KR101693035B1 - １,２,３,４-테트라하이드로퀴놀린-２-카르복실산 ｎ-(치환)페닐아미드 유도체 및 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 의학적 용도를 제공한다. 본 발명에 따른 유도체 화합물은 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있는바, 암과 같은 NF-κB 비정상적 활성화와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
Description
본 발명은 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 의학적 용도에 관한 것이다.
NF-κB는 거의 모든 동물 세포에서 발견할 수 있고, 스트레스, 사이토카인, 활성산소, 자외선, 산화된 LDL 및 세균 또는 바이러스 항원 등의 자극에 의해 세포 반응에 참여하고 있다. NF-κB는 해로운 세포자극에 반응하기 때문에 세포 반응을 조절하는데 중요하다(British. Biomedical. Bulletin. 2014, 2(2), 422-429).
NF-κB는 보통 비활성형 상태로 세포질에 존재하지만, NF-κB가 활성화되면 핵 안으로 이동한다. 이동한 NF-κB는 DNA와 결합하여 면역반응, 성장 그리고 염증을 조절하는 유전자를 발현시킨다(science. 1996, 274, 782-784). NF-κB의 활성은 세포의 생존과 증식에 필수적이며, 여러 발암물질(carcinogen, Carcinogenesis. 2000, 21, 1745-1751)과 종양 프로모터들(emin Cancer Biol., 1994, 5(2), 103-112)에 의해 NF-κB가 활성화되는 것으로 알려져 있다. 특히, 종양 세포에서 NF-κB가 지속적으로 발현되고 있으며, 암세포의 다른 조직으로 침투, 혈관신생에 필요한 유전자를 발현하는 데에도 NF-κB가 관련한다는 연구결과가 있다(FEBS. Lett. 2001, 490, 153-162).
NF-κB 활성화를 저해하기 위한 저해제로는 항산화제, IκB의 인산화에 관여하는 IKK의 작용 저해제, IκB의 인산화와 NF-κB와의 유리를 저해하는 물질, 프로테아좀과 프로테아제를 저해하는 물질, NF-κB의 DNA 결합을 저해하는 물질, 활성화된 NF-κB의 핵 내부로의 이동과정을 저해하는 물질이 있으며, 이 외에도 여러 작용 기전으로 NF-κB를 저해하는 물질들이 많이 있다.
현재 NF-κB의 활성화를 저해하는 물질로서 FDA의 승인을 받는 약물은 프로테아좀 저해제인 다발성 골수종 치료제 bortezomib (velcade) 뿐이다(Oncology( WillistonPark ) 2004, 18, 14-21).
한편, NF-κB의 활성화를 저해할 수 있는 화합물에 관한 특허문헌으로는, 대한민국 특허공개공보 제10-2008-0104147호, 대한민국 특허공개공보 제10-2011-0079661호, 대한민국 특허공개공보 제10-2012-0047513호가 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 암, 염증성 질환 및 자가면역질환 등과 관련된 NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 다양한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체를 합성하고, 이들의 NF-κB 활성화와 암세포 증식에 대한 억제활성을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C1-C5 알콕시 또는 CX3(X는 할로겐)이고;
R5는 수소 또는 R6-C(O)-이며;
R6은 C1-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴임.
본 발명자들은 암, 염증성 질환 및 자가면역질환 등과 관련된 NF-κB의 활성화를 효과적으로 저해할 수 있는 물질을 개발하기 위하여 연구 노력하였다. 그 결과, 본 발명자들은 다양한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체를 합성하고, 이들의 NF-κB 활성화와 암세포 증식에 대한 억제활성을 확인하였다.
본 명세서에서, 화학식 1의 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 정의하기 위하여 사용되는 용어 "알콕시"는 -O알킬기를 의미하며, 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등을 포함하고, C1-C5 알콕시가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 화학식 1에서 R1 내지 R4 위치의 C1-C5 알콕시는 C1-C3 알콕시, C1-C2 알콕시 또는 메톡시이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "할로겐(또는 할로)"은 할로겐족 원소를 나타내며, 예컨대, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "알킬"은 직쇄 또는 분쇄의 비치환 또는 치환된 포화 탄화수소기를 의미하며, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 등을 포함한다. C1-C12 알킬은 탄소수 1 내지 12의 알킬 유니트를 가지는 알킬기를 의미하며, C1-C12 알킬이 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다.
본 명세서에서 사용된 용어, "아릴"은 전체적으로 또는 부분적으로 불포화된 치환 또는 비치환된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 탄소 고리를 의미한다. C6-C10 아릴은 탄소수 6 내지 10의 탄소 고리 원자를 가지는 아릴기를 의미하며, C6-C10 아릴에 존재하는 탄소가 치환된 경우 치환체의 탄소수는 포함되지 않은 것이다. 바람직하게는 아릴은 모노아릴 또는 디아릴이다. 모노아릴은 탄소수 5-6을 갖는 것이 바람직하며, 디아릴은 탄소수 9-10을 갖는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는 상기 아릴은 치환 또는 비치환된 페닐이다. 모노아릴, 예컨대, 페닐이 치환되는 경우에는, 다양한 위치에서 할로겐에 의해 치환될 수 있다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 CX3(X는 할로겐)이고; R2는 수소 또는 CX3(X는 할로겐)이며; R3은 수소 또는 C1-C5 알콕시이고; R4는 수소 또는 CX3(X는 할로겐)이며, R5는 수소이다. 보다 구체적인 일구현예에 따르면, 상기 CX3은 CF3이다.
본 발명의 다른 일구현예에 따르면, 상기 R1은 하이드록시이고, R2 내지 R4는 모두 수소이며, R5는 R6-C(O)-이고, R6은 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴이다. 보다 구체적인 일구현예에 따르면, 상기 R6은 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 R1은 CX3(X는 할로겐)이고, R2 내지 R4는 모두 수소이며, R5는 R6-C(O)-이며, R6은 C5-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴이다. 보다 구체적인 일구현예에 따르면, 상기 R6은 C6-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 R1 및 R3은 모두 수소이고, R2 및 R4는 CX3(X는 할로겐)이며, R5는 R6-C(O)-이며, R6은 C2-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴이다. 보다 구체적인 일구현예에 따르면, 상기 R6은 C2-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 페닐이다.
본 발명의 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 N-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-하이드록시페닐)-1, 2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-아세틸-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-하이드록시페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-부티릴-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-하이드록시페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-아세틸-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-프로피오닐-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-부티릴-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-노난오일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1, 2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)- 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-아세틸-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-프로피오닐-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-벤조일-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1 -(3-chlorobenzoyl)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 및 N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 또 다른 일구현예에 따르면, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-노난오일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-벤조일-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(3-chlorobenzoyl)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 및 N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명에 따르면, 상기 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물은 NF-κB의 활성화를 억제한다(표 1 내지 6 참조).
본 발명은 화학식 1의 화합물뿐만 아니라, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 및 수화물도 포함한다. 본 명세서에서 사용된 용어, "약제학적으로 허용 가능한 염"은 화합물이 투여되는 유기체에 심각한 자극을 유발하지 않고 화합물의 생물학적 활성과 물성들을 손상시키지 않는, 화합물의 제형을 의미한다. 상기 약제학적 염은, 본 발명의 화합물을 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 술폰산, 타타르산, 포름산, 시트르산, 아세트산, 트리클로로아세트산, 트리플루오로아세트산, 카프릭산, 이소부탄산, 말론산, 숙신산, 프탈산, 글루콘산, 벤조산, 락트산, 푸마르산, 말레인산, 살리실산 등과 같은 유기 카본산과 반응시켜 얻어질 수 있다.
또한, 용어 "수화물(hydrate)"은 비공유적 분자간력(non-covalent intermolecular force)에 의해 결합된 화학양론적(stoichiometric) 또는 비화학양론적(non-stoichiometric) 량의 물을 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미하고, 용어 "용매화물(solvate)"은 비공유적 분자간력에 의해 결합된 화학양론적 또는 비화학양론적 량의 용매를 포함하고 있는 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미한다. 그에 관한 바람직한 용매들로는 휘발성, 비독성 및/또는 인간에게 투여되기에 적합한 용매들이다.
본 발명의 다른 일 양태에 따르면, 본 발명은 (a) 상술한 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 조성물은 NF-κB의 활성화를 억제시킴으로써 NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환을 예방 및 치료하는데 유효하다. 본 명세서에서 사용된 용어, "예방"은 본 발명의 조성물의 투여로 NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환을 억제시키거나 진행을 지연시키는 모든 행위를 의미하며, 용어 "치료"는 NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환의 (ⅰ) 발전의 억제, (ⅱ) 질환의 경감, 및 (ⅲ) 질환의 제거를 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어, "NF-κB의 비정상적 활성화와 관련된 질환"은 그 발병, 진행, 예후 또는 치료 민감성에 있어 NF-κB의 비정상적 활성화가 직간접적으로 영향을 미치는 질환을 의미한다. 상기 NF-κB 비정상적 활성화와 관련된 질환은 암, 류마티스 관절염, 천식, 알러지성 비염, 아토피성 피부염, 결막염, 건선, 궤양성 대장염, 전신성 염증반증후군, 패혈증, 알츠하이머, 다발성근염, 피부근염, 결절성 다발관절염, 쉐그렌증후군, 당뇨병, 당뇨성 망막증, 다발성경화증, 크론병, 만성 갑상선염, 바이러스질환, 세균성 질환, 동맥경화, 혈관종 및 혈관섬유종을 포함한다.
본 발명의 일구현예에 따르면, 상기 암은 폐암, 다발성 골수종, 위암, 대장암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 림프종, 부신피질암, 부갑상선암, 요관암, 신경교종, 식도암, 소장암, 교모세포종, 뇌종양 및 신장암으로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함한다. 본 발명의 조성물에 포함되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일 등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물은 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다. 적합한 약제학적으로 허용되는 담체 및 제제는 Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995)에 상세히 기재되어 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구 또는 비경구 투여할 수 있으며, 비경구 투여인 경우에는 정맥내 주입, 피하 주입, 근육 주입, 복강 주입, 경피 투여 등으로 투여할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물의 적합한 투여량은 제제화 방법, 투여 방식, 환자의 연령, 체중, 성, 병적 상태, 음식, 투여 시간, 투여 경로, 배설 속도 및 반응 감응성과 같은 요인들에 의해 다양하게 처방될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물의 1일 투여량은 예컨대 0.0001-100 ㎎/㎏이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 당해 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있는 방법에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 부형제를 이용하여 제제화함으로써 단위 용량 형태로 제조되거나 또는 다용량 용기 내에 내입시켜 제조될 수 있다. 이때 제형은 오일 또는 수성 매질중의 용액, 현탁액, 시럽제 또는 유화액 형태이거나 엑스제, 산제, 분말제, 과립제, 정제 또는 캅셀제 형태일 수도 있으며, 분산제 또는 안정화제를 추가적으로 포함할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(ⅰ) 본 발명은 신규한 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 의학적 용도를 제공한다.
(ⅱ) 본 발명에 따른 유도체 화합물은 NF-κB의 활성화를 억제할 수 있는바, 암과 같은 NF-κB 비정상적 활성화와 관련된 질환의 예방 및 치료에 유용하다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
측정기기 및 시약
IR (Ingrared) 스펙트럼은 Jasco FT/IR 4100을 사용하여 측정하였으며, cm-1로 나타내었다. 질량 스펙트럼은 ESI-MS로 LCQ Fleet 방식의 Thermo Seientific (USA)을 사용하여 측정하여 나타내었다. 1H NMR과 13C NMR 스펙트럼은 Bruker DPX 400 MHz 분광기와 Bruker ABANCE 500 MHz 분광기로 측정하였으며, 화학 시프트(chemical shift)는 ppm (parts per million)으로, 결합 상수(coupling constant)는 Hz로 나타내었다. 컬럼 크로마토그래피용 실리카 겔(230-400 mesh, Merk)을 사용하였고, TLC (Thin Layer Chromatography)는 Kieselgel 60 F254 plate (Merk)를 사용하였다. 본 실험에서 사용한 시약과 용매는 부차적인 정제과정을 거치지 않고 사용하였으며, 시판품(Sigma-aldrich)을 이용하였다. 단, 실험에 사용한 THF(테트라하이드로퓨란)는 나트륨과 벤조페논을 이용하여 정제한 무수 THF를 사용하였다.
실시예 1.
N
-(치환페닐)아마이드 유도체(3) 합성
반응식 1
질소 기류 하에서 퀴놀론-2-카복실산(1)(1.0 g, 5.77 mmol)과 CDI(0.87 g, 6.93 mmol)를 무수 테트라하이드로퓨란(5.00 mL)에 녹이고, 상온에서 1시간 반응하였다. 이후, 선택한 치환기가 도입된 페닐아민(2)(1.2 eq)을 넣은 후 12-16시간 동안 교반 후 농축하였다. 농축 후 H2O를 넣고, 6N HCl으로 pH 3-4로 맞춘 후 에틸 아세테이트로 3번 추출하였다. 추출한 용매를 무수 MgSO4로 건조시키고, 감압 농축한 후 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:Hexane = 1:3-1:10)로 정제하였다.
N
-페닐퀴놀린-2-카복스아마이드(
3a
)
수율 80%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.22 (s, 1H), 8.47-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.87 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 7.42 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.30 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.18 (t, 1H, J = 7.4 Hz)
N
-(2-하이드록시페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3b
)
수율 57%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.84 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.62 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.46 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.38 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.19 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.92 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.96 (m, 1H)
N
-(4-하이드록시페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3c
)
수율 30%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.41 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 8.14 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.91 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.76 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.60 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.54 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.74 (d, 2H, J = 8.8 Hz)
N
-(4-메톡시페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3d
)
수율 63%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.13 (s, 1H), 8.41-8.35 (m, 2H), 8.18 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.45 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.65 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.96 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 6.74 (s, 3H), 3.84 (s, 3H)
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3e
)
수율 49%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.67 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 8.38 (s, 2H), 8.19 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.81 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.70-7.62 (m, 3H), 7.26 (t, 1H, J = 7.7 Hz)
N
-(4-(트리플루오르메틸)페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3f
)
수율 67%
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.41 (s, 1H), 8.40 (2s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.82 (t, 1H, J = 8.3 Hz), 7.70-7.67 (m, 3H)
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)퀴놀린-2-카복스아마이드(
3g
)
수율 46%
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 10.54 (s, 1H), 8.44-8.38 (m, 4H), 8.22 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 7.94 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.70 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 7.67 (s, 1H)
실시예 2. 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드-
N
-(치환페닐)아마이드 유도체(4) 합성
반응식 2
퀴놀린-2-카복실산-N-(치환)페닐아마이드(3)(0.5 g, 2.01 mmol)를 에탄올(20 mL)에 녹이고, 여기에 Pd/C(0.1 g)를 넣고, 수소 기류 하에서 하루 동안 교반하였다. 셀라이트로 여과하여 팔라듐을 제거하고 여액을 농축한 후, 플래시 컬럼 크로마토그래피(EtOAc:n-hexanes = 1:6)로 정제하여 생성물을 얻었다.
N
-페닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4a
)
수율 49%
IR 3323, 1655, 1250, 752 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C16H16N2O 251.1, found 251.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.73 (s, 1H), 7.54 (d, 2H, J = 7.6 Hz), 7.30 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.11-7.07 (m, 2H, J = 7.4 Hz), 7.01 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.761 (t, 1H, J = Hz), 6.71 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 4.31 (s, 1H, J = 7.6 Hz), 4.07 (s, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.44 (m, 1H), 1.94 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.1, 140.6, 136.4, 128.5, 128.1, 126.3, 123.6, 121.8, 118.8, 118.1, 114.6, 55.2, 23.8, 23.4
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4b
)
수율 36%
IR 3296, 1647, 1241, 1189, 744 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C16H16N2O2 267.1 found 267.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, J = 8.0 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.77 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ174.0, 149.1, 129.5, 127.5, 127.4, 124.8, 122.8, 122.3, 120.3, 120.2, 119.6, 115.5, 55.5, 24.4, 24.1
N
-(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4c
)
수율 23%
IR 3319, 1729, 1250, 111, 752 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C16H16N2O2 267.1 found 267.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.61 (s, 1H), 7.37 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.09 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.3 Hz), 6.79-6.75 (m, 3H), 6.72 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.28 (m, 1H), 2.75 (d, 1H, J = 11.4 Hz), 2.62 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5, 138.1, 130.6, 129.7, 128.5, 127.9, 126.4, 126.3, 119.4, 119.3, 118.7, 56.1, 24.7, 24.2
N
-(4-메톡시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4d
)
수율 73%
IR 3331, 1664, 1239, 1173, 726 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C17H18N2O2 : 281.1 found 281.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.24 (s, 1H), 7.63 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 6.99 (t, 1H, J =7.5 Hz), 6.94 (d, 2H, J = 7.4 Hz), 6.79 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.61 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.50 (d, 1H J = 4.1 Hz), 3.758 (s, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.61 (m, 1H), 2.29 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 172.0, 156.5, 141.8, 130.6, 129.3, 127.2, 122.6, 121.6, 118.8, 115.2, 114.2, 55.9, 55.5, 24.7, 24.4
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4e
)
수율 40%
IR 3327, 1686, 1283, 1108, 754 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C17H15F3N2O : 319.1 found 319.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.45 (s, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.56 (m, 2H), 7.20 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.10 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.78 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.74 (1H, J = 8.0 Hz), 4.43 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 2.77 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 1.96 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 172.6, 141.1, 135.0, 132.7, 129.1, 127.1, 125.9, 125.9, 124.2, 123.2, 122.3, 118.9, 115.4, 55.7, 24.3, 23.7
N
-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4f
)
수율 10%
IR 3329, 1685, 1253, 1114, 762 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C17H15F3N2O : 319.1 found 319.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 7.69 (d, 2H, J = 8.6 Hz), 7.56 (d, 2H), 7.11 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.70 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.75 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.14 (d, 1H, J = 5.0 Hz), 2.78 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), δ 2.47 (m, 1H), δ 1.99 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5, 149.1, 146.3, 140.8, 138.1, 130.6, 129.7, 128.5, 127.9, 126.4, 126.4, 119.4, 118.7, 56.1, 29.7, 24.7, 24.1
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
4g
)
수율 35%
IR 3317, 1685, 1274, 1139, 753 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C18H14F6N2O : 387.1 found 387.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.18 (s, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.13 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.05 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.78 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 4.32 (s, 1H), 4.17 (d, 1H, J = 3.2 Hz), 2.79 (m, 1H), 2.59 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.95 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100MHz) δ 172.8, 141.0, 138.7, 132.5, 129.5, 127.4, 122.9, 119.7, 119.4, 115.7, 56.0, 24.6, 24.0
실시예 3. 1-(치환)아실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드
N
-(치환)페닐아마이드 유도체 합성
반응식 3
0℃에서 (4)(0.1 g, 0.37 mmol)를 무수 THF로 용해하였다. 트리에틸아민(0.06 mL, 0.45 mmol)을 넣고, 염화아세틸(0.03 mL, 0.45 mmol)을 천천히 적가하였다. 0℃에서 5 분정도 교반 후, 상온으로 올려 30분간 교반을 진행하였다. MC와 H2O를 이용하여 유기층을 3번 추출하고, MgSO4를 사용하여 수분을 제거하였다. 이후에 여과, 농축하여 플래시 컬럼 크로마토그래피(EA:Hx = 1:3-1:6)로 정제하여 생성물을 얻었다.
1-아세틸-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9a
)
수율 73%
IR 3277, 1764, 1693, 1322, 1181, 749 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C18H18N2O3 : 309.1 found 309.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.35 (s, 1H), 8.26 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.25-7.15 (m, 4H), 7.10-7.04 (m, 3H), 5.31 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 2.74 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.6, 169.7, 140.3, 136.8, 136.3, 130.4, 127.4, 127.0, 126.9, 126.4, 125.6, 124.4, 122.1, 122.0, 50.1, 26.2, 22.5, 21.0
N
-(2-하이드록시페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9b
)
수율 64%
IR 3341, 1791, 1683, 1268, 1125, 742 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C19H20N2O 3 323.1 found 323.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.96 (s, 1H), 8.33 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.22 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 7.09-6.05 (m, 3H), 7.00 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 9.3 Hz), 2.76-2.71 (m, 1H), 2.50-2.44 (m, 4H), 2.36-2.30 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) 175.9, 170.0, 136.7, 136.2, 135.2, 132.7, 127.7, 127.0, 126.7, 126.0, 125.9, 125.5, 124.8, 124.5, 56.7, 27.6, 26.8, 26.1, 9.9
1-부티릴-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9c
)
수율 67%
IR 3335, 1652, 1121, 739 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C20H22N2O3 : 337.2 found 337.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.38 (S, 1H), 8.27 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.23-7.14 (m, 4H), 7.10-7.05 (m, 3H), 5.30 (t, 1H, J = 9.1 Hz), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.76-2.72 (d, 1H, J = 13.8 Hz), 2.57 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.37-2.30 (m, 3H), 1.11 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.8, 172.6, 139.6, 136.6, 136.4, 130.7, 127.3, 126.8, 126.7, 126.1, 125.5, 123.6, 121.9, 121.0, 56.4, 27.6, 27.3, 25.8, 25.7, 9.62
N
-(2-하이드록시페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9d
)
수율 72%
IR 3340, 1681, 1266, 110, 743 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C25H32N2O3 : 407.2 found 407.2
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.96 (S, 1H), 8.34 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.24 (m, 1H), 7.09 (m, 1H), 7.01 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.74 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.68 (d, 1H, J = 8.6 Hz), 4.30 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 2.72 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.57 (t, 1H, J = 11.7 Hz), 2.47 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.88 (m, 1H), 1.58-1.50 (m, 2H), 1.33-1.26 (m, 6H), 0.90 (t, 3H, J = 6.8 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.7, 171.2, 141.0, 140.0, 129.4, 129.4, 127.1, 126.2, 124.2, 122.3, 121.8, 121.2, 118.8, 114.6, 55.9, 33.3, 31.6, 29.0, 29.0, 28.8, 24.5, 24.1, 23.6, 22.5, 13.9
1-벤조일-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9e
)
수율 62%
IR 3305, 1705, 1275, 1128, 750 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C23H20N2O3 395.1 found 395.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.18 (S, 1H), 8.41 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 8.02 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 7.64 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.43 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 7.26 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.13 (m, 1H), 6.87 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 6.77 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.61 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.13 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 4.01 (s, 1H), 2.65 (d, 1H, J = 16.1 Hz), 2.52 (t, 1H, J = 9.9 Hz), 2.40 (m, 1H), 1.83 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.1, 164.3, 141.0, 140.3, 133.9, 130.5, 130.2, 129.9, 129.1, 128.8, 128.5, 127.0, 126.6, 124.5, 122.4, 122.2, 121.4, 118.9, 115.1, 56.0, 24.5, 23.9
1-(2-클로로벤조일)-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9f
)
수율 53%
IR 3291, 1631, 1243, 1104, 745 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C23H19ClN2O3 : 405.1 found 405.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.99 (s, 1H), 8.31-8.25 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 2H), 7.37 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.28-7.09 (m, 6H), 7.51 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.13-7.13 (m, 3H), 7.06-7.42 (m, 1H), 7.00 (m, 1H), 6.79-6.75 (m, 2H), 6.33 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.44 (m, 1H), 2.82 (d, 1H, J = 16.1 Hz ), 2.71 (m, 1H), 2.54-2.35 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 168.3, 163.4, 140.3, 135.1, 134.5, 133.4, 132.7, 131.2, 130.5, 130.2, 129.3, 128.4, 127.3, 126.7, 126.5, 126.0, 125.0, 124.5, 122.2, 122.0, 57.0, 26.2
1-(3-클로로벤조일)-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9g
)
수율 50%
IR 3289, 1624, 1253, 1182, 1254, 749 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C23H19ClN2O3 405.1 found 405.0
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.45 (S, 1H), 8.36 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 8.32 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.27 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.65 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27-7.23 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 3H), 7.07-7.02 (m, 3H), 7.00-6.73 (m, 2H), 6.35 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.27 (t, 1H, J = Hz), 2.92 (d, 1H, J = 16.1 Hz ), 2.69 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.41 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.0, 168.3, 135.8, 134.1, 131.0, 130.9, 130.6, 130.1, 129.4, 129.0, 128.7, 127.9, 127.1, 126.9, 126.7, 126.5, 126.0, 124.4, 122.2, 122.0
1-(4-클로로벤조일)-
N
-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
9h
)
수율 52%
IR 3316, 1707, 1287, 1119, 753 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C23H19ClN2O3 : 405.1 found 405.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H J = 7.8 Hz), 7.24-7.14 (m, 5H), 5.39 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 2.76 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.53 (t, 1H, J = 13.2 Hz), 2.46 (m, 1H), 2.21 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5, 149.1, 146.3, 138.1, 130.6, 129.7, 129.6, 129.5, 128.5, 127.9, 127.3, 126.4, 126.4, 126.2, 119.4, 119.4, 118.7, 56.1, 29.7, 24.7, 24.2
1-아세틸-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
10a
)
수율 82%
IR 3284, 1698, 1113, 713 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C19H17F3N2O2 : 361.1 found 361.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.82 (s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H J = 7.8 Hz), 7.24-7.14 (m, 5H), 5.39 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.57-2.44 (m, 2H), 2.25-2.18 (m, 4H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 172.2, 169.4, 137.0, 135.9, 135.1, 132.7, 127.7, 127.0, 126.7, 126.0, 125.9, 125.5, 124.8, 124.6, 56.7, 26.7, 26.0, 22.5
1-프로피오닐-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
10b
)
수율 72%
IR 3285, 1657, 1109, 756 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C20H19F3N2O2 : 375.1 found 375.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.84 (s, 1H), 8.12 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H J = 7.7 Hz), 7.23-7.15 (m, 5H), 5.43 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 2.74 (d, 1H, J = 15.7 Hz), 2.66 (m, 1H), 2.55-2.41 (m, 2H), 2.36 (m, 1H), 2.22 (m, 1H), 1.17 (t, 3H, J = 7.5 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.9, 170.0, 136.7, 136.2, 135.2, 132.7, 127.7, 127.0, 126.7, 126.0, 125.9, 125.5, 124.8, 124.5, 56.7, 27.6, 26.8, 26.1, 9.9
1-부티릴-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
10c
)
수율 64%
IR 3316, 1707, 1287, 1119, 753 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C21H21F3N2O2 : 389.1 found 389.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 8.87 (s, 1H), 7.60 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.58 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.49 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.23-7.13 (m, 5H), 5.40 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 2.76 (d, 1H, J = 14.3 Hz), 2.61-2.43 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.28 (m, 1H), 1.75-1.62 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.4 Hz),
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.1, 169.6, 136.8, 136.2, 135.2, 132.7, 127.7, 127.0, 126.0, 125.6, 124.8, 124.5, 56.6, 36.1, 26.8, 26.0, 19.1, 13.7
1-노난오일-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
10d
)
수율 67%
IR 3284, 1698, 1113, 713 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C26H31F3N2O2 : 459.2 found 459.2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.85(s, 1H), 8.11 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.50 (t, 1H J = 7.8 Hz), 7.26-7.18 (m, 4H), 7.14 (t, 1H J = 7.5 Hz), 5.40 (t, 1H, J = 8.7 Hz), 2.75 (d, 1H, J = 19.4 Hz), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.34 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 2.19 (m, 1H), 1.70-1.57 (m, 3H), 1.30-1.16 (m, 4H), 0.85 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 180.2, 175.5, 136.8, 132.7, 127.7, 127.6, 127.2, 127.0, 126.8, 126.0, 125.9, 125.5, 124.9, 124.6, 56.7, 34.1, 31.8, 29.2, 29.2, 29.1, 29.1, 29.0, 24.7, 22.7, 14.1
1-벤조일-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
10e
)
수율 68%
IR 3277, 1630, 1116, 754 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C24H19F3N2O2 : 423.1 found 423.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.11 (s, 1H), 8.14 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.60 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.51 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.26 (t, 3H, J = 4.0 Hz), 7.20 (t, 2H, J = 7.6 Hz), 7.03 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.84 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.54 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.45 (t, 1H, J = 7.9 Hz), 2.94 (d, 1H, J = 9.8 Hz ), 2.80 (m, 1H), 2.56-2.53 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.4, 169.2, 137.3, 134.2, 133.5, 132.5, 130.7, 128.9, 127.9, 127.6, 126.3, 126.1, 125.8, 124.8, 124.3, 57.0, 26.1, 25.4
1-(2-클로로벤조일)-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
10f
)
수율 57%
IR 3264, 1634, 1117, 753 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C24H19F3N2O2 : 457.1 found 457.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 8.75 (s, 1H), 8.18 (d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.01 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.36 (m, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.15 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.02 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.80 (m, 1H), 6.57 (m, 1H), 5.54 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.37 (m, 1H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 168.9, 136.8, 136.0, 134.9, 134.1, 133.7, 132.5, 130.8, 129.1, 129.1, 127.7, 126.9, 126.5, 126.2, 126.0, 125.9, 125.8, 124.8, 124.5, 60.20, 57.2, 26.1, 25.4
1-(3-클로로벤조일)-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
10g
)
수율 55%
IR 3288, 1699, 1110, 733 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C24H19F3N2O2 : 457.1 found 457.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.00 (s, 1H), 8.13 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.61 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.52 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.37 (m, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.26-7.10 (m, 4H), 7.07 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.89 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.41 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 2.95 (d, 1H, J = 15.2 Hz ), 2.78 (m, 1H), 2.59-2.54 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.8, 168.9, 136.8, 136.0, 134.9, 134.1, 133.7, 132.5, 130.8, 129.1, 129.1, 127.7, 126.9, 126.5, 126.2, 126.0, 125.9, 125.8, 124.8, 124.5, 60.20, 57.2, 26.1, 25.4
1-(4-클로로벤조일)-
N
-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
10h
)
수율 59%
IR 3299, 1629, 1126, 750 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C24H18ClF3N2O2 : 457.1 found 457.1
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.08 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.63 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.30-7.22 (m, 6H), 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.91 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 6.55 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.44 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 10.0 Hz), 2.80 (m, 1H), 2.62-2.58 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 162.5, 149.1, 146.3, 138.1, 130.6, 129.7, 129.6, 129.5, 128.5, 127.9, 127.3, 126.4, 126.4, 126.2, 119.4, 119.4, 118.7, 56.1, 29.7, 24.7, 24.2
1-아세틸-
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
11a
)
수율 86%
IR 3298, 1706, 1126, 692 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C20H16F6N2O2 : 429.1 found 429.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.80 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.27-7.23 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 5.30 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 2.78 (d, 1H, J = 14.2 Hz), 2.52 (t, 1H, J = 13.8 Hz), 2.39 (m, 1H), 2.30 (m, 1H), 2.25 (s, 3H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 173.2, 169.0, 139.6, 136.7, 136.2, 132.4, 132.1, 127.6, 127.2, 127.1, 125.5, 124.2, 119.3, 117.2, 57.0, 29.7, 26.1, 25.9, 22.9
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
11b
)
수율 72%
IR 3298, 1708, 1274, 1123, 739 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C21H18F6N2O2 : 443.1 found 443.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.89 (s, 1H), 7.98 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.27-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.29 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 14.1 Hz), 2.68 (m, 1H), 2.51 (t, 1H, J = 13.7 Hz), 2.47-2.39 (m, 2H), 2.19 (m, 1H), 1.18 (t, 3H, J = 7.4 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.8, 169.4, 139.7, 136.5, 136.3, 132.3, 132.0, 127.6, 127.2, 127.0, 125.5, 124.2, 122.0, 119.2, 57.3, 28.0, 26.6, 26.1, 10.0
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
11c
)
수율 71%
IR 3303, 1700, 1273, 1126, 702 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C22H20F6N2O2 : 458.1 found 458.1
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.95 (s, 1H), 7.96 (s, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 3H), 7.16 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 5.28 (t, 1H, J = 8.9 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.62 (m, 1H), 2.52-2.40 (m, 3H), 2.17 (m, 1H), 1.77-1.63 (m, 2H), 0.90 (t, 3H, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 175.9, 169.5, 139.7, 136.6, 136.2, 132.2, 132.0, 127.5, 127.2, 127.0, 125.5, 119.1, 117.1, 117.0, 57.4, 36.3, 26.9, 26.2, 19.2, 13.6
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
11d
)
수율 62%
IR 3289, 1714, 1232, 1105, 749 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C27H30F6N2O2 : 527.2 found 527.2
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.86 (s, 1H), 8.02 (s, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 5.28 (t, 1H, J = 9.2 Hz), 2.77 (d, 1H, J = 14.0 Hz), 2.57 (m, 1H), 2.49-2.38 (m, 3H), 2.35 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 2.22 (m, 1H), 1.67-1.59 (m, 4H), 1.27-1.19 (m, 4H), 0.87 (t, 3H, J = 7.1 Hz)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 176.2, 168.9, 139.5, 136.3, 126.2, 132.2, 131.9, 127.4, 127.0, 125.4, 121.8, 119.1, 56.8, 53.3, 34.2, 31.6, 29.0, 28.9, 28.8, 25.9, 25.8, 25.5, 22.4, 13.9
1-
벤조일
-
N
-(3,5-
비스(트리플루오르메틸)페닐
)-1,2,3,4-
테트라하이드로퀴놀린
-2-
카복스아마이드
(
11e
)
수율 53%
IR 3308, 1717, 1273, 1117, 737 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C25H18F6N2O2 : 491.0 found 491.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 10.08 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.55 (1s, 1H), 7.39 (t, 1H, J = 8.6 Hz), 7.34 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.28-7.24 (m, 3H), 7.09 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.88 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.53 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.36 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.96 (d, 1H, J = 14.4 Hz ), 2.79 (t, 1H, J = 14.3 Hz), 2.56-2.48 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 169.7, 169.5, 139.7, 135.2, 134.9, 132.1, 131.8, 131.1, 127.3, 126.3, 125.3, 124.2, 122.0, 119.8, 119.0, 117.1, 117.0, 58.2, 53.4, 29.7, 27.8, 26.3
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
11f
)
수율 55%
IR 3310, 1708, 1274, 1127, 741 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C25H17ClF6N2O2 : 525.0 found 525.0
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 9.75 (s, 1H), 8.07 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.30-7.26 (m, 4H), 7.18 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.05 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.83 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 5.49 (m, 1H), 2.86 (m, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.54-2.50 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.5, 168.9, 139.4, 137.0, 135.7, 134.3, 134.1, 132.2, 131.8, 131.2, 129.2, 129.2, 127.6, 127.0, 126.8, 126.5, 126.0, 124.2, 119.1, 117.1, 57.7, 26.4, 25.6
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(3-chlorobenzoyl)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드(
11g
)
수율 57%
IR 3309, 1707, 1274, 1127, 744 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C25H17ClF6N2O2 : 525.0 found 525.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.84 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 7.35 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.17-7.07 (m, 3H), 6.91 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 6.51 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 5.31 (t, 1H, J = 8.4 Hz), 2.97 (d, 1H, J = 13.4 Hz ), 2.77 (m, 1H), 2.53-2.47 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 170.6, 169.1, 139.6, 135.9, 134.8, 131.3, 130.5, 130.3, 129.4, 129.3, 128.7, 127.7, 127.2, 127.0, 126.7, 126.2, 119.3, 117.3
N
-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(
11h
)
수율 53%
IR 3308, 1706, 1275, 1128, 744 cm-1
MS(ESI) m/z [M-H]- calculation for C25H17ClF6N2O2 : 525.0 found 525.0
1H NMR (CDCl3, 500 MHz) δ 9.91 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 6H), 7.11 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.90 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.49 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 5.30 (t, 1H, J = 8.5 Hz), 2.96 (d, 1H, J = 14.8 Hz), 2.75 (m, 1H), 2.52-2.48 (m, 2H)
13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ 171.1, 168.9, 139.6, 137.6, 137.3, 134.3, 132.4, 132.4, 132.2, 130.8, 128.5, 127.8, 127.1, 126.7, 126.2, 119.4, 57.6, 26.0, 25.6
실험예 1. NF-κB 활성화 억제활성 측정
1-1. 실험방법
4개의 NF-κB 결합부위(5'-GGAATTTCC03')와 게네티신(geneticin)에 대한 저항성 유전자 및 수용체 유전자(receptor gene)로 SEAP (secretory alkaline phosphatase) 유전자를 가진 NF-κB 수용체 유전자 형태의 플라스미드를 RAW 264.7 세포에 안정한 상태로 트랜스펙션 시켜 사용하였다. NF-κB 플라스미드가 트랜스펙션된 RAW 264.7세포를 10% FBS (feral bovine serum)를 함유한 DMEM 배지로 희석하여 96웰 플레이트에 웰 당 5.0 X 104 개가 되도록 분주하여 5% CO2가 공급되는 37 ℃ 배양기에서 24시간 동안 배양하였다. 시료의 최종 농도가 1 ㎍/mL이 되도록 리포폴리사카라이드(LPS)와 500 ㎍/mL의 게네티신을 함유하도록 DMEM으로 조제한 배지로 갈아주고 16시간 동안 배양하였다. 수용체 분석(Receptor assay)을 위하여 배양한 상층액을 65℃에서 5분간 가열한 25 ㎛와 1 X SEAP 버퍼 25 ㎛를 검정색 96웰 마이크로플레이트에 분주하여 37℃에서 20분간 반응시켰다. 여기에 2X SEAP 버퍼 100 ㎕를 넣고 최종 농도가 0.5 mM이 되도록 암실에서 기질 용매 4-MUP (4-methylumbelliferyl phosphate) 10 ㎕ 첨가한 후 차광하여 37℃에서 1시간 동안 반응시켰다. 그리고, luminescence 분광기를 사용하여 여기 파장 360 nm와 방출 파장 449 nm에서 형광을 측정하였다.
1-2. 실험결과
NF-κB 저해활성을 표 1에 나타내었다. NF-κB 저해활성을 갖는 것으로 알려진 KL-1156(IC50: 53.5 μM)보다 더 좋은 활성을 보인 화합물은 N-(4-메톡시페닐) -1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(4d, IC50: 34.3 μM), N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(4e, IC50: 26.5 μM), N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드(4g, IC50: 26 μM) 화합물이었다. 추가적으로 진행한 N-아실화 된 화합물 중 1-(치환)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드에 2-, 3- 또는 4-클로로벤조일이 붙어 있는 화합물인 10f (IC50: 0.6 μM), 10g (IC50: 0.07 μM), 10h (IC50: 0.7 μM)이 매우 좋은 활성을 보였다.
실험예
2. 암세포 증식 억제활성 측정(
SRB
assay
)
2-1. 실험방법
암세포(NCI-H23) 성장 저해활성 측정의 암세포 주 로딩 농도는 세포주의 성장속도에 따라서 다르게 적용하였다. 각각의 세포주를 96웰 플레이트에 로딩 한 후에 working solution인 희석된 stock solution을 RPMI-1640 배양배지를 이용하여 각 용량별로 100배 희석한 후, 각 시료를 최종농도가 10, 3, 1, 0.3, 0.1 μM이 되도록 처리하였다. 48시간 배양한 후, 약물을 처리한 플레이트를 50% TCA (trichloroacetic acid)로 50 ㎕/웰 씩 넣어 고정하였다. 고정한 플레이트는 4 ℃에서 60분간 방치한 뒤 수돗물로 4-5번 정도 세척하였다. 세척한 플레이트는 건조한 후 SRB 용액(1% 아세트산에 용해된 0.4% 솔포로다민 B)을 100 μM Tris 염기(pH 10.5)를 100 ㎕/웰을 가하여 염색시약을 용해시켰다. 용해도는 cersa max 마이크로플레이트 리더(Molecular Devices)를 사용하여 540 nm에서 측정하였으며, 측정한 흡광도는 용매처리군에 대한 백분율로 계산하였다. 시험물질의 GI50 값은 Graphpad priam v4.0 소프트웨어를 이용하여 계산하였다.
2-2. 실험결과
NF-κB의 활성을 저해하는 물질이 암세포의 성장 저해와 암세포의 세포 자멸과 연관되어 있는지 알아보기 위하여, 폐암세포주(NCI-H23)에서 세포독성을 살펴보았다. 암세포주에서 RPMI-1640 배지와 SRB 용액을 이용하여 세포 성장 저해활성을 측정하였다.
그 결과, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 N-(치환)페닐아마이드 유도체들 중에서, 4b (GI50: 0.599 ㎍/㎖), 4g (GI50: 3.266 ㎍/㎖) 화합물이 좋은 활성을 보였다(표 3).
이를 바탕으로 추가로 1-(치환)아실-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복실산 N-(치환)페닐아마이드를 합성하였다. 그 결과, 1-(치환)아실-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드 구조에서는 알킬보다는 아릴이 붙어있는 9e (GI50: 1.3 ㎍/㎖), 9g (GI50: 4.7 ㎍/㎖) 화합물의 활성이 좋았다(표 4).
1-(치환)아실-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드 구조를 가진 N-아실화 구조에서는 알킬보다는 아릴이 붙어있는 화합물의 활성이 좋았으며, 3-클로로벤조일, 4-클로로벤조일의 화합물의 활성이 10g (GI50: 0.134 ㎍/㎖), 10h (GI50: 0.141 ㎍/㎖)로 가장 좋았고, 벤조일, 2-클로로벤조일이 붙어 있는 화합물도 10e (GI50: 2.69 ㎍/㎖), 10f (GI50: 0.987 ㎍/㎖)로 활성이 좋았다. 또한, 알킬에서는 길이가 긴 구조의 노난오일이 붙어 있는 10d (GI50: 1.945 ㎍/㎖) 화합물의 활성이 좋았다(표 5).
1-(치환)아실-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드 구조를 가진 화합물은 또한 알킬보다는 아릴이 붙어있는 화합물의 활성이 좋았고, 3-클로로벤조일이 붙어 있는 화합물 11g (GI50: 0.2214 ㎍/㎖)와 4-클로로벤조일을 가진 화합물 11h (GI50: 0.4682 ㎍/㎖)의 활성을 비교해본 결과, 두 배 정도의 차이를 보이며 활성이 좋았고, 벤조일, 2-클로로벤조일이 붙어 있는 화합물 11e (GI50: 1.048 ㎍/㎖), 11f (GI50: 1.099 ㎍/㎖)도 활성이 좋았다. 알킬에서는 프로피오닐과 노난오일이 붙어있는 화합물 11b (GI50: 3.427 ㎍/㎖), 11d (GI50: 1.707 ㎍/㎖)의 활성이 좋았다(표 6).
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현 예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (10)
- 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C5 알콕시 또는 CX3(X는 할로겐)이고;
R5는 수소 또는 R6-C(O)-이며;
R6은 C1-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴이고;
다만, R1 내지 R5가 모두 수소이거나, R1 내지 R5 중 R3가 메톡시 또는 에톡시이고 나머지는 모두 수소이거나, R1 내지 R5 중 R2 또는 R4가 메톡시고 나머지는 모두 수소인 화합물은 제외한다.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 수소, 하이드록시 또는 CX3(X는 할로겐)이고; R2는 수소 또는 CX3(X는 할로겐)이며; R3은 수소 또는 C1-C5 알콕시이고; R4는 수소 또는 CX3(X는 할로겐)이며, R5는 수소이고; 다만, R1 내지 R5가 모두 수소이거나, R1 내지 R5 중 R3가 메톡시 또는 에톡시이고 나머지는 모두 수소인 화합물은 제외하는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 하이드록시이고, R2 내지 R4는 모두 수소이며, R5는 R6-C(O)-이고, R6은 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1은 CX3(X는 할로겐)이고, R2 내지 R4는 모두 수소이며, R5는 R6-C(O)-이며, R6은 C5-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 R1 및 R3은 모두 수소이고, R2 및 R4는 CX3(X는 할로겐)이며, R5는 R6-C(O)-이며, R6은 C2-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴인 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(4-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-아세틸-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-하이드록시페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-부티릴-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-하이드록시페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-아세틸-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-프로피오닐-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-부티릴-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-노난오일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)- 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-아세틸-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-프로피오닐-1,2, 3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-벤조일-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1 -(3-chlorobenzoyl)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 및 N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-하이드록시페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-노난오일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-벤조일-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 1-(2-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(3-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-(4-클로로벤조일)-N-(2-(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-프로피오닐-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-부티릴-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-노난오일-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, 1-벤조일-N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(2-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2- 카복스아마이드, N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(3-chlorobenzoyl)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드, 및 N-(3,5-비스(트리플루오르메틸)페닐)-1-(4-클로로벤조일)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카복스아마이드로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
- (a) 하기 화학식 1로 표시되는 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-카르복실산 N-(치환)페닐아미드 유도체 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 약제학적 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물:
화학식 1
상기 화학식 1에서,
R1 내지 R4는 각각 독립적으로 수소, 하이드록시, C1-C5 알콕시 또는 CX3(X는 할로겐)이고;
R5는 수소 또는 R6-C(O)-이며;
R6은 C1-12 알킬 또는 비치환되거나 할로로 치환된 C6-C10 아릴임.
- 삭제
- 제 8 항에 있어서, 상기 암은 폐암, 다발성 골수종, 위암, 대장암, 유방암, 난소암, 간암, 기관지암, 비인두암, 후두암, 췌장암, 방광암, 결장암, 자궁경부암, 뇌암, 전립선암, 골암, 피부암, 갑상선암, 백혈병, 림프종, 부신피질암, 부갑상선암, 요관암, 신경교종, 식도암, 소장암, 교모세포종, 뇌종양 및 신장암으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 조성물.
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