파-D-글루코스의 이당체다. 베타-락토오스는 베타-D-갈락토스와 베타-D-글루코스의 이당체다. 베타-락토오스는 무수물 형태로만 존재하는 반면, 알파-락토오스는 무수물 형태 또는 모노수산화물로 얻을 수 있다.

알파와 베타형 락토오스의 전환동안, 알데하이드 중간물질이 만들어지는데, 이것은 대부분의 일차 아민과 불친화성인 것으로 알려져 있다. 일차 아민은 알데하이드의 카르보닐 탄소와 결합하여 이민을 형성한다.

락토오스와 다른 일차 아민과의 불친화성은 잘 알려져 있다(Castello et al., J. Pharm. Sci., 51 (2) : 106-108 (Feb. 1962). Blaug et al., J. Pharm. Sci., 61(11): 1770-1775 (Nov. 1972); Hartauer et al., Drug Dev. and Indust. Pharm., 17(4):617-630 (1991)).

Castello등은 암페타민 황산염(일차 아민염)과 락토오스의 친화성을 조사하였다. 이들은 특히, 스테아르산 마그네슘과 같은 알칼린 윤활제의 존재하에서, 락토오스와 암페타민 황산염의 혼합물이 탈색된다는 것을 발견했다. Blaug등은 덱스트로암페타민 황산염(일차 아민염)과 스프레이-건조된 락토오스의 친화성을 조사하였다. 이들은 덱스트로암페타민 황산염의 존재하에서 락토오스가 시프(Schiff) 염기(즉, 이민)를 형성한다는 것을 발견했다. Hartauer등은 아미노필린과 락토오스의 친화성을 조사하여, 60℃의 열을 가하는 경우 아미노필린과 락토오스사이에 약간의 불친화성(탈색으로 확인)이 발생한다는 것을 발견했다. 아미노필린은 에틸린 디아민(일차 아민) 1분자당 테오필린(이차 아민) 2분자의 비율로 함유한다. 하지만, Hartauer등은 이들 성분을 조사하여, 60℃ 가열의 존재 또는 부재하에서 테오필린(이차 아민) 단독으로는 락토오스와 반응하지 않지만, 에틸렌디아민이 특히, 60℃로 가열하는 경우 락토오스와 반응한다는 것을 발견했다. 따라서, 아미노필린과 락토오스의 불친화성은 아미노필린의 일차 아민 성분(에틸렌디아민)과 락토오스의 불친화성에 기인한 것으로 보인다.

처방약물인 염산플루옥세틴 또는 PROZAC^?(이차 아민)은 락토오스와 친화성인 것으로 간주되었는데, 그 이유는 몇몇 특허에서 락토오스를 적당한 부형체로 기술하고 있고, 몇몇 염산플루옥세틴 상품이 락토오스를 함유하고 있기 때문이다. 하지만, 상업적으로 입수가능한 PROZAC^?은 락토오스를 함유하지 않은 Pulvule^?약형으로 사용할 수 있다. Physician's Desk Reference, 52nd Edition, Medical Economics Co., Montvale, NJ, p. 1293 (1998)에 따르면, 고형 PROZAC^?의 단위 투여량은 10 내지 20 mg 염산플루옥세틴, FD＆C Blue No.1, 젤라틴, 철산화물, 실리콘, 전분, 이산화티타늄, 다른 활성성분을 함유한다. 플루옥세틴은 또한, 경구 용액으로 입수가능하다. 어떤 경우에든, 상업적으로 입수가능한 형태는 안정한 것으로 생각된다(Petterson et al., Am. J. Hosp. Pharm. 51:1342 (1994)).

U.S. 특허 No. 5,104,899, 5,589,511, 5,648,396, 5,708,035는 광학적으로 순수한 S(+) 또는 R(-) 플루옥세틴을 함유한 제약학적 조성물의 제조와 용도에 관한다. 이들 특허 각각에서, 플루옥세틴의 거울상이성질체와 사용할 수 있는 부형제로 락토오스를 제시하고 있다. 유사하게, U.S. 특허 5,356,934에서, (R)-플루옥세틴과 함께 사용할 수 있는 성분으로 락토오스를 제시한다. 또한, U.S. 특허 No. 4,683,235와 4,594,358에서, 라셈체 플루옥세틴 조성물에 대한 부형제로 락토오스를 언급하고 있다.

EP 0,693,281 A2에서, 염산플루옥세틴을 함유한 분산성 정제(즉, 물에서 급속하게 분해 또는 확산되어, 분산후 분해되는 정제)를 공개한다. 이들 분산성 정제는 부형제로 락토오스를 함유한다. 가령, 염산 플루옥세틴, 전분 글리콜산나트륨, 락토오스, L-HPC 21, 사카린 나트륨, 민트향을 함유한 분산성 정제는 본 특허문서의 실시예 1에서 기술한다.

이들 간행물 및 일반 제약회사의 플루옥세틴과 락토오스의 용도와는 반대로, 라셈체 플루옥세틴, 이의 거울상 이성질체, 이의 염을 비롯하여, 약물을 함유한 이차 아민은 락토오스 존재하에서 열과 화학적으로 불안정해 진다. 또한, 물은 락토오스 또는 관련 화합물의 존재하에서 플루옥세틴의 분해를 가속화시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 락토오스를 사용하는 경우 발생하는 열 또는 화학적 불안정없이, 필요한 약형 성질을 보유한 안정적인 제약학적 고형 약형을 제공한다.

이차 아민을 함유한 약물 및 락토오등과 같은 부형체사이의 불친화성을 피하기 위해서, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 안정적인 제약학적 고형 조성물을 만드는 것이 바람직하다.

본 발명의 요약

본 발명에는 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염, 특히 산 첨가염의 안정적인 제약학적 고형 조성물이 포함된다. 약형은 물리적 또는 화학적으로 안정한 고효능 조성물로, 플루옥세틴 활성 성분과 같은 활성 이차 아민 및 메일라드(Maillard) 반응의 기질이 되는 특정 부형제(락토오스를 포함하나 이에 한정하지 않는 않음)사이의 불친화성을 회피한다. 적절한 약형은 압착된 정제다. 이들 압착된 정제는 가급적 락토오스를 함유하지 않는다. 가장 적절한 약형은 락토오스-무 또는 비-흡습성이다.

본 발명은 또한, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비-락토오스 부형제를 함유하는 락토오스-무 조성물에 관한다. 다른 구체예에서, 본 발명은 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제를 함유하는 제약학적 고형조성물에 관하는데, 여기서, 상기 부형제는 락토오스가 아니다.

다른 구체예에서, 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비-락토오스 부형제는 결합체, 충진제 또는 이의 혼합물이다. 다른 구체예에서, 한가지 이상의 제약학적 부형제는 결합제, 충진제 또는 이의 혼합물이다. 적절한 구체예에서, 상기 부형제에는 추가로, 윤활제, 붕해제 또는 이의 혼합물이 포함된다. 적절한 구체예에서, 제약학적 조성물은 실제적으로 모든 일- 또는 이-당류 부형제를 함유하지 않는다. 다른 구체예에서, 제약학적 조성물은 실제적으로 모든 일-또는 이-당류 충진제를 함유하지 않는다.

본 발명은 또한, 락토오스를 함유하지 않은 열에 안정한 제약학적 고형 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 플루옥세틴, 이의 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 부형체 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제를 함유한다. 본 발명은 또한, 락토오스를 함유하지 않은 화학적으로 안정한 제약학적 고형 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 1% 내지 99% wt 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 99% 내지 10% wt의 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제를 함유한다. 다른 구체예에서, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 염은 1 mg 내지 200 mg 양으로 존재한다. 좀더 바람직한 구체예에서, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 염은 10mg 내지 80mg으로 존재한다. 또 다른 구체예에서, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 염은 우울증, 강박성 질환, 불안 또는 비만 치료를 위한 치료효과량으로 존재한다. 다른 구체예에서, 치료효과량은 사람의 우울증과 편두통의 예방 또는 치료에 필요한 충분량이 된다.

본 발명은 또한, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 제약학적으로 수용가능한 염, 미소결정 셀룰로오즈, 사전-젤라틴화된 전분을 함유한 제약학적 고형조성물에 관한다. 한 구체예에서, 제약학적 고형 조성물은 정제 또는 캡슐 약형, 가급적, 압착된 정제형태로 제공한다.

본 발명은 또한, 본 발명의 조성물중 하나의 치료효과량을 투여하여 포유동물의 질환을 치료하는 방법에 관한다. 적절한 구체예에서, 포유동물은 사람이다. 질환에는 우울증, 걱정, 강박성 질환, 병적과식욕(bulima), 비만, 편두통과 불안이 포함된다.

본 발명은 플루옥세틴, 이의 거울상 이성질체 또는 이의 염을 함유한 화학적으로, 물리적으로 안정한 제약학적 조성물에 관한다.

플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 이의 염의 약리학적 효과에 기초할 때, 이들 활성성분의 안정된 고효능 약형이 필요하다. 특히, 고형 정제, 그 중에서도 안정된 압착된 정제가 필요하다. 본 발명자들은 락토오스를 제거하고 이 글에서 밝힌 대체 성분을 이용하면, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 이의 염의 락토오스-무 약형이 화학적, 물리적으로 매우 안정화된다는 것을 발견했다. 이런 안정성은 용이한 제조 또는 복용효능의 상실없이, 본 발명으로 성취할 수 있다.

본 발명은 화학적, 물리적으로 안정한 제약학적 조성물에 관하는데, 상기 조성물은 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 제약학적으로 수용가능한 담체 또는 부형제를 함유하고, 상기 부형제는 임의 형태의 락토오스를 포함 또는 이용하지 않는다. 락토오스는 제조의 용이성으로 인해, 광범위하게 사용되고 있는데, 그 중에서도 제약업계에서 주로 사용되고 있다. 하지만, 출원인들은 이차 아민 약물(즉, 이차 아민을 포함한 화합물)과 락토오스를 함유한 조성물은 시간이 경과함에 따라 불안정해지고, 열과 습기에 노출되면, 더욱 빨리 분해된다.

이전에, 이차 아민은 특히, 실온에서 또는 열(60℃ 이하)에 대한 노출이 최소 또는 회피되는 경우, 락토오스와 친화성을 갖는 것으로 여겨졌다. 전술한 바와 같이, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 이의 염은 락토오스-무 Pulvule^?캡슐로 입수가능하고, 락토오스와 친화성인 것으로 기술되었다. 본 발명이후에야, 플루옥세틴이 락토오스와 반대의 상호작용을 할 수도 있다는 것이 보고되었다(Wirth et al., J. Pharm. Sci., 87(1):31 (January 1998).

물리적 및/또는 화학적 불친화성은 락토오스와 이차 아민인 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 이의 염사이에 존재하는 것으로 밝혀졌다. 이론에 한정하지 않고, 락토오스와 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 염의 불친화성은 락토오스의 알데하이드 중간물질과 이차 아민사이의 반응에 의한 에나민 형성에 기인하는 것으로 여겨진다.

불친화성은 실온(예, 60℃미만의 온도)과 상대적인 주변 습도에서도 존재하는 것으로 밝혀졌다. 또한, 출원인들은 광범위하게 수용되고 있는 부형제 락토오즈를 사용하지 않고, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체를 함유한 매우 안정한 제약학적 조성물을 찾아냈다.

본 발명에 따르면, 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염은 락토오스-무 제약학적 조성물로 제공한다. 이들 조성물은 선택적인 세로토닌 재흡입 저해물질로서 강력한 활성을 보유하여, 다양한 이상의 치료에 유용하다. 이런 이상에는 우울증, 비만, 편두통, 강박성 질환, 불안, 병적과식욕과 관련 질환이 포함된다.

좀더 중요하게, 이들 락토오스-무 조성물은 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 염을 사람에게 전달하기 위한 안전하고 편리한 약형을 제공한다. 본 발명의 락토오스-무 조성물은 특히, 상당히 오랜 기간 보관할 수 있다는 점에서 안정하다. 또한, 본 발명의 조성물은 중간정도의 온도와 습도변화에 노출된 경우에도, 안정적으로 유지되었다. 또한, 본 발명의 조성물은 락토오스를 함유하지 않지만, 쉽게 제조할 수 있고, 바람직한 복용효능 특성을 보유한다. 본 발명의 조성물에는 플루옥세틴, 이의 광학적으로 순수한 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비-락토오스 부형제로 구성된 고형 단위 투여량 조성물이 포함된다. 또한, 조성물은 선택적으로, 다른 치료성분, 결합체/충진제, 붕해제, 윤활제, 덩어리 방지제, 방부제, 필름피복제, 감미료, 착색제, 향료, 건조제, 가소제, 염료, 분산제 및/또는 표면활성제를 함유할 수 있다. 하지만, 임의의 이런 선택적 성분은 조성물의 안정성을 담보하기 위하여, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체와 친화성이어야 한다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염의 락토오스-무 약형은 활성성분과 한가지 이상의 비-락토오스 부형제를 포함하는 것이 바람직하다. 이런 부형제의 예는 당분야에 공지된 것으로, USP (XXI)/NF (XVI)에 정리되어 있다. 본 발명에 따라 만들어진 락토오스-무 플루옥세틴 약형은 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염 및 제약학적으로 친화성이고, 수용가능한 양의 결합제/충진제와 윤활제로 구성되는 것이 바람직하다. 본 발명에 따라 만들어진 락토오스-무 플루옥세틴 약형은 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염, 미소결정 셀룰로오즈, 선-젤라틴화된 전분, 스테아르산 마그네슘으로 구성되는 것이 더욱 바람직하다.

다른 구체예에서, 탄수화물 충진제를 비롯하여, 과당과 자당같은 다른 당은 조성물을 함유한 플루옥세틴과 병용된 락토오스에 의해 야기된 것에 비하여 심하지 않지만 이와 유사한 분해를 야기할 수 있다. 따라서, 다른 구체예에서, 락토오스-무 제약학적 조성물은 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 한가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 비-락토오스 부형제로 구성되고, 일- 또는 이-당류 부형제(예, 글루코스, 자당, 과당)를 함유하지 않는다.

전술한 바와 같이, 결합되지 않은 물, 예를 들면, 수분 또는 습기와 접촉한 락토오스를 함유한 플루옥세틴 조성물은 좀더 빠르게 분해된다. 물(예, 5%)의 첨가는 제약학적 분야에서, 오랜 기간동안 조성물의 보관기간 또는 안정성과 같은 특성을 결정하여 장-기간 저장을 촉진하는 방법으로 받아들여지고 있다(Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles ＆ Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80).

또한, 조성물의 제조, 출하, 포장, 저장, 선적, 사용동안 부딪치게 되는 흡습성, 예를 들면, 수분 및/또는 습기에 유리한 환경으로 인해, 조성물에 대한 물의 효과는 매우 중요하다. 따라서, 정상적인 제조, 포장, 저장조건하의 습기 및/또는 수분과의 접촉으로 인해, 활성형태의 플루옥세틴을 함유한 제약학적 조성물 또는 제제에서, 락토오스 사용은 피해야 한다.

또한, 비록 락토오스이외의 부형제를 사용하여, 조성물의 제조능력 및 치료효능에 아무런 영향을 주지 않으면서, 제시한 플루옥세틴의 제약학적 락토오스-무 조성물을 제조할 수 있지만, 스프레이-건조된 락토오스가 부형제로서 선택된다. 스프레이-건조된 형태의 락토오스는 모든 유동성 직접압착 충진제중 최고이며, 저 투여량 조성물(예, 투여량당 ≤50 mg)에 매우 효과적인데, 이때, 활성성분의 친화성은 제제에 별다른 역할을 하지 못한다(R. Shangraw, Selection of Manufacturing Process and Excipients with an Emphasis on Direct Compression, Course material from Granulation, Tableting, and Capsule Technology, Center for Professional Advancement, East Brunswick, NJ, 1996). 따라서, 가능한한, 플루옥세틴의 고형 약형 또는 제약학적 조성물의 경우, 이용가능한 부형제중 락토오스를 함유하는 것이 바람직하다.

따라서, 대안으로, 본 발명에는 물리적으로, 화학적으로 안정한 제약학적 조성물, 특히, 고형 제약학적 조성물이 포함되는데, 상기 조성물은 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 선택적으로 하나 또는 복수의 제약학적으로 수용가능한 부형제로 구성되고, 상기 부형제의 예로는 락토오스를 들 수 있지만, 이에 한정하지 않고, 여기서, 조성물을 함유한 락토오스는 무수물이다, 즉, 실제적으로 결합안된 물을 함유하지 않는다. 본 발명에는 또한, 활성형 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염 및 하나 또는 복수의 부형제 또는 성분(예, 락토오스)으로 구성된 열과 화학적으로 안정한 비-흡습성 제약학적 조성물이 포함된다. 이론에 한정하지 않고, 결합안된 물에 이런 제제가 노출되면 플루옥세틴과 같은 이차 아민 및 락토오스, 또는 다른 일- 또는 이-당류사이의 불친화성이 가속 또는 개시된다는 출원인의 발견에 부분적으로 기초하여, 이들 안정한 무수성 또는 비-흡습성 제약학적 조성물을 만든다.

따라서, 락토오스가 원하는 부형제일 경우, 본 발명의 다른 측면은 활성형 플루옥세틴, 락토오스, 선택적으로 하나 또는 복수의 추가된 부형제나 성분으로 구성된 비-흡습성 또는 무수성 제약학적 조성물에 관하는데, 여기서, 생성된 제약학적 조성물은 결합안된 물을 실제적으로 함유하지 않는다. 비-흡습성 또는 무수성 조성물은 표준 방법으로 만들 수 있는데, 이때, 생성된 제약학적 조성물이 결합안된 물을 실제적으로 포함하지 않도록 하는데 적합한 부형제를 선별하고, 가공은 저 습도조건하에서 진행시킨다.

본 발명에 따라 만들어진 제약학적 무수 조성물은 무수성질이 유지되도록 제조하고 저장해야 한다. 따라서, 이들 조성물은 당분야에 공지된 물질로 포장하여, 제약학적 조성물이 물에 노출되지 않도록 하고, 이를 통해, 이들이 적당한 제조장치에 포함되도록 한다. 이런 포장의 예로는 밀봉한 금속조각, 플라스틱 종류, 단위투여량 용기, 발포제 팩 또는 스트립 팩을 들 수 있지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명의 제 2 측면은 활성형 플루옥세틴과 락토오스로 구성된 제약학적 고형 조성물을 제조하는 방법에 관하는데, 상기 방법은 무수 또는 저 수분/습도 조건하에서 활성형 플루옥세틴 또는 이의 제약학적으로 수용가능한 염과 락토오스를 혼합하는 것으로 이루어지고, 상기 성분은 실제적으로 결합되지 않은 물을 함유하지 않는다. 이 방법에는 추가로, 저 수분조건하에서 상기 무수 또는 비-흡습성 고형조성물을 포장하는 것이 포함된다. 이런 조건을 이용하여, 물과의 접촉위험을 줄이고, 가공 또는 저장동안 활성 플루옥세틴의 분해를 예방 또는 실질적으로 감소시킨다. 또한, 최종 포장된 산물은 안정성을 향상시키고, 분해를 예방하기 위하여, 결합되지 않은 물을 거의 함유하지 않는다. 이런 조성물은 밀봉된 포장, 예를 들면, 병, 밀봉된 패킷, 발포제 팩 그리고 당분야에 공지된 다른 진공밀봉된 무 수분 용기에 담아 제공할 수 있다.

본 발명에 따라 만들어진 모든 약형에서, 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염의 적절한 양은 의학적으로 수용가능한 치료효과량이 되어야 한다. 본 발명의 제약학적 조성물에서 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 실제 복용수준을 변화시켜, 환자에 아무런 피해없이 원하는 치료반응 및 투여 모드를 효과적으로 달성할 수 있는 플루옥세틴 양을 얻을 수 있다.

선택된 복용수준 및 투여빈도는 투여경로, 투여시간, 치료작용제(예, 플루옥세틴, 거울상 이성질체 또는 이의 염)의 배출율, 치료지속기간, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체와 병용하는 다른 약물, 화합물 및/또는 물질, 나이, 성별, 체중, 질환, 전반적인 건강상태, 치료할 환자의 이전 치료전력, 당분야에 공지된 다른 인자에 따라 결정하게 된다. 가령, 투약섭생은 임산부, 보모, 건강한 성인의 아이들에 따라 달라지게 된다.

당분야에 통상적인 지식을 가진 의사는 필요한 제약학적 조성물의 치료효과량을 결정하여 처방할 수 있다. 가령, 의사는 원하는 치료효과를 얻기 위해 필요한 양보다 적은 수준으로 본 발명의 제약학적 조성물에 사용되는 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체를 먼저 투여하고, 원하는 효과를 얻을 때까지 복용량을 점진적으로 증가시킬 수 있다.

플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 적당한 일일 투여량은 원하는 치료효과를 얻을 수 있는 최소의 효과량이다. 이런 치료효과 투여량은 일반적으로, 전술한 인자에 따라 달라지게 된다. 가령, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 단위 투여량은 1 mg 내지 200 mg이고, 바람직하게는 2 mg 내지 100 mg이 된다. 가령, 단위 투여량은 1 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg 또는 80 mg 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염으로 조제할 수 있다. 원하는 경우, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 일일 효과투여량은 하루동안 적당한 간격을 두고, 선택적으로, 2번, 3번, 4번, 5번, 6번 또는 그 이상으로 나누어서, 단위 약형으로 투여할 수 있다. 전술한 바와 같이, 적절한 약형은 정제, 파스텔, 알약, 마름모형 정제, 시럽, 캡슐등이다. 하지만, 분말, 과립, 당의정등과 같은 다른 제약학적으로 수용가능한 약형을 사용할 수도 있다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 약형을 구성하는 모든 성분은 가급적, USP/NF상의 제약학적 성분 또는 이의 혼합물에 대한 기준을 충족 또는 초과해야 한다. USP/NF의 목적은 치료분야의 실시에 사용되는 물질과 재료 그리고 이들의 제조에 대한 관리기준 및 설명서를 제공하는 것이다. USP/NF는 제목, 정의, 설명, 동일성에 대한 기준, 품질, 강도, 순도, 포장, 라벨링등을 한정하는데, 이것은 실제적인 생체이용효율, 안정성, 적절한 출하와 저장절차, 검사방법, 제조 또는 준비 방식을 제공한다.

이 글에서 밝힌 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 락토오스-무, 비-흡습성 또는 무수 약형은 제약학적으로 수용가능한 혼합물상의 성분 각각에 대하여 USP/NF (예, USP XXI/NF XVI)에서 설정한 제약학적 기준을 충족시키고, 제약학적으로 수용가능한 양은 USP XXI/NF XVI에서 설정한 기준을 적어도 충족시킨다. 또한, 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체, 이의 염은 당분야에 공지된 방법, 예를 들면, 미국 특허 4,314,081, 5,104,899, 5,589,511, 5,648,396에 따라 만들 수 있는데, 상기 특허는 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체를 제조하는 방법을 보여주기 위한 목적으로, 여기에 참고문헌으로 한다.

제약학적 산물의 안정성은 비록 예외가 있긴 하지만, 특정 조성물이 특정 용기내에서, 물리적, 화학적, 미생물학적, 치료요법적, 독소학적 형태를 유지하고, 라벨된 효능수준을 90%이상 유지하는 능력으로 정의한다. 따라서, 만기 날짜는 제약학적 산물을 권고 조건하에서 저장하는 경우, 안정적으로 유지되는 시간으로 정의한다.

많은 인자가 제약학적 산물의 안정성에 영향을 주는데, 이런 인자로는 치료요법적 산물의 안정성, 치료성분과 비치료성분(예, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체와 부형제)의 잠재적 상호작용등을 들 수 있다. 열, 광, 습기와 같은 물리적 인자는 화학적 반응을 개시 또는 가속시킬 수 있다.

이 글에서 사용한 특정 용어는 다음과 같이 정의한다. 이 글에서 "담체"는 "운반체"와 동의어이다. 이 글에서 "락토오스-무"는 약형의 저장기간동안 초기 효능의 90%이하로 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 효능을 떨어뜨리는 것으로 본 발명자들에 의해 밝혀진 플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염과 락토오스사이의 불친화성을 야기하기에는 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체에 존재하는 락토오스의 양이 부족하다는 것을 의미한다. 이 글에서 "결합안된 물"은 제약학적 조성물의 하나 또는 복수성분의 안정된 수산화물, 예를 들면, 알파 락토오스 단일수산화물형태로 존재하지 않는 물을 의미한다. 유사하게, 이 글에서 "무수"는 약형에 존재하는 결합안된 물의 양이 플루옥세틴과 락토오스사이의 불친화성을 개시 또는 가속시키기에는 불충분하다는 것을 의미한다. 또한, 이 글에서 "무수" 또는 "무수"조건 또는 성질은 수분을 비롯하여 결합안된 물이 실제적으로 없다는 것을 의미한다. 이 글에서 "비-흡습성"은 전체 조성물이 실제적으로 비-흡습성인 것을 의미한다, 다시 말하면, 플루옥세틴과 락토오스사이의 불친화성을 개시 또는 가속시킬 만큼 결합안된 물을 제공하지 않는다는 것을 의미한다. "첨가제"는 이 글에서 "부형제"와 동의어다.

이 글에서 "플루옥세틴, 거울상이성질체 또는 이의 염"은 라셈체 플루옥세틴과 라셈체 플루옥세틴의 염; 선택적으로 광학적으로 순수한 (S)-플루옥세틴과 이의 염, 그리고 광학적으로 순수한 (R)-플루옥세틴과 이의 염을 의미한다. 다시 말하면, 포도산염과 거울상이성질체는 본 발명에 포함된다.

이 글에서 "광학적으로 순수한", "실제적으로 R-거울상이성질체를 포함하지 않는" 또는 "실제적으로 S-거울상이성질체를 포함하지 않는"은 조성물이 중량당 95%이상의 원하는 거울상이성질체, 바람직하게는 중량당 98%이상의 원하는 거울상이성질체, 가장 바람직하게는 중량당 99%이상의 원하는 거울상이성질체를 포함한다는 것을 의미한다. 다시 말하면, "실제적으로 포함하지 않는"은 5 중량 퍼센트, 바람직하게는 2 중량 퍼센트, 좀더 바람직하게는 1 중량 퍼센트를 의미한다.

이 글에서 "플루옥세틴" 또는 라셈체 플루옥세틴"은 ( ±) N-메틸l-3-페닐-3-[(α,α,α-트리플루오르-p-톨일)옥시]프로필아민 또는 ( ±) N-메틸-3-(p-트리플루오르메틸페녹시)-3-페닐 프로필아민, 자유 염기, 무수물 형태, 수산화물형태, 용매화합물 또는 이의 포접화합물을 의미한다.

이 글에서 "제약학적으로 수용가능한"은 의학적으로 합리적인 이익/위험 비율로 과도한 독성, 발적, 알레르기반응, 또는 다른 문제 또는 합병증없이 사람 또는 동물의 조직 또는 유체에 투여 또는 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 약형을 의미한다.

이 글에서 "고형 단위 약형의 경구 투여"는 약형이 구강을 통하여 투여되고; 전체 알약을 입에 넣고 삼켜 활성성분이 입에서 녹지 않도록 하고; 또는 고형 단위약형이 실제적으로 입에서 녹지 않는 것을 의미한다.

또한 "제약학적으로 수용가능한"은 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체와 임의의 락토오스-무 약형의 부형제성분사이에 부적당한 화학적 또는 물리적 불친화성이 존재하지 않는다는 것을 의미한다. 가령, 부적당한 화학적 반응은 하나 또는 복수의 부형제로 인해, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체(또는 이의 염)의 효능이 급격히 감소 또는 증가되는 반응이다. 부적당한 화학적 반응의 다른 예는 플루옥세틴(또는 이의 거울상이성질체 또는 이의 염) 약형의 맛이 과도하게 입에 맞지 않은 경우다. 각 부형제는 다른 락토오스-무 플루옥세틴 조성물과 친화성이고, 환자에 해롭지 않아야 한다는 측면에서 "수용가능"해야 한다.

물리적 불친화성은 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체(또는 이의 염)와 같은 다양한 약형 성분과 이의 부형제사이의 불친화성을 의미한다. 가령, 부형제와 플루옥세틴의 화합물이 과도한 흡습성 혼합물 또는 과도하게 분리된 혼합물 을 형성하는 경우, 원하는 약형 모양(예, 정제, 정, 캡슐), 이의 안정성등은 처방된 복용섭생에 따라 약형을 투여할 수 있을 만큼 지속시킬 수 없게 된다.

대개의 경우, 항우울증제, 예를 들면, 플루옥세틴은 정제, 캡슐, 정, 캐플릿등과 같은 고형 약형 수단으로 경구투여한다. 또한, 딱딱한 젤라틴 캡슐, 부드러운 젤라틴 캡슐등과 같은 캡슐 약형을 사용할 수 있다. 하지만, 정제가 바람직한 약형인데, 그 이유는 환자(예, 정확한 용량, 압축, 이동성, 부드러운 맛, 용이한 투여)와 제조업자(예, 제조의 간소함과 경제성, 안정성, 편리한 포장, 선적, 조제)에게 이롭기 때문이다. 정제는 적당한 부형제가 첨가된 또는 첨가되지 않은 치료약물을 함유한 제약학적 고형 약형이다. 본 발명은 가급적, 압착되었지만, 비-일회용 정제에 관한다.

이 글에서 "일회용 정제"는 19℃-21℃의 물에서 (3)분이내에 분해되어 물에서 균질하게 분산되는 고형 경구투여 제약형을 의미한다. 2개 정제를 100 ㎖ 물에 넣고, 완전히 분산될 때까지 이들을 진탕한다. 이런 방법에 의해 만들어진 분산액은 710 microns 망을 보유한 스크린을 통과시킨다(Pharmacopea Britanica, Vol. II 1988). 이런 검사는 "분해 검사(DISSOLUTION TEST)"라고 한다. 이런 형태의 in vitro 분해능력을 지닌 정제는 이 글에서, 급속 분해 정제로 칭한다. 적절한 구체예에서, 본 발명의 락토오스-무 압착된 정제는 점진적으로 분해되고, 삼켜진 후 in vivo(예, 위 또는 위장관)에서 함유물을 방출하지만, 분해 검사에서 3분이내에 균질하게 분해 및 분산되지 않고, 분해검사를 실시하는 경우 (3)분이상, 바람직하게는 (5)분이상을 필요로 한다.

현재, 플루옥세틴은 미국에서 정제형태로 판매되지 않고 있다. 또한, 미국외부에서 구할 수 있는 정제형 염산플루옥세틴은 락토오스의 포함으로 인해 불안정할 것으로 생각된다(Wirth et al., J. Pharm. Sci., 87(1):31-39 (January 1998)).

적당한 장치로 희석제 첨가된 또는 첨가되지 않은 본 발명의 치료물질 또는 치료성분(즉, 락토오스-무, 비-흡습성 또는 무수 약형)을 압착하여 고형 약형(예, 정제)으로 만들 경우, 결정 또는 분말형태의 물질은 다수의 물리적 특성을 보유해야 한다. 이들 특성에는 압착된 분말로서 자유롭게 유동하는 능력과 쉽게 압형으로부터 방출되는 능력이 포함된다. 대개의 물질은 이들 성질을 거의 보유하지 않기 때문에, 정제 또는 유사한 약형으로 압착할 물질에 원하는 특성을 부여하는 정제 제법 또는 조제법을 개발하였다.

전술한 바와 같이, 약물 또는 치료성분을 비롯하여, 정제 및 유사약형은 첨가제로 통칭되는 다수의 물질을 함유한다. 이들 첨가제는 정제, 캐플릿, 캡슐, 정등과 같은 약형 제조에서 차지하는 역할에 따라 구분한다. 첨가제 군에는 결합제, 희석제(충진제), 붕해제, 윤활제가 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 사용하기 위한 다수의 첨가제에 대한 하기 설명은 락토오스-무 약형에 관한 것이지만, 당업자는 본 발명의 비-흡습성 또는 무수성 제약학적 조성물에 사용한 첨가제가 각 항목의 소집단에 포함된다는 것을 쉽게 알 수 있다. 또한, 본 발명의 비-흡습성 또는 무수성 제약학적 조성물은 락토오스, 또는 다른 일-또는 이-당류를 부형제로 함유할 수 있다.

비-흡습성 조성물의 경우, 적합한 환경조절의 부재하에서 습기 수착(흡수 또는 흡착)가능성을 예방하기 위하여, 부형제와 첨가제의 선택에 특히 주의해야 한다. 가령, 이러 조성물에 사용하는 부형제에는 알파 락토오스 단일수산화물, 만니톨등이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

무수 조성물의 경우, 적당한 무수성 또는 저 수분형의 하기 부형제 또는 첨가제, 예를 들면, AVICEL-PH-103^TM와 전분 1500 LM을 사용해야 한다.

결합제를 사용하여, 정제 성분의 혼합물로부터 무-유동 분말을 제공하는데, 정제 장치에 사용될 때 물질은 유동하게 된다. 결합제는 또한, 락토오스-무 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체 정제에 점착성을 제공한다. 결합제가 너무 적을 경우, 유동문제를 야기하고, 순도를 유지하지 못하는 정제가 산출된다. 너무 많을 경우, 정제로부터 약물의 방출(분해율)에 악영향을 준다. 따라서, 충분한 양의 결합제를 정제에 통합하여, 정제로부터 약물성분의 분해율에 악영향을 주지않으면서 혼합된 정제 성분의 자유-유동을 제공한다. 저 투여량 정제의 경우, 압착 보조제라고 하는 적당한 희석부형제를 사용하여, 압착필요성을 어느 정도 감소시킬 수 있다. 사용한 결합제의 양은 조성물 형태와 투여경로에 따라 달라지지만, 당업자가 쉽게 알 수 있다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 락토오스-무, 비-흡습성 또는 무수성 약형에 사용하기 적합한 결합제에는 옥수수전분, 감자전분 또는 다른 전분, 젤라틴, 자연수지와 합성수지(예, 아카시아), 알기네이트 나트륨, 알긴산, 다른 알기네이트, 분말형 트래거컨스 고무, 구아 수지, 셀룰로오즈와 이의 유도체(예, 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오즈, 사전-젤라틴화된 전분, 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈(예, Nos. 2208, 2906, 2910), 미소결정 셀룰로오즈 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

미소결정 셀룰로오즈의 적당한 형태는 AVICEL-PH-101과 AVICEL-PH-105(FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA., U.S.A.)로 판매되고 있는 물질이다. 전형적인 결합제는 미소결정 셀룰로오즈와 카르복실메틸 셀룰로오즈 나트륨(AVICERC-581, FMC Corporation)의 혼합물이다.

상업적으로 판매되는 대부분 정제의 중량은 100mg 내지 500 mg이다. 따라서, 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 락토오스-무 약형을 함유한 많은 강력한 약물의 경우, 충진제가 정제의 대부분을 차지한다. 수용가능한 크기의 정제, 캡슐 또는 다른 바람직한 약형을 생산하기 위하여, 충진제(예, 희석제)를 사용하여 분말(예, 정제 또는 캡슐내)덩어리를 제공한다. 일반적으로, 치료성분은 희석제를 통합하여, 적당한 크기의 간편한 약형으로 만든다. 결합제의 경우, 충진제와 약물을 결합하게 되면 생체이용효율에 영향을 주게 된다. 결론적으로, 충진제를 함유한 약형으로부터 약물성분의 방출에 악영향을 주지않으면서 원하는 희석비율을 달성하려면, 충분한 양의 충진제를 사용해야 한다. 또한, 약형의 치료성분과 물리적으로, 화학적으로 친화성인 충진제를 사용해야 한다. 따라서, 전술한 바와 같이, 본 발명에 따른 플루옥세틴의 락토오스-무 약형을 만들 경우, 락토오스는 플루옥세틴과 동시에 사용해서는 안 된다. 본 발명에 따른 플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 락토오스-무 약형은 가급적, 탄수화물 충진제, 또는 일-또는 이-당류(글루코스, 자당, 과당을 포함하지만, 이에 한정하지 않음)를 함유하지 않아야 한다. 사용한 충진제의 양은 조성물 형태와 투여경로에 따라 달라지지만, 당업자는 쉽게 알 수 있다.

본 발명에 따라 만들어진 약형에 적합한 충진제의 예로는 활석, 탄산칼슘(예, 과립 또는 분말), 이염기성 인산칼슘, 삼염기성 인산칼슘, 황산칼슘(예, 과립 또는 분말), 미소결정 셀룰로오즈, 분말 셀룰로오즈, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 소비톨, 전분, 사전-젤라틴화된 전분 또는 이의 혼합물을 들 수 있지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명의 제약학적 조성물상의 결합제/충진제는 일반적으로, 제약학적 조성물의 1 내지 99 중량 퍼센트로 존재한다.

붕해제는 in vivo 또는 in vitro에 상관없이 수용성 환경에 노출되는 경우, 정제를 붕해시킨다. 붕해제가 너무 많을 경우, 정제는 대기중의 습기로 인해 병에서 붕해되거나, 또는 입에서 분해되기 시작하는데, 여기서 약형은 타액과 물 또는 투여보조제로 환자에 섭취된 유체에 노출된다. 너무 적을 경우, 충분한 붕해가 일어나지 않고, 이로써, 약형으로부터 약물성분의 방출 비율과 정도가 변하게 된다. 따라서, 약물성분의 방출에 악영향을 줄만큼 너무 적거나 또는 너무 많지 않은 충분한 양의 붕해제를 사용하여, 본 발명에 따른 약형을 만들어야 한다. 사용한 붕해제의 양은 조성물 형태와 투여경로에 따라 달라지지만, 당업자는 쉽게 알 수 있다. 일반적으로, 제약학적 조성물에 0.5 내지 15 중량 퍼센트의 붕해제, 바람직하게는 1 내지 5 중량 퍼센트 붕해제를 사용한다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴의 락토오스-무, 비-흡습성 또는 무수성 약형의 제조에 적합한 붕해제에는 아가-아가, 알긴산, 탄산칼슘, 미소결정 셀룰로오즈, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 전분 나트륨, 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 다른 전분, 사전-젤라틴화된 전분, 점토, 다른 알긴, 다른 셀룰로오즈, 수지 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다. 특정 구체예에서, 붕해제는 조성물로부터 특이적으로 배제하거나, 또는 물에서 급속한 분해를 예방할 만큼의 양으로 존재한다; 예를 들면, 락토오스를 포함하지 않는 압착된 정제는 가급적, 비-분산성 정제가 된다.

플루옥세틴 또는 이의 거울상이성질체의 물리화학적 성질에 기초하여, 락토오스-무, 비-흡습성 또는 무수성 제약학적 조성물은 개체, 예를 들면, 개체의 위에 투여된 후, in vivo에서 쉽게 분해되도록 제조하는 것이 바람직하다. 따라서, 적절한 구체예에서, 본 발명의 제약학적 조성물은 크로스카르멜로오스 또는 전분 글리콜산나트륨을 포함하나 이들에 한정하지 않는 붕해제를 함유한다.

투여량에 상관없이, 약형 성분이 정제장치의 펀치에 접착하는 것은 피해야 한다. 가령, 약물이 펀치표면에 축적되는 경우, 정제 표면에 얽은 자국이 생겨 사용할 수 없게 된다. 또한, 이와 같이 약물 또는 다른 약형 성분이 접착되면, 틀로부터 정제를 떼어낼 때 불필요하게 높은 방출력을 필요로 한다. 과도한 방출력은 틀의 과도한 마모 및 높은 파손율을 야기하여, 생산비용을 증가시킨다. 실제로, 습식-매싱(massing) 및 고수준의 윤활제, 예를 들면, 스테아르산마그네슘의 사용으로 접착을 줄일 수 있다. 하지만, 좋은 항-접착성 약물 염을 선택하여 이런 문제를 최소화시킬 수 있다.

전술한 바와 같이, 윤활제를 사용하여, 분말 혼합으로 만들어지는 플루옥세틴의 정제 장치로의 유동을 향상시키고, 정제가 압착된 후 틀에 접착되는 것을 예방한다. 윤활제가 너무 적을 경우, 충분한 양의 정제가 만들어지지 않고, 너무 많을 경우, 수분-불침투 소수성 피복된 정제가 만들어진다. 윤활제는 일반적으로 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘등과 같은 소수성 물질이기 때문에, 과도한 윤활제를 사용하는 경우 물-불침투 소수성 피복이 생성된다. 또한, 물-불침투 소수성 피복은 정제의 붕해와 약물성분의 분해를 저해할 수 있다. 따라서, 충분한 양의 윤활제를 사용하여, 물-불침투 소수성 피복의 형성없이 틀로부터 압착된 정제가 쉽게 방출되도록 하는데, 상기 물-불침투 소수성 피복은 전술한 바와 같이 약물 성분의 바람직한 붕해 및/또는 분해에 악영향을 준다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴의 약형에 적합한 윤활제에는 스테아르산칼슘, 스테아르산나트륨, 미네랄기름, 경 미네랄기름, 글리세린, 소비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 다른 글리콜, 스테아르산, 라우릴 황산나트륨, 활석, 수화된 야채기름(예, 콩기름, 목화씨 기름, 해바라기 기름, 참기름, 올리브기름, 옥수수기름, 대두기름), 스테아르산아연, 에틸올레이트, 에틸라우레이트, 아가 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다. 다른 윤활제에는 실로이드 실리카겔(AEROSIL 200, W.R. Grace Co. of Baltimore MD), 합성 규토의 응고된 에어로졸(Deaussa Co. Plano, Texas), CAB-O-SIL(실리콘 이산화물, Cabot Co. of Boston, Mass) 또는 이의 혼합물이 포함된다. 윤활제는 선택적으로, 특히, 제약학적 조성물의 5 중량 퍼센트 이하의 양으로 첨가할 수 있다.

플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 약형에 사용하는 다른 종류의 첨가제에는 덩어리 방지제, 항미생물 방부제, 피복제, 착색제, 건조제, 향료와 방향제, 가소제, 속도증강제, 감미료, 완충제, 희석제등이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 약형에 적합한 덩어리 방지제에는 규산칼슘, 규산나트륨, 이산화실리콘, 콜로이드성 이산화실리콘, 활석 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 약형에 적합한 항미생물 방부제에는 벤잘코니움 클로라이드 용액, 벤제토니움 클로라이드, 안식향산, 벤질 알코올, 부틸 파라벤, 세틸피리디니움 클로라이드, 클로로부탄올, 크레솔, 디하이드로아세트산, 에틸파라벤, 메틸파라벤, 페놀, 페닐에틸 알코올, 아세테이트산 페닐수은, 질산 페닐수은, 소르빈산 칼슘, 프로필파라벤, 안식향산나트륨, 소르빈산, 티오멀졸, 티몰 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 약형에 적합한 피복제에는 카르복실메틸 나트륨, 셀룰로오즈 아세테이트 파탈레이트, 에틸셀룰로오즈, 젤라틴, 제약학적 글레이져, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(예, Nos.: 2208, 2906, 2910), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 파탈레이트(Nos.: 200731, 220824), 메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 아세테이트 파탈레이트, 셸렉, 자당, 이산화티타늄, 카르나우바 왁스, 미소결정 왁스 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다. 사용한 피복제의 양은 조성물 형태와 투여경로에 따라 달라지지만, 당업자는 쉽게 알 수 있다.

필름 형성 중합체의 피복은 본 발명에 따른 정제에, 통상적인 피복 팬, Accelacota, High-Cola 또는 Worster 공기 현탁컬럼과 같은 여러 형태의 장치를 이용하여 선택적으로 도포할 수 있다. 이런 장치에는 일반적으로, 건조를 빠르게 하기 위하여 먼지와 용매 또는 수증기를 제거하는 배출-장치가 달려있다. 스프레이 건 또는 다른 적합한 분무장치를 피복 팬에 도입하여, 스프레이가 정제에 빠르고 균질하게 덮이도록 한다. 전형적으로, 가열된 또는 냉각된 건조공기는 연속 또는 교체식 한번의 스프레이 주기로 정제 베드에 도입하여, 필름 피복 용액의 건조를 촉진시킨다.

피복용액은 연속 또는 간헐적 스프레이-건조 주기로 파지티브 공기 치환 또는 연동펌프 장치를 이용하여 분무할 수 있다. 스프레이 도포 유형은 피복 팬의 건조효율에 따라 선택한다.

대개의 경우, 피복물질은 정제가 원하는 두께로 균질하게 피복되고, 원하는 정제 모양이 달성될 때까지 분무한다. 상이한 다양한 종류의 피복, 예를 들면, 장용피복, 서냉피복 또는 신속작용 정제를 위한 급속 분해형 피복을 도포할 수 있다. 가급적, 즉시방출 정제의 경우 급속 분해형 피복을 사용하여, 활성 성분을 좀더 신속하게 방출하게 하고, 개시를 촉진한다. 정제에 도포된 필름형성 중합체의 피복두께는 변할 수 있다. 하지만, 젤라틴 캡슐의 외형, 느낌(촉각, 미각), 기능을 촉진할 수 있는 두께가 바람직하다. 치료제의 좀더 빠른 또는 좀더 느린 방출이 필요한 경우, 당업자는 활성성분의 바람직한 혈액수준, 방출속도, 활성성분의 용해도, 약형의 성능과 같은 특성에 기초하여, 사용할 필름 유형과 두께를 쉽게 판단할 수 있다

플루옥세틴, 이의 거울상이성질체 또는 이의 염의 복용 조성물에 적합한 다수의 필름형성 작용제의 예로는 메틸셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈(PHARMACOAT 606 6 cps), 폴리비닐피롤리돈(Povidone), 에틸셀룰로오즈(ETHOCEL 10cps), 메틸아크릴산과 메틸아크릴산 에스테르의 다양한 유도체, 셀룰로오즈 아세테이트 파탈레이트 또는 이의 혼합물을 들 수 있지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 약형에 적합한 착색제에는 제약학적으로 수용가능한 염료와 레이크, 카라멜, 적 산화 제2철, 황 산화 제2철 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다. 본 발명에 따라 만들어진 플루옥세틴의 락토오스-무 약형에 적합한 건조제에는 염화칼슘, 황산칼슘, 실리카겔 또는 이의 혼합물이 포함되지만, 이들에 한정하지 않는다.

본 발명에 따라 제조된 약형에 이용할 수 있는 적절한 향으로는 당, 아카시아, 트라가탄, 알몬드 기름, 아네톨, 회향 기름, 벤즈알데히드, 케러웨이, 케러웨이 기름, 카르다몸 기름, 카르다몸 씨, 카르다몸 팅크 화합물, 체리 쥬스, 계피, 계피 기름, 정향 기름, 코코아, 고수풀 기름, 예르바산톤, 예르바산톤 유체 추출물, 에틸 아세테이트, 에틸 바닐린, 유칼리 기름, 회향유, 감초, 순수한 감초 추출물, 감초 유체 추출물, 라벤더 기름, 레몬 기름, 멘톨, 메틸 살리실산염, 글루타메이트 일나트륨, 육두구 씨, 오렌지 향 기름, 오렌지 향 물, 오렌지 기름, 감귤 껍징 팅크, 오렌지 엣센스 화합물, 페퍼민트, 페퍼민트 기름, 페퍼민트 엣센스, 솔잎 기름, 장미 기름, 강한 장미 수, 스피아민트, 스피아민트 기름, 티몰, 톨루발삼 팅크, 바닐라, 바닐라 팅크, 바닐린 또는 이의 혼합물을 포함하나, 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 약형에 이용할 수 있는 적절한 가소제로는 카스터 기름, 디아세틸화된 모노글리세리드, 디에틸 프팔레이트, 글리세린, 모노-아세틸화된 모노글리세리드, 디-아세틸화된 모노글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 트리아세틴 또는 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 약형에 이용할 수 있는 적절한 점성 강화제로는 아카시아, 한턴, 아라민산, 알루미늄 모노스테아레이트, 벤토나이트, 벤토나이트 마그마, carbomer 934, 카르복시메틸셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨, 카르복시메틸셀룰로오즈 나트륨 12, 카라기난, 셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈, 젤라틴, 구아르검, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈(Nos. 2208; 2906; 2910), 실리케이트 마그네슘 알루미늄, 메틸셀룰로오즈, 펙틴, 폴리비닐 알코올, 포비돈, 실리카 겔, 콜로이드성 이산화 실리콘, 알지네이트 나트륨염, 트라가탄 및 산탄 검 또는 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 단위 약형에 이용할 수 있는 적절한 감미료로는 아스파르탐, 덱스트레이트, 만니톨, 사카린, 사카린 칼슘, 사카린 나트륨, 소비톨, 소비톨 용액, 또는 이의 혼합물이 포함되나, 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따라 만들어진 단위 약형에 이용할 수 있는 적절한 완충제로는 수산화마그네슘, 수산화 알루미늄 및 이와 유사한 물질 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다. 적절한 습윤제에는 글리세롤 및 다른 습윤제 또는 이의 혼합물이 포함되나 이에 한정시키지는 않는다. 플루옥세틴 약형에는 다음의 것중 한 가지 이상을 포함할 수 있는데; (1) 파라핀과 같은 용액 방해 물질; (2) 4기 암모늄 화합물과 같은 흡수 가속화제; (3) 세틸 알코올, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 습식제; (4) 카올린 및 벤토나이트 점토와 같은 흡수제; (5) 수용성 항산화제(가령, 아스코르브산, 염화수소 시스테인, 이황화 나트륨, 메타비설페이트 나트륨, 아황화 나트륨 등), 지용성 항산화제(가령, 아스코르빌 팔미테이트, 하이드록시아니졸(BHA), 부틸화된 하이드록시톨루엔(BHT); (6) 구연산, 에틸렌디아민 테트라아세트산(EDTA), 솔비톨, 타르타르산, 인산 및 이와 유사한 금속 킬레이트제.

본 발명의 비-흡습성 또는 무수(無水) 약형은 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐 또는 정제에 관한 이미 언급된 적절한 다양한 부형제와 함께 다른 적절한 물질로 된 형으로 만들 수 있다. 정제를 만들 때, 플루옥세틴은 한 가지 이상의 부형제(가령, 희석제, 결합제, 분해제, 분산제, 표면-활성제, 윤활제, 피복제, 향료, 발색제, 용매, 점성증강제, 현탁제, 감미료, 안료, 염료 등)와 복합시키는데, 이때 균질하게 분포 혼합된 치료제를 포함하는 화학적으로 열적으로 안정한 락토오스가 포함안된 약형(가령, 정제, 캡슐 및 이와 유사한 형)을 만드는데 이용되는 공지의 공적에 따라, 트윈 셀 또는 "v"자 혼합기와 같은 통상의 정제를 만드는데 이용되는 장비를 이용하여 다양한 비율로 복합된다. 다양한 부형제가 각 약형에 포함되는 정확한 양은 제약학 분야에 통상적 지식을 가진 자가 바로 결정할 수 있다.

본 발명에 따라 만들어지는 플루옥세틴 약형을 대량으로 생산하기 위해서는 치료 약물 성분에 추가하여 첨가제가 필요한데, 이와 같은 첨가제에는 희석제, 결합제, 윤활제, 분해제, 착색제, 향료, 감미료 및 이와 유사한 물질 및 이들의 복합물이 포함되나 이에 국한되지는 않는다. 이와 같은 첨가제 및 다른 첨가체가 결합될 때, 다양한 약형(가령, 정제, 캡슐, 캐플렛, 알약)이 만들어질 수 있다. 예를 들면, 경질 캡슐, 캐플렛, 당으로 피복된 정제, 지연 작용을 할 수 있는 장용피 정제, 다중 압착된 정제, 지연 작용을 하는 정제, 용액용 정제, 발포성 정제, 구강 및 설하용 정제, 알약 등이 있다. 당으로 피복된 경우에는 락토오스 또는 단당류 또는 이당류가 포함되지 않는 것이 바람직하다.

본 발명의 정제 약형은 몰딩 또는 압착 또는 일반적으로 수용되는 정제 형성 방법으로 만들 수 있다. 따라서, 압착된 정제는 대량 생산 방법으로 만들 수 있고, 몰드형 정제는 소규모 작업에 의해 만들 수 있다. 예를 들면, 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 약형을 만들기 위해서는 3가지 일반적인 방법을 이용할 수 있다; (1) 습식-과립화 방법; (2) 건식-과립화 방법; (3) 직접 압착[(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th Eds., Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania (1980 and 1990) 및 (U.S. Pharmacopeia XXI, U.S. Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland (1985)) 참고].

본 발명에 따라 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 약형으로 된 다양한 정제 조성물을 만들 수 있다. 예를 들면, 당이 피복된 정제, 막이 피복된 정제, 장용피 정제, 다중 압착 정제, 지연 작용 정제등이 포함된다. 락토오스가 포함안된, 비-흡습성의 무수 플루옥세틴(또는 이의 거울상 이성질체 또는 이의 염) 당-피복된 정제(SCT)는 당으로 피복된 압착형 정제이다. 이와 같은 피복을 색을 나타낼 수도 있고, 불쾌한 맛과 향을 가지는 약물을 가리는데 유익하고, 산화에 민감한 물질을 보호하는 데에도 유익하다. 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 막 피복된 정제(FCT)는 수용성 물질이 얇은 층으로 또는 필름으로 덮혀있는 압착된 정제를 말하는 것이다. 막을 형성할 수 있는 성질을 가지는 여러 가지 고분자 물질을 이용할 수 있다. 막 코팅으로 인하여, 당으로 피복된 경우의 일반적인 특징에다 피복 작업에 소요되는 시간을 상당히 줄일 수 있다는 장점을 가지고 있다. 활성 성분이 지연 방출되기 때문에 본 발명에는 장용피 정제를 이용할 수도 있다. 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 장용피 정제(ECT)는 위산에는 잘 용해되지 않지만, 장에서는 분해되는 성질을 가지는 물질로 피복된 압착 정제를 말하는 것이다. 장용피는 위산에서 비활성화되거나 파괴되는 약물을 포함하는 정제에 이용할 수 있는데, 이는 점막을 자극시키는 또는 약물의 지연 방출 수단으로 이용할 수 있다.

락토오스가 포함안된 비-흡습성, 무수 플루옥세틴 다중 압착형 정제(MCT)는 여러 층으로된 정제 또는 프레스-피복된 정제와 같이 1회 이상의 압착 과정에 의해 만들어진 압착 정제이다. 여러 층을 가진 정제는 기존의 압착 과립에 추가로 정제 과립을 압착하여 만들 수 있다. 작업을 반복하여, 2~3층 또는 그 이상의 층을 가진 다중층으로 된 정제를 만든다. 일반적으로 특수한 정제 프레스를 이용하여 여러 층으로 된 정제를 만들 수 있다(참고, U.S. Pat. No. 5,213,738).

프레스 피복된 정제는 다중 압착된 정제의 또 다른 형태이다. 이와 같은 정제(건 피복된 정제라고도 함)는 기존의 압착된 정제를 정제 만드는 기계로 공급하고, 이미 형성된 정제주변에 또 다른 과립 층을 압착시켜 만들 수 있다. 이와 같은 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 정제는 슬로팅(slotting), 결합, in vivo 분해등의 압착 정제의 모든 장점을 가지면서, 정제의 핵에 있는 약물의 맛을 차단시키는 당으로 피복된 정제의 특징을 가진다. 프레스-피복된 정제 또한 잘 맞지 않는 약물들을 분리시키는데 이용할 수 있다. 또한, 이를 이용하여, 정제 핵에 장용피를 할 수 있다. 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 정제(층을 가진 정제 및 프레스-피복된 정제)를 이용하면, 지연 작용 약형을 만들 수 있다.

락토오스가 포함안된 비-흡습성 또는 무수 플루옥세틴 연장 작용하는 정제는 상당한 시간 동안 약물을 제공하는 방식으로 약물을 방출시키도록 조제된 압착 정제로 구성될 수 있다. 지연 작용하는 정제를 포함하는 다양한 정제 형태가 있는데, 이때 투여후 일정한 시간을 두고 약물 방출을 방해할 수 있거나, 특정한 생리학적 조건이 형성될 때까지 약물 방출을 방해할 수 있다. 또한, 위장 액으로 포함된 약물의 방출을 지속적으로 증가시키는 확장 방출 정제를 만들 수 있다.

본 발명의 락토오스가 포함안된 비-흡습성 또는 무수 정제로 결합될 수 있는 첨가제 및 준비 방법은 정제를 신속하게 압착시킬 수 있는 원하는 물리적 특징을 정제 조제물에 제공할 수 있는 것을 선택한다. 압착 후에, 정제는 외양, 강도, 준비 방법 및 정제 조제물에 있는 첨가제에 의해서도 영향을 받는 in vivo 분해 능력, 균질성등의 추가 성질을 가질 수 있다.

모든 정제 압착 장비에 기본 단위는 바닥으로부터 틀쪽으로 고정되는 하부 펀치, 하부 펀치와 동일한 모양 및 크기를 가지는 헤드를 가지는 상부 펀치가 되고, 이때, 상부 펀치는 정제 재료를 틀의 빈 공간에 채운 다음에 상부로부터 다이 빈 공간으로 들어간다. 펀치에 압력을 가하면 정제가 형성된다. 연속하여, 정제를 틀로부터 빼낸다. 정제의 중량은 다이 빈 공간으로 들어가는 재료의 용적으로 결정할 수 있다.

틀의 빈 공간으로 자유롭게 흘러갈 수 있는 락토오스가 포함안된 비-흡습성 또는 무수 플루옥세틴 정제 또는 약형 과립물의 능력이 균질하게 빈 공간을 채우는데 중요하다. 과립의 유동성은 또한, 공급 소스 또는 공급 호퍼로부터 과립이 지속적으로 이동할 수 있게 하는데 에도 중요하다. 또한, 정제 과립에 응집성이 없는 경우에, 압착 후에, 정제가 부스러지고, 취급시에도 서로 떨어진다. 또한, 펀치가 틀내에서 자유로이 움직이고, 정제가 펀치 면으로부터 바로 떼어낼 수 있도록 하기 위해서는 정제 재료에 마찰력을 최소로 할 수 있도록 어느 정도의 윤활제를 포함시켜, 압착된 정제를 바로 떼어낼 수 있도록 한다. 과립화 과정에 과립형성제를 첨가할 수 있다. 이용되는 과립형성제는 조제물 형태, 투여 방식등이 따라서 달라질 수 있고, 이는 당업자가 결정할 수 있다. 일반적으로 약 5 내지 약 15wt% 과립형성 제를 이용하여 제약학적 조성물을 만든다.

또한, 안정한 정제 또는 다른 약형은 반감기 범위내에서 일반적인 취급 및 보관시에 이들 고유의 크기, 모양, 중량, 색을 유지해야 한다. 따라서, 용기의 바닥에 과량의 분말 또는 고형 입자 또는 정제 면에 크랙 또는 흠, 용기 벽 또는 정제의 표면에 결정등이 있는 경우에는 피복안된 정제가 물리적으로 불안정하다는 것을 말해주는 것이다. 그러므로, 정제가 물리적으로 안정하다는 것을 확인하기 위해서, 정제에 자극이 적은, 균질한, 재생가능한 교반 및 텀블링 효과를 검사해야 한다. 정제의 강도는 시판되는 경도 테스트를 이용하여 결정할 수 있다. 또한, 활성 성분의 in vitro 이용성은 시간이 경과함에 따라 감지할 수 있을 정도의 변화가 있어서는 안된다.

본 발명의 락토오스가 포함안된 제약학적 조성물은 통상의 방법을 이용하여, 연질 탄성 젤라틴 캡슐 단위 약형으로 조제할 수 있다(Ebert, Pharm.Tech., 1(5):44-50(1997)). 연질 탄성 젤라틴 캡슐은 부드럽고, 원형의, 경질 젤라틴 캡슐보다는 다소 두꺼운 젤라틴 껍질을 가지는데, 이때 젤라틴은 글리세린, 소비톨 또는 유사한 폴리올을 첨가하여, 가소화시킨다. 캡슐 껍질의 경도는 젤라틴 형태, 가소제 및 물의 양을 달리하여 다양하게 만들 수 있다. 연질 젤라틴 껍질에는 곰팡이 생장을 억제시키는 보존제(가령, 메틸-프로필파라벤, 소르브산)를 포함시킬 수 있다. 활성 성분은 액체 비이클 또는 담체 가령, 식물성 또는 미네랄 기름, 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜, 트리글리세리드와 같은 폴리올, 폴리스르베이트와 같은 계면활성제 및 이의 복합물에 용해 또는 현탁시킨다.

본 발명의 제약학적 조성물의 정제 또는 다른 단위 약형 가령, 당의정, 캡슐, 알약, 과립등에는 선택적으로 표시를 하거나 장용피 또는 제약학적 조성물 분야에 공지된 다른 피복등을 이용한 피복을 할 수 있다.

본 발명의 제약학적 조성물은 다양한 비율로 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈등을 이용하여, 원하는 방출 프로파일, 다른 고분자 매트릭스, 리포좀 또는 미소구를 제공하여, 조성물에 포함된 활성 성분의 느린 또는 예정된 방출을 할 수 있도록 만들 수 있다.

다른 말이 없는 한, 여기에서 언급하는 비율은 특정 약형에 있는 총 성분의 전체 중량에 기초한 중량비를 말하는 것이다.

알약, 정제 또는 캡슐과 같은 락토오스가 포함안된 플루옥세틴 약형 조제물은 플루옥세틴과 제약학적으로 필적할 수 있을 정도의 양으로 한 가지 이상의 제약학적으로 수용가능한 부형제를 복합시켜, 플루옥세틴을 1㎎ 내지 약 200㎎, 적절하게는 약 2㎎ 내지 약 80㎎을 포함하는 플루옥세틴 단위 약형 조제물을 만들 수 있다. 습식 과립화 방법, 건식 과립화 방법 또는 압착 몰딩과 같은 당분야에 공지의 방법을 이용하여, 정제, 알약, 캡슐 약형을 조제할 수 있다. 그러나, 정제 및 알약을 조제하는 데에는 압착 몰딩이 더 바람직하다. 캡슐의 경우에는 플루옥세틴 및 한 가지 이상의 부형제로 충전된 경질 젤라틴 캡슐 쉘이 적절하다.

STARCH 1500?는 Colorcon Ltd가 제조한 사전-젤라틴화된 전분으로 75wt%이상의 양을 이용해서는 안된다. 또한, 스테아르산 마그네슘을 윤활제로 STARCH 1500?와 함께 이용할 경우에는 스테아르산 마그네슘을 0.25wt% 이상의 양으로 이용해서는 안되는데, 그 이유는 용해시에 부작용을 가지기 때문이다. STARCH 1500? 및 스테아르산 마그네슘 0.25wt% 이상의 양을 이용할 경우에 용해시에 부작용은 플루옥세틴과 같은 상대적으로 물에 대한 용해도가 낮은 화합물에서는 상당히 중요하다.

본 발명을 설명함에 있어서, 다음의 실시예는 본 발명에서 청구하는 것에 준하는 적절한 구체예를 설명하는 것이다. 실시예는 설명을 위한 것으로 본 발명을 이에 한정시키고자 함은 아니다.

실시예 1. 경질 젤라틴 캡슐 단위 약형

활성 성분을 체질하고, 상기 나열된 부형제와 혼합시킨다. 적절한 기계 및 당분야에 공지의 방법을 이용하여, 적절한 두 개 조각으로 된 경질 젤라틴 캡슐에 혼합물을 채워 넣는다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th or 18th Editions). 필요에 따라, 캡슐의 크기를 변화시키거나, 충진제의 중량을 변화시켜, 다른 약형도 만들 수 있다. 상기에서 언급한 락토오스가 포함안된 안정한 경질 젤라틴 캡슐 조제물을 만들 수 있다.

실시예 2. 압착된 정제 조제물.

활성 성분은 채를 치고, 락토오스가 아닌 부형제와 균질하게 혼합될 때까지 혼합시킨다. 건조한 혼합물을 스크린하고, 스테아르산 마그네슘과 혼합한다. 생성된 분말형 혼합물을 원하는 모양과 크기의 정제로 압착시킨다. 활성 성분(플루옥세틴)에 대한 부형제의 비율을 변화시키거나 정제 중량을 변화시켜, 다른 강도를가진 정제를 만들 수 있다.

실시예 3. 습식 과립형성

활성 성분은 적절한 스크린을 통하여 체를 치고, 락토오스가 아닌 부형제(크로스카르멜로즈 절반(또는 글리콜레이트 전분 나트륨) 및 모든 미소결정 셀룰로오즈 제외)와 균질하게 혼합될 때까지 혼합한다. 적절한 양의 물을 첨가하여, 분말을 과립화시킨다. 건조후에, 과립을 스크린하여, 미소결정 셀룰로오즈, 나머지 크로스카르멜로즈 또는 글리콜레이트 전분 나트륨과 혼합하고, 스테아르산 마그네슘과 간단히 혼합시킨다. 생성된 자유로이 유동하는 분말을 원하는 크기와 모양의 정제로 압착시킨다. 활성 성분(플루옥세틴)에 대한 부형제의 비율을 변화시키거나 정제 중량을 변화시켜, 다른 강도를 가진 정제를 만들 수 있다.

실시예 4. 직접 압착

활성 성분은 적절한 스크린을 통하여 체를 치고, 락토오스가 아닌 부형제(스테아르산 마그네슘 제외)와 균질하게 혼합될 때까지 혼합한다. 건조 혼합물을 스크린하고, 스테아르산 마그네슘과 간단히 혼합시킨다. 생성된 분말을 원하는 크기와 모양의 정제로 압착시킨다. 활성 성분(플루옥세틴)에 대한 부형제의 비율을 변화시키거나 정제 중량을 변화시켜, 다른 강도를 가진 정제를 만들 수 있다.

본 발명은 특정 구체예를 통하여 설명하고 있으나, 당업자는 본 청구범위에서 기재한 범위내에서 다양한 변화 및 수정이 가능함을 인지할 것이다.

Claims (35)

1. 락토오스가 포함안된 제약학적 조성물에 있어서, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 및 적어도 한가지 락토오스가 아닌 제약학적으로 수용가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 락토오스가 없는 제약학적 조성물.
2. 락토오스가 포함안된 제약학적 조성물에 있어서, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적 수용가능한 염 및 제약학적으로 수용가능한 부형제로 구성되고, 이때 부형제는 락토오스가 아닌 것을 특징으로 하는 락토오스가 없는 제약학적 조성물.
3. 제 1 항에 있어서, 락토오스가 아닌 제약학적으로 수용 가능한 부형제는 결합제, 충진제 또는 이의 혼합물이 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
4. 제 2 항에 있어서, 락토오스가 아닌 제약학적으로 수용 가능한 부형제는 결합제, 충진제 또는 이의 혼합물이 되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 결합제는 전분인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 결합제는 셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
7. 제 5 항에 있어서, 전분은 옥수수 전분, 감자 전분, 사전-젤라틴화된 전분 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
8. 제 6 항에 있어서, 셀룰로오즈는 에틸 셀룰로오즈, 셀룰로오즈 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오즈 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오즈 나트륨, 메틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오즈, 미소결정 셀룰로오즈 및 이의 혼합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
9. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서, 윤활제, 분해제 또는 이의 혼합물이 추가로 포함된 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (R)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (S)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 제약학적 조성물은 실제 모노- 또는 디-사카라이드가 포함되지 않는 것을 제약학적 조성물.
13. 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
14. 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제에 있어서, 약 1% 내지 약 50wt% 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 약 99% 내지 약 50wt%로 된 적어도 한 가지의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 정제에는 분해제가 포함안된 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
16. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 정제는 DISSOLUTION TEST를 받을 경우에 적어도 3분이내에 녹지않는 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
17. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 플루옥세틴이 약 1㎎ 내지 약 200㎎의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
18. 제 17 항에 있어서, 플루옥세틴이 약 2㎎ 내지 약 100㎎의 양으로 존재하는 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
19. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (R)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
20. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (S)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된 화학적으로 안정하게 압착된 정제.
21. 고형으로 압착된 정제에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 미소결정 셀룰로오즈 및 사전-젤라틴화된 전분으로 구성된 것을 특징으로 하는 고형으로 압착된 정제.
22. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 압착된 정제는 멸균된, 무수의 비-흡습성인 것을 특징으로 하는 고형으로 압착된 정제.
23. 무수 고형 제약학적 조성물에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 적어도 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 무수 고형 제약학적 조성물.
24. 제 23 항에 있어서, 조성물에는 락토오스가 포함안된 것을 특징으로 하는 무수 고형 제약학적 조성물.
25. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 조성물은 압착된 정제형인 것을 특징으로 하는 무수 고형 제약학적 조성물.
26. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (R)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
27. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (S)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
28. 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 조성물은 비-흡습성인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
29. 제 1 항, 제 13 항, 제 14 항, 제 21 항, 제 23 항 또는 제 24 항에 있어서, 제약학적으로 수용 가능한 염은 염화수소 염인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
30. 안정한 고형 제약학적 단위 약형에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성되고, 이때 약형은 캡슐 또는 겔 캡이 아닌 것을 특징으로 하는 안정한 고형 제약학적 단위 약형.
31. 제 30 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (R)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 안정한 고형 제약학적 단위 약형.
32. 제 30 항에 있어서, 플루옥세틴 거울상 이성질체는 (S)-플루옥세틴인 것을 특징으로 하는 안정한 고형 제약학적 단위 약형.
33. 실제 락토오스가 포함안된 고형의 압착된 정제에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성되고, 이때 부형제는 락토오스가 아닌 것을 특징으로 하는 실제 락토오스가 포함안된 고형의 압착된 정제.
34. 락토오스가 포함안된, 분해될 수 있는 정제에 있어서, 라셈체 플루옥세틴, 광학적으로 순수한 플루옥세틴 거울상 이성질체 또는 이의 제약학적으로 수용 가능한 염 및 한 가지 이상의 제약학적으로 수용 가능한 부형제로 구성되고, 이때 부형제는 락토오스가 아닌 것을 특징으로 하는 락토오스가 포함안된, 분해될 수 있는 정제.
35. 포유류에서 울병을 치료하는 방법에 있어서, 제1, 2, 13, 14, 21, 23, 24, 30, 33, 34항에 따른 조성물의 치료요법적 효과량을 치료를 요하는 포유류의 구강으로 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 치료 방법.