CN102186850A

CN102186850A - 菲骈吲哚里西定衍生物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂

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Publication number: CN102186850A
Application number: CN200980141120.0A
Authority: CN
Inventors: 池田隆史; 泽田诚吾; 八重樫隆; 松崎健; 桥本秀介; 山崎龙太
Original assignee: Yriduo Corp
Current assignee: Yriduo Corp
Priority date: 2008-10-23
Filing date: 2009-10-23
Publication date: 2011-09-14
Anticipated expiration: 2029-10-23
Also published as: CA2740807A1; KR20110079661A; EP2351753A4; NZ592429A; AU2009307580B2; WO2010047126A1; EA201170595A1; EP2351753B1; CA2740807C; EP2351753A1; US20110201637A1; JP5583589B2; KR101708512B1; JPWO2010047126A1; US8569327B2; AU2009307580A1; EA023622B1; CN102186850B

Abstract

本发明提供一种具有优异的NFκB抑制作用的新型化合物，其为下述式(1)所示的化合物或其盐(式中，R¹表示氢原子、低级烷基等；R²表示氢原子、低级烷基、卤原子等；R³表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子；R⁴表示氢原子或低级烷氧基；R⁵表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基或与R⁶一同形成的异亚丙二氧基；R⁶表示氢原子、低级烷氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基；R⁷表示氢原子或低级烷基；R⁸表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子)。

Description

菲骈吲哚里西定衍生物和将其作为有效成分的NFκB抑制剂

技术领域

本发明涉及Nuclear Factor-κB(核因子-κB，下面，有时也称为NFκB)抑制剂。更详细而言涉及含有抑制NFκB的新型菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐、以及含有它们的药品。

背景技术

NFκB以由NFκB家族成员p50、p65/RelA、c-Rel、Rel-B和p52的各种组合形成的二聚体存在。其中，最广为人知的二聚体是由50kDa亚基(p50)和65kDa亚基(p65)形成的异二聚体。

该异二聚体通常在细胞质内与inhibitor of NFκB(IκB)结合以无活性的状态存在，但细胞一旦受到炎症性细胞因子或细胞生长因子等的刺激，就会通过AKT信号传导通路等使得IκB激酶活化，这会引起IκB的磷酸化，被磷酸化的IκB受到泛素化，被蛋白酶体分解，其结果，NFκB离开IκB，移动到细胞核内，与NFκB应答序列结合，激活各种靶基因的转录。

在该靶基因中含有大量涉及炎症或免疫反应的物质(非专利文献1)，已知NFκB的活化与风湿性关节炎、变形性关节炎、炎症性肠疾病、特异性皮炎、哮喘等疾病相关(非专利文献2)。

另外，已知HIV等的各种病毒在宿主细胞中激活NFκB，并且NFκB参与病毒的感染(非专利文献3和4)。

而且近年来已知，大多情况下在各种肿瘤中NFκB永久地被活化，并且认为NFκB可能与癌变、转移、抗凋亡性和细胞增殖等癌的发展和对抗癌剂治疗有抵抗性的各种基因的表达诱导相关(非专利文献5和6)。

另外，还已知NFκB与缺血性心脏病(非专利文献7)、阿尔茨海默氏病(非专利文献8)、败血症(非专利文献9)和代谢综合症(非专利文献10)等疾病相关。

因此，抑制NFκB的化合物作为慢性炎症性疾病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、免疫性疾病、新型癌症治疗和其他由NFκB活化引起的疾病的预防或治疗药物非常有用，对其开发也在活跃地开展着。

另一方面，下述式(A)所示的娃儿藤碱(tylophorine)或其类似物被称为菲骈吲哚里西定生物碱，主要是由Asclepiadaceae科的植物(Tylophora属、Vincetoxicum属、Pergularia属、Cynanchum属)得到的化合物(非专利文献11)。

另外，上述Tylophora属的几种植物，作为抗炎症药、抗哮喘药、抗阿米巴药的原料(非专利文献12)而广为人知。另外，还已知娃儿藤碱显示出强烈的细胞毒性，关于合成法的研究也在努力地开展中(非专利文献13)。另外，已知在该菲骈吲哚里西定生物碱中，下述式(B)所示的异娃儿藤碱具有中枢神经毒性(非专利文献14)。另外，近年来，已知下述式(C)和(D)所示的娃儿藤碱类似物在NCI60癌症种类板试验中自始至终表现出强烈的细胞毒性，并且其作用机理与现有的抗肿瘤剂是不同的(非专利文献15)。另外，已知作为来自昆虫的菲骈吲哚里西定生物碱的下述式(E)所示的化合物具有强烈的细胞毒性(非专利文献16)。

另外已知菲骈吲哚里西定生物碱抑制由转录因子NFκB介导的转录(非专利文献15)。

在先技术文献

非专利文献

非专利文献1：Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.1997，17，3-9

非专利文献2：N.Engl.J.Med.1997，336，1066-1071

非专利文献3：Nature 1987，326，711-713

非专利文献4：Semin.Cancer Biol.1997，8，121-129

非专利文献5：Oncogene 1999，18，6938-6947

非专利文献6：Cell Death Differ.2006，13，738-747

非专利文献7：Nat Med.1997，3，894-899

非专利文献8：J.Neural Transm.Suppl.1997，49，125-134

非专利文献9：J Crit Care.1995，10，198-212

非专利文献10：Obes Res.2004，12，180-186.

非专利文献11：The Alkaloids，Chemistry and Biological Perspectives 1987，pp55-132

非专利文献12：Phytochemisty 1990，3327-3330

非专利文献13：Synthesis 2001，2365-2378

非专利文献14：Anticancer Agents Based on Natural Product Models 1980，pp465-487

非专利文献15：Cancer Research 2004，678-688

非专利文献16：J.Med.Chem.2001，1833-1836

非专利文献17：Bioorg.Med.Chem.Lett.2007，4338-4342

发明内容

发明要解决的问题

因此，本发明的课题在于提供一种具有优异的NFκB抑制作用的新型化合物。

用于解决问题的方法

如上所述，尽管菲骈吲哚里西定生物碱具有强烈的细胞毒性以及有趣的作用机理，但使用这些生物碱的系统性且综合性的生物活性的评价、特别是关于in vivo中抗肿瘤活性的评价报告几乎不存在(非专利文献15、非专利文献17)。

因此，为了解决上述问题，本发明的发明人进行了深入研究，结果发现下述式(1)所示的化合物或其盐具有优异的NFκB抑制作用、抗肿瘤作用、抗炎症作用，而且副作用小、溶解性优异，所以作为抗癌剂等的药品非常有用，从而完成了本发明。

即，本发明提供一种下述式(1)所示的化合物或其盐，

(式中，R¹表示氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤原子；

R²表示氢原子、低级烷基、卤原子、可以具有取代基的低级烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的低级烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、甲酰胺基或羟基低级烷基；

R³表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子；

R⁴表示氢原子或低级烷氧基；

R⁵表示氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基或与R⁶一同形成的异亚丙二氧基；

R⁶表示氢原子、低级烷氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基；

R⁷表示氢原子或低级烷基；

R⁸表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子。)

另外，本发明提供以上述式(1)所示的化合物或其盐为有效成分的药品。

本发明还提供含有上述式(1)所示的化合物或其盐以及药学上可接受的载体的医药组合物。

此外，本发明提供上述式(1)所示的化合物或其盐在制造医药中的使用。

此外，本发明还提供以将上述式(1)所示的化合物或其盐进行给药为特征的NFκB亢进性疾病或癌症的预防治疗方法。

发明效果

本发明的式(1)所示的化合物或其盐具有优异的NFκB抑制作用、抗癌作用、抗炎症作用，而且副作用小且溶解性优异，所以作为药品、NFκB抑制剂、癌细胞增殖或转移、抗癌剂耐药性、炎症性疾病(风湿性关节炎、变形性关节炎、特异性皮炎、支气管哮喘、干癣、炎症性肠疾病等)、心血管系统疾病(缺血性疾病、PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty：经皮冠状动脉成形术)后的血管再狭窄等)、肺纤维化、糖尿病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、阿尔茨海默氏病、败血症和代谢综合症等NFκB亢进性疾病的预防、治疗剂非常有用。

具体实施方式

在通式(1)中，作为R¹，可以列举氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基和卤原子，特别优选氢原子、羟基或以下的官能团。

作为该低级烷基，可以列举碳原子数1～6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，特别优选甲基。

另外，作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基。

另外，作为该卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特别优选氯原子、氟原子。

即，在通式(1)中，作为R¹，特别优选氢原子、甲基、羟基、甲氧基、氯原子或氟原子。

在通式(1)中，作为R²，可以列举氢原子、低级烷基、卤原子、可以具有取代基的低级烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、低级烷氧基羰基氧基、低级烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的低级烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的低级烷氧基羰基氨基、低级烷基羰基氨基、甲酰胺基和羟基低级烷基，特别优选氢原子、甲酰胺基或以下的官能团。

作为该低级烷基，可以列举碳原子数1～6的烷基，具体可以列举甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等，特别优选乙基。

另外，作为该卤原子，可以列举氯原子、溴原子、氟原子、碘原子等，特别优选氟原子。

另外，作为该可以具有取代基的低级烷基羰基氧基，可以列举可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基羰基氧基，特别优选乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、3-甲氧基羰基丙酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、6-羰基[(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基氧]庚酰氧基。

另外，作为该杂环羰基氧基，特别优选烟酰氧基、异烟酰氧基、1-哌啶基哌啶基羰基氧基、2-噻吩羰基氧基、3-噻吩羰基氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基。

另外，作为该低级烷氧基羰基氧基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基羰基氧基，具体可以列举甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、丙酰氧基羰基氧基、乙烯氧基羰基氧基、丙烯氧基羰基氧基、乙炔氧基羰基氧基等，特别优选甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基。

另外，作为该低级烷基取代胺基羰基氧基，可以列举碳原子数1～6的烷基取代氨基羰基氧基，具体可以列举二甲基氨基羰基氧基、二乙基氨基羰基氧基等，特别优选二甲基氨基羰基氧基。

另外，作为该可以具有取代基的氨基，特别优选氨基、甲磺酰胺基。

另外，作为该可以具有取代基的低级烷基取代氨基，可以列举可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基取代氨基、可以具有芳香族基团的碳原子数1～6的烷基取代氨基，具体可以列举二苯基甲氨基、乙氨基、甲氨基等，特别优选二苯基甲氨基、乙氨基。

另外，作为该杂环基，可以列举吡咯烷基、哌啶基等，特别优选吡咯烷基。

另外，作为该可以具有取代基的低级烷氧基羰基氨基，可以列举可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基、可以具有芳香族基团的碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基，具体可以列举异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等，特别优选异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基。

另外，作为该低级烷基羰基氨基，可以列举碳原子数1～6的烷基羰基氨基，具体可以列举乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基等，特别优选乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基。

另外，作为该羟基低级烷基，可以列举碳原子数1～6的羟基烷基，具体可以列举羟甲基、羟乙基等，特别优选羟甲基。

即，在通式(1)中，作为R²，特别优选氢原子、乙基、氟原子、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、3-甲氧基羰基丙酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、6-羰基[(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基氧]庚酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基、1-哌啶基哌啶基羰基氧基、2-噻吩羰基氧基、3-噻吩羰基氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基、甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、氨基、甲磺酰胺基、二苯基甲基氨基、乙氨基、吡咯烷基、异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲酰胺基或羟甲基。

在通式(1)中，作为R³，可以列举氢原子、低级烷基、羟基、卤原子，特别优选氢原子、羟基或以下的官能团。

另外，作为该卤原子，可以列举氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等，特别优选氟原子、氯原子。

即，在通式(1)中，作为R³，特别优选氢原子、甲基、羟基、氟原子或氯原子。

在通式(1)中，作为R⁴，可以列举氢原子、低级烷氧基，特别优选氢原子或以下的官能团。

作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基。

即，在通式(1)中，作为R⁴，特别优选氢原子或甲氧基。

在通式(1)中，作为R⁵，可以列举氢原子、低级烷氧基、卤原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基和与R⁶一同形成的异亚丙二氧基，特别优选氢原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基、与R⁶一同形成的异亚丙二氧基或以下的官能团。

作为该低级烷氧基，可以列举碳原子数1～6的烷氧基，具体可以列举甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等，特别优选甲氧基、乙氧基。

即，在通式(1)中，作为R⁵，特别优选氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基或与R⁶一同形成的异亚丙二氧基。

在通式(1)中，作为R⁶，可以列举氢原子、低级烷氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基，特别优选氢原子、与R⁵一同形成的亚甲二氧基、与R⁵一同形成的异亚丙二氧基或或以下的官能团。

即，在通式(1)中，作为R⁶，特别优选氢原子、甲氧基、乙氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基。

在通式(1)中，作为R⁷，可以列举氢原子、低级烷基，特别优选氢原子或以下的官能团。

即，在通式(1)中，作为R⁷，特别优选氢原子或甲基。

在通式(1)中，作为R⁸，可以列举氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基、卤原子，特别优选氢原子、羟基、氨基或以下的官能团。

作为该低级烷基羰基氧基，可以列举碳原子数1～6的烷基羰基氧基，具体可以列举乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等，特别优选乙酰氧基。

即，在通式(1)中，作为R⁸，特别优选氢原子、羟基、氨基、乙酰氧基或氟原子。

更优选通式(1)中R¹为氢原子、R²为乙酰氧基或3-甲氧基羰基丙酰氧基、R³为氢原子、R⁴为氢原子、R⁵为甲氧基、R⁶为甲氧基、R⁷为氢原子、R⁸为氢原子或羟基的化合物。

在本发明中，上述式(1)的化合物具有2个(R⁷和R⁸取代的碳原子)立体中心。由于这些立体中心可以为R型、S型的任一种立体构型，所以可以存在4种立体异构体。但是，所有的立体异构体以及立体异构体的各种组合的混合物都包括在本发明的范围内。

作为异构体，可以列举例如(R⁷＝S、R⁸＝S-体)、(R⁷＝R、R⁸＝R-体)、(R⁷＝S、R⁸＝R-体)、(R⁷＝R、R⁸＝S-体)，从强烈抑制NFκB、且不引发不希望的副作用的角度出发，特别优选(R⁷＝S、R⁸＝S-体)。

在本发明中，从强烈抑制NFκB、且不引发不希望的副作用的角度出发，更优选下述式(2)的化合物或其药学上可接受的盐。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷和R⁸与上述相同。]

在本发明中，从强烈抑制NFκB、且不引发不希望的副作用的角度出发，进一步优选下述式(3)的化合物或其药学上可接受的盐。

[式中，R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶和R⁷与上述相同。]

在本发明中，作为特别优选的具体例子，可以列举选自下列物质的化合物或其盐：

(12aS，13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

(12aR，13R)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

(12aS，13S)-3-乙基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

(12aR，13R)-3-乙基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

(12aS，13S)-3-氟-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

(12aR，13R)-3-氟-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

乙酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

乙酸(12aS，13S)-3-乙酰氧基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-基酯；

异丁酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

2，2-二甲基-丙酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

烟酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

异烟酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

[1，4′]联哌啶基-1′-羧酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

乙酸(S)-13-氟-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

丙酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

琥珀酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；

碳酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；

((12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；

噻吩-2-羧酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

呋喃-2-羧酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

二甲基-氨基甲酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

呋喃-3-羧酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

噻吩-3-羧酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

辛二酸(9S，12S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

(12aS，13S)-3-氨基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇；

((12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸苄基酯；

碳酸(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯-丙烯-2-基酯；

碳酸乙酯(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

(12aS，13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-2，13-二醇；

(12aS，13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-4，13-二醇；

(S)-3-氟-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲；

(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲；

(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-2-醇；

乙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

2，2-二甲基-丙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

琥珀酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；

碳酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯甲酯；

呋喃-2-羧酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

烟酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-4-醇；

(S)-3-乙基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲；

((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸异丁酯；

戊酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

丁酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

丙酸(S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基酯；

(S)-3-氨基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲；

N-((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-乙酰胺；

(S)-6，7-二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲；

二苯甲基-((S)-6，7-二甲氧基-3-吡咯烷-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-胺；

((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-甲醇；

N-((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-2，2，2-三氟-乙酰胺；

((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-乙基-胺；

((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-氨基甲酸甲酯；

N-((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-甲磺酰胺；

N-((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-甲酰胺；

N-((S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基)-苯甲酰胺。

在本发明中，作为通式(1)～(3)所示的化合物的盐，只要是药学上可接受的盐即可，例如，可以列举盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、焦硫酸盐、偏磷酸盐等无机酸盐；柠檬酸盐、草酸盐、安息香酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、乳酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、戊二酸盐、柠檬酸盐、磺酸盐(例如，甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、萘磺酸盐)等有机酸盐；锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐等金属盐等。

本发明的化合物，例如可以按照下述反应式制造(列举通式(1)或(2)中的R⁷＝H、R⁸＝OH的化合物(化合物j)，R⁷＝R⁸＝H的化合物(化合物l))。

(式中，R¹～R⁶表示与上述相同的基团，或者在存在参与反应的官能团时也可以被适当的保护。)

即，使苯甲醛与苯乙腈反应，得到化合物(a)，使该化合物成环，得到化合物(b)，接着通过氰基的还原得到醛(c)。通过羰基的还原得到醇(d)，通过溴化得到(e)。使(e)与谷氨酸酯反应，接着通过环化得到(f)。将(f)水解得到(g)，通过分子内酰化得到(h)。通过羰基的还原得到(i)，接着通过内酰胺的还原得到R⁸上具有羟基的菲骈吲哚里西定(j)。通过还原除去化合物(i)的R⁸的羟基，得到(k)，接着通过内酰胺的还原得到R⁸为氢原子的菲骈吲哚里西定(l)。

苯甲醛与苯乙腈的反应，优选在碱的存在下、在醇中进行。这里，作为碱的具体例子，可以列举甲醇钠、乙醇钠等。

化合物(a)的环化，优选在碘、环氧丙烷的存在下，通过光照射而进行。另外，也可以利用使用钒(V)或铊(III)进行处理的环化反应。

化合物(b)的还原，优选通过与二异丁基氢化铝反应而进行。另外，化合物(c)的还原优选通过与硼氢化钠反应进行。

化合物(d)的溴化，优选在三乙胺存在下，通过与三溴化磷反应进行。还可以在三苯基膦的存在下，与四溴化碳反应。

化合物(e)与L-谷氨酸二异丙酯的氨基化-内酰胺化，优选在碳酸钾等碱的存在下、在二甲基甲酰胺等溶剂中进行，使得到的氨基化物在甲醇等醇中与乙酸等酸反应。这里，在使用D-谷氨酸二异丙酯时，得到对应的镜像异构体。

化合物(f)的水解，优选在甲醇等溶剂中，使用碱进行。这里，作为碱的具体例子，可以列举氢氧化钾、氢氧化钠等。

化合物(g)的分子内弗瑞德-克莱福特(Friedel-Crafts)反应，优选在二氯甲烷等的溶剂中，利用草酰氯在体系中生成酰氯化物，接着利用刘易斯酸处理进行。这里，作为刘易斯酸的具体例子，可以列举氯化锡、氯化铝等。

化合物(h)的还原，优选使用硼氢化钠、三仲丁基硼氢化锂等还原剂进行。为了进行立体选择性的还原，优选使用三仲丁基硼氢化锂等还原剂进行。

化合物(i)的内酰胺的还原，优选使用甲硼烷、氢化铝锂等还原剂进行。

化合物(i)的羟基的还原，优选通过酸和还原剂的组合进行。作为酸，优选三氟乙酸、三氟化硼-二乙基醚配位化合物等。作为还原剂，优选三乙基硅烷。

化合物(k)的内酰胺的还原，优选使用甲硼烷、氢化铝锂等还原剂进行。

式(1)所示的化合物或其盐，如下述实施例所示，具有优异的NFκB抑制作用和抗肿瘤作用。

因此，本发明的化合物或其盐，作为药品、NFκB抑制剂、抗癌剂(癌细胞增殖或转移)、抗癌剂耐药性、炎症性疾病(风湿性关节炎、变形性关节炎、特异性皮炎、支气管哮喘、干癣、炎症性肠疾病等)、心血管系统疾病(缺血性疾病、PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty：经皮冠状动脉成形术)后的血管再狭窄等)、肺纤维化、糖尿病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、阿尔茨海默氏病、败血症和代谢综合症等NFκB亢进性疾病的预防、治疗剂非常有用。

在本发明中，“NFκB抑制剂”只要是对NFκB具有抑制作用，没有特别限定，具体而言，优选通过下述实施例1的方法所求出的对于NFκB活性的抑制作用的IC₅₀值在2000ng/mL以下的物质，更优选在500ng/mL以下的物质，特别优选在100ng/mL以下的物质。

另外，优选通过下述实施例2的方法所求出的对于癌细胞增殖的抑制作用的IC₅₀值在2000ng/mL以下的物质，更优选在500ng/mL以下的物质，特别优选在100ng/mL以下的物质。

式(1)所示的化合物或其盐作为药品使用时，该化合物或其盐可以单独使用1种，或者也可以多种组合使用。另外，还可以与治疗上有利的其他化合物并用，该其他化合物的作用机理可以与本发明的化合物相同，也可以不同。

将本发明的化合物作为药品使用时，可以以任意的给药形态给药。例如，可以列举片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖衣剂、丸剂、微粒剂、散剂、粉剂、缓释性制剂、悬浊液、乳化剂、糖浆剂、乳剂、冻干剂、液剂和芳香剂等口服剂，静脉内注射用、肌肉内注射用、皮下注射用或点滴注射用等注射剂、涂布剂或胶粘剂等的外用剂、栓剂、输液、经皮、经粘膜、经鼻、吸入和推注等的非口服剂。

另外，作为医药品使用的情况下的制剂，可以由一般方法制造，本发明的式(1)所示的化合物或其盐可以单独使用，也可以与药学上可接受的载体组合使用。作为该药学上可接受的载体，可以列举例如赋形剂、粘合剂、崩解剂、表面活性剂、润滑剂、流动性促进剂、矫味剂、着色剂、香料、稀释剂、杀菌剂、渗透压调节剂、pH调节剂、乳化剂、防腐剂、稳定剂、助吸收剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、润湿剂、增稠剂、光亮剂、活性增强剂、消炎剂、等渗剂、止痛剂、矫臭剂等。

作为粘合剂，可以列举例如淀粉、糊精、阿拉伯胶粉、明胶、羟丙基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、结晶纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)。

作为崩解剂，可以列举例如淀粉、羟丙基淀粉、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素、低取代羟丙基纤维素。

作为表面活性剂，可以列举例如十二烷基硫酸钠、大豆卵磷脂、蔗糖脂肪酸酯、聚山梨酸酯80。

作为润滑剂，可以列举例如滑石、蜡类、氢化植物油、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸铝、聚乙二醇。

作为流动性促进剂，可以列举例如轻质硅酸酐、干燥氢氧化铝凝胶、合成硅酸铝、硅酸镁。

作为稀释剂，可以列举例如注射用蒸馏水、生理食盐水、葡萄糖水溶液、橄榄油、芝麻油、花生油、大豆油、玉米油、丙二醇、聚乙二醇。

另外，当将式(1)所示的化合物或其盐作为有效成分的药品进行全身给药时，作为给药形态，优选注射剂或口服剂，作为注射剂特别优选静脉内注射。此时，可以使用皮下、肌肉内或腹腔内这样的其他注射途径，使用胆汁酸盐或肾上腺酸或其他的表面活性剂这样的渗透剂进行经粘膜或经皮给药。这些医药组合物的给药可以是局部的，也可以是以膏药、软膏、凝胶等形态。

另外，本发明的NFκB抑制剂，不仅可以作为上述那样的药品使用，还可以作为饮食品等使用。此时，饮食品中可以原样直接含有本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐、或者还可以添加各种营养成分。该饮食品可以作为用于改善、预防癌细胞的增殖或转移、抗癌剂耐药性、炎症性疾病(风湿性关节炎、变形性关节炎、特异性皮炎、支气管哮喘、干癣、炎症性肠疾病等)、心血管系统疾病(缺血性疾病、PTCA(percutaneous transluminal coronary angioplasty：经皮冠状动脉成形术)后的血管再狭窄等)、肺纤维化、糖尿病、自身免疫性疾病、病毒性疾病、阿尔茨海默氏病、败血症和代谢综合症等有用的保健用食品或食品材料，可以在这些饮食品或其容器上标注其具有上述效果。具体而言，在饮食品中配合本发明的NFκB抑制剂时，可以适当使用能够作为饮食品使用的添加剂，采用常用的方法成型为适于食用的形态，例如颗粒状、粒状、片剂、胶囊、糊剂等，还可以添加到各种食品中使用，例如火腿、香肠等肉食加工品、鱼糕、鱼卷等水产加工品、面包、点心、黄油、奶粉、发酵饮食品，也可以添加到水、果汁、牛奶、清凉饮料、茶饮料等饮料中使用。另外，饮食品也包括动物的饲料。

而且作为饮食品，优选使用含有有效成分菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐的发酵乳、乳酸菌饮料、发酵豆奶、发酵果汁、发酵植物液等发酵乳制品。这些发酵乳饮食品的制造可以按照通常方法进行。例如，在经过灭菌的乳培养基中接种培养乳酸菌或双歧杆菌，对其进行均匀化处理，得到发酵基。接着添加混合另外调制的糖浆溶液和菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐，用均化器等均匀化，再添加调味剂，得到最终制品。这样得到的发酵乳也可以制成普通型、软质型、水果味型、固态、液态等任一种形态的制品。

使用本发明的NFκB抑制剂的有效成分菲骈吲哚里西定生物碱化合物或其盐时的给药量没有严格限制。根据对象者和适用疾病等的各种使用方式，所得到的效果不同，所以最好设定适当的给药量，其优选的给药量为每天1mg～10g，更优选为10mg～1g。

另外，本发明的NFκB抑制剂可以适用于包括人在内的所有哺乳动物。

实施例

下面，表示实施例，进一步详细说明本发明，但本发明并不限定于此。

本发明的菲骈吲哚里西定生物碱按照下述工序1～10的反应路径合成。由R所示的取代基中在进行反应需要保护时，使用适当的保护基进行反应(图1)。

合成例1

合成R¹～R⁶由以下基团表示的化合物。工序1～10的操作如下。

[表1]

化合物1

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	H	H	H	OCH₃	OCH₃

工序1：茋的合成

在茄形烧瓶中，在3，4-二甲氧基苯乙腈10.0g(56.43mmol)和苯甲醛5.99g(56.43mmol，1.0eq.)的乙醇150mL悬浊液中，在氩气氛围中，在室温搅拌下加入乙醇钠380mg(5.64mmol，0.1eq.)，进行加热回流(油浴温度：85℃)。3小时后，确认原料消失，用冰浴冷却反应液。将析出的固体用布氏漏斗和抽滤瓶进行抽滤，用甲醇100mL(2次)清洗。以60℃在减压下进行干燥，得到淡黄色粉末13.70g(92％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ3.94(s，3H)，3.97(s，3H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.39-7.49(m，3H)，7.44(s，1H)，7.83-7.92(m，2H)

工序2：通过光诱导电子环状反应合成菲

在光反应容器中，在茋5.5g(20.75mmol)的乙腈7L溶液中，在室温搅拌下吹入氩气约10分钟。10分钟后加入碘5.27g(20.75mmol，1.0eq.)、环氧丙烷58mL(830mmol，40eq.)，在室温搅拌下进行光照射。照射72小时后，确认原料消失，浓缩反应溶液。将残留物溶解在氯仿500mL中，用饱和硫代硫酸钠1L、饱和食盐水500mL清洗。将有机层用硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。所得到的固体用布氏漏斗和抽滤瓶抽滤，用甲醇50mL(2次)清洗。以60℃在减压下进行干燥，得到淡褐色粉末4.70g(86.0％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.11(s，3H)，4.14(s，3H)，7.56-7.66(m，2H)，7.72-7.82(m，1H)，7.92(d，J＝8.3Hz，1H)，8.01(s，1H)，8.17(s，1H)，8.54(d，J＝8.3Hz，1H)

工序3：利用二异丁基氢化铝进行的氰基的还原

在茄形烧瓶中，在氰化物3.0g(11.41mmol)的二氯甲烷200mL溶液中，在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，滴入二异丁基氢化铝的1.0M二氯甲烷溶液14.8mL(14.8mmol，1.3eq.)。在滴加中变为黄色悬浊液。保持冰浴1小时，在室温搅拌3小时后，确认原料消失，冰浴冷却反应液，缓缓加入10％盐酸100mL。由于呈悬浊状态，用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液将其溶解，分离有机层后，水层用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液提取。合起来的有机层用硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到黄色固体2.38g(78％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.12(s，3H)，4.14(s，3H)，7.60-7.66(m，1H)，7.76-7.84(m，1H)，8.03(s，1H)，8.02-8.07(m，1H)，8.19(s，1H)，8.54-8.57(m，1H)，8.98(s，1H)，10.33(s，1H)

工序4：利用硼氢化钠进行的醛的还原

在茄形烧瓶中，在醛2.2g(8.27mmol)的甲醇40mL、1，4-二噁烷80mL悬浊液中，在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，加入硼氢化钠344mg(9.10mmol，1.1eq.)。1小时后确认原料消失，在反应液中加入饱和食盐水100mL。再加入氯仿-甲醇＝4∶1的溶液，成为完全的溶液后，分离有机层，将水层用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液提取。合起来的有机层用硫酸镁干燥后，通过在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡褐色固体2.04g(92％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.07(s，3H)，4.13(s，3H)，5.14-5.16(m，2H)，7.52-7.65(m，2H)，7.57(s，1H)，7.69(s，1H)，7.87(dJ＝7.8Hz，1H)，8.05(s，1H)，8.51(d，J＝8.3Hz，1H)

工序5：羟基的溴化

在茄形烧瓶中，在氩气氛围下，在醇1g(3.73mmol)的氯仿50mL悬浊液中加入三乙胺521μL(3.73mmol，1eq.)，在冰浴搅拌下加入三溴化磷356μL(3.73mmol，1.0eq.)。2小时后确认原料消失，缓慢滴入水30mL。将30分钟后析出的固体用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液溶解，分离有机层后，将水层用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液提取。收集的有机层用硫酸镁干燥后，通过在减压下蒸馏除去溶剂，得到产品1.09g(88％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ4.11(s，3H)，4.14(s，3H)，5.00(s，2H)，7.50-7.56(m，1H)，7.56(s，1H)，7.60-7.66(m，1H)，7.77(s，1H)，7.82-7.86(m，1H)，8.06(s，1H)，8.49-8.52(m，1H)

工序6：谷氨酸单元的导入

在茄形烧瓶中，在溴化物543mg(1.9mmol)的DMF20mL、苯20mL的溶液中，加入L-谷氨酸二异丙酯550mg(2.38mmol，1.25eq.)、碳酸钾657mg(4.75mmol，2.5eq.)，以80℃进行加热搅拌。2小时后确认原料消失，将反应液冰浴冷却后，加入水100mL、饱和食盐水100mL。再加入乙酸乙酯200mL后，将有机层分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗。用硫酸镁干燥后，通过在减压下蒸馏除去溶剂，得到氨基化的粗产物。

将该粗产物的甲醇16mL、1，4-二噁烷16mL、乙酸8mL的溶液在45℃搅拌。16小时后确认原料消失，将反应液放置冷却后，加入饱和食盐水100mL。再一点点地加入饱和碳酸氢钠水溶液，水层呈弱碱性。用乙酸乙酯提取水层，将有机层用硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。得到白色固体532mg(77％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ1.19(d，J＝6.4Hz，3H)，1.20(d，J＝6.4Hz，3H)，1.92-2.01(m，1H)，2.06-2.16(m，1H)，2.34-2.44(m，1H)，2.54-2.66(m，1H)，3.70-3.75(m，1H)，4.05(s，3H)，4.12(s，3H)，4.35(d，J＝14.6Hz，1H)，5.02(heptet，J＝6.4Hz，1H)，5.64(d，J＝14.6Hz，1H)，7.50(s，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.61-7.66(m，1H)，7.64(s，1H)，8.03(s，1H)，8.50-8.53(m，1H)

90.8％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²⁴+98.34(c＝0.10，CH₃Cl)

另外，采用同样的操作，使用D-谷氨酸二异丙酯代替L-谷氨酸二异丙酯进行反应，可以合成镜像异构体。其后的工序，与工序7～10相同进行反应，得到化合物1的镜像异构体(化合物2)。以下的镜像异构体也同样制造。

yield(产率)：83％，97.5％ee，[α]_D ²⁶-98.17(c＝0.11，CH₃Cl)

工序7：焦谷氨酸酯的水解

在茄形烧瓶中，在酯500mg(1.2mmol)的甲醇10mL、1，4-二噁烷20mL溶液中，在室温搅拌的条件下加入氢氧化钾水溶液(KOH：303mg(5.4mmol，4.5eq.)，H₂O：5mL)。1小时后，确认原料消失，在减压下蒸馏除去溶剂。在残留水溶液中，在冰浴搅拌下一点点少量地加入1mol/L盐酸，使pH＝2～3。将析出的白色固体用布氏漏斗和抽滤瓶抽滤，用精制水50mL(2次)清洗。将接收容器替换为别的抽滤瓶，用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液溶解。将得到的溶液转移到分液漏斗中，分离有机层，用硫酸镁干燥后，通过在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡粉红色～白色固体416mg(92％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.82-1.94(m，1H)，2.08-2.20(m，1H)，2.26-2.48(m，2H)，3.64-3.72(m，1H)，3.87(s，3H)，4.01(s，3H)，4.28(d，J＝14.9Hz，1H)，5.42(d，J＝14.9Hz，1H)，7.52-7.57(m，3H)，7.60-7.65(m，1H)，7.88-7.91(m，1H)，8.19(s，1H)，8.73-8.76(m，1H)

工序8：分子内Friedel-Crafts酰化反应

在茄形烧瓶中，在氩气氛围中室温搅拌的条件下，在羧酸416mg(1.2mmol)的二氯甲烷200mL悬浊液中加入草酰氯210μL(2.4mmol，2.0eq.)、DMF1滴。1小时后，缓慢加入氯化锡(IV)的1.0M二氯甲烷溶液3.6mL(3.6mmol，3.0eq.)。滴加后，加热回流，4小时后确认原料消失。将反应混合物(褐色～橙色悬浊液)进行冰浴冷却，加入1mol/L盐酸50mL，搅拌30分钟。加入氯仿-甲醇＝4∶1溶液调制成溶液后，将有机层分别用1mol/L盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水清洗。将有机层用硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。残留物用硅胶柱色谱精制(氯仿-甲醇＝50∶1)。得到黄色固体274mg(63％)。99.9％ee(HPLC条件B)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.25-2.68(m，4H)，4.10(s，3H)，4.17(s，3H)，4.44-4.48(m，1H)，4.73(d，J＝18.2Hz，1H)，5.77(d，J＝18.2Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.63-7.70(m，2H)，8.03(s，1H)，8.52-8.56(m，1H)，9.35-9.41(m，1H)

<镜像异构体>

产率：60％，99.9％ee

工序9：利用三仲丁基硼氢化锂进行的酮的非对映异构体的选择性还原

在茄形烧瓶中，在-78℃、氩气氛围中，在酮240mg(0.67mmol)的THF20mL溶液中加入三仲丁基硼氢化锂的1.0MTHF溶液1.35mL(1.35mmol，2.0eq.)。1小时后，确认原料消失，在反应液中加入饱和氯化铵水并骤冷。用乙酸乙酯对水层进行提取后，将有机层用无水硫酸镁干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用硅胶柱色谱精制(氯仿-甲醇＝100∶1)。得到黄色固体145mg(63％)。

99.9％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²²+163.20(c＝0.10，CH₃Cl)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ2.30-2.41(m，1H)，2.52-2.66(m，1H)，2.72-2.82(m，1H)，3.97-4.02(m，1H)，4.00(s，3H)，4.13(s，3H)，4.55(d，J＝17.8Hz，1H)，5.32(d，J＝2.2Hz，1H)，5.43(d，J＝17.8Hz，1H)，7.16(s，1H)，7.62-7.70(m，1H)，8.02(s，2H)，8.27-8.32(m，1H)，8.54-8.60(m，1H)

<镜像异构体>

产率：78％，97.6％ee，[α]_D ²⁴-153.09(c＝0.03，CH₃Cl)

工序10：内酰胺的还原

在茄形烧瓶中，在氩气氛围中进行冰浴搅拌的条件下，在内酰胺135mg(0.38mmol)的THF30mL溶液中滴加BH₃·THF的1.0MTHF溶液1.6mL(1.6mmol，4.0eq.)。2小时后确认原料消失，将反应溶液冰浴冷却，在搅拌下加入N，N，N′，N′-四甲基乙二胺242μl(1.6mmol，4.0eq.)。16小时后，确认胺-甲硼烷配位化合物消失后，减压蒸馏除去溶剂，残留物用硅胶柱色谱精制(氯仿-甲醇＝50∶1)。得到白色固体88mg(74％)。

产率：49％，99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁸+115.11(c＝0.10，CH₃Cl)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ1.76-1.90(m，3H)，2.14-2.24(m，1H)，2.32-2.48(m，2H)，3.28-3.36(m，1H)，3.51(d，J＝15.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，4.01(s，3H)，4.61(d，J＝15.4Hz，1H)，4.66-4.67(m，1H)，4.96-5.01(m，1H)，7.26(s，1H)，7.55-7.60(m，2H)，8.16(s，1H)，8.26-8.32(m，1H)，8.72-8.76(m，1H)

化合物2的产率和比旋光度如下所示。

<镜像异构体>(化合物2)

产率：60％，99.7％ee，[α]_D ²⁸-114.13(c＝0.05，CH₃Cl)

通过在同样的反应条件下改变起始原料，合成菲环上的取代基不同的衍生物。下面记载各衍生物，但在反应操作相同的情况下省略其记载。

合成例2

合成R¹～R⁶由以下基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表2]

化合物29

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						OH	H	H	H	OCH₃	OCH₃

工序1

产率：quant

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，5.14(2H，s)，6.92(1H，dd，J＝8.5Hz)，7.01-7.07(1H，m)，7.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.4，8.5Hz)，7.31-7.48(8H，m)，7.53-7.56(1H，m)

工序2

产率：88.7％

以关于芳香环上的苄氧基的位置异构体的混合物(异构体比66∶34)分离

工序3

产率：97.6％

工序4

产率：quant

工序5

产率：87.8％

工序6

产率：38.9％、[α]_D ²⁹+96.37(c＝0.18，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.18(6H，d，J＝6.2Hz)，1.90-1.99(1H，m)，2.07-2.17(1H，m)，2.34-2.44(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.74(1H，dd，J＝3.7，9.3Hz)，4.03(3H，s)，4.10(3H，s)，4.32(1H，d，J＝14.4Hz)，5.01(1H，heptet，J＝6.2Hz)，5.21(2H，s)，5.62(1H，d，J＝14.4Hz)，7.25(1H，d，J＝2.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.34-7.38(1H，m)，7.39-7.45(3H，m)，7.48-7.53(2H，m)，7.60(1H，s)，7.93(1H，s)，8.43(1H，d，J＝9.0Hz)

工序7

产率：72.2％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.84-1.95(1H，m)，2.02-2.20(1H，m)，2.27-2.44(2H，m)，3.62-3.70(1H，m)，3.85(3H，s)，3.99(3H，s)，4.24(1H，d，J＝14.6Hz)，5.41(1H，d，J＝14.6Hz)，5.24(2H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.32-7.38(1H，m)，7.39-7.55(7H，m)，8.09(1H，s)，8.66(1H，d，J＝9.0Hz)

工序8

产率：75.9％、[α]_D ²⁹+97.90(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.52-2.68(4H，m)，4.09(3H，s)，4.15(3H，s)，4.42-4.48(1H，m)，4.74(1H，d，J＝18.1Hz)，5.27(2H，s)，5.78(1H，d，J＝18.1Hz)，7.31-7.46(5H，m)，7.38(1H，dd，J＝2.7，9.0Hz)，7.53-7.59(2H，m)，7.93(1H，s)，8.46(1H，d，J＝9.0Hz)，9.17(1H，d，J＝2.7Hz)

工序9

产率：54.9％、[α]_D ²⁹+111.51(c＝0.11，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.20-2.37(1H，m)，2.48-2.67(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.68(3H，s)，3.85-3.93(1H，m)，3.68(3H，s)，3.85-3.93(1H，m)，4.07(3H，s)，4.35(1H，d，J＝17.6Hz)，5.08(1H，d，J＝17.6Hz)，5.12(1H，s)，5.22-5.32(2H，m)，6.70-6.75(1H，m)，7.31-7.38(2H，m)，7.39-7.45(2H，m)，7.51-7.57(2H，m)，7.76-7.79(2H，m)，8.41(1H，dd，J＝9.3Hz)

工序10

产率：66.9％、[α]_D ²⁹+104.86(c＝0.3，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.93(3H，m)，2.11-2.28(1H，m)，2.30-2.46(2H，m)，3.92(3H，s)，3.99(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.49(1H，d，J＝15.9Hz)，4.60(1H，d，J＝15.9Hz)，4.73(1H，d，J＝9.8Hz)，4.95(1H，d，J＝9.8Hz)，5.21-5.31(2H，m)，7.23(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.31-7.37(1H，m)，7.38-7.45(2H，m)，7.49-7.58(2H，m)，7.84(1H，d，J＝2.4Hz)，8.07(1H，s)，8.67(1H，d，J＝9.0Hz)

酚羟基以苄基醚被预先保护。在最后阶段，通过氢解脱保护。

工序11：苄基醚的氢解

在工序10中得到的化合物53mg(0.12mmol)的甲醇10mL悬浊液中加入10％钯炭5mg，在氢气氛围中搅拌。3小时后确认原料消失，通过硅藻土过滤，除去钯炭。减压蒸馏除去滤液，残留物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝40∶1)精制。得到白色固体32mg(75.3％)。

[α]_D ²⁸+137.83(c＝0.11，CHCl₃∶CH₃OH＝1∶1)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.78-1.91(3H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.28-2.45(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.6Hz)，3.90(3H，s)，3.98(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，4.52(1H，d，J＝10.0Hz)，4.57(1H，d，J＝15.6Hz)，4.80(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz)，7.09(1H，dd，J＝2.6，8.9Hz)，7.19(1H，s)，7.62(1H，d，J＝2.6Hz)，8.0(1H，s)，8.55(1H，d，J＝8.9Hz)，9.62(1H，brs)

合成例3

合成R¹～R⁶由下面基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表3]

化合物30

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	H	OH	H	OCH₃	OCH₃

工序1

产率：quant

工序2

产率：88.7％

工序3

产率：97.6％

工序4

产率：quant

工序5

产率：87.8％

工序6

产率：53.0％、[α]_D ²³+54.73(c＝0.11，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.20(3H，d，J＝6.2Hz)，1.21(3H，d，J＝6.2Hz)，1.90-1.99(1H，m)，2.01-2.12(1H，m)，2.28-2.44(1H，m)，2.54-2.65(1H，m)，3.26(3H，s)，3.62-3.70(1H，m)，3.99(3H，s)，4.30(1H，d，J＝14.6Hz)，5.04(1H，heptet，J＝6.2Hz)，5.26(2H，s)，5.68(1H，d，J＝14.4Hz)，7.22-7.26(1H，m)，7.39-7.50(6H，m)，7.55(1H，s)，7.52-7.62(2H，m)，9.12(1Hs，)

工序7

产率：90.7％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.95(1H，m)，2.02-2.20(1H，m)，2.24-2.44(2H，m)，3.14(3H，s)，3.57-3.66(1H，m)，3.82(3H，s)，4.26(1H，d，J＝14.6Hz)，5.27-5.35(2H，m)，5.39(1H，d，J＝14.6Hz)，7.36-7.56(8H，m)，7.62-7.70(2H，m)，9.03(1H，s)

工序8

产率：44.5％、[α]_D ²⁹+226.62(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.52-2.68(4H，m)，3.24(3H，s)，4.04(3H，s)，4.42-4.50(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17.9Hz)，5.20-5.30(2H，m)，5.75(1H，d，J＝17.9Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.40-7.49(3H，m)，7.55-7.64(3H，m)，8.90-8.98(1H，m)，9.14(1H，s)

工序9

产率：43.1％、[α]_D ²⁸+205.68(c＝0.10，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.27-2.41(1H，m)，2.52-2.64(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.24(3H，s)，3.95-4.043.93(2H，m)，4.01(3H，s)，4.57(1H，d，J＝17.5Hz)，5.27(2H，s)，5.30(1H，d，J＝2.2Hz)，5.47(1H，d，J＝17.5Hz)，7.21(1H，s)，7.30(1H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.48(3H，m)，7.55-7.64(3H，m)，8.00(1H，d，J＝8.1Hz)，9.17(1H，s)

工序10

产率：55.9％、[α]_D ²⁹+84.08(c＝0.11，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.93(3H，m)，2.11-2.28(1H，m)，2.30-2.46(2H，m)，3.13(3H，s)，3.20-3.35(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.7Hz)，3.88(3H，s)，4.58(1H，d，J＝17.5Hz)，4.60-4.66(1H，m)，4.94(1H，dd，J＝2.1，9.6Hz)，7.22(1H，s)，7.37(1H，d，J＝7.9Hz)，7.40-7.49(4H，m)，7.51-7.58(1H，m)，7.62-7.68(1H，m)，8.02(1H，d，J＝7.9Hz)，9.07(1H，s)

工序11

产率：61.2％、[α]_D ²⁸+88.17(c＝0.11，CHCl₃∶CH₃OH＝1∶1)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.91(3H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.28-2.45(2H，m)，3.50(1H，d，J＝15.9Hz)，3.91(3H，s)，3.93(3H，s)，4.10-4.15(1H，m)，4.52-4.58(1H，m)，4.59(1H，d，J＝15.9Hz)，4.89(1H，dd，J＝2.0，10.0Hz)，7.06(1H，d，J＝7.8Hz)，7.24(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.64-7.75(1H，m)，7.84(1H，d，J＝7.8Hz)，9.48(1H，s)，10.45(1H，brs)

合成例5

[表4]

化合物3

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	CH₃CH₂	H	H	OCH₃	OCH₃

工序1

产率：92％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.27(3H，t，J＝7.6Hz)，2.71(2H，q，J＝7.6Hz)，3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，d，J＝2.4Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8Hz，2.4Hz)，7.29(2H，d，J＝8.4Hz)，7.41(1H，s)，7.81(2H，d，J＝8.4Hz)

工序2

产率：71％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.40(3H，t，J＝7.8Hz)，2.95(2H，q，J＝7.8Hz)，4.11(3H，s)，4.16(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝1.5Hz，7.8Hz)，7.60(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.3)，8.00(1H，s)，7.14(1H，s)，8.30(1H，s)

工序3

产率：quant

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.44(3H，t，J＝7.58Hz)，2.96(2H，q，J＝7.58Hz)，4.12(3H，s)，4.16(3H，s)，7.49(1H，dd，J＝8.28Hz，1.48Hz)，7.96(1H，d，J＝8.28Hz)，8.02(1H，s)，8.15(1H，s)，8.32(1H，s)，8.98(1H，s)，10.30(1H，s)

工序4

产率：97.0％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.60)，2.92(2H，q，J＝7.60Hz)，4.08(3H，s)，4.15(3H，s)，5.14-5.16(2H，m)，7.41(1H，dd，J＝8.18Hz，1.34Hz)，7.57(1H，s)，7.66(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.18Hz)，8.05(1H，s)，8.275-8.30(1H，m)

工序5

产率：91.8％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.56Hz)，2.91(2H，q，J＝7.56Hz)，4.11(3H，s)，4.15(3H，s)，4.99(2H，s)，7.41(1H，dd，J＝8.04Hz，1.48Hz)，7.55(1H，s)，7.74(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.04Hz)，8.04(1H，s)，8.27(1H，s)

工序6

产率：79.3％，98.83％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²⁵+95.37(c＝0.10，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19(3H，d，J＝6.36Hz)，1.21(3H，d，J＝6.36Hz)，1.39(3H，t，J＝7.56Hz)，1.90-2.65(4H，m)，2.92(2H，q，J＝7.56Hz)，3.71(1H，dd，J＝3.64Hz，9.24Hz)，4.04(3H，s)，4.14(3H，s)，4.42(1H，d，J＝14.4Hz)，5.02(1H，heptet，J＝6.36Hz)，5.64(1H，d，J＝14.4Hz)，7.40(1H，dd，J＝8.08Hz，1，44Hz)，7.46(1H，s)，7.62(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.08Hz)，8.02(1H，s)，8.28(1H，s)

<镜像异构体>

产率：88.1％，99.64％ee，[α]_D ²⁸-86.07(c＝0.12，CHCl₃)

工序7

产率：81.4％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(3H，t，J＝7.56Hz)，2.00-2.68(4H，m)，2.92(2H，q，J＝7.56Hz)，3.86(1H，dd，J＝3.44Hz，9.04Hz)，4.05(3H，s)，4.14(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.69(1H，d，J＝14.4Hz，7.42(1H，dd，J＝1.44Hz，8.08Hz)，7.52(1H，s)，7.62(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.08Hz)，8.03(1H，s)

工序8

产率：64.1％，99.12％ee(HPLC分析条件B)，[α]_D ²⁸+147.10(c＝0.09，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.56Hz)，2.52-2.66(4H，m)，2.92(2H，q，J＝7.56Hz)，4.09(3H，s)，4.18(3H，s)，4.42-4.47(1H，m)，4.71(1H，d，J＝18.08Hz)，5.75(1H，d，J＝18.08Hz)，7.34(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝1.82Hz，8.80Hz)，8.02(1H，s)，8.30(1H，s)，9.29(1H，d，J＝8.80Hz)

<镜像异构体>

产率：68.6％，91.12％ee，[α]_D ²⁸-122.46(c＝0.086，CHCl₃)

工序9

产率：26.4％，98.2％ee(HPLC分析条件A)，[α]_D ²⁷+177.18(c＝0.06，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.38(3H，t，J＝7.6Hz)，2.26-2.78(4H，m)，2.91(2H，q，J＝7.6Hz)，3.95-3.99(1H，m)，4.02(3H，s)，4.13(3H，s)，4.54(1H，d，J＝17.6Hz)，5.29(1H，d，J＝2.4Hz)，5.43(1H，d，J＝17.6Hz)，7.50(1H，dd，J＝1.7Hz，8.8Hz)，7.18(1H，s)，8.01(1H，s)，8.19(1H，d，J＝8.8Hz)，8.31(1H，s)

<镜像异构体>

产率：26.7％，96.4％ee，[α]_D ²⁸-172.91(c＝0.06，CHCl₃)

工序10

产率：22.4％，99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁹+91.29(c＝0.02，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.8Hz)，1.80-1.88(3H，brs)，2.10-2.46(3H，m)，2.86(2H，q，J＝7.8Hz)，3.29-3.38(1H，m)，3.49(1H，d，J＝15.64Hz)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，4.58(1H，d，J＝15.64Hz)，4.62(1H，d，J＝10.24Hz)，4.91-4.99(1H，m)，7.23(1H，s)，7.40-7.48(1H，m)，8.15(1H，s)，8.32(1H，d，J＝8.8Hz)，8.52(1H，s)

化合物4的产率和比旋光度如下所示。

<镜像异构体>(化合物4)

产率：33.6％，98.62％ee，[α]_D ²⁹-89.30(c＝0.07，CHCl₃)

合成例6

[表5]

化合物5

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	F	H	H	OCH₃	OCH₃

工序1

产率：95％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，6.93(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝2.4Hz)，7.11-7.20(1H，m)，7.26(1H，dd，J＝2.4Hz，8.4Hz)，7.82-7.92(2H，m)

工序2

产率：69％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.12(3H，s)，4.14(3H，s)，7.33-7.42(1H，m)，7.60(1H，s)，7.84(1H，s)，7.88-7.96(1H，m)，8.09-8.16(1H，m)，8.14(1H，s)

工序3

产率：81％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.12(3H，s)，4.14(3H，s)，7.32-7.42(1H，m)，7.85(1H，s)，8.00-8.08(1H，m)，8.11-8.18(1H，m)，8.15(1H，s)，8.97(1H，s)，10.30(1H，s)

工序4

产率：93％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.08(3H，s)，4.13(3H，s)，5.15(2H，s)，7.25-7.30(1H，m)，7.56(1H，s)，7.68(1H，s)，7.81-7.87(1H，m)，7.88(1H，s)，8.08-8.14(1H，m)

工序5

产率：89.3％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.12(3H，s)，4.13(3H，s)，4.98(2H，s)，7.26-7.32(1H，m)，7.55(1H，s)，7.74(1H，s)，7.80-7.86(1H，m)，7.88(1H，s)，8.05-8.15(1H，m)

工序6

产率：70.5％，99.2％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²⁷+83.31(c＝0.12，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(3H，d，J＝6.36Hz)，1.18(3H，d，J＝6.36Hz)，1.90-2.64(4H，m)，3.70-3.75(1H，m)，4.05(3H，s)，4.12(3H，s)，4.37(1H，d，J＝14.52Hz)，5.00(1H，heptet，V6.36Hz)，5.59(1H，d，J＝14.52Hz)，7.26-7.32(1H，m)，7.47(1H，s)，7.65(1H，s)，7.75-7.80(1H，m)，7.86(1H，s)，8.05-8.15(1H，m)

<镜像异构体>

产率：66.5％，99.6％ee，[α]_D ²⁹-80.38(c＝0.11，CHCl₃)

工序7

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.85-2.44(4H，m)，3.65-3.73(1H，m)，3.88(3H，s)，4.01(3H，s)，4.28(1H，d，J＝14.52Hz)，5.39(1H，d，J＝14.52Hz)，7.40-7.46(1H，m)，7.55(1H，s)，7.58(1H，s)，7.95-8.00(1H，m)，8.14(1H，s)，8.50-8.65(1H，m)

产率：89.0％

工序8

产率：60.0％，99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+187.74(c＝0.10，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.50-2.68(4H，m)，4.11(3H，s)，4.17(3H，s)，4.41-4.48(1H，m)，4.72(1H，d，J＝18.04Hz)，5.76(1H，d，J＝18.04Hz)，7.35(1H，s)，7.36-7.42(1H，m)，7.86(1H，s)，8.10-8.15(1H，m)，9.40-9.46(1H，m)

<镜像异构体>

产率：57.4％，99.9％ee，[α]_D ²⁸-187.93(c＝0.10，CHCl₃)

工序9

产率：94.9％，100％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²⁷+214.61(c＝0.10，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.30-2.80(4H，m)，3.75-4.00(1H，m)，4.00(3H，s)，4.13(3H，s)，4.52(1H，d，J＝17.56Hz)，5.26(1H，d，J＝1.76Hz)，5.39(1H，d，J＝17.56Hz)，7.14(1H，s)，7.35-7.42(1H，m)，7.84(1H，s)，8.13-8.17(1H，m)，8.25-8.31(1H，m)

<镜像异构体>

产率：86.1％，99.62％ee，[α]_D ²⁷-210.93(c＝0.11，CHCl₃)

工序10

产率：79.8％，100％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+159.42(c＝0.34，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.84(3H，brs)，2.10-2.52(3H，m)，3.30-3.33(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.6Hz)，4.75(1H，d，J＝9.76Hz)，4.93-4.99(1H，m)，7.27(1H，s)，7.41-7.48(1H，m)，8.11(1H，s)，8.30-8.37(1H，m)，8.55-8.61(1H，m)

化合物6的产率和比旋光度如下所示。

<镜像异构体>(化合物6)

产率：64.8％，100％ee，[α]_D ²⁸-154.04(c＝0.21，CHCl₃)

参考例1

作为酰基前体，合成R¹～R⁶由下面基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表6]

已知化合物1 作为酰基前体

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	OH	H	H	OCH₃	OCH₃

工序1

产率：93％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，5.14(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.3Hz)，7.03-7.06(1H，m)，7.13(1H，d，J＝2.2Hz)，7.24(1H，dd，J＝2.2，8.3Hz)，7.35-7.47(5H，m)，7.36(1H，s)，7.85-7.88(1H，m)

工序2

产率：69.0％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.10(3H，s)，4.11(3H，s)，5.32(2H，s)，7.28-7.55(6H，m)，7.58(1H，s)，7.80(1H，s)，7.85(1H，d，J＝9.0Hz)，7.91-7.92(1H，m)，8.10(1H，s)

工序3

产率：86％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.11(6H，s)，5.34(2H，s)，7.34(1H，dd，J＝2.3，8.8Hz)，7.38-7.46(3H，m)，7.54-7.56(2H，m)，7.81(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.3Hz)，7.96(1H，d，J＝8.8Hz)，8.99(1H，s)，10.26(1H，s)

工序4

产率：96％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.07(3H，s)，4.10(3H，s)，5.12(2H，d，J＝5.9Hz)，5.29(2H，s)，7.25-7.29(1H，m)，7.36-7.38(1H，m)，7.41-7.45(2H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.57(1H，m)，7.62(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，s)，7.94(1H，d，J＝2.2Hz)

工序5、6

产率：79％，99.6％ee(HPLC条件A)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.19(6H，t，J＝5.9Hz)，1.92-2.64(4H，m)，3.72(1H，dd，J＝3.7，9.0Hz)，4.04(3H，s)，4.09(3H，s)，4.31(1H，d，J＝14.6Hz)，4.98-5.04(1H，m)，5.29(2H，s)，5.60(1H，d，J＝14.6Hz)，7.25-7.28(1H，m)，7.34-7.45(4H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.60(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，s)，7.92-7.93(1H，m)

<镜像异构体>

产率：99％，[α]_D ³²-55.2°(c＝0.1，CHCl₃)

工序7

产率：99％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.00-2.65(4H，m)，3.84-3.88(1H，m)，4.04(3H，s)，4.09(3H，s)，4.33(1H，d，J＝14.4Hz)，5.27(2H，s)，5.64(1H，d，J＝14.4Hz)，7.24-7.54(7H，m)，7.61(1H，s)，7.76(1H，d，J＝8.8Hz)，7.83(1H，s)，7.92-7.93(1H，m)

工序8

产率：60％，100％ee(HPLC条件B)

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.52-2.63(4H，m)，4.08(3H，s)，4.12(3H，s)，4.41-4.44(1H，m)，4.67(1H，d，J＝8.1Hz)，5.30(2H，s)，5.71(1H，d，J＝18.1Hz)，7.30(1H，s)，7.35-7.45(4H，m)，7.53-7.55(2H，m)，7.80(1H，s)，7.93(1H，d，J＝2.4Hz)，9.35(1H，d，J＝9.3Hz)

<镜像异构体>

产率：39％，[α]_D ³²-94.0°(c＝0.06，CHCl₃)

工序9

产率：74％

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.30-2.76(4H，m)，3.97-4.02(1H，m)，4.02(3H，s)，4.10(3H，s)，4.52(1H，d，J＝17.6Hz)，5.25-5.27(1H，m)，5.31(2H，s)，5.41(1H，d，J＝17.6Hz)，7.35-7.45(5H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.82(1H，s)，7.98(1H，d，J＝2.4Hz)，8.21(1H，d，J＝9.3Hz)

<镜像异构体>

产率：48％，[α]_D ³²-94.0°(c＝0.1，CHCl₃)

工序10

产率：93％

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.85(3H，br)，2.12-2.14(1H，m)，2.33-2.43(2H，m)，3.28-3.30(1H，m)，3.48(1H，d，J＝15.1Hz)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.1Hz)，4.61-4.63(1H，m)，4.92-4.94(1H，m)，5.36(2H，s)，7.23(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.33-7.35(1H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15(1H，d＝2.6Hz)，8.22(1H，d＝9.2Hz)

<镜像异构体>

yield：quant，[α]_D ³²-40.0°(c＝0.06，CHCl₃)

工序11

产率：74％，99.2％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁵+102.3(c＝0.12，CHCl₃∶MeOH＝1∶1)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.88(3H，br)，2.12-2.20(1H，m)，2.30-2.42(2H，m)，3.40-3.49(2H，m)，3.92(3H，m)，3.99(3H，m)，4.53(1H，d，J＝16.1Hz)，4.58-4.61(1H，m)，4.90-4.92(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.2，9.0Hz)，7.19(1H，s)，7.91(1H，s)，7.91(1H，s)，8.12(1H，d，J＝9.0Hz)，9.63(1H，brs)

<镜像异构体>

yield：52％，[α]_D ³¹-66.0°(c＝0.1，CHCl₃-MeOH(1∶1))

合成例7

[表7]

化合物18

工序1

产率：77.8％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.79(1H，brs)，6.87-7.89(13H，m)

工序2

产率：36.9％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.10(3H，s)，4.12(3H，s)，5.29(2H，s)，7.05(1H，brs)，7.35-7.53(6H，m)，7.57(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.08(1H，s)，8.70-8.80(1H，m)

工序3

产率：85.9％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(6H，d，J＝6.8Hz)，2.04(1H，heptet，J＝6.8Hz)，4.05(2H，d，J＝6.8Hz)，4.10(3H，s)，4.13(3H，s)，7.02(1H，brs)，7.28-9.00(6H，m)，10.26(1H，s)

工序4

产率：54.3％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03(1H，heptet，J＝6.8Hz)，4.03(2H，d，J＝6.8Hz)，4.05(3H，s)，4.11(3H，s)，5.10(2H，s)，6.89(1H，brs)，7.32-8.69(6H，m)

工序5

产率：100％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，2.03(1H，heptet，J＝6.8Hz)，4.03(2H，d，J＝6.8Hz)，4.08-4.23(6H，m)，4.97(2H，s)，6.94(1H，brs)，7.30-8.74(6H，m)

工序6

产率：53.3％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(6H，d，J＝6.8Hz)，1.17(3H，d，J＝6.3Hz)，1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.90-2.18(3H，m)，2.32-2.46(1H，m)，2.52-2.68(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝3.9，9.3Hz)，4.03(2H，d，J＝6.8Hz)，4.04(3H，s)，4.12(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，heptet，J＝6.3Hz)，5.60(1H，d，J＝14.4Hz)，6.87-7.04(1H，m)，7.34-8.75(6H，m)

工序7

产率：92.0％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.96(6H，d，J＝6.8Hz)，1.80-1.94(1H，m)，1.96(1H，heptet，J＝6.8Hz)，2.06-2.21(1H，m)，2.27-2.47(2H，m)，3.67(1H，dd，J＝3.4，9.3Hz)，3.87(3H，s)，3.93(2H，d，J＝6.8Hz)，3.98(3H，s)，4.23(1H，d，J＝14.9Hz)，5.38(1H，d，J＝14.9Hz)，7.35-8.75(6H，m)，9.80-10.10(1H，m)

工序8

产率：35.5％，98.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+151.489(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.01(6H，d，J＝6.6Hz)，2.04(1H，heptet，J＝6.6Hz)，2.48-2.68(4H，m)，4.03(2H，d，J＝6.6Hz)，4.09(3H，s)，4.17(3H，s)，4.40-4.49(1H，m)，4.68(1H，d，J＝17.8Hz)，5.73(1H，d，J＝17.8Hz)，6.91(1H，brs)，7.31(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝2.2，9.3Hz)，7.96(1H，s)，8.80-8.96(1H，m)，9.34(1H，d，J＝9.3Hz)

工序9

产率：88.1％，99.9％ee(HPLC条件A)，[α]_D ²⁶+158.238(c＝0.11，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.02(6H，d，J＝6.6Hz)，2.04(1H，heptet，J＝6.6Hz)，2.25-2.41(1H，m)，2.54-2.65(2H，m)，2.67-2.82(1H，m)，3.90-4.04(1H，m)，4.01(3H，s)，4.04(2H，d，J＝6.6Hz)，4.08(3H，s)，4.49(1H，d，J＝17.8Hz)，5.23(1H，d，J＝2.2Hz)，5.36(1H，d，J＝17.8Hz)，7.03(1H，brs)，7.11(1H，s)，7.59(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.84(1H，s)，8.19(1H，d，J＝9.0Hz)，8.65-8.76(1H，m)

工序10

产率：93％，99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁶+83.565(c＝0.1，CHCl₃)

¹H-NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.85(3H，m)，2.12-2.14(1H，m)，2.33-2.43(2H，m)，3.28-3.30(1H，m)，3.48(1H，d，J＝15.1Hz)，3.93(3H，s)，4.02(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.1Hz)，4.61-4.63(1H，m)，4.92-4.94(1H，m)，5.36(2H，s)，7.23(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.33-7.35(1H，m)，7.40-7.43(2H，m)，7.56-7.58(2H，m)，8.03(1H，s)，8.15(1H，d＝2.6Hz)，8.22(1H，d＝9.2Hz)

合成例8

[表8]

化合物26

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	NHZ	H	H	OCH₃	OCH₃

工序3

产率：72.2％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.10(3H，s)，4.12(3H，s)，5.30(2H，s)，7.09(1H，brs)，7.32-7.48(4H，m)，4.53(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.92(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.09(1H，s)，8.68-8.74(1H，m)，8.96(1H，s)，10.26(1H，s)

工序4

产率：74.1％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.05(3H，s)，4.08-4.13(3H，m)，5.11(2H，s)，5.28(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.31-7.49(6H，m)，7.52(1H，s)，7.59(1H，s)，7.76(1H，J＝8.5Hz)，7.88-7.95(1H，m)，8.58-8.67(1H，m)

工序5

产率：quant

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.10(6H，s)，4.98(2H，s)，5.28(2H，s)，6.97(1H，brs)，7.35-7.48(6H，m)，7.53(1H，s)，7.69(1H，s)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.92-7.98(1H，m)，8.62-8.71(1H，m)

工序6

产率：40.4％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(3H，d，J＝6.5Hz)，1.19(3H，d，J＝6.5Hz)，1.90-2.01(1H，m)，2.08-2.16(1H，m)，2.32-2.46(1H，m)，2.52-2.65(1H，m)，3.73(1H，dd，J＝3.7，9.0Hz)，4.04(3H，s)，4.11(3H，s)，4.34(1H，d，J＝14.4Hz)，5.00(1H，heptet，6.5Hz)，5.28(2H，s)，5.60(1H，d，J＝14.4Hz)，6.97(1H，brs)，7.32-7.49(7H，m)，7.61(1H，s)，7.79(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，s)，8.63-8.69(1H，m)

工序7

产率：91.6％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.82-1.92(1H，m)，2.06-2.18(1H，m)，2.28-2.45(2H，m)，3.66(1H，dd，J＝3.4，9.0Hz)，3.87(3H，s)，3.97(3H，s)，4.23(1H，d，J＝14.4Hz)，5.22(2H，s)，5.39(1H，d，J＝14.4Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.38-7.43(2H，m)，7.44-7.49(3H，m)，7.54(1H，s)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)，8.71-8.72(1H，m)，10.03(1H，brs)

工序8

产率：80.6％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.50-2.67(4H，m)，4.10(3H，s)，4.12-4.18(3H，m)，4.40-4.47(1H，m)，4.69(1H，d，J＝18.1Hz)，5.29(2H，s)，5.74(1H，d，J＝18.1Hz)，6.99(1H，brs)，7.30-7.48(7H，m)，7.92-7.98(1H，m)，8.81-8.89(1H，m)，9.34(1H，d，J＝9.3Hz)

工序9

产率：47.6％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.26-2.39(1H，m)，2.53-2.64(2H，m)，2.70-2.81(1H，m)，3.97-4.04(1H，m)，3.98(6H，s)，4.47(1H，d，J＝18.1Hz)，5.21(1H，d，J＝2.2Hz)，5.29(2H，s)，5.33(1H，d，J＝18.1Hz)，7.03-7.09(1H，m)，7.15-7.23(1H，m)，7.33-7.48(5H，m)，7.52(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.70-7.77(1H，m)，8.17(1H，d，J＝9.0Hz)，8.60-8.70(1H，m)

工序10

产率：56.2％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.90(3H，m)，2.09-2.26(1H，m)，2.28-2.46(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.48(1H，d，J＝14.9Hz)，3.94(3H，s)，3.97(3H，s)，4.58(1H，d，J＝14.9Hz)，4.63-4.70(1H，m)，4.91-4.97(1H，m)，5.22(2H，s)，7.20-7.26(1H，m)，7.32-7.49(5H，m)，7.66-7.74(1H，m)，7.88(1H，s)，8.21(1H，d，J＝9.0Hz)，8.69-8.76(1H，m)，9.91-10.02(1H，m)

合成例9

[表9]

化合物25

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	NH₂	H	H	OCH₃	OCH₃

本化合物通过将上述工序10中所得到的苄基氨基甲酸酯氢解(反应条件与工序11相同)而得到。

产率：46.5％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.88(3H，m)，2.10-2.24(1H，m)，2.29-2.42(2H，m)，3.25-3.35(1H，m)，3.42(1H，d，J＝14.9Hz)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，4.46(1H，d，J＝10.0Hz)，4.52(1H，d，J＝14.9Hz)，4.87(1H，dd，J＝2.5，10.0Hz)，5.29(2H，s)，6.93(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.68(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，s)，7.98(1H，d，J＝8.8Hz)

R²或R⁸具有烷基羰基氧基的菲骈吲哚里西定生物碱，通过将具有对应羟基的菲骈吲哚里西定生物碱进行酰化而合成。合成途径在下述工序12或工序13中表示。

合成例10

合成R′由CH₃表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物7)。

工序12：酚羟基的酰化

在茄形烧瓶中，在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，在原料(52mg，0.12mmol)的二氯甲烷(1mL)的悬浊液中加入三乙胺(35μl，3.0eq.)、乙酸酐(36μl，2.2eq.)，再加入二甲氨基吡啶(1.5mg，0.1eq.)，搅拌6小时。确认原料消失后，浓缩反应液，用柱色谱(CHCl₃∶MeOH＝300∶1)精制。得到黄色固体12mg(21.0％)。

[α]_D ²⁷+102.72(c＝0.016，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.78-1.92(3H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.30-3.05(2H，m)，2.36(3H，s)，3.25-3.40(1H，m)，3.48-3.63(1H，m)，3.94(3H，m)，4.01(3H，m)，4.59-5.05(3H，m)，7.26(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.20Hz，9.03Hz)，8.08(1H，s)，8.32(1H，d，J＝9.03Hz)，8.48(1H，d，J＝2.20Hz)

下面，使用对应的酰氯，与合成例18同样合成化合物。

合成例11

合成R′由CH₃CH₂表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物15)。

产率：90.2％、99.6％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+113.479(c＝0.12，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.78-1.92(3H，m)，2.15-2.25(1H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.48(1H，d，J＝15.9Hz)，3.93(3H，s)，4.00(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.9Hz)，4.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.96(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.34(1H，dd，J＝2.4，9.2Hz)，7.23(1H，s)，8.01(1H，s)，8.32(1H，d，J＝9.2Hz)，8.45(1H，d，J＝2.4Hz)

合成例12

合成R′由(CH₃)₂CH表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物9)。

产率：93.1％、99.3％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁹+92.777(c＝0.1，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.32(6H，d，J＝7.0Hz)，1.75-1.92(3H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.91(1H，heptet，J＝7.0Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.1，9.8Hz)，7.25(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，8.43(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例13

合成R′由(CH₃)₃C表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物10)。

产率：80.6％、99.3％ee(HPLC条件B)，[α]_D ³⁰+89.723(c＝0.1，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(9H，s)，1.75-1.88(3H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，4.02(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.1，9.8Hz)，7.25(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例14

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物11)。

产率：85.0％、99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁹+64.279(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.6Hz)，4.80(1H，d，J＝10.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝2.2，10.0Hz)，7.26(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.70(1H，ddd，J＝1.0，4.9，8.2Hz)，8.11(1H，s)，8.39(1H，d，J＝9.0Hz)，8.57(1H，ddd，J＝1.7，2.2，7.8Hz)，8.71(1H，d，J＝2.4Hz)，8.93(1H，dd，J＝1.7，4.9Hz)，9.36(1H，dd，J＝1.0，2.2Hz)

合成例15

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物12)。

产率：82.9％、99.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+68.677(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.52(1H，d，J＝15.6Hz)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.6Hz)，4.91(1H，d，J＝10.0Hz)，5.00(1H，dd，J＝2.1，10.0Hz)，7.27(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.04-8.14(3H，m)，8.50(1H，d，J＝9.0Hz)，8.71(1H，d，J＝2.2Hz)，8.90-8.97(2H，m)

合成例16

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物16)。

产率：81.4％、99.2％ee(HPLC条件B)，[α]_D ³⁰+77.88(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6.6Hz)，2.95(2H，t，J＝6.6Hz)，3.33-3.40(1H，m)，3.49(1H，d，J＝16.1Hz)，3.65(3H，s)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.58(1H，d，J＝16.1Hz)，4.76(1H，d，J＝9.5Hz)，4.97(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.0，9.3Hz)，8.33(1H，d，J＝9.3Hz)，8.44(1H，d，J＝2.0Hz)

合成例17

合成R′由CH₃O表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物17)。

产率：79.2％、99.4％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁶+118.53(c＝0.1，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.50(1H，d，J＝16.1Hz)，3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.58(1H，d，J＝16.1Hz)，4.80(1H，d，J＝9.5Hz)，4.97(1H，d，J＝9.5Hz)，7.24(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.0，9.3Hz)，8.11(1H，s)，8.34(1H，d，J＝9.3Hz)，8.63(1H，d，J＝2.0Hz)

合成例18

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物19)。

产率：79.2％、92.9％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁸+52.894(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.52(1H，d，J＝15.9Hz)，3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.9Hz)，4.79(1H，d，J＝9.8Hz)，5.00(1H，d，J＝9.8Hz)，7.26(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝3.7，4.9Hz)，7.49(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.11(1H，dd，J＝1.2，3.7Hz)，8.13(1H，s)，8.13(1H，dd，J＝1.2，3.7Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.67(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例19

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物20)。

产率：66.5％、94.4％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁶+46.929(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.76-1.91(3H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.49(1H，d，J＝16.0Hz)，3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.9Hz)，4.81(1H，d，J＝9.8Hz)，4.98(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.24(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.65(1H，dd，J＝0.7，3.7Hz)，8.11(1H，s)，8.15(1H，dd，J＝0.7，2.0Hz)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)

合成例20

合成R′由(CH₃)₂N表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物21)。

产率：86.8％、86.0％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁷+74.724(c＝0.1CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.75-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.96(3H，s)，3.14(3H，s)，3.33-3.40(1H，m)，3.51(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.62(1H，d，J＝15.6Hz)，4.72(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.27(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.29(1H，d，J＝9.0Hz)，8.44(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例21

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物22)。

产率：43.6％、95.0％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁶+58.45(c＝0.08，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.80-1.92(3H，m)，2.14-2.29(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.51(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.6Hz)，4.77(1H，d，J＝9.8Hz)，5.01(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.00-7.04(1H，m)，7.26(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.92-7.98(1H，m)，8.11(1H，s)，8.36(1H，d，J＝9.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.2Hz)，8.70-8.73(1H，m)

合成例22

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物23)。

产率：42.1％、99.5％ee(HPLC条件B)，[α]_D ²⁹+53.654(c＝0.1，CHCl₃)¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.76-1.92(3H，m)，2.10-2.29(1H，m)，2.35-2.49(2H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.52(1H，d，J＝15.9Hz)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，4.63(1H，d，J＝15.9Hz)，4.76(1H，d，J＝9.8Hz)，5.01(1H，dd，J＝2.0，9.8Hz)，7.28(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，7.69(1H，dd，J＝1.2，5.1Hz)，7.78(1H，dd，J＝3.0，5.1Hz)，8.12(1H，s)，8.37(1H，d，J＝9.0Hz)，8.64(1H，d，J＝2.2Hz)，8.69(1H，dd，J＝1.2，3.0Hz)

合成例23

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物24)。

产率：42.8％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.30-1.46(4H，m)，1.47-1.57(4H，m)，1.74-1.90(6H，m)，2.11-2.25(2H，m)，2.29-2.45(4H，m)，2.62-2.75(4H，m)，3.25-3.35(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.6Hz)，3.51(1H，d，J＝15.6Hz)，3.93(3H，s)，3.94(3H，s)，3.99(3H，s)，4.01(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.6Hz)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.71(1H，d，J＝10.2Hz)，4.74(1H，d，J＝10.2Hz)，4.84-4.91(1H，m)，4.92-4.99(1H，m)，7.22(1H，s)，7.25(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4，9.0Hz)，8.02(1H，s)，8.07(1H，s)，8.27(1H，d，J＝9.0Hz)，8.31(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，d，J＝2.4Hz)，8.44(1H，d，J＝2.4Hz)

合成例24

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物27)。

产率：75.1％、[α]_D ²⁸+91.68

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.78-1.90(3H，m)，2.12-2.27(1H，m)，2.34-2.50(2H，m)，3.27-3.34(1H，m)，3.41(1H，d，J＝15.5Hz)，3.75(1H，t，J＝2.4Hz)，3.95(3H，s)，4.01(3H，s)，4.62(1H，d，J＝15.5Hz)，4.76(1H，d，J＝9.8Hz)，4.95(2H，d，J＝2.4Hz)，4.98(1H，dd，J＝2.2，9.8Hz)，7.27(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.12(1H，s)，8.35(1H，d，J＝9.0Hz)，8.66(1H，d，J＝2.4Hz)

合成例25

合成R′由＝CH₃CH₂O表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物28)。

产率：52.3％、[α]_D ²⁸+90.54

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，1.79-1.89(3H，m)，2.13-2.27(1H，m)，2.30-2.48(2H，m)，3.26-3.35(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，)，4.01(3H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.76(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.2，9.8Hz)，7.25(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.11(1H，s)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，8.62(1H，d，J＝2.4Hz)

合成例26

合成R′由

表示的经过上述工序12得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物13)。

产率：93.0％、[α]_D ²⁷+47.265(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.30-1.64(6H，m)，1.75-1.93(7H，m)，2.10-2.26(1H，m)，2.32-2.49(2H，m)，2.75-2.90(2H，m)，2.90-3.07(2H，m)，3.10-3.22(1H，m)，3.33-3.40(1H，m)，3.50(1H，d，J＝15.6Hz)，3.94(3H，s)，4.00-4.27(4H，m)，4.02(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.6Hz)，4.75(1H，d，J＝9.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝2.1，9.8Hz)，7.25(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.33(1H，d，J＝9.0Hz)，8.39(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例26

合成R″由＝CH₃表示的经过上述工序13得到的化合物。操作和各操作的产率如下所示(化合物8)。

工序13：R²、R⁸的羟基的二酰化

在100mL的茄形烧瓶中，在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，在原料(90mg，0.25mmol)的二氯甲烷(15mL)悬浊液中加入三乙胺(1.4mL，40eq.)、乙酸酐(0.95mL，40eq.)、二甲氨基吡啶(3mg，0.1eq.)搅拌6小时。确认原料消失后，浓缩反应液，用柱色谱(只有CHCl₃)精制，得到淡黄色固体47mg(41.9％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.48-1.77(2H，m)，1.86-2.12(2H，m)，2.16(3H，s)，2.41(3H，s)，2.40-2.52(1H，m)，2.67-2.79(1H，m)，3.50-3.58(1H，m)，3.66(1H，d，J＝15.38Hz)，4.07(3H，s)，4.12(3H，s)，4.81(1H，d，J＝15.38Hz)，6.73(1H，brs)，7.23(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.20，9.03Hz)，7.89(1H，s)，7.95(1H，d，J＝9.03Hz)，8.21(1H，d，J＝2.20Hz)

99％ee(HPLC分析条件B)，[α]_D ²⁹+156.9(c＝0.12，CHCl₃)

阐述将工序9中得到的化合物的羟基(通式(1)或(2)中R⁸位置的羟基)还原除去而得到的化合物的合成方法。合成按照下述工序14、15进行。

参考例2

作为前体，经过工序15和16，合成R¹～R⁶由下面基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表10]

化合物67

(作为前体)

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	OH	H	H	OCH₃	OCH₃

工序14：羟基的还原除去

在茄形烧瓶中，在0℃、氩气氛围下，在醇719mg(1.54mmol)的二氯甲烷10mL溶液中加入三氟化硼-二乙醚配位化合物293μL(2.31mmol，1.5eq.)。5分钟后，加入三乙基硅烷984μL(6.16mmol，4.0eq.)。4小时后，确认原料消失，加入氯仿-甲醇＝4∶1的溶液，成为完全的溶液后，分离有机层，将水层用氯仿-甲醇＝4∶1的溶液提取。将合起来的有机层用硫酸镁干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残留物用柱色谱精制(氯仿-甲醇＝50∶1)，得到白色固体516mg(74％)。

[α]_D ³⁰+185.34(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92-2.08(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.89(1H，dd，J＝11.0，16.0Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.2，16.0Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.06(3H，s)，4.09(3H，s)，4.57(1H，d，J＝17.5Hz)，5.30(2H，s)，5.33(1H，d，J＝17.5Hz)，7.19(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.33-7.38(1H，m)，7.38-7.46(2H，m)，7.51-7.58(2H，m)，7.85(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.2Hz)，7.99(1H，d，J＝2.6Hz)

<镜像异构体>

[α]_D ²⁷-196.52(c＝0.1，CHCl₃)

工序15：内酰胺的还原(操作与工序10相同)

产率：74％、[α]_D ³⁰+90.40(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.26-3.42(2H，m)，3.52(1H，d，J＝15.1Hz)，3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，4.55(1H，d，J＝15.1Hz)，5.35(2H，s)，7.20(1H，s)，7.30(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.52-7.61(2H，m)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.17(1H，d，J＝2.4Hz)

镜像异构体的比旋光度[α]_D ²⁹-103.88(c＝0.1，CHCl₃)

合成例27

经过工序14和15，通过工序11进行脱保护，合成R¹～R⁶由下面基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表11]

化合物33

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						OH	H	H	H	OCH₃	OCH₃

工序14

产率：78.3％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92-2.08(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.86(1H，dd，J＝10.5，15.6Hz)，3.47(1H，dd，J＝4.2，15.6Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.06(3H，s)，4.11(3H，s)，4.60(1H，d，J＝17.5Hz)，5.25(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.5Hz)，7.20(1H，s)，7.31-7.46(5H，m)，7.50-7.56(2H，m)，7.95(1H，s)，8.49(1H，d，J＝9.3Hz)

工序15

产率：79.9％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.76(1H，dd，J＝10.3，15.6Hz)，3.26-3.42(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.4Hz)，3.92(3H，s)，3.98(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.4Hz)，5.29(2H，s)，7.21(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.6，9.2Hz)，7.32-7.37(1H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.47(1H，d，J＝2.6Hz)，7.51-7.57(2H，m)，8.68(1H，d，J＝9.2Hz)

工序11：苄基的脱保护

产率：66.9％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.52-1.68(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.63-2.75(1H，m)，3.14-3.25(1H，m)，3.26-3.42(1H，m)，3.53(1H，d，J＝15.7Hz)，3.90(3H，s)，3.97(3H，s)，4.56(1H，d，J＝15.7Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.4，8.8Hz)，7.18(1H，s)，7.24(1H，d，J＝2.4Hz)，8.02(1H，s)，8.57(1H，d，J＝8.8Hz)，9.6(1H，s)

合成例28

[表12]

化合物40

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	H	OH	H	OCH₃	OCH₃

工序14

产率：98.6％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.97-2.12(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.85-3.00(1H，m)，3.25(3H，s)，3.50-3.61(1H，m)，3.90-3.99(1H，m)，4.02(3H，s)，4.59(1H，d，J＝17.5Hz)，5.22-5.30(2H，m)，5.36(1H，d，J＝17.5Hz)，7.20(1H，s)，7.26-7.31(1H，m)，7.38-7.46(3H，m)，7.51-7.62(2H，m)，7.59(1H，dd，J＝1.7，7.8Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，9.16(1H，s)

工序15、11

产率：56.1％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.68(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.26-3.42(2H，m)，3.56(1H，d，J＝15.1Hz)，3.90(3H，s)，3.93(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.1Hz)，7.08(1H，d，J＝7.8Hz)，7.23(1H，s)，7.36(1H，t，J＝7.8Hz)，7.49(1H，d，J＝7.8Hz)，9.45(1H，s)，10.50(1H，s)

合成例29

经过工序14和15，合成R¹～R⁶由下面基团表示的化合物。操作和各操作的产率如下所示。

[表13]

化合物32

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	H	H	H	OCH₃	OCH₃

工序14

产率：85.8％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-2.10(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.92(1H，dd，J＝10.7，16.1Hz)，3.61(1H，dd，J＝4.3，16.1Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.07(3H，s)，4.13(3H，s)，4.61(1H，d，J＝17.7Hz)，5.38(1H，d，J＝17.7Hz)，7.23(1H，s)，7.56-7.67(2H，m)，7.98-8.04(1H，m)，8.05(1H，s)，8.53-8.61(1H，m)

工序15

产率：84.6％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.81(1H，dd，J＝10.5，15.9Hz)，3.26-3.44(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.5Hz)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.5Hz)，7.24(1H，s)，7.53-7.64(2H，m)，7.97-8.04(1H，m)，8.16(1H，s)，8.72-8.78(1H，m)

合成例30

[表14]

化合物41

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	CH₃CH₂	H	H	OCH₃	OCH₃

工序14

产率：89.0％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.39(3H，t，J＝7.6Hz)，1.96-2.10(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.89(1H，dd，J＝11.0，15.9Hz)，2.92(2H，q，J＝7.6Hz)，3.58(1H，dd，J＝4.3，15.9Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.06(3H，s)，4.14(3H，s)，4.58(1H，d，J＝17.3Hz)，5.34(1H，d，J＝17.3Hz)，7.20(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝1.7，8.5Hz)，7.93(1H，d，J＝8.5Hz)，8.04(1H，s)，8.33(1H，d，J＝1.7Hz)

工序15

产率：71.3％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.32(3H，t，J＝7.7Hz)，1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.86(2H，q，J＝7.7Hz)，3.26-3.42(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.1Hz)，3.93(3H，s)，4.01(3H，s)，4.58(1H，d，J＝15.1Hz)，7.22(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.3Hz)，7.92(1H，d，J＝8.30Hz)，8.15(1H，s)，8.54(1H，s)

合成例31

[表15]

化合物31

R¹	R²	R³	R⁴	R⁵	R⁶
						H	F	H	H	OCH₃	OCH₃

工序14

产率：85.0％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-2.10(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.90(1H，dd，J＝10.7，15.9Hz)，3.56(1H，dd，J＝4.3，15.9Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.07(3H，s)，4.13(3H，s)，4.58(1H，d，J＝17.3Hz)，5.35(1H，d，J＝17.3Hz)，7.21(1H，s)，7.28-7.37(1H，m)，7.87(1H，s)，7.95-8.03(1H，m)，8.12-8.20(1H，m)

工序15

产率：54.9％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.26-3.42(2H，m)，3.54(1H，d，J＝15.4Hz)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，4.58(1H，d，J＝15.4Hz)，7.23(1H，s)，7.43(1H，ddd，J＝2.7，8.8，11.5Hz)，8.05(1H，dd，J＝6.1，8.8Hz)，8.11(1H，s)，8.59(1H，dd，J＝2.7，11.5Hz)

合成例32

[表16]

化合物42

本化合物(化合物42)的合成途径表示如下。

将按照工序14、15得到的苄基氨基甲酸酯体在与工序11相同的条件下，通过氢解得到无取代氨基体。通过将无取代氨基体的氨基转换为异丁基氨基甲酸酯而得到目的产物。

工序14

产率：72.7％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92-2.08(1H，m)，2.48-2.68(3H，m)，2.86(1H，dd，J＝10.6，15.7Hz)，3.54(1H，dd，J＝4.5，15.7Hz)，3.88-4.03(1H，m)，4.06(3H，s)，4.11(3H，s)，4.56(1H，d，J＝17.5Hz)，5.29(2H，s)，5.32(1H，d，J＝17.5Hz)，6.95-7.03(1H，m)，7.17(1H，s)，7.33-7.48(5H，m)，7.52-7.61(1H，m)，7.91(1H，s)，7.93-7.98(1H，m)，8.62-8.70(1H，m)

工序15

(化合物54)

产率：76.3％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.33-2.44(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.26-3.42(2H，m)，3.53(1H，d，J＝15.4Hz)，3.94(3H，s)，3.96(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.4Hz)，5.22(2H，s)，7.22(1H，s)，7.32-7.39(1H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.44-7.49(2H，m)，7.67-7.77(1H，m)，7.88(1H，s)，7.94(1H，d，J＝9.0Hz)，8.70-8.77(1H，m)，9.98(1H，s)

工序11

产率：quant

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.53-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，2.64-2.78(1H，m)，3.23-3.42(2H，m)，3.47(1H，d，J＝15.0Hz)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，4.49(1H，d，J＝15.0Hz)，5.31(2H，s)，6.90-6.97(1H，m)，7.13(1H，s)，7.67-7.73(2H，m)，7.86(1H，s)

工序16：氨基的氨基甲酸酯化

在氩气氛围下，以0℃在原料90mg(0.26mmol)的二氯甲烷10mL溶液中加入三乙胺109μL(0.78mmol，3.0eq.)、氯甲酸异丁酯101μL(0.78mmol，3.0eq.)。3小时后，确认原料消失，将反应液直接通过柱色谱(氯仿∶甲醇＝200∶1)进行精制。得到白色固体49mg(42.3％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.96(6H，d，J＝6.6Hz)，1.56-1.68(1H，m)，1.75-1.90(2H，m)，1.96(1H，nonet，J＝6.6Hz)，2.10-2.23(1H，m)，2.32-2.56(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.20-3.42(2H，m)，3.53(1H，d，J＝15.5Hz)，3.93(2H，d，J＝6.6Hz)，3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.57(1H，d，J＝15.5Hz)，7.22(1H，s)，7.68-7.78(1H，m)，7.89(1H，s)，7.93(1H，d，J＝9.0Hz)，8.67-8.86(1H，m)，9.80(1H，s)

关于除去R⁸的羟基后的化合物，可以通过适用下面的工序12-2进行酚羟基的酰化。

合成例33

合成R″′由Ac表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物34)。

产率：59.8％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.35(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝11.2，15.4)，3.27-3.42(2H，m)，3.56(1H，d，J＝15.3Hz)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.3Hz)，7.24(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝1.0，9.0Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，8.07(1H，s)，8.49(1H，s)

合成例34

合成R″′由(CH₃)₃C表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物35)。

产率：80.8％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.39(9H，s)，1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.56(1H，d，J＝15.3Hz)，3.95(3H，s)，4.01(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.3Hz)，7.24(1H，s)，7.29(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.04(1H，d，J＝9.0Hz)，8.08(1H，s)，8.41(1H，d，J＝2.2)

合成例35

合成R″′由

表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物36)。

产率：85.7％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.74(2H，t，J＝6.7Hz)，2.76-2.88(1H，m)，2.94(2H，t，J＝6.7Hz)，3.27-3.42(2H，m)，3.56(1H，d，J＝15.0Hz)，3.65(3H，s)，3.95(3H，s)，4.00(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.0Hz)，7.24(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，8.04(1H，d，J＝8.9Hz)，8.06(1H，s)，8.46(1H，d，J＝2.3)

合成例36

合成R″′由CH₃O表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物37)。

产率：45.6％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.56(1H，d，J＝15.9Hz)，3.88(3H，s)，3.94(3H，s)，4.00(3H，s)，4.60(1H，d，J＝15.9Hz)，7.24(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.05(1H，d，J＝9.0Hz)，8.11(1H，s)，8.64(1H，d，J＝2.4)

合成例37

合成R″′由

表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物38)。

产率：35.6％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.58(1H，d，J＝15.5Hz)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.62(1H，d，J＝15.5Hz)，6.84(1H，dd，J＝1.3，3.7Hz)，7.25(1H，s)，7.48(1H，dd，J＝2.3，8.9Hz)，7.65(1H，d，J＝3.7Hz)，8.08(1H，d，J＝8.9Hz)，8.12(1H，s)，8.14(1H，d，J＝1.3Hz)，8.68(1H，d，J＝2.3)

合成例38

合成R″′由

表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物39)。

产率：60.5％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.58(1H，d，J＝14.8Hz)，3.95(3H，s)，3.98(3H，s)，4.61(1H，d，J＝14.8Hz)，7.25(1H，s)，7.54(1H，dd，J＝1.3，8.9Hz)，7.69(1H，dd，J＝4.9，8.1Hz)，8.09(1H，d，J＝8.9Hz)，8.11(1H，s)，8.56(1H，d，J＝8.1Hz)，8.71(1H，d，J＝1.3)，8.93(1H，d，J＝4.9Hz)，9.36(1H，t，J＝1.0Hz)

合成例39

合成R″′由CH₃CH₂CH₂CH₂表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物49)。

产率：69.2％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.96(3H，t，J＝7.1Hz)，1.39-1.52(2H，m)，1.58-1.77(3H，m)，1.78-1.95(2H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.68(2H，t，J＝7.1Hz)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.7Hz)，3.96(3H，s)，4.01(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.25(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.6Hz)

合成例40

合成R″′由CH₃CH₂CH₂表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物50)。

产率：62.0％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：0.96(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.77(3H，m)，1.78-1.95(2H，m)，2.12-2.24(1H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.61(2H，t，J＝7.4Hz)，2.76-2.88(1H，m)，3.27-3.42(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.7Hz)，3.96(3H，s)，4.01(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.25(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.6Hz)

合成例41

合成R″′由CH₃CH₂₂表示的经过上述工序12-2得到的化合物。操作和各操作的产率表示如下(化合物51)。

产率：74.0％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.20(3H，t，J＝7.4Hz)，1.58-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.31-2.44(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，2.70(2H，q，J＝7.4Hz)，3.27-3.42(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.7Hz)，3.96(3H，s)，4.01(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.7Hz)，7.25(1H，s)，7.34(1H，dd，J＝1.6，8.7Hz)，8.04(1H，d，J＝8.7Hz)，8.08(1H，s)，8.47(1H，d，J＝1.6Hz)

R²具有氨基的化合物可以通过Pd催化剂芳香族氨基化反应合成。

作为钯催化剂氨基化反应的底物的溴体通过上述工序1～9、14合成。

工序1

产率：95％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：3.93(3H，s)，3.96(3H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝2.3Hz)，7.26(1H，dd，J＝2.3，8.4Hz)，7.36(1H，s)，7.56-7.63(2H，m)，7.70-7.77(2H，m)

工序2

产率：94％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.11(3H，s)，4.16(3H，s)，7.59(1H，s)，7.70(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，7.78(1H，d，J＝8.6Hz)，7.88(1H，s)，8.11(1H，s)，8.65(1H，d，J＝1.6Hz)

工序3

产率：quant.

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.12(3H，s)，4.15(3H，s)，7.71(1H，dd，J＝1.8，8.4Hz)，7.89(1H，d，J＝8.4Hz)，7.89(1H，s)，8.12(1H，s)，8.66(1H，d，J＝1.8Hz)，8.95(1H，s)，10.31(1H，s)

工序4

产率：69％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：4.07(3H，s)，4.14(3H，s)，5.14(2H，s)，7.53(1H，s)，7.73(1H，dd，J＝1.7，8.4Hz)，7.65(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.91(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.7Hz)

工序5、6

产率：70％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.17(3H，d，J＝6.2Hz)，1.18(3H，d，J＝6.2Hz)，1.91-2.02(1H，m)，2.06-2.20(1H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.54-2.64(1H，m)，3.69-3.75(1H，m)，4.05(3H，s)，4.13(3H，s)，4.37(1H，d，J＝14.6Hz)，4.99(1H，heptet，J＝6.2Hz)，5.58(1H，d，J＝14.6Hz)，7.44(1H，s)，7.61(1H，dd，J＝1.9，8.6Hz)，7.64(1H，s)，7.67(1H，d，J＝86Hz)，7.90(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.9Hz)

工序7

产率：87％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.83-1.91(1H，m)，2.08-2.23(1H，m)，2.26-2.44(2H，m)，3.67-3.74(1H，m)，3.88(3H，s)，4.03(3H，s)，4.29(1H，d，J＝14.5Hz)，5.37(1H，d，J＝14.5Hz)，7.55(1H，s)，7.56(1H，s)，7.68(1H，dd，J＝2.0，8.6Hz)，7.87(1H，d，J＝8.6Hz)，8.19(1H，s)，9.01(1H，d，J＝2.0Hz)

工序8

产率：82％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：2.48-2.72(4H，m)，4.10(3H，s)，4.18(3H，s)，4.41-4.48(1H，m)，4.69(1H，d，J＝18.1Hz)，5.74(1H，d，J＝18.1Hz)，7.34(1H，s)，7.72(1H，dd，J＝1.8，9.3Hz)，7.89(1H，s)，8.62(1H，d，J＝1.8Hz)，9.29(1H，d，J＝9.3Hz)

工序9、14

产率：79％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.97-2.12(1H，m)，2.52-2.65(3H，m)，2.82-2.94(1H，m)，3.49-3.58(1H，m)，3.90-4.02(1H，m)，4.07(3H，s)，4.14(3H，s)，4.56(1H，d，J＝17.6Hz)，5.34(1H，d，J＝17.6Hz)，7.21(1H，s)，7.67(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.86(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.66(1H，d，J＝2.0Hz)

这样合成R²具有溴原子的化合物。将本化合物作为底物通过钯催化剂芳香族氨基化反应在R²中导入氨基(工序17)。

工序17：对于芳香族溴化物的钯催化剂氨基化反应

在氩气氛围中，在室温下向茄形烧瓶中加入三(二亚苄基丙酮)二钯110mg(0.12mmol，0.25eq.)、二叔丁基联苯膦143mg(0.18mmol，1eq.)、原料200mg(0.47mmol)、甲苯(3mL)后，加入叔丁醇钠60mg(0.62mmol，1.3eq.)、二苯甲酮亚胺175μl(1.05mmol，2.2eq.)，以80℃加热搅拌。90分钟后，确认原料消失，冰浴冷却反应液。加入精制水并进行骤冷，加入氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液，将固体溶解。分离有机层后，将水层用氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液提取。合起来的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。残留物用柱色谱进行精制(氯仿∶甲醇＝50∶1)。得到黄色固体270mg(quant.)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.96-2.10(1H，m)，2.50-2.66(3H，m)，2.81-2.93(1H，m)，3.47-3.58(1H，m)，3.89-4.02(1H，m)，4.07(3H，s)，4.14(3H，s)，4.55(1H，d，J＝17.4Hz)，5.33(1H，d，J＝17.4Hz)，7.20(1H，s)，7.36-7.64(10H，m)，7.66(1H，dd，J＝2.0，8.8Hz)，7.85(1H，d，J＝8.8Hz)，7.91(1H，s)，8.65(1H，d，J＝2.0Hz)

将通过钯催化剂反应得到的亚氨基体作为底物，通过工序18、10和16合成各种衍生物。

合成例42

工序18：亚胺的水解

在室温搅拌的条件下，在原料270mg(0.51mmol)中加入1M盐酸10mL，之后加入1，4-二噁烷20mL并进行搅拌，使其成为溶液。4小时后确认原料消失，在反应液中加入饱和碳酸氢钠水，使其呈弱碱性。加入氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液使其分成2层，分离有机层后，将水层用氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液提取。将合起来的有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂后，用柱色谱精制(氯仿∶甲醇＝50∶1)。得到淡黄色固体69mg(产率37％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.95-2.07(1H，m)，2.49-2.63(3H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.46-3.58(1H，m)，3.88-4.03(3H，m)，4.06(3H，s)，4.11(3H，s)，4.54(1H，d，J＝16.6Hz)，5.30(1H，d，J＝16.6Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.2，8.8Hz)，7.16(1H，s)，7.74(1H，d，J＝2.2Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.89(1H，s)

工序10：

(化合物54)

产率：78％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.50-1.70(1H，m)，1.73-1.92(2H，m)，2.07-2.21(1H，m)，2.27-2.43(2H，m)，2.64-2.77(1H，m)，3.22-3.38(2H，m)，3.48(1H，d，J＝14.7Hz)，3.91(3H，s)，3.96(3H，s)，4.50(1H，d，J＝14.7Hz)，5.32(2H，brs)，6.92(1H，dd，J＝2.1，8.9Hz)，7.13(1H，s)，7.69(1H，d，J＝2.1Hz)，7.69(1H，d，J＝8.9Hz)，7.86(1H，s)

通过将得到的R²具有无取代氨基的化合物与各种酰氯按照工序16进行反应，能够在氨基上导入各种取代基。导入的取代基(R″″)的每步操作和各操作的产率如下所示。

工序16

R″″＝CF₃CO(化合物60)

产率：45.4％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.58-1.71(1H，m)，1.78-1.94(2H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.76-2.88(1H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.3Hz)，3.96(3H，s)，4.01(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.3Hz)，7.27(1H，s)，7.94(1H，dd，J＝1.8，9.0Hz)，7.96(1H，s)，8.06(1H，d，J＝9.0Hz)，8.89(1H，d，J＝1.9Hz)，11.48(1H，brs)

R″″＝CH₃SO₂(化合物63)

产率：59.6％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56-1.71(1H，m)，1.78-1.96(2H，m)，2.10-2.25(1H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.72-2.85(1H，m)，3.05(3H，s)，3.35-3.45(2H，m)，3.56(1H，d，J＝16.3Hz)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，4.60(1H，d，J＝16.3Hz)，7.24(1H，s)，7.51(1H，d，J＝9.0Hz)，7.91(1H，s)，8.00(1H，d，J＝9.0Hz)，8.41(1H，s)，9.88(1H，brs)

R″″＝CH₃OCO(化合物62)

产率：19.9％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56-1.71(1H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.71-2.84(1H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.5Hz)，3.73(3H，s)，3.95(3H，s)，3.99(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.5Hz)，7.23(1H，s)，7.71(1H，dd，J＝1.7，8.8Hz)，7.90(1H，s)，7.95(1H，d，J＝8.8Hz)，8.74(1H，d，J＝1.9Hz)，9.85(1H，brs)

R″″＝HCO(化合物64)

产率：58.9％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.60-1.78(1H，m)，1.82-2.00(2H，m)，2.15-2.33(1H，m)，2.40-2.52(2H，m)，2.78-2.97(1H，m)，3.38-3.53(2H，m)，3.61-3.81(1H，m)，3.92-4.05(6H，m)，4.50-4.81(1H，m)，7.20-8.16(4H，m)，8.37-8.56(1H，m)，8.85-9.16(1H，m)，10.27-10.48(1H，m)

R″″＝C₆H₅CO(化合物65)

产率：46.5％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.56-1.74(1H，m)，1.76-1.97(2H，m)，2.12-2.23(1H，m)，2.32-2.47(2H，m)，2.75-2.89(1H，m)，3.28-3.45(2H，m)，3.58(1H，d，J＝15.5Hz)，3.96(3H，s)，4.02(3H，s)，4.61(1H，d，J＝15.5Hz)，7.26(1H，s)，7.54-7.67(3H，m)，7.96-8.16(5H，m)，9.02(1H，s)，10.50(1H，s)

R″″＝CH₃CO(化合物56)

产率：86％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.55-1.70(1H，m)，1.75-1.94(2H，m)，2.07-2.23(1H，m)，2.12(3H，s)，2.30-2.45(2H，m)，2.70-2.84(1H，m)，3.26-3.44(2H，m)，3.55(1H，d，J＝15.4Hz)，3.94(3H，s)，3.98(3H，s)，4.58(1H，d，J＝15.4Hz)，7.23(1H，s)，7.83(1H，dd，J＝1.8，8.9Hz)，7.89(1H，s)，7.94(1H，d，J＝8.9Hz)，8.81(1H，d，J＝1.8Hz)，10.19(1H，brs)

合成例43

通过将R″″＝CH₃CO体按照工序10进行还原，合成R″″＝CH₃CH₂体(化合物61)。

产率：31.3％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.55-1.71(1H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.08-2.23(1H，m)，2.30-2.45(2H，m)，2.65-2.79(1H，m)，3.27(2H，q，J＝7.1Hz)，3.28-3.45(2H，m)，3.49(1H，d，J＝15.1Hz)，3.92(3H，s)，3.98(3H，s)，4.52(1H，d，J＝15.1Hz)，5.72-5.80(1H，m)，6.97(1H，dd，J＝2.2，8.0Hz)，7.15(1H，s)，7.55(1H，d，J＝2.2Hz)，7.74(1H，d，J＝8.0Hz)，7.93(1H，s)

合成例44

将通过钯催化剂氨基化反应得到的亚氨基体按照工序10进行还原，得到烷基取代氨基体(化合物58)。

产率：49％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.50-1.68(1H，m)，1.72-1.93(2H，m)，2.04-2.20(1H，m)，2.22-2.36(2H，m)，2.60-2.74(1H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.44(1H，d，J＝15.0Hz)，3.89(3H，s)，3.91(3H，s)，4.48(1H，d，J＝15.0Hz)，5.90(1H，d，J＝6.1Hz)，6.73(1H，d，J＝6.1Hz)，7.08-7.62(14H，m)，7.68(1H，d，J＝9.0Hz)

合成例45

在工序17的条件下，通过将使用的胺由二苯甲酮亚胺替换成吡咯烷，合成含有杂环基的化合物，通过工序10将酮基还原(化合物57)。

工序17

产率：84％

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.92-2.07(1H，m)，2.07-2.15(4H，m)，2.47-2.65(3H，m)，2.77-2.93(1H，m)，3.46-3.58(5H，m)，3.89-4.00(1H，m)，4.05(3H，s)，4.11(3H，s)，4.54(1H，d，J＝17.3Hz)，5.29(1H，d，J＝17.3Hz)，6.99(1H，dd，J＝2.3，9.2Hz)，7.16(1H，s)，7.43(1H，d，J＝2.3Hz)，7.85(1H，d，J＝9.2Hz)，7.93(1H，s)

工序10

产率：44％

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.50-1.80(1H，m)，1.81-2.12(6H，m)，2.20-2.68(3H，m)，2.70-3.07(1H，m)，3.21-3.37(2H，m)，3.40-3.54(5H，m)，3.93(3H，s)，4.00(3H，s)，4.51-4.64(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝1.9，9.0Hz)，7.15(1H，s)，7.48(1H，d，J＝1.9Hz)，7.84(1H，d，J＝9.0Hz)，800(1H，s)

合成例46

R⁸具有氟原子的化合物(化合物14)按照工序19进行合成。

工序19：羟基向氟原子的转变

在茄形烧瓶中，在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，在原料(250mg，0.62mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中加入二乙氨基三氟化硫107μl(0.81mmol，1.3eq.)，进行搅拌。2小时后，确认原料消失，将反应液直接用柱色谱(只有CHCl₃)进行精制。得到淡黄色固体65mg(25.6％)。[α]_D ²⁷+112.67(c＝0.1，CHCl₃)

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：

1.80-1.93(2H，m)，1.95-2.16(2H，m)，2.30-2.70(2H，m)，2.36(3H，s)，3.33-3.40(1H，m)，3.55(1H，dd，J＝10.0，15.4Hz)，3.96(3H，s)，4.03(3H，s)，4.74(1H，dd，J＝4.8，15.4Hz)，4.76(1H，d，J＝9.8Hz)，6.15(1H，dd，J＝1.7，51.0Hz)，7.35(1H，s)，7.41(1H，dd，J＝2.2，9.0Hz)，8.11(1H，s)，8.21(1H，dd，J＝2.4，9.0Hz)，8.54(1H，d，J＝2.2Hz)

合成例47

R²具有羟甲基的化合物(化合物59)如下所述合成。

工序20：芳香族卤化物的钯催化剂羰基化反应

在茄形烧瓶中，在原料200mg(0.43mmol)的乙醇(15mL)悬浊液中加入乙酸钯6mg(0.03mmol，0.07eq.)、碳酸钾106mg(0.77mmol，1.8eq.)，在一氧化碳氛围下，以80℃进行加热搅拌。4小时后，确认原料消失，冰浴冷却反应液后，加入水进行骤冷。将水层用氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液提取，将有机层用无水硫酸镁干燥后，蒸馏除去溶剂。残留物用柱色谱精制。得到淡黄色固体112mg(62.0％)。

¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：1.49(3H，t，J＝7.1Hz)，1.98-2.13(1H，m)，2.52-2.66(3H，m)，2.87-2.99(1H，m)，3.61(1H，dd，J＝4.0，16.0Hz)，3.91-4.02(1H，m)，4.08(3H，s)，4.17(3H，s)，4.50(2H，q，J＝7.1Hz)，4.61(1H，d，J＝17.4Hz)，5.39(1H，d，J＝17.4Hz)，7.24(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.6Hz)，8.12(1H，s)，8.19(1H，dd，J＝1.6，8.6Hz)，9.29(1H，s)

工序21：酯、内酰胺的还原

在氩气氛围中冰浴搅拌的条件下，在原料90mg(0.22mmol)的二氯甲烷5mL溶液中加入二异丁基氢化铝的1.0M甲苯溶液1.3mL(1.3mmol，6.0eq.)。2小时后，确认原料消失，加入1M盐酸进行骤冷。加入饱和碳酸氢钠水，调节为弱碱性后，将水层用氯仿∶甲醇＝4∶1的溶液提取。将有机层用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏除去溶剂。将残留物用柱色谱(氯仿∶甲醇＝25∶1)进行精制，得到白色固体32mg(40.1％)。

¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ：1.57-1.71(1H，m)，1.76-1.94(2H，m)，2.09-2.24(1H，m)，2.32-2.45(2H，m)，2.74-2.85(1H，m)，3.31-3.43(2H，m)，3.57(1H，d，J＝15.4Hz)，3.94(3H，s)，4.01(3H，s)，4.59(1H，d，J＝15.4Hz)，4.75(2H，d，J＝5.8Hz)，5.30(1H，t，J＝5.8Hz)，7.23(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.97(1H，d，J＝8.5Hz)，8.13(1H，s)，8.62(1H，s)7.96(1H，d，J＝2.4Hz)

HPLC分析条件

<HPLC条件A>

色谱柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm，4.6×150mm)

流动相：H₂O/乙腈混合液(40∶60)

流速：0.5mL/min

检测：254nm

柱温：40℃

测定时间：30分钟

<HPLC条件B>

色谱柱：Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm，4.6×150mm)

流动相：20mM磷酸(钠)缓冲液(pH＝5.6)/乙腈混合液(40∶60)

流速：0.5mL/min

检测：254nm

柱温：40℃

测定时间：30分钟

<HPLC条件C>

色谱柱：Daicel CHIRALPAK AS-RH(5μm，4.6×150mm)

流动相：H₂O/CH₃CN混合液(1∶4)

流速：0.5mL/min

检测：254nm

柱温：40℃

<HPLC条件D>

色谱柱：Daicel CHIRALCEL OD-RH(5μm，4.6×150mm)

流动相：20mM磷酸(钠)缓冲液(pH＝5.6)/CH₃CN混合液(1∶4)

流速：0.5mL/min

检测：254nm

柱温：40℃

在进行In vivo试验时以盐的形式使用各化合物。溶解度如下所示。

[表17]

化合物	溶解度(mg/mL)^*
		化合物43	11.2
化合物44	10.3
		化合物45	9.7
化合物46	11.3
		化合物47	8.7
化合物48	10.1
		化合物49	10.9

^*相对于5％葡萄糖水溶液的溶解度

本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对于溶剂显示出良好的溶解性，特别是在将甲磺酸盐溶解在5％葡萄糖水溶液中时，在进行给药上显示出充分的溶解性(＞8mg/mL)。

如上所述合成的化合物作为任意的盐用于生物活性试验。具体如下所示。

其中，以下表示的化合物43、44、45、46、47、48、52、53、55、66分别与上述化合物40、31、34、36、39、35、38、32、42、7的结构相同，只是盐的种类不同，所以它们的合成方法依照上述方法。

[表18]

[表19]

[表20]

[表21]

[表22]

[表23]

[表24]

[表25]

[表26]

实施例1

对于NFκB活性的抑制作用

利用荧光素酶测定法研究本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对于NFκB活性的作用。将NFκB应答序列(NFκB responsive element，NRE)的5次串联重复插入到荧光素基因的上游，得到报告载体pNFκB-Luc Plasmid(Stratagene公司)，使用Lipofectamine 2000(Invitrogen公司)按照所附的操作步骤将该报告载体转染到人大肠癌SW480细胞中，再利用含有10％FBS、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素和0.5mg/mL G418的RPMI 1640培养基培养细胞，从而构建稳定导入了由NRE控制表达的荧光素酶基因的SW480细胞(SW480/NRE-Luc细胞)。同样地，通过将SV40启动子插入荧光素酶基因的上游，得到报告载体pGL3-ControlVector(Promega公司)，将该报告载体转染到SW480细胞中，从而构建稳定导入了由SV40启动子控制表达的荧光素酶基因的SW480细胞(SW480/SV40-Luc细胞)。使SW480/NRE-Luc细胞或SW480/SV40-Luc细胞悬浮在含有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的RPMI 1640培养基(10％FBS/RPMI 1640)上，接种到96孔板上，在5％CO₂、37℃的条件下培养(5000cells/well)。过夜培养后，加入本发明的化合物培养1小时，再加入50ng/mL的TNFα(Sigma-Aldrich公司)培养4小时后，加入Steady-Glo Luciferase Assay试药(Promega公司)，通过利用SpectraMax M5e(Molecular Devices公司)检测发光量来测定细胞内的荧光素酶活性。其中，本发明化合物对NFκB活性或SV40启动子活性的作用以IC₅₀值(50％抑制荧光素酶的表达诱导的被检测化合物的浓度)表示。结果表示在下面的表27～29中。

如下面的表所示，本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对于NFκB活性显示出强烈的抑制作用。在本实验中，使用已知具有NFκB抑制作用的二硫代氨基甲酸吡咯烷(PDTC)作为阳性对照试剂，进行研究的本发明的所有化合物都显示出比PDTC强的NFκB抑制作用。另一方面，由于这些化合物对SV40启动子活性没有影响，显示出对NFκB的特异性作用。

[表27]

[表28]

[表29]

实施例2

对于癌细胞增殖的抑制作用

研究本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对于人大肠癌SW480细胞、HT-29细胞和人非小细胞肺癌A549细胞的增殖的作用。使SW480细胞悬浮在10％FBS/RPMI1640中，接种于96孔板，在5％CO₂、37℃的条件下进行培养(2000cells/well)。使A549细胞和HT-29细胞分别悬浮于含有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM培养基(10％FBS/DMEM)和含有10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素的DMEM F-12 HAM培养基(10％FBS/DMEM F12HAM)上，接种于96孔板，在5％CO₂、37℃的条件下进行培养(1000cells/well)。过夜培养后，加入本发明化合物再培养48小时(SW480细胞)和96小时(A549和HT-29细胞)。培养后，使用TetraColor ONE(生化学工业)，按照所附的操作步骤测定活细胞数。结果以50％抑制细胞增殖的被检测化合物的浓度(IC₅₀)表示。其结果，如下面的表30～32所示，本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对于SW480细胞、HT-29细胞和A549细胞的增殖显示出强烈的抑制作用。

[表30]

[表31]

[表32]

实施例3

小鼠纤维肉瘤Meth A细胞移植小鼠中的抗肿瘤效果

使用小鼠纤维肉瘤Meth A细胞移植小鼠，研究本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物的in vivo中的抗肿瘤效果。在雄性、7周龄的BALB/c小鼠的鼠颈部皮下移植MethA细胞后(2.5×10⁵cells/mouse)，在第1、第5和第9天在静脉内给予本发明的化合物。对照组中给予作为溶剂的生理食盐水。在细胞移植后的第21天摘取出肿瘤测定重量后，按照下式求出肿瘤增殖抑制率IR(％)。

肿瘤增殖抑制率IR(％)＝(1-给药组的肿瘤重量/对照组的肿瘤重量)×100

其结果表示在下面的表33中。本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物在小鼠纤维肉瘤MethA细胞移植小鼠中发挥抗肿瘤效果。

[表33]

^*P＜0.05，^**P＜0.01；对于溶剂有意义差(Dunnett’s test)

实施例4

人大肠癌HCT116细胞移植小鼠中的抗肿瘤效果

使用人大肠癌HCT116细胞移植小鼠，研究本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物的in vivo中的抗肿瘤效果。在雄性、6周龄的BALB/c裸鼠的鼠颈部皮下移植HCT116细胞后(2×10⁶cells/mouse)，从通过1/2ab²(a为肿瘤的长径，b为短径)求出的推测肿瘤体积达到约100mm³时(第0天)开始第1～5天和第8～12天(腹腔内给药)给予本发明的化合物。对照组中给予作为溶剂的5％葡萄糖溶液。在第21天摘取出肿瘤测定重量后，计算出肿瘤增殖抑制率IR(％)。其结果如下面的表34所示，本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物在人大肠癌HCT116细胞移植小鼠中发挥抗肿瘤效果。

[表34]

^*P＜0.05，^**P＜0.01，^***P＜0.001；对于溶剂有意义差(Dunnett’s test)

实施例5

动物毒性试验

以调查本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物对动物的毒性为目的，在小鼠纤维肉瘤Meth A细胞移植小鼠的移植日(第0日)开始第1、第5和第9天在静脉内给予本发明的化合物(总给药量25和50mg/kg)，观察从给药开始的3周内对小鼠生存的影响。另外，同时，也研究了已知的菲骈吲哚里西定生物碱化合物(12aS，13S)-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3，13-二醇(参考已知化合物1，WO01/023384)和(12aS，13S)-3，6，7-三甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-13-醇(参考已知化合物2，Planta Med.，2002，68：186-188)对于小鼠的毒性。对照组给予作为溶剂的生理食盐溶液。其结果如下面的表35～36所示，本发明化合物的给药组中全部的小鼠都存活下来。另一方面，关于已知的菲骈吲哚里西定生物碱化合物(已知化合物1和已知化合物2)，在50mg/kg的给药组中全部的小鼠都被致死，特别是关于已知化合物2，在25mg/kg给药群中也确认到了被致死小鼠。由以上的结果可知，本发明的菲骈吲哚里西定生物碱化合物与已知化合物1和已知化合物2相比，对动物的毒性减少。

[表35]

[表36]

[表37]

实施例6

片剂的制造

混合以下所示的成分，将该混合物压片。

[表38]

Claims

1.一种下述式(1)所示的化合物或其盐，

式中，R¹表示氢原子、低级烷基、羟基、低级烷氧基或卤原子；

R³表示氢原子、低级烷基、羟基或卤原子；

R⁴表示氢原子或低级烷氧基；

R⁷表示氢原子或低级烷基；

R⁸表示氢原子、羟基、氨基、低级烷基羰基氧基或卤原子。

2.如权利要求1所述的化合物或其盐，其特征在于：

R¹表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、羟基、碳原子数1～6的烷氧基或卤原子；

R²表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、卤原子、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基羰基氧基、杂环羰基氧基、碳原子数1～6的烷氧基羰基氧基、碳原子数1～6的烷基取代氨基羰基氧基、可以具有取代基的氨基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷基取代氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1～6的烷基取代氨基、杂环基、可以具有取代基的碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基、可以具有芳香族基的碳原子数1～6的烷氧基羰基氨基、碳原子数1～6的烷基羰基氨基、甲酰胺基或碳原子数1～6的羟基烷基；

R³表示氢原子、碳原子数1～6的烷基、羟基或卤原子；

R⁴表示氢原子或碳原子数1～6的烷氧基；

R⁵表示氢原子、碳原子数1～6的烷氧基、卤原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基或与R⁶一同形成的异亚丙二氧基；

R⁶表示氢原子、碳原子数1～6的烷氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基；

R⁷表示氢原子或碳原子数1～6的烷基；

R⁸表示氢原子、羟基、氨基、碳原子数1～6的烷基羰基氧基或卤原子。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其盐，其特征在于：

R¹表示氢原子、甲基、羟基、甲氧基、氯原子或氟原子；

R²表示氢原子、乙基、氟原子、乙酰氧基、丙酰氧基、异丁酰氧基、戊酰氧基、3-甲氧基羰基丙酰氧基、新戊酰氧基、丁酰氧基、6-羰基[(12aS，13S)-13-羟基-6，7-二甲氧基-9，10，11，12，12a，13-六氢-9a-氮杂-环戊二烯并[b]-9，10-苯并菲-3-基氧]庚酰氧基、烟酰氧基、异烟酰氧基、1-哌啶基哌啶基羰基氧基、2-噻吩羰基氧基、3-噻吩羰基氧基、2-呋喃甲酰氧基、3-呋喃甲酰氧基、甲氧基羰基氧基、2-丙炔氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、二甲基氨基羰基氧基、氨基、甲磺酰胺基、二苯基甲基氨基、乙氨基、吡咯烷基、异丁氧基羰基氨基、苄氧基羰基氨基、甲氧基羰基氨基、乙酰胺基、三氟乙酰胺基、苯甲酰胺基、甲酰胺基或羟甲基；

R³表示氢原子、甲基、羟基、氟原子或氯原子；

R⁴表示氢原子或甲氧基；

R⁵表示氢原子、甲氧基、乙氧基、氟原子、羟基、与R⁶一同形成的亚甲二氧基或与R⁶一同形成的异亚丙二氧基；

R⁶表示氢原子、甲氧基、乙氧基、与R⁵一同形成的亚甲二氧基或与R⁵一同形成的异亚丙二氧基；

R⁷表示氢原子或甲基；

R⁸表示氢原子、羟基、氨基、乙酰氧基或氟原子。

4.如权利要求1～3中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：

式(1)所示的化合物具有下述式(2)所示的立体结构，

式中，R¹～R⁸与上述相同。

5.如权利要求1～4中任一项所述的化合物或其盐，其特征在于：

式(1)所示的化合物是下述式(3)所示的化合物，

式中，R¹～R⁷与上述相同。

6.一种选自下列物质的化合物或其盐，

7.一种药品，其特征在于：

以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

8.一种NFκB抑制剂，其特征在于：

以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

9.一种NFκB亢进性疾病的预防治疗剂，其特征在于：

以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

10.一种抗癌剂，其特征在于：

以权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐为有效成分。

11.一种医药组合物，其特征在于：

含有权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐以及药学上可接受的载体。

12.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐在制造NFκB亢进性疾病的预防治疗剂中的使用。

13.权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐在制造抗癌剂中的使用。

14.一种NFκB亢进性疾病的预防治疗方法，其特征在于：

将权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。

15.一种癌症的预防治疗方法，其特征在于：

将权利要求1～6中任一项所述的化合物或其盐进行给药。