CN110283067B - 一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法 - Google Patents
一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：(1)异丁醛和草酰氯单乙酯在RM作用下，经羟醛缩合反应生成3,3‑二甲基‑2,4‑二氧代丁酸乙酯；其中，M为碱金属，R为烷氧基、氢、氨基或烷基；(2)3,3‑二甲基‑2,4‑二氧代丁酸乙酯经还原反应生成2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸乙酯，2,4‑二羟基‑3,3‑二甲基丁酸乙酯经水解反应，得到目标产物。本发明提供的合成方法，以异丁醛和草酰氯单乙酯为初始原料，经羟醛缩合反应、还原反应和水解反应得到目标产物，与现有的合成方法相比，本发明提供的合成方法不使用剧毒原料，操作安全性高，反应条件不苛刻，操作简便且反应易于控制。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法。
背景技术
2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸是较为重要的有机合成中间体和医药中间体，可用于合成D-泛酸钙。目前，关于2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成工艺主要有以下三种方法：
方法一：Tomasz Rowicki, Ludwik Synoradzki等（Ind. Eng. Chem. Res. 2006,45, 1259-1265）和美国专利4020103以异丁醛和甲醛为原料，先进行羟甲基化，再和氰化钠或氢氰酸进行加成反应，经酸或碱条件下氰基水解得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸。该方法使用剧毒原料氰化物，给废水处理以及生产操作增加了不少的难度，且反应步骤多，易发生其他副反应，因工艺条件不同最终收率会有很大差别。
方法二：美国专利4124597以异丁醛和乙醛酸为原料，先进行羟醛缩合，再在强碱和甲醛的作用下发生歧化反应，酸化得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸。该方法虽避免使用氰化物，但收率低，且乙醛酸价格相对较高，工业化生产造成一定局限性。
方法三：美国专利884966以异丁醛和甲醛为原料，经羟醛缩合、水解反应得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸。该方法不采用氰化物，原料易得价廉，但是反应在强碱下进行，醛易歧化，反应不易控制，收率低。
有鉴于此，研发一种原料易得、无毒、操作简便且反应条件温和的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，对于2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的工业化生产具有重要意义。
发明内容
本发明的目的在于克服上述技术不足，提出一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，该合成方法原料易得、无毒、操作简便且反应条件温和。
为达到上述技术目的，本发明的技术方案提供一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
S1、异丁醛和草酰氯单乙酯在RM作用下，经羟醛缩合反应生成3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯；其中，M为碱金属，R为烷氧基；
S2、所述3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯经还原反应生成2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯，所述2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯经水解反应，得到目标产物。
本发明提供的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，合成路线如下：
与现有技术相比，本发明的有益效果包括：
1、本发明提供的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，以异丁醛和草酰氯单乙酯为初始原料，经羟醛缩合反应、还原反应和水解反应得到目标产物，与现有的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法相比，本发明提供的合成方法中间体无需纯化，即可直接用于下一步反应，反应条件不苛刻，操作简便且反应易于控制；
2、本发明提供的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，不使用剧毒原料，操作安全性更高，且原料易得，降低了生产成本；
3、本发明提供的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，收率较高，反应总收率可达到78.9%，且该合成方法不会产生含有剧毒物质的废水，符合环保生产的要求，具有很好的工业化价值。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明提供了一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）异丁醛和草酰氯单乙酯在RM作用下，经羟醛缩合反应生成3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯；其中，M为碱金属，R为烷氧基、氢、氨基或烷基；
（2）3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯经还原反应生成2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯，2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯经过水解反应，得到目标产物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（1）中羟醛缩合反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（1）中异丁醛、RM和草酰氯单乙酯的摩尔比为2～5：2～5：1。
在本发明的一些优选实施方式中，RM为乙醇钠或二异丙基氨基锂。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（1）中羟醛缩合反应的溶剂为四氢呋喃或叔丁基甲醚，且羟醛缩合反应后，得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯前还包括：将反应后的产物用水洗涤，再经乙酸乙酯萃取分离，得到乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层经过干燥和浓缩，即得到油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中还原反应温度为50～100℃，反应压力为10～20bar，反应时间为2～4h。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯在H2与Pd-C作用下发生还原反应，且3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯和Pd-C的摩尔比为1：0.0005～0.001。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中还原反应的溶剂为乙醇，还原反应后，得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯前还包括：将反应后的产物过滤，回收催化剂Pd-C，滤液经浓缩后得到油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中水解反应的温度为80～100℃，反应时间0.5～2h。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯在NaOH溶液中进行水解反应，且2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯和NaOH的摩尔比为1：1～4。
在本发明的一些优选实施方式中，步骤（2）中水解反应后，得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸前还包括：用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取分离，得到乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层经过干燥和浓缩后，得到白色固体2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸。
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。
本发明中所用的实验材料如无特殊说明，均为市场购买得到。
实施例1：
本发明的实施例1提供了一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备：将异丁醛10.0g（138.68mmol）与乙醇钠9.4g（138.68mmol）溶于50ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后，在-5℃向混合液中滴加草酰氯单乙酯9.5g（69.34mmol），滴毕，在-5℃反应2h，将得到的反应产物用水洗涤后，经乙酸乙酯分液萃取，再用饱和食盐水洗涤有机层，减压回收乙酸乙酯，最后经过干燥和浓缩后，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯9.6g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（2）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备：将步骤（1）中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯溶于20ml乙醇中，并按照3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯与Pd-C的摩尔比为1：0.0008加入10% Pd/C，搅拌混合后，通入氢气，在氢气压力为15bar，温度为80℃下搅拌反应4h，反应完后将反应产物降至常温，过滤回收Pd-C，减压回收乙醇，再经浓缩后，得到无色油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯9.7g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（3）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的制备：按照2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯与NaOH的摩尔比为1：2，向步骤（2）中制得的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯中加入2mol/L NaOH溶液，搅拌混合均匀后，在100℃下水解反应1h，得到水解反应产物；用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水氯化钙干燥，过滤后，浓缩滤液，得到白色固体2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸8.1g，其熔点为122～125℃（文献值：124℃），反应总收率为78.9%。
实施例2：
本发明的实施例2提供了一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备：将异丁醛10.0g（138.68mmol）与二异丙基氨基锂15g（138.68mmol）溶于100ml叔丁基甲醚，搅拌混合均匀后，在-20℃向混合液中滴加草酰氯单乙酯9.5g（69.34mmol），滴毕，在-20℃反应4h，将得到的反应产物用水洗涤后，经乙酸乙酯分液萃取，再用饱和食盐水洗涤有机层，减压回收乙酸乙酯，最后经过干燥和浓缩后，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯9.0g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（2）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备：将步骤（1）中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯溶于20ml乙醇中，并按照3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯与Pd-C的摩尔比为1：0.00085加入10% Pd/C，搅拌混合后，通入氢气，在氢气压力为15bar，温度为80℃下搅拌反应4h，反应完后将反应产物降至常温，过滤回收Pd-C，减压回收乙醇，再经浓缩后，得到无色油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯8.8g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（3）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的制备：按照2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯与NaOH的摩尔比为1：2，向步骤（2）中制得的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯中加入2mol/L NaOH溶液，搅拌混合均匀后，在100℃下水解反应1h，得到水解反应产物；用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水氯化钙干燥，过滤后，浓缩滤液，得到白色固体2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸7.6g，其熔点为123～124℃（文献值：124℃），反应总收率为74.0%。
实施例3：
本发明的实施例3提供了一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备：将异丁醛15g（208.02mmol）与乙醇钠14.1g（207.20mmol）溶于50ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后，在0℃向混合液中滴加草酰氯单乙酯9.5g（69.34mmol），滴毕，在0℃反应2h，将得到的反应产物用水洗涤后，经乙酸乙酯分液萃取，再用饱和食盐水洗涤有机层，减压回收乙酸乙酯，最后经过干燥和浓缩后，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯10.2g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（2）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备：将步骤（1）中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯溶于20ml乙醇中，并按照3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯与Pd-C的摩尔比为1：0.0005加入10% Pd/C，搅拌混合后，通入氢气，在氢气压力为10bar，温度为100℃下搅拌反应2h，反应完后将反应产物降至常温，过滤回收Pd-C，减压回收乙醇，再经浓缩后，得到无色油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯9.8g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（3）2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸的制备：按照2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯与NaOH的摩尔比为1：1，向步骤（2）中制得的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯中加入2mol/L NaOH溶液，搅拌混合均匀后，在80℃下水解反应2h，得到水解反应产物；用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水氯化钙干燥，过滤后，浓缩滤液，得到白色固体2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸7.8g，其熔点为122～124℃（文献值：124℃），反应总收率为75.6%。
实施例4：
本发明的实施例4提供了一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，包括如下步骤：
（1）3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯的制备：将异丁醛25g（346.7mmol）与乙醇钠23.6g（346.8mmol）溶于50ml四氢呋喃，搅拌混合均匀后，在-78℃向混合液中滴加草酰氯单乙酯9.5g（69.34mmol），滴毕，在-78℃反应5h，将得到的反应产物用水洗涤后，经乙酸乙酯分液萃取，再用饱和食盐水洗涤有机层，减压回收乙酸乙酯，最后经过干燥和浓缩后，得到无色油状物3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯10g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（2）2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯的制备：将步骤（1）中制得的3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯溶于20ml乙醇中，并按照3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯与Pd-C的摩尔比为1：0.001加入10% Pd/C，搅拌混合后，通入氢气，在氢气压力为20bar，温度为50℃下搅拌反应4h，反应完后将反应产物降至常温，过滤回收Pd-C，减压回收乙醇，再经浓缩后，得到无色油状物2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯9.8g，不经过纯化直接用于下一步反应；
（3）2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸的制备：按照2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯与NaOH的摩尔比为1：4，向步骤（2）中制得的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯中加入2mol/L NaOH溶液，搅拌混合均匀后，在80℃下水解反应2h，得到水解反应产物；用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取，所得有机层用无水氯化钙干燥，过滤后，浓缩滤液，得到白色固体2,4-二羟基-3, 3-二甲基丁酸7.8g，其熔点为123-125℃（文献值：124℃），反应总收率为76.7%。
以上所述本发明的具体实施方式，并不构成对本发明保护范围的限定。任何根据本发明的技术构思所做出的各种其他相应的改变与变形，均应包含在本发明权利要求的保护范围内。
Claims (8)
1.一种2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1、异丁醛和草酰氯单乙酯在RM作用下，经羟醛缩合反应生成3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯；其中，M为碱金属，R为烷氧基；
S2、所述3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯经还原反应生成2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯，所述2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯经水解反应，得到目标产物；
其中，所述步骤S1中羟醛缩合反应温度为-78～0℃，反应时间为2～5h，异丁醛、RM和草酰氯单乙酯的摩尔比为2～5：2～5：1，羟醛缩合反应的溶剂为四氢呋喃或叔丁基甲醚。
2.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，制得2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯前还包括：将反应后的产物用水洗涤，再经乙酸乙酯萃取分离，得到乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层进行干燥和浓缩。
3.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中还原反应温度为50～100℃，反应压力为10～20bar，反应时间为2～4h。
4.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯在H2与Pd-C作用下发生还原反应，且3,3-二甲基-2,4-二氧代丁酸乙酯和Pd-C的摩尔比为1：0.0005～0.001。
5.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中还原反应的溶剂为乙醇，且还原反应后，制得2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯前还包括：将反应后的产物过滤，回收催化剂Pd-C，浓缩滤液。
6.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中水解反应的温度为80～100℃，反应时间0.5～2h。
7.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯在NaOH溶液中进行水解反应，且2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸乙酯和NaOH的摩尔比为1：1～4。
8.根据权利要求1所述的2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸的合成方法，其特征在于，所述步骤S2中水解反应后，得到2,4-二羟基-3,3-二甲基丁酸前还包括：用盐酸将水解反应产物的pH调至3～4，再用乙酸乙酯萃取分离，得到乙酸乙酯层，将乙酸乙酯层进行干燥和浓缩。
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