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KR102249543B1 - 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물 - Google Patents

페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물 Download PDF

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KR102249543B1
KR102249543B1 KR1020200108099A KR20200108099A KR102249543B1 KR 102249543 B1 KR102249543 B1 KR 102249543B1 KR 1020200108099 A KR1020200108099 A KR 1020200108099A KR 20200108099 A KR20200108099 A KR 20200108099A KR 102249543 B1 KR102249543 B1 KR 102249543B1
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KR
South Korea
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dibenzo
pyrido
hexahydro
present
dimethoxy
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KR1020200108099A
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김상희
이상국
송자영
권용석
김미현
신진수
장예진
Original Assignee
한국화학연구원
서울대학교산학협력단
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Publication date
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Priority to US18/042,801 priority patent/US20230233538A1/en
Priority to EP21861822.1A priority patent/EP4205742A4/en
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Abstract

본 발명은 페난트로인돌리지딘(phenanthroquinolizidine) 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19(코로나19, COVID-19) 치료용 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물은 코로나19에 대한 항바이러스 활성이 우수하여 코로나19를 포함한 사스 코로나바이러스 감염증 치료용 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.

Description

페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물{Composition for treating Coronavirus Disease-19 comprising phenanthroindolizidine and phenanthroquinolizidine alkaloid derivatives, optical isomer thereof, or pharmaceutically acceptable salts thereof}
본 발명은 페난트로인돌리지딘(phenanthroindolizidine) 및 페난트로퀴놀리지딘(phenanthroquinolizidine) 알칼로이드 유도체, 이의 광학이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19 치료용 조성물 등에 관한 것이다.
코로나바이러스(coronavirus)는 코로나비리데(coronaviridae)과에 속하는 바이러스로 일반적으로 조류 뿐만 아니라 사람을 포함한 다양한 포유류에서도 발견된다. 코로나바이러스는 그 종이 다양하고 바이러스의 특성과 숙주에 따라서 호흡기와 소화기 감염병을 모두 유발하는 것으로 알려져 있다. 사람 코로나바이러스(HCoV)는 계절에 따라 호흡기 바이러스 감염증의 15~35% 정도를 차지한다. 대부분 감기 같은 경미한 증상을 일으키지만, 일부는 폐렴이나 기관지염 등으로 발전하기도 한다. 그러나 2002년 겨울 중국에서 첫 감염이 시작된 이래 수 개월 만에 홍콩, 싱가포르, 캐나다 등 전 세계적으로 확산되었던 신종 전염병 바이러스인 사스 코로나바이러스(SARS-CoV), 2012년 사우디아라비아에서 최초 보고된 이후 중동, 유럽, 아프리카, 아시아, 미국 등 26개국에서 감염 보고가 이루어지고 있는 메르스 코로나바이러스(MERS-CoV), 그리고 2019년 12월 중국 우한시에서 발생하여 태국, 일본, 대한민국 등 아시아 각국 및 북미와 유럽 여러 국가로까지 급속도로 확산되고 있는 코로나바이러스감염증-19(SARS-CoV-2)와 같이 치명적인 호흡기 질환을 유발하는 경우도 보고되고 있다.
코로나바이러스감염증-19(코로나19, COVID19)의 병원체는 ‘사스-코로나바이러스-2(SARS-CoV-2)’이며 코로나비리데과에 속하는 RNA 바이러스이다. 감염 시 주요 증상은 발열과 호흡기 증상(기침, 인후통, 호흡곤란)이며 환자에 따라 두통, 근육통, 객혈과 오심, 오한, 가슴 통증, 설사 등의 증상이 나타나기도 한다. 감염증에 대한 백신이나 치료제가 없어 환자의 증상에 따라 대처하는 대증요법만 가능하다. 잠복기는 다른 코로나바이러스와 유사하게 2~14일 정도일 것으로 추정된다. 건강한 성인은 시간이 지나면 회복될 가능성이 크지만, 노약자나 기저 질병이 있던 사람 등 면역 기능이 낮은 사람이 감염될 경우 치명적일 수 있다. 일부는 감염 후 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)·급성 폐 손상·패혈성 쇼크·급성 신장 손상 등으로 진행되기도 하며, 심할 경우 사망에 이를 수 있다. 전 세계 치명률은 국가별, 연령별로 매우 상이하나 약 3.4%(WHO 3.5 기준)로 보고되고 있다. 코로나19는 감염자의 비말(침방울)이 호흡기나 눈, 코, 입의 점막으로 침투될 때 전염된다.
현재 미국 길리어드사이언스가 에볼라 시험용 치료제로 개발했던 의약품 렘데시비르(Remdesivir)가 코로나19 중증환자 치료제로 미국 식품의약국(FDA)의 긴급사용을 승인받았으나, 이는 정식치료제가 아닌 중증환자 치료용으로, 혈중 산소량이 적거나, 산소요법치료, 인공호흡기 등으로 치료받아야 하는 환자가 대상이다. 또한, 렘데시비르는 아직 임상으로 부작용이 검증되지 않고, 환자의 회복기간을 4일 감소시키는 효과가 있지만 환자의 사망률에 대해서는 유의적인 차이가 없다는 등, 코로나19의 치료제로서 한계를 가진다. 따라서 이러한 코로나19의 치료를 위한 효과적인 치료제의 개발이 시급한 실정이다.
페난트로인돌리지딘(phenanthroindolizidine) 및 페난트로퀴놀리지딘(phenanthroquinolizidine) 알칼로이드의 대표적인 물질로는 안토파인(antofine), 타일로포린(tylophorine), 타일로크레빈(tylocrebine) 및 크립토플레유린(cryptopleurine) 등이 있으며, 상기와 같은 화합물은 식물로부터 분리되었으며, 유기합성과정을 통해 제조되는 방법도 보고되고 있다.
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물과 관련된 선행문헌으로서, 한국공개특허 제10-2011-0079661호 및 한국공개특허 제10-2011-0081199호에 페난트로인돌리지딘 유도체 및 이를 유효성분으로 포함하는 NF-κB 저해제가 개시되어 있으며, 안토파인 및 크립토플레유린 유사체에 대한 항암제로의 이용 가능성에 대해서 한국공개특허 제10-2017-0088695호에 개시된 바 있다.
그러나, 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 코로나19 치료제로서의 이용 가능성에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체가 코로나 바이러스 활성 억제 효과가 우수함을 확인함으로써, 코로나 바이러스 감염 질환에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다:
[화학식 1]
Figure 112020090075591-pat00001
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 카르복실산, 아미노 또는 C1-C5 알킬 아미노이며,
R3는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 아릴이며, R4는 수소 또는 히드록시이며,
X는 CO 또는 SO2이며,
n은 1 또는 2의 정수이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘(phenanthroquinolizidine) 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112020090075591-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 카르복실산, 아미노 또는 C1-C5 알킬 아미노이며,
R3는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 아릴이며, R4는 수소 또는 히드록시이며,
X는 CO 또는 SO2이며,
n은 1 또는 2의 정수이다.
본 발명의 일 구현예에서, 상기 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(R)-N-(2,3-디메톡시-9,11,12,13,13a,14-헥사히드로디벤조-[f,h]피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
(R)-N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
메틸(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)카바메이트;
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)프로판-2-설폰아마이드;
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)벤젠설폰아마이드;
N-(15-히드록시-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(3-클로로-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(3-히드록시-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(3-에틸-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
2-메톡시-6-(메틸설폰아미도)-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-3-카복실 산;
N-(3-아미노-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(2,3,7-트리메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(6-에틸-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드;
N-(7-클로로-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)아세트아마이드.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다:
(R)-N-(2,3-디메톡시-9,11,12,13,13a,14-헥사히드로디벤조-[f,h]피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
(R)-N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
메틸(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)카바메이트.
본 발명의 또 다른 구현예에서, 상기 코로나 바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는, 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 조성물의 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 코로나바이러스감염증-19 약제의 제조를 위한 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다.
본 발명의 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물은 코로나바이러스감염증-19(코로나19)의 원인이 되는 병원체인 SARS-CoV-2 바이러스의 활성 억제 효과가 우수하여 코로나바이러스감염증-19 치료용 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 SARS-CoV-2 바이러스의 활성 억제 효과를 나타낸 것이다.
도 2는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 Vero CCL-81 세포에 대한 세포 독성을 나타낸 것이다.
본 발명자들은 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물이 세포 독성은 낮으면서도 코로나 바이러스 활성 억제 효과가 우수함을 확인하였는 바, 본 발명을 완성하였다(본 발명의 실시예 참조)
따라서, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19의 예방, 개선 또는 치료용 조성물에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure 112020090075591-pat00003
상기 화학식 1에서,
R1 및 R2는 각각 독립적으로 하나 이상의 수소, 할로겐, 히드록시, C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 카르복실산, 아미노 또는 C1-C5 알킬 아미노이며,
R3는 C1-C5 알킬, C1-C5 알콕시, 또는 아릴이며, R4는 수소 또는 히드록시이며,
X는 CO 또는 SO2이며,
n은 1 또는 2의 정수이다.
상기 화학식 1의 화합물을 구체적으로 예시하면,
(R)-N-(2,3-디메톡시-9,11,12,13,13a,14-헥사히드로디벤조-[f,h]피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 1);
(R)-N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 2);
메틸(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)카바메이트(화합물 3);
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)프로판-2-설폰아마이드(화합물 4);
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)벤젠설폰아마이드(화합물 5);
N-(15-히드록시-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 6);
N-(3-클로로-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 7);
N-(3-히드록시-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 8);
N-(3-에틸-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 9);
2-메톡시-6-(메틸설폰아미도)-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-3-카복실 산(화합물 10);
N-(3-아미노-2-메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 11);
N-(2-메톡시-3-(메틸아미노)-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 12);
N-(2,3,7-트리메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 13);
N-(6-에틸-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-5-일)메탄설폰아마이드(화합물 14);
N-(7-클로로-2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드(화합물 15);
N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)아세트아마이드(화합물 16)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-5 알킬"은 탄소원자수 1 내지 5의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, 1-메틸프로필 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬 부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-5 알콕시"는 -O-R기를 의미하며, 여기서 R은 "C1-C5 알킬"을 의미한다. 바람직한 알콕시기는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, 1-메틸프로폭시 등을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 “아릴”은 분자 내에서 방향족 탄화수소의 수소가 떨어진 작용기를 말하며, 예를 들어 페닐, 톨릴, 크실렌, 비페놀릴, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “C1-5 알킬 아미노”는 C1-5의 알킬기와 아미노기(-NH2)가 결합된 치환기를 모두 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 “할로겐”은 플루오로(F), 클로로(Cl), 및 브로모(Br), 요오드(I) 를 포함할 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 알콕시 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
상기 화학식 1에서 R1은 A환에 치환될 수 있으며, R2 및 R3은 각각 독립적으로 C환에 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 천연으로부터 분리되거나 당 업계에 공지된 화합물의 화학적 합성법으로 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 “코로나 바이러스”는 니도바이러스목, 코로나바이러스과, 코로나바이러스아과 혹은 Torovirinae에 포함된 바이러스속인 종이다. 1937년 닭에서 처음 발견된 뒤 개, 돼지, 조류 등의 동물을 거쳐 1965년에는 사람에게서도 발견되었다. 2003년 3월 중순 처음으로 발생하여 세계적으로 100명이 넘는 사망자와 3,000여 명의 환자를 발생시킨 중증급성호흡기증후군(사스:SARS)의 원인균이 신종(변종) 코로나 바이러스인 것으로 알려졌다. 크게 3가지 혈청형(제1, 제2, 및 제3혈청형)으로 나뉘며, 특히 제2 혈청형은 박쥐에서 유래하여 사람에게 전파된 것으로 밝혀져 이종 간 전파로 인한 감염이 문제된다.
본 발명에서, 상기 코로나 바이러스는 예를 들어 인간 코로나바이러스 229E(HCoV-229E), 인간 코로나바이러스 OC43(HCoV-OC43), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 인간 코로나바이러스 NL63(HCoV-NL63, 뉴헤븐 코로나바이러스), 인간 코로나바이러스 HKU1, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV), 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-Cov-2 또는 2019 novel coronavirus 또는 2019-nCoV)일 수 있고, 바람직하게는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서, 상기 코로나 바이러스 감염 질환은 코로나 바이러스 호흡기 감염 질환일 수 있다. 상기 바이러스성 호흡기 감염질환은 기침, 재채기, 두통, 코막힘, 인후통, 설사, 손가락 또는 발가락의 변색, 결막염, 고열, 천명, 기관지염, 세기관지염, 폐렴, 천식, 후각 및 미각 상실, 및 호흡기 부전 등의 증상을 나타낼 수 있다.
본 발명에서 상기 코로나 바이러스 감염 질환은 보다 구체적으로는 코로나바이러스감염증-19(COVID-19)일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 또한, 상기 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함할 수 있다. 본 발명에서 용어, "약학적으로 허용 가능한 염"이란 약학적으로 허용되는 무기산, 유기산, 또는 염기로부터 유도된 염을 포함한다.
적합한 산의 예로는 염산, 브롬산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 글루콘산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 들 수 있다. 산부가염은 통상의 방법, 예를 들면 화합물을 과량의 산 수용액에 용해시키고, 이 염을 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 수혼화성 유기 용매를 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한, 동몰량의 화합물 및 물 중의 산 또는 알코올을 가열하고 이어서 상기 혼합물을 증발시켜서 건조시키거나, 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
적합한 염기로부터 유도된 염은 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속, 마그네슘 등의 알칼리 토금속, 및 암모늄 등을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염은, 예를 들면 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리토 금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물염을 여과한 후 여액을 증발, 건조시켜 얻을 수 있다. 이 때, 금속염으로서는 특히 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하며, 또한 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리토 금속염을 적당한 은염(예, 질산은)과 반응시켜 얻을 수 있다.
본 발명의 조성물 내의 상기 화합물의 함량은 질환의 증상, 증상의 진행 정도, 환자의 상태 등에 따라서 적절히 조절 가능하며, 예컨대, 전체 조성물 중량을 기준으로 0.0001 내지 99.9중량%, 또는 0.001 내지 50중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 함량비는 용매를 제거한 건조량을 기준으로 한 값이다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적 조성물의 제조에 통상적으로 사용하는 적절한 담체, 부형제 및 희석제를 더 포함할 수 있다. 상기 부형제는 예를 들어, 희석제, 결합제, 붕해제, 활택제, 흡착제, 보습제, 필름-코팅 물질, 및 제어방출첨가제로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 서방형 과립제, 장용과립제, 액제, 점안제, 엘실릭제, 유제, 현탁액제, 주정제, 트로키제, 방향수제, 리모나아데제, 정제, 서방형정제, 장용정제, 설하정, 경질캅셀제, 연질캅셀제, 서방캅셀제, 장용캅셀제, 환제, 틴크제, 연조엑스제, 건조엑스제, 유동엑스제, 주사제, 캡슐제, 관류액, 경고제, 로션제, 파스타제, 분무제, 흡입제, 패취제, 멸균주사용액, 또는에어로졸 등의 외용제 등의 형태로 제형화하여 사용될 수 있으며, 상기 외용제는 크림, 젤, 패치, 분무제, 연고제, 경고제, 로션제, 리니멘트제, 파스타제 또는 카타플라스마제 등의 제형을 가질 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 올리고당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다.
제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다.
본 발명에 따른 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 트로키제의 첨가제로 옥수수전분, 감자전분, 밀전분, 유당, 백당, 포도당, 과당, 디-만니톨, 침강탄산칼슘, 합성규산알루미늄, 인산일수소칼슘, 황산칼슘, 염화나트륨, 탄산수소나트륨, 정제 라놀린, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 알긴산나트륨, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 카올린, 요소, 콜로이드성실리카겔, 히드록시프로필스타치, 히드록시프로필메칠셀룰로오스(HPMC), HPMC 1928, HPMC 2208, HPMC 2906, HPMC 2910, 프로필렌글리콜, 카제인, 젖산칼슘, 프리모젤 등 부형제; 젤라틴, 아라비아고무, 에탄올, 한천가루, 초산프탈산셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 포도당, 정제수, 카제인나트륨, 글리세린, 스테아린산, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스나트륨, 메칠셀룰로오스, 미결정셀룰로오스, 덱스트린, 히드록시셀룰로오스, 히드록시프로필스타치, 히드록시메칠셀룰로오스, 정제쉘락, 전분호, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제가 사용될 수 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 옥수수전분, 한천가루, 메칠셀룰로오스, 벤토나이트, 히드록시프로필스타치, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스칼슘, 구연산칼슘, 라우릴황산나트륨, 무수규산, 1-히드록시프로필셀룰로오스, 덱스트란, 이온교환수지, 초산폴리비닐, 포름알데히드처리 카제인 및 젤라틴, 알긴산, 아밀로오스, 구아르고무(Guar gum), 중조, 폴리비닐피롤리돈, 인산칼슘, 겔화전분, 아라비아고무, 아밀로펙틴, 펙틴, 폴리인산나트륨, 에칠셀룰로오스, 백당, 규산마그네슘알루미늄, 디-소르비톨액, 경질무수규산 등 붕해제; 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 스테아린산, 수소화식물유(Hydrogenated vegetable oil), 탈크, 석송자, 카올린, 바셀린, 스테아린산나트륨, 카카오지, 살리실산나트륨, 살리실산마그네슘, 폴리에칠렌글리콜 4000, 6000, 유동파라핀, 수소첨가대두유(Lubri wax), 스테아린산알루미늄, 스테아린산아연, 라우릴황산나트륨, 산화마그네슘, 마크로골(Macrogol), 합성규산알루미늄, 무수규산, 고급지방산, 고급알코올, 실리콘유, 파라핀유, 폴리에칠렌글리콜지방산에테르, 전분, 염화나트륨, 초산나트륨, 올레인산나트륨, dl-로이신, 경질무수규산 등의 활택제;가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 액제의 첨가제로는 물, 묽은 염산, 묽은 황산, 구연산나트륨, 모노스테아린산슈크로스류, 폴리옥시에칠렌소르비톨지방산에스텔류(트윈에스텔), 폴리옥시에칠렌모노알킬에텔류, 라놀린에텔류, 라놀린에스텔류, 초산, 염산, 암모니아수, 탄산암모늄, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 프롤아민, 폴리비닐피롤리돈, 에칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 시럽제에는 백당의 용액, 다른 당류 혹은 감미제 등이 사용될 수 있으며, 필요에 따라 방향제, 착색제, 보존제, 안정제, 현탁화제, 유화제, 점조제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 유제에는 정제수가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 유화제, 보존제, 안정제, 방향제 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 현탁제에는 아카시아, 트라가칸타, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스나트륨, 미결정셀룰로오스, 알긴산나트륨, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, HPMC 1828, HPMC 2906, HPMC 2910 등 현탁화제가 사용될 수 있으며, 필요에 따라 계면활성제, 보존제, 안정제, 착색제, 방향제가 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 주사제에는 주사용 증류수, 0.9%염화나트륨주사액, 링겔주사액, 덱스트로스주사액, 덱스트로스+염화나트륨주사액, 피이지(PEG), 락테이티드 링겔주사액, 에탄올, 프로필렌글리콜, 비휘발성유-참기름, 면실유, 낙화생유, 콩기름, 옥수수기름, 올레인산에칠, 미리스트산 이소프로필, 안식향산벤젠과 같은 용제; 안식향산나트륨, 살리실산나트륨, 초산나트륨, 요소, 우레탄, 모노에칠아세트아마이드, 부타졸리딘, 프로필렌글리콜, 트윈류, 니정틴산아미드, 헥사민, 디메칠아세트아마이드와 같은 용해보조제; 약산 및 그 염(초산과 초산나트륨), 약염기 및 그 염(암모니아 및 초산암모니움), 유기화합물, 단백질, 알부민, 펩 톤, 검류와 같은 완충제; 염화나트륨과 같은 등장화제; 중아황산나트륨(NaHSO3) 이산화탄소가스, 메타중아황산나트륨(Na2S2O3), 아황산나트륨(Na2SO3), 질소가스(N2), 에칠렌디아민테트라초산과 같은 안정제; 소디움비설파이드 0.1%, 소디움포름알데히드 설폭실레이트, 치오우레아, 에칠렌디아민테트라초산디나트륨, 아세톤소디움비설파이트와 같은 황산화제; 벤질알코올, 클로로부탄올, 염산프로카인, 포도당, 글루콘산칼슘과 같은 무통화제; 시엠시나트륨, 알긴산나트륨, 트윈 80, 모노스테아린산알루미늄과 같은 현탁화제를 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 좌제에는 카카오지, 라놀린, 위텝솔, 폴리에틸렌글리콜, 글리세로젤라틴, 메칠셀룰로오스, 카르복시메칠셀룰로오스, 스테아린산과 올레인산의 혼합물, 수바날(Subanal), 면실유, 낙화생유, 야자유, 카카오버터+콜레스테롤, 레시틴, 라네트왁스, 모노스테아린산글리세롤, 트윈 또는 스판, 임하우젠(Imhausen), 모놀렌(모노스테아린산프로필렌글리콜), 글리세린, 아뎁스솔리두스(Adeps solidus), 부티룸 태고-G(Buytyrum Tego-G), 세베스파마 16(Cebes Pharma 16), 헥사라이드베이스 95, 코토마(Cotomar), 히드록코테 SP, S-70-XXA, S-70-XX75(S-70-XX95), 히드록코테(Hydrokote) 25, 히드록코테 711, 이드로포스탈(Idropostal), 마사에스트라리움(Massa estrarium, A, AS, B, C, D, E, I, T), 마사-MF, 마수폴, 마수폴-15, 네오수포스탈-엔, 파라마운드-B, 수포시로(OSI, OSIX, A, B, C, D, H, L), 좌제기제 IV 타입(AB, B, A, BC, BBG, E, BGF, C, D, 299), 수포스탈(N, Es), 웨코비(W, R, S, M ,Fs), 테제스터 트리글리세라이드 기제(TG-95, MA, 57)와 같은 기제가 사용될 수 있다.
경구 투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 상기 추출물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 칼슘카보네이트(calcium carbonate), 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다.
경구 투여를 위한 액상제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서, "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 알려진 요소에 따라 결정될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 본 발명이 속하는 기술분야에 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 개체에게 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구 복용, 피하 주사, 복강 투여, 정맥 주사, 근육 주사, 척수 주위 공간(경막내) 주사, 설하 투여, 볼점막 투여, 직장 내 삽입, 질 내 삽입, 안구 투여, 귀 투여, 비강 투여, 흡입, 입 또는 코를 통한 분무, 피부 투여, 경피 투여 등에 따라 투여될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중등도 등의 여러 관련 인자와 함께 활성성분인 약물의 종류에 따라 결정된다.
본 발명에서 “개체”란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse), 쥐(rat), 개, 고양이, 말, 및 소 등의 포유류일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 “투여”란 임의의 적절한 방법으로 개체에게 소정의 본 발명의 조성물을 제공하는 것을 의미한다.
본 발명에서 “예방”이란 목적하는 질환의 발병을 억제하거나 지연시키는 모든 행위를 의미하고, “치료”란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 그에 따른 대사 이상 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미하며, “개선”이란 본 발명에 따른 조성물의 투여에 의해 목적하는 질환과 관련된 파라미터, 예를 들면 증상의 정도를 감소시키는 모든 행위를 의미한다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 SARS-CoV-2 바이러스의 활성 억제 효능 및 세포 독성 분석
본 발명 화합물들의 SARS-CoV-2에 대한 항바이러스 활성을 측정하기 위해 이미지 기반 항코로나바이러스 활성 측정(image-based antiviral assay) 방법을 이용하였다.
먼저, 시험 하루 전 2 X 104 의 Vero CCL-81 세포를 96 웰 플레이트의 각 웰에 배양하였다. 10 μM 부터 0.5 nM 까지 3 배수로 희석한 화합물을 바이러스 감염(MOI, 0.1) 30 분 전에 Vero CCL-81에 처리하였으며, 대조군으로는 미국 내 중증 SARS-CoV-2 입원환자 치료제로 긴급 승인된 렘데시비르(Remdesivir)를 사용하였으며, 대표적 천연물 유래 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드의 대조군으로 각각 안토파인 및 크립토플레유린을 사용하였다. 감염 48 시간 후 배양액을 제거하고 인산완충식염수를 이용하여 세포를 세척하였다. 면역형광 분석을 위해 아세톤과 메탄올 혼합액으로 세포 고정 및 막 투과 처리 후 마우스 항S 항체(GeneTex, Irvine, CA)와 Alexa Fluor 488-결합 항마우스 염소 IgG(Invitrogen, Carlsbad, CA)를 이용하여 세포 내에 존재하는 바이러스 스파이크 단백질(spike protein)을 형광으로 표지하였다. 형광이미지는 Operetta high content screening system(Perkin Elmer, Waltham, MA)을 이용하여 촬영하였다. 이미지 내 스파이크 단백질 발현 세포의 수를 Harmony 소프트웨어(Perkin Elmer, Waltham, MA)로 산출하였으며 항바이러스 효능의 관측값으로 사용하였다.
이에 따른 세포 독성은 4′,6-diamidino-2-phenylindole(DAPI; Invitrogen) 염색을 통한 세포핵의 염색질 응축(chromatin condensation) 정도로 측정하였다.
실시예 1. 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 SARS-CoV-2 바이러스의 활성 억제 효능 확인
본 발명 화합물의 SARS-CoV-2 바이러스의 활성 억제 효능을 확인하였다.
그 결과, 도 1 및 표 1에 나타난 바와 같이, 페난트로인돌리지딘 알칼로이드 유도체 화합물인 화합물 1은 50% 바이러스 증식 억제 농도(effective concentration 50, EC50)가 35 nM로, 대조군으로 사용한 천연물 유래 페난트로인돌리지딘 알칼로이드인 안토파인(EC50 37 nM)과 유사한 정도의 효과를 나타내었으며, 임상에서 사용 중인 양성대조군 렘데시비르 (EC50 22 μM)에 비해서는 약 630배 좋은 효과를 나타내었다.
또한, 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 2 및 3의 경우 EC50이 각각 13 nM 및 17 nM로 대조군으로 사용한 천연물 유래 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드인 크립토플레유린(EC50 11 nM)과 유사한 정도의 효과를 나타내었으며, 렘데시비르보다 각 약 1700배, 약 1300배 우수한 바이러스 증식 억제능을 나타내었다.
화합물 Effective Concentration 50
(EC50)
Figure 112020090075591-pat00004

[화합물 1]
35 nM
Figure 112020090075591-pat00005

[화합물 2]
13 nM
Figure 112020090075591-pat00006

[화합물 3]
17 nM
Figure 112020090075591-pat00007

[대조군 : Antofine]
37 nM
Figure 112020090075591-pat00008

[대조군 : Cryptopleurine]
11 nM
[대조군 3: Remdesivir] 22.1 μM
실시예 2. 페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물의 세포 독성 및 선택 지수 확인
본 발명 화합물의 세포 독성 및 그에 따른 종합적인 바이러스 선택 지수를 확인하였다.
그 결과, 도 2 및 표 2에 나타난 바와 같이, 화합물 1은 가장 약한 세포 독성을 나타냈으며(cytotoxic concentration 50, CC50 1,825 nM) 이에 따른 선택지수(selectivity index, SI)는 52로 대조군인 안토파인(CC50 872 nM; SI 24) 및 렘데시비르(CC50 172 μM, SI 7.8)와 비교해서도 가장 우수한 수치를 나타내었다.
또한, 화합물 2 및 3의 경우 CC50이 각각 126 nM 및 317 nM로 대조군인 크립토플레유린에 비해 현저하게 낮은 세포독성을 보였으며 선택지수 역시 각각 10, 19로 크립토플레유린 (SI 6) 및 렘데시비르와 비교해 우수한 수치를 나타내었다.
결과적으로 본 발명의 화합물들은 시판 중인 렘데시비르보다 독성 대비 높은 항바이러스 효능을 보였으며, 특히 화합물 1의 경우 활성이 렘데시비르보다 바이러스 억제활성이 약 630배 우수하고 선택지수 역시 현저하게 개선되었다.
Cytotoxic Concentration 50
(CC50)
Selectivity Index
(SI)
Figure 112020090075591-pat00009

[화합물 1]
1,825 nM 52
Figure 112020090075591-pat00010

[화합물 2]
126 nM 10
Figure 112020090075591-pat00011

[화합물 3]
317 nM 19
Figure 112020090075591-pat00012

[대조군 : Antofine]
872 nM 24
Figure 112020090075591-pat00013

[대조군 : Cryptopleurine]
62 nM 6
[대조군 : Remdesivir] 171.9 μM 7.8
또한, 하기에 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물의 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제제예 1. 산제의 제조
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 200 mg
유당 100 mg
탈크 10 mg
상기의 성분들을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조한다.
제제예 2. 정제의 제조
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 200 mg
옥수수전분 100 mg
유당 100 mg
스테아린산 마그네슘 2 mg
상기의 성분들을 혼합한 후 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조한다.
제제예 3. 캅셀제의 제조
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 200 mg
결정성 셀룰로오스 3 mg
락토오스 14.8 mg
마그네슘 스테아레이트 0.2 mg
통상의 캅셀제 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합하고 젤라틴 캡슐에 충전하여 캅셀제를 제조한다.
제제예 4. 주사제의 제조
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 200 mg
만니톨 180 mg
주사용 멸균 증류수 2974 mg
Na2HPO4,12H2O 26 mg
통상의 주사제의 제조방법에 따라 1 앰플당(2 ㎖) 상기의 성분 함량으로 제조한다.
제제예 5. 액제의 제조
페난트로인돌리지딘 및 페난트로퀴놀리지딘 알칼로이드 유도체 화합물 200 mg
이성화당 10 g
만니톨 5 g
정제수 적량
통상의 액제의 제조방법에 따라 정제수에 각각의 성분을 가하여 용해시키고 레몬향을 적량 가한 다음 상기의 성분을 혼합한 다음 정제수를 가하여 전체를 정제수를 가하여 전체 100 ml로 조절한 후 갈색병에 충진하여 멸균시켜 액제를 제조한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며

Claims (4)

  1. 화학식 1로 표시되는 화합물, 이의 광학이성질체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 포함하는 코로나바이러스감염증-19의 예방 또는 치료용 약학적 조성물:
    [화학식 1]
    Figure 112021005506889-pat00014

    상기 화학식 1에서,
    R1은 하나 이상의 메톡시이며,
    R2는 수소이며,
    R3는 C1-C5 알킬, 또는 C1-C5 알콕시이며,
    R4는 수소이며,
    X는 CO 또는 SO2이며,
    n은 1 또는 2의 정수이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물:
    (R)-N-(2,3-디메톡시-9,11,12,13,13a,14-헥사히드로디벤조-[f,h]피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
    (R)-N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
    메틸(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)카바메이트;
    N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)프로판-2-설폰아마이드; 및
    N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)아세트아마이드.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물:
    (R)-N-(2,3-디메톡시-9,11,12,13,13a,14-헥사히드로디벤조-[f,h]피롤로[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드;
    (R)-N-(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)메탄설폰아마이드; 및
    메틸(2,3-디메톡시-11,12,13,14,14a,15-헥사히드로-9H-디벤조[f,h]피리도[1,2-b]이소퀴놀린-6-일)카바메이트.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 코로나 바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2)인 것을 특징으로 하는, 약학적 조성물.
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