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CN102070575B - 卡隆酸酐的合成方法 - Google Patents

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CN102070575B
CN102070575B CN201010609467A CN201010609467A CN102070575B CN 102070575 B CN102070575 B CN 102070575B CN 201010609467 A CN201010609467 A CN 201010609467A CN 201010609467 A CN201010609467 A CN 201010609467A CN 102070575 B CN102070575 B CN 102070575B
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acid anhydrides
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孙婧
李倩
张平
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Abstract

本发明提供了一种新的卡隆酸酐合成方法，采用甲基异丁烯甲酮为起始物料，经3步反应得到卡隆酸酐。与现有技术相比，具有以下优点：1）条件温和，生产安全性高，易于放大；2）无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成；3）原辅料均价廉易得，能够有效降低成本。

Description

卡隆酸酐的合成方法
技术领域
本发明涉及一种卡隆酸酐的合成方法。 
背景技术
卡隆酸酐（Caronic anhydride）是生产丙肝蛋白酶抑制剂（boceprevir）的重要中间体，同时也广泛应用与农药和其他有机合成领域。卡隆酸酐和丙肝蛋白酶抑制剂的化学结构式如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001636522000011
目前，专利及文献报道的卡隆酸酐的通用合成路线如下： 
Figure DEST_PATH_GDA00001636522000012
上述合成路线中以菊酸乙酯为起始物料，该原料生产厂家较少，价格偏高。在接下来的氧化反应中使用大量的高锰酸钾作为氧化剂，操作危险容易引起火灾，同时生成的大量含锰残渣对环境造成污染。此外，在氧化反应中丙酮的使用量非常大，而且丙酮回收后无法继续使用在本反应中，使生产成本大大提高。 
发明内容
本发明的目的在于克服以上现有技术的不足，提供一种新的卡隆酸酐合成路线及工艺方法，用更经济、更安全、更环保的方法实现该产品的生产制备，并且进一步提高产品收率和质量，以降低成本、节约资源和能源。 
本发明的思路是：设计一条极易于工业生产、成本较低、安全环保的路线。以市场上价格低、供应量大的甲基异丁烯甲酮为起始原料，通过对其双键的加成生成三元环关键中间体，接下来对关键中间体的甲酰基用次氯酸钠水溶液进行氧化同时水解掉乙酯得到二酸，最后在醋酐作用下高温进行环合得到卡隆酸酐。 
为此，本发明采用的技术方案是：一种卡隆酸酐的合成方法，包括以下步骤： 
1)以甲基异丁烯甲酮为起始原料，使所述原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体(I)并分离； 
2)使中间体(I)在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体(II)并分离； 
3)使中间体(II)进行环合反应，生成产物卡隆酸酐并分离； 
反应式如下： 
Figure BDA0000041117730000021
所述步骤1)中，加成反应的温度为20-80℃，反应时间为8-20h。 
所述步骤1)中，甲基异丁烯甲酮与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德的摩尔比为(1-2)∶1，优选为1.5∶1。 
所述步骤1)中，具体的加成反应过程为：搅拌条件下，将(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德滴加到甲基异丁烯甲酮中，滴加完毕，加热到80℃进行反应。 
所述步骤1)中，分离中间体(I)的具体方法可采用减压蒸馏法，收集b.p. 84-86℃/1.4mmHg的馏分。 
所述步骤2)中的氧化剂为次氯酸钠的水溶液，所述次氯酸钠水溶液的浓度为5-15wt％，优选为10wt％。 
所述步骤2)中，具体的氧化水解反应过程为：搅拌条件下，将中间体(I)滴加到次氯酸钠水溶液中，室温进行反应。 
所述步骤2)中，分离中间体(II)的具体方法可为：将反应混合液用浓盐酸酸化至pH值为2，再用乙酸乙酯提取，将提取液浓缩后得到中间体(II)。 
所述步骤3)中，环合反应以醋酐为溶剂。 
所述步骤3)中，环合反应于常压、醋酐的回流温度下进行，反应时间为2-4h。 
所述步骤3)中，具体的环合反应过程为：将醋酐和中间体(II)混合后，加热至回流状态，进行反应。 
所述步骤3)中，分离卡隆酸酐的具体方法可采用减压蒸馏法。 
本发明采用甲基异丁烯甲酮为起始物料，经3步反应得到卡隆酸酐。与现有技术相比，具有以下优点： 
1)条件温和，生产安全性高，易于放大。 
2)无金属残渣和其他对环境有污染的废液，废渣，废气生成。 
3)原辅料均价廉易得，能够有效降低成本。 
具体实施方式
下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。 
实施例1：中间体I的制备 
Figure BDA0000041117730000031
室温下三口瓶中加入甲基异丁烯甲酮147g(1.5mol)，搅拌下滴加(乙氧基羰基甲基)二 甲基硫叶立德148g(1.0mol)，加毕后加热至80℃反应20小时。冷至室温，减压除去过量的甲基异丁烯甲酮，收集b.p.84-86℃/1.4mmHg的馏分，得到无色液体170g，产率＞90％。经核磁鉴定，产物结构如下： 
氢谱数据为：1H NMR(300MHz，CDCI3)1.09(s，3H)，1.26(t，3H)，1.31(s，3H)，2.15(d，1H，J＝4.8Hz)，2.21(s，3H)，2.41(d，1H，J＝4.8Hz)，4.08(q，2H)。 
实施例2：中间体II的制备 
Figure BDA0000041117730000042
室温下10％次氯酸钠溶液2升于三口瓶中，搅拌下滴加中间体I(150g，0.81mol)。滴完后搅拌4小时。浓盐酸酸化至pH＝2，乙酸乙酯提取，浓缩得固体中间体II 110g，产率＞85％。经核磁鉴定，产物结构如下： 
Figure BDA0000041117730000043
氢谱数据为：1H NMR(300MHz，CD3OD)；cis-isomer 1.25(s，3H)，1.41(s，3H)，1.95(s，2H)；trans-isomer 81.31(s，6H)，2.20(s，2H)。 
实施例3：卡隆酸酐的制备 
Figure BDA0000041117730000044
反应瓶中加入醋酐200ml，中间体II 100g，加热回流3小时，减压除去多余的醋酐后减压蒸馏得卡隆酸酐70g，产率＞80％，m.p.：53-55℃。经核磁鉴定，产物结构如下： 
Figure BDA0000041117730000051
氢谱数据为：1H NMR(300MHz，CDCI3)1.32(s，3H)，1.41(s，3H)，2.65(s，2H)。 

Claims (6)

1.一种卡隆酸酐的合成方法，包括以下步骤：
1)以甲基异丁烯甲酮为起始原料，使所述原料与(乙氧基羰基甲基)二甲基硫叶立德进行加成反应，生成中间体（I）并分离产物；
2)使中间体（I）在氧化剂的作用下进行氧化水解反应，生成中间体（Ⅱ）并分离产物；
3)使中间体（Ⅱ）进行环合反应，获得产物卡隆酸酐；
反应式如下：
Figure FDA00001636521900011
2.如权利要求1所述的卡隆酸酐的合成方法，其特征在于，所述步骤1）中，加成反应的温度为20-80℃，反应时间为8-20h。
3.如权利要求1所述的卡隆酸酐的合成方法，其特征在于，所述步骤2）中的氧化剂为次氯酸钠的水溶液。
4.如权利要求3所述的卡隆酸酐的合成方法，其特征在于，所述次氯酸钠水溶液的浓度为5-15wt%。
5.如权利要求1所述的卡隆酸酐的合成方法，其特征在于，所述步骤3）中，环合反应以醋酐为溶剂。
6.如权利要求5所述的卡隆酸酐的合成方法，其特征在于，所述步骤3）中，环合反应于醋酐的回流温度下进行，反应时间为2-4h。
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