CN102007118B - 吡咯烷酮葡糖激酶激活剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供式(I)的化合物及其药用盐，其中X，R1，R2和R3如说明书中定义。这些化合物及含有它们的药物组合物可以用于治疗代谢疾病和紊乱如II型糖尿病。
Description
本发明涉及式(I)化合物：
并且涉及包含所述化合物的药物组合物。本文公开的化合物和组合物是葡糖激酶激活剂，可以用于治疗代谢疾病和紊乱，优选糖尿病，更优选II型糖尿病。
葡糖激酶(GK)是哺乳动物体内发现的四种己糖激酶之一[Colowick，S.P.，The Enzymes，第9卷(P.Boyer编辑)Academic Press，New York，NY，第1-48页，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代谢的第一步，即将葡萄糖转化为葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在细胞中分布有限，发现主要存在于胰β-细胞和肝实质细胞。另外，GK是这两类细胞中葡萄糖代谢的限速酶，己知在全身葡萄糖动态平衡中发挥重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.，和Ruderman，N.B.在Joslin′s Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier，编辑)中，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。GK表现半数最大活性的葡萄糖浓度约为8mM。另外三种己糖激酶在葡萄糖相对很低的浓度下(＜1mM)就达饱和。因此，随着血糖浓度从禁食状态(5mM)增加到含碳水化合物进餐后的餐后状态(≈10-15mM)水平，通过GK途径的葡萄糖流量也随之增加[Printz，R.G.，Magnuson，M.A.，和Granner，D.K.在Ann.Rev.Nutrition第13卷(R.E.Olson，D.M.Bier，和D.B.McCormick编辑)中，Annual Review，Inc.，Palo Alto，CA，第463-496页，1993]。这些结论在十多年前形成这样一个假说，即GK在β-细胞和肝实质细胞中发挥葡萄糖传感器的功能(Meglasson，M.D.和Matschinsky，F.M.，Amer.J.Physiol.246，E1-E13，1984)。近些年在转基因动物中的研究证实GK在全身葡萄糖动态平衡中的确发挥关键作用。不表达GK的动物在出生后数天内因严重糖尿病死亡，而过量表达GK的动物具有改善的葡糖耐量(Grupe，A.，Hultgren，B.，Ryan，A.等，Cell 83，69-78，1995；Ferrie，T.，Riu，E.，Bosch，F.等，FASEB J.，10，1213-1218，1996)。在β-细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致胰岛素分泌增加，在肝实质细胞中葡萄糖暴露的增加通过GK导致糖原沉积增加并可能导致葡萄糖产生降低。
II型青年成熟型糖尿病(MODY-2)是由于GK基因中突变引起功能丧失所致的这一发现表明，GK在人体中同样发挥葡萄糖传感器的功能(Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.等，Biochem.J.309，167-173，1995)。支持GK在人体葡萄糖代谢的调节中具有重要作用的另外一个证据是鉴定出了表达具有增加的酶活性的GK突变型的患者。这些患者表现血浆胰岛素水平过高所致的禁食低血糖(Glaser，B.，Kesavan，P.，Heyman，M.等，New England J.Med.338，226-230，1998)。尽管大多数II型糖尿病患者中未发现有GK基因突变，但激活GK并由此增加GK传感器系统灵敏度的化合物在治疗所有II型糖尿病的高血糖症状中仍然有用。葡糖激酶激活剂将增加在β-细胞和肝实质细胞中葡萄糖代谢的流量，这将导致胰岛素分泌的增加。这些物质将会在治疗II型糖尿病中发挥作用。
在本发明的一个实施方案中，提供式I化合物：
其中：
X是O，NH或N(低级烷基)；
R1选自：
-低级烷基，
-低级烷氧基烷基，
-环烷基，
-CH2-环烷基，
-杂环基，
-芳基，其是未取代的或是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的：低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，低级烷酰基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基，
-CH2-芳基，
-杂芳基，其是未取代的或是被低级烷基或卤素取代的，
-1-甲基-1H-吲唑-4基，
-苯并唑-4-基
-2-甲基-苯并唑-4基，
-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，
-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基
-5，6，7，8-四氢-萘-1-基，
-萘-1-基，和
-异喹啉基；
R2选自：
-低级烷基或被羟基单-或二-取代的低级烷基，
-低级卤代烷基，
-低级烷氧基烷基或低级烷硫基烷基，
-低级烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或低级烷基单-或二-取代的，
-杂环基，
-芳基，其是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，和
-具有至少一个环杂原子的杂芳基，所述环杂原子是O或S；和
R3是-低级烷基-氨基甲酰基，或
-通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基(silanyloxy)乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基，
或其药用盐。
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中X是O。
还优选的是根据本发明的式I化合物，其中X是NH或N(低级烷基)，其中特别优选其中X是NH的那些式I化合物。
在另一个实施方案中，优选根据本发明的式I化合物，其中R1是苯基，其是未取代的或是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的：低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，低级烷酰基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基，其中特别优选那些式I化合物，其中R1是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的苯基：低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-氰基，-O-苄基，-N(CH3)2，环烷基，吡咯烷基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基。
此外，优选式I化合物，其中R1选自：-环烷基，-杂环基，
-杂芳基，其是未取代的或是被低级烷基或卤素取代的，
-1-甲基-1H-吲唑-4基，
-苯并唑-4-基
-2-甲基-苯并唑-4基，
-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，
-2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基
-5，6，7，8-四氢-萘-1-基，
-萘-1-基，和
-异喹啉基；
在一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中：
R1芳基，其是未取代的或是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的：低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，低级烷酰基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基；和
R3是通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基。
此外，特别式I化合物，其中R1选自：2，3-二氯-苯基，2，3-二氟-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基，2，3-二甲氧基-苯基，2，3-二甲基-苯基，2，4-二氯-苯基，2，4-二氟-苯基，2，5-二氯-苯基，2，5-二氟-苯基，2，6-二氟-苯基，5，6，7，8-四氢-萘-1-基，(S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2，6-二氟-3-异丙氧基-苯基，2，6-二氟-3-甲氧基-苯基，3-乙氧基-2，6-二氟-苯基，4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-苯基，4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基，3-(1，2-二羟基-乙基)-2-氟-苯基，2-氟-3-乙烯基-苯基，2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯基，3-环丙基-2-氟-苯基，3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯基，3-二甲基氨基-2-氟-苯基，2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯基，2-氟-3-羟基-苯基，2-氨基-3-羟基-苯基，3-三氟甲氧基-苯基，2-氯-3-乙氧基-苯基，3-乙氧基-2-氟-苯基，2-苄氧基-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基，1-甲基-1H-吲唑-4-基，2-溴-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-氯-苯基，2-乙氧基-苯基，2-氟-3-甲基-苯基，2-氟-5-甲基-苯基，2-氟-苯基，2-异丙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，2-甲基-苯并唑-4-基，2-甲硫基-苯基，2-丙基-苯基，2-叔丁基-苯基，2-三氟甲基-苯基，3-溴-2-氟-苯基，3-溴-苯基，3-氯-2-氟-苯基，3-氯-苯基，3-氰基-苯基，3-乙氧基-苯基，3-氟-苯基，3-甲氧基-苯基，3-三氟甲基-苯基，4-甲氧基-苯基，苯并唑-4-基，苄基，环丁基，环己基，环戊基，异丙基，甲基，甲基-吡啶-3-基，间甲苯基，萘-1-基，邻甲苯基，苯基，丙基和四氢-吡喃-4-基。
在再一个实施方案中，优选根据本发明的式I化合物，其中R2选自：
-低级烷基或被羟基单-或二-取代的低级烷基，
-低级卤代烷基，
-低级烷氧基烷基或低级烷硫基烷基，
-低级烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或低级烷基单-或二-取代的，
-杂环基，和
-芳基，其是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的。
更优选R2选自：
-低级烷基或被羟基单-或二-取代的低级烷基，
-低级卤代烷基，
-低级烷氧基烷基或低级烷硫基烷基，
-低级烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或低级烷基单-或二-取代的，和
-杂环基。
特别优选的是另外的式I化合物，其中R2选自：1，1-二氟-乙基，2，2，2-三氟-1-甲基-乙基，2，2，2-三氟-1-三氟甲基-乙基，2，2，2-三氟-乙基，2，2-二甲基-丙基，2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，(S)-仲丁基，(R)-1-乙氧基-乙基，3-甲基-环丁基，3-甲基-环丁基，(S)-四氢-吡喃-2-基，(R)-仲丁基，(S)-1-乙氧基-乙基，(1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基，1-氟-环戊基，1-氟-1-甲基-乙基，2-氯-苯基，2-氟-苯基，4-氟-苯基，双环[2.2.1]庚-2-基，双环[2.2.1]庚-7-基，环丁基，环己基，环戊基，二氟甲基，乙基，羟基甲基，异丙基，甲氧基甲基，甲基，甲硫基甲基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，四氢-吡喃-4-基和三氟甲基。
在另一个实施方案中，本发明涉及式I化合物，其中R3是通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基。
在一个优选的实施方案中，在R3的所述杂芳基选自：未取代或取代的吡啶，吡唑，吡嗪，噻二唑，噻唑或苯并噻唑。
更优选地，本发明涉及式I化合物，其中R3是选自以下基团中的杂芳基：1H-吡唑-3-基，噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，[1，2，4]噻二唑-5-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，吡啶-2-基和吡嗪-2-基，其是未取代的或在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团中的基团取代的：低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基。
特别优选的是式I化合物，其中在R3的所述杂芳基是被卤素，低级烷基或独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基所取代的：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基，其中更优选那些式I化合物，其中R3是被卤素，低级烷基或被羟基单-或二-取代的低级烷基所取代的。
此外，特别优选式I化合物，其中R3选自：3-(2-氧代-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-二甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((2S，4R)-5-羧基-2，4-二羟基-戊基)-1H-吡唑-3-基，1-((2S，4R)-5-叔丁氧基羰基-2，4-二羟基-戊基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((4S，6R)-6-叔丁氧基羰基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-羧基甲基-1H-吡唑-3-基，1-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基，8-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-喹啉-4-甲酸，1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基，5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基，3-烯丙氧基羰基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基，5-氟-噻唑-2-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，5-羧基-吡啶-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基-吡啶-2-基，苯并噻唑-2-基，甲基氨基甲酰基，吡嗪-2-基和噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有下式的式I化合物：
其中：
Z1，Z2，Z3相互独立地是氢，低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，低级烷酰基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基；
R2选自：低级烷基，被羟基单-或二-取代的低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级烷基硫代烷基，低级烷氧基，环烷基，所述环烷基是未取代的或是独立地被卤素或低级烷基单-或二-取代的，杂环基和芳基，所述芳基是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，和
R3是-低级烷基-氨基甲酰基，或
-通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基，
或其药用盐。
在此组内，优选式I化合物，其中：
Z1，Z2，Z3相互独立地是卤素，烷基，烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(O2)CH3，-CH2-芳基或杂芳基；
R2是2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，1-乙氧基-乙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，四氢-吡喃-4-基或环丁基；和
R3选自：3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-吡唑-3基，5-氟-噻唑-2-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，5-羧基-吡啶-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基-吡啶-2-基，苯并噻唑-2-基，甲基氨基甲酰基，吡嗪-2-基和噻唑-2-基。
在另一个实施方案中，本发明涉及具有式(Ib)的式I化合物：
其中：
Z1，Z2，Z3相互独立地是氢，低级烷基，低级烯基，羟基，-NH2，卤素，低级烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，低级烷酰基，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的低级烷基；
R2选自：低级烷基，被羟基单-或二-取代的低级烷基，低级卤代烷基，低级烷氧基烷基，低级烷基硫代烷基，低级烷氧基，环烷基，所述环烷基是未取代的或是独立地被卤素或低级烷基单-或二-取代的，杂环基和芳基，所述芳基是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，和
R4选自：氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(低级烷基)2，2，2，-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1，3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的低级烷基：羟基，卤素，烷氧基，-N(低级烷基)2，-NH2，低级烷酰基，低级烷氧基羰基，低级烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或低级烷氧基羰基氨基，
或其药用盐。
特别优选的是具有式Ib的式I化合物，其中Z1，Z2和Z3，相互独立地是氢，三氟甲基，氯，氟，溴，烷酰基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，环戊基，乙氧基，甲氧基或甲基。
还优选的是具有式Ib的式I化合物，其中R4选自：1-(S)-2，3-二羟基-丙基，1-(R)-2，3-二羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-乙基和2-甲氧基-乙基。
此外，特别优选根据本发明的式I化合物，其中R2选自：低级烷基，环戊基，环丁基，环己基，四氢吡喃基或四氢呋喃基。
特别优选的是式I化合物，所述化合物选自：
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
((S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，
(2-{3-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，
(S)-3-环戊基-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸，
(S)-N-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环己基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-丙氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，
3-叔丁氧基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
6-{(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
(S)-6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-{(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-烟酸甲酯，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
1-{2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基}-3-甲基-脲，
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸，
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺，
(2S，4R)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S，4S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-[吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-二甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(5-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-氧代-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[3-(1，2-二羟基-乙基)-2-氟-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺，
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(R)-6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟(flouro)苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2，6-二氟苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，
([6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-[4R，6S]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯，
(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸叔丁酯，
(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4-二氟-丁酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-羟基-丁酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺，
3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺，
3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氨基-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺或
(2S，4S)-4-乙氧基-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(S)-四氢-吡喃-2-基-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
或其药用盐。
特别优选的是根据本发明的式I化合物，该化合物是：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，或其药用盐。
在本发明的又一个优选实施方案中，提供药物组合物，其包含治疗有效量的根据式I的化合物或其药用盐和药用载体。
在再一个实施方案中，本发明涉及用作治疗活性物质的式I化合物，其优选用于治疗代谢疾病和/或紊乱，更优选用于治疗糖尿病。
在另一个优选的实施方案中，本发明涉及式I化合物在制备用于治疗代谢疾病和/或紊乱的药物中的应用，优选其在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。
在又一个实施方案中，提供用于治疗代谢疾病和/或紊乱的方法，该方法包括将治疗有效量的式I化合物对需要它的患者给药的步骤。
在再一个实施方案中，本发明涉及用于制备式I化合物的方法，所述方法包括：
a)在酰胺偶联试剂和碱存在下，将式(VIII)化合物
其中X，R1和R2如权利要求1中定义，
与式(IX)化合物反应，
R3-NH2 (IX)，
其中R3如权利要求1中定义，得到式I化合物：
并且需要时，将式I化合物转化为药用盐。
适宜的酰胺偶联试剂是例如TSTU(O-(N-琥珀酰亚胺基)-1，1，3，3-四甲基脲四氟硼酸盐)，DIC(N，N’-二异丙基碳二亚胺)，EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐)或BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟硼酸盐)。适宜的碱是例如HOBT(N-羟基苯并三唑)或DIPEA(DIEA，二异丙基乙胺)。
应当理解本文采用的术语用于描述具体实施方案的目的，而不意在限制性的。此外，尽管在本发明的实践或试验中可以使用与本文描述的那些类似或等价的任何方法、装置和材料，但是现在描述优选的方法、装置和材料。
如本文中使用的，术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子，优选1至16个碳原子，更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。
术语“低级烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至9个碳原子，优选1至6个碳原子的支链或直链烷基。此术语进一步由基团如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，1-乙基丙基，3-甲基丁基，正己基，2-乙基丁基等示例。特别优选的是甲基和乙基。
如本文中使用的，术语“低级烯基”，单独或与其它基团组合地，是指具有烯键的1至9个碳原子，优选1至6个碳原子的直链或支链烃基。优选的低级烯基是2-丙烯基。
术语“环烷基”是指3至10个碳原子，优选3至7个碳原子，更优选4至6个碳原子的一价单或多碳环基团。此术语进一步由基团如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，冰片基，金刚烷基，双环[2.2.1]庚基，茚基等示例。在一个优选的实施方案中，“环烷基”是指环丁基，环戊基或环己基。
术语“杂环基”表示单或多环饱和环，其中碳环原子中的一、二或三个被杂原子如N，O或S代替。杂环基的实例包括但不限于，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基，1，3-二烷基等。优选的杂环基是吡咯烷基，哌啶基，吗啉基或四氢吡喃基。杂环基可以是未取代的或取代的，并且适宜时，连接可以通过它们的碳框架(frame)或通过它们的一个或多个杂原子，理解的是所述的取代基没有进而另外被取代，除非在下面的实施例或权利要求中另外指出。
术语“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单或多碳环基团。这样的基团的实例包括但不限于，苯基，萘基，1，2，3，4-四氢萘，1，2-二氢萘，2，3-二氢化茚基，1H-茚基等。优选的芳基是苯基或萘基，其中特别优选苯基。
术语″杂芳基″是指5至12个原子的芳族单或多环基团，其具有至少一个含有一、二或三个选自N，O和S中的环杂原子，并且余下的环原子是C的芳环。杂芳基中的一个或两个环碳原子可以被羰基代替。优选的杂芳基环选自：吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，唑基，二唑基，异唑基，噻二唑基，噻唑基，呋喃基，噻吩基，吡喃基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，吲哚基，异吲哚基，吲唑基，7-氮杂吲哚基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，吡唑并[1，5-a]吡啶基，咪唑并[1，2-a]吡啶基，喹喔啉基，苯并呋喃基，苯并嗪基，苯并噻唑基，苯并三唑基，苯并吡喃基，苯并二氢吡喃基，异色满基，香豆素基，异香豆素基和苯并吡喃基。优选的杂芳基选自：1H-吡唑-3-基，噻唑-2-基，[1，2，4]噻二唑-5-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，吡啶基，吡嗪基和嘧啶基。
术语″杂芳基″是指5至12个原子的芳族单或多环基团，其具有至少一个含有一、二或三个选自N，O和S中的环杂原子，并且余下的环原子是C的芳环。杂芳基中的一个或两个环碳原子可以被羰基代替。
如本文中使用的，术语“低级烷氧基”是指基团R’-O-，其中R’是低级烷基并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。低级烷氧基的实例是甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基和叔丁氧基，优选甲氧基和乙氧基。
术语“低级烷氧基烷基”是指基团-R”-O-R’，其中R’表示如上定义的低级烷基，并且R”表示低级亚烷基如亚甲基，亚乙基或亚丙基。低级烷氧基烷基的实例是甲氧基甲基或2-甲氧基-乙基。
如本文中使用的，术语“卤素”是指氟，氯，溴或碘基团，优选氟，氯或溴基团，并且更优选氟或氯基团。
术语“低级卤代烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。优选的卤代低级烷基中有三氟甲基，二氟甲基，三氟乙基，2，2-二氟乙基，氟甲基和氯甲基，其中特别优选三氟甲基。
术语“低级卤代烷氧基”是指如上定义的低级烷氧基，其中低级烷氧基的至少一个氢原子被卤素原子，优选氟或氯，最优选氟代替。优选的卤代低级烷氧基中有三氟甲氧基，二氟甲氧基，氟甲氧基和氯甲氧基，其中特别优选三氟甲氧基。
术语“低级羟烷基”是指如上定义的低级烷基，其中低级烷基的至少一个氢原子被羟基代替。优选的低级羟烷基是2-羟基-乙基，2-羟基丙基，2-羟基丁基，1，2-二羟基乙基，2，3-二羟基丙基，2-羟基-2-甲基丙基，3-羟基-2，2-二甲基丙基和本文中具体示例的基团。特别优选的是2-羟基-2-甲基-丙基，2，3-二羟基丙基和1，2-二羟基乙基。
术语“羧基”是指基团-COOH，而术语“氨基羰基”是指基团-CO-NH2。
术语“低级烷氧基羰基”是指基团-CO-OR’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷氧基羰基是甲氧基羰基或乙氧基羰基。
术语“低级氨基羰基烷基”是指基团-R”-CO-NH2，其中R”表示低级亚烷基如亚甲基，亚乙基或亚丙基。
“低级烷氧基羰基氨基”是指基团-NH-CO-OR’，其中R’是低级烷基。
术语“低级烯氧基羰基”是指基团-CO-OR*，其中R*是低级烯基。一种优选的“低级烯氧基羰基是2-丙烯-1-基氧基羰基或烯丙氧基羰基。
如本文中使用的，术语“低级烷酰基”表示基团-CO-R’，其中R’是低级烷基，并且术语“低级烷基”具有上面给出的含义。优选的低级烷酰基是乙酰基。
式I化合物可以含有一个或多个不对称碳原子，并且其存在形式可以是旋光纯对映异构体、例如外消旋物的对映异构体混合物、旋光纯非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体的外消旋物或非对映异构体的外消旋物的混合物。可以通过例如外消旋物的拆分，通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)，获得旋光活性形式。本发明包括所有这些形式。
如本文所用，术语″药用盐″是指式(I)化合物的任何药用盐。盐可以制备自药用非毒性酸和碱，包括无机和有机酸和碱。这些酸包括例如乙酸，苯磺酸，苯甲酸，樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等。特别优选富马酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、琥珀酸、硫酸和甲磺酸。可接受的碱盐包括碱金属(例如钠、钾)、碱土金属(例如钙、镁)和铝盐。
在本发明方法的实施中，将有效量的本发明任何一种化合物，或者本发明任何化合物的组合，或者其药用盐，通过本领域已知的常用和可接受的方法中的任何一种，单独或组合地给药。因此，可以将化合物或组合物经口给药(例如，口腔)，舌下给药，肠胃外给药(例如，肌肉内，静脉内或者皮下)，直肠给药(例如，由栓剂或洗剂)，透皮给药(例如，皮肤电穿孔)或者通过吸入给药(例如，通过气雾剂)，并且以固体、液体或气态剂量的形式，包括片剂和混悬剂给药。可以在连续治疗下，以单一单位剂量形式，或以随意的单一剂量治疗，进行给药。治疗组合物还可以为油乳剂或分散剂的形式，其结合有亲脂性盐如双羟萘酸，或者为可生物降解的持续释放组合物的形式，其用于皮下或者肌肉内给药。
用于制备此组合物的有用药物载体可以是固体、液体或气体。因此，组合物可以采用的形式有：片剂，丸剂，胶囊剂，栓剂，粉剂，肠溶衣的或者其它保护的制剂(例如结合在离子交换树脂上或者包装在脂-蛋白囊中)，持续释放制剂，溶液剂，混悬剂，酏剂，气雾剂等。载体可以选自：各种油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如，花生油，豆油，矿物油，芝麻油等。水，盐水，葡萄糖水溶液和二元醇是优选的液体载体，特别是(当与血液等渗时)用于注射性溶液。例如，用于静脉内给药的制剂包含：一种或多种活性成分的无菌水溶液，其是通过将一种或多种固体活性成分溶解于水中以制备水溶液，并且使该溶液无菌而制备的。适宜的药物赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、二氧化硅、硬脂酸镁、硬脂酸钠、甘油单硬脂酸酯、氯化钠、干脱脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。组合物可以加入常规的药物添加剂如防腐剂、稳定剂、湿润或乳化剂、用于调节渗透压的盐、缓冲剂等。适宜的药物载体和它们的配制描述于Remington′sPharmaceutical Sciences(E.W.Martin著)中。在任何情况下，这样的组合物将含有与适宜的载体在一起的有效量的活性化合物，以制备用于给受试者适宜给药的适宜剂量形式。
本发明化合物的剂量取决于许多因素，例如给药方式、受试者的年龄和体重以及待治疗的患者的情况，并且最终将由主治医生或兽医确定。活性化合物由主治的医生或兽医确定的这样的量在本文中并且在权利要求书中称作“治疗有效量”。例如，本发明化合物的剂量典型地在约1至约1000mg/天的范围内。优选地，治疗有效量为约1mg至约500mg/天的量。
应当理解，可以将本发明中的通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式I的母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明的化合物可以由商购原料开始并且利用本领域技术人员知道的通用合成技术和程序制备。化学品可以购自公司如Aldrich，ArgonautTechnologies，VWR和Lancaster。色谱供应和设备可以购自这样的公司如AnaLogix，Inc，Burlington，WI；Biotage AB，Charlottesville，VA；AnalyticalSales and Services，Inc.，Pompton Plains，NJ；Teledyne Isco，Lincoln，NE；VWR International，Bridgeport，NJ；Varian Inc.，Palo Alto，CA，以及Multigram II Mettler Toledo Instrument Newark，DE。Biotage，ISCO和Analogix柱是在标准色谱中使用的预填充硅胶柱。
式I化合物可以由下面的通用反应方案制备：
通用反应方案
式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如，甲基或乙基，并且R1是芳基，例如被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟烷基和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基，例如，2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，可以通过将式II化合物，其中R4是低级烷基，例如，甲基或乙基，用式V化合物，其中R1是芳基，例如被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基，例如2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，在碱性条件下如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在四氢呋喃中在回流下(J.Am.Chem.Soc.1997，119，479)或叔丁醇钾在四氢呋喃中处理而制备。
式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且R1是杂芳基，例如未取代或被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的杂芳基，例如3-吡啶基，8-喹啉基，5-异喹啉基，或5-喹啉基，可以通过将式II化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，用式V化合物，其中R1是杂芳基，例如未取代或被一、二或三个卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的杂芳基，例如3-吡啶基，8-喹啉基，5-异喹啉基，或5-喹啉基，在碱性条件下如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在四氢呋喃中在回流下(在与在J.Am.Chem.Soc.1997，119，479中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。
式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且R1是烷基，环烷基，或杂环基，例如(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基，可以通过将式II化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，用式V化合物，其中R1是烷基，环烷基，或杂环基，例如(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲基，在碱性条件下如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯在四氢呋喃中在回流下(在与在J.Am.Chem.Soc.1997，119，479中所述的那些条件类似的条件下)或三丁膦在四氢呋喃中(在与在Tetrahedron 1998，54，637中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。
式II化合物，其中R4是甲基或乙基，是可商购的。
备选地，式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且R1是芳基，例如被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基，2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，可以通过将式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是卤代，例如氯，用式V化合物的碱金属盐，例如钠或钾盐处理而制备。式V化合物的醇盐可以在单独的步骤中，由式V化合物，使用用适宜的碱将酚式羟基脱质子化的任何常规方法来制备。备选地，式IV化合物可以通过将式III化合物和式V化合物用溶解于醇如乙醇中的碱金属如钠处理而制备(J.Pharm.Sci.1964，53，902)。
备选地，式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且R1是杂芳基，例如未取代的或被一、二或三个卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的杂芳基，例如3-吡啶基，8-喹啉基，5-异喹啉基，或5-喹啉基，可以通过将式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是卤代，例如氯，用式V化合物的碱金属盐，例如钠或钾盐处理而制备。式V化合物的盐可以由式V化合物，使用将酚式羟基脱质子化的任何常规方法来制备。备选地，式IV化合物可以通过将式III化合物和式V化合物用溶解于醇如乙醇中的碱金属如钠(在与在J.Pharm.Sci.1964，53，902中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。
备选地，式IV化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且R1是烷基，环烷基或杂环基，可以通过将式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是卤代，例如氯，用式V化合物的碱金属盐，例如钠或钾盐处理而制备。式V化合物的盐可以由式V化合物，使用将醇脱质子化的任何常规方法来制备。备选地，式IV化合物可以通过将式III化合物和式V化合物用溶解于醇如乙醇中的碱金属如钠(在与在J.Pharm.Sci.1964，53，902-905中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。
式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是卤代，例如氯，可以由如所示的或以酮互变异构形式的式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是羟基，通过由酮化合物形成卤乙烯的任何常规方法如用五氯化磷在二乙醚中处理(在与在Synth.Commun.1981，11，419；J.Am.Chem.Soc.1955，77，1136；Arch.Pharm.(Weinheim，Ger).1977，310，522中所述的那些条件类似的条件下)而制备。
如所示的或以酮互变异构形式的式III化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，并且Q是羟基，是可商购的。
式V化合物，其中R1是芳基，例如被一、二或三个卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基，是可商购的或可以由常规方法(在与在Chemistry of Phenols 2003，1395；J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 2000，16，2529及其中引用的参考文献中所述的那些条件类似的条件下)制备。例如下列式V化合物是可商购的：苯酚，2-氯-3-甲氧基-苯酚，2-甲氧基-苯酚，3-甲氧基-苯酚，4-甲氧基-苯酚，2-三氟甲基-苯酚，3-三氟甲基-苯酚，4-三氟甲基-苯酚，(2-羟基-苯基)-吡咯烷-1-基-甲酮，2-环己基苯酚，2-环戊基苯酚，2-苯基苯酚，1-萘酚，5，6，7，8-四氢-1-萘酚，2’-羟基苯乙酮，2-羟基苄腈，邻甲酚，3-氟苯酚，2-氟苯酚，2，3-二氟苯酚，2，4-二氟苯酚，2，5-二氟苯酚，2，6-二氟苯酚，2-(甲基磺酰基)苯酚，3-苯氧基苯酚，3-羟基-2-甲基吡啶，2-(1-吡咯烷基)苯酚，2-(1-哌啶子基)苯酚，2-(4-吗啉代)苯酚，3-羟基吡啶，8-羟基喹啉，5-羟基异喹啉和5-羟基喹啉。酚还可以由芳基硼酸通过用过氧化氢(在与在Liquid Crystals，2007，34，489中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。在与式II或III的化合物反应之前，可以处理(manipulated)酚上的官能团。可以将具有含酯官能团的侧链的酚通过酯的还原或使用标准条件的格利雅试剂的加成而转化成具有含醇官能团的侧链的酚。可以将具有含α-羟基酸官能团的侧链的酚使用标准条件转化成二醇或保护的二醇。在这些修饰过程中，酚式羟基可能需要保护/脱保护。苯并唑-4-醇可以由相应的羟基取代的2-羟基苯胺通过用原甲酸烷基酯或原乙酸烷基酯的处理而制备。
式VI化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，Y是卤代，例如溴，并且R1是芳基或杂芳基，例如被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基或杂芳基，例如2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，可以通过将相应的式IV化合物用任何适宜的烯丙型卤化条件如在回流的四氯化碳中的N-溴琥珀酰亚胺/过氧化苯甲酰(在与在Tetrahedron Lett.1986，27，5285；J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1 1987，717中所述的那些条件类似的条件下)或在二氯甲烷中的N-溴琥珀酰亚胺/2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(在与在J.Het.Chem.1986，23，813中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。
式VI化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，Y是卤代，例如溴，并且R1是烷基，环烷基或杂环基，可以通过将相应的式IV化合物用任何适宜的烯丙型卤化条件如在回流的四氯化碳中的N-溴琥珀酰亚胺/过氧化苯甲酰(在与在Tetrahedron Lett.1986，27，5285；J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1 1987，717中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备
如果需要制备式VIII化合物，其中E是低级烷氧基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R1是烷基，环烷基或杂环基，这样的化合物可以由其中Z是氨基的相应式VII化合物和其中R4是低级烷基，Y是叔丁基-二甲基-硅氧基并且R1是烷基，环烷基或杂环基的相应式VI化合物(在与在Synthesis，2002，869中所述的那些条件类似的条件下)制备。其中R4是低级烷基，Y是叔丁基-二甲基-硅氧基并且R1是烷基，环烷基或杂环基的式VI化合物，这样的化合物可以在与在Synthesis，2002，869中所述的那些条件类似的条件下制备。
式VIII化合物，其中E是低级烷氧基或苄氧基，例如甲氧基，乙氧基，苄氧基或叔丁氧基，R1是芳基或杂芳基，例如被一、二或三个氢，卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基或杂芳基，例如2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，并且R2是未取代的或被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基取代的烷基，支链烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以通过将相应的式VI化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，Y是卤代，例如溴，用相应的式VII化合物，其中Z是氨基，E是低级烷氧基或苄氧基，例如甲氧基，乙氧基，苄氧基或叔丁氧基，在碱性缩合条件如有机胺碱下处理，接着加热(在与在Org.Lett.2003，5，4341；Tetrahedron Lett.1986，27，5285；J.Org.Chem.1984，49，3222；Synlett 2004，247；Tetrahedron Lett.2007，48，2819；Tetrahedron Lett.2005，46，525中所述的那些条件类似的条件下)或微波辐照而制备。备选地，式VI化合物可以用其中Z是氨基盐酸盐的式VII化合物在碱性条件下如在乙醇中的碳酸氢钠条件下处理，共沸除去水，接着与乙酸一起加热(乙酸条件类似于在Bioorg.Med.Chem.Lett.，2008，18，1628中所述的那些条件)。
式VIII化合物，其中E是低级烷氧基或苄氧基，例如甲氧基，乙氧基，苄氧基或叔丁氧基，R1是烷基，环烷基或杂环基并且R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以通过将相应的式VI化合物，其中R4是低级烷基，例如甲基或乙基，Y是卤代，例如氯并且R1是烷基，环烷基或杂环基，用相应的式VII化合物，其中Z是氨基，E是低级烷氧基或苄氧基，例如甲氧基，乙氧基，苄氧基或叔丁氧基，在碱性缩合条件如有机胺碱下处理，接着加热(在与在Org.Lett.2003，5，4341；Tetrahedron Lett.1986，27，5285；J.Org.Chem.1984，49，3222；Synlett 2004，247；Tetrahedron Lett.2007，48，2819；Tetrahedron Lett.2005，46，525中所述的那些条件类似的条件下)或微波辐照而制备。
式VIII化合物，其中E是羟基，R1是烷基，环烷基，或杂环基，例如甲基或乙基，并且R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以通过式VIII化合物，其中E是低级烷氧基或苄氧基，例如甲氧基，乙氧基，苄氧基或叔丁氧基，在本领域技术人员已知的标准条件(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis ；JohnWiley & Sons，Inc.：New York，1991)下水解而制备。
式V化合物，其中R1是烷基，取代的烷基，环烷基，或杂环基，例如苄基，环丁基，环己基，环戊基，异丙基，甲基，丙基，或四氢-吡喃-4-基，是可商购的或可以由制备醇的任何常规方法制备。例如，醇可以由卤代烷，烯烃或羰基化合物通过标准程序容易地合成。具有典型需要转变、转化或保护的官能团的式V化合物可以使用常规的方法，在合成过程中的适宜时间转变、转化或脱保护成需要的官能团(参见例如，Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis；John Wiley & Sons，Inc.：New York，1991)。
式VI化合物，其中R1和R4是甲基，或R1和R4或乙基，并且Y是氯，是可商购的。
式VIII化合物，其中E是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，R1是烷基，取代的烷基，环烷基，或杂环基，例如苄基，环丁基，环己基，环戊基，异丙基，甲基，丙基，或四氢-吡喃-4-基，并且R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以通过将相应的式VIII的前体，其中E是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，并且R1是甲基，用式V化合物，其中R1是烷基，取代的烷基，环烷基，或杂环基，例如苄基，环丁基，环己基，环戊基，异丙基，甲基，丙基，或四氢-吡喃-4-基，在两步热酸性条件下处理而制备。其中R1是氢的式VIII化合物可以由其中R1是甲基的式VIII化合物通过酸性水解(在与在EP252363中所述的那些条件类似的条件下)制备。其中R1是烷基的式VIII化合物可以由其中R1是氢的式VIII化合物通过用式V化合物在酸性条件下处理而制备。备选地，这两个步骤可以在没有分离其中R1是氢的式VIII化合物的情况下(在与在J.Org.Chem.2008，73，2345；EP 252363中所述的那些条件类似的条件下)进行。
式I化合物，其中X是O，R1是H，R1′不存在，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中己知的，可以由其中E是羟基并且R1是H的相应式VIII化合物，和式IX化合物通过任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827中所述的那些条件类似的条件下)制备。所述杂芳基可以包括例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。其中E是羟基并且R1是H的式VIII化合物可以由其中R1是甲基并且E是低级烷氧基的前体化合物在热酸性条件下，接着水解得到的酯而制备。
式I化合物，其中X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中己知的，可以由相应的式I-x化合物并且R1是甲基，通过用相应的式XIII化合物，其中R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，例如甲基或乙基，并且R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，在两步热酸性条件下处理而制备。其中R1是氢的式I-x化合物可以由其中R1是甲基的式I-x化合物通过酸性水解(在与在EP 252363中所述的那些条件类似的条件下)制备。式I化合物，其中X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，可以由其中R1是氢的式I-x化合物，通过用式XIII化合物在酸性条件下(在与在Org.Lett.2003，5，4341-4344中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。式XIII化合物，其中R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，例如甲基或乙基，并且R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，是可商购的或容易使用常规方法制备。如果式I化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物，则可以将适宜的色谱技术如超临界流体色谱用来制备手性纯或手性富集的式I化合物。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式I化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是烷基，环烷基，或杂环基，可以由可商购的或文献中已知的其中E是OH的式VIII化合物和其中R3是任何未取代或取代的杂芳基的式IX化合物制备，可以由任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827中所述的那些条件类似的条件下)制备。如果式I化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物，则可以将适宜的色谱技术如超临界流体色谱用来制备手性纯或手性富集的式I化合物。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式I化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是芳基或杂芳基，可以由可商购的或文献中已知的其中E是OH的式VIII或VIII-x化合物和其中R3是任何未取代或取代的杂芳基的式IX化合物制备，可以由任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827中所述的那些条件类似的条件下)制备。备选地，此转变可以利用1-丙烷膦酸环状酐作为试剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2006，16，2648)完成。如果式I化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物，则可以将适宜的色谱技术如超临界流体色谱用来制备手性纯或手性富集的式I化合物。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式I化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是低级烷基或环烷基，例如异丙基，正丙基和(S)-1-甲氧基-丙基，可以备选地由其中R1是甲基的式I化合物，通过用式V化合物，其中R1是低级烷基，例如异丙基，正丙基和(S)-1-甲氧基-丙基，其中R2和R3基团如上，在两步热酸性条件下处理而制备。其中R1是氢的式I-x化合物可以由其中R1是甲基的式I-x化合物通过酸性水解(在与在EP 252363中所述的那些条件类似的条件下)制备。式I化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是低级烷基或环烷基，例如异丙基，正丙基和(S)-1-甲氧基-丙基，可以由其中R1是氢的式I-x化合物通过用式V化合物在酸性条件下处理而制备。备选地，这两个步骤可以在没有分离其中R1是氢的式I-x化合物的情况下(在与在J.Org.Chem.2008，73，2345；EP 252363中所述的那些条件类似的条件下)进行。
式I化合物，其中X是O，R1是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1′不存在，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中已知的，可以备选地由其中Z是氨基的相应式XII化合物，通过用Y是卤代例如溴的相应式VI化合物，如有机胺碱处理，接着加热(在与在Org.Lett.2003，5，4341；Tetrahedron Lett.1986，27，5285；J.Org.Chem.1984，49，3222；Synlett 2004，247；Tetrahedron Lett.2007，48，2819；Tetrahedron Lett.2005，46，525中所述的那些条件类似的条件下)或微波辐照而制备。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式XII化合物，其中Z是氨基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中已知的，可以由相应的其中Z是保护的氨基，如叔丁氧基羰基，E是羟基的式VII化合物和式IX化合物，使用任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827中所述的那些条件类似的条件下)，接着使用标准条件如用酸处理脱保护氨基氮而制备。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式I-x化合物，其中R1是甲基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中已知的，可以由相应的其中R1是甲基和E是OH的式VIII化合物和式IX化合物，使用任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827中所述的那些条件类似的条件下)制备。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式I化合物，其中X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，并且R3是任何未取代或取代的杂芳基，是可商购的或文献中已知的，可以备选地由相应的式VIII-x化合物，其中E是羟基，X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，和相应的式IX化合物，使用任何常规的手段以在羧酸和胺之间形成酰胺键(在与在Tetrahedron，2005，61，10827-10852中所述的那些条件类似的条件下)制备。所述杂芳基可以包括，例如，未取代和取代的1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
式VIII-x化合物，其中E是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，其中X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R2是烷基，支链烷基，环烷基，杂环基或芳基，其中所述烷基，支链烷基，环烷基，杂环基和芳基可以被氢，卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基单或二取代，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以通过将相应的式VIII化合物，其中E是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基，并且R1是甲基，用式XIII化合物，其中R1′是烷基，例如甲基或乙基，环烷基，芳基或杂芳基，并且R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，在两步热酸性条件下处理而制备。其中R1是氢的式VIII化合物可以由其中R1是甲基的式VIII化合物通过酸性水解(在与在EP252363中所述的那些条件类似的条件下)制备。式VIII-x化合物，其中X是N，R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，可以由其中R1是氢的式VIII化合物，通过用式XIII化合物在酸性条件下(在与Org.Lett.2003，5，4341所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。式XIII化合物，其中R1′是烷基，环烷基，芳基或杂芳基，例如甲基或乙基，并且R1是H，烷基，环烷基，芳基或杂芳基，是可商购的或容易使用常规方法制备。其中E是OH的式VIII-x化合物可以由其中E是低级烷氧基的相应式VIII-x化合物经由水解制备。
备选地，式VIII-x化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是芳基或杂芳基，例如被一、二或三个卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基或杂芳基，例如2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，并且R2是未取代或被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基取代的烷基，支链烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，可以由相应的式V化合物与其中X是硼并且R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环并且E是烷氧基的式VIII-x化合物在由乙酸铜催化的碱性条件下(在与在Tetrahedron Lett.1998，39，2933；J.Org.Chem.2004，69，5087中所述的那些条件类似的条件下)直接偶联而制备。其中X是硼并且R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环并且E是烷氧基的相应式VIII-x化合物可以由其中R1是三氟甲磺酰基的相应式VIII化合物，通过用其中R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环的式XIV化合物(在与在J.Organometallic Chem.2003，687，284中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。其中R1是三氟甲磺酰基的相应式VIII化合物可以由其中R1是氢的式VIII化合物通过用碱和三氟甲磺酸酐(在与在Synthesis 2007，15，2317中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。其中R1是氢的相应式VIII化合物可以由其中R1是低级烷基例如甲基的式VIII化合物使用热酸性条件(在与在CN 101121688；J.Org.Chem.1993，58，4010中所述的那些条件类似的条件下)制备。
备选地，式I化合物，其中X是O，R1′不存在，R1是芳基或杂芳基，例如被一、二或三个卤代，烷基，氟和全氟烷基，烷氧基，或全氟烷氧基或其组合取代的芳基或杂芳基，例如2，3-二氯-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基，2，6-二氟-苯基，(R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基，3-氯-2，6-二氟-苯基，2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基，2-氯-3-甲氧基-苯基，2-氯-6-氟-苯基，2-乙氧基-苯基，2-甲氧基-苯基，或2-三氟甲基-苯基，并且R2是未取代或被卤代，烷基，羟基，烷氧基，或酮基取代的烷基，支链烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基，例如2，6-二氯-苯基，2，6-二氟-苯基，环己基，环戊基，异丙基，苯基，叔丁氧基，四氢-呋喃-2-基，四氢-吡喃-2-基，或四氢-吡喃-4-基，并且R2和R3如上，可以由相应的式V化合物与其中X是硼并且R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环的相应的式I化合物在由乙酸铜催化的碱性条件下(在与在Tetrahedron Lett.1998，39，2933；J.Org.Chem.2004，69，5087中所述的那些条件类似的条件下)直接偶联而制备。其中X是硼并且R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环并且R3是任何未取代或取代的杂芳基的相应式I化合物，是可商购的或文献中已知的，可以由其中X是O，R1是H，R1′不存在的相应式I化合物，通过用其中R1′和R1单独是烷氧基或一起形成环的式XIV化合物(在与在J.Organometallic Chem.2003，687，284中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。其中R1是三氟甲磺酰基并且R1′不存在的相应式I化合物可以由其中R1是氢并且R1′不存在的式I化合物，通过用碱和三氟甲磺酸酐(在与在Synthesis 2007，15，2317中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。其中R1是氢并且R1′不存在的相应式I化合物可以由其中R1是低级烷基例如甲基并且R1′不存在的式I化合物，使用热酸性条件(在与在CN101121688；J.Org.Chem.1993，58，4010中所述的那些条件类似的条件下)制备。杂芳基的实例包括1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。
其中R3是烷基氨基甲酰基的式I化合物可以由其中E是低级烷氧基，例如甲氧基或乙氧基的相应式VIII化合物，通过在甲醇镁存在下，用N-烷基脲例如N-甲基脲处理(在与在US6528543中所述的那些条件类似的条件下)制备。
具有可能需要转变、转化或保护的官能团的式I或式I-x化合物可以使用常规的方法，在合成的适宜中间体步骤中或在酰胺偶联步骤之后转变、转化或脱保护成需要的官能团(在与在Greene，T.W.Protective Groupsin Organic Synthesis；John Wiley & Sons，Inc.：New York，1991中所述的那些条件类似的条件下)。这样的转化可以包括酯至酸或醇在碱性条件下的皂化，使用的缩醛或缩酮的除去以提供醛，酮或二醇，甲硅烷基保护基团从醇的除去，酸至酰胺的转化，烯烃至醇，二醇，醛，酸或酯的转化或保护基团从胺氮的除去。可以将醇转化为离去基团如卤化物，甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，然后与亲核试剂如胺，醇或硫醇置换。这样的转化也包括苄型单-，二-和三卤化物的脱卤化(在与在J.Amer.Chem.Soc.2007，129，12656；Synlett 2001，4，485；Russian J.Org.Chem.(Translation)2000，36，1488；Chem.Ber.1959，92 1700中所述的那些条件类似的条件下)烯烃和炔烃的氢化或芳基卤或三氟甲磺酸酯与烷基或芳基偶联伙伴例如但不限于硼酸，胺，炔烃，卤乙烯或卤代烷的偶联(在与在Curr.Opin.Drug Discovery Dev.2007，10，672；Chem.Rev.2007，107，5318；Eur.J.Org.Chem.2007，4166；Chem.Rev 2007，107，874；Chem.Rev.2007，107，133中所述的那些条件类似的条件下)。此外，如果式I或式I-x化合物是对映异构体或非对映异构体的混合物，则可以将适宜的色谱技术如超临界流体色谱用来制备手性纯或手性富集的式I或式I-x化合物。
其中Z是氨基并且E是羟基的式VII化合物是氨基酸，它们中的许多可获自商业来源。一些天然和非天然的氨基酸是可商购的或容易经由文献中报告的若干方法获得(在与在D.J.Ager，在Handbook of chiralChemicals，第2版，p 11-30，CRC Press中所述的那些条件类似的条件下)。在这些方法中，有：烯酰胺的不对称氢化(在与在Ager，D.J.，Laneman，S.A.，The Synthesis of Unnatural Amino Acid，in Asymmetic Catalysis onIndustrial Scale，Blaser，H.-U.，Schmidt，E.，Wiley-VCH：Weinheim，2004，p 23中所述的那些条件类似的条件下)，手性助剂得到的不对称诱导方法(在与在Pure andApp.Chem.1983，55，1799；Tetrahedron，1988，44，5541；J.Amer.Chem.Soc.，1990，112，4011中所述的那些条件类似的条件下)；使用手性相转移催化的烷基化的不对称方法(在与在Acc.Chem.Research 2004，37，506中所述的那些条件类似的条件下)；将相应的醛与甘氨酸，保护的甘氨酸或保护的甘氨酸膦酸盐衍生物缩合，之后氢化(在与在J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840中所述的那些条件类似的条件下)；和将2-(乙酰基氨基)丙二酸二酯用适宜的烷基化试剂烷基化，之后是酶法拆分或脱羧化(在与在Chemistry & Biology，2006，13，607；Acc.Chem.Research 2004，37，506及其中引用的参考文献中所述的那些条件类似的条件下)；通过将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯用卤化物，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物烷基化，并且可以使用标准程序将得到的二苯亚甲基衍生物转化成氨基酸(在与在J.Med.Chem.；2006 49，6074中所述的那些条件类似的条件下)。卤化物，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯可以由相应的醇，使用已知用于将醇转化成卤化物，三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任何条件制备。醛可以通过使用标准条件氧化相应的醇制备，或通过使用标准条件还原相应的酸，酯，或Weinreb酰胺制备。醇可以购卖或由相应的酸，酯，或醛，使用已知用于制备醇的任何条件制备。使用这些方法，可以制备式VII化合物，其中R2是烷基，环烷基，杂环基，芳基或杂芳基。
烷基和环烷基氨基酸如环戊基丙氨酸，环己基丙氨酸和环丁基丙氨酸是可商购的或可容易地由相应的卤化物或甲苯磺酸酯或甲磺酸酯，经由上面所述的通用方法得到。类似地，含芳基和杂芳基的氨基酸是可商购的或可以由容易得到的芳基或杂芳基甲基卤化物，使用上面所述的标准方法制备。可以制备氨基酸如2，6-二氟苯基丙氨酸，2-噻吩基丙氨酸，2-氨基-3-异唑-5-基-丙酸。一些氟-和氯-取代的亮氨酸，例如，2-氨基-4-氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4-氯-4-甲基-戊酸，2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸，2-氨基-4，4-二氟-丁酸和2-氨基-4，4-二氯-丁酸可以容易地由文献中所述的已知方法得到(在与在Bioorg.& Med.Chem.Lett.，2008，923；Synthesis 1996，12，1419中所述的那些条件类似的条件下)。备选地，氟化化合物可以由相应的醇，醛或酮，通过用氟化剂如三氟化二乙氨基硫处理(在与在OrganicSyn.1977，57，50；Chimia，1985，35，134中所述的那些条件类似的条件下)制备。例如2-氨基-4，4-二氟-戊酸可以由相应的酮，(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯(在与在WO 2005040142中所述的那些条件类似的条件下)，使用三氟化二乙氨基硫制备。备选地，2-氨基-4，4-二氟-丁酸可以通过将2-(乙酰基氨基)-丙二酸二酯用三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙酯烷基化制备。三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙酯可以如文献中所述制备(在与在WO9964442中所述的那些条件类似的条件下)。羟基取代的亮氨酸，2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，可以由适宜取代的亮氨酸，经由其与N-溴琥珀酰亚胺反应，如所报道(在与在Tetrahedron Lett.，1990，31，7059中所述的那些条件类似的条件下)地制备。类似地，氟-取代的氨基酸可以经由已知方法得到(在与在Tetrahedron，2004，60，6711中所述的那些条件类似的条件下)。如果需要偕(gem)-二氟环烷基，则它可以经由相应的酮-衍生物，使用三氟化二乙氨基硫得到(在与在Organic Syn.，1977，57，50；Chimia，1985，35，134中所述的那些条件类似的条件下)。连位二氟环戊烷衍生物2-氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯可以通过将相应的醛与保护的甘氨酸膦酸盐衍生物反应，之后氢化(在与在J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840中所述的那些条件类似的条件下)制备。醛可以由相应的醇，使用用于将醇氧化成醛的任何已知程序如Swern氧化而制备。相应的醇，((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-甲醇，可以在与在WO2008111473中所述的那些条件类似的条件下制备。
含环烷酮的氨基酸，例如，环戊-3-酮，可以使用导致制备保护的氨基酸，2-氨基-3-(8，8-二甲基-6，10-二氧杂-螺[4.5]癸-2-基)-丙酸的适宜保护的环戊烷-3-酮甲基甲苯磺酸酯或甲磺酸酯(在与在PCT国际申请WO2003095438；PCT国际申请WO2007115968中所述的那些条件类似的条件下)，经由如上所述的氨基酸合成的通用方法制备。在侧链中具有吡咯烷酮环的氨基酸衍生物如2-氨基-3-(2-氧代-吡咯烷-3-基)-丙酸可以使用文献报道(WO9957135)制备。含杂环基的氨基酸2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸是可商购的，而相应的类似物2-氨基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸可以使用报道的程序(在与在PCT国际申请WO2001005783；PCT国际申请WO2007070201中所述的那些条件类似的条件下)制备。具有2-四氢呋喃环的氨基酸，2-氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸可以由2-呋喃基衍生物，经由2-呋喃基环的氢化和随后使用标准方法的非对映异构体分离而制备(在与在PCT国际申请WO 2004033462；PCT国际申请WO9214706中所述的那些条件类似的条件下)。
具有双环体系如降冰片基环的氨基酸可以通过将相应的醛与保护的甘氨酸膦酸盐衍生物反应，之后氢化而制备(在与在J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840中所述的那些条件类似的条件下)。醛可以由相应的醇，使用用于将醇氧化成醛的任何已知程序如Swern氧化而制备。相应的醇是可商购的(如2-降冰片烷甲醇)，或可以使用文献方法制备(如双环[2.2.1]庚-7-基-甲醇，在与在J.Med.Chem.2005，48，8103中所述的那些条件类似的条件下)。
对于其中R2是在次甲基环连接碳原子上被氟取代的环烷基的式VII氨基酸衍生物，如2-氨基-3-(1-氟-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-氟-环戊基)-丙酸，或2-氨基-3-(1-氟-环己基)-丙酸，这些化合物可以通过将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯用相应的(1-氟-环烷基)-甲醇类似物的三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物或相应的溴化物烷基化而制备。可以使用标准程序将得到的二苯亚甲基衍生物转化成氨基酸(在与在J.Med.Chem.；2006 49，6074中所述的那些条件类似的条件下)。相应的(1-氟-环烷基)-甲醇类似物的三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以由醇，使用已知用于将醇转化成三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任何条件制备。溴化物衍生物可以由醇，使用已知用于将醇转化成溴化物的任何条件制备。(1-氟-环烷基)-甲醇类似物在文献中是已知的(在与在Synthesis 1988，4，310；PCT国际申请WO 2006064286中所述的那些条件类似的条件下)，或可以由相应的环氧化物(在与在Chem.Ber.1922，55，2725中所述的那些条件类似的条件下)，通过用适宜的氟化试剂，例如吡啶氢氟酸盐(在与在J.Fluorine Chem.；1995；74；283中所述的那些条件类似的条件下)处理而制备。相应的环氧物可以由相应的环外烯烃直接制备，或使用标准条件经由卤代醇(在与在J.Amer.Chem.Soc.1954，76，4373中所述的那些条件类似的条件下)制备。相应的卤代醇可以在与在J.Org.Chem.1971，36，2915中所述的那些条件类似的条件下制备。相关的无环类似物，4-氟-亮氨酸乙酯，可以经由文献程序(在与在J.Org.Chem.2005，70，2372中所述的那些条件类似的条件下)制备。
对于其中R2是在次甲基环连接碳原子上被羟基取代的烷基或环烷基的式VII氨基酸衍生物，如2-氨基-4-羟基-4-甲基-戊酸，2-氨基-3-(1-羟基-环丁基)-丙酸，2-氨基-3-(1-羟基-环戊基)-丙酸，或2-氨基-3-(1-羟基-环己基)-丙酸，这些化合物可以通过将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸烷基酯用相应的(1-羟基-环烷基)-甲醇类似物的三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物(1-羟基甲基-环己醇是可商购的，对于2-甲基-丙-1，2-二醇参见J.Org.Chem.1989，54，4677；J.Org.Chem 1989，54，3523；对于1-羟基甲基-环戊醇参见Tetrahedron Lett.1984，25，4245，对于1-羟基甲基-环丁醇参见J.Am.Chem.Soc.1949，71，3925；J.Org.Chem.1993，58，3140)，相应的溴化物(对于1-卤代-2-甲基-丙-2-醇参见Organometal.Chem.Syn.1971，1，127；对于1-卤代甲基-环戊醇参见Tetrahedron 1959，7，165；Bull.Chem.Soc.Jpn 1982，55，1498；J.Org.Chem.1984，49，4497；Tetrahedron Lett.1986，27，3891；Can.J.Chem.1988，66，168；Green Chem.2005，7，100；对于1-卤代甲基-环丁醇参见Tetrahedron 1959，7，165；J.Org.Chem 1971，36，2915；J.Org.Chem.1973，38，1463，对于1-卤代甲基-环己醇参见J.Org.Chem 1980，45，924；J.Org.Chem.1981，46，1283；J.Org.Chem.1984，49，4497)，或相应的叔醇保护的类似物(对于1-羟基-2-甲基-丙-2-醇参见J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837；对于1-羟基甲基-环戊醇参见PCT国际申请WO19960117；对于1-羟基甲基-环己醇参见J.Org.Chem.1998，63，2422)烷基化而制备。使用标准程序(在与在J.Med.Chem.；2006 49，6074中所述的那些条件类似的条件下)，可以将得到的二苯亚甲基衍生物转化为氨基酸。三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯衍生物可以由醇，使用已知用于将醇转化成三氟甲磺酸酯，甲苯磺酸酯或甲磺酸酯的任何条件制备。溴化物衍生物可以由醇，使用已知用于将醇转化成溴化物的任何条件制备。备选地，这些化合物可以通过将相应的醛与甘氨酸，保护的甘氨酸或保护的甘氨酸膦酸盐衍生物缩合，接着氢化而制备(在与在J.Org.Chem.1989，54，4511；Org.Lett.2005，7，5433；J.Org.Chem.2005，70，5840中所述的那些条件类似的条件下)。相应的醇保护的醛在文献中是已知的(对于保护的2-羟基-2-甲基-丙醛参见J.Am.Chem.Soc.2000，122，8837；Tetrahedron Lett.2005，46，6495；对于保护的1-羟基-环戊烷甲醛参见J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1 1988，1119，对于保护的1-羟基-环己烷甲醛参见Synlett 1991，479；Tetrahedron 1994，50，2821；J.Org.Chem.1998，63，2422)，或可以由醇，使用适宜于将伯醇氧化成醛的任何方法制备。醇官能团的去掩蔽可以使用已知用于将保护的醇如甲硅烷基保护的醇或酯保护的醇转化成醇的任何条件完成。
对于式VII的氨基酸衍生物，其中R2是偕二卤代烷基如2-氨基-4，4-二氟-丁酸，2-氨基-4，4-二氯-丁酸或2-氨基-4，4-二氟-戊酸，这些化合物，或它们适宜保护的衍生物，可以如文献中所述(在与在PCT国际申请WO2005040142；Synthesis 1996，12，1419中所述的那些条件类似的条件下)制备。
式VII化合物，其中R2是芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，烷基，环烷基，取代的环烷基，杂烷基，取代的杂烷基，杂环基，或取代的杂环基，并且E是羟基或官能化羟基，且Z是卤素，例如溴化物，或任何可以被代替或可通过碳偶联的官能团，可以由可商购的物质制备。例如，适宜的R2衍生物可以与丙二酸酯衍生物在标准条件下反应，以制备取代的丙二酸酯(在与在J.Med.Chem.，1990，33，263中所述的那些条件类似的条件下)。然后，可以将得到的取代的丙二酸酯在水解条件下处理，以形成得到的二酸(在与在J.Med.Chem.，1990，33，263中所述的那些条件类似的条件下)。然后，可以将二酸在将促进脱羧化的这样条件下加热，以形成适宜取代的酸。(在与在J.Med.Chem.，1990，33，263中所述的那些条件类似的条件下)。在一些情况下，需要的一元酸可获自商业来源。然后，可以将得到的取代酸在可以形成酰氯的条件下处理。在一些情况下，需要的酰氯可获自商业来源。然后可以将得到的酰氯在标准条件下处理，以形成相应的式VII化合物，其中Z是卤素例如溴，并且E是氯，(在与在Eur.Pat.Appl.，864564；J.Org.Chem.1985，50，5507；J.Med.Chem.，1981，24，481中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将酰氯用含羟基的试剂如甲醇处理，以形成相应的式VII化合物，其中E是烷氧基，环烷氧基，芳基氧基，杂芳基氧基，或可以将酰氯用胺或官能化胺处理，以形成相应的式VII化合物，其中E是取代或未取代的氨基杂芳基，杂芳基例如2H-[1，2，3]三唑-4-基，2H-[1，2，4]三唑-3-基，嘧啶-4-基，呋咱-3-基，哒嗪-3-基，噻唑-4-基，二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，1H-咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，[1，2，5]噻二唑-3-基，唑-2-基，苯并唑-2-基，4，5-二氢-唑-2-基，嘧啶-2-基，[1，2，4]二唑-5-基，异唑-3-基，[1，2，4]三嗪-3-基，[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，异喹啉-3-基，喹啉-2-基，1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基和[1，2，4]噻二唑-5-基。此顺序也可以在一罐中，在与在J.Med.Chem.，1981，24，481中所述的那些条件类似的条件下进行。
式IX化合物可以是未取代或取代的杂芳基或杂环基，其是可商购的或文献中已知的。更优选的杂芳基包括2H-[1，2，3]三唑-4-基，2H-[1，2，4]三唑-3-基，嘧啶-4-基，呋咱-3-基，哒嗪-3-基，，噻唑-4-基，二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，1H-咪唑-2-基，1H-苯并咪唑-2-基，[1，2，5]噻二唑-3-基，唑-2-基，苯并唑-2-基，4，5-二氢-唑-2-基，嘧啶-2-基，[1，2，4]二唑-5-基，异唑-3-基，[1，2，4]三嗪-3-基，[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，异喹啉-3-基，和喹啉-2-基。最优选的杂芳基包括1H-吡唑-3-基，吡嗪-2-基，吡啶-2-基，噻唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，和[1，2，4]噻二唑-5-基。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的1H-唑-3-基，例如：1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基，或5-甲基-1H-吡唑-3-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的1H-唑-3-基，例如：1-叔丁氧基羰基-5-甲基-1H-吡唑-3-基，此化合物可以如在PCT国际申请2005121110中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的1H-吡唑-3-基，例如：1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-(1-羟基-环丙基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-环己基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-1-(4-甲氧基羰基-苯基)-丁基-1H-吡唑-3-基，1-(3-叔丁氧基羰基氨基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-叔丁氧基羰基氨基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁-2-炔基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁-2-烯基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基羰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-甲基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-异丁基-1H-吡唑-3-基，1-辛基-1H-吡唑-3-基，1-己基-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-3-甲基-丁酰基)-1H-吡唑-3-基，1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-乙磺酰基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基，1-甲磺酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲磺酰基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(2-叔丁氧基羰基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基甲基-1H-吡唑-3-基，1-丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基，1-环丙基甲基-1H-吡唑-3-基，1-(3，4-二氯-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-苯乙基-1H-吡唑-3-基，1-叔丁氧基羰基-1H-吡唑-3-基，1-异丙基-1H-吡唑-3-基，1-(4-甲基-苄基)-1H-吡唑-3-基，1-(4-羟基-丁基)-1H-吡唑-3-基，1-丁基-1H-吡唑-3-基，1-乙基-1H-吡唑-3-基，1-苄基-1H-吡唑-3-基，1-甲基-1H-吡唑-3-基，或1H-吡唑-3-基，这些化合物是可商购的或可以如在美国专利申请US 2008021032中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的1H-吡唑-3-基，例如：1-(二甲基-氧膦基(phosphinoyl)甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基，或1-(二乙氧基-磷酰基甲基)-1H-吡唑-3-基，1-(乙氧基-甲基-氧膦基甲基)-1H-吡唑-3-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2005090332中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡嗪-2-基，例如5-氰基-吡嗪-2-基，5-甲硫基-吡嗪-2-基，5-氯-吡嗪-2-基，吡嗪-2-基，5-甲氧基-吡嗪-2-基，5-甲基-吡嗪-2-基或5-溴-吡嗪-2-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡嗪-2-基，例如5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-吡嗪-2-基，5-(二异丙氧基-磷酰基甲基)-吡嗪-2-基，或5-(乙氧基-甲基-氧膦基(phosphinoyl)甲基)-吡嗪-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2008005964中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡嗪-2-基，例如5-甲氧基羰基-吡嗪-2-基，5-二甲基氨基-吡嗪-2-基，5-噻吩-2-基-吡嗪-2-基，5-(3-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基，5-(2-羟基-苯基)-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-苯基)-吡嗪-2-基，5-乙烯基-吡嗪-2-基，5-甲磺酰基氨基-吡嗪-2-基，5-二甲氧基甲基-吡嗪-2-基，5-{1-[(E)-叔丁氧基亚氨基]-乙基)-吡嗪-2-基，5-叔丁氧基羰基-吡嗪-2-基，5-甲硫基甲基-吡嗪-2-基，5-氰基甲基-吡嗪-2-基，5-(1，1-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基，5-(双-乙氧基羰基-甲基)-吡嗪-2-基，5-[1，3]二氧戊环-2-基-吡嗪-2-基，5-[1，3]二氧戊环-2-基甲基-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-乙氧基)-吡嗪-2-基，5-烯丙氧基-吡嗪-2-基，5-(2，2-二甲氧基-乙基)-吡嗪-2-基，5-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基，5-(2-苄氧基-1-苄氧基甲基-乙氧基羰基)-吡嗪-2-基，5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-基，5-(2-甲基-丙烯基)-吡嗪-2-基，5-(4-甲基-2，5-二氧代-咪唑烷-4-基)-吡嗪-2-基，5-(四氢-呋喃-2-基)-吡嗪-2-基，5-(2-甲氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-基，5-(2-三乙基硅氧基-乙基氨基)-吡嗪-2-基，5-(1H-吲哚-5-基)-吡嗪-2-基，5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-吡嗪-2-基，5-噻吩-3-基-吡嗪-2-基，5-呋喃-3-基-吡嗪-2-基，5-(5-氰基-噻吩-2-基)-吡嗪-2-基，5-(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)-吡嗪-2-基，5-烯丙基-吡嗪-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2004052869中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡嗪-2-基，例如5-环丙基-吡嗪-2-基，5-叔丁氧基羰基氨基-吡嗪-2-基，5-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-吡嗪-2-基，5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-吡嗪-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-吡嗪-2-基，5-异丙氧基-吡嗪-2-基，或5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡嗪-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2007007886中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(4-异丙基-苯基)-噻唑-2-基，4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，4，5-二甲基-噻唑-2-基，4，5-二甲基-噻唑-2-基，4-乙酰基-噻唑-2-基，4-氨基甲酰基-噻唑-2-基，4-羧基甲基-噻唑-2-基，4-氯甲基-噻唑-2-基，4-氰基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-5-乙基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-5-甲基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，4-乙氧基羰基-噻唑-2-基，4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，4-甲酰基-噻唑-2-基，4-羟基甲基-噻唑-2-基，4-异丙基-噻唑-2-基，4-甲氧基羰基甲基-噻唑-2-基，4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，4-甲基-噻唑-2-基，4-叔丁基-噻唑-2-基，4-三氟甲基-噻唑-2-基，5-(2-羟基-乙基氨基甲酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-乙酰基-4-甲基-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-溴-噻唑-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-氯-噻唑-2-基，5-氯-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-乙氧基羰基-4-甲基-噻唑-2-基，5-乙氧基羰基甲硫基-噻唑-2-基，5-乙氧基羰基-噻唑-2-基，5-氟-噻唑-2-基，5-氟-噻唑-2-基，5-甲酰基-噻唑-2-基，5-羟基甲基-噻唑-2-基，5-异丙基-4-甲氧基羰基-噻唑-2-基，5-甲磺酰基-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基甲基-噻唑-2-基，5-甲氧基羰基-噻唑-2-基，5-甲氧基-噻唑-2-基，5-甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基-4，5，6，7-四氢-噻唑并[5，4-c]吡啶-2-基，5-甲基-噻唑-2-基，5-硝基-噻唑-2-基，5-氰硫基-噻唑-2-基，6，7-二氢-4H-吡喃并[4，3-d]噻唑-2-基，6-溴-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，6-羧基甲基-苯并噻唑-2-基，6-氟-苯并噻唑-2-基，6-甲磺酰基-苯并噻唑-2-基，6-硝基-苯并噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，噻唑-2-基，噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，4-氯甲基-噻唑-2-基，或4，5，6，7-四氢-苯并噻唑-2-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-(3-氰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(3-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(4-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，5-(5-甲氧基羰基-吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基，5-(6-氟-吡啶-3-基氧基)-噻唑-2-基，或5-(3，4-双-甲氧基羰基-苯氧基)-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2008005914中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-5-异丙基-噻唑-2-基，4-(二异丙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(二甲基-氧膦基氧基甲基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基-甲基-氧膦基甲基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基-甲基-氧膦基氧基甲基)-噻唑-2-基，4-[2-(二乙氧基-磷酰基)-1-羟基-乙基]-噻唑-2-基，4-[2-(二乙氧基-磷酰基)-乙基]-噻唑-2-基，5-(二乙氧基-磷酰基)-噻唑-2-基，5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(2-氧桥-[1，3，2]二氧杂磷杂环戊烷(dioxaphosphinan)-2-基甲基)-噻唑-2-基，4-((S)-乙氧基-甲基-氧膦基甲基)-噻唑-2-基，4-(二乙氧基-磷酰基甲基)-噻唑-2-基，4-(二乙氧基-磷酰基)-噻唑-2-基或4-溴-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2008005964中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(2-乙氧基羰基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基，4-羧基甲硫基甲基-噻唑-2-基，或5-(2-乙氧基羰基-乙硫基)-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2007125103中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-甲氧基-6-甲氧基羰基-苯并噻唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2007122482中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-噻唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2007089512中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-溴-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2007041365中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(1，2-双-苯甲酰基氧基-乙基)-噻唑-2-基，4-(1，3-二乙酰氧基-丙基)-噻唑-2-基，4-(2，2，4-三甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2，2，5，5-四甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(2-乙酰氧基-1-乙酰氧基甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(3-乙酰氧基-2-乙酰氧基甲基-丙基)-噻唑-2-基，4-(4-乙基-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-噻唑-2-基，4-(乙氧基羰基-羟基-甲基)-5-乙基-噻唑-2-基，5-溴-4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，5-氯-4-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，4-(1，1-双-乙氧基羰基-乙基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基-羟基-甲基)-噻唑-2-基或4-((S)-1，2-双-苯甲酰基氧基-乙基)-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2007026761中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(1-乙氧基羰基-环丙基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(1-甲氧基羰基-环丁基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2，6-二甲基-哌啶-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-乙氧基羰基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-甲氧基羰基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(甲氧基羰基甲基-甲基-氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(甲氧基羰基甲基-氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(哌啶-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-咪唑-1-基-噻唑-2-基，5-异丙基氨磺酰基-噻唑-2-基，5-叔丁基氨磺酰基-噻唑-2-基，或5-((S)-2-甲氧基羰基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2007006760中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-(2-羧基-乙硫基)-噻唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2007006814中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-噻唑-2-基，5-氯-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，或5-氯-4-乙氧基羰基甲基-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2006058923中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-氟-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基或噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2005090332中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-乙氧基羰基甲基-5-咪唑-1-基-噻唑-2-基，4-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基氨磺酰基)-噻唑-2-基，5-(2-乙氧基羰基-乙硫基)-4-甲基-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-甲基-氨基)-噻唑-2-基，或4-羧基甲硫基-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2005066145中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-甲氧基甲基-噻唑-2-基，5-(1-氨基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，5-三氟甲基-噻唑-2-基，4-乙酰氧基甲基-噻唑-2-基或噻唑并[4，5-b]吡啶-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2004081001中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(1-羟基-1-甲基-乙基)-噻唑-2-基，4-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-噻唑-2-基，4-[1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-噻唑-2-基，4-[(R)-1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-噻唑-2-基，噻吩并[3，2-d]噻唑-2-基或4-[1-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2004076420中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-氟-噻唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2004072031中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-(2-甲氧基羰基-乙硫基甲基)-噻唑-2-基，4-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-噻唑-2-基，4-叠氮甲基-噻唑-2-基，或4-甲基氨基甲酰基甲基-噻唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2004002481中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-乙氧基草酰基-噻唑-2-基，此化合物可以如在美国专利US 6610846中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如4-羟基甲基-噻唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2001085706中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的噻唑-2-基，例如5-甲酰基-噻唑-2-基，5-甲氧基甲基-噻唑-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-乙氧基羰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-叔丁氧基羰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-羟基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-氨基甲酰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基氨基甲酰基甲氧基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-氨基-乙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-二甲基氨磺酰基-噻唑-2-基，4-(2-二甲基氨基甲酰基-乙基)-噻唑-2-基，5-(3-二甲基氨基-丙基)-噻唑-2-基，5-(3-二甲基氨基-丙基)-噻唑-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-4H-[1，2，4]三唑-3-基硫基)-噻唑-2-基，5-(2-羟基-乙硫基)-噻唑-2-基，5-(3-羟基-丙硫基)-噻唑-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙硫基)-噻唑-2-基，6-甲氧基-噻唑并[4，5-b]吡嗪-2-基，噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，5-甲氧基-噻唑并[5，4-d]嘧啶-2-基，5-二甲基氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-羟基甲基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[(2-二甲基氨基-乙基)-甲基-氨基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，6-{[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-二甲基氨基-乙基氨基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-{[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-甲基-氨基}-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基氨基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-甲基氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-((S)-1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-吡咯烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-氮杂环丁烷-3-基氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-(2-叔丁氧基羰基氨基-2-甲基-丙氧基)-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，5-[3-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-丙氧基]-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，4-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，4-(4-甲基-[1，4]二氮杂环庚烷-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-噻唑-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基硫基)-噻唑-2-基，6-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙氧基]-苯并噻唑-2-基，6-[2-(叔丁氧基羰基-甲基-氨基)-乙氧基]-苯并噻唑-2-基，6-(2-二甲基氨基-乙氧基)-苯并噻唑-2-基，5-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，或5-氧代-4，5-二氢-噻唑并[5，4-b]吡啶-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2007007886中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-羟基甲基-吡啶-2-基，5-三氟甲基-吡啶-2-基，5-氨磺酰基-吡啶-2-基，5-溴-6-甲基-吡啶-2-基，5-羧基甲基-吡啶-2-基，5-甲氧基羰基-吡啶-2-基，5-苯基-吡啶-2-基，4-乙基-吡啶-2-基，异喹啉-3-基，5-氟-吡啶-2-基，5-乙酰基-吡啶-2-基，6-溴-吡啶-2-基，4-乙氧基羰基-吡啶-2-基，4-甲氧基-吡啶-2-基，5-硝基-吡啶-2-基，5-氰基-吡啶-2-基，5-羧基-吡啶-2-基，6-甲基-吡啶-2-基，5-甲基-吡啶-2-基，5-氯-吡啶-2-基，5-溴-吡啶-2-基，4-甲基-吡啶-2-基，喹啉-2-基，吡啶-2-基，或5-氨基甲酰基-吡啶-2-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如4-溴-吡啶-2-基或5-(二乙氧基-磷酰基甲基)-吡啶-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2008005964中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2007122482中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-苄氧基-吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2007117381中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如4-(2，6-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基，4-(喹啉-5-基氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-(2，6-二氟-苯氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-(5-乙氧基羰基-2，4-二甲基-吡啶-3-基氧基)-吡啶-2-基，5-溴-4-乙氧基羰基甲基-吡啶-2-基，4-乙氧基羰基甲基-吡啶-2-基，4-苄氧基-5-溴-吡啶-2-基，5-溴-4-(4-甲氧基-苄基硫基)-吡啶-2-基，4-(4-甲氧基-苄基硫基)-吡啶-2-基，4-(2-氯-5-乙氧基羰基-苯氧基)-吡啶-2-基，或4-苄氧基-吡啶-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2007089512中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-[5-(2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]-吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2007061923中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-苄氧基羰基-吡啶-2-基，5-甲氧基甲氧基甲基-吡啶-2-基，3-三甲硅基氧基羰基-吡啶-2-基，5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡啶-2-基，或5-甲磺酰基-吡啶-2-基，这些化合物可以如在美国专利申请US 2007099930中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-(4-乙酰基-3-甲基-哌嗪-1-基甲基)-吡啶-2-基，5-甲氧基羰基甲硫基-吡啶-2-基，或2-氨基-噻唑并[5，4-b]吡啶-5-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2007007886中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-((E)-2-乙氧基羰基-乙烯基)-吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2005066145中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-(四氢-呋喃-2-基)-吡啶-2-基，5-甲磺酰基氨基-吡啶-2-基或5-二甲基氨基-吡啶-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2004052869中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的吡啶-2-基，例如5-[叔丁氧基羰基-(2-甲氧基-乙基)-氨基]-吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2003015774中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，3，4]噻二唑-2-基，基团，例如5-羟基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，此化合物可以如在Pharmazie2003，58，367中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，基团，例如3-(2-羟基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，此化合物可以如在Jpn.KokaiTokkyo Koho JP 08151386中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，3，4]噻二唑-2-基，例如5-(噻唑-2-基氨基甲酰基甲硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(1-叔丁氧基羰基-1-甲基-乙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-环丙基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙氧基羰基甲硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-乙硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-三氟甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-甲硫基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-呋喃-2-基-[1，3，4]噻二唑-2-基，[1，3，4]噻二唑-2-基，5-硫代-4，5-二氢-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-苯基-[1，3，4]噻二唑-2-基，或5-甲基-[1，3，4]噻二唑-2-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，3，4]噻二唑-2-基，例如5-苯基氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-异丙基氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(2-甲氧基-乙基氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(哌啶-1-磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，5-(乙氧基羰基甲基-甲基-氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，或5-(乙氧基羰基甲基-氨磺酰基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2007006760中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，3，4]噻二唑-2-基，例如5-(3-乙氧基羰基-丙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2005080360中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，3，4]噻二唑-2-基，例如5-(2-乙氧基羰基-乙硫基)-[1，3，4]噻二唑-2-基或5-(2-甲氧基羰基-乙基)-[1，3，4]噻二唑-2-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO2007006814中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，例如3-甲氧基-[1，2，4]噻二唑-5-基，3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基，[1，2，4]噻二唑-5-基，或3-甲硫基-[1，2，4]噻二唑-5-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，例如3-羟基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基或3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基，这些化合物可以如在PCT国际申请WO 2004081001中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，例如3-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2004076420中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]噻二唑-5-基，例如：3-(叔丁基-二甲基-硅氧基甲基)-[1，2，4]噻二唑-5-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2004076420中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的2H-[1，2，3]三唑-4-基，例如2-甲基-2H-[1，2，3]三唑-4-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2007122482中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的2H-[1，2，4]三唑-3-基，例如：2-氟-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，5-二甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2，4-二硝基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，2-甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，4-氯-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，3，4，5-三甲氧基-苯基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，5-异丙基-2H-[1，2，4]三唑-3-基，或2H-[1，2，4]三唑-3-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代或未取代的嘧啶-4-基，例如嘧啶-4-基或2-甲基-嘧啶-4-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的哒嗪-3-基，例如6-甲基-哒嗪-3-基，哒嗪-3-基或6-氯-哒嗪-3-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是噻唑-4-基，例如噻唑-4-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO 2004081001中所述制备。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的二氢-1H-[1，2，4]三唑-3-基，例如5-硫代-2，5-二氢-IH-[1，2，4]三唑-3-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是1H-咪唑-2-基，例如1H-咪唑-2-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是1H-苯并咪唑-2-基，例如1H-苯并咪唑-2-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是[1，2，5]噻二唑-3-基，例如[1，2，5]噻二唑-3-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是唑-2-基，例如唑-2-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是苯并唑-2-基，例如苯并唑-2-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的4，5-二氢-唑-2-基，例如：4-三氟甲基-苯基-4，5-二氢-唑-2-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代或未取代的嘧啶-2-基，例如嘧啶-2-基或4-甲基-嘧啶-2-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是取代的[1，2，4]二唑-5-基，例如3-甲基-[1，2，4]二唑-5-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是异唑-3-基，例如异唑-3-基或5-甲基-异唑-3-基，这些化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是[1，2，4]三嗪-3-基，例如[1，2，4]三嗪-3-基，此化合物是可商购的。
如果需要制备式IX化合物，其中R3是[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，例如[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶-2-基，此化合物可以如在PCT国际申请WO2004081001中所述制备。
方案1
化合物3可以按照在方案1中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)制备。然后，可以将化合物1用环氧化物如2，2-二甲基-环氧乙烷，在碱性条件下处理，以制备化合物2(在与在Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物2的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案1中所示制备化合物3(在与在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I1977，672；美国专利申请US 2008021032中所述的那些条件类似的条件下)。
方案2
化合物5可以按照在方案2中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081-4；J.Org.Chem.，1973，38，1777-82中所述的那些条件类似的条件下)制备。然后可以将化合物1用可商购的试剂如(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅烷，在碱性条件下处理，以制备化合物4(在与在J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。也可以将可商购的含有未保护羟基的卤代烷转化成用于此烷基化的适宜试剂(对于代表性的实例，参见Greene，T.W.Protective Groups in Organic Synthesis ；John Wiley & Sons，Inc.：NewYork，1991，第77-81页)。然后可以将化合物4的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如在方案2中所示制备化合物5(在与在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I.1977，672；美国专利申请US 2008021032中所述的那些条件类似的条件下)。
方案3
化合物7可以按照在方案3中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法制备(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物1用可商购的试剂如对甲苯磺酸((4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲酯，在碱性条件下处理，以制备化合物6(在与在J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物6的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案3中所示制备化合物7(在与在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1977，672中所述的那些条件类似的条件下)。相反的对映异构体可以以相同的方式利用具有相反手性的原料制备。
方案4
化合物10可以按照在方案4中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法制备(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物1用可商购的试剂如(R)-1-环氧乙基-甲醇，在碱性条件下处理，以制备化合物8(在与在Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物8用2，2-二甲氧基丙烷在酸性条件下处理，以制备化合物9(对于代表性实例，参见Greene，T.W.Protective Groups in OrganicSynthesis；John Wiley & Sons，Inc.：New York，1991，p.123-127；J.Org.Chem.1986，51，2637)。然后可以将化合物9的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案4中所示制备化合物10(在与在J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672；美国专利申请US 2008021032中所述的那些条件类似的条件下)。相反的对映异构体可以以相同的方式利用具有相反手性的原料制备。
方案5
化合物14和15可以按照在方案5中列出的反应合成。可以将可商购的1-甲基-1H-吡唑-3-胺用丙酮基丙酮处理，以提供化合物11(在与在Synthesis，1998，1599；PCT国际申请WO 2005044264中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物11的吡唑通过文献中所述的方法(在与在PCT国际申请WO 2003087098；欧洲专利申请EP 0138622中所述的那些条件类似的条件下)转化成化合物12或化合物13。然后可以除去二甲基吡咯保护基团，以去掩蔽(unmask)相应的游离胺，以如方案5中所示制备化合物14和15(在与在Synthesis，1998，1599；PCT国际申请WO2005044264，欧洲专利申请EP 0138622中所述的那些条件类似的条件下)。
方案6
化合物17和18可以按照在方案6中列出的反应合成。可以将可商购的三氟乙酸甲酯用乙腈在碱存在下处理，以提供化合物16(在与在欧洲专利申请EP 0220025中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物16用甲基肼在高温处理，以如方案6中所示提供化合物17和18的混合物(在与在欧洲专利申请EP 0542388中所述的那些条件类似的条件下)。
方案7
化合物25R和25S可以按照在方案7中列出的反应合成。如在PCT国际申请2006094770；J.Org.Chem.2001，66，206中所述，可以制备化合物19并且在Swern条件下氧化，得到相应的醛20。可以将醛20用溴化烯丙基镁处理，提供非对映异构的醇21R和21S的混合物(在与在Synlett，2005，13，2083中所述的那些条件类似的条件下)，它们可以经色谱分离。可以将非对映异构体21R或21S用碱如氢化钠处理，然后用烯丙基溴进行烯丙基化，提供相应的醚22R或22S。可以将任一种醚在Grubbs闭环复分解(methasis)条件下环化，得到二氢吡喃23R或23S(在与在Tetrahedron Lett.，2007，48，1417中所述的那些条件类似的条件下)。可以将这些化合物用甲醇在酸性条件下处理，并且进一步氢化，得到相应的保护的氨基醇24R或24S。醇至酸的氧化得到相应的保护的氨基酸25R或25S。
方案8
化合物29R和29S可以按照在方案8中列出的反应合成。可以将醛20用溴化烷基镁(在与在Synlett，2005，13，2083中所述的那些条件类似的条件下)处理，提供非对映异构的醇26R和26S的混合物，其可以经色谱分离。非对映异构体26R或26S可以用碱如氢化钠处理，然后用卤代烷烯丙基化，提供相应的醚27R或27S。可以将这些化合物用甲醇在酸性条件下处理，得到相应的保护的氨基醇28R或28S。醇至酸的氧化得到相应的保护的氨基酸29R或29S。
方案9
化合物33可以按照在方案9中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法制备(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)。化合物31可以通过由两步程序处理可商购的化合物30而制备，所述两步程序包括：首先是醛至醇的还原，接着是用甲苯磺酰氯的处理。然后可以将化合物1用化合物30在碱性条件下处理，以制备化合物32(在与在J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后，可以将化合物32的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案9中所示制备化合物33(在与在J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I，1977，672中所述的那些条件类似的条件下)。相反的对映异构体可以以相同的方式利用具有相反手性的原料制备。
方案10
化合物37可以按照在方案10中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法制备(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物1用可商购的试剂如(S)-缩水甘油甲苯磺酸酯在碱性条件下处理，以制备化合物34(在与在Tet.Lett.1992，33，4069；J.Med.Chem.1990，33，868；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物34用叠氮化钠处理，接着是硼氢化钠还原，以制备化合物35。然后可以将化合物35用碳酸二-2-吡啶酯处理，得到化合物36。然后可以将化合物36的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案10中所示制备化合物37(在与在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1977，672；美国专利申请US 2008021032中所述的那些条件类似的条件下)。相反的对映异构体可以以相同的方式利用具有相反手性的原料制备。
方案11
化合物41可以按照在方案11中列出的反应合成。化合物1的硝基吡唑可以由在文献中所述的方法制备(在与在J.Org.Chem.，1971，36，3081；J.Org.Chem.，1973，38，1777中所述的那些条件类似的条件下)。化合物39可以通过由用甲苯磺酰氯的处理来处理可商购的化合物38而制备。然后可以将化合物1用化合物39在碱性条件下处理，以制备化合物40(在与在J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物40的硝基在标准还原条件下转化为氨基，以如方案11中所示制备化合物41(在与在J.Chem.Soc.，Perkin Trans.I，1977，672中所述的那些条件类似的条件下)。
化合物7还可以按照在方案12中列出的反应合成。氨基吡唑，化合物42是可商购的，并且可以用邻苯二甲酸酐处理，得到化合物43(在与在J.Med.Chem.2007，50，1584中所述的那些条件类似的条件下)。可以将化合物44用4-氯苯磺酰氯在碱性条件下处理，以制备化合物45(在与在Eur.J.Org.Chem.2006，24，5543中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物43用化合物45在碱性条件下处理，得到化合物46(在与在J.Med.Chem.，1987，30，552；J.Med.Chem.，2005，48，5162中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将化合物46的苯邻二甲酰亚胺基在标准的脱保护条件下转化为氨基，以如方案12中所示制备化合物7(在与在Angew.Chem.，Int.Ed.，2007，46，8266中所述的那些条件类似的条件下)。相反的对映异构体可以以相同的方式利用具有相反手性的原料制备。
方案12
式48化合物可以按照在方案13中列出的反应合成。式46的腈，如甲氧基乙腈，3-甲氧基-丙腈和4，4，4-三氟-丁腈是可商购的，或可以使用标准方法，由卤代烷，烷基甲磺酸酯，烷基甲苯磺酸酯或醛制备，并且可以通过用路易斯酸处理而转化成式47的化合物(在与在PCT国际申请2005090291中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将式47的化合物用溴和硫氰酸钾处理，得到相应的式48的噻二唑化合物(在与在Jpn.Kokai Tokkyo Koho，04077477中所述的那些条件类似的条件下)。
方案13
A＝e.g.OMe，CH2OMe，CH2CF3
式52化合物可以按照在方案14中列出的反应合成。式49的芳基乙酰胺如对甲氧基苯基乙酰胺是可商购的，并且可以通过用氯羰基硫基氯的处理而转化成式50化合物(在与在J.Chem.Soc.，Perk.Trans.1；1981，11，2991中所述的那些条件类似的条件下)。然后可以将式50化合物用4-甲苯磺酰氰处理，得到相应的式51的甲苯磺酰基噻二唑化合物，然后可以将其用氨处理，得到式52化合物(在与在Bioorg.& Med.Chem.，2003，11，5529中所述的那些条件类似的条件下)。
方案14
式54化合物，其中R1是烷基氨基，二烷基氨基，乙烯基，或环丙基，可以按照在方案15中列出的反应合成。其中X是溴或碘的式53化合物可以与烷基胺，二烷基胺，乙烯基锡化合物或环丙基硼酸在有钯催化剂的情况下偶联，提供式54的化合物(在与在美国专利申请2006270725；Ange.Chem.，Iht.Ed.2008，47，6338-6361；Hartwig，J.F.在Handbook ofOrganopalladium Chemistry for Organic Synthesis 2002，1 1051-1096中；Farina，V.；Krishnamurthy，V.；Scott，W.J.The Stille reaction.OrganicReactions 1997，50中所述的那些条件类似的条件下)。
方案15
现在在下面的实施例中进一步描述本发明，所述的实施例只意在举例说明而不限制本发明的范围。
实施例
实施例1
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
在密封管中，将(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸(商业来源-Chem-Impex)(2.00g，12.62mmol)在氯化氢的饱和甲醇溶液(30mL)中的溶液于50℃加热18h。将混合物冷却至25℃并且将溶液浓缩至干燥，以定量的收率得到(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯盐酸盐，为白色粉末(2.71g)。
将(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯盐酸盐(1.92g，9.13mmol)在乙腈(18mL)中的悬浮液用三乙胺(1.3mL，9.34mmol)处理。然后将混合物加热至60℃，并且于该温度保持1h。然后，经由注射器滴加另外的三乙胺(1.3mL，9.34mmol)，接着滴加在乙腈中的甲基-4-氯-3-甲氧基-(E)-2-丁烯酸酯(1367mg，8.30mmol)。然后在氮气下，将混合物通过下降进入保持在100℃的预热油浴中而加热至回流18h。将混合物冷却至25℃，并且将沉淀的三乙基铵盐酸盐过滤出。将上清液浓缩并且由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(1.42g，58.2％)，为淡黄色油状物：1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.06(m，2H)，1.36-1.90(m，9H)，3.61(s，3H)，3.77(s，3H)，3.94(AB，Jgem＝17.8Hz，2H)，4.62(dd，J＝4.8Hz，11.0Hz，1H)，5.16(s 1H)。
向在四氢呋喃(10mL)中含有(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(1.42g，5.20mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂(273mg，6.4mmol)在水(10mL)中的水溶液处理。将混合物于25℃搅拌2.5h，然后将其用2N盐酸水溶液酸化。将混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且浓缩，提供(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸，(855mg，65％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(m，2H)，1.36-1.88(m，9H)，3.78(s，3H)，3.95(J＝17.7Hz，2H)，4.54(dd，J＝4.5Hz，11.0Hz，1H)，5.16(s 1H)，12.80(s，1H)。
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(643mg，2.53mmol)在苯(8mL)中的溶液用草酰氯(342mg，2.7mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(8mL)中，且用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，442mg，2.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(497mg，3.8mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column80g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(542mg，55％)，为灰白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C20H30N4O4[M]+390，测量值[M+H]+391；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δppm 1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.08(m，1H)，1.26(m，1H)，1.44(m，2H)，1.50-1.86(m，7H)，3.78(s，3H)，3.88(s，2H)，3.95(d，Jgem＝18.0Hz，1H)，4.33(d，Jgem＝18.0Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.78(dd，J＝4.6Hz，10.6Hz，1H)，5.15(s 1H)，6.42(d，J＝2.3Hz，1H)，7.52(d，J＝2.3Hz，1H)，10.70(s，1H)。
实施例2
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，122.3mg，0.48mmol)在苯(10mL)中的溶液用草酰氯(92mg，0.72mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(15mL)中，且用2-氨基-5-氯噻唑(103mg，0.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(255mg，2.0mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 25g；10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(38mg，22％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C16H20ClN3O3S[M]+370，测量值370[M]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.97-1.97(m，11H)3.79(s，3H)4.02(d，J＝17.8Hz，1H)4.25(d，J＝17.8Hz，1H)4.87(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)5.18(s，1H)7.54(s，1H)12.75(s，1H)。
实施例3
(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，122.3mg，0.48mmol)在苯(10mL)中的溶液用草酰氯(92mg，0.72mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(15mL)中，且用2-氨基苯并噻唑(97mg，0.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(94mg，0.73mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 25g；10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(60mg，32％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C20H23N3O3S[M]+385，测量值[M+H]+386；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.99-1.97(m，11H)3.80(s，3H)4.04(d，J＝17.9Hz，1H)4.30(d，J＝17.9Hz，1H)4.93(dd，J＝10.4，5.0Hz，1H)5.20(s，1H)7.31(t，J＝7.8Hz，1H)7.44(t，J＝7.8Hz，1H)7.76(d，J＝7.8Hz，1H)7.98(d，J＝7.8Hz，1H)12.73(s，1H)。
实施例4
((S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，102mg，0.40mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液用草酰氯(218μL的在二氯甲烷中的2M溶液)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌0.5h。将反应混合物浓缩，并且溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，且用5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(48mg，0.41mmol)和2，6-二甲基吡啶(64mg，0.60mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至35％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供((S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-丙酰胺(30mg，22％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C16H22N4O3S[M]+350，测量值[M+H]+351；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.74-0.96(m，1H)1.03-1.42(m，3H)1.38-2.15(m，7H)2.53(s，3H)3.83(s，3H)3.98(d，J＝17.8Hz，1H)4.13(d，J＝17.8Hz，1H)5.24(t，J＝7.7Hz，1H)5.38(s，1H)。
实施例5
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将1-硝基-1H-吡唑(4.00g，35.4mmol)在40mL的苄腈中的溶液回流2h。在冷却至25℃后，将混合物倾倒入己烷(160mL)中。白色固体沉淀出，将其过滤并且在真空中干燥，提供3-硝基-1H-吡唑(3.16g，79％)：H1-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.01(1H，d，J＝2.4Hz)，8.01(d，1H，J＝3.4Hz)。
将3-硝基-1H-吡唑(200mg，1.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用固体碳酸钾(352mg，2.55mmol)和2，2-二甲基-环氧乙烷(3.14mL，3.54mmol)处理，且放置在密封管中，并且在油浴中于100℃加热1h。此时间之后，将反应物冷却至25℃，且用水(10mL)稀释，并且用乙酸乙酯(3x10mL)萃取。然后将有机层合并并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix Intelliflash系统(12g柱，50％乙酸乙酯/己烷至60％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(175mg，54％)，为清澈无色油状物：ES-HRMS m/z计算值C7H11N3O3[M+H]+186.0873，测量值186.0873；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(s，6H)，2.11(br.s.，1H)，4.18(s，2H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)。
在圆底烧瓶中，放入溶解于N，N-二甲基甲酰胺(25mL)中的2-甲基-1-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(1.39g，7.51mmol)。向此溶液中，加入氢化钠(667mg，9.01mmol，在油中的60％分散体)并且将其搅拌15min，直到气体逸出停止。然后向此中加入甲基碘(700μL，11.26mmol)并且将其于25℃搅拌2h。然后将反应用水(250mL)猝灭。将反应物转移至分液漏斗，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机物用硫酸钠干燥，然后用硅胶(3g)在真空中浓缩并且在Biotage急骤色谱系统(40M柱，硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)上纯化，提供1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(1.33g，88％)，为无色油状物。
在帕尔摇动器瓶中，放入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-1H-吡唑(1.33g，6.68mmol)，10％在活性炭上的钯(135mg)和乙醇(50mL)。然后于50psi的氢气压力、将该瓶在帕尔摇动器上放置2h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且用硅胶(3g)真空中浓缩，且在Biotage急骤色谱系统(40S柱，硅胶，5％甲醇/乙酸乙酯)上纯化，提供1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(802mg，71％)，为无色油状物：ES-HRMSm/z计算值C23H33N3O5S[M+H]+464.2214，测量值464.2208；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，6H)，3.13(s，3H)，3.80(s，2H)，4.48(brs，2H)，5.38(d，J＝2.3Hz，1H)，7.21(d，J＝2.3Hz，1H)。
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，99mg，0.38mmol)，1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基-胺(85mg，0.49mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(208mg，0.46mmol)，N，N-二异丙基乙胺(148mg，1.15mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在氮气下、于23℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g硅胶；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(117mg，74％)，为白色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C21H32N4O4[M]+404，测量值[M+H]+405；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.02-1.36(m，2H)1.10(br.s.，6H)1.38-2.10(m，9H)3.20(br.s.，3H)3.78(br.s.，3H)3.88(d，J＝17.8Hz，1H)3.96(br.s.，2H)4.09(d，J＝17.8Hz，1H)4.74-4.89(m，1H)5.10(br.s.，1H)6.57(br.s.，1H)7.32(br.s.，1H)8.85(br.s.，1H)。
实施例6
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，83mg，0.32mmol)在苯(10mL)中的溶液用草酰氯(49mg，0.38mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌1.5h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(10mL)中，且用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(52mg，0.53mmol)和N，N-二异丙基乙胺(127mg，0.97mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 4g；50％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(44mg，41％)，为无定形白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H24N4O3[M]+332，测量值[M+H]+333；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.98-1.89(m，11H)3.72(s，3H)3.77(s，3H)3.95(d，J＝17.9Hz，1H)4.31(d，J＝17.9Hz，1H)4.77(dd，J＝10.0，5.1Hz，1H)5.15(s，1H)6.37(d，J＝2.1Hz，1H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.65(s，1H)。
实施例7
(2-{3-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
向3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，1.56g，13.79mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，在氮气下搅拌的同时加入氢化钠在矿物油中的60％分散体(592mg，25.72mmol)。在泡腾停止并且将混合物搅拌另外15min后，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(3.94g，17.58mmol)。将混合物在氮气下继续搅拌另外12h。将溶剂在真空中除去，用二氯甲烷稀释，然后用1N盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。将由此得到的粗制产物由ISCO急骤柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-1H-吡唑(1.07g，30％)，为白色固体。
向在乙醇(10mL)中含有1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-1H-吡唑(205mg，0.80mmol)的溶液中，将湿的10重量％在活性炭上的钯(～50mg)加入到该溶液中。将管形瓶用氢气(经由气球)充满并且将混合物于25℃搅拌3h。将混合物通过硅藻土塞并且真空中浓缩，提供1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-1H-吡唑(177mg，86％)，为固体。
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，78mg，0.30mmol)在苯(8mL)中的溶液用草酰氯(46mg，0.36mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(8mL)中，且用1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-1H-吡唑(82mg，0.36mmol)和N，N-二异丙基乙胺(118mg，0.90mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(2-{3-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯(65mg，47％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H35N5O5[M]+461，测量值[M+H]+462；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.88(m，11H)1.36(s，9H)3.21-3.32(m，2H)3.78(s，3H)3.96(m，J＝17.8Hz，1H)3.99-4.05(m，2H)4.32(d，J＝17.8Hz，1H)4.78(dd，J＝9.8，5.3Hz，1H)5.15(s，1H)6.40(d，J＝2.1Hz，1H)6.74-7.04(m，1H)7.52(d，J＝2.1Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例8
(S)-3-环戊基-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，81mg，0.32mmol)，5-氟-噻唑-2-基胺盐酸盐(如在实施例2，PCT国际申请WO 2006016174中制备，55mg，0.35mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(172mg，0.38mmol)，N，N-二异丙基乙胺(146mg，1.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在氮气下、于23℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g硅胶；20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(4mg，4％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C16H20FN3O3S[M]+353，测量值[M+H]+354；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(br.s.，2H)1.41-2.12(m，9H)3.82(s，3H)3.95(d，J＝17.8Hz，1H)4.12(d，J＝17.8Hz，1H)4.96(dd，J＝9.1，6.6Hz，1H)5.18(s，1H)7.15(d，J＝1.8Hz，1H)。
实施例9
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，106mg，0.41mmol)在苯(10mL)中的溶液用草酰氯(55mg，0.43mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且用吡嗪-2-基胺(42mg，0.43mmol)和N，N-二异丙基乙胺(161mg，1.23mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 4g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(5mg，3％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H22N4O3[M]+330，测量值[M+H]+331；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.13-1.23(m，2H)1.48-1.98(m，8H)1.98-2.09(m，1H)3.82(s，3H)3.94(d，J＝17.5Hz，1H)4.03(d，J＝17.5Hz，1H)4.83(dd，J＝9.1，6.5Hz，1H)5.15(s，1H)8.28(dd，J＝2.6，1.5Hz，1H)8.33(d，J＝2.6Hz，1H)9.09(s，1H)9.47(d，J＝1.5Hz，1H)。
实施例10
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，49.4mg，0.20mmol)在苯(5mL)中的溶液用草酰氯(26mg，0.20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用6-氨基-烟酸甲酯(37mg，0.23mmol)和N，N-二异丙基乙胺(45mg，0.34mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌12h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 4g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(27mg，36％)，为淡橙色固体：LR-ES-MS m/z计算值C20H25N3O5[M]+387，测量值[M+H]+388；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.98-1.37(m，2H)1.37-2.13(m，9H)3.80(br.s.，3H)3.84-4.15(m，2H)3.91(br.s.，3H)4.89(br.s.，1H)5.16(br.s.，1H)7.99-8.38(m，2H)8.90(br.s.，1H)9.34(br.s.，1H)。
实施例11
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸
将6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(如在实施例10中制备，62mg，0.16mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(8mg，0.18mmol)在水(1mL)中的溶液处理。将混合物搅拌1h。然后将其用2N盐酸水溶液酸化并且用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥，提供6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸，(23mg，39％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C19H23N3O5[M]+373，测量值[M+H]+374；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.97(m，11H)3.79(s，3H)4.01(d，J＝17.9Hz，1H)4.33(d，J＝17.7Hz，1H)4.93(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)5.18(s，1H)8.12(d，J＝8.5Hz，1H)8.24(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)8.83(d，J＝2.3Hz，1H)11.18(s，1H)12.81(br.s.，1H)。
实施例12
(S)-N-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将3-硝基吡唑(如在实施例5中制备，938mg，8.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用氢化钠(519mg，60％悬浮液，12.97mmol)处理。观察到泡腾。将混合物搅拌30min。然后，加入1-溴-3-氰基-甲苯(2.14g，10.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将混合物于室温搅拌24h。将反应混合物用水稀释，并且用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(1.17g，59％)，为白色固体。
于50psi、在室温，使用披10％钯的碳(53mg，0.05mmol)将3-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(507mg，2.22mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在帕尔氢化器中氢化4h。在通过硅藻土塞过滤，并且由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化后分离产物，提供3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苄腈，(283mg，64％)，为淡橙色固体。
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，86mg，0.34mmol)在苯(8mL)中的溶液用草酰氯(59mg，0.46mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌1h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且用3-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-苄腈(96mg，0.46mmol)和N，N-二异丙基乙胺(133mg，1.02mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-N-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(137mg，93％)，为灰白色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C24H27N5O3[M]+433，测量值[M+H]+434；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86-1.90(m，11H)3.76(s，3H)3.94(d，J＝17.8Hz，1H)4.30(d，J＝17.8Hz，1H)4.66-4.80(m，1H)5.14(s，1H)5.28(s，2H)6.46(d，J＝2.1Hz，1H)7.48-7.53(m，1H)7.56(t，J＝7.8Hz，1H)7.69(s，1H)7.73-7.83(m，2H)10.74(s，1H)。
实施例13
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(如实施例1中制备，35mg，0.09mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(5mL)溶液中的溶液在密封管中、于75℃加热2h。之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩。将剩余物加入到(S)-1-甲氧基-丙-2-醇(162mg，1.76mmol)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物加热至90℃，历时18h。将反应混合物浓缩并且将剩余物溶解于二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将粗制产物使用反相HPLC(Biosystems MDS-SCIEX LC/MS，Pursuit C-18 2x10mm，水/乙腈0.05％三氟乙酸)纯化，提供(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(3mg，9％)，为白色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C23H36N4O5[M]+448，测量值[M+H]+449；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.08-1.25(m，2H)1.16(s，6H)1.32(d，J＝6.3Hz，3H)1.43-2.07(m，9H)3.40(s，3H)3.44-3.59(m，2H)3.66(br.s.，1H)3.90-4.00(d，J＝17.8Hz，1H)3.95(s，2H)4.08(d，J＝17.8Hz，1H)4.34-4.47(m，1H)4.80(dd，J＝8.9，6.5Hz，1H)5.12(s，1H)6.67(d，J＝2.0Hz，1H)7.30(d，J＝2.0Hz，1H)8.85(br.s.，1H)。
实施例14
(S)-2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(如实施例1中制备，94mg，0.24mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(5mL)中的溶液在密封管中、于75℃加热2h。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩。将剩余物加入到苄醇(1000mg，9.15mmol)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)，在硅胶上的六水合氯化铯(0.3g)(Sabitha，G.；Reddy，M.N.；Sudhakar，K.；Yadav，J.S.；Letters Org.Chem，2005，2，763-766)。将混合物于室温搅拌72h。将反应混合物浓缩并且将剩余物溶解于二氯甲烷中。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥且由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-(4-苄氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(6mg，5％)：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O4[M]+466，测量值[M+H]+467；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.77(br.s.，1H)1.08(br.s.，2H)1.08(br.s.，6H)1.32-2.07(m，8H)2.89(br.s.，1H)3.79-3.96(m，1H)3.88(br.s.，2H)3.98-4.15(m，1H)4.78(br.s.，1H)4.92(br.s.，2H)5.16(br.s.，1H)6.61(br.s.，1H)7.08-7.43(m，5H)8.81(br.s.，1H)。
实施例15
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(如在实施例1中制备，1.20g，3.08mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(15mL)溶液中的溶液在密封管中、于50℃加热3h。此时之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，为重质黄色油状物，(990mg，85％)。
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(100mg，0.27mmol)加入到异丙醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(52mg，47％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H34N4O4[M]+418，测量值[M+H]+419；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)1.05(s，3H)1.06(m，1H)1.25(m，1H)1.27(d，J＝6.0Hz，6H)1.35-1.87(m，9H)3.90(d，J＝17.6Hz，1H)3.88(s，2H)4.28(d，J＝17.6Hz，1H)4.38-4.50(m，1H)4.67(s，1H)4.76(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)5.12(s，1H)6.42(d，J＝2.1Hz，1H)7.52(d，J＝2.1Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例16
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例15中制备，275mg，0.73mmol)加入到环戊醇(12mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(155mg，48％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H36N4O4[M]+444，测量值[M+H]+445；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，6H)1.17-2.04(m，19H)3.80-3.99(m，3H)4.28(d，J＝17.8Hz，1H)4.67(br.s.，2H)4.72-4.84(m，1H)5.09(br.s.，1H)6.42(br.s.，1H)7.52(br.s.，1H)10.71(br.s.，1H)。
实施例17
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环己基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例15中制备，90mg，0.24mmol)加入到环己醇(5mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环己基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(40mg，36％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H38N4O4[M]+458，测量值[M+H]+459；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)1.06-2.03(m，21H)3.84-3.98(m，1H)3.88(s，2H)4.14-4.26(m，1H)4.30(d，J＝18.1Hz，1H)4.67(s，1H)4.70-4.82(m，1H)5.15(s，1H)6.42(d，J＝2.2Hz，1H)7.52(d，J＝2.2Hz，1H)10.71(s，1H)。
实施例18
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例15中制备，100mg，0.27mmol)加入到四氢-4H-吡喃-4-醇(2mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌3h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(38mg，31％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C24H36N4O5[M]+460，测量值[M+H]+461；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s.，3H)1.05(br.s.，3H)1.11-1.91(m，13H)1.90-2.05(m，2H)3.38-3.55(m，2H)3.72-3.86(m，2H)3.88(s，2H)3.94(d，J＝18.0Hz，1H)4.32(d，J＝18.0Hz，1H)4.38-4.52(m，1H)4.67(s，1H)4.71-4.83(m，1H)5.24(s，1H)6.42(d，J＝2.0Hz，1H)7.52(d，J＝2.0Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例19
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例15中制备，100mg，0.27mmol)加入到环丁醇(5mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(60mg，53％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C23H34N4O4[M]+430，测量值[M+H]+431；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)1.05(s，3H)1.14-1.90(m，13H)1.94-2.15(m，2H)2.32-2.46(m，2H)3.88(s，2H)3.92(d，J＝18.1Hz，1H)4.30(d，J＝17.8Hz，1H)4.53-4.65(m，1H)4.67(s，1H)4.76(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)5.03(s，1H)6.42(d，J＝2.4Hz，1H)7.52(d，J＝2.4Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例20
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，300mg，1.19mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US 2008021032实施例101中制备，220mg，1.30mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐试剂(630mg，1.42mmol)和三乙胺(360mg，3.56mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，为重质黄色油状物，(293mg，61％)：LR-ES-MS m/z计算值C21H32N4O4[M]+404，测量值[M+H]+405。
将(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(290mg，0.72mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(15mL)中的溶液在密封管中、于50℃加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(220mg，79％)，为重质黄色油状物。
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(110mg，0.28mmol)加入到环戊醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌3h。将反应混合物浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(68mg，53％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H38N4O4[M]+458，测量值[M+H]+459；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(d，J＝6.0Hz，6H)1.05-2.02(m，19H)3.42-3.54(m，1H)3.66(t，J＝5.5Hz，2H)3.90(d，J＝17.7Hz，1H)4.09(t，J＝5.5Hz，2H)4.27(d，J＝17.7Hz，1H)4.63-4.71(m，1H)4.71-4.84(m，1H)5.09(s，1H)6.38(d，J＝2.2Hz，1H)7.55(d，J＝2.2Hz，1H)10.69(s，1H)。
实施例21
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，100mg，0.40mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例5中制备，74mg，0.43mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(210mg，0.47mmol)和三乙胺(120mg，1.19mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(112mg，70％)，为重质黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H32N4O4[M]+404，测量值[M+H]+405。
将(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(225mg，0.56mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(10mL)中的溶液在密封管中、于50℃加热4h。之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(150mg，69％)，为重质黄色油状物。
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(170mg，0.44mmol)加入到环戊醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌3h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(63mg，32％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H38N4O4[M]+458，测量值[M+H]+459；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(br.s.，3H)1.07(br.s.，3H)1.16-2.02(m，19H)3.15(s，3H)3.90(d，J＝18.1Hz，1H)3.99(s，2H)4.28(d，J＝18.1Hz，1H)4.62-4.72(m，1H)4.72-4.82(m，1H)5.09(s，1H)6.42(d，J＝2.2Hz，1H)7.48(d，J＝2.2Hz，1H)10.70(s，1H)。
实施例22
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例21中制备，150mg，0.44mmol)加入到异丙醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(24mg，14％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H36N4O4[M]+432，测量值[M+H]+433；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(s，3H)1.06(m，1H)1.07(br.s.，3H)1.26(m，1H)1.27(d，J＝6.0Hz，6H)1.36-1.90(m，9H)3.15(s，3H)3.90(d，J＝18.0Hz，1H)3.99(s，2H)4.28(d，J＝18.0Hz，1H)4.37-4.51(m，1H)4.77(dd，J＝10.0，3.9Hz，1H)5.12(s，1H)6.42(d，J＝2.4Hz，1H)7.48(d，J＝2.4Hz，1H)10.71(s，1H)。
实施例23
(S)-3-环戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如实施例1中制备，300mg，1.19mmol)在苯(5mL)中的溶液用草酰氯(180mg，1.42mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用氨基吡嗪(125mg，1.30mmol)和N，N-二异丙基乙胺(460mg，3.56mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(312mg，80％)，为深黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C17H22N4O3[M]+330，测量值[M+H]+331。
将(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(310mg，0.94mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(15mL)中的溶液在密封管中、于50℃加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，为重质黄色油状物，(108mg，36％)。
将(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺(108mg，0.34mmol)加入到异丙醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌2h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至5％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-嗪-2-基-丙酰胺(8mg，6％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H26N4O3[M]+358，测量值[M+H]+359；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s，3H)，1.05(br.s，3H)，1.06-1.13(m，1H)，1.19-1.32(m，1H)，1.36-1.98(m，9H)，3.90(d，J＝17.8Hz，1H)，4.28(d，J＝17.8Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.64-4.72(m，1H)，4.76(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.52(s，1H)，8.72(s，1H)，10.71(s，1H)。
实施例24
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-丙氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(8.42g，37.97mmol)在乙腈(50mL)中的悬浮液用三乙胺(6.0mL，43.05mmol)处理。然后将混合物加热至60℃，并且于该温度保持1h。然后，经由加料漏斗加入另外的三乙胺(3.5mL，25.11mmol)，接着加入在乙腈(25mL)中的甲基-4-氯-3-甲氧基-(E)-2-丁烯酸酯(5.0g，30.38mmol)。然后在氮气下，将混合物通过下降进入保持于100℃的预热油浴中而加热至回流18h。将混合物冷却至25℃，并且将沉淀的三乙基铵盐酸盐过滤出。将上清液浓缩且由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g；10％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(3.63g，43％)，为深黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C15H23NO4[M]+281，测量值[M+H]+282。
向在四氢呋喃(15mL)中含有(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(1.82g，6.48mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(8.4mL，1.0M，8.42mmol)处理。将混合物于25℃搅拌2h，然后，用2N盐酸水溶液酸化。将混合物用乙酸乙酯(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且浓缩，提供(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸，(1.35g，75％)，为黄色固体。
将(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(1.3g，4.87mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，830mg，5.36mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(2.60g，5.84mmol)和三乙胺(1.48g，14.61mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(1.0g，51％)，为重质黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H32N4O4[M]+404，测量值[M+H]+405。
将(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(1.90g，4.70mmol)在氢氯酸(气体)饱和的乙酸(10mL)中的溶液在密封管中、于50℃加热3h。之后，将反应混合物冷却至室温，并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(1.85g，99％)，为重质黄色油状物。
将(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(100mg，0.26mmol)加入到正丙醇(3mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌3h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-丙氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(24mg，22％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H34N4O4[M]+432，测量值[M+H]+433；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.82-0.95(m，5H)，0.96-1.14(m，2H)，1.27(d，J＝6.0Hz，6H)，1.37-1.89(m，11H)，3.90(d，J＝17.6Hz，1H)，3.88(s，2H)，4.28(d，J＝17.6Hz，1H)，4.44(d，J＝6.0Hz，2H)，4.67(s，1H)，4.76(dd，J＝10.3，3.9Hz，1H)，5.12(s，1H)，6.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(d，J＝1.5Hz，1H)，10.72(s，1H)。
实施例25
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例24中制备，100mg，0.26mmol)加入到异丙醇(10mL)和甲苯-4-磺酸水合物(10mg)中。将混合物于100℃搅拌4h。将反应混合物浓缩并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(20mg，18％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H34N4O4[M]+432，测量值[M+H]+433；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.21(m，6H)1.02(s，3H)1.04(s，3H)1.25(d，J＝2.7Hz，3H)1.27(d，J＝2.7Hz，3H)1.43-1.83(m，7H)3.78-3.90(m，1H)3.87(s，2H)4.27(d，J＝17.8Hz，1H)4.36-4.51(m，1H)4.65(s，1H)4.82(dd，J＝11.0，4.7Hz，1H)5.11(s，1H)6.39(d，J＝2.1Hz，1H)7.50(d，J＝2.1Hz，1H)10.68(s，1H)。
实施例26
(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺
在氮气气氛下，向乙酰乙酸乙酯(15.0g，0.12mol)在石油醚(30mL)中的搅拌混合物中，逐渐地加入五氯化磷(12.7g，0.06mol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌1h。在反应完成后，将水(50mL)以小份加入，转移至分液漏斗并且进行层分离，接着将水层用石油醚(2x 50mL)洗涤。将合并的石油醚萃取物用20％碳酸钾溶液洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将合并的有机层浓缩，得到黄色油状物。蒸馏剩余物得到3-氯-丁-2-烯酸乙酯(7.4g 43％)，为清澈油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H9ClO2[M]+148，测量值[M+H]+149。
在氮气气氛下，向溶解于乙醇(20mL)中的金属钠(340mg，14.81mmol)的搅拌混合物中，加入2-甲氧基苯酚(1.67g，13.47mmol)和3-氯-丁-2-烯酸乙酯(2.0g，13.47mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌1h。在反应完成后，将乙醇在真空中除去并且加入水(50mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。通过将合并的乙酸乙酯层用氢氧化钠的5％溶液(2X 50mL)洗涤将过量苯酚除去。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.58g，50％)，为清澈油状物：LR-ES-MSm/z计算值C13H16O4[M]+236，测量值[M+H]+237。
在氮气气氛下向溶解于四氯化碳(20mL)中的3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.80g，7.63mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.49g，8.39mmol)和过氧化苯甲酰(0.21g，0.61mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.0g，84％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H15BrO4[M]+314，测量值[M+H]+315。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯盐酸盐(如实施例1中制备，1.05g，5.08mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(500mg，4.94mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，且用三乙胺(500mg，4.94mmol)和乙腈(10mL)处理，并且加热至80℃，此时慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.45g，4.62mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(500mg，30％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H25NO5[M]+359，测量值[M+H]+360。
向溶解于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(500mg，1.39mmol)的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(76mg，1.81mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(390mg，81％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H23NO5[M]+345，测量值[M+H]+346。
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(135mg，0.39mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用2-氨基噻唑(43mg，0.43mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(208mg，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.17mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺(8mg，6％)，为褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H25N3O4S[M]+427，测量值[M+H]+428；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-2.00(m，11H)3.81(s，3H)4.20(d，J＝18.2Hz，1H)4.48(d，J＝18.2Hz，1H)4.72(s，1H)4.91(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H)7.00(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)7.17-7.23(m，1H)7.25(d，J＝3.6Hz，1H)7.26-7.35(m，2H)7.49(d，J＝3.6Hz，1H)12.51(s，1H)。
实施例27
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如在实施例26中制备，150mg，0.43mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，75mg，0.48mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(230mg，0.52mmol)和N，N二异丙基乙胺(170mg，1.30mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(47mg，22％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O5[M]+482，测量值[M+H]+483；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.94(m，11H)1.04(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.13(d，J＝18.4Hz，1H)4.52(d，J＝18.4Hz，1H)4.68(s，1H)4.70(s，1H)4.81(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)6.44(d，J＝2.2Hz，1H)6.95-7.05(m，1H)7.18-7.24(m，1H)7.25-7.36(m，2H)7.53(d，J＝2.2Hz，1H)10.79(s，1H)。
实施例28
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(776mg，3.50mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(365mg，3.61mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用三乙胺(360mg，3.60mmol)和乙腈(10mL)处理，且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例26中制备，1.0g，3.18mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(400mg，34％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H27NO5[M]+373，测量值[M+H]+374。
向溶解于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(400mg，1.07mmol)的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(60mg，1.39mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(375mg，98％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H25NO5[M]+359，测量值[M+H]+360。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(375mg，1.04mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(164mg，1.06mmol)和1-羟基苯并三唑(150mg，2.00mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，178mg，1.15mmol)。然后将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(200mg，40％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C27H36N4O5[M]+496，测量值[M+H]+497；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.69-1.35(m，6H)1.05(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)1.49-1.89(m，7H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.10(d，J＝18.4Hz，1H)4.52(d，J＝18.4Hz，1H)4.68(s，1H)4.71(s，1H)4.82-4.96(m，1H)6.44(d，J＝2.2Hz，1H)6.94-7.07(m，1H)7.18-7.24(m，1H)7.30(m，2H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)10.77(s，1H)。
实施例29
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如在实施例28中制备，200mg，0.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(87mg，0.56mmol)和1-羟基苯并三唑(80mg，0.58mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-甲基-1H-吡唑-3-胺(60mg，0.61mmol)。然后将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(80mg，33％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H30N4O4[M]+438，测量值[M+H]+439；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-1.28(m，6H)1.44-1.86(m，7H)3.73(s，3H)3.81(s，3H)4.10(d，J＝18.2Hz，1H)4.49(d，J＝18.2Hz，1H)4.71(s，1H)4.89(dd，J＝10.6，5.1Hz，1H)6.39(d，J＝2.1Hz，1H)6.95-7.06(m，1H)7.21(d，J＝7.5Hz，1H)7.25-7.36(m，2H)7.54(d，J＝2.1Hz，1H)10.70(s，1H)。
实施例30
(S)-3-环己基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，3.00g，26.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用固体碳酸钾(11.0g，79.65mmol)和(R)-(+)-缩水甘油(3.93g，53.10mmol)处理，并且放置在密封管中，且于100℃在油浴中加热1h。此时之后，将N，M二甲基甲酰胺在真空中除去。由AnaLogix Intelliflash系统(80g柱，0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(S)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(2.28g，46％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H9N3O4[M]+187，测量值[M+H]+188。
在帕尔摇动器瓶中，放入(S)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(2.28g，12.19mmol)，10％在活性炭上的钯(200mg)和乙醇(30mL)。然后于50psi的氢气压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置5h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且真空中浓缩，提供(S)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(1.69g，88％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H11N3O2[M]+157，测量值[M+H]+158。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如在实施例28中制备，210mg，0.58mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.35mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(S)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(140mg，0.88mmol)和N，N-二异丙基乙胺(225mg，1.75mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(37mg，13％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O6[M]+498，测量值[M+H]+499；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.68-1.38(m，6H)1.47-1.86(m，7H)3.17-3.41(m，2H)3.63-3.97(m，2H)3.81(s，3H)4.03-4.15(m，2H)4.50(d，J＝18.1Hz，1H)4.65-4.77(m，2H)4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)4.94(d，J＝5.1Hz，1H)6.40(d，J＝2.1Hz，1H)6.92-7.06(m，1H)7.16-7.24(m，1H)7.23-7.36(m，2H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.74(s，1H)。
实施例31
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺
将(L)-2-呋喃基丙氨酸(2.00g，12.89mmol)在甲醇(30mL)中的溶液用三乙胺(1.96g，19.34mmol)和二-叔丁基-二碳酸酯(3.09g，14.18mmol)处理。将反应混合物于60℃，在氮气下搅拌30min。将反应混合物浓缩并且用乙酸乙酯稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-2-基-丙酸(3.88g，100％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H17NO5[M]+255，测量值[M+H]+256。
在帕尔摇动器瓶中，放入(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-呋喃-2-基-丙酸(3.88g，15.22mmol)，氧化铂(200mg)和乙酸乙酯(40mL)。然后于50psi的氢气压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置5h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤且用乙酸乙酯洗涤并且真空中浓缩，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(3.60g，91％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H21NO5[M]+259，测量值[M+H]+260。
在密封管中，将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(3.60g，13.90mmol)在氯化氢的饱和甲醇溶液(30mL)中的溶液于50℃加热18h。将混合物冷却至25℃并且将溶液浓缩至干燥，得到(S)-2-氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(2.20g，76％)，为重质黄色油状物。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.74g，3.50mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(360mg，3.59mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用三乙胺(360mg，3.59mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例26中制备，1.00g，3.18mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯(316mg，27％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H23NO6[M]+361，测量值[M+H]+362。
向溶解于四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的(S)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸甲酯(315mg，0.87mmol)的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(48mg，1.13mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(176mg，58％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H21NO6[M]+347，测量值[M+H]+348。
将(S)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酸(90mg，0.26mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，45mg，0.29mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(140mg，0.31mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.78mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺(45mg，36％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H32N4O6[M]+484，测量值[M+H]+485；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)1.35-2.11(m，6H)3.54-3.79(m，3H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.18，4.22(2x d，J＝18.0，1H)4.45(d，J＝18.0Hz，1H)4.68(s，1H)4.70(s，1H)4.77-4.91(m，1H)6.40-6.48(m，1H)6.95-7.06(m，1H)7.18-7.25(m，1H)7.25-7.36(m，2H)7.51-7.56(m，1H)10.70，10.73(2x s，1H)。
实施例32
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙醇(20mL)中的金属钠(340mg，14.81mmol)的搅拌混合物中，加入2-羟基-三氟甲基苯(2.20g，13.47mmol)和3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例26中制备，2.0g，13.47mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌1h。在反应完成后，将乙醇在真空中除去并且加入水(50mL)。将水层用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。通过将合并的乙酸乙酯层用氢氧化钠的5％水溶液(2X 50mL)洗涤除去过量的苯酚。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-三氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(540mg，16％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H13F3O3[M]+274，测量值[M+H]+275。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(20mL)中的3-(2-三氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.15g，4.20mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.75g，4.20mmol)和过氧化苯甲酰(0.11g，0.34mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去，并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-三氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(690mg，46％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H12BrF3O3[M]+314，测量值[M+H]+315。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(8mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(480mg，2.14mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(230mg，2.20mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用三乙胺(220mg，2.20mmol)和乙腈(8mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(8mL)中的4-溴-3-(2-三氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(690mg，1.95mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释，且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(220mg，27％)，为深黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H24F3NO4[M]+411，测量值[M+H]+412。
向((S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯在四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的磁力搅拌混合物中，加入氢氧化锂(30mg，0.68mol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(145mg，70％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H22F3NO4[M]+397，测量值[M+H]+398。
将(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(145mg，0.37mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，62mg，0.40mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(195mg，0.44mmol)和N，N-二异丙基乙胺(141mg，1.10mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-三氟-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(54mg，28％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C27H33F3N4O4[M]+534，测量值[M+H]+535；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.30(m，6H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.63(m，7H)3.89(s，2H)4.18(d，J＝18.4Hz，1H)4.60(d，J＝18.4Hz，1H)4.68(s，1H)4.91(dd，J＝10.7，5.3Hz，1H)4.96(s，1H)6.44(d，J＝2.1Hz，1H)7.47-7.57(m，2H)7.65(d，J＝8.2Hz，1H)7.81(t，J＝7.8Hz，1H)7.85(d，J＝7.8Hz，1H)10.79(s，1H)。
实施例33
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-5-醇(1.00g，6.58mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(1.48g，13.16mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.00g，6.58mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，且用2N盐酸水溶液，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(750mg，43％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H16O5[M]+264，测量值[M+H]+265。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(25mL)中的3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.75g，2.84mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.56g，3.12mmol)和过氧化苯甲酰(0.08g，0.23mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌5h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(770mg，79％)，为清澈油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H15BrO5[M]+342，测量值[M+H]+343。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(7mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(0.55g，2.46mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(330mg，2.50mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(320mg，2.50mmol)和乙腈(8mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(8mL)中的4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.77g，2.24mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(540mg，61％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C22H27NO6[M]+401，测量值[M+H]+402。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(540mg，1.35mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(74mg，1.75mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(430mg，83％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H25NO6[M]+387，测量值[M+H]+388。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(200mg，0.52mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(81mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑(75mg，0.54mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，88mg，0.57mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(117mg，43％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C28H36N4O6[M]+524，测量值[M+H]+525；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.74-1.33(m，6H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.49-1.89(m，7H)3.89(s，2H)4.11(d，J＝18.4Hz，1H)4.28(s，4H)4.52(d，J＝18.4Hz，1H)4.68(s，1H)4.84(s，1H)4.89(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)6.44(d，J＝2.1Hz，1H)6.72-6.95(m，3H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.77(s，1H)。
实施例34
N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(500mg，1.83mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(285mg，1.85mmol)和1-羟基苯并三唑(260mg，1.92mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，312mg，2.01mmol)。然后将反应混合物于25℃、在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供[1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯(700mg，93％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C20H34N4O5[M]+410，测量值[M+H]+411。
将[1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁基酯)(700mg，1.71mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用三氟乙酸(5mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌30min，然后浓缩，提供2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺的三氟乙酸盐(720mg，99％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C15H26N4O3-CF3COOH[M]+310，测量值[M+H]+311。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺三氟乙酸盐(300mg，0.70mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(95mg，0.74mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用N，N-二异丙基乙胺(90mg，0.74mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例26中制备，1.00g，3.18mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺(34mg，11％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O6[M]+498，测量值[M+H]+499；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，3H)1.06(s，3H)1.11-1.50(m，3H)1.50-1.91(m，4H)3.08-3.33(m，2H)3.81(br.s.，2H)3.89(s，3H)4.16(m，J＝18.2Hz，1H)4.53(d，J＝18.2Hz，2H)4.68(s，2H)4.71(s，1H)4.91(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)6.44(d，J＝2.2Hz，1H)7.01(td，J＝7.6，1.7Hz，1H)7.17-7.24(m，1H)7.26-7.34(m，2H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)10.79(s，1H)。
实施例35
3-叔丁氧基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-叔丁氧基-丙酸甲酯盐酸盐(740mg，3.50mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(365mg，3.61mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用三乙胺(360mg，3.60mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例26中制备，1.0g，3.18mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-叔丁氧基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(292mg，25％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H25NO6[M]+363，测量值[M+H]+364。
向溶解于四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的3-叔丁氧基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(290mg，0.80mmol)的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(44mg，1.04mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：3-叔丁氧基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(212mg，76％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H23NO6[M]+349，测量值[M+H]+350。
将3-叔丁氧基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(100mg，0.29mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(45mg，0.29mmol)和1-羟基苯并三唑(40mg，0.30mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，50mg，0.32mmol)。然后将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-叔丁氧基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(45mg，32％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H34N4O6[M]+486，测量值[M+H]+487；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，6H)1.12(s，9H)3.64-3.78(m，2H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.15(d，J＝18.4Hz，1H)4.45(d，J＝18.4Hz，1H)4.67(s，1H)4.73(s，1H)4.80(dd，J＝7.1，4.7Hz，1H)6.43(d，J＝2.2Hz，1H)6.94-7.09(m，1H)7.13-7.39(m，3H)7.53(d，J＝2.2Hz，1H)10.64(s，1H)。
实施例36
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向2，6-二氟苯酚(1.00g，7.69mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(1.72g，15.31mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.17g，7.69mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，且用2N盐酸水溶液，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g，84％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H12F2O3[M]+242，测量值[M+H]+243。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(25mL)中的3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g，6.45mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.26g，7.09mmol)和过氧化苯甲酰(0.17g，0.52mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌5h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.66g，81％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H11BrF2O3[M]+320，测量值[M+H]+321。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(1.26g，5.71mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.75g，5.80mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(750mg，5.80mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.66g，5.19mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(980mg，50％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H23F2NO4[M]+379，测量值[M+H]+380。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(981mg，2.59mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(140mg，3.36mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(700mg，74％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H21F2NO4[M]+365，测量值[M+H]+366。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(200mg，0.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(86mg，0.55mmol)和1-羟基苯并三唑(80mg，0.58mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，95mg，0.60mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(197mg，72％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H32F2N4O4[M]+502，测量值[M+H]+503；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.35(m，6H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.48-1.85(m，7H)3.89(s，2H)4.26(d，J＝18.8Hz，1H)4.64(d，J＝18.8Hz，1H)4.68(s，1H)4.90(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)5.03(s，1H)6.44(d，J＝2.1Hz，1H)7.20-7.50(m，3H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.80(s，1H)。
实施例37
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如在实施例36中制备，200mg，0.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.33mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(S)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(如在实施例30中制备，103mg，0.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(215mg，1.64mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(113mg，43％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H30F2N4O5[M]+504，测量值[M+H]+505；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.71-1.35(m，6H)1.50-1.86(m，7H)3.18-3.43(m，2H)3.66-3.97(m，2H)4.09(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)4.27(d，J＝18.7Hz，1H)4.62(d，J＝18.7Hz，1H)4.71(t，J＝5.6Hz，1H)4.89(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)4.94(d，J＝5.1Hz，1H)5.04(s，1H)6.41(d，J＝2.1Hz，1H)7.24-7.51(m，3H)7.54(d，J＝2.1Hz，1H)10.78(s，1H)。
实施例38
(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，3.00g，26.55mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用固体碳酸钾(5.50g，39.82mmol)和(S)-(-)-缩水甘油(3.93g，53.10mmol)处理，且放置在密封管中，且在油浴中于100℃加热1h。此时之后，将N，N-二甲基甲酰胺在真空中除去。由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(R)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(3.17g，64％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H9N3O4[M]+187，测量值[M+H]+188。
在帕尔摇动器瓶中，放入(R)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(3.17g，16.95mmol)，10％在活性炭上的钯(200mg)和乙醇(30mL)。然后于50psi的氢气压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置5h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且真空中浓缩，提供(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(2.60g，98％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H11N3O2[M]+157，测量值[M+H]+158。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(如在实施例36中制备，200mg，0.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.33mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(103mg，0.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(215mg，1.64mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(140mg，51％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H30F2N4O5[M]+504，测量值[M+H]+505；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.83-1.30(m，6H)1.49-1.82(m，7H)3.19-3.33(m，2H)3.68-3.94(m，2H)4.09(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)4.27(d，J＝18.9Hz，1H)4.63(d，J＝18.9Hz，1H)4.71(t，J＝5.6Hz，1H)4.89(dd，J＝10.4，5.0Hz，1H)4.94(d，J＝5.1Hz，1H)5.04(s，1H)6.41(d，J＝2.1Hz，1H)7.25-7.49(m，3H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.77(s，1H)。
实施例39
6-{(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(在实施例36中制备，90mg，0.25mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(138mg，0.30mmol)，N，N-二异丙基乙胺(95mg，0.74mmol)和6-氨基烟酸甲酯(45mg，0.30mmol)处理。将反应混合物于25℃、在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供6-{(S)-3-环己基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯(49mg，40％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H27F2N3O5[M]+499，测量值[M+H]+500；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85-1.35(m，6H)1.49-1.88(m，7H)3.86(s，3H)4.31(d，J＝18.3Hz，1H)4.63(d，J＝18.3Hz，1H)5.03(m，1H)5.07(s，1H)7.30-7.52(m，3H)8.16(d，J＝9.1Hz，1H)8.28(dd，J＝9.1，2.4Hz，1H)8.87(d，J＝2.4Hz，1H)11.32(s，1H)。
实施例40
6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯
在密封管中，将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(1.00g，3.66mmol)在氯化氢的饱和甲醇溶液(30mL)中的溶液于50℃加热18h。将混合物冷却至25℃并且将溶液浓缩至干燥，得到2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(620mg，76％)，为白色固体。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(620mg，2.77mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.41g，3.15mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃且用N，N-二异丙基乙胺(410mg，3.15mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，810mg，2.52mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(210mg，22％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H21F2NO5[M]+381，测量值[M+H]+382。
向2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃]-基)-丙酸甲酯(200mg，0.53mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(26mg，0.63mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(155mg，80％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H19F2NO5[M]+367，测量值[M+H]+368。
将2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(155mg，0.42mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(240mg，0.051mmol)，N，N-二异丙基乙胺(165mg，0.127mmol)和6-氨基烟酸甲酯(80mg，0.51mmol)处理。将反应混合物于25℃、在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(110mg，55％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H25F2N3O6[M]+501，测量值[M+H]+502；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 1.20-1.95(m，7H)3.11-3.32(m，2H)3.70-3.92(m，2H)3.86(s，3H)4.37(d，J＝18.1Hz，1H)4.64(d，J＝18.1Hz，1H)4.98-5.12(m，2H)7.30-7.51(m，3H)8.13-8.20(m，1H)8.28(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)8.87(d，J＝2.4Hz，1H)11.33(s，1H)。
实施例41
(S)-6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯
6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯的对映异构体(在实施例40中制备)经由超临界流体色谱，在SFC DAICEL OJ柱上，20％甲醇作为流动相改性剂，70mL/min的分离提供(S)-6-[2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯(29mg)，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C25H25F2N3O6[M]+501，测量值[M+H]+502
实施例42
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如在实施例40中制备，200mg，0.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(85mg，0.55mmol)和1-羟基苯并三唑(80mg，0.57mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，101mg，0.65mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(186mg，68％)，为白色固体：LR-ES-MSm/z计算值C25H30F2N4O5[M]+504，测量值[M+H]+505；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，3H)1.06(s，3H)1.11-1.52(m，3H)1.52-1.74(m，3H)1.74-1.88(m，1H)3.07-3.32(m，2H)3.75-3.87(m，2H)3.89(s，2H)4.33(d，J＝19.0Hz，1H)4.65(d，J＝19.0Hz，1H)4.68(s，1H)4.91(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)5.04(s，1H)6.45(d，J＝2.2Hz，1H)7.26-7.51(m，3H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)10.83(s，1H)。
实施例43
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺的对映异构体(如在实施例42中制备)经由超临界流体色谱，在SFC DAICEL OD柱上，20％异丙醇作为流动相改性剂，200mL/min的分离提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(64mg)，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C25H30F2N4O5[M]+504，测量值[M+H]+505；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03(s，3H)1.04(br.s.，3H)1.12-1.30(m，2H)1.34(br.s.，1H)1.51-1.72(m，3H)1.71-1.89(m，1H)3.10-3.30(m，2H)3.66-3.85(m，2H)3.88(s，2H)4.31(d，J＝18.7Hz，1H)4.50-4.73(m，2H)4.89(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)5.02(s，1H)6.43(d，J＝2.1Hz，1H)7.23-7.49(m，3H)7.52(d，J＝2.1Hz，1H)10.81(s，1H)。
实施例44
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如在实施例40中制备，200mg，0.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.33mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(如在实施例38中制备，103mg，0.66mmol)和N，N-二异丙基乙胺(210mg，1.63mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(25mg，9％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H28F2N4O6[M]+506，测量值[M+H]+507；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.07-1.47(m，3H)1.49-1.71(m，3H)1.71-1.86(m，1H)3.06-3.30(m，4H)3.67-3.90(m，4H)4.07(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)4.31(d，J＝18.7Hz，1H)4.62(d，J＝18.7Hz，1H)4.70(t，J＝5.6Hz，1H)4.88(dd，J＝10.6，4.7Hz，1H)4.93(d，J＝5.3Hz，1H)5.03(s，1H)6.39(d，J＝1.5Hz，1H)7.26-7.49(m，3H)7.52(br.s.，1H)10.79(s，1H)。
实施例45
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.25g，6.88mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(900mg，7.00mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(900mg，7.00mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，2.00g，6.25mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(900mg，42％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C17H19F2NO4[M]+339，测量值[M+H]+340。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(900mg，2.65mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(135mg，3.19mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(710mg，82％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C16H17F2NO4[M]+325，测量值[M+H]+326。
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(100mg，0.31mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(48mg，0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(45mg，0.32mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，60mg，0.37mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(56mg，39％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H28F2N4O4[M]+462，测量值[M+H]+463；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(s，3H)1.06(s，3H)1.11-1.52(m，3H)1.52-1.74(m，3H)1.74-1.88(m，1H)3.07-3.32(m，2H)3.75-3.87(m，2H)3.89(s，2H)4.33(d，J＝19.0Hz，1H)4.65(d，J＝19.0Hz，1H)4.68(s，1H)4.91(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)5.04(s，1H)6.45(d，J＝2.2Hz，1H)7.26-7.51(m，3H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)10.83(s，1H)。
实施例46
6-{(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-烟酸甲酯
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例45中制备，200mg，0.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(345mg，0.74mmol)，N，N-二异丙基乙胺(240mg，1.85mmol)和6-氨基烟酸甲酯(115mg，0.74mmol)处理。将反应混合物于25℃、在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供6-{(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-烟酸甲酯(57mg，20％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H23F2N3O5[M]+459，测量值[M+H]+460；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.9Hz，3H)0.94(d，J＝6.9Hz，3H)1.39-1.74(m，2H)1.73-1.92(m，1H)3.86(s，3H)4.32(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.95-5.05(m，1H)5.06(s，1H)7.25-7.53(m，3H)8.17(d，J＝8.8Hz，1H)8.29(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)8.87(d，J＝2.1Hz，1H)11.34(s，1H)。
实施例47
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例45中制备，200mg，0.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.37mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(如在实施例38中制备，116mg，0.74mmol)和N，N-二异丙基乙胺(240mg，1.85mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(120mg，42％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H26F2N4O5[M]+464，测量值[M+H]+465；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)0.94(d，J＝6.3Hz，3H)1.34-1.85(m，3H)3.18-3.32(m，2H)3.64-3.94(m，2H)4.09(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)4.28(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.71(t，J＝5.6Hz，1H)4.87(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)4.94(d，J＝5.4Hz，1H)5.03(s，1H)6.41(d，J＝1.2Hz，1H)7.24-7.50(m，3H)7.53(s，1H)10.79(s，1H)。
实施例48
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氯-3-甲氧基苯酚(1.00g，6.31mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(1.42g，12.62mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(960mg，6.31mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用2N盐酸水溶液，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，58％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H15ClO4[M]+270，测量值[M+H]+271。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(20mL)中的3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，3.70mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.76g，4.07mmol)和过氧化苯甲酰(0.10g，0.30mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌5h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.52g，84％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H14BrClO4[M]+348，测量值[M+H]+349。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.86g，4.73mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(650mg，4.65mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(650mg，4.65mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.50g，4.30mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(540mg，34％)，为黄色油状物：LR-ES-MSm/z计算值C18H22ClNO5[M]+367，测量值[M+H]+368。
向(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(540mg，1.47mmol)在四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(75mg，1.76mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(435mg，84％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H20ClNO5[M]+353，测量值[M+H]+354。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(200mg，0.57mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(96mg，0.62mmol)和1-羟基苯并三唑(80mg，0.60mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，105mg，0.68mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(198mg，71％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H31ClN4O5[M]+490，测量值[M+H]+491；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.06(s，3H)，1.43(br.s.，1H)，1.48-1.65(m，1H)，1.68-1.84(m，1H)，3.89(br.s.，2H)，3.90(s，3H)，4.19(d，J＝18.6Hz，1H)，4.60(d，J＝18.6Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.80(s，1H)，4.89(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.13(dd，J＝8.5，1.3Hz，1H)，7.41(t，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例49
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，12.0g，106mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液用对甲苯磺酸(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲酯(25.5g，89.0mmol)和碳酸钾(24.5g，178mmol)处理。在氮气下，将反应混合物加热至90℃，历时6h。此时之后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，漂洗并且真空中浓缩。由ISCO急骤色谱(128g，5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(14.5g，73％)，为淡黄色油状物。
将1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(14.5g，63.8mmol)在60mL的乙醇中稀释，并且加入披10％钯的碳(1.4g)。将混合物在帕尔装置上、于50psi氢化16h。将混合物过滤并且除去溶剂，提供产物1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(12.4g，98％)，为淡黄色油状物。LR-ES-MS m/z计算值C9H15N3O2[M]+197，测量值[M+H]+198。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，3.70(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，3.85-4.02(m，3H)，4.28(quin，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，5.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例48中制备，250mg，0.71mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(120mg，0.78mmol)和1-羟基苯并三唑(100mg，0.74mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(167mg，0.85mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(154mg，41％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C26H33ClN4O6[M]+532，测量值[M+H]+533。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(150mg，0.28mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(123mg，88％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H29ClN4O6[M]+492，测量值[M+H]+493；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)0.93(d，J＝6.4Hz，3H)1.37-1.50(m，1H)1.50-1.66(m，1H)1.66-1.84(m，1H)3.18-3.42(m，2H)3.69-3.89(m，2H)3.90(s，3H)4.09(dd，J＝13.3，3.6Hz，1H)4.19(d，J＝18.4Hz，1H)4.59(d，J＝18.4Hz，1H)4.71(t，J＝5.4Hz，1H)4.80(s，1H)4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)4.94(d，J＝5.4Hz，1H)6.40(d，J＝1.8Hz，1H)7.09(d，J＝8.5Hz，1H)7.13(d，J＝8.5Hz，1H)7.41(t，J＝8.5Hz，1H)7.53(d，J＝1.8Hz，1H)10.78(s，1H)。
实施例50
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(15mL)中的2-氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯盐酸盐(0.90g，4.73mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(600mg，4.65mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(600mg，4.65mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如实施例48制备，1.30g，3.73mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(620mg，40％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H24ClNO6[M]+409，测量值[M+H]+410。
向2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(615mg，1.50mmol)在四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(76mg，1.80mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(465mg，78％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H22ClNO6[M]+395，测量值[M+H]+396。
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(200mg，0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(86mg，0.56mmol)和1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，94mg，0.61mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(166mg，62％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H33ClN4O6[M]+532，测量值[M+H]+533；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.13-1.30(m，2H)，1.37(br.s.，1H)，1.55-1.73(m，3H)，1.72-1.87(m，1H)，3.13-3.31(m，2H)，3.74-3.87(m，2H)，3.89(br.s.，2H)，3.90(s，3H)，4.24(d，J＝18.6Hz，1H)，4.60(d，J＝18.6Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.82(s，1H)，4.92(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，1H)，7.13(d，J＝8.5Hz，1H)，7.42(t，J＝8.5Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例51
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺的对映异构体(如在实施例50中制备)经由超临界流体色谱，在SFC KROMASIL OD柱上，20％甲醇作为流动相改性剂，70mL/min的分离提供(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(60mg)，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C26H33ClN4O6[M]+532，测量值[M+H]+533。
实施例52
(R)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺的对映异构体经由超临界流体色谱，在SFC KROMASIL OD柱上，20％甲醇作为流动相改性剂，70mL/min的分离提供(R)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(45mg)，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C26H33ClN4O6[M]+532，测量值[M+H]+533。
实施例53
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酸(如在实施例50中制备，200mg，0.51mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(86mg，0.56mmol)和1-羟基苯并三唑(72mg，0.53mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(在实施例49中制备，120mg，0.61mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(285mg，98％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C28H35ClN4O7[M]+574实测值[M+H]+575。
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(285mg，0.50mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(87mg，33％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O7[M]+534，测量值[M+H]+535；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.77(s，1H)，7.54(t，J＝1.7Hz，1H)，7.42(t，J＝8.3Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.3，1.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，4.88-4.93(m，1H)，4.93(d，J＝5.3Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.70(t，J＝5.4Hz，1H)，4.59(dd，J＝18.2，2.5Hz，1H)，4.24(d，J＝18.8Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.9Hz，1H)，3.91(s，3H)，3.72-3.90(m，4H)，3.14-3.32(m，4H)，1.73-1.85(m，1H)，1.55-1.73(m，3H)，1.31-1.43(m，1H)，1.14-1.32(m，2H)。
实施例54
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯盐酸盐(在实施例1中制备，980mg，4.73mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.60g，4.65mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(600mg，4.65mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例48中制备，1.50g，4.30mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-丙酸甲酯(1.02g，60％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H24ClNO5[M]+393，测量值[M+H]+394。
向(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-丙酸甲酯(1.0g，2.54mmol)在四氢呋喃(9mL)和水(3mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.13g，3.05mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-丙酸(850mg，88％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H22ClNO5[M]+379，测量值[M+H]+380。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-丙酸(200mg，0.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(90mg，0.58mmol)和1-羟基苯并三唑(75mg，0.55mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，94mg，0.61mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(147mg，54％)，为淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)1.08-1.95(m，11H)3.89(br.s.，2H)3.90(s，3H)4.21(d，J＝18.4Hz，1H)4.59(d，J＝18.4Hz，1H)4.67(s，1H)4.80(s，1H)4.81-4.87(m，1H)6.45(d，J＝2.1Hz，1H)7.09(d，J＝8.2Hz，1H)7.13(d，J＝8.5Hz，1H)7.41(t，J＝8.5Hz，1H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)10.80(s，1H)。
实施例55
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-丙酸(如在实施例54中制备，200mg，0.53mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(90mg，0.58mmol)和1-羟基苯并三唑(75mg，0.55mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，125mg，0.63mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-丙酰胺(207mg，70％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C28H35ClN4O6[M]+558实测值[M+H]+559。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-丙酰胺(205mg，0.37mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(162mg，85％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O6[M]+518，测量值[M+H]+519；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.02-1.20(m，1H)1.20-1.37(m，1H)1.38-1.93(m，9H)3.20-3.33(m，2H)3.69-3.89(m，2H)3.90(s，3H)4.05-4.15(m，1H)4.21(d，J＝18.4Hz，1H)4.58(d，J＝18.4Hz，1H)4.72(t，J＝5.4Hz，1H)4.81(s，1H)4.77-4.86(m，1H)4.94(d，J＝5.1Hz，1H)6.41(d，J＝1.8Hz，1H)7.09(d，J＝8.2Hz，1H)7.13(d，J＝8.2Hz，1H)7.41(t，J＝8.2Hz，1H)7.53(d，J＝1.8Hz，1H)10.78(s，1H)。
实施例56
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
将(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(3.91g，17.63mmol)在乙腈(10mL)中的悬浮液用三乙胺(2.5mL，17.93mmol)处理。然后将混合物加热至60℃，并且于该温度保持0.25h。然后，滴加另外的三乙胺(2.0mL，14.35mmol)，接着滴加在乙腈(10mL)中的甲基-4-氯-3-甲氧基-(E)-2-丁烯酸酯(2.32g，14.1mmol)。然后在氮气下，将混合物通过降低进入保持于100℃的预热油浴中而加热至回流3h。将混合物冷却至0℃，并且将沉淀的三乙基铵盐酸盐过滤出。在酸水溶液后处理之后，将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(950mg，19％)，为淡黄色油状物。
对在四氢呋喃(3mL)中含有(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(160mg，0.57mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂(26mg，1.08mmol)在水(3mL)中的水溶液处理。将混合物于25℃搅拌2.5h。然后将混合物用2N盐酸水溶液酸化。将混合物用二氯甲烷(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且浓缩。提供(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(145mg，95％)，为灰白色固体。
将(S)-3-环己基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(138mg，0.52mmol)，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，98mg，0.63mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(326mg，0.75mmol)，N，N-二异丙基乙胺(200mg，1.54mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在氮气下、于23℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g硅胶；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(123mg，59％)，为白色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C21H32N4O4[M]+404，测量值[M+H]+405；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.78-1.31(m，7H)1.15(s，6H)1.55-1.77(m，5H)1.77-1.95(m，2H)3.82(s，3H)3.87(d，J＝17.8Hz，1H)3.94(s，2H)4.05(d，J＝17.8Hz，1H)4.92(dd，J＝9.5，5.9Hz，1H)5.14(s，1H)6.67(d，J＝2.1Hz，1H)7.28(d，J＝2.1Hz，1H)8.72(br.s.，1H)。
实施例57
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙醇(20mL)中的金属钠(340mg，14.81mmol)的搅拌混合物中，加入2-氯-3-甲氧基苯酚(2.16g，13.37mmol)和3-氯-丁-2-烯酸乙酯(2.2g，13.37mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌1h。在反应完成后，将乙醇在真空中除去并且加入水(50mL)。将水层用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。通过将合并的乙酸乙酯层用氢氧化钠的5％溶液(2x 50mL)洗涤而除去过量的苯酚。将乙酸乙酯溶液用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 120g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.61g，44.5％)，为清澈油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H16ClO4[M]+270，测量值[M+H]+271。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(25mL)中的3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.52g，5.6mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.7g，9.44mmol)和过氧化苯甲酰(0.26g，0.77mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌18h。然后将反应混合物冷却至室温，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.6g，81％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H15BrClO4[M]+349，测量值[M+H]+350。
将(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-环己基-丙酸(2.0g，7.4mmol)在二氯甲烷(25mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(1.16g，7.44mmol)和1-羟基苯并三唑(1.05g，7.74mmol)处理。将混合物于室温搅拌2h。然后，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，1.26g，8.11mmol)，并且于室温搅拌18h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：{(S)-2-环己基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(610mg，20％)，为白色固体。
将{(S)-2-环己基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.61g 1.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用三氟乙酸(5mL)处理。将混合物于室温搅拌0.5h，并且浓缩，提供(S)-2-氨基-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺三氟乙酸盐(630mg，100％)，为白色固体。
将(S)-2-氨基-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺三氟乙酸盐(96mg 0.30mmol)在乙腈(8mL)中的溶液与三乙胺(34mg，0.34mmol)一起回流0.5h。将反应混合物冷却至室温，并且将沉淀的三乙基铵三氟乙酸盐过滤出，并且将溶液转移至微波反应容器。将反应混合物用4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(99mg，0.28mmol)处理，并且在Emery Reaction Optimizer微波反应器中，于140℃加热1h。然后将反应混合物浓缩并且用二氯甲烷稀释。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(37mg，25％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H35ClN4O5[M+H]+531.2369，测量值531.2369；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.01-1.22(m，4H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.49-1.88(m，9H)3.89(s，2H)3.90(s，3H)4.18(d，J＝18.4Hz，1H)4.58(d，J＝18.4Hz，1H)4.67(s，1H)4.81(s，1H)4.86-4.95(m，1H)6.44(d，J＝2.2Hz，1H)7.09(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)7.13(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)7.42(t，J＝8.4Hz，1H)7.53(d，J＝2.2Hz，1H)10.78(s，1H)。
实施例58
1-{2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基}-3-甲基-脲
将(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(144mg，0.64mmol)在乙腈(6mL)中的溶液与三乙胺(136mg，1.34mmol)一起回流0.5h。将反应混合物冷却至室温，并且将沉淀的三乙基铵盐酸盐过滤出。然后将乙腈溶液转移至Emry Optimizer微波反应容器中，并且加入4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(在实施例57中制备，206mg，0.58mmol)，并且于140℃加热1.75h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(63mg，27％)，为淡橙色油状物。
在N-甲基脲(33mg，0.46mmol)和8％甲醇镁在甲醇中的溶液(6mL，490mg，0.45mmol)的存在下，将(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(63mg，0.15mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在Emry Optimized微波反应器中、于140℃加热2h。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：1-{2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基}-3-甲基-脲(6mg，9％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H28ClN3O5[M+H]+450.1790，测量值450.2153；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.76-1.96(m，13H)2.79(d，J＝4.8Hz，3H)3.95(s，3H)4.09(d，J＝18.4Hz，1H)4.31(d，J＝18.4Hz，1H)4.67(t，J＝7.7Hz，1H)4.87(s，1H)6.25(br.s.，1H)6.88(d，J＝8.2Hz，2H)7.22-7.33(m，1H)。
实施例59
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(5mL)中的2-氨基-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸乙酯(0.26g，1.02mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(280mg，2.14mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(600mg，4.65mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至100℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(5mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，300mg，0.93mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸乙酯(110mg，28％)，为橙红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H15F4NO4[M]+409，测量值[M+H]+410。
对在四氢呋喃(1mL)中含有2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸乙酯(96mg，0.23mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂(12mg，0.27mmol)在水(2mL)中的水溶液处理。将混合物于25℃搅拌3h，然后用2N盐酸水溶液酸化。将混合物用二氯甲烷(2x30mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥并且浓缩，提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸(90mg，100％)，为灰白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C19H13F4NO4[M]+395，测量值[M+H]+396。
将2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸(86mg，0.21mmol)，1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，39.7mg，0.26mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(105mg，0.23mmol)，N，N-二异丙基乙胺(83mg，0.64mmol)在二氯甲烷(6mL)中的溶液在氮气下、于23℃搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g硅胶；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(48mg，42％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C26H24F4N4O4[M+H]+533.1807，测量值533.1807；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，6H)3.05-3.28(m，2H)3.88(s，2H)4.38(br.s.，2H)4.67(s，1H)4.97(s，1H)5.00-5.10(m，1H)6.47(d，J＝2.2Hz，1H)6.95-7.09(m，2H)7.22-7.50(m，4H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)10.77(s，1H)。
实施例60
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-甲醇(1.01g，5.90mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(820mg，7.08mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌混合物中，加入三-正丁基膦(0.25g，1.18mmol)。将混合物于室温搅拌1.5h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-丁-2-烯酸乙酯(660mg，40％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C15H18O5[M]+278，测量值[M+H]+279。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(10mL)中的(E)-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.66g，2.33mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.63g，3.50mmol)和过氧化苯甲酰(0.11g，0.35mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌2h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-丁-2-烯酸乙酯(650mg，78％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C15H17BrO5[M]+357，测量值358[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(430mg，1.9mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(260mg，2.0mmol)。在加入完成后，将混合物于100℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用N，N-二异丙基乙胺(260mg，2.0mmol)和乙腈(10mL)处理且加热至100℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-丁-2-烯酸乙酯(650mg，1.72mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(250mg，35％)，为淡橙色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C23H29NO6[M]+415，测量值[M+H]+416。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0.25g，0.58mmol)在四氢呋喃(1mL)和中的混合物中，加入在水(1mL)中的氢氧化锂(0.029g，0.7mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(151mg，64％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H27NO6[M]+401，测量值[M+H]+402。
将(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(151mg，0.55mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(63mg，0.39mmol)和1-羟基苯并三唑(52mg，0.38mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，67mg，0.43mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物在Gilson HPLC系统(C18柱，10-99％乙腈/水梯度)上纯化，提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(47mg，24％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C29H38N4O6[M+H]+539.2864，测量值539.2865；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.99(m，2H)1.05(s，3H)1.07-1.30(m，4H)1.50-1.83(m，7H)3.89(s，2H)3.98(dd，J＝18.1，4.0Hz，1H)4.09(dd，J＝11.3，7.5Hz，1H)4.18-4.34(m，2H)4.34-4.45(m，1H)4.53-4.63(m，1H)4.67(s，1H)4.86(dd，J＝11.3，4.0Hz，1H)5.25(s，1H)6.42(d，J＝2.1Hz，1H)6.79-6.99(m，4H)7.52(d，J＝2.1Hz，1H)10.70(s，1H)。
实施例61
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向2-氯苯酚(3.03g，23.36mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(5.3g，46.72mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(3.6g，1.18mmol)。将混合物在密封管中、于130℃加热2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中并且用2N盐酸水溶液，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 120g；0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.69g，23.9％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H13ClO3[M]+240，测量值[M+H]+241。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(25mL)中的(E)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.62g，10.78mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.3g，18.33mmol)和过氧化苯甲酰(0.56g，1.61mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌18h。将反应混合物冷却至室温，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g；0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.39g，98％)，为无色油状物。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(15mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(670mg，3mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(400mg，3.1mmol)。在加入完成后，将混合物于105℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(400mg，3.1mmol)处理且加热至105℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(900mg，2.70mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至105℃并且搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(640mg，62％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H24ClNO4[M]+377，测量值[M+H]+378。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(0.63g，1.63mmol)在四氢呋喃(6mL)中的搅拌混合物中，加入在水(8mL)中的氢氧化锂(0.083g，1.96mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(525mg，88％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H22ClNO4[M]+363，测量值[M+H]+364。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(152mg，0.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(71mg，0.45mmol)和1-羟基苯并三唑(59mg，0.43mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，78mg，0.49mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(139mg，68％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C26H33ClN4O4[M+H]+501.2263，测量值501.2263；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(s，2H)，1.04(s，3H)，1.06(s，3H)，1.07-1.33(m，4H)，1.53-1.84(m，7H)，3.89(s，2H)，4.19(d，J＝18.5Hz，1H)，4.60(d，J＝18.5Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.80(s，1H)，4.91(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33-7.41(m，1H)，7.47(td，J＝7.6，1.4Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.65(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例62
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例61中制备，237mg，0.64mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(111mg，0.70mmol)和1-羟基苯并三唑(97mg，0.70mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，156mg，0.77mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(215mg，62％)，为松散的白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C28H35ClN4O5[M+H]+543.2269，测量值543.2266；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.95(br.s.，2H)，1.01-1.21(m，4H)，1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，1.53-1.86(m，7H)，3.73(dd，J＝8.3，5.7Hz，1H)，3.93-4.14(m，3H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.35(quin，J＝5.7Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.91(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例63
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(在实施例62中制备，201mg，0.37mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺(153mg，83％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O5，[M+H]+503.2056实测值503.2056；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.02(m，2H)，1.02-1.29(m，4H)，1.52-1.83(m，7H)，3.18-3.32(m，2H)，3.70-3.93(m，2H)，4.09(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.85-4.92(m，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例64
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的L-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.26g，6.8mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(950mg，7.05mmol)。在加入完成后，将混合物于105℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(950mg，7.05mmol)处理且加热至105℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，2.05g，6.17mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至105℃并且搅拌18h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.19g，57％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C17H20ClNO4[M]+337，测量值[M+H]+338。
向((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.18g，3.40mmol)在四氢呋喃(10mL)和中的搅拌混合物中，加入在水(5mL)中的氢氧化锂(173mg，4.09mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌1h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸水溶液使水层为酸性并且用二氯甲烷萃取。将合并的二氯甲烷部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(993mg，90％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C16H18ClNO4[M]+323，测量值[M+H]+324。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(115mg，0.35mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(61mg，0.38mmol)和1-羟基苯并三唑(53mg，0.38mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.5h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，78mg，0.49mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(81mg，50％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C23H29ClN4O4[M+H]+461.1950，测量值461.1951；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.68-1.84(m，1H)，3.89(s，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.78(s，1H)，4.90(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.46(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.66(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例65
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸
[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，507mg，1.53mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(267mg，1.68mmol)和1-羟基苯并三唑(232mg，1.68mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.5h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，374mg，1.84mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(376mg，49％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O5[M+H]+503.2056，测量值503.2056；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.68-1.84(m，1H)，3.89(s，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.78(s，1H)，4.90(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.46(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.66(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例66
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
方法A
将((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例65中制备，354mg，0.68mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于室温搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(60mL)稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(153mg，83％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C22H27ClN4O5463.1743[M+H]+实测值463.1744；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.33-1.50(m，1H)，1.49-1.67(m，1H)，1.68-1.85(m，1H)，3.16-3.32(m，2H)，3.70-3.93(m，2H)，4.09(m，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，10.78(s，1H)。
方法B
于12℃，向2-氯苯酚(3186g，24.78mol)在四氢呋喃(14000mL)中的溶液中，在45min内加入20％叔丁醇钾在四氢呋喃中的溶液(8150mL，13.48mol)，保持内部温度在12-17℃之间。将溶液温热至22℃并且搅拌1h，之后将2-丁炔酸乙酯(1400g，12.48mol)以一份加入。将得到的混合物温热至40℃，并且搅拌19.75h。将反应混合物转移至萃取机并且用甲基叔丁基醚(21L)和1N氢氧化钠水溶液(14L)稀释。将混合物搅拌并且分离，且将有机相用1N氢氧化钠水溶液(14L)洗涤。将水相合并并且用甲基叔丁基醚(10L)萃取。将有机层用1N氢氧化钠水溶液(7L)洗涤。将合并的有机相用20％氯化钠溶液(14L)洗涤。将溶液蒸发，得到(E)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(由HPLC测得96.9％纯，3134g，101％)，为淡黄色油状物。
向(E)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1880g，7.82mol)在二氯甲烷(18.6L)中的溶液中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1490g，8.29mol)和2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(47g，0.188mol)并且将得到的溶液加热至回流23h。将浅黄色溶液冷却至室温，并且转移至萃取机，之后加入水(19L)。将双相混合物于室温搅拌1h。将混合物分离并且将有机相用20％氯化钠溶液(19L)洗涤。将溶液蒸发，得到(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(由HPLC测得87.8％纯，2824g，99％)，为红色油状物。
向(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(152.6g，0.840mol)在乙醇(无水变性的(200proofdenatured)，2500mL)中的溶液中，于室温加入碳酸氢钠(115.3g，1.37mol)，并且将得到的混合物搅拌15min。向此混合物中，加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(由HPLC测得87.7％纯，200g，0.549mol)。将得到的浑浊溶液加热至回流，并且将约500mL的溶剂经由迪安-斯达克分水器除去，之后继续回流过夜。向此溶液中，加入冰醋酸(200mL)并且将溶液加热至回流另外的2h。将反应混合物冷却至室温并且加入甲基叔丁基醚(2.7L)和水(2L)。将混合物分离并且将有机相用20％氯化钠溶液(2L)洗涤。将溶液蒸发，剩余物用甲苯(2L)处理并且再次蒸发，得到(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(由HPLC测得83.3％纯，273g)，为深橙色油状物。
向粗制的(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(273g，0.512mol，83％纯)在2-甲基四氢呋喃(1030mL)中的搅拌混合物中，加入2N氢氧化钠(308mL，616mmol)，并且得到的混合物于21-26℃搅拌20min。向此混合物中，加入2N氢氧化钠(265mL，530mmol)，并且将得到的混合物强力搅拌2.5h。将混合物用水(500mL)和甲基叔丁基醚(300mL)稀释，并且搅拌10min。将水层用2N盐酸(60.0mL，120mmol)酸化(pH＝3)并且用乙酸乙酯(300mL)萃取。将有机层分离并且用氢氧化钠溶液(1N，200mL)洗涤。将合并的水层用甲基叔丁基醚(500mL)洗涤。将水层冷却至15℃，之后在20min内加入盐酸溶液(6N，210mL)以保持15-19℃的温度，直到得到2.6的pH。向此溶液中，加入二氯甲烷(1000mL)并且将混合物分离。将水相用二氯甲烷(300mL)萃取。将二氯甲烷层合并并且用20％氯化钠水溶液(200mL)洗涤。将溶液蒸发并且将剩余物悬浮在甲酸(1272mL)中。将混合物慢慢地搅拌，直到得到溶液，之后加入水(1330mL)和种晶(1g)。将得到的混合物于室温搅拌2.5h。将混合物冷却至5℃，过滤，并且将滤饼用水洗涤并且在真空下干燥，得到(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(111g，56.9％)，为米黄色固体。
向溶解于N，N-二甲基甲酰胺(75mL)中的3-氨基吡唑(5.00g，60.2mmol)的搅拌混合物中，加入邻苯二甲酸酐(8.91g，60.2mmol)。在加入完成后，将混合物于125℃搅拌24h。在冷却至25℃后，加入水(100mL)，这导致沉淀。将白色悬浮液冷却(-5℃)并且搅拌30min。随后过滤，用水洗涤，并且抽吸干燥，提供2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(9.36g，73.0％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C11H7N3O2[M]+213，测量值[M+H]+214。
于15℃，向((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-甲醇(60.00g，454.0mmol)和1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(63.67g，567.6mmol)在乙酸乙酯(600mL)中的溶液中，加入4-氯苯磺酰氯(100.6g，476.7mmol)，并且将得到的浑浊溶液搅拌2h，之后温热至室温。将得到的溶液于室温搅拌4h，之后加入冷水(300mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将混合物用庚烷(600mL)稀释，并且将有机层分离且用水(3x 600mL)洗涤。将混合物在真空下浓缩，提供黄色油状物，将其用庚烷(200mL)处理。将混合物浓缩以除去任何残留的乙酸乙酯，并且再一次加入庚烷(500mL)，以诱导结晶。将稠的白色悬浮液过滤，用庚烷洗涤，并且抽吸干燥，提供4-氯-苯磺酸(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲酯(129.93g，93.3％，98.9％纯HPLC，99.89％e.e)，为白色固体。
将2-(1H-吡唑-3-基)-异吲哚-1，3-二酮(5.00g，23.5mmol)，4-氯-苯磺酸(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲酯(8.00g，26.1mmol)和叔丁醇钠(2.78g，28.9mmol)在1，4-二烷(50mL)中的混合物回流(103℃)24h。在冷却至25℃后，加入水(55mL)。混合物变浑浊，并且观察到结晶。然后，在30min内慢慢地加入水(50mL)。随后过滤，用水洗涤，并且抽吸干燥，提供2-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(5.69g，74.1％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H17N3O4[M]+327，测量值[M+H]+328。
将2-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-异吲哚-1，3-二酮(5.00g，15.3mmol)在甲基叔丁基醚(50mL)和乙醇(30mL)中的悬浮液用冰水浴冷却，并且加入在乙醇中的33重量％甲胺(20.0mL，161mmol)。30min后，将混合物温热至室温并且搅拌2h。加入庚烷(50mL)并且将混合物冷却(-20℃)30min。将得到的固体通过过滤除去并且用庚烷漂洗。将滤液部分地浓缩至～50mL的体积。将得到的固体通过过滤除去，并且用甲基叔丁基醚和庚烷漂洗。在将滤液浓缩至干燥后，留下黄色油状物，然后将其溶解于甲基叔丁基醚(15mL)中，并且冷却(-20℃)30min。加入种晶并且用刮勺刮擦引起产物的结晶。加入庚烷(30mL)，并且将悬浮液冷却(-20℃)30min。随后过滤，用庚烷洗涤，并且抽吸干燥，提供1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(2.85g，94.6％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C9H15N3O2[M]+197，测量值[M+H]+198。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.00g，3.09mmol)，1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(768mg，3.89mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.10mL，11.9mmol)在乙酸乙酯(8mL)中的搅拌混合物用冰水浴冷却，并且加入在乙酸乙酯中的50重量％1-丙烷膦酸环状酐(6.95mL，11.7mmol)。1h后，加入水(20mL)并且将混合物温热至25℃。将有机层分离，并且用1N氢氧化钠(15mL x2)，盐水(15mL)，然后用水(15mL)洗涤。有机层浓缩提供1.60g的淡黄色泡沫，通过加热至50℃将其溶解于甲基叔丁基醚(5mL)中。将庚烷(5mL)慢慢地加入到温热的溶液中，导致白色沉淀物。将混合物冷却至25℃，并且加入庚烷(5mL)。在用冰水浴冷却30min后，将得到的固体通过过滤收集，用庚烷∶甲基叔丁基醚(2∶1)洗涤，并且抽吸干燥，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(1.42g，91.4％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O5[M]+502，测量值[M+H]+503。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(1.00g，1.99mmol)在2-丙醇(4mL)中的溶液中，加入2N盐酸(4.00mL，8.00mmol)。将混合物于25℃搅拌2h。加入水(4mL)，并且将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)彻底萃取。将有机层分离，并且用1N氢氧化钠(20mL)，然后用盐水(20mL)洗涤。有机层浓缩提供白色泡沫。将泡沫用刮勺弄碎，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(890mg，96.7％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H27CN4O5[M]+462，[M+H]+实测值463。
实施例67
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向2-氯-6-氟-苯酚(2.92g，20.0mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(4.37g，38.90mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.04g，20.0mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-(2-氯-6-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.70g，71％)，为无色油状物：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.14-1.30(m，3H)，2.55(s，3H)，3.94-4.25(m，2H)，4.81(br.s.，1H)，7.02-7.21(m，3H)。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(70mL)中的(E)-3-(2-氯-6-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.70g，14.34mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.66g，17.20mmol)和过氧化苯甲酰(500mg，2.0mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-氯-6-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.95g，61％)，为黄色油状物：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.26(t，J＝7.0Hz，3H)，4.16(q，J＝7.0Hz，2H)，4.76(s，2H)，4.89(s，1H)，7.09-7.31(m，3H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(2.14g，9.60mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(1.0g，9.80mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(1.0g，9.80mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-6-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.95g，8.80mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 80g，0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(800mg，24％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H23ClFNO4[M]+395，测量值[M+H]+396。
向(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(800mg，2.00mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(8.0mL，4.0mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用1N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(740mg，97％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H21ClFNO4[M]+381，测量值[M+H]+382。
将(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(154mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，75mg，0.48mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(424mg，0.96mmol)和N，N-二异丙基乙胺(129mg，1.0mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(85mg，41％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-1.32(m，6H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.51-1.84(m，7H)3.89(s，2H)4.24(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.68(s，1H)4.91(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)4.96(s，1H)6.44(d，J＝2.1Hz，1H)7.36-7.53(m，3H)7.54(d，J＝2.1Hz，1H)10.81(s，1H)。HR-ES-MS m/z计算值C26H32ClFN4O4[M+H]+519.2169，测量值519.2169。
实施例68
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例67中制备，125mg，0.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(40mg，0.40mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(300mg，0.67mmol)和N，N-二异丙基乙胺(85mg，0.65mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(68mg，45％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.60-1.36(m，6H)1.42-1.91(m，7H)3.73(s，3H)4.25(d，J＝18.7Hz，1H)4.62(d，J＝18.7Hz，1H)4.90(dd，J＝10.3，5.4Hz，1H)4.96(s，1H)6.40(d，J＝2.1Hz，1H)7.38-7.54(m，3H)7.55(d，J＝2.1Hz，1H)10.74(s，1H)。HR-ES-MS m/z计算值C23H26ClFN4O3[M+Na]+483.1569，测量值483.1568。
实施例69
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯
将(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例67中制备，206mg，0.54mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用6-氨基-烟酸甲酯(110mg，0.72mmol)，溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(503mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.1mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯(90mg，33％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.36(m，6H)1.40-1.92(m，7H)3.86(s，3H)4.29(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)5.00(s，1H)5.01-5.10(m，1H)7.30-7.61(m，3H)8.16(d，J＝8.8Hz，1H)8.29(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)8.87(d，J＝2.1Hz，1H)11.32(s，1H)。HR-ES-MS m/z计算值C26H27ClFN3O5[M+H]+516.1696，测量值516.1696。
实施例70
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸
向6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯(如在实施例69中制备，80mg，0.16mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的磁力搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(1.0mL，0.5mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将粗制产物从乙酸乙酯中重结晶，提供6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸(10mg，13％)，为白色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.73-1.42(m，6H)1.41-1.90(m，7H)4.28(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.99(s，1H)5.01-5.10(m，1H)7.31-7.57(m，3H)8.14(d，J＝8.5Hz，1H)8.25(dd，J＝8.5，2.1Hz，1H)8.84(d，J＝2.1Hz，1H)11.26(s，1H)13.18(br.s.，1H)。HR-ES-MS m/z计算值C25H25ClFN3O5[M+H]+502.1540，测量值502.1537。
实施例71
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例67中制备，200mg，0.52mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用吡嗪-2-基胺(65mg，0.68mmol)，溴三吡咯烷基-六氟磷酸盐(503mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到蜡状物质。将此物质溶解于二氯甲烷(2mL)中。将清澈溶液用在二乙醚中的氯化氢(1M，4mL)处理并且蒸发溶剂。将剩余物与二乙醚一起研磨并且过滤，提供(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺盐酸盐(28mg，33％)，为橙色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-1.37(m，6H)1.43-1.95(m，7H)4.29(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)5.00(s，1H)5.02-5.12(m，1H)7.36-7.57(m，3H)8.38(d，J＝2.4Hz，1H)8.40-8.47(m，1H)9.27(d，J＝1.2Hz，1H)11.20(s，1H)。HR-ES-MS m/z计算值C23H24ClFN4O3459.1594，测量值459.1593[M+H]+。
实施例72
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向3-氯-2，6-二氟-苯酚(4.60g，28.0mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(6.30g，56.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.30g，28.0mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释并且用1N盐酸水溶液，10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.44g，84％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.25(t，J＝7.0Hz，3H)，2.54(s，3H)，4.13(q，J＝7.0Hz，2H)，4.90(s，1H)，6.98(td，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.15-7.33(m，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(70mL)中的(E)-3-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.00g，21.7mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.70g，43.5mmol)和过氧化苯甲酰(1.05g，3.0mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.40g，58％)，为黄色油状物：1H-NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，4.18(q，J＝7.2Hz，2H)，4.74(s，2H)，5.00(s，1H)，7.01(td，J＝9.2，2.1Hz，1H)，7.27-7.37(m，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯盐酸盐(2.60g，11.60mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(1.3g，12.70mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(1.3g，12.7mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的(E)-4-溴-3-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.10g，11.60mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 80g，0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯，为黄色油状物(1.33g，28％)：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.71-1.33(m，7H)，1.47-1.91(m，6H)，3.65(s，3H)，4.28(br.s.，2H)，4.74(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，5.28(br.s.，1H)，7.39-7.54(m，1H)，7.57-7.82(m，1H)。
向(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(1.33g，3.22mmol)在四氢呋喃(30mL)中的磁力搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(15.0mL，7.5mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用1N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(1.30g，99％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-1.28(m，7H)，1.53-1.82(m，6H)，4.11-4.46(m，2H)，4.64(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，5.25(s，1H)，7.38-7.52(m，1H)，7.61-7.73(m，1H)，12.55(br.s.，1H)。
将(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(143mg，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，70mg，0.45mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(350mg，0.79mmol)和N，N-二异丙基乙胺(103mg，0.80mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(65mg，34％)，为淡黄色固体：HR-ES-MSm/z计算值C26H31ClF2N4O4[M+H]+ 537.2075，测量值537.2071；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-1.31(m，6H)1.05(s，3H)1.06(s，3H)1.52-1.85(m，7H)3.89(s，2H)4.29(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.68(s，1H)4.90(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)5.24(s，1H)6.44(d，J＝2.2Hz，1H)7.45(td，J＝9.6，2.0Hz，1H)7.54(d，J＝2.2Hz，1H)7.67(td，J＝8.7，5.3Hz，1H)10.81(s，1H)。
实施例73
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯
将(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例72中制备，510mg，1.28mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用6-氨基-烟酸甲酯(252mg，1.67mmol)，溴三吡咯烷基六氟磷酸盐(1.20g，2.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(438mg，2.52mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g，0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯(160mg，24％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H26ClF2N3O5[M+H]+534.1602，测量值534.1606；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.73-1.36(m，6H)1.37-1.93(m，7H)3.86(s，3H)4.33(d，J＝18.5Hz，1H)4.64(d，J＝18.5Hz，1H)5.04(dd，J＝11.3，5.0Hz，1H)5.27(s，1H)7.45(td，J＝9.5，2.1Hz，1H)7.68(ddd，J＝9.5，8.1，5.6Hz，1H)8.13-8.19(m，1H)8.29(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)8.87(dd，J＝2.4，0.8Hz，1H)11.32(s，1H)。
实施例74
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸
向6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯(如在实施例72中制备，150mg，0.28mmol)在四氢呋喃(3.0mL)中的磁力搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(2.0mL，1.0mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸水溶液，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将粗制产物从乙酸乙酯中重结晶并且研磨，提供6-{(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸(30mg，21％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H24ClF2N3O5[M+H]+520.1446，测量值520.1447；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.61-1.38(m，5H)1.44-1.87(m，8H)4.33(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.91-5.14(m，1H)5.27(s，1H)7.16-7.56(m，1H)7.57-7.82(m，1H)7.87-8.49(m，2H)8.84(s，1H)11.27(s，1H)13.16(b r.s.，1H)。
实施例75
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例72中制备，160mg，0.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(50mg，0.51mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(450mg，1.01mmol)和N，N-二异丙基乙胺(130mg，1.01mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，20％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，为蜡状物质。将此物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，4mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将得到的混合物过滤，得到(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐(75mg，36％)，为茶色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H25ClF2N4O3[M]+478，测量值479[M+H]+；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.65-1.30(m，6H)1.42-1.83(m，7H)3.71(s，3H)4.27(d，J＝18.7Hz，1H)4.61(d，J＝18.7Hz，1H)4.87(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)5.22(s，1H)6.38(d，J＝2.1Hz，1H)7.43(td，J＝9.0，1.7Hz，1H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)7.66(td，J＝9.0，5.4Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例76
(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(如在实施例72中制备，185mg，0.46mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用草酰氯(0.35mL，2M在二氯甲烷中)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且用(R)-3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1，2-二醇(如在实施例38中制备，87mg，0.55mmol)和三乙胺(102mg，1.00mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水，2N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，50％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，为松散的固体。将此固体溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用1M在二乙醚中的氯化氢(4mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨并且过滤，得到(S)-2-[4-(3-氯-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺盐酸盐(20mg，8％)，为固体：LR-ES-MS m/z计算值C25H29ClF2N4O5[M]+538.18，测量值[M+H]+539.1；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.58-1.41(m，6H)1.38-1.89(m，7H)3.18-3.41(m，2H)3.80-3.92(m，2H)4.09(dd，J＝13.9，3.9Hz，1H)4.29(d，J＝18.7Hz，1H)4.64(d，J＝18.7Hz，1H)4.82-4.96(m，1H)5.24(s，1H)6.41(d，J＝2.1Hz，1H)7.40-7.50(m，1H)7.53(d，J＝2.1Hz，1H)7.60-7.74(m，1H)10.78(s，1H)。
实施例77
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
向2，3-二氯-苯酚(10.0g，61.3mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(13.70g，123.0mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(9.30g，61.3mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物放在二乙醚中，并且用1N盐酸水溶液，10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.5g，63％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，2.46(s，3H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，4.61(s，1H)，7.35(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.48(t，J＝8.2Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(70mL)中的(E)-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.5g，38.10mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.50g，53.40mmol)和过氧化苯甲酰(75重量％纯度，1.50g，4.64mmol，)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(12.80g，94％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(t，J＝6.9Hz，3H)，4.07(q，J＝6.9Hz，2H)，4.78(s，1H)，4.81(s，2H)，7.32(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.50(t，J＝8.2Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.2，1.4Hz，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.70g，20.20mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(2.5g，24.50mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(2.5g，24.50mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.00g，17.0mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column120g，0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.23g，20％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C17H19Cl2NO4[M]+371，测量值[M+H]+372。
向(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.23g，3.30mmol)在四氢呋喃(30mL)中的磁力搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(20.0mL，10.0mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用1N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-1-戊酸(1.24g，99％)，为黄色固体：LRMS ES m/z计算值C16H17Cl2NO4[M]+357，测量值[M+H]+358。
将(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-1-戊酸(130mg，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，80mg，0.51mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(340mg，0.76mmol)和N，N-二异丙基乙胺(120mg，0.93mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g，40％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为松散的物质。将此物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用1M在二乙醚中的氯化氢(4mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将固体过滤，得到(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(60mg，31％)：HR-ES-MS m/z计算值C23H28Cl2N4O4[M+H]+495.1561，测量值495.1564；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)0.94(d，J＝6.3Hz，3H)1.04(s，3H)1.06(s，3H)1.35-1.65(m，2H)1.67-1.86(m，1H)3.89(s，2H)4.22(d，J＝18.5Hz，1H)4.63(d，J＝18.5Hz，1H)4.86-4.91(m，1H)4.92(s，1H)6.44(d，J＝2.1Hz，1H)7.44-7.59(m，3H)7.64(dd，J＝7.5，1.8Hz，1H)10.82(s，1H)。
实施例78
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-1-戊酸(如在实施例77中制备，120mg，0.34mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(50mg，0.51mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(303mg，0.68mmol)和N，N-二异丙基乙胺(110mg，0.85mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，0％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为蜡状物质。将此物质溶解于二乙醚(4mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将得到的混合物过滤，得到(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐(58mg，36％)，为橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H22Cl2N4O3[M+Na]+459.0961，测量值459.0961；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.6Hz，3H)0.92(d，J＝6.6Hz，3H)1.31-1.64(m，2H)1.64-1.82(m，1H)3.71(s，3H)4.21(d，J＝18.4Hz，1H)4.59(d，J＝18.4Hz，1H)4.82-4.89(m，1H)4.90(s，1H)6.38(d，J＝2.1Hz，1H)7.40-7.57(m，3H)7.62(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)10.73(s，1H)。
实施例79
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，12.0g，106mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液用甲苯-4-磺酸(S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲酯(25.5g，89.0mmol)和碳酸钾(24.5g，178mmol)处理。将反应混合物于90℃，在氮气下搅拌6h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤两次，用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column330g，5％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(14.5g，72％)，为淡黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C9H13N3O4[M]+227，测量值[M+H]+228。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，3.77(dd，J＝8.8，5.7Hz，1H)，4.13(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.27(dd，J＝14.0，6.6Hz，1H)，4.39(dd，J＝14.0，3.6Hz，1H)，4.45-4.59(m，1H)，6.92(d，J＝2.4Hz，1H)，7.59(d，J＝2.4Hz，1H)。
将1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(14.5g)在60mL的乙醇中稀释，并且加入披10％钯的碳(1.4g)。将混合物在帕尔装置上、于50psi氢化16hr。将混合物过滤并且除去溶剂，提供产物1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(12.4g，98％)，为淡黄色油状物。LR-ES-MS m/z计算值C9H15N3O2[M]+197，测量值[M+H]+198；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，3.70(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，3.85-4.02(m，3H)，4.28(quin，J＝6.0Hz，1H)，4.56(s，2H)，5.36(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)。
将(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例77中制备，192mg，0.54mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(127mg，0.65mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(486mg，1.1mmol)和N，N-二异丙基乙胺(142mg，1.1mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column12g，20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(165mg，57％)：HR-ES-MS m/z计算值C25H30Cl2N4O5[M+H]+537.1666，测量值537.1668；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.36-1.66(m，2H)，1.68-1.84(m，1H)，3.73(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.23(d，J＝18.4Hz，1H)，4.29-4.42(m，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.84-4.91(m，1H)，4.92(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48(t，J＝7.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(m，J＝7.8，1.8Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例80
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例79中制备，145mg，0.27mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，提供(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为松散的物质。将此物质溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且用1M在二乙醚中的氯化氢(2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将混合物过滤，得到(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(85mg，59％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H26Cl2N4O5[M+H]+497.1353，测量值497.1355；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35-1.66(m，2H)，1.67-1.86(m，1H)，3.19-3.38(m，2H)，3.70-3.93(m，2H)，4.09(dd，J＝13.4，3.5Hz，1H)，4.16-4.32(br.s.，2H)，4.23(m，J＝18.4Hz，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.82-4.91(m，1H)，4.92(s，1H)，6.41(d，J＝1.5Hz，1H)，7.42-7.59(m，3H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例81
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
向2-乙氧基-苯酚(10.3g，74.5mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(16.80g，149.0mmol)在四氢呋喃(60mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(16.80g，149.0mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物放在二乙醚中，并且用1N盐酸水溶液，10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-(2-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.57g，46％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(t，J＝7.1Hz，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，2.51(s，3H)，3.95-4.19(m，4H)，4.83(s，1H)，6.88-7.08(m，3H)，7.09-7.24(m，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(70mL)中的(E)-3-(2-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.57g，34.3mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.10g，51.10mmol)和过氧化苯甲酰(75％，1.65g，5.10mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.0g，71％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.24(t，J＝6.8Hz，3H)，1.39(t，J＝6.9Hz，3H)，3.94-4.23(m，4H)，4.73(s，2H)，4.90(s，1H)，6.85-7.12(m，3H)，7.14-7.25(m，1H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.70g，14.60mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(1.6g，16.0mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(1.6g，16.0mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的(E)-4-溴-3-(2-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.00g，12.2mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column120g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.40g，33％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H25NO5[M]+347，测量值[M+H]+348。
向(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.40g，4.0mmol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(23.0mL，11.5mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用1N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.20g，97％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H23NO5[M]+333，测量值[M+H]+334。
将(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(130mg，0.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，75mg，0.46mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(353mg，0.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(103mg，0.8mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为松散的物质。将此物质溶解于二乙醚(4mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，4mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将固体过滤，得到(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(45mg，23％)：HR-ES-MS m/z计算值C25H34N4O5[M+H]+471.2602，测量值471.2603；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)，1.32-1.64(m，2H)，1.64-1.82(m，1H)，3.89(s，2H)，4.00-4.13(m，3H)，4.35-4.62(m，2H)，4.74(s，1H)，4.89(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，6.99(t，J＝6.9Hz，1H)，7.15-7.22(m，1H)，7.22-7.32(m，2H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例82
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例81中制备，120mg，0.36mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(42mg，0.43mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(320mg，0.72mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.80mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，20％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，为蜡状物质。将此物质溶解于二乙醚(4mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将得到的混合物过滤，得到(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐(30mg，19％)，为褐色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H28N4O4[M+Na]+435.2003，测量值435.2002；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.87(d，J＝6.6Hz，3H)0.90(d，J＝6.6Hz，3H)1.24(t，J＝6.9Hz，3H)1.30-1.61(m，2H)1.62-1.82(m，1H)3.71(s，3H)3.94-4.13(m，3H)4.48(d，J＝18.1Hz，1H)4.72(s，1H)4.86(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)6.37(d，J＝1.2Hz，1H)6.97(t，J＝7.4Hz，1H)7.17(d，J＝8.2Hz，1H)7.20-7.32(m，2H)7.52(s，1H)10.68(s，1H)。
实施例83
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例81中制备，160mg，0.48mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，115mg，0.57mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(442mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.2mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 12g，20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(110mg，45％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H36N4O6[M+H]+513.2708，测量值513.2707；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.6Hz，3H)0.92(d，J＝6.6Hz，3H)1.21-1.33(m，3H)1.24(s，3H)1.30(s，3H)1.33-1.47(m，1H)1.47-1.63(m，1H)1.66-1.83(m，1H)3.73(dd，J＝8.6，5.9Hz，1H)3.93-4.15(m，6H)4.29-4.39(m，1H)4.51(d，J＝18.4Hz，1H)4.74(s，1H)4.89(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)6.42(d，J＝2.1Hz，1H)6.99(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)7.16-7.22(m，1H)7.22-7.36(m，2H)7.59(d，J＝2.1Hz，1H)10.77(s，1H)。
实施例84
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例83中制备，95mg，0.19mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为松散的物质。将此物质溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将混合物过滤，得到(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(51mg，61％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O6[M+H]+473.2395，测量值473.2395；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.4Hz，3H)0.91(d，J＝6.4Hz，3H)1.24(t，J＝6.9Hz，3H)1.40(br.s.，1H)1.46-1.62(m，1H)1.64-1.80(m，1H)3.17-3.40(m，2H)3.69-3.79(m，1H)3.79-3.90(m，1H)3.98-4.11(m，4H)4.49(d，J＝18.4Hz，1H)4.72(s，1H)4.86(dd，J＝11.0，4.7Hz，1H)6.38(d，J＝2.1Hz，1H)6.97(t，J＝7.1Hz，1H)7.13-7.20(m，1H)7.21-7.33(m，2H)7.51(d，J＝2.1Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例85
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例81中制备，170mg，0.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US2008021032，实施例67中制备，150mg，0.62mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(470mg，1.06mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.2mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，为橙色无定形物质(120mg，42％)。将此物质(120mg，0.21mmol)溶解于乙醇(20mL)中，并且用浓盐酸(10滴)处理。将混合物搅拌过夜并且蒸发。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，提供(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，为松散的物质。将此物质溶解于二氯甲烷(20mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将混合物过滤，得到(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(60mg，25％两个步骤)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H30N4O5[M+H]+443.2289，测量值443.2289；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.5Hz，6H)1.26(t，J＝6.6Hz，3H)1.33-1.48(m，1H)1.48-1.63(m，1H)1.65-1.81(m，1H)3.68(t，J＝5.0Hz，2H)3.92-4.16(m，5H)4.51(d，J＝18.4Hz，1H)4.74(s，1H)4.88(dd，J＝10.3，4.2Hz，1H)6.39(s，1H)6.99(t，J＝7.2Hz，1H)7.12-7.32(m，3H)7.56(s，1H)10.74(s，1H)。
实施例86
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(40mL)中的(S)-2-氨基-3-环戊基-丙酸甲酯(如实施例1中制备，3.90g，18.80mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(3.0g，29.0mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(3.0g，29.0mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，5.0g，15.7mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g，10％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0.60g，11％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.21(m，2H)，1.35-1.98(m，9H)，3.66(s，3H)，4.29(s，2H)，4.66(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.28-7.55(m，3H)。
向(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(600mg，1.64mmol)在四氢呋喃(10mL)中的搅拌混合物中，加入0.5N氢氧化锂溶液(8.0mL，4.0mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用1N盐酸水溶液使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(580mg，99％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.20(m，2H)，1.35-2.03(m，9H)，4.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.28(d，J＝18.4Hz，1H)，4.56(dd，J＝10.9，4.2Hz，1H)，5.05(s，1H)，7.28-7.52(m，3H)，12.91(br.s.，1H)。
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(109mg，0.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，62mg，0.40mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(354mg，0.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(103mg，0.8mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 12g，10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(52mg，34％)：HR-ES-MS m/z计算值C25H30F2N4O4[M+H]+489.2308，测量值489.2308；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.05(br.s.，3H)1.06(br.s.，3H)1.09-1.98(m，11H)3.89(s，2H)4.30(d，J＝18.7Hz，1H)4.61(d，J＝18.7Hz，1H)4.68(s，1H)4.82(dd，J＝10.1，4.4Hz，1H)5.03(s，1H)6.45(d，J＝2.1Hz，1H)7.26-7.50(m，3H)7.54(d，J＝2.1Hz，1H)10.82(s，1H)。
实施例87
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(如在实施例86中制备，154mg，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，110mg，0.56mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(380mg，0.86mmol)和N，N-二异丙基乙胺(150mg，1.2mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 12g，15％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(140mg，60％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H32F2N4O5[M+H]+531.2414，测量值531.2414；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-1.19(m，2H)1.25(s，3H)1.30(s，3H)1.38-1.96(m，9H)3.73(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)3.94-4.20(m，3H)4.30(d，J＝18.4Hz，1H)4.33-4.42(m，1H)4.63(d，J＝18.4Hz，1H)4.82(dd，J＝10.1，4.7Hz，1H)5.03(s，1H)6.44(d，J＝1.5Hz，1H)7.26-7.54(m，3H)7.60(s，1H)10.82(s，1H)。
实施例88
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例87中制备，120mg，0.22mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物调节至中性并且用乙酸乙酯稀释，用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，提供(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(70mg，63％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H28F2N4O5[M+H]+491.2101，测量值491.2102；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.08(br.s.，1H)1.28(br.s.，1H)1.36-1.95(m，9H)3.19-3.30(m，2H)3.64-3.80(m，1H)3.80-3.91(m，1H)4.07(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)4.28(d，J＝18.7Hz，1H)4.61(d，J＝18.7Hz，1H)4.69(t，J＝5.6Hz，1H)4.79(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)4.92(d，J＝5.4Hz，1H)5.01(s，1H)6.39(d，J＝2.1Hz，1H)7.22-7.48(m，3H)7.51(d，J＝2.1Hz，1H)10.78(s，1H)。
实施例89
(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(如在实施例86中制备，288mg，0.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US2008021032实施例67中制备，237mg，0.98mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(884mg，2.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(260mg，2.0mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，10％至45％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，为黄色油状物(160mg，34％)。将此物质(160mg，0.28mmol)溶解于乙醇(20mL)中，并且用浓盐酸(12滴)处理。将混合物搅拌2h并且蒸发。将剩余物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，提供(S)-3-环戊基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(90mg，70％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H26F2N4O4[M+H]+461.1995，测量值461.1995；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.03-1.96(m，11H)3.69(q，J＝5.6Hz，2H)4.02(t，J＝5.6Hz，2H)4.30(d，J＝18.7Hz，1H)4.63(d，J＝18.7Hz，1H)4.81(dd，J＝10.3，5.1Hz，1H)4.86(t，J＝5.3Hz，1H)5.03(s，1H)6.41(d，J＝2.1Hz，1H)7.28-7.52(m，3H)7.56(d，J＝2.1Hz，1H)10.79(s，1H)。
实施例90
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐
将(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(如在实施例32中制备，100mg，0.25mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液用草酰氯的二氯甲烷溶液(2M，0.25mL)和1滴的N，N-二甲基甲酰胺处理。将混合物搅拌45min并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(30mg，0.30mmol)和三乙胺(50mg，0.5mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵溶液，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺。将此物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用1M在二乙醚中的氯化氢(2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨并且过滤，得到(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐(20mg，16％)，为茶色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H27F3N4O3[M]+476，测量值[M+H]+477；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-1.32(m，6H)1.51-1.87(m，7H)3.73(s，3H)4.19(d，J＝18.7Hz，1H)4.58(d，J＝18.7Hz，1H)4.86-4.94(m，1H)4.96(s，1H)6.40(d，J＝2.1Hz，1H)7.47-7.58(m，2H)7.65(d，J＝7.8Hz，1H)7.74-7.90(m，2H)10.72(s，1H)。
实施例91
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐
将(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(如在实施例32中制备，307mg，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液用1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US2008021032实施例72中制备，130mg，0.92mmol)，苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(663mg，1.5mmol)和N，N-二异丙基乙胺(193mg，1.5mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，20％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺。将此物质溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用在二乙醚中的氯化氢(1M，2mL)处理。蒸发溶剂并且将剩余物与二乙醚一起研磨。将固体过滤，得到(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐(133mg，31％)，为淡黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H23F3N4O4[M]+520，测量值[M+H]+521；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.68-1.40(m，6H)1.40-1.83(m，7H)3.19(s，3H)3.62(t，J＝5.2Hz，2H)4.12(t，J＝5.2Hz，2H)4.16(d，J＝18.7Hz，1H)4.57(d，J＝18.7Hz，1H)4.88(dd，J＝10.6，5.4Hz，1H)4.94(s，1H)6.39(d，J＝2.1Hz，1H)7.51(t，J＝7.2Hz，1H)7.55(d，J＝2.1Hz，1H)7.64(d，J＝7.8Hz，1H)7.73-7.90(m，2H)10.75(s，1H)。
实施例92
(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺
(S)-4-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯根据文献程序(J.Org.Chem.2001，66，206-215)制备。将二甲亚砜(3.5mL)在二氯甲烷(15mL)中的溶液滴加至草酰氯(2M，在二氯甲烷中，13mL)在二氯甲烷(40mL)中的冷却溶液(-78℃)中。将溶液于-60℃搅拌15min，之后慢慢加入在二氯甲烷(20mL)中的(S)-4-(2-羟基-乙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.5g，18.37mmol)。将混合物于-60℃搅拌30min并且加入三乙胺(13mL)。在搅拌30min后，移走冷却浴并且将混合物于室温搅拌1h。将混合物用二氯甲烷和水萃取。将有机层用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，得到(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(4.50g，100％)，为无色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.42-1.52(m，12H)，1.51，1.63(2x s，3H)，2.50-3.16(m，2H)，3.73(d，J＝9.1Hz，1H)，3.99-4.16(m，1H)，4.22-4.44(m，1H)，9.79(s，1H)。
将(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.29g，9.44mmol)溶解于无水四氢呋喃(25mL)中。然后于-78℃，加入溴化烯丙基镁(1.0M在二乙醚中，9.9mL)。将混合物温热至-15℃并且搅拌2h。将混合物用二乙醚和柠檬酸水溶液萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且蒸发溶剂，提供(S)-4-(2-羟基-戊-4-烯基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.54g)，为油状物。
将(S)-4-(2-羟基-戊-4-烯基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.54g，8.91mmol)溶解于无水四氢呋喃(60mL)中。加入氢化钠(在矿物油中的60％悬浮体，360mg)。将混合物于0℃搅拌5min。然后加入烯丙基溴(1.60mL)。将混合物于室温搅拌18h。蒸发溶剂并且将剩余物用二乙醚和柠檬酸溶液萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且浓缩。将粗制物质通过急骤柱色谱(硅胶，5-30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-4-(2-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.38g，对于两个步骤48％收率)，为油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，12H)，1.56，1.60(2x s，3H)，1.64-1.77(m，1H)，1.80-2.07(m，1H)，2.32(br.s.，2H)，3.48(br.s.，1H)，3.79-4.23(m，5H)，4.98-5.19(m，3H)，5.26(d，J＝17.2Hz，1H)，5.72-5.98(m，2H)。
向(S)-4-(2-烯丙基氧基-戊-4-烯基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.38g，4.24mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入亚苄基[1，3-双(2，4，6-三甲基苯基)-2-咪唑烷亚基]二氯-(三环己基膦)合钌(144mg，4％当量)。将混合物于室温搅拌4h。蒸发溶剂并且将剩余物通过急骤柱色谱(硅胶，0-20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.16g，92％)，为褐色油状物：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，12H)，1.56，16.0(2x s，3H)，1.69(br.s.，1H)，1.81-2.20(m，3H)，3.55(br.s.，1H)，3.83-4.02(m，2H)，4.00-4.28(m，3H)，5.61-5.93(m，2H)。
向(S)-4-(3，6-二氢-2H-吡喃-2-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.15g，3.8mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中，加入甲醇(15mL)和一水合对甲苯磺酸(40mg)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。在蒸发溶剂后，得到油状物(1.03g)。将此油状物(1.0g)溶解于乙醇(25mL)中并且加入披5％钯的碳(200mg)。将混合物于50psi氢化45min。将得到的混合物过滤并且蒸发溶剂，提供[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(948mg)，为油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.45(s，9H)，1.47-1.74(m，6H)，1.74-1.94(m，2H)，3.30-3.51(m，2H)，3.62(br.s.，2H)，3.69-3.85(m，2H)，3.98(d，J＝10.9Hz，1H)，5.25(br.s.，1H)。
将[(S)-2-羟基-1-(四氢-吡喃-2-基甲基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(843mg，3.64mmol)溶解于乙腈(18mL)和磷酸盐缓冲液(pH＝7，14mL)中。然后加入1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶(40mg)。将混合物温热至35℃。向此清澈溶液中，加入亚氯酸钠(832mg)在水(4mL)中的溶液和催化量的漂白液(将1mL的5.25％次氯酸钠溶液用水稀释至20mL，使用1.80mL稀释的溶液)。将混合物于35℃搅拌1.5hr。然后在2h内加入第二部分在水(4mL)中的亚氯酸钠(832mg)和催化量的稀释漂白液。将混合物搅拌1h，然后用水(25mL)稀释，并且用亚硫酸钠溶液处理。将混合物用甲基叔丁基醚萃取。将水层用1N盐酸水溶液酸化并且用甲基叔丁基醚萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且蒸发溶剂，提供(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(707mg，71％)，为油状物：[α]D＝+23.8(氯仿)；LR-ES-MS m/z计算值C13H23NO5[M]+273，测量值[M+H]+274；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.30-1.70(m，5H)，1.46(s，9H)，1.76-2.13(m，3H)，3.31-3.69(m，2H)，3.99，4.07(2x d，J＝11.2Hz，1H)，4.35(br.s.，1H)，5.52，5.88(2x br.s.，1H)。
向(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酸(700mg，2.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，398mg，2.57mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.36g，3.0mmol)。将混合物于0℃搅拌，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物通过急骤柱色谱(硅胶，5至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供[(S)-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(600mg，57％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C20H34N4O5[M]+410，测量值[M+H]+411。
向[(S)-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-2-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(570mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(3mL)。将混合物于室温搅拌30min。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将该蜡状固体溶解于氯化氢的甲醇溶液中。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将白色固体与二乙醚一起研磨并且过滤，提供(S)-2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰胺盐酸盐(529mg)。LR-ES-MS m/z计算值C15H26N4O3310[M]+，测量值[M+H]+311。
将(S)-2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰胺盐酸盐(118mg，0.30mmol)溶解于甲醇(2mL)中，并且加入三乙胺(0.2mL)。将混合物蒸发至干燥。将剩余物溶解于乙腈(5mL)中。向此溶液中，加入(E)-4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例77中制备，109mg，0.30mmol)。将混合物回流40h。将混合物蒸发并且将剩余物用乙酸乙酯和水处理。进行层分离并且将有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，得到粗制产物(180mg)。将粗制产物的一部分(30mg)通过反相制备型HPLC(乙腈在水中，25％至100％线性梯度)纯化，提供(S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺，为白色粉末(6mg)：LR-ES-MS m/z计算值C25H30Cl2N4O5[M]+536，测量值[M+H]+537；1H-NMR(CDCl3)δppm 1.16(s，6H)，1.25-1.73(m，5H)，1.73-2.00(m，2H)，2.17-2.34(m，1H)，3.29-3.49(m，2H)，3.88-4.06(m，3H)，4.24(d，J＝17.8Hz，1H)，4.42(d，J＝17.8Hz，1H)，4.89(s，1H)，5.02-5.16(m，1H)，6.70(br s，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.28-7.37(m，3H)，7.42(d，J＝8.2Hz，1H)，8.76(br s，1H)。
实施例93
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺
将(S)-2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢吡喃-2-基)-丙酰胺盐酸盐(如在实施例92中制备，300mg，0.78mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)。将混合物蒸发至干燥。将剩余物溶解于乙腈(8mL)。向此溶液中，加入(E)-4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，296mg，0.92mmol)。将混合物回流40h。将混合物蒸发并且将剩余物用乙酸乙酯和水处理。进行层分离并且将有机层干燥和浓缩。将粗制物质通过反相制备型HPLC(乙腈在水中，25％至100％线性梯度)纯化，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺(114mg，29％)：HR-ES-MS m/z计算值C25H30N4O5F2[M+H]+505.2257，实测值505.2260；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，6H)，1.24-1.70(m，5H)，1.74-1.97(m，2H)，2.17-2.30(m，1H)，3.29-3.52(m，2H)，3.92-4.05(m，1H)，3.95(s，3H)，4.25(d，J＝17.8Hz，1H)，4.43(d，J＝17.8Hz，1H)，4.95(s，1H)，5.10(dd，J＝8.6，6.5Hz，1H)，6.69(s，1H)，6.97-7.10(m，2H)，7.14-7.25(m，1H)，7.30(s，1H)，8.77(br.s.，1H)。
实施例94
(2S，4R)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2，2-二甲基-4-(2-氧代-乙基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.05g，8.43mmol)在无水四氢呋喃(25mL)中的冷却溶液中，于-78℃加入1.4M在二乙醚中的溴化甲基镁(6.02mL)。将混合物于-78℃搅拌30min，然后温热至-5℃。将混合物用二乙醚和氯化铵溶液萃取。将有机层干燥并且浓缩。将粗制的混合物由ISCO急骤色谱(0至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到两种级分。第一级分提供(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯，为无色油状物(870mg)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.20(d，J＝6.0Hz，3H)，1.42-1.60(m，1H)，1.50(s，12H)，1.55(s，3H)，1.68-1.88(m，1H)，3.66(d，J＝8.8Hz，1H)，3.69-3.80(m，1H)，3.94-4.08(m，1H)，4.17-4.30(m，1H)，4.62(br.s.，1H)；第二级分提供(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯，为白色固体(740mg)：1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.22(d，J＝6.0Hz，3H)，1.49(s，12H)，1.58(br.s.，3H)，1.75-1.90(m，2H)，2.56(br.s.，1H)，3.75-3.93(m，2H)，3.95-4.05(m，1H)，4.03-4.20(m，1H)。
向(S)-4-((R)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(730mg，2.81mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的冷却溶液中，于0℃加入氢化钠(60％，在矿物油中，248mg)。将悬浮液温热至室温并且加入乙基碘(1.2mL)。将混合物搅拌过夜并且用二乙醚和饱和氯化钠溶液萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。在溶剂蒸发后，得到油状物质(660mg)。将此油状物质溶解于四氢呋喃(1mL)和甲醇(10mL)的混合物中。向此溶液中，加入对甲苯磺酸(22mg)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。在溶剂蒸发后，将得到的油状化合物(532mg)溶解于乙腈(11mL)和磷酸盐缓冲液(8mL，pH＝7)的混合物中。然后加入1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶(24mg)和在水(2.5mL)中的亚氯酸钠(495mg)。将溶液温热至35℃并且将催化量的稀释漂白液(将1mL的5.25％次氯酸钠溶液在水中稀释至20mL，使用1mL稀释的溶液)分5部分加入。将混合物搅拌2h。然后加入第二部分在水(2.5mL)中的亚氯酸钠(495mg)。将混合物于室温搅拌过夜。将混合物冷却至0℃并且用稀氢氧化钠溶液调节至pH＝9。加入在水(30mL)中的亚硫酸钠溶液(2.7g)，并且将混合物搅拌20min。将得到的溶液用甲基叔丁基醚萃取。将有机层弃掉，并且将水层用1N盐酸水溶液酸化至pH值约2.0。将混合物用甲基叔丁基醚萃取三次并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，提供(2S，4R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-乙氧基-戊酸(279mg)，为稠油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H23NO5[M]261，测量值260[M-H]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18(t，7.2Hz，3H)，1.22(d，J＝6.3Hz，3H)，1.46(s，9H)，1.88-2.16(m，2H)，3.26-3.43(m，1H)，3.55-3.72(m，2H)，4.27-4.39(m，1H)，5.59(br.s.，1H)，10.51(br.s.，1H)。
将(2S，4R)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-乙氧基-戊酸(273mg，1.04mmol)与1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，194.6mg，1.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。于0℃加入苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(695mg，1.57mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.4mL)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取。蒸发溶剂，并且将粗制物质由急骤柱色谱(硅胶，10-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供{(1S，3R)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(306mg，73％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H34N4O5[M]+398，测量值[M+H]+399；1H NMR(300MHz，CDCl3，加几滴CD3OD)δppm 1.08-1.15(m，12H)，1.37(s，9H)，1.72-1.94(m，2H)，3.35-3.60(m，3H)，3.89(s，2H)，4.20(m，1H)，6.48(br.s.，1H)。
向{(1S，3R)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(306mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2mL)。将溶液于室温搅拌30min。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将得到的蜡状物质溶解于氯化氢的甲醇溶液(5mL)中。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将白色固体与无水二乙醚一起研磨并且过滤，提供(2S，4R)-2-氨基-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(274mg)。对于中性游离胺，LR-ES-MS m/z计算值C14H26N4O3[M]+298，测量值[M+H]+299。
将(2S，4R)-2-氨基-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(125mg，0.33mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)。将溶液蒸发并且将剩余物干燥。将得到的物质溶解于含有N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)的乙腈(6mL)中。向此溶液中，加入(E)-4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例77中制备，143mg，0.40mmol)。将混合物回流7h。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和水萃取。将有机层干燥并且浓缩。将粗制产物由急骤柱色谱(硅胶，20-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-(2，3-二氯-苯氧基)-4-{(1S，3R)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(60mg)。LR-ES-MS m/z计算值C26H36Cl2N4O6[M]+570，测量值[M+H]+571。
将3-(2，3-二氯-苯氧基)-4-{(1S，3R)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(60mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中。将密封管在微波中、于160℃加热4h。将得到的溶液浓缩并且将剩余物由反相柱色谱(乙腈在水中25％至100％)纯化，提供(2S，4R)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(18mg，32％)：HR-ES-MS m/z计算值C24H30Cl2N4O5[M+H]+525.1666，测量值525.1669；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.16(s，6H)，1.17-1.27(m，6H)，1.84-2.01(m，1H)，2.20-2.33(m，1H)，3.24-3.40(m，1H)，3.49-3.70(m，2H)，3.80(br.s.，1H)，3.95(s，2H)，4.27(d，J＝17.8Hz，1H)，4.41(d，J＝17.8Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.19(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.23-7.27(m，1H)，7.31(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，8.91(br.s.，1H)。
实施例95
(2S，4S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-4-((S)-2-羟基-丙基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(如在实施例94中制备，860mg，3.32mmol)在无水四氢呋喃(15mL)中的冷却溶液中，于0℃加入氢化钠(60％，在矿物油中，292mg)。将悬浮液温热至室温，并且加入乙基碘(1.2mL)。将混合物于室温搅拌20h，并且用二乙醚和饱和氯化钠溶液萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。在溶剂蒸发后，得到油状物质(966mg)。将此油状物质溶解于四氢呋喃(1mL)和甲醇(10mL)的混合物中。向此溶液中，加入一水合对甲苯磺酸(32mg)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液萃取。在溶剂蒸发后，将得到的油状化合物(800mg)溶解于乙腈(17mL)和磷酸盐缓冲液(12mL，pH＝7)的混合物中。然后加入1-氧基-2，2，6，6-四甲基哌啶(41mg)和亚氯酸钠溶液(731mg，在4.0mL水中)。将溶液温热至35℃并且将催化量的稀释漂白液(将1mL的5.25％次氯酸钠溶液在水中稀释至20mL，使用1.6mL稀释的溶液)分5份加入。将混合物搅拌2h。然后加入第二部分的亚氯酸钠(750mg，在4.0mL水中)。将混合物于室温搅拌过夜。将混合物冷却至0℃，并且用稀氢氧化钠溶液调节至pH＝9。加入亚硫酸钠溶液(2.7vg，在30mL水中)，并且将混合物搅拌20min。将得到的溶液用甲基叔丁基醚萃取。将有机层弃掉，并且将水层用1N盐酸水溶液酸化至约2.0的pH值。将混合物用甲基叔丁基醚萃取三次并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂，提供(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-乙氧基-戊酸(401mg)，为稠油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H23NO5[M]261，测量值260[M-H]；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.18-1.29(m，6H)，1.446(s，9H)，1.88-2.00(m，2H)，3.36-3.51(m，1H)，3.66-3.89(m，2H)，4.24-4.37(m，1H)，5.89(d，J＝4.5Hz，1H)，10.23(br.s.，1H)。
将(2S，4S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-乙氧基-戊酸(401mg，1.536mmol)与1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，334mg，2.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中混合。于0℃加入苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.23g，2.77mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.7mL)。将混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和饱和氯化钠溶液萃取。蒸发溶剂并且将粗制物质由急骤柱色谱(硅胶，10-80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供{(1S，3S)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(486mg，80％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C19H34N4O5[M]+398，测量值[M+H]+399。
向{(1S，3S)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(486mg)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入三氟乙酸(2mL)。将溶液于室温搅拌30min。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将得到的蜡状物质溶解于氯化氢的甲醇溶液(5mL)中。蒸发溶剂并且将剩余物在真空中干燥。将白色固体与无水二乙醚一起研磨并且过滤，提供(2S，4S)-2-氨基-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(477mg)。对于中性游离胺，LR-ES-MS m/z计算值C14H26N4O3[M]+298，测量值[M+H]+299。
将(2S，4S)-2-氨基-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(150mg，0.40mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.3mL)。将溶液蒸发并且将剩余物干燥。将得到的物质溶解于含有N，N-二异丙基乙胺(0.3mL)的乙腈(6mL)中。向此溶液中，加入(E)-4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例77中制备，286mg，0.80mmol)。将混合物回流7h。蒸发溶剂并且将剩余物用乙酸乙酯和水处理。进行层分离并且将有机层干燥和浓缩。将粗制产物由急骤柱色谱(硅胶，20-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，得到3-(2，3-二氯-苯氧基)-4-{(1S，3S)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(120mg)：LR-ES-MS m/z计算值C26H36Cl2N4O6[M]+570，测量值[M+H]+571。
将3-(2，3-二氯-苯氧基)-4-{(1S，3S)-3-乙氧基-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-丁基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(120mg)溶解于四氢呋喃(2mL)中。将密封管在微波中、于160℃加热4h。将得到的溶液浓缩并且将剩余物由反相柱色谱(乙腈在水中25％至100％)纯化，得到(2S，4S)-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(40mg)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C24H30Cl2N4O5[M+H]+525.1666，测量值525.1669；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.14(br.s.，6H)，1.19-1.30(m，6H)，1.88-2.09(m，1H)，2.18(ddd，J＝14.7，9.3，5.9Hz，1H)，3.30-3.46(m，1H)，3.54(br.s.，1H)，3.61-3.77(m，1H)，3.94(s，2H)，4.14(d，J＝17.8Hz，1H)，4.47(d，J＝17.8Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.01(t，J＝6.2Hz，1H)，6.68(d，J＝1.5Hz，1H)，7.16-7.33(m，4H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，9.35(br.s.，1H)。
实施例96
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-三氟甲基-苯酚(1.09mL，8.96mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.83mmol)在四氢呋喃(14mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.4mL，9.37mmol)处理。然后将反应物于130℃加热2h。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并且用2N盐酸水溶液(1x100mL)，1N氢氧化钠水溶液(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.31g，53％)，为清澈，无色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H13O3F3[M+H]+275.0890，测量值275.0889；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.1Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.01(q，J＝7.1Hz，2H)，4.68(s，1H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(br.s.，1H)，7.66-7.75(m，2H)。
将3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.31g，4.77mmol)在四氯化碳(25mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.94g，5.28mmol)和过氧化苯甲酰(0.12g)处理。然后将反应温热至回流5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后放置在冰箱中过周末。此时，将反应物从冰箱中移出并且将其解冻。将得到的沉淀物通过过滤除去。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.40g，83％)，为浅黄色油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.79g，4.34mmol)在乙腈(9.5mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.26mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.70mL，4.26mmol)和乙腈(9.5mL)处理，然后加热至80℃。在达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.40g，3.96mmol)在乙腈(9.5mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.86g，59％)，为淡褐色固体：HR-ES-MS m/z计算值C18H20NO4F3[M+H]+372.1417，测量值372.1418；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.29-1.55(m，1H)，1.56-1.68(m，1H)，1.73-1.90(m，1H)，3.66(s，3H)，4.19(d，J＝18.1Hz，1H)，4.26(d，J＝18.1Hz，1H)，4.75(dd，J＝11.4，4.6Hz，1H)，4.95(s，1H)，7.64-7.78(m，4H)。
将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.86g，2.32mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(0.12g，2.85mmol)处理。将反应物于25℃搅拌3h。此时，将反应物用水(75mL)稀释并且用二乙醚(1x75mL)萃取。将水层用2N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，用乙酸乙酯漂洗并且真空中浓缩，提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(0.71g，86％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C17H18NO4F3[M+H]+358.1261，测量值358.1262。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，1.50(m，1H)，1.57-1.70(m，1H)，1.70-.86(m，1H)，4.16(d，J＝17.9Hz，1H)，4.28(d，J＝17.9Hz，1H)，4.64(dd，J＝11.6，4.2Hz，1H)，4.93(s，1H)，7.65-7.77(m，4H)，12.88(br.s.，1H)。
将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(0.71g，1.99mmol)在二氯甲烷(35mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.38mL，2.17mmol)和1-羟基苯并三唑(0.28g，2.07mmol)处理。将反应物于25℃搅拌20min。此时，将反应物用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.49g，2.48mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1.5d。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(2x50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，水(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.54g，51％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H31N4O5F3[M+H]+537.2320，测量值537.2319；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.47(br.s.，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.70-1.82(m，1H)，3.74(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，3.94-4.05(m，1H)，4.05-4.17(m，2H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.35(quin，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.84-4.92(m，1H)，4.91(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.78(m，4H)，10.79(s，1H)。
于25℃，将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.54g，1.00mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(0.04g，0.21mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)，水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.38g，78％)，为淡黄色固体：HR-ES-MSm/z计算值C23H27N4O5F3[M+H]+497.2007，测量值497.2007；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，0.95(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.54(m，1H)，1.54-1.64(m，1H)，1.70-1.84(m，1H)，3.22-3.32(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，4.21(d，J＝18.3Hz，1H)，4.60(d，J＝18.3Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.86-4.96(m，3H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65-7.74(m，3H)，7.75(s，1H)，10.76(s，1H)。
实施例97
(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-氯-2-氟-苯酚(1.31g，8.93mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.83mmol)在四氢呋喃(14mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.4mL，9.37mmol)处理。然后将反应物于130℃加热2h。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并且用2N盐酸水溶液(1x100mL)，1N氢氧化钠水溶液(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗，并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(3-氯-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.41g，61％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C12H12O3FCl[M+H]+259.0532，测量值259.0531；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(t，J＝7.1Hz，3H)，2.45(s，3H)，4.03(q，J＝7.1Hz，2H)，4.76(s，1H)，7.27-7.39(m，2H)，7.50-7.61(m，1H)。
将3-(3-氯-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.41g，5.45mmol)在四氯化碳(30mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(1.07g，6.01mmol)和过氧化苯甲酰(0.15g)处理。然后将反应温热至回流5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后放置在冰箱中过周末。此时，将反应物从冰箱中移出并且将其解冻。得到的沉淀物通过过滤除去。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(3-氯-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.59g，86％)，为白色固体。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.94g，5.17mmol)在乙腈(11mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，5.08mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.84mL，5.08mmol)和乙腈(11mL)处理，然后加热至80℃。在达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(3-氯-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.59g，4.71mmol)在乙腈(11mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(100mL)稀释并且用2N盐酸水溶液(1x100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.87g，52％)，为红色/橙色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H19NO4FCl[M+H]+356.1060，测量值356.1060；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.36-1.54(m，1H)，1.62(ddd，J＝14.0，9.6，4.6Hz，1H)，1.81(ddd，J＝14.0，11.4，4.6Hz，1H)，3.66(s，3H)，4.22(d，J＝18.3Hz，1H)，4.28(d，J＝18.3Hz，1H)，4.74(dd，J＝11.4，4.6Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.33(td，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.48-7.55(m，1H)，7.58(ddd，J＝8.1，6.7，1.4Hz，1H)。
将(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.87g，2.46mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(0.12g，2.85mmol)处理。将反应物于25℃搅拌2.5h。此时，将反应物用水(75mL)稀释并且用二乙醚(1x75mL)萃取。将水层用2N盐酸水溶液酸化，然后用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸镁干燥，过滤，用乙酸乙酯漂洗并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.75g，90％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C16H17NO4FCl[M+H]+342.0903，测量值342.0904；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，1.35-1.56(m，1H)，1.56-1.70(m，1H)，1.72-1.86(m，1H)，4.19(d，J＝18.2Hz，1H)，4.29(d，J＝18.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)，5.05(s，1H)，7.33(td，J＝8.3，1.4Hz，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.57(ddd，J＝8.3，6.8，1.4Hz，1H)，12.92(br.s.，1H)。
将(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.75g，2.20mmol)在二氯甲烷(39mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.42mL，2.40mmol)和1-羟基苯并三唑(0.31g，2.29mmol)处理。将反应物于25℃搅拌20min。此时，将反应物用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.53g，2.68mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌18h。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并且用饱和氯化铵水溶液(2x50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，水(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.56g，49％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H30N4O5FCl[M+H]+521.1962，测量值521.1963；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.46(br.s.，1H)，1.51-1.65(m，1H)，1.71-1.82(m，1H)，3.74(dd，J＝8.5，5.8Hz，1H)，4.01(dd，J＝8.2，6.3Hz，1H)，4.04-4.18(m，2H)，4.25(d，J＝18.5Hz，1H)，4.35(dq，J＝6.0，5.8Hz，1H)，4.61(d，J＝18.5Hz，1H)，4.89(dd，J＝10.9，4.7Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(td，J＝8.3，1.3Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.56g，1.08mmol)在二氯甲烷(10mL)和甲醇(10mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(0.04g，0.21mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(50mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x50mL)，水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化提供(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.41g，79％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H27N4O5FCl[M+H]+481.1649，测量值481.1650；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.39-1.51(m，1H)，1.51-1.64(m，1H)，1.70-1.81(m，1H)，3.22-3.33(m，2H)，3.71-3.82(m，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，4.25(d，J＝18.5Hz，1H)，4.62(d，J＝18.5Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.8，5.0Hz，1H)，4.93(d，J＝5.3Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33(td，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.49-7.61(m，3H)，10.77(s，1H)。
实施例98
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将5，6，7，8-四氢-萘-1-醇(3.00g，20.24mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(13.62g，121.46mmol)在四氢呋喃(100mL)中的混合物用碳酸钾(3.10g，22.43mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.26g，2.12mmol)处理。然后将反应物于85℃加热过夜。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并且用水(1x100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用乙酸乙酯漂洗并且真空中浓缩。将该物质放在乙酸乙酯中并且吸收到硅胶上。由Analogix急骤色谱(115g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.82g，72％)，为淡黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O5[M+H]+483.2602，测量值483.2603；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(t，J＝7.1Hz，3H)，1.61-1.77(m，4H)，2.44(s，3H)，2.46(br.s.，2H)，2.76(br.s.，2H)，3.98(q，J＝7.1Hz，2H)，4.57(s，1H)，6.84(d，J＝7.7Hz，1H)，7.03(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)。
将3-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.69g，2.65mmol)在二氯甲烷(14mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.50g，2.80mmol)和2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(31.6mg，0.12mmol)处理。然后将反应物温热至45℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应物用二氯甲烷(50mL)稀释并且用水(1x50mL)和饱和氯化钠水溶液(1x50mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗，并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(638.8mg，71％)，为黄色油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.38g，2.09mmol)在乙腈(4.4mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.33mL，2.02mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1.3h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.33mL，2.02mmol)和乙腈(4.4mL)处理，然后加热至80℃。在达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(639mg，1.88mmol)在乙腈(4.4mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(100mL)稀释并且用2N盐酸水溶液(1x100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(102mg，15％)，为橙色/红色油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(94mg，0.26mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和水(0.5mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(14mg，0.33mmol)处理。将反应物于25℃搅拌3h。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物用水(25mL)稀释并且用二乙醚(1x25mL)萃取。然后将水层用1N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(2x25mL)萃取。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩，提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(61mg，67％)，为橙色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.84(m，7H)，2.53-2.61(m，2H)，2.68-2.83(m，2H)，4.12(d，J＝17.8Hz，1H)，4.24(d，J＝17.8Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.2，4.2Hz，1H)，4.66(s，1H)，6.99-7.07(m，2H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，12.84(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(59mg，0.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.08mL，0.51mmol)，1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，41mg，0.20mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.9mL)中的溶液和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(115mg，0.26mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释并且用饱和氯化铵水溶液(1x25mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x25mL)和饱和氯化钠水溶液(1x25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用乙酸乙酯漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(24g，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(43mg，47％)，为淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.33-1.66(m，2H)，1.64-1.83(m，5H)，2.57(br.s.，2H)，2.67-2.80(m，2H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.5Hz，1H)，4.07-4.14(m，1H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.26-4.41(m，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.88(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，6.97-7.07(m，2H)，7.18(t，J＝8.2Hz，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，10.76(s，1H)。
于25℃，将(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(43mg，0.08mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(4mg，0.02mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(25mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 25mL)，水(1x 25mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 25mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(8g，1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5，6，7，8-四氢-萘-1-基氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(28mg，71％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O5[M+H]+483.2602，测量值483.2603；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，1.46(br.s.，1H)，1.53-1.65(m，1H)，1.65-1.85(m，5H)，2.57(br.s.，2H)，2.76(br.s.，2H)，3.21-3.31(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.87(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，4.18(d，J＝18.3Hz，1H)，4.56(d，J＝18.3Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.87(dd，J＝10.7，4.9Hz，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.04(d，J＝7.7Hz，2H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例99
(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将4-甲氧基-苯酚(1.10g，8.91mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.8mmol)在四氢呋喃(13.7mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.33mL，8.91mmol)处理。然后将反应物于130℃加热1.5h。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(40mL)中，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，1N氢氧化钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，10-20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(4-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.99g，47％)，为清澈油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H16O4[M+H]+237.1122，测量值237.1121；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.11(t，J＝7.0Hz，3H)，2.41(s，3H)，3.76(s，3H)，3.98(q，J＝7.0Hz，2H)，4.63(s，1H)，6.99(d，J＝9.1Hz，2H)，7.05(d，J＝9.1Hz，2H)。
将3-(4-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.98g，4.17mmol)在四氯化碳(23.2mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.81g，4.59mmol)和过氧化苯甲酰(81mg，0.33mmol)处理。然后将反应加热至回流5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后放置在冰箱中过周末。此时，将反应物从冰箱中移出并且将其解冻。得到的沉淀物通过过滤除去并且用四氯化碳(5mL)漂洗。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-4％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.03g，78％)，为浅黄色油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.64g，3.56mmol)在乙腈(8.9mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.49mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.49mmol)和乙腈(8.9mL)处理，然后加热至80℃。达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(4-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.02g，3.23mmol)在乙腈(8.09mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(75mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[3-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-烯丙基氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.84g，68％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(d，J＝6.3Hz，3H)，0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，1.30-1.50(m，2H)，1.63-1.81(m，1H)，3.60(s，3H)，3.77(s，3H)，3.88(dd，J＝6.5，3.2Hz，1H)，3.96(d，J＝6.9Hz，1H)，4.01(d，J＝6.9Hz，1H)，4.61(s，1H)，7.02(s，4H)。
将(S)-2-[3-乙氧基羰基-2-(4-甲氧基-苯氧基)-烯丙基氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.83g，2.51mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液在高压反应容器中加热至160℃，历时24h。此时，将反应物冷却至25℃并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，20-30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.39g，46％)，为黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C18H23NO5[M+H]+334.1649，测量值334.1649；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.39-1.53(m，1H)，1.53-1.68(m，1H)，1.68-1.87(m，1H)，3.65(s，3H)，3.77(s，3H)，4.13(d，J＝18.1Hz，1H)，4.20(d，J＝18.1Hz，1H)，4.72(dd，J＝11.3，4.4Hz，1H)，4.77(s，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)。
将(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.38g，1.16mmol)在四氢呋喃(8.75mL)和水(2.9mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(59mg，1.40mmol)处理。将反应物于25℃搅拌2.5h。此时，将反应物用水(50mL)稀释，用2N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3x 75mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.36g，99％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C17H21NO5[M+H]+320.1493，测量值320.1493。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34-1.54(m，1H)，1.54-1.68(m，1H)，1.68-1.86(m，1H)，3.77(s，3H)，4.10(d，J＝18.1Hz，1H)，4.22(d，J＝18.1Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.5，4.2Hz，1H)，4.75(s，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，12.89(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.36g，1.14mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.41mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.44mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.76g，1.72mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.24g，1.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(1x100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.38g，68％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O6[M+H]+499.2551，测量值499.2551；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.50-1.63(m，1H)，1.63-1.82(m，1H)，3.67-3.76(m，1H)，3.77(s，3H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.05-4.22(m，3H)，4.28-4.41(m，1H)，4.53(d，J＝18.1Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.88(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝8.9Hz，2H)，7.23(d，J＝8.9Hz，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.78(s，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.38g，0.76mmo1)在甲醇(7.66mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(22mg，0.11mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化提供(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.30g，86％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H30N4O6[M+H]+459.2238，测量值459.2237。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.66-1.81(m，1H)，3.20-3.32(m，2H)，3.77(s，4H)，3.86(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，4.04-4.11(m，1H)，4.14(d，J＝18.1Hz，1H)，4.53(d，J＝18.1Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.75(s，1H)，4.87(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00(d，J＝9.1Hz，2H)，7.23(d，J＝9.1Hz，2H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.74(s，1H)。
实施例100
(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将萘-1-醇(1.28g，8.91mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.8mmol)在四氢呋喃(13.7mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.33mL，8.91mmol)处理。然后将反应物于130℃加热1.5h。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(40mL)中，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，0.5N氢氧化钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，5-10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.16g，50％)，为清澈油状物：HR-ES-MS m/z计算值C16H16O3[M+H]+257.1172，测量值257.1172；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(t，J＝7.1Hz，3H)，2.60(s，3H)，3.93(q，J＝7.1Hz，2H)，4.52(s，1H)，7.31(d，J＝7.2Hz，1H)，7.53-7.65(m，3H)，7.78-7.84(m，1H)，7.90(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-8.07(m，1H)。
将3-(萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.15g，4.48mmol)在四氯化碳(24.9mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.87g，4.93mmol)和过氧化苯甲酰(87mg，0.35mmol)处理。然后将反应加热至回流5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后放置在冰箱中过周末。此时，将反应物从冰箱中移出并且将其解冻。得到的沉淀物通过过滤除去并且用四氯化碳(5mL)漂洗。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.28g，85％)，为淡紫色油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.68g，3.74mmol)在乙腈(9.35mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.67mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.60mL，3.67mmol)和乙腈(9.35mL)处理，然后加热至80℃。达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(萘-1-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.14g，3.4mmol)在乙腈(8.5mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(75mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.38g，32％)，为淡橙色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C21H23NO4[M+H]+354.1700，测量值354.1700；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，1.42-1.72(m，2H)，1.74-1.90(m，1H)，3.67(s，3H)，4.38(s，2H)，4.69-4.77(m，1H)，4.75(s，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.54-7.67(m，3H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.98-8.08(m，2H)。
将(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.38g，1.08mmol)在四氢呋喃(8.1mL)和水(2.7mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(54mg，1.3mmol)处理。将反应物于25℃搅拌2h。此时，将反应物用水(50mL)稀释，用2N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(o.37g，99％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H21NO4[M+H]+340.1544，测量值340.1545；将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，3H)，1.43-1.88(m，3H)，4.33(d，J＝18.1Hz，1H)，4.42(d，J＝18.1Hz，1H)，4.64(dd，J＝11.3，4.4Hz，1H)，4.74(s，1H)，7.51(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54-7.68(m，3H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.96-8.09(m，2H)，12.89(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(0.37g，1.11mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.27mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.33mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.73g，1.66mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.24g，1.22mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(1x 150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，10-30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.43g，76％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C29H34N4O5[M+H]+519.2602，测量值519.2604；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.41-1.69(m，2H)，1.70-1.85(m，1H)，3.74(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，4.11(t，J＝5.6Hz，2H)，4.28-4.44(m，2H)，4.65-4.77(m，2H)，4.90(dd，J＝10.4，4.7Hz，1H)，6.46(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54-7.67(m，4H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-8.09(m，2H)，10.80(s，1H)。
于25℃，将(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.43g，0.83mmol)在甲醇(8.38mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(24mg，0.12mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(50mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2.5-4％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.32g，80％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H30N4O5[M+H]+479.2289，测量值479.2287；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.96(d，J＝6.3Hz，3H)，1.43-1.67(m，2H)，1.71-1.84(m，1H)，3.20-3.32(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.87(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.39(d，J＝18.1Hz，1H)，4.66-4.77(m，3H)，4.89(dd，J＝10.4，5.0Hz，1H)，4.95(d，J＝5.4Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.48-7.66(m，5H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.99-8.09(m，2H)，10.77(s，1H)。
实施例101
(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将2，5-二氟-苯酚(1.15g，8.91mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.8mmol)在四氢呋喃(13.7mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.33mL，8.91mmol)处理。然后将反应物于130℃加热2h。此时，将反应物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(50mL)中，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，0.5N氢氧化钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，5％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2，5-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.35g，63％)，为清澈油状物：HR-ES-MS m/z计算值C12H12O3F2[M+H]+243.0828，测量值243.0827；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，2.43(s，3H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.78(s，1H)，7.16-7.30(m，1H)，7.37(ddd，J＝8.9，6.2，3.0Hz，1H)，7.51(td，J＝9.7，5.1Hz，1H)。
将3-(2，5-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.35g，5.57mmol)在四氯化碳(30.9mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(1.09g，6.13mmol)和过氧化苯甲酰(108mg，0.44mmol)处理。然后将反应加热至回流(105℃)5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后在冰箱中放置过夜。此时，将反应物从冰箱中移出。得到的沉淀物通过过滤除去并且用四氯化碳(25mL)漂洗。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(2，5-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g，87％)，为清澈油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.28g，7.08mmol)在乙腈(17.7mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(1.15mL，6.95mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(1.15mL，6.95mmol)和乙腈(17.7mL)处理，然后加热至80℃。达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(2，5-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g，6.44mmol)在乙腈(16.1mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(75mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.38g，17％)，为黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H19NO4F2[M+H]+340.1355，测量值340.1355；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35-1.53(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.72-1.89(m，1H)，3.66(s，3H)，4.13-4.33(m，2H)，4.73(dd，J＝11.5，4.5Hz，1H)，5.07(s，1H)，7.13-7.35(m，1H)，7.42-7.64(m，2H)。
将(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.38g，1.11mmol)在四氢呋喃(8.4mL)和水(2.8mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(56mg，1.34mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用水(100mL)稀释，用2N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3x 75mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.36g，99％)，为淡黄色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C16H17NO4F2[M+Na]+348.1018，测量值348.1018；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.5Hz，3H)，0.93(d，J＝6.5Hz，3H)，1.38-1.52(m，1H)，1.62(ddd，J＝14.0，9.7，4.4Hz，1H)，1.77-1.84(m，1H)，4.17(d，J＝18.2Hz，1H)，4.28(d，J＝18.2Hz，1H)，4.63(dd，J＝11.6，4.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.46-7.62(m，2H)，12.83(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.36g，1.10mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.25mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.54mL，3.31mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.73g，1.65mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.22g，1.16mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-70％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.36g，64％)，为红色/橙色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C25H30N4O5F2[M+H]+505.2257，测量值505.2254；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.68-1.85(m，1H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，3.95-4.14(m，3H)，4.22(d，J＝18.6Hz，1H)，4.29-4.42(m，1H)，4.60(d，J＝18.6Hz，1H)，4.89(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.32(m，1H)，7.43-7.59(m，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.81(s，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.35g，0.70mmol)在甲醇(7.1mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(20mg，0.10mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2-5％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(S)-2-[4-(2，5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.23g，71％)，为浅橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H26N4O5F2[M+H]+465.1944，测量值465.1943；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.43(br.s.，1H)，1.48-1.63(m，1H)，1.66-1.82(m，1H)，3.18-3.31(m，2H)，3.66-3.79(m，1H)，3.84(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.69(t，J＝5.6Hz，1H)，4.86(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，4.92(d，J＝5.4Hz，1H)，5.01(s，1H)，6.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15-7.32(m，1H)，7.43-7.60(m，3H)，10.76(s，1H)。
实施例102
(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将2，4-二氟-苯酚(0.85mL，8.91mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.8mmol)在四氢呋喃(13.7mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.33mL，8.91mmol)处理。然后将反应物于130℃加热2.5h。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物真空中浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷(100mL)中，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，0.5N氢氧化钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸镁干燥，过滤，用二氯甲烷漂洗并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，5％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2，5-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.36g，63％)，为清澈油状物：HR-ES-MS m/z计算值C12H12O3F2[M+H]+243.0828，测量值243.0827；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.13(t，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，4.01(q，J＝7.0Hz，2H)，4.70(s，1H)，7.13-7.25(m，1H)，7.40(td，J＝9.0，5.7Hz，1H)，7.53(ddd，J＝11.2，9.0，3.0Hz，1H)。
将3-(2，4-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.35g，5.57mmol)在四氯化碳(30.9mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(1.09g，6.13mmol)和过氧化苯甲酰(108mg，0.44mmol)处理。然后将反应加热至回流(105℃)5h。此时，将反应物冷却至25℃，然后在冰箱中放置过夜。此时，将反应物从冰箱中移出。得到的沉淀物通过过滤除去并且用四氯化碳(10mL)漂洗。将滤液真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2％乙酸乙酯/己烷)纯化提供不纯的4-溴-3-(2，4-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.45g，81％)，为清澈油状物。将该物质在没有进一步纯化的情况下使用。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.90g，4.96mmol)在乙腈(12.4mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.87mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌45min。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.80mL，4.87mmol)和乙腈(12.4mL)处理，然后加热至80℃。达到80℃后，将反应物用4-溴-3-(2，4-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.45g，4.51mmol)在乙腈(11.3mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至80℃，将其在该温度搅拌过夜。此时，将反应混合物冷却至25℃并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷(75mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 100mL)，饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，15-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.53g，35％)，为黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H19NO4F2[M+Na]+362.1174，测量值362.1174；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(d，J＝6.5Hz，3H)，0.91(d，J＝6.5Hz，3H)，1.34-1.51(m，1H)，1.59(ddd，J＝13.8，9.4，4.4Hz，1H)，1.71-1.87(m，1H)，3.64(s，3H)，4.11-4.31(m，2H)，4.71(dd，J＝11.3，4.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，7.07-7.27(m，1H)，7.42-7.70(m，2H)。
将(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.53g，1.58mmol)在四氢呋喃(12mL)和水(4mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(80mg，1.89mmol)处理。将反应物于25℃搅拌4h。此时，将反应物用水(75mL)稀释，用2N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.50g，97％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C16H17NO4F2[M+Na]+348.1018，测量值348.1018；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.86(d，J＝6.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.52(m，1H)，1.53-1.68(m，1H)，1.75-1.86(m，1H)，4.15(d，J＝18.4Hz，1H)，4.26(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(dd，J＝11.5，4.2Hz，1H)，4.93(s，1H)，7.14-7.25(m，1H)，7.49-7.64(m，2H)，12.91(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.49g，1.53mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.9mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.76mL，4.59mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.01g，2.29mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.31g，1.60mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-75％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.63g，81％)，为淡橙色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C25H30N4O5F2[M+H]+505.2257，测量值505.2257；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.23(s，3H)，1.28(s，3H)，1.43(br.s.，1H)，1.48-1.63(m，1H)，1.66-1.81(m，1H)，3.71(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，3.94-4.13(m，3H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.27-4.38(m，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.86(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，4.90(s，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.23(m，1H)，7.48-7.62(m，3H)，10.79(s，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.62g，1.24mmol)在甲醇(12.4mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(35mg，0.18mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2-5％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化提供(S)-2-[4-(2，4-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.46g，80％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H26N4O5F2[M+H]+ 465.1944，测量值465.1944；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34-1.50(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.67-1.89(m，1H)，3.21-3.32(m，2H)，3.78(br.s.，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.81-4.99(m，3H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.26(m，1H)，7.48-7.66(m，3H)，10.78(s，1H)。
实施例103
(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将2-氟-5-甲基-苯酚(0.97mL，8.91mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(2.0g，17.8mmol)在四氢呋喃(13.7mL)中的混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.33mL，8.91mmol)处理。然后将反应物于130℃加热4h。此时，将反应物冷却至25℃并且于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且用2N盐酸水溶液(1x 100mL)，0.5N氢氧化钠水溶液(1x 100mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 100mL)洗涤。然后将有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.12g，52％)，为清澈油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H15O3F[M+H]+239.1078，测量值239.1078；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(t，J＝7.0Hz，3H)，2.30(s，3H)，2.43(s，3H)，4.00(q，J＝7.0Hz，2H)，4.69(s，1H)，7.01-7.19(m，2H)，7.30(dd，J＝10.7，8.3Hz，1H)。
将3-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.11g，4.65mmol)在二氯甲烷(18.9mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.87g，4.89mmol)和过氧化苯甲酰(90mg，0.37mmol)处理。然后将反应加热至75℃过夜。此时，将反应物冷却至25℃，然后真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，2％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(E)-4-溴-3-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.31g，89％)，为淡黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H14O3FBr[M+H]+317.0183，测量值317.0182；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，2.31(s，3H)，4.07(q，J＝7.2Hz，2H)，4.78(s，2H)，4.81(s，1H)，7.11(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.14-7.22(m，1H)，7.33(dd，J＝10.6，8.5Hz，1H)：和(Z)-4-溴-3-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.13g，9％)，为金黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H14O3FBr[M+H]+317.0183，测量值317.0182；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.09(t，J＝7.1Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.97(q，J＝7.1Hz，2H)，4.29(s，2H)，5.98(s，1H)，6.97(m，2H)，7.20(dd，J＝10.7，8.9Hz，1H)。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.82g，4.56mmol)在乙腈(11.4mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(0.74mL，4.48mmol)处理。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌45min。此时，将反应物冷却至25℃，用N，N-二异丙基乙胺(0.74mL，4.48mmol)和乙腈(11.4mL)处理，然后加热至80℃。达到80℃后，将反应物用(E)-4-溴-3-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.31g，4.14mmol)在乙腈(10.4mL)中的溶液处理。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃，将其在该温度搅拌24h。此时，将反应混合物冷却至25℃并且于25℃搅拌2d。然后将反应物真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，10-50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.60g，43％)，为橙色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C18H22NO4F[M+H]+336.1606，测量值336.1607；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，1.34-1.53(m，1H)，1.53-1.69(m，1H)，1.72-1.89(m，1H)，2.31(s，3H)，3.66(s，3H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.73(dd，J＝11.3，4.4Hz，1H)，4.90(s，1H)，7.11-7.20(m，1H)，7.26-7.38(m，2H)。
将(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.59g，1.77mmol)在四氢呋喃(13.3mL)和水(4.4mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(89mg，2.13mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用水(75mL)稀释，用3N盐酸水溶液酸化，然后用10％甲醇/二氯甲烷(3x 50mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.51g，90％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C17H20NO4F[M+H]+322.1449，测量值322.1447；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.84(d，J＝6.4Hz，3H)，0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(br.s.，1H)，1.51-1.66(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，2.29(s，3H)，4.13(d，J＝18.1Hz，1H)，4.25(d，J＝18.1Hz，1H)，4.60(dd，J＝11.3，4.1Hz，1H)，4.86(s，1H)，7.09-7.19(m，1H)，7.25-7.35(m，2H)，12.92(br.s.，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.51g，1.59mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.14mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.79mL，4.79mmol)，(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.06g，2.39mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.33g，1.67mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液处理。将反应于25℃搅拌过周末。此时，将反应物用乙酸乙酯(75mL)稀释，并且用饱和氯化铵水溶液(1x150mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，50-100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.70g，88％)，为橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H33N4O5F[M+H]+501.2508，测量值501.2507；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，1.35-1.64(m，2H)，1.66-1.86(m，1H)，2.31(s，3H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，3.96-4.14(m，3H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.83-4.93(m，2H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.08-7.20(m，1H)，7.27-7.38(m，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。
于25℃，将(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.70g，1.39mmol)在甲醇(13.9mL)中的溶液用一水合对甲苯磺酸(40mg，0.20mmol)处理。将反应物于25℃搅拌过夜。此时，将反应物用二氯甲烷(100mL)稀释，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(1x 150mL)和饱和氯化钠水溶液(1x 150mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由Analogix急骤色谱(40g，1-10％甲醇/二氯甲烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.49g，77％)，为灰白色固体：HR-ES-MSm/z计算值C23H29N4O5F[M+H]+461.2195，测量值461.2194；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.32-1.48(m，1H)，1.48-1.63(m，1H)，1.63-1.82(m，1H)，2.29(s，3H)，3.17-3.30(m，2H)，3.68-3.79(m，1H)，3.79-3.91(m，1H)，4.07(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.69(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81-4.89(m，2H)，4.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.0Hz，1H)，7.08-7.18(m，1H)，7.24-7.35(m，2H)，7.51(d，J＝2.0Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例104
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺
于0℃，在氩气下，向氯化铝(4.81g，0.090mol)在甲苯(33.5ml)中的搅拌悬浮液中，慢慢地加入2M三甲基铝在甲苯中的溶液(42mL，0.084mol)从而保持温度低于10℃。允许将得到的混合物于室温搅拌2h，之后加入3-甲氧基丙腈(4.26g，0.050mol)在甲苯(16.5ml)中的溶液。将得到的混合物温热至80℃并且允许搅拌18.5h。将反应混合物冷却至室温，然后慢慢地倾倒在硅胶(50g)在二氯甲烷(100mL)中的冷却悬浮液上。将得到的混合物搅拌15min，过滤，并且将硅胶垫用甲醇很好地洗涤。将滤液蒸发并且将剩余物再溶解于二氯甲烷/甲醇的溶液中，过滤并且蒸发，这提供固体。将固体悬浮在3N氯化氢在甲醇中的溶液(20mL)中，并且在强力搅拌的同时，滴加二乙醚(500mL)。将得到的混合物于室温搅拌1h，滗析并且在真空下干燥，这提供3-甲氧基-丙脒盐酸盐(4.8g，69％)，为白色固体。
于0℃，在强力搅拌下，向3-甲氧基-丙脒盐酸盐(4.8g，0.035mol)在甲醇(20mL)中的溶液中，在30min内同时滴加溴(1.78mL，0.035mol)和5.4M甲醇钠在甲醇中的溶液(13mL，0.035mol)，以通过颜色保持溴稍过量。向得到的几乎无色悬浮液中，在10min内，于0-10℃滴加硫氰酸钾(3.37g，0.035mol)在甲醇(20mL)中的溶液。将得到的混合物于0-10℃搅拌2h，然后过滤。将分离的物质用甲醇洗涤并且干燥，这提供褐色固体，将其由急骤色谱(300g硅胶60，5％甲醇/二乙醚)纯化并且从二乙醚/己烷中结晶，这提供3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(4.08g，74％)，为淡黄色固体。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，84mg，0.26mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(71mg，0.37mmol)和1-羟基苯并三唑(45mg，0.33mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.31mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cmx21.2mm柱20-95％乙腈/水)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-甲氧基-乙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺(34mg，28％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H25ClN4O4S[M+H]+465.1359，测量值465.1358；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(br.s.，1H)，1.58-1.74(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，3.01(t，J＝6.4Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.74(t，J＝6.4Hz，2H)，4.19-4.36(m，1H)，4.41-4.61(m，1H)，4.83(s，1H)，4.94-5.07(m，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝7.8Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，13.32(s，1H)。
实施例105
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，95mg，0.29mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(62mg，0.32mmol)和1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.35mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-环丙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺(42mg，32％)，为淡橙色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H23ClN4O3S[M+H]+447.1252，测量值447.1252；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)ppm 0.84-0.97(m，2H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97-1.06(m，2H)，1.39-1.56(m，1H)，1.55-1.75(m，1H)，1.76-1.97(m，1H)，2.07-2.24(m，1H)，4.28(d，J＝18.4Hz，1H)，4.51(d，J＝18.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.99(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，7.37(td，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.47(td，J＝8.0，1.1Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.1Hz，1H)，13.26(s，1H)。
实施例106
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺
向4，4，4-三氟-丁醛(4.3g，0.031mol)在水(20mL)中的溶液中，在搅拌的情况下加入羟基胺-O-磺酸(4.17g，0.037mol)在水(20mL)中的溶液。允许将得到的混合物于室温放置12h。将反应混合物用二氯甲烷(2x 20ml)萃取，并且将合并的萃取物用水(10mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供油状物，将其蒸馏(50℃，350mbar)，这提供4，4，4-三氟-丁腈(4.1g)，为无色液体。
于0℃，在氩气下，向氯化铝(1.73g，0.032mol)在甲苯(15mL)中的搅拌悬浮液中，慢慢地加入2M三甲基铝在甲苯中的溶液(15mL，0.030mol)，从而保持温度低于10℃。允许将得到的混合物于室温搅拌2h，之后加入4，4，4-三氟-丁腈(2.45g，0.018mol)在甲苯(10mL)中的溶液。将得到的混合物温热至80℃并且允许搅拌20h。将反应混合物冷却至室温，然后慢慢地倾倒在硅胶(20g)在二氯甲烷(40mL)中的冷却悬浮液上。将得到的混合物搅拌15min，过滤并且将硅胶垫用甲醇很好地洗涤。将滤液蒸发并且将剩余物再溶解于二氯甲烷/甲醇的溶液中，过滤并且蒸发，这提供固体。将固体悬浮在氯化氢溶液(8mL，3N在甲醇中)中，并且在强力搅拌的同时，滴加二乙醚(200mL)。将得到的混合物于室温搅拌1h并且滗析，用二乙醚(100mL)洗涤，滗析并且在真空下干燥，这提供4，4，4-三氟-丁脒盐酸盐(2.1g，66％)，为红色油状物。
于0℃，在强力搅拌下，向4，4，4-三氟-丁脒盐酸盐(2.1g，0.012mol)在甲醇(10mL)中的溶液中，在30min内同时滴加溴(0.61mL，0.012mol)和5.4M甲醇钠在甲醇中的溶液(4.4mL，0.012mol)，从而由颜色保持溴稍过量。向得到的几乎无色悬浮液中，在10min内，于0-10℃滴加硫氰酸钾(1.16g，0.012mol)在甲醇(10mL)中的溶液。将得到的混合物于0-10℃搅拌2h并且过滤。将分离的物质用甲醇洗涤并且干燥，这提供褐色固体，将其由急骤色谱(150g硅胶605％甲醇/二乙醚)纯化并且从二乙醚/己烷结晶，这提供3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(1.43g，61％)，为褐色油状物。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，68mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(45mg，0.23mmol)和1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.25mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(3，3，3-三氟-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺(52mg，49％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H22ClF3N4O3S[M+H]+503.1126，测量值503.1127；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(br.s.，1H)，1.55-1.77(m，1H)，1.77-1.97(m，1H)，2.66-2.90(m，2H)，3.05(t，J＝6.9Hz，2H)，4.30(d，J＝18.4Hz，1H)，4.51(d，J＝18.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.93-5.07(m，1H)，7.37(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.47(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，13.38(s，1H)。
实施例107
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，67mg，0.21mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(44mg，0.23mmol)和1-羟基苯并三唑(29mg，0.22mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入5-氨基-3-甲基-1，2，4-噻二唑(50mg，0.43mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺(37mg，43％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C19H21ClN4O3S[M+H]+421.1096，测量值421.1095；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35-1.54(m，1H)，1.56-1.72(m，1H)，1.76-1.93(m，1H)，2.44(s，3H)，4.28(d，J＝18.4Hz，1H)，4.49(d，J＝18.4Hz，1H)，4.81(s，1H)，5.00(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，13.24(s，1H)。
实施例108
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-二甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，93mg，0.29mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(60mg，0.31mmol)和1-羟基苯并三唑(40mg，0.30mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入N3，N3-二甲基-[1，2，4]噻二唑-3，5-二胺(在德国专利DE959191实施例8中制备，50mg，0.35mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵水溶液(soution)(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-二甲基氨基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺(47mg，36％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H24ClN5O3S[M+H]+450.1361，测量值450.1360；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(br.s.，1H)，1.51-1.72(m，1H)，1.72-1.98(m，1H)，3.02(s，6H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.50(d，J＝18.4Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.97(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，7.36(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.45(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.64(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，13.08(s，1H)。
实施例109
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺
向4-甲氧基苯基乙酰胺(5.06g，30.0mmol)在甲苯(10mL)中的悬浮液中，加入2，6-二-叔丁基-4-羟基甲苯(132mg，0.60mmol)和氯羰基亚磺酰氯(5.52mL，60.0mmol)。将得到的混合物温热至115℃，历时80min，在此时间期间，逸出氢氯酸气体，导致黄色溶液。向此溶液中，加入另外的氯羰基-亚磺酰氯(1.38mL，15.00mmoles)，并且将混合物加热40min，并且允许于室温放置过夜。将反应混合物冷却至0℃并且搅拌10min，之后过滤以移出米黄色固体。将固体用冷甲苯(2x 10mL)洗涤，并且将滤液浓缩，并且由急骤色谱(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供5-(4-甲氧基-苄基)-[1，3，4]氧杂噻唑-2-酮(1.12g，17％)，为黄色固体。
向5-(4-甲氧基-苄基)-[1，3，4]氧杂噻唑-2-酮(335mg，1.50mmol)在1，3，5-三甲基苯(3mL)中的悬浮液中，加入4-甲苯磺酰腈(572mg，3.00mmol)，并且将得到的混合物加热至150℃，历时135min。将得到的褐色溶液冷却并且由急骤色谱(硅胶，0％至33％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供3-(4-甲氧基-苄基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-[1，2，4]噻二唑(462mg，86％)，为深黄色固体。
将3-(4-甲氧基-苄基)-5-(甲苯-4-磺酰基)-[1，2，4]噻二唑(361mg，1.00mmol)溶解于1，2-二甲氧基乙烷(3mL)中，并且放置在压力管中。使氨气鼓泡进入溶液中历时5h，此时之后，将管密封并且于室温搅拌过夜。使氨气鼓泡另外的5h，将管再次密封并且温热至50℃，历时2h。将容器冷却至0℃，并且使其放置5h，在此时间期间，形成米黄色沉淀物。将混合物过滤并且将固体用冷1，2-二甲氧基乙烷(2x 2mL)洗涤并且干燥，这提供3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(207mg，94％)，为米黄色固体。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，60mg，0.19mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(40mg，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg，0.20mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.23mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x21.2mm柱20-95％乙腈/水)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺(48mg，49％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H27ClN4O4S[M+H]+527.1515，测量值527.1514；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.88(d，J＝6.6Hz，3H)，0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，1.22(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44(br.s.，1H)，1.54-1.71(m，1H)，1.71-1.90(m，1H)，2.76(q，J＝7.5Hz，2H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.48(d，J＝18.4Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.97(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，7.33(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.43(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.50(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.62(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，13.24(s，1H)。
实施例110
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，104mg，0.32mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(69mg，0.36mmol)和1-羟基苯并三唑(46mg，0.34mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.39mmol)，并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-乙基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺(83mg，59％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H23ClN4O3S[M+H]+435.1252，测量值435.1252；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.53-1.72(m，1H)，1.83(br.s.，1H)，3.69(s，3H)，4.04(s，2H)，4.26(d，J＝18.4Hz，1H)，4.48(d，J＝18.4Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.96(dd，J＝11.2，4.5Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，2H)，7.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.35(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.45(t，J＝7.8Hz，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，13.28(s，1H)。
实施例111
(5-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯
于-20℃，向烯丙醇(1L)中，在20min内滴加亚硫酰二氯(55mL，0.76mol)。向此溶液中，将(5-叔丁氧基羰基氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸(如在Chem.Ber.1954，87，57中所述制备，178g，0.687mol)以小部分加入。将反应物温热至60℃，在此时间期间，气体逸出，并且于此温度保持3.5h。将得到的混合物于室温搅拌过夜，在此时间期间，形成结晶固体。将固体通过过滤分离，用烯丙醇和二乙醚洗涤并且干燥，这提供(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-氨基甲酸烯丙酯(160g，99％)，为白色结晶固体：mp＝159-161℃。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，132mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(91mg，0.47mmol)和1-羟基苯并三唑(62mg，0.46mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯盐酸盐(1∶1)(100mg，0.50mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；SupelcosilABZ+Plus 12μM 25cm x 21.2mm柱20-95％乙腈/水)纯化，这提供(5-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-[1，2，4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯(145mg，70％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H25ClN4O5S[M+H]+505.1307，测量值505.1306；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.57(m，1H)，1.58-1.76(m，1H)，1.77-1.96(m，1H)，3.97(s，2H)，4.30(d，J＝18.0Hz，1H)，4.50(d，J＝18.0Hz，1H)，4.59(d，J＝5.6Hz，2H)，4.83(s，1H)，5.01(dd，J＝11.3，5.6Hz，1H)，5.16-5.35(m，2H)，5.77-6.01(m，1H)，7.37(ddd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.47(td，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.0，1.5Hz，1H)，13.43(s，1H)。
实施例112
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺
于0℃，在氩气下，向氯化铝(4.81g，0.090mol)在甲苯(33.5mL)中的搅拌悬浮液中，慢慢地加入2M三甲基铝在甲苯中的溶液(42mL，0.030mol)，从而保持温度低于10℃。允许将得到的混合物于室温搅拌2h，之后加入3-甲氧基乙腈(5.56g，0.050mol)在甲苯(16.5mL)中的溶液。形成细小的淡黄色沉淀物，将得到的混合物温热至80℃，并且允许放置20h。将反应混合物冷却至室温，然后慢慢地倾倒在硅胶(40g)在二氯甲烷(100mL)中的冷却悬浮液上。将得到的混合物搅拌15min，过滤并且将硅胶垫用甲醇很好地洗涤。将滤液蒸发并且将剩余物再溶解于二氯甲烷/甲醇的溶液中，过滤并且蒸发，这提供固体。将固体悬浮在3N氯化氢在甲醇中的溶液(20mL)中，并且在强力搅拌的同时，滴加二乙醚(500mL)。将得到的混合物于室温搅拌(30min)，滗析，用二乙醚(250mL)洗涤，滗析并且在真空下干燥，这提供2-甲氧基-乙脒盐酸盐(4.66g，75％)，为淡黄色半固体。
于0℃，在强力搅拌下，向2-甲氧基-乙脒盐酸盐(4.66g，0.037mol)在甲醇(20mL)中的溶液中，在30min内同时滴加溴(1.90mL，0.037mol)和5.4M甲醇钠在甲醇中的溶液(13.7mL，0.037mol)，从而由颜色保持溴稍过量。向得到的几乎无色悬浮液中，在10min内、于0-10℃滴加硫氰酸钾(3.64g，0.037mol)在甲醇(20mL)中的溶液。将得到的混合物于0-10℃搅拌2h并且过滤。将分离的物质用甲醇洗涤并且干燥，这提供褐色固体，其由急骤色谱(硅胶60，5％甲醇/二乙醚)纯化并且从二乙醚/己烷结晶，这提供3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(3.25g，60％)，为淡黄色固体。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，94mg，0.29mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(61mg，0.32mmol)和1-羟基苯并三唑(42mg，0.31mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基胺(50mg，0.34mmol)，并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x21.2mm柱20-95％乙腈/水)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲氧基甲基-[1，2，4]噻二唑-5-基)-酰胺(62mg，47％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H23ClN4O4S[M+H]+451.1202，测量值451.1202；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.48(br.s.，1H)，1.60-1.76(m，1H)，1.79-1.95(m，1H)，3.33(s，3H)，4.30(d，J＝18.1Hz，1H)，4.51(d，J＝18.1Hz，1H)，4.52(s，2H)，4.84(s，1H)，5.02(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，7.37(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，13.40(s，1H)。
实施例113
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-氧代-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，90mg，0.28mmol)在二氯甲烷(1.00mL)中的溶液中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(67mg，0.35mmol)和1-羟基苯并三唑(41mg，0.30mmol)。将得到的溶液搅拌5min，之后加入1-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-2-丙酮(56mg，0.29mmol)，并且将得到的混合物于25℃搅拌过夜。将混合物用饱和氯化铵(1mL)洗涤，蒸发并且粗制产物由HPLC(Gilson semi-prep；Supelcosil ABZ+Plus 12μM 25cm x21.2mm柱20-95％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-氧代-丙基)-[1，2，4]噻二唑-5-基]-酰胺(51mg，40％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H23ClN4O4S[M+H]+463.1202，测量值463.1202；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.6Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，3H)，1.47(br.s.，1H)，1.59-1.76(m，1H)，1.79-1.95(m，1H)，2.18(s，3H)，4.00(s，2H)，4.29(d，J＝18.4Hz，1H)，4.51(d，J＝18.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.01(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，7.37(td，J＝7.5，1Hz，1H)，7.47(t，J＝7.5Hz，1H)，7.54(m，J＝7.5Hz，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，13.37(s，1H)。
实施例114
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-乙氧基-2-氟-苯基硼酸(10.0g，0.054mol)在四氢呋喃(150mL)中的溶液中，加入冰醋酸(60mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，8mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌23h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，得到3-乙氧基-2-氟-苯酚(6.00g，71％)，为褐色油状物。
向3-乙氧基-2-氟-苯酚(6.00g，0.038mol)和乙基-2-丁炔酸酯(8.60g，0.077mol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.80g，0.038mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌7h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。得到粗制产物，(E)-3-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯，为褐色油状物(6.00g，58％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(70mL)中的(E)-3-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.00g，0.022mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.97g，0.034mol)和过氧化苯甲酰(75％，0.72g，2.2mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 128g；0％至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.40g，82％)，为不纯的黄色油状物。
向溶解于含有N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol)的乙腈(50mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.50g，19.4mmol)的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.35g)，和N，N-二异丙基乙胺(1.30g，10mmol)，并且将得到的混合物回流24h。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(6mL)中，然后转移至EmryOptimizer微波反应容器并且于160℃加热2h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g，10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.40g，68％)，为黄色半固体。
对在四氢呋喃(40mL)中含有(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.40g，0.007mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，30mL，0.015mol)处理。将混合物于室温搅拌2H，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，在与二乙醚一起研磨后提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(2.00g，87％)，为白色固体。
向(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.460g，1.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032，实施例80中制备，0.264g，1.70mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.22g，2.76mmol)。将混合物于0℃搅拌，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.340g，2.63mmol)。将混合物于室温搅拌7h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.350g，55％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H33FN4O5[M+H]+489.2508，测量值489.2508，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.36(t，J＝6.8Hz，3H)，1.47(br.s.，1H)，1.50-1.64(m，1H)，1.63-1.86(m，1H)，3.89(s，2H)，4.15(q，J＝6.8Hz，2H)，4.21(d，J＝18.7Hz，1H)，4.60(d，J＝18.7Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.83-4.93(m，1H)，4.89(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.96-7.07(m，1H)，7.07-7.26(m，2H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例115
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例114中制备，570mg，1.62mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，382mg，1.94mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.43g，3.23mmol)。将混合物于0℃搅拌，并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.417g，3.23mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.750g，87％)，为白色固体。
对(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.750g，1.41mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(50mL)处理。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.650g，94％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H31FN4O6，[M+H]+491.2301实测值491.2298；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.4Hz，3H)，0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，1.34(t，J＝6.7Hz，3H)，1.38-1.48(m，1H)，1.48-1.63(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，3.19-3.31(m，2H)，3.66-3.92(m，2H)，4.03-4.10(m，1H)，4.13(q，J＝6.7Hz，2H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.80-4.90(m，1H)，4.87(s，1H)，4.90-4.97(m，1H)，6.38(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00(t，J＝7.4Hz，1H)，7.06-7.22(m，2H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，10.75(br.s.，1H)。
实施例116
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-乙氧基-2，6-二氟-苯基硼酸(5.0g，0.025mol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中，加入冰醋酸(30mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，4mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌65h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供3-乙氧基-2，6-二氟-苯酚(4.25g，99％)，为褐色油状物。
向3-乙氧基-2，6-二氟-苯酚(4.26g，0.024mol)和乙基-2-丁炔酸酯(5.48g，0.049mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.73g，0.025mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将粗制产物由ISCO柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.63g，66％)，为白色结晶固体。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(30mL)中的(E)-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.60g，0.016mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.60g，0.026mol)和过氧化苯甲酰(0.39g，0.002mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌24h。向此混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.00g，0.013mol)和过氧化苯甲酰(0.200g，0.0013mol)，并且将得到的混合物加热另外的3h。将反应混合物冷却，将琥珀酰亚胺通过过滤除去并且将溶剂在真空中除去。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.38g，24％)，为油状物。
向溶解于乙腈(50mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(6.00g，0.033mol)的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.05g)，和N，N-二异丙基乙胺(7.27g，0.056mol)，并且将得到的混合物回流14h。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器，并且于160℃加热4h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 100g，5％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.80g，28％)，为油状物。
对在四氢呋喃(60mL)中含有(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.68g，0.004mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，18mL，0.009mol)处理。将混合物于5℃搅拌3h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，将二乙醚层弃掉。水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸，(1.56g，96％)，为浅褐色固体。
向(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.837g，2.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.559g，2.83mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.505g，3.40mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.732g，5.66mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，50％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(1.180g，95％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H34F2N4O6[M+H]+549.2519，测量值549.2514，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.38-1.49(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.68-1.84(m，1H)，3.73(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，3.96-4.19(m，5H)，4.27(d，J＝18.7Hz，1H)，4.31-4.40(m，1H)，4.63(d，J＝18.7Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11-7.22(m，1H)，7.27(dt，J＝9.7，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例117
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例116中制备，1.140g，2.08mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(150mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，30％至100％(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.780g，74％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H30F2N4O6，[M+H]+509.2206实测值509.2206；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.68-1.85(m，1H)，3.20-3.33(m，2H)，3.71-3.94(m，2H)，4.04-4.20(m，3H)，4.26(d，J＝18.7Hz，1H)，4.63(d，J＝18.7Hz，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.87(dd，J＝10.3，4.5Hz，1H)，4.94(d，J＝4.8Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.41(s，1H)，7.09-7.35(m，2H)，7.53(s，1H)，10.79(s，1H)。
实施例118
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2，6-二氟-3-甲氧基-苯基硼酸(10.0g，0.053mol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中，加入冰醋酸(60mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，8mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌120h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供2，6-二氟-3-甲氧基-苯酚(7.50g，88％)，为浅褐色固体。
向2，6-二氟-3-甲氧基-苯酚(5.00g，0.031mol)和乙基-2-丁炔酸酯(7.00g，0.062mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入在四氢呋喃(10mL)中的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.76g，0.031mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且剩余物由ISCO柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，0％至15％)乙酸乙酯/己烷纯化，这提供(E)-3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.42g，76％)，为无色油状物。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(60mL)中的(E)-3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.42g，0.024mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(6.30g，0.035mol)和过氧化苯甲酰(0.45g，0.002mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌14h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.41g，29％)，为白色固体。
向溶解于乙腈(100mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.42g，13.3mmol)的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.34g)，和三乙胺(2.90g，0.029mol)，并且将得到的混合物回流12h。将反应混合物冷却至室温，然后倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于160℃加热1.5h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 120g，10至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.254g，10％)，为油状物。
对在四氢呋喃(10mL)中含有(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.254g，0.001mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，3mL，0.002mol)处理。将混合物于5℃搅拌3h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸，(0.212g，87％)，为淡褐色固体。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.200g，0.56mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.139g，0.70mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.374g，0.85mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.193g，1.49mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，50％至90％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.193g，64％)，为浅褐色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H32F2N4O6[M+H]+535.2363，测量值535.2363，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.69-1.84(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，3.87(s，3H)，4.00(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，4.11(t，J＝5.4Hz，2H)，4.27(d，J＝18.7Hz，1H)，4.35(t，J＝5.7Hz，1H)，4.62(d，J＝18.7Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.18(td，J＝9.3，5.1Hz，1H)，7.30(td，J＝9.5，1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例119
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例118中制备，0.163g，0.30mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(7.5mL)处理。将反应混合物于室温搅拌3.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且剩余物由ISCO柱色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，30％至100％，(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.135g，90％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H28F2N4O6，[M+H]+495.205实测值495.205；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43(br.s.，1H)，1.49-1.67(m，1H)，1.67-1.87(m，1H)，3.18-3.32(m，2H)，3.69-3.86(m，2H)，3.87(s，3H)，4.09(dd，J＝13.6，2.7Hz，1H)，4.27(d，J＝18.7Hz，1H)，4.63(d，J＝18.7Hz，1H)，4.71(t，J＝4.8Hz，1H)，4.81-4.91(m，1H)，4.94(d，J＝4.8Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.40(br.s.，1H)，7.09-7.24(m，1H)，7.24-7.38(m，1H)，7.53(br.s.，1H)，10.79(br.s.，1H)。
实施例120
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向2-甲基-苯酚(4.90g，0.045mol)和乙基-2-丁炔酸酯(10.1g，0.09mol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.80g，0.045mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。得到粗制产物，(E)-3-邻甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯，为褐色油状物(6.45g，65％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(40mL)中的(E)-3-邻甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(6.45g，0.029mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.80g，0.044mol)和过氧化苯甲酰(1.00g，0.004mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 330g；0％至18％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-邻甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(5.00g)，为不纯的褐色油状物。
向溶解于乙腈(50mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.05g，0.017mol)的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-邻甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(5.00g)，和三乙胺(2.50g，0.025mol)，并且将得到的混合物回流12h。将反应混合物冷却至室温，除去溶剂，然后将剩余物倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(15mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于160℃加热4h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 120g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸甲酯(1.50g，28％)。
对在四氢呋喃(30mL)中含有(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸甲酯(1.50g，4.7mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，20mL，10.0mmol)处理。将混合物于20℃搅拌3h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(1.30g，91％)，为茶色固体。
向(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(0.208g，0.69mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中，加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.080g，0.82mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.620g，1.40mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.150g，1.48mmol)。将混合物于室温搅拌3h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 25g，20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.050g，19％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H26N4O3[M+H]+383.2078，测量值383.2077，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.20-1.92(m，3H)，2.19(s，3H)，3.73(s，3H)，4.20(d，J＝18.1Hz，1H)，4.57(d，J＝18.1Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.87(dd，J＝10.3，4.8Hz，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17-7.33(m，3H)，7.36(d，J＝72Hz，1H)，7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，10.72(s，1H)。
实施例121
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
向(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(如在实施例120中制备，0.250g，0.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US2008021032，实施例67中制备，0.240g，0.99mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.707g，1.60mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.163g，1.61mmol)。将混合物于室温搅拌3h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，0％至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(0.229g，53％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C28H42N4O4Si[M+H]+527.3048，测量值527.3048，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-0.07(s，6H)，0.80(s，9H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.51(m，1H)，1.51-1.64(m，1H)，1.64-1.83(m，1H)，2.19(s，3H)，3.85(t，J＝5.1Hz，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.88(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.19-7.33(m，3H)，7.36(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例122
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(如在实施例121中制备，200mg，0.38mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入浓盐酸(10滴)。将反应混合物搅拌1h，然后倾倒入乙酸乙酯(100mL)中，并且将有机相用水(100mL)和盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，这在与二乙醚/己烷一起研磨后提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.110g，71％)，为灰白色固体。
实施例123
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(如在实施例120中制备，0.228g，0.75mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.192g，0.97mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.663g，1.50mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.153g，1.51mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，30％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.175g，48％)，为粉红色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O5[M+H]+483.2602，测量值483.2603，1H NMR(200MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.36-1.66(m，2H)，1.68-1.81(m，1H)，2.19(s，3H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.11(t，J＝5.7Hz，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.28-4.42(m，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.16-7.33(m，3H)，7.36(d，J＝7.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例124
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例123中制备，0.150g，0.31mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(20mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.080g，58％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H30N4O5，[M+H]+443.2289实测值443.2289；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.66-1.80(m，1H)，2.18(s，3H)，3.20-3.31(m，2H)，3.72(br.s.，1H)，3.85(dd，J＝13.0，7.2Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(s，1H)，4.64-4.75(m，1H)，4.86(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，4.92(d，J＝5.1Hz，1H)，6.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15-7.31(m，3H)，7.34(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，10.74(s，1H)。
实施例125
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(如在实施例120中制备，0.214g，0.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4.5mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.142g，0.91mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.618g，1.40mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.142g，1.40mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.112g，36％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O4[M+H]+441.2497，测量值441.2496，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.89(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.37-1.64(m，2H)，1.66-1.85(m，1H)，2.19(s，3H)，3.89(br.s.，2H)，4.20(d，J＝18.1Hz，1H)，4.59(d，J＝18.1Hz，1H)，4.63(s，1H)，4.68(s，1H)，4.88(dd，J＝10.4，4.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11-7.32(m，3H)，7.35(d，J＝6.6Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.79(br.s.，1H)。
实施例126
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氟-3-甲氧基-苯基硼酸(10.0g，0.059mol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中，加入冰醋酸(60mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，8mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌65h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供2-氟-3-甲氧基-苯酚(6.77g，81％)，为淡黄色油状物。
向2-氟-3-甲氧基-苯酚(3.88g，0.027mol)和甲基-2-丁炔酸酯(5.97g，0.061mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.64g，0.030mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物在高真空下干燥，这提供(E)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(4.37g，63％)，为无色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(60mL)中的(E)-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.35g，18mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.52g，0.025mol)和过氧化苯甲酰(0.29g，0.001mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌24h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去，并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 100g；0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(5.75g，99％)，为淡黄色油状物。
向溶解于乙腈(50mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(4.93g，0.027mol)的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(5.75g)，和三乙胺(5.66g，0.056mol)，并且将得到的混合物回流3h。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂并且将剩余物倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(10mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器中并且于160℃加热4h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 120g，20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.50g，24％)，为褐色油状物。
向(S)-2-[4-(2-氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.35g，3.83mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，于0℃加入在二氯甲烷中的三溴化硼溶液(1M，11.50mL，11.50mmol)。将得到的混合物于0℃搅拌2h，然后倾倒入含盐酸(2N，30mL)的冰水中。将有机相分离，用水和盐水洗涤。通过蒸发除去溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 50g，30％至100％(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.05g，81％)，为褐色油状物。
对在四氢呋喃(18mL)中含有(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.00g，0.003mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，18mL，0.009mol)处理。将混合物于0℃搅拌2H，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.82g，86％)，为浅橙色固体。
向(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.100g，0.31mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.100g，0.64mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.137g，0.31mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.04g，0.31mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯萃取并且用柠檬酸溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由反相HPLC(C18，20％至100％乙腈/水)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.097g，57％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H29FN4O5[M+H]+461.2195，测量值461.2194，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.07(s，3H)，1.37-1.51(m，1H)，1.57(ddd，J＝13.6，9.1，4.8Hz，1H)，1.68-1.84(m，1H)，3.90(s，2H)，4.20(d，J＝18.5Hz，1H)，4.59(d，J＝18.5Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.85-4.92(m，1H)，4.88(s，1H)，6.45(d，J＝1.9Hz，1H)，6.85(t，J＝7.4Hz，1H)，6.91(t，J＝7.9Hz，1H)，6.98-7.10(m，1H)，7.54(d，J＝1.9Hz，1H)，10.36(b r.s.，1H)，10.79(s，1H)。
实施例127
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例126中制备，0.226g，0.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中的溶液中，加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.340g，3.50mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.340g，0.77mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.108g，0.84mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯萃取并且用柠檬酸溶液洗涤。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，10％至100％(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.115g，41％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H23FN4O4[M+Na]+425.1595，测量值425.1597，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.000.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.45(m，1H)，1.53-1.63(m，1H)，1.67-1.79(m，1H)，3.73(s，3H)，4.20(d，J＝18.5Hz，1H)，4.57(d，J＝18.5Hz，1H)，4.84-4.92(m，2H)，6.40(d，J＝1.7Hz，1H)，6.85(t，J＝7.8Hz，1H)，6.91(t，J＝7.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(d，J＝1.7Hz，1H)，10.35(br.s.，1H)，10.72(s，1H)。
实施例128
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-溴-2-氟-苯基硼酸(25.0g，0.114mol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中，加入冰醋酸(150mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，25mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌24h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供3-溴-2-氟-苯酚(19.50g，89％)，为褐色固体。
向3-溴-2-氟-苯酚(19.5g，0.102mol)和乙基-2-丁炔酸酯(22.0g，0.196mol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(15.6g，0.102mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物在高真空下干燥，这提供(E)-3-(3-溴-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯，为褐色油状物(21.5g，69％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(200mL)中的(E)-3-(3-溴-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(21.50g，0.071mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(17.7g，0.100mol)和过氧化苯甲酰(2.50g，0.010mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 330g；0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(3-溴-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(18.00g，66％)，为不纯的淡黄色固体。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(250mL)中的(L)-亮氨酸乙酯盐酸盐(12.4g，63.0mmol)的搅拌混合物中，加入三乙胺(8.16g，0.081mol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用三乙胺(8.16g，0.081mol)处理，且加热至85℃，在此时，在15min内慢慢地加入(E)-4-溴-3-(3-溴-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(12.0g)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌12h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 330g，10％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(3.00g，23％)，为橙色油状物。
对在四氢呋喃(8mL)中含有(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.260g，0.63mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，3mL，1.5mmol)处理。将混合物于15℃搅拌3h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸，(0.250g，100％)，为黄色固体。
向(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.250g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.166g，0.84mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.576g，1.30mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.140g，1.37mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g，10％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.200g，55％)，为松散的粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H30BrFN4O5[M+H]+565.1457，测量值565.1457，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.68-1.83(m，1H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.03-4.20(m，2H)，4.24(d，J＝18.7Hz，1H)，4.29-4.41(m，1H)，4.61(d，J＝18.7Hz，1H)，4.89(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，5.00(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(td，J＝8.2，1.4Hz，1H)，7.49-7.59(m，1H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63-7.74(m，1H)，10.81(s，1H)。
实施例129
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例128中制备，0.175g，0.31mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(8mL)处理。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.160g，98％)，为粉红色固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H26BrFN4O5，[M+H]+ 525.1144。实测值525.1143；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.49(br.s.，1H)，1.51-1.66(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，3.18-3.32(m，2H)，3.63-3.81(m，1H)，3.81-3.96(m，1H)，4.09(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，4.24(d，J＝18.4Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，5.01(s，1H)，6.41(d，J＝2.4Hz，1H)，7.27(td，J＝8.2，1.2Hz，1H)，7.50-7.60(m，2H)，7.61-7.73(m，1H)，10.78(s，1H)。
实施例130
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氟-3-甲基-苯基硼酸(25.0g，0.162mol)在四氢呋喃(220mL)中的溶液中，加入冰醋酸(150mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，30mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌24h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供2-氟-3-甲基-苯酚(20.0g，98％)，为油状物。
向2-氟-3-甲基-苯酚(20.0g，0.158mol)和乙基-2-丁炔酸酯(33.6g，0.300mol)在四氢呋喃(100mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(25.4g，0.167mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column330g，0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.40g，23％)，为清澈油状物。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(100mL)中的(E)-3-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.40g，0.035mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(8.80g，0.049mol)和过氧化苯甲酰(1.20g，0.005mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌5h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.80g，97％)，为不纯的黄色油状物。
向(L)-亮氨酸乙酯盐酸盐(6.20g，0.032mol)悬浮在乙腈(100mL)中的溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.00g)，和三乙胺(6.50g，0.064mol)，并且将得到的混合物回流12h。将反应混合物冷却至室温，通过蒸发除去溶剂并且将剩余物倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(15mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于160℃加热2h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，10％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(1.50g，27％)，为橙色油状物。
对在四氢呋喃(40mL)中含有(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(1.50g，0.004mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，20mL，0.010mol)处理。将混合物于20℃搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.2g，87％)，为茶色固体。
向(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.254g，0.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.187g，0.95mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.795g，1.80mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.194g，1.90mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 25g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.200g，51％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H33FN4O5[M+H]+501.2508，测量值501.2511，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.36-1.49(m，1H)，1.49-1.64(m，1H)，1.68-1.83(m，1H)，2.29(s，3H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.04-4.16(m，2H)，4.21(d，J＝18.7Hz，1H)，4.35(quin，J＝5.8Hz，1H)，4.59(d，J＝18.7Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.85-4.92(m，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13-7.34(m，3H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例131
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例130中制备，0.170g，0.34mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(15mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.080g，51％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H29FN4O5，[M+H]+461.2195实测值461.2198；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.50-1.64(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，2.29(s，3H)，3.21-3.32(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.85-4.92(m，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.13-7.36(m，3H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例132
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例130中制备，0.248g，0.77mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基胺(在美国专利申请US2008021032，实施例67中制备，0.223g，0.92mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.680g，1.54mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.150g，1.47mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，10％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(0.250g，59％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C28H41FN4O4Si[M+H]+545.2954，测量值545.2955，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00-0.08(s，6H)，0.79(s，9H)，0.89(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.44(br.s.，1H)，1.49-1.59(m，1H)，1.64-1.84(m，1H)，2.29(s，3H)，3.80-3.91(m，2H)，4.06(t，J＝5.1Hz，2H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.86-4.92(m，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.12-7.33(m，3H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例133
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺(如在实施例132中制备，0.220g，0.40mmol)在乙醇(15mL)中的溶液中，加入浓盐酸(10滴)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后倾倒入乙酸乙酯(100mL)中，并且将有机相用水(100mL)和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，这在与二乙醚/己烷一起研磨后提供(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.130g，75％)，为灰白色固体。
实施例134
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2，6-二氟-3-异丙氧基-苯基硼酸(10.0g，0.046mol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中，加入冰醋酸(60mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，8mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌40h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供2，6-二氟-3-异丙氧基-苯酚(8.70g，100％)，为褐色油状物。
向2，6-二氟-3-异丙氧基-苯酚(5.74g，0.031mol)和乙基-2-丁炔酸酯(6.85g，0.061mol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.64g，0.030mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供(E)-3-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯，为褐色油状物(6.85g，75％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(50mL)中的(E)-3-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.85g，0.023mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.47g，0.025mol)和过氧化苯甲酰(0.74g，0.003mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌16h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.30g，73％)，为不纯的淡黄色油状物。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(6.00g，0.033mol)和N，N-二异丙基乙胺(4.50g，0.035mol)悬浮在乙腈(50mL)中，并且将得到的混合物温热至60℃，之后加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.30g)，和N，N-二异丙基乙胺(4.50g，0.035mol)。将得到的混合物加热至回流12h。将反应混合物冷却至室温，蒸发溶剂并且将剩余物倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(7mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于160℃加热2h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g，10％至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.10g，47％)，为褐色油状物。
对在四氢呋喃(35mL)中含有(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.10g，0.008mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，35mL，0.018mol)处理。将混合物于20℃搅拌2H，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(2.64g，88％)，为茶色固体。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.530g，1.38mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.354g，1.79mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.21g，2.73mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.356g，2.75mmol)。将混合物于室温搅拌5h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.500g，64％)，为灰白色固体。
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.500g，0.89mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(40mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.450g，97％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H32F2N4O6，[M+H]+523.2363实测值523.2363；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.27(s，3H)，1.29(s，3H)，1.43(br.s.，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，3.21-3.32(m，2H)，3.70-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.3，3.6Hz，1H)，4.26(d，J＝18.7Hz，1H)，4.57-4.68(m，2H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.87(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.40(s，1H)，7.14-7.32(m，2H)，7.53(s，1H)，10.79(s，1H)。
实施例135
(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例134中制备，0.363g，0.95mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.190g，1.22mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.884g，2.00mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.258g，2.00mmol)。将混合物于室温搅拌2h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 25g，5％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.280g，57％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H34F2N4O5[M+H]+ 521.2570，测量值521.2574，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.28(d，J＝6.0Hz，6H)，1.35-1.51(m，1H)，1.51-1.65(m，1H)，1.68-1.84(m，1H)，3.89(s，2H)，4.26(d，J＝18.7Hz，1H)，4.57-4.71(m，3H)，4.88(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.15-7.31(m，2H)，7.54(，d，J＝2.1Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例136
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-溴-苯酚(9.02g，0.052mol)和乙基-2-丁炔酸酯(11.7g，0.104mol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(8.05g，0.053mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物在高真空下干燥，这提供(E)-3-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯，为黄色油状物(10.0g，67％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(80mL)中的(E)-3-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.0g，0.035mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.00g，0.051mol)和过氧化苯甲酰(1.20g，0.005mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌7h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 330g；0％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(9.00g，70％)，为不纯的黄色油状物。
在氮气气氛下，向悬浮在乙腈(80mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.00g，0.017mol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.70g，0.021mol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌5min。将反应物冷却至25℃并且用N，N-二异丙基乙胺(2.7g，2.10mmol)处理，且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(70mL)中的(E)-4-溴-3-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.00g)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌96h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.00g，38％)，为橙色油状物。
对在四氢呋喃(40mL)中含有(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.00g，0.005mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，21mL，0.011mol)处理。将混合物于20℃搅拌2H，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.90g，99％)，为茶色固体。
向(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.260g，0.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.180g，0.91mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.663g，1.50mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.200g，1.55mmol)。将混合物于室温搅拌5h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.290g，75％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H31BrN4O5[M+H]+547.1551，测量值547.1549，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.37-1.50(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.69-1.83(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，5.8Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，4.11(t，J＝5.8Hz，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.35(quin，J＝5.8Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.90(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24-7.35(m，1H)，7.50(m，2H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.8Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例137
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例136中制备，0.270g，0.49mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(20mL)处理。将反应混合物于室温搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.250g，100％)，为无定形固体：HR-ES-MS m/z计算值C22H27BrN4O5，[M+H]+507.1238实测值507.1237；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.44(br.s.，1H)，1.49-1.85(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.69-3.94(m，2H)，4.05-4.14(m，1H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.77(s，1H)，4.89(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.95(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.24-7.35(m，1H)，7.46-7.54(m，3H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例138
(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-羟基-苄腈(3.30g，0.028mol)和甲基-2-丁炔酸酯(5.40g，0.055mol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.20g，0.028mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在二乙醚中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物在高真空下干燥，这提供(E)-3-(3-氰基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯，为油状物(4.60g，76％)，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(80mL)中的(E)-3-(3-氰基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(4.60g，0.021mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.60g，0.031mol)和过氧化苯甲酰(0.68g，0.003mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(3-氰基-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(5.00g，80％)，为不纯的淡黄色油状物。
在氮气气氛下，向悬浮在乙腈(60mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.50g，0.019mol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(3.00g，0.023mol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌5min。将反应物冷却至25℃并且用N，N-二异丙基乙胺(3g，0.023mol)处理，且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(3-氰基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.00g)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌20h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵，水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g，30％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.20g，42％)，为黄色油状物。
对在四氢呋喃(35mL)中含有(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(2.20g，0.007mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，28mL，0.014mol)处理。将混合物于20℃搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.80g，85％)，为灰白色固体。
向(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.205g，0.65mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.131g，0.84mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.574g，1.30mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.168g，1.30mmol)。将混合物于室温搅拌5h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.150g，51％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H29N5O4[M+H]+452.2293，测量值42.2292，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.2Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.37-1.65(m，2H)，1.67-1.82(m，1H)，3.89(s，2H)，4.19(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.90(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，4.99(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66-7.73(m，2H)，7.80(d，J＝5.7Hz，1H)，7.92(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例139
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(如在实施例128中制备，0.850g，2.05mmol)，乙酸钯(II)(0.050g，0.22mmol)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.250g，0.40mmol)和碳酸铯(1.90g，5.83mmol)在1，4-二烷(5mL)中的混合物中，加入二甲胺在四氢呋喃中的溶液(2M，3mL，6.00mmol)，并且将得到的混合物密封在管中，且于100℃加热6h。将冷却溶液倾倒入乙酸乙酯(100mL)中，过滤并且将滤液用水，盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤，蒸发并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g，10％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.261g，34％)，为黄色油状物。
对在四氢呋喃(4mL)中含有(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.261g，0.001mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，2mL，0.001mol)处理。将混合物于20℃搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物在高真空下干燥和用二乙醚漂洗，提供(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸锂盐(0.257g，100％)，为黄色固体。
向(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸锂盐(0.257g，0.73mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.160g，0.81mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(1.91g，4.32mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，10％至75％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.200g，51％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H36FN5O5[M+H]+530.2773，测量值530.2771，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.000.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.31(d，J＝3.0Hz，3H)，1.38-1.50(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.69-1.85(m，1H)，2.82(s，6H)，3.74(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.04-4.15(m，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.29-4.43(m，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.87-4.95(m，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79-6.98(m，2H)，7.12(t，J＝8.5Hz，1H)，7.61(br.s.，1H)，10.80(s，1H)。
实施例140
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐
将(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例139中制备，0.180g，0.34mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于室温搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物用饱和碳酸氢钠溶液处理并且用乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并且浓缩。将剩余物放在乙酸乙酯中，并且用在二乙醚中的盐酸处理。蒸发溶剂并且将剩余物用二乙醚，乙腈洗涤并且干燥，这提供(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸盐酸盐[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.090g，54％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H32FN5O5，[M+H]+490.246实测值490.2459；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.35-1.48(m，1H)，1.48-1.65(m，1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.81(s，6H)，3.18-3.39(m，2H)，3.67-3.79(m，1H)，3.79-3.92(m，1H)，4.07(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.79-4.89(m，2H)，6.39(d，J＝2.1Hz，1H)，6.84-6.96(m，2H)，7.05-7.20(m，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例141
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(如在实施例128中制备，0.300g，0.72mmol)，乙酸钯(II)(0.023g，0.10mmol)，2，2′-双(二苯基膦基)-1，1′-联萘(0.124g，0.20mmol)和碳酸铯(0.650g，1.99mmol)在1，4-二烷(10mL)中的混合物中，加入吡咯烷(0.103g，1.45mmol)，并且将得到的混合物在密封管中在氩气下加热至100℃，历时6h。将得到的混合物放在乙酸乙酯和水中，分离，并且将有机相用饱和氯化钠溶液洗涤并且浓缩。将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 50g，5％至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.120，41％)，为油状物。
对在四氢呋喃(4mL)中含有(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.120g，0.29mmol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，1.2mL，0.6mmol)处理。将混合物于25℃搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物用二乙醚漂洗，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸锂盐(0.140g，100％)，为黄色固体。
向(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.140g，0.37mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.090g，0.46mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.655g，1.48mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 25g，0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.110g，53％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C29H38FN5O5[M+H]+556.2930，测量值556.2928，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.00 0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.29，1.31(2 x s，3H)，1.35-1.64(m，2H)，1.66-1.83(m，1H)，1.84-1.95(m，4H)，3.29-3.39(m，4H)，3.73(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，4.04-4.14(m，2H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.25-4.41(m，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.84-4.93(m，2H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，6.59-6.70(m，2H)，7.03(t，J＝8.2Hz，1H)，7.60(br.s.，1H)，10.79(s，1H)。
实施例142
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例141中制备，0.095g，0.17mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.050g，57％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H34FN5O5，[M+H]+516.2617实测值516.2613；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.49(m，1H)，1.49-1.65(m，1H)，1.65-1.80(m，1H)，1.80-2.00(m，4H)，3.22-3.35(m，6H)，3.75(br.s.，1H)，3.86(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(br.s.，1H)，4.83-4.91(m，1H)，4.86(s，1H)，4.95(br.s.，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，6.60-6.71(m，2H)，7.03(t，J＝8.5Hz，1H)，7.53(s，1H)，10.77(s，1H)。
实施例143
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向(3-乙酰基-2-氟苯基)硼酸(10.0g，0.055mol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中，加入冰醋酸(60mL)。将得到的混合物冷却至0℃，之后加入过氧化氢(50％水溶液，8mL)。允许得到的混合物达到室温并且搅拌5h。将混合物蒸发并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用盐酸(0.5N)，水和盐水洗涤。将有机相干燥，过滤并且蒸发，这提供1-(2-氟-3-羟基-苯基)-乙酮(8.50g，100％)，为白色固体。
向1-(2-氟-3-羟基-苯基)-乙酮(8.50g，55.0mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中，于-78℃慢慢地加入溴化甲基镁在二乙醚中的溶液(3.0M，46.5mL，0.15mol)。将得到的混合物于-78℃搅拌10min，然后允许其达到室温并且搅拌另外的40min。将反应混合物用二乙醚(100mL)稀释和在冰浴中冷却，之后滴加盐酸水溶液(1N，200mL)。将双相混合物分离并且将水相用二乙醚(2x 60mL)萃取。将合并的有机相用水，盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将得到的混合物过滤并且蒸发，并且将得到的油状物在真空下干燥，这提供2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯酚(9.40g，100％)，为灰白色固体。
向2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯酚(5.00g，0.029mol)和乙基-2-丁炔酸酯(6.50g，0.058mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入在四氢呋喃(5mL)中的1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.48g，0.029mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌过夜。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物在乙酸乙酯中稀释，并且首先用1N盐酸水溶液洗涤，然后用10％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物在高真空下干燥。将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；(5％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-3-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(3.96g，48％)，为白色固体。
在氮气气氛下，向溶解于二氯甲烷(50mL)中的(E)-3-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(3.96g，0.014mol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(2.67g，0.015mol)和2，2′-偶氮二(2，4-二甲基戊腈)(0.348g，1.4mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌8h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化钠溶液洗涤，并且蒸发。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；5％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(3.30g，65％)，为不纯的淡黄色油状物。
向悬浮在乙腈(30mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.00g，11.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.50g，11.6mmol)的温热溶液中，加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(3.30g)，和N，N-二异丙基乙胺(1.50g，11.6mmol)，并且将得到的混合物回流18h。将反应混合物冷却至室温，浓缩，然后倾倒入乙酸乙酯中。将混合物过滤以除去盐，并且将滤液相继用饱和氯化铵，水和盐水洗涤。将溶液用硫酸钠干燥，过滤并且蒸发。将剩余物溶解于四氢呋喃(12mL)中，然后转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于160℃加热2h。将在水性后处理后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 80g，20％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(2.05g，59％)，为黄色油状物。
对在四氢呋喃(20mL)中含有(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(2.00g，0.005mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，20mL，0.010mol)处理。将混合物于25℃搅拌2H，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1.93g，100％)，为松散的固体。
向(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(0.392g，1.07mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.208g，2.14mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.522g，1.18mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入N，N-二异丙基乙胺(0.304g，2.35mmol)。将混合物于室温搅拌过夜并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 112g，60％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.441g，92％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H29FN4O4[M+H]+445.2246，测量值445.2246，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.00 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.36-1.47(m，1H)，1.49(s，6H)，1.52-1.65(m，1H)，1.67-1.82(m，1H)，3.73(s，3H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.88(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，5.42(s，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(t，J＝7.8Hz，1H)，7.29-7.40(m，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.51-7.60(m，1H)，10.73(s，1H)。
实施例144
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(如在实施例128中制备，0.624g，1.51mmol)，四(三苯基膦)合钯(0)(0.200g，0.17mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的混合物中，加入三丁基(乙烯基)锡(0.652g，2.05mmol)，并且将得到的混合物于80℃搅拌14h。将混合物放入乙酸乙酯和稀释的盐酸中，且分离。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤，蒸发，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 50g，10％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.400g，73％)，为清澈油状物。
对在四氢呋喃(6mL)中含有(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.400g，0.001mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，3mL，0.002mol)处理。将混合物于20℃搅拌2h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.35g，95％)，为白色固体。
向(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.215g，0.64mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.153g，0.78mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.530g，1.20mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.122g，1.21mmol)。将混合物于室温搅拌4h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 25g，10％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.214g，65％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H33FN4O5[M+H]+513.2508，测量值513.2505，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.49-1.67(m，1H)，1.67-1.84(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，4.04-4.18(m，2H)，4.23(d，J＝18.4Hz，1H)，4.35(dq，J＝6.0，5.7Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.81-4.93(m，1H)，4.91(s，1H)，5.52(d，J＝11.4Hz，1H)，6.00(d，J＝17.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.8，11.4Hz，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.57-7.64(m，2H)，10.81(s，1H)。
实施例145
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例144中制备，0.200g，0.39mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(5mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.100g，54％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H29FN4O5，[M+H]+473.2195实测值473.2196；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.3Hz，3H)，0.92(d，J＝6.3Hz，3H)，1.36-1.49(m，1H)，1.49-1.66(m，1H)，1.66-1.82(m，1H)，3.17-3.31(m，2H)，3.63-3.79(m，1H)，3.85(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.4，3.9Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.70(t，J＝5.1Hz，1H)，4.78-4.96(m，2H)，4.89(s，1H)，5.50(d，J＝11.4Hz，1H)，5.98(d，J＝17.6Hz，1H)，6.39(d，J＝2.1Hz，1H)，6.84(dd，J＝17.6，11.4Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.34-7.47(m，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，7.59(t，J＝6.8Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例146
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(如在实施例128中制备，1.2g，2.9mmol)，乙酸钯(II)(0.035g，0.15mmol)，三环己基膦(0.084g，0.30mmol)和磷酸三钾(2.0g，9.0mmol)在甲苯(8mL)中的混合物中，加入环丙基硼酸(0.325g，3.8mmol)和水(0.2mL)，并且将得到的混合物用氮气喷射，且转移至Emry Optimizer微波反应容器并且于130℃加热2.5h。将混合物放在乙酸乙酯和稀盐酸中且分离。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 80g，0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.80g，74％)，为淡黄色固体。
对在四氢呋喃(30mL)中含有(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸乙酯(0.800g，0.002mol)的溶液，用一水合氢氧化锂的水溶液(0.5N，15mL，0.008mol)处理。将混合物于室温搅拌1h，并且蒸发溶剂。将剩余物溶解于水中并且用二乙醚洗涤，并且将二乙醚层弃掉。将水相用稀盐酸酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥并且浓缩，提供(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.71g，96％)，为黄色固体。
向(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.200g，0.58mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.136g，0.69mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.530g，1.20mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.122g，1.21mmol)。将混合物于室温搅拌5h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 25g，10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.250g，82％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C28H35FN4O5[M+H]+527.2664，测量值527.2665，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.00 0.67-0.83(m，2H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97-1.08(m，2H)，1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，1.43(d，J＝8.5Hz，1H)，1.51-1.64(m，1H)，1.68-1.85(m，1H)，1.99-2.15(m，1H)，3.73(dd，J＝8.0，6.2Hz，1H)，4.00(t，J＝7.4Hz，1H)，4.03-4.16(m，2H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.28-4.41(m，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.86-4.94(m，1H)，6.44(s，1H)，6.94(t，J＝7.8Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.25(t，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例147
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(在实施例146中制备，0.225g，0.43mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(12mL)处理。将反应混合物于室温搅拌2.5h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。浓缩后提供(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.130g，63％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H31FN4O5，[M+H]+487.2351实测值487.2352；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.81(m，2H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97-1.06(m，2H)，1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.65(m，1H)，1.66-1.84(m，1H)，2.01-2.15(m，1H)，3.24-3.33(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(br.s.，1H)，4.86(s，1H)，4.87-4.93(m，1H)，4.95(br.s.，1H)，6.41(d，J＝2.0Hz，1H)，6.89-6.98(m，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20-7.31(m，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例148
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯
向(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例146中制备，0.305g，0.88mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，加入(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(0.180g，1.06mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.778g，1.76mmol)。将混合物于0℃搅拌并且加入三乙胺(0.183g，1.81mmol)。将混合物于室温搅拌3h并且蒸发溶剂。将剩余物用乙酸乙酯和氯化铵溶液处理，并且分离有机层。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，0％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(0.090g，21％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H31FN4O5[M+H]+499.2351，测量值499.2352，1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm1.00 0.72-0.82(m，2H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97-1.06(m，2H)，1.20(t，J＝7.0Hz，3H)，1.34-1.67(m，2H)，1.67-1.85(m，1H)，2.00-2.18(m，1H)，4.14(q，J＝7.0Hz，2H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.86(s，1H)，4.86-4.91(m，1H)，4.95(s，2H)，6.48(d，J＝2.2Hz，1H)，6.94(t，J＝7.1Hz，1H)，7.16(t，J＝8.2Hz，1H)，7.21-7.33(m，1H)，7.63(d，J＝2.2Hz，1H)，10.82(s，1H)。
实施例149
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸
向(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯(如在实施例148中制备，0.130g，0.26mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入氢氧化锂水溶液(0.5N，2mL)。将得到的混合物于室温搅拌3h。蒸发溶剂并且将剩余物用1N盐酸水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用水，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸(0.118g，96％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H27FN4O5[M+H]+471.2038实测值471.2036；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.72-0.81(m，2H)，0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，0.97-1.06(m，2H)，1.37-1.51(m，1H)，1.52-1.65(m，1H)，1.65-1.82(m，1H)，2.00-2.15(m，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(s，2H)，4.86(s，1H)，4.85-4.93(m，1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，6.94(t，J＝6.9Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，7.21-7.31(m，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例150
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例114中制备，0.351g，1.00mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用2M草酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.6mL，1.20mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌30min。将反应混合物浓缩，并且溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用在二氯甲烷(5mL)和吡啶(162μL)中的5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(在PCT国际申请WO2004052869，实施例54方法B中制备，0.195g，1.00mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌4h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，盐水洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(0.335g，63％)，为松散的白色固体：HRMS m/z计算值C27H33FN4O6[M+H]+ 529.2457，测量值529.2457；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.41(s，3H)，1.42-1.54(m，1H)，1.44(s，3H)，1.56-1.72(m，1H)，1.73-1.91(m，1H)，3.94(dd，J＝8.2，6.6Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，4.26(d，J＝18.4Hz，1H)，4.36(dd，J＝8.2，6.8Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.04(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，5.17(t，J＝6.8Hz，1H)，6.96-7.07(m，1H)，7.09-7.24(m，2H)，8.48(s，1H)，9.22(s，1H)，11.25(s，1H)ppm。
实施例151
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(在实施例150中制备，0.300g，0.57mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于室温搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 40g；10％至100％(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺(0.188g，68％)，为松散的白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H29FN4O6，[M+H]+489.2144实测值489.2143；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，1.36(t，J＝6.9Hz，3H)，1.42-1.57(m，1H)，1.57-1.73(m，1H)，1.74-1.90(m，1H)，3.47-3.61(m，1H)，3.68(dt，J＝10.8，5.3Hz，1H)，4.15(q，J＝6.9Hz，2H)，4.26(d，J＝18.4Hz，1H)，4.53-4.68(m，2H)，4.73(t，J＝5.7Hz，1H)，4.92(s，1H)，5.03(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，5.55(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98-7.08(m，1H)，7.08-7.25(m，2H)，8.45(s，1H)，9.17(s，1H)，11.15(s，1H)。
实施例152
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例116中制备，0.369g，1.00mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用2M草酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.5mL，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌30min。将反应混合物浓缩，在真空下干燥和将剩余物溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且用在二氯甲烷和吡啶(162μL)中的5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基胺(在PCT国际申请WO2004052869，实施例54方法B中制备，0.195g，1.00mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，盐水洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；10％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(0.277g，51％)，为松散的白色固体：HRMS m/z计算值C27H32F2N4O6[M+H]+547.2363，测量值547.2366；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.9Hz，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.39-1.53(m，1H)，1.44(s，3H)，1.56-1.73(m，1H)，1.75-1.92(m，1H)，3.94(t，J＝7.4Hz，1H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，4.26-4.41(m，2H)，4.63(d，J＝18.7Hz，1H)，5.03(dd，J＝10.7，4.4Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.17(t，J＝6.6Hz，1H)，7.04-7.23(m，1H)，7.23-7.36(m，1H)，8.48(s，1H)，9.21(s，1H)，11.27(s，1H)ppm。
实施例153
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺(在实施例152中制备，0.251g，0.46mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用1N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于室温搅拌20h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 12g；10％至100％(9∶1二氯甲烷∶甲醇)/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1，2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺(0.210g，90％)，为松散的白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H28F2N4O6，[M+H]+507.2050实测值507.2051；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.9Hz，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.56(m，1H)，1.56-1.73(m，1H)，1.75-1.93(m，1H)，3.42-3.62(m，1H)，3.61-3.74(m，1H)，4.13(q，J＝6.9Hz，2H)，4.31(d，J＝18.7Hz，1H)，4.51-4.69(m，2H)，4.73(t，J＝5.7Hz，1H)，5.02(dd，J＝10.6，4.2Hz，1H)，5.08(s，1H)，5.55(d，J＝5.1Hz，1H)，7.12-7.23(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)，8.45(s，1H)，9.17(s，1H)，11.16(s，1H)。
实施例154
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
将(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例144中制备，0.350g，1.05mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用2M草酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.5mL，1.00mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。观察到泡腾。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌30min。将反应混合物浓缩并且在真空下干燥。将剩余物溶解于二氯甲烷(8mL)中，并且用溶解于四氢呋喃(1mL)、二氯甲烷(2mL)和吡啶(169μL)的混合物中的吡嗪-2-基胺(0.110g，1.16mmol)的溶液处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸水溶液，盐水洗涤并且干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；10％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(0.085g，20％)，为灰白色固体：HRMSm/z计算值C22H23FN4O3[M+H]+411.1827，测量值411.1828；1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.93(d，J＝7.5Hz，3H)，0.95(d，J＝7.5Hz，3H)，1.38-1.56(m，1H)，1.56-1.73(m，1H)，1.73-1.94(m，1H)，4.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.94(s，1H)，5.05(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，5.52(d，J＝11.4Hz，1H)，6.00(d，J＝17.7Hz，1H)，6.86(dd，J＝17.7，11.4Hz，1H)，7.21-7.32(m，1H)，7.31-7.49(m，1H)，7.61(t，J＝6.8Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.40-8.45(m，1H)，9.28(s，1H)，11.20(s，1H)ppm。
实施例155
(S)-2-{4-[3-(1，2-二羟基-乙基)-2-氟-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
向(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(如在实施例154中制备，0.076g，0.19mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液中，加入4-甲基吗啉N-氧化物(0.044g，0.38mmol)和四氧化锇溶液(0.25mL，2.5重量％，在叔丁醇中)。将得到的溶液于室温搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将有机相用1N盐酸水溶液(100mL)，饱和氯化钠溶液洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物与二乙醚一起研磨，这提供(S)-2-{4-[3-(1，2-二羟基-乙基)-2-氟-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(0.040g，49％)，为茶色固体：HRMS m/z计算值C22H25FN4O5[M+H]+445.1882，测量值445.1880；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)d ppm 0.92(t，J＝7.1Hz，6H)，1.48(br.s.，1H)，1.54-1.71(m，1H)，1.73-1.94(m，1H)，3.38-3.57(m，3H)，4.24(dd，J＝18.4，4.2Hz，1H)，4.59(d，J＝18.7Hz，1H)，4.79-4.90(m，2H)，4.95-5.09(m，1H)，5.51(br.s.，1H)，7.17-7.30(m，1H)，7.30-7.46(m，2H)，8.37(s，1H)，8.41(br.s.，1H)，9.26(s，1H)，11.18(br.s.，1H)。
实施例156
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
对(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸(如在实施例149中制备，0.100g，0.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用2M草酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.13mL，0.26mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌30min。将反应混合物浓缩，在真空下干燥，将剩余物溶解于二氯甲烷(4mL)中，用氢氧化铵(4mL)处理，并且将得到的反应混合物于25℃，在氮气下搅拌30min。除去溶剂，并且将剩余物由Gilson反相HPLC(C18，5％至95％乙腈/水)纯化。将分离的纯级分放在乙酸乙酯(25mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤、干燥并且蒸发，这提供(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.025g，25％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.72-0.81(m，2H)，0.90(d，J＝6.6Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.97-1.05(m，2H)，1.38-1.67(m，2H)，1.67-1.84(m，1H)，1.99-2.16(m，1H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.63(s，2H)，4.83-4.91(m，1H)，4.86(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(t，J＝6.8Hz，1H)，7.10-7.20(m，1H)，7.21-7.29(m，2H)，7.42(br.s.，1H)，7.58(d，J＝2.1Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例157
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
使无水氢氯酸气体鼓泡通过冷却至0℃的(S)-2-氨基-戊酸(1.00g，8.53mmol)在甲醇中的混合物，历时5min。将容器密封并且将混合物加热至50℃过夜。将混合物冷却，除去溶剂，并且将剩余物用甲醇处理(重复3X)。将剩余物与二乙醚一起研磨，在高真空下干燥，得到(S)-2-氨基-戊酸甲酯盐酸盐(1.21g，85％)，为淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝6.9Hz，3H)，1.12-1.51(m，2H)，1.76(m，J＝6.0Hz，2H)，3.74(s，3H)，3.98(t，J＝6.0Hz，1H)，8.59(br.s.，3H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(4mL)中的(S)-2-氨基-戊酸甲酯盐酸盐(0.170g，1.30mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.134g，1.03mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃并且用第二等量的N，N-二异丙基乙胺(0.134g，1.03mmol)处理，且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(6mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(如在实施例36中制备，0.300g，0.98mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至25℃并且浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将得到的粗制产物由AnaLogix急骤色谱(Supelco Flash Column 23g，30％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.088g，28％)，为淡褐色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(t，J＝7.2Hz，3H)，1.08-1.44(m，2H)，1.71-1.89(m，2H)，3.66(s，3H)，4.28(s，2H)，4.65(dd，J＝8.6，7.1Hz，1H)，5.06(s，1H)，7.03-7.66(m，3H)。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.108g，0.33mol)在四氢呋喃∶水(1∶1，8mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.042g 1.00mmol)。将混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中，并且用二乙醚洗涤且将二乙醚层弃掉。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸，(0.086g，87％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C15H15F2NO4[M+H]+312，测量值312。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸(0.086g，0.28mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.068g，0.34mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.183g，0.41mmol)。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.109g，0.85mmol)并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g，100％乙酸乙酯)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.102g，75％)，为淡黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.10-1.43(m，2H)，1.25(s，3H)，1.30(s，3H)，1.77(q，J＝7.7Hz，2H)，3.73(dd，J＝8.5，6.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.5，6.3Hz，1H)，4.04-4.20(m，2H)，4.24-4.41(m，2H)，4.61(d，J＝18.7Hz，1H)，4.79(t，J＝7.7Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27-7.51(m，3H)，7.60(d，J＝2.1Hz，1H)，10.75(s，1H)。
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.102g，0.21mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用对甲苯磺酸(0.008g，0.04mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂并且将二氯甲烷加入到剩余物中。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.068g，73％)，为淡灰色固体：HR-ES-MS m/z计算值C21H24F2N4O5，[M+H]+451.1788，测量值451.1781；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(t，J＝7.2Hz，3H)，1.12-1.43(m，2H)，1.77(q，J＝7.2Hz，2H)，3.23-3.32(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.9Hz，1H)，4.30(d，J＝18.7Hz，1H)，4.61(d，J＝18.7Hz，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.78(t，J＝7.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.5Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.72(s，1H)。
实施例158
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺
使无水氢氯酸气体鼓泡通过冷却至0℃的(S)-2-氨基-丁酸(1.00g，9.70mmol)在甲醇中的溶液，历时5min。将容器密封，并且将混合物加热至50℃过夜。将混合物冷却，除去溶剂，并且将剩余物用甲醇处理(重复3X)。将剩余物与二乙醚一起研磨，在高真空下干燥，得到(S)-2-氨基-丁酸甲酯(1.34g，90％)，为淡黄色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.92(t，J＝7.5Hz，3H)，1.58-1.99(m，2H)，3.75(s，3H)，3.99(t，J＝5.7Hz，1H)，8.55(br.s.，3H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(5mL)中的(S)-2-氨基-丁酸甲酯盐酸盐(0.210g，1.79mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.193g，1.49mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用第二等量的N，N-二异丙基乙胺(0.193g，1.49mmol)处理，且加热至85℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(6mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(如在实施例36中制备，0.400g，1.30mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至25℃并且浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将得到的粗制产物由AnaLogix急骤色谱(Supelco Flash Column 23g，30％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸甲酯(0.119g，29％)，为淡褐色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C15H15F2NO4[M+H]+ 312，测量值312。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸甲酯(0.119g，0.38mol)在四氢呋喃∶水(1∶1，8mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.050g 1.19mmol)。将混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中，并且用二乙醚洗涤，且将醚层弃掉。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸(0.090g，83％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.87(t，J＝7.4Hz，3H)，1.60-2.06(m，2H)，4.23(d，J＝18.7Hz，1H)，4.31(d，J＝18.7Hz，1H)，4.43(dd，J＝10.7，5.0Hz，1H)，5.05(s，1H)，7.21-7.54(m，3H)，12.94(br.s.，1H)。
向(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸(0.090g，0.30mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.075g，0.38mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.200g，0.45mmol)。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.117g，0.91mmol)，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸钠干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(AnaLogix SuperFlash Flash Column 23g，100％乙酸乙酯)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(0.061g，42％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H26F2N4O5[M+H]+477实测值477。
将(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(0.061g，0.13mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用对甲苯磺酸(0.020g，0.11mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并且将二氯甲烷加入到剩余物中。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将粗制产物由HPLC(Dynamax Impaq C18，5％至95％乙腈/水)纯化，这提供(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(9mg，16％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C20H22F2N4O5[M+H]+，437.1361实测值437.1362；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(t，J＝7.1Hz，3H)，1.65-1.93(m，2H)，3.20-3.29(m，2H)，3.69-3.90(m，2H)，4.07(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.29(d，J＝18.7Hz，1H)，4.59(d，J＝18.7Hz，1H)，4.62-4.75(m，2H)，4.92(d，J＝5.1Hz，1H)，5.02(s，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.29-7.48(m，3H)，7.52(d，J＝1.8Hz，1H)，10.67(s，1H)
实施例159
2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺
向在冰浴中冷却的N-溴琥珀酰亚胺(11.7g，0.065mol)在水(40mL)中的混合物中，加入亚甲基-环戊烷(5.08g，0.061mol)，并且将得到的混合物搅拌1.5h。将混合物用水(200mL)稀释，然后用二乙醚(2 x 200mL)萃取。将合并的有机层用硫酸氢钠溶液(1N，150mL)洗涤，并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(AnaLogix SuperFlash Flash Column 400g，5％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供1-溴甲基-环戊醇(6.81g，61％)，为清澈油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.56-2.19(m，9H)，3.60(br.s.，2H)。
向1-溴甲基-环戊醇(6.81g，0.038mol)在二乙醚(100mL)中的溶液中，加入粉末氢氧化钾(2.77g，0.049mol)，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将混合物过滤并且将滤饼用二乙醚洗涤。将滤液在真空(150mbar)下小心浓缩，这提供1-氧杂-螺[2.4]庚烷(3.73g，100％)：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.59-2.03(m，8H)，2.85(s，2H)。
于-30℃，向1-氧杂-螺[2.4]庚烷(3.73g，0.038mol)在甲基叔丁基醚(60mL)中的溶液中，在30min内慢慢地加入氢氟酸吡啶(70％溶液，3.12g，0.109mol)。允许得到的混合物温热至室温过夜。将混合物倾倒入水中并且用饱和碳酸钠溶液小心中和。将有机相分离并且用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(AnaLogix SuperFlash Flash Column 100g，15％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(1-氟-环戊基)-甲醇(1.06g，24％)，为清澈油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.51-2.16(m，10H)，3.71(m，J＝20.8Hz，2H)。
于-30℃，向(1-氟-环戊基)-甲醇(1.06g，8.97mmol)和三乙胺(0.995g，9.83mmol)在无水二氯甲烷(40mL)中的溶液中，在30min内加入三氟甲磺酸酐(2.78g，9.87mmol)。允许混合物温热至0℃并且搅拌1.5h。将得到的混合物用二氯甲烷稀释，倾倒入冰中，并且用1N盐酸水溶液中和。将混合物分离，并且将有机相用20％碳酸钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用无水硫酸镁干燥。将得到的混合物过滤并且蒸发，这提供三氟-甲磺酸1-氟-环戊基甲酯(2g，89％)，为褐色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.51-2.25(m，8H)，4.57(d，J＝19.6Hz，2H)。
于0℃，向N-(二苯基亚甲基)甘氨酸乙酯(1.94g，7.26mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中，在10min内加入固体叔丁醇钾(0.89g，7.93mmol)，并且将得到的溶液搅拌另外的15min。加入三氟-甲磺酸1-氟-环戊基甲酯(2g，7.99mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液，并且允许得到的混合物在2h内温热至室温。将得到的混合物倾倒入饱和氯化铵中，并且用二氯甲烷(200mL)萃取。将有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(AnaLogix SuperFlash Flash Column 120g，10％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(1.36g，58％)，为黄色油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm1.26(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.97(m，8H)，2.11-2.41(m，1H)，2.45-2.76(m，1H)，4.01-4.27(m，2H)，4.37(dd，J＝7.5，4.5Hz，1H)，7.16-7.25(m，2H)，7.29-7.41(m，3H)，7.41-7.56(m，3H)，7.64(d，J＝7.8Hz，2H)。
于0℃，向2-(二苯亚甲基-氨基)-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(1.36g，3.70mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，加入盐酸溶液(1N，7.4mL)，并且将得到的混合物于室温搅拌17h。将混合物分离，水层用水(10mL)稀释且冷却至0℃，之后分份地加入碳酸氢钠(1.24g，14.8mmol)。将得到的混合物用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取，将有机相合并并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供2-氨基-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(0.56g，75％)，为清澈油状物：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.29(t，J＝7.1Hz，3H)，1.68(br.s.，6H)，1.77-1.89(m，2H)，1.89-2.15(m，3H)，2.15-2.36(m，1H)，3.72(t，J＝5.9Hz，1H)，4.19(q，J＝7.1Hz，2H)。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(8mL)中的2-氨基-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(0.560g，2.76mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.393g，3.04mmol)。在加入完成后，将混合物于80℃搅拌，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸甲酯(如在实施例36中制备，0.880g，2.85mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至回流过夜。将反应混合物冷却至25℃并且浓缩。将剩余物溶解于二氯甲烷中，用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，并且将得到的粗制产物由AnaLogix急骤色谱(AnaLogix SuperFlash Flash Column 40g，30％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(0.440g，39％)，为淡褐色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(t，J＝7.1Hz，3H)，1.45-1.98(m，8H)，2.25-2.42(m，2H)，4.02-4.18(m，2H)，4.23(d，J＝18.4Hz，1H)，4.34(d，J＝18.4Hz，1H)，4.91(t，J＝6.8Hz，1H)，5.08(s，1H)，7.27-7.50(m，3H)。
向2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酸乙酯(0.440g，1，11mol)在四氢呋喃∶水(1∶1，10mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.140g 3.34mmol)。将混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中，并且用二乙醚洗涤且将二乙醚层弃掉。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯(2 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酸，(0.358g，88％)，为黄色固体：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.64(br.s.，8H)，2.34(dd，J＝22.6，6.9Hz，2H)，4.23(d，J＝18.4Hz，1H)，4.31(d，J＝18.4Hz，1H)，4.84(t，J＝6.9Hz，1H)，5.05(s，1H)，7.26-7.55(m，3H)，13.05(br.s.，1H)。
向2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酸(0.264g，0.71mmol)在无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中的溶液中，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.170g，0.86mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.470g，1.06mmol)。向此混合物中，加入N， N-二异丙基乙胺(0.282g，2.18mmol)，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂并且将剩余物由AnaLogix急骤色谱(Supelco Flash Column 23g，50％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺(0.330g，84％)，为淡褐色油状物：1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，1.46-2.02(m，8H)，2.04-2.47(m，2H)，3.73(dd，J＝8.4，6.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，4.06-4.20(m，2H)，4.28-4.39(m，2H)，4.53(d，J＝18.7Hz，1H)，5.03(s，1H)，5.09(dd，J＝9.5，4.4Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.28-7.49(m，3H)，7.61(s，1H)，10.84(s，1H)。
将2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺(0.330g，0.60mmol)在甲醇(6mL)中的溶液用对甲苯磺酸(0.017g，0.09mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜。在真空下除去溶剂，并且将乙酸乙酯加入到剩余物中。将得到的混合物用饱和碳酸氢钠，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，这提供2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺(0.260g，87％)，为淡黄色固体：1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.51-1.96(m，8H)，2.10-2.43(m，2H)，3.22-3.32(m，2H)，3.69-3.94(m，2H)，4.09(dd，J＝13.3，3.3Hz，1H)，4.33(d，J＝18.3Hz，1H)，4.53(d，J＝18.3Hz，1H)，4.71(t，J＝5.3Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，5.02(s，1H)，5.05-5.13(m，1H)，6.41(s，1H)，7.29-7.50(m，3H)，7.54(s，1H)，10.81(s，1H)，HR-ES-MSm/z计算值C24H27F3N4O5[M+H]+，509.2007实测值509.2009。
实施例160
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-甲氧基苯酚(5.00g，40.28mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(9.04g，80.55mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.13g，40.28mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用2N盐酸，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.74g，39％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H16O4[M]+236，测量值237[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(40mL)中的3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.74g，15.85mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.10g，17.43mmol)和过氧化苯甲酰(0.41g，1.27mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌5h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.95g，99％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H15BrO4[M]+314，测量值315[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(25mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.15g，17.34mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.29g，17.73mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(2.29g，17.73mmol)和乙腈(25mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(25mL)中的4-溴-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.95g，15.76mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.50g，67％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C18H23NO5[M]+333，测量值334[M+H]+。
向(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.50g，10.51mmol)在四氢呋喃(25mL)和水(8mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.53g，12.60mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性，并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(2.78g，83％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H21NO5[M]+319，测量值[M+H]+320。
将(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(300mg，0.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(161mg，1.03mmol)和1-羟基苯并三唑(135mg，0.99mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，225mg，1.13mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(274mg，59％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O6[M]+498，测量值[M+H]+499。
将(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(270mg，0.54mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(207mg，83％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H30N4O6[M]+458，测量值459[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37-1.67(m，2H)，1.67-1.83(m，1H)，3.21-3.32(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.77(s，3H)，3.81-3.93(m，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.17(d，J＝18.4Hz，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81-4.91(m，1H)，4.87(s，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，6.83-6.92(m，3H)，7.32-7.43(m，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例161
(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氯-3-乙氧基苯酚(5.55g，32.27mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(7.24g，64.53mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.91g，32.27mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，且用2N盐酸，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.91g，54％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H17ClO4[M]+284，测量值[M+H]+285。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(50mL)中的3-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.91g，17.26mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.38g，18.98mmol)和过氧化苯甲酰(0.45g，1.38mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌6h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.30g，99％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H16BrClO4[M]+362，测量值[M+H]+363。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(25mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(3.47g，17.38mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.50g，19.55mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(2.50g，19.55mmol)和乙腈(25mL)处理，且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(25mL)中的4-溴-3-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.30g，17.38mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；(30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(4.10g，62％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H24ClNO5[M]+381，测量值[M+H]+382。
向(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(4.10g，10.75mmol)在四氢呋喃(25mL)和水(8mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.54g，12.90mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3.45g，87％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H22ClNO5[M]+367，测量值[M+H]+368。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(300mg，0.82mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(140mg，0.90mmol)和1-羟基苯并三唑(116mg，0.86mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，193mg，0.98mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(260mg，58％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C27H35ClN4O6[M]+546，测量值[M+H]+547。
将(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(260mg，0.48mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(178mg，74％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H31ClN4O6[M]+506，测量值[M+H]+507；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37(t，J＝6.9Hz，3H)，1.40-1.50(m，1H)，1.50-1.66(m，1H)，1.67-1.83(m，1H)，3.19-3.33(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.86(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.00-4.25(m，4H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.88(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(d，J＝8.2Hz，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，7.39(t，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例162
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向3-乙氧基苯酚(5.00g，36.19mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(8.12g，72.38mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(5.50g，36.19mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用2N盐酸，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.86g，32％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H18O4[M]+250，测量值251[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(40mL)中的3-(3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.86g，11.44mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(2.24g，12.58mmol)和过氧化苯甲酰(0.30g，0.92mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌16h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.36g，99％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H17BrO4[M]+328，测量值329[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(25mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(2.66g，14.62mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.93g，15.00mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(1.93g，15.00mmol)和乙腈(25mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(25mL)中的4-溴-3-(3-乙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.36g，13.29mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.11g，67％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H25NO5[M]+347，测量值348[M+H]+。
向(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(3.11g，8.96mmol)在四氢呋喃(25mL)和水(8mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.45g，10.76mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(2.60g，87％)，为褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H23NO5[M]+333，测量值334[M+H]+。
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(300mg，0.90mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(154mg，0.99mmol)和1-羟基苯并三唑(128mg，0.96mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，213mg，1.08mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(268mg，58％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C27H36N4O6[M]+512，测量值513[M+H]+。
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(265mg，0.52mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(200mg，82％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O6[M]+472，测量值473[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.4Hz，3H)，1.31(t，J＝7.1Hz，3H)，1.39-1.65(m，2H)，1.64-1.82(m，1H)，3.20-3.41(m，2H)，3.71-3.92(m，2H)，3.96-4.12(m，3H)，4.16(d，J＝18.3Hz，1H)，4.55(d，J＝18.3Hz，1H)，4.80-4.93(m，2H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，6.84(m，1H)，6.87(s，2H)，7.36(t，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例163
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例162中制备，300mg，0.90mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(154mg，0.99mmol)和1-羟基苯并三唑(128mg，0.95mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，168mg，1.08mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；(20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(217mg，51％)，为黄色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H34N4O5[M+H]+470，测量值471；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.31(t，J＝6.8Hz，3H)，1.38-1.64(m，2H)，1.67-1.84(m，1H)，3.89(s，2H)，4.04(q，J＝6.8Hz，2H)，4.16(d，J＝18.1Hz，1H)，4.56(d，J＝18.1Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.86(s，1H)，4.87-4.93(m，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，6.78-6.92(m，3H)，7.35(t，J＝8.3Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例164
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基(dihyroxy)-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
将(S)-3-环己基-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(如在实施例210中制备，300mg，0.84mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(143mg，0.92mmol)和1-羟基苯并三唑(120mg，0.88mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，200mg，1.00mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(202mg，45％)，为清澈油状物：LR-ES-MS m/z计算值C29H38N4O6[M]+538，测量值539[M+H]+。
将(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(200mg，0.37mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(145mg，78％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H34N4O6[M]+498，测量值499[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6 δppm 0.83-1.03(m，2H)，1.03-1.29(m，4H)，1.51-1.83(m，7H)，3.19-3.32(m，2H)，3.77(s，4H)，3.81-3.93(m，1H)，4.09(dd，J＝13.7，3.8Hz，1H)，4.16(d，J＝18.4Hz，1H)，4.55(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.84-4.92(m，2H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，6.86(d，J＝2.1Hz，1H)，6.89(s，2H)，7.30-7.46(m，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.74(s，1H)。
实施例165
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例160中制备，300mg，0.94mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(161mg，1.03mmol)和1-羟基苯并三唑(135mg，0.99mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，175mg，1.13mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(340mg，79％)，为淡褐色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O5[M+H]+456，测量值457；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.39-1.64(m，2H)，1.67-1.82(m，1H)，3.77(s，3H)，3.89(s，2H)，4.16(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.84-4.93(m，1H)，4.87(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，6.83-6.91(m，3H)，7.37(t，J＝8.2Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例166
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氟苯酚(5.00g，44.60mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(10.0g，89.20mmol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6.79g，44.60mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用2N盐酸，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.86g，59％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H13FO3[M]+224，测量值225[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(40mL)中的3-(2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.85g，26.12mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.11g，28.73mmol)和过氧化苯甲酰(0.68g，2.09mmol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌16h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.45g，82％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C12H12BrFO3[M]+302，测量值303[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(20mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(1.32g，7.28mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.96g，7.45mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(0.96g，7.45mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的4-溴-3-(2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，6.62mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.25g，59％)，为红色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C17H20FNO4[M]+321，测量值322[M+H]+。
向(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(1.25g，3.89mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.20g，4.67mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1.05g，88％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C16H18FNO4[M]+307，测量值308[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(400mg，1.30mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(220mg，1.43mmol)和1-羟基苯并三唑(185mg，1.36mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，308mg，1.56mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(362mg，57％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C25H31FN4O5[M]+486，测量值487[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(362mg，0.74mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(250mg，75％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H27FN4O5[M]+446，测量值447[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，1.37-1.51(m，1H)，1.51-1.66(m，1H)，1.66-1.86(m，1H)，3.19-3.32(m，2H)，3.70-3.82(m，1H)，3.86(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.87(s，1H)，4.86-4.92(m，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.51(m，4H)，7.53(s，1H)，10.77(s，1H)。
实施例167
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例166中制备，200mg，0.65mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(110mg，0.72mmol)和1-羟基苯并三唑(93mg，0.68mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌1h，接着加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，121mg，0.78mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(177mg，74％)，为淡黄色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C23H29FN4O4[M+H]+444，测量值445；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.37-1.65(m，2H)，1.69-1.84(m，1H)，3.89(s，2H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.86(s，1H)，4.87-4.93(m，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.25-7.52(m，4H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例168
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2，3-二氢-1，4-苯并二氧杂环己烯-6-醇(1.00g，6.58mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(1.48，13.16mmol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌混合物中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.0g，6.58mmol)。在加入完成后，将混合物于130℃搅拌2h。在反应完成后，将四氢呋喃在真空中除去并且将剩余物再溶解于二氯甲烷中，并且用2N盐酸，5％氢氧化钠水溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.58g，33％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H16O5[M]+264，测量值265[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于四氯化碳(20mL)中的3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.58g，2.20mmol)的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.43g，2.42mmol)和过氧化苯甲酰(0.057g，0.0002mol)。在加入完成后，将混合物在回流下搅拌16h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep FlashColumn 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.69g，92％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H15BrO5[M]+342，测量值343[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(20mL)中的(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.40g，2.22mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.30g，2.72mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(0.29g，2.72mmol)和乙腈(20mL)处理且加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的4-溴-3-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-(丁-2-烯酸乙酯(69g，2.02mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.38g，52％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H23NO6[M]+361，测量值362[M+H]+。
向(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.38g，1.05mmol)在四氢呋喃(152mL)和水(4mL)中的磁力搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.05g，1.05mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(0.22g，60％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H21NO6[M]+347，测量值348[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(215mg，0.62mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(106mg，0.68mmol)，1-羟基苯并三唑(92mg，0.68mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，146mg，0.74mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(225mg，69％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C27H34N4O7[M]+526，测量值527[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(225mg，0.43mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二氧杂环己烯-6-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(170mg，82％)，为白色固体：LR-ES-MSm/z计算值C24H30N4O7[M]+486，测量值487[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.89(d，J＝6.6Hz，3H)，0.93(d，J＝6.6Hz，3H)，1.45(br.s.，1H)，1.50-1.63(m，1H)，1.63-1.81(m，1H)，3.20-3.32(m，2H)，3.67-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.3，7.2Hz，1H)，3.98-4.18(m，2H)，4.25(s，4H)，4.51(d，J＝18.1Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.86(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.84(d，J＝2.7Hz，1H)，6.92(d，J＝8.8Hz，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例169
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于0℃，向N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙酯(4.00g，14.96mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物中，将叔丁醇钾(1.85g，16.46mmol)分份加入。在加入完成后，将混合物于0℃搅拌15min，接着加入溴甲基-环丁烷(2.45g，16.46mmol)。允许反应混合物温热至室温并且搅拌3h。在反应完成后，将混合物倾倒入乙酸乙酯中，并且用饱和氯化铵溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环丁基-丙酸乙酯(3.06g，61％)淡黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C22H25NO2[M]+335，测量值336[M+H]+。
向2-(二苯亚甲基-氨基)-3-环丁基-丙酸乙酯(3.06g，9.13mmol)在甲基叔丁基醚(15mL)中的搅拌混合物中，加入1N盐酸水溶液(18mL)。允许将反应混合物于25℃搅拌16h。在反应完成后，将混合物倾倒入水和甲基叔丁基醚中。进行层分离并且将有机层弃掉。向水层加入固体碳酸氢钠(3.07g，36.54mmol)并且将反应混合物于25℃搅拌1h。然后将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。将水层用二乙醚洗涤两次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。得到的粗制产物2-氨基-3-环丁基-丙酸乙酯(1.15g，74％)为清澈无色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用：LR-ES-MS m/z计算值C9H17NO2[M]+171，测量值172[M+H]+
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(20mL)中的2-氨基-3-环丁基-丙酸乙酯(1.15g，6.73mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(1.03g，7.96mmol)。在加入完成后，将混合物温热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(20mL)中的4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，1.95g，6.12mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌过夜。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸乙酯(1.51g，68％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H22ClNO4[M]+363，测量值364[M+H]+。
向2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸乙酯(1.51g，4.15mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的搅拌混合物中，加入氢氧化锂(0.21g，4.98mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸(1.13g，98％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C18H20ClNO4[M]+349，测量值350[M+H]+。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸(1130mg，3.23mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(555mg，3.56mmol)，1-羟基苯并三唑(460mg，3.39mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，765mg，3.88mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(720mg，42％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H31ClN4O5[M]+514，测量值515[M+H]+。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(720mg，1.39mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(15mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(580mg，87％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H27ClN4O6[M]+474，测量值475[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.56-1.95(m，7H)，1.95-2.11(m，1H)，2.18(br.s.，1H)，3.22-3.33(m，2H)，3.70-3.95(m，2H)，3.97-4.14(m，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(br.s.，2H)，4.78(br.s.，1H)，4.95(d，J＝4.5Hz，1H)，6.41(br.s.，1H)，7.31-7.57(m，4H)，7.65(d，J＝6.9Hz，1H)，10.75(br.s.，1H)。
实施例170
2-[4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
于-10℃，向1，1-二甲基环氧乙烷(5.00g，69.4mmol)在甲基叔丁基醚(50mL)中的搅拌混合物中，慢慢地加入氟化氢吡啶配合物(4mL，138.9mmol，70％溶液)。在加入完成后，允许反应混合物温热至室温并且搅拌16h。在反应完成后，将混合物倾倒入水中，并且进行层分离。将有机层用饱和碳酸氢钠溶液中和，然后用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将得到的为清澈无色油状物的粗制产物2-氟-2-甲基-丙-1-醇(2.56g，40％)在没有进一步纯化的情况下使用。
于-10℃，向2-氟-2-甲基-丙-1-醇(2.56g，27.83mmol)在甲基叔丁基醚(15mL)中的搅拌混合物中，加入三乙胺(3.1g，30.61mmol)和三氟甲磺酸酐(8.64g，30.61mmol)。在加入完成后，将反应混合物于0℃搅拌2h。在反应完成后，将混合物用甲基叔丁基醚稀释并且倾倒到冰上，然后用1N盐酸水溶液处理。进行层分离并且将有机层用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将混合物过滤并且蒸发，提供三氟-甲磺酸2-氟-2-甲基-丙酯(4.23g，68％)，为红色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用。
于0℃，向N-(二苯基亚甲基)-甘氨酸乙酯(4.55g，17.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物中，将叔丁醇钾(2.10g，18.75mmol)分份加入。在加入完成后，将混合物于0℃搅拌15min，接着加入三氟-甲磺酸2-氟-2-甲基-丙酯(4.20g，18.75mmol)。允许反应混合物温热至室温并且搅拌3h。在反应完成后，将混合物倾倒入甲基叔丁基醚中，并且用饱和氯化铵溶液，水和饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column120g；0％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-(二苯亚甲基-氨基)-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(2.00g，34％)淡黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C21H25FNO2[M]+342，测量值343[M+H]+。
向2-(二苯亚甲基-氨基)-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(2.00g，5.90mmol)在甲基叔丁基醚(10mL)中的搅拌混合物中，加入1N盐酸水溶液(12mL)。允许将反应混合物于25℃搅拌16h。在反应完成后，将混合物倾倒入水和甲基叔丁基醚中。进行层分离并且将有机层弃掉。向水层加入固体碳酸氢钠(3.07g，36.54mmol)并且将反应混合物于25℃搅拌1h。然后将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。将水层用二乙醚洗涤两次。将合并的有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，然后用硫酸镁干燥。得到的粗制产物，2-氨基-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(0.66g，63％)为清澈无色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用。LR-ES-MS m/z计算值C8H16FNO2[M]+177，测量值178[M+H]+。
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(15mL)中的2-氨基-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(0.66g，3.73mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.57g，4.40mmol)。在加入完成后，将混合物加热至80℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(15mL)中的4-溴-3-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例48中制备，1.18g，3.40mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至100℃并且搅拌48h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(0.78g，57％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C19H23ClFNO5[M]+399，测量值400[M+H]+。
向2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸乙酯(775mg，1.94mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(5mL)中的磁力搅拌混合物中，加入氢氧化锂(98mg，2.33mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸(537mg，75％)，为淡褐色固体：LR-ES-MS m/z计算值C17H19ClFNO5[M]+371，测量值372[M+H]+。
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸(300mg，0.81mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(138mg，0.90mmol)，1-羟基苯并三唑(115mg，0.86mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，191mg，0.97mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(390mg，88％)，为灰白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C26H32ClFN4O6[M]+ 550，测量值551[M+H]+。
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(390mg，0.71mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(300mg，83％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H28ClFN4O6[M]+510，测量值511[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.27，1.32(2 x d，J＝3.0Hz，3H)，1.36，1.39(2 x d，J＝3.0Hz，3H)，1.99-2.34(m，2H)，3.19-3.33(m，2H)，3.69-3.89(m，2H)，3.90(s，3H)，4.09(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.26(d，J＝18.4Hz，1H)，4.37-4.58(m，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.77，4.80(2 x s，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，5.08(dd，J＝9.5，4.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.00，7.06(2 x d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.68，10.79(2 x s，1H)
实施例171
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸(如在实施例170中制备，200mg，0.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(92mg，0.59mmol)，1-羟基苯并三唑(76mg，0.57mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，100mg，0.65mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(156mg，57％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C24H30ClFN4O5[M]+508，测量值509[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.19，1.32(2 x d，J＝3.0Hz，3H)，1.26，1.39(2 x d，J＝3.0Hz，3H)，1.96-2.33(m，2H)，3.90(br.s.，5H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.52(d，J＝18.4Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.77，4.80(2 x s，1H)，5.01，5.10(2 x dd，J＝9.8，4.4Hz，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.00，7.06(2 x d，J＝8.2Hz，1H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.41(t，J＝8.2Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，10.71，10.82(2 x s，1H)。
实施例172
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，5.00g，44.25mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用碳酸钾(7.94g，57.52mmol)和(S)-缩水甘油甲苯磺酸酯(12.12g，53.10mmol)处理。将反应混合物于90℃在氮气下搅拌2h，然后倾倒入乙酸乙酯中，用水和饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(TeledyneIsco RediSep Flash Column 330g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供3-硝基-1-(R)-1-环氧乙基甲基-H-吡唑(3.40g，45％)，为黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C6H7N3O3[M]+169，测量值170[M+H]+。
将3-硝基-1-(R)-1-环氧乙基甲基-H-吡唑(3.40g，20.12mmol)在丙酮(25mL)和水(25mL)中的溶液用叠氮化钠(3.92g，60.35mmol)处理。将反应混合物在回流下搅拌2h。在减压下除去丙酮并且将混合物倾倒入二氯甲烷中。进行层分离，并且将有机层用水和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 120g；0％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-1-叠氮基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(2.75g，64％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H8N6O3[M]+212，测量值213[M+H]+。
向(R)-1-叠氮基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(2.75g，13.00mmol)在四氢呋喃(25mL)中的回流溶液中，滴加硼氢化钠(0.33g，8.70mmol)和甲醇(1mL)。将反应混合物在回流下搅拌24h。将反应混合物冷却至室温并且用1N盐酸水溶液(10mL)处理。然后通过加入2N氢氧化钠(10mL)使反应混合物为碱性并且倾倒入乙酸乙酯中。进行层分离并且将水层用二氯甲烷萃取四次。将合并的有机部分用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的为黄色固体的粗制产物(S)-1-氨基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.65g，27％)在没有进一步纯化的情况下使用：LR-ES-MSm/z计算值C6H10N4O3[M]+186，测量值187[M+H]+。
向(S)-1-氨基-3-(3-硝基-吡唑-1-基)-丙-2-醇(0.65g，3.49mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中，加入二-2-吡啶基碳酸酯(0.76g，3.49mmol)。将反应混合物于室温搅拌2h，然后用二氯甲烷稀释。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-5-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-2-酮(0.36g，49％)，为清澈无色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C7H8N4O4[M]+212，测量值213[M+H]+。
在帕尔摇动器瓶中，放入(S)-5-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-2-酮(364mg，1.72mmol)，披10％钯的碳(200mg)和乙醇(25mL)。然后于50psi的氢气压力将该瓶在帕尔摇动器上放置4h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且真空中浓缩，提供(S)-5-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-2-酮(3.60mg，91％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C7H10N4O2[M]+182，测量值183[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，425mg，1.30mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(275mg，1.45mmol)，1-羟基苯并三唑(195mg，1.45mmol)和(S)-5-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-2-酮(285mg，1.57mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(370mg，58％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C23H26ClN5O5[M]+487，测量值488[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.66(m，1H)，1.68-1.87(m，1H)，3.28(dd，J＝8.8，6.0Hz，1H)，3.55(t，J＝8.9Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.27(d，J＝5.1Hz，2H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.80-4.95(m，2H)，6.47(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.2Hz，1H)，7.42-7.50(m，1H)，7.50-7.57(m，2H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.85(s，1H)。
实施例173
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例66中制备，500mg，1.08mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(280mg，2.16mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(132mg，1.08mmol)处理。将溶解于二氯甲烷(10mL)中的对甲苯磺酰氯(230mg，1.19mmol)慢慢地加入至反应混合物中。将反应混合物于室温搅拌16h。将反应混合物真空中浓缩，然后用乙酸乙酯(60mL)稀释，用1N盐酸水溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：甲苯-4-磺酸(R)-3-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-2-羟基-丙酯(150mg，23％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C29H33ClN4O7S[M]+616，[M+H]+实测值617。
将甲苯-4-磺酸(R)-3-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-2-羟基-丙酯(150mg，0.24mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用二乙胺(180mg，2.43mmol)处理。将反应混合物于40℃搅拌3天。将反应混合物真空中浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(22mg，17％)，为白色粉末：1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.82-1.13(m，12H)，1.47-1.69(m，1H)，1.68-1.95(m，2H)，2.23-2.74(m，6H)，3.77(br.s.，1H)，3.88-4.09(m，3H)，4.14(d，J＝18.2Hz，1H)，4.40(d，J＝18.2Hz，1H)，4.91(br.s.，2H)，6.66(br.s.，1H)，7.16-7.37(m，3H)，7.41(br.s.，1H)，7.49(d，J＝6.9Hz，1H)，8.91(br.s.，1H)。
实施例174
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，2.00g，17.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用碳酸钾(3.66g，26.55mmol)和(R)-缩水甘油(2.62g，35.40mmol)处理。将反应混合物于100℃、在氮气下搅拌2h。在反应完成后，在减压下除去N，N-二甲基甲酰胺并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至10％甲醇/二氯甲烷)纯化，提供(S)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇(1.00g，30％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C6H9N3O4[M]+187，测量值188[M+H]+。
将(S)-3-(3-硝基-吡唑-1-基)丙-1，2-二醇(1.00g，5.35mmol)在丙酮(10mL)中的溶液用浓硫酸(5滴)和2，2-二甲氧基丙烷(3.34g，32.09mmol)处理。将反应混合物于室温搅拌5h。在反应完成后，将混合物在减压下浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSepFlash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(0.70g，58％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C9H13N3O4[M]+ 227，测量值228[M+H]+。
在帕尔摇动器瓶中，放入1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-3-硝基-1H-吡唑(700mg，3.08mmol)，披10％钯的碳(500mg)和乙醇(25mL)。然后于50psi的氢气压力将该瓶在帕尔摇动器上放置4h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且真空中浓缩，提供1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(550mg，91％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C9H15N3O2[M]+ 197，测量值198[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(在实施例64中制备，750mg，2.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(490mg，2.55mmol)，1-羟基苯并三唑(345mg，2.55mmol)和1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(550mg，2.79mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(dioxalan)-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(774mg，67％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O5[M]+ 502，测量值503[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.50-1.67(m，1H)，1.67-1.86(m，1H)，3.73(dd，J＝8.4，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.4，6.5Hz，1H)，4.06-4.15(m，2H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.34(quin，J＝5.8Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.89(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.61(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.5，1.2Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例175
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，3-二羟基(dihyrxy)-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例174中制备，750mg，1.49mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(10mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌2h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(625mg，91％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H27ClN4O5[M]+ 462，测量值463[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.35-1.50(m，1H)，1.50-1.65(m，1H)，1.68-1.85(m，1H)，3.19-3.41(m，2H)，3.71-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.7，3.9Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(br.s.，2H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.88(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.46(td，J＝7.5，0.9Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，10.78(s，1H)。
实施例176
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺的对映异构体(如在实施例169中制备)经由超临界流体色谱，在SFC DIACELAD柱上，40％甲醇作为流动相改性剂的分离提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C23H27ClN4O5[M]+474，[M+H]+实测值475；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.55-1.96(m，7H)，1.96-2.10(m，1H)，2.09-2.30(m，1H)，3.20-3.32(m，2H)，3.70-3.81(m，1H)，3.87(dd，J＝13.4，7.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.8Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68-4.76(m，1H)，4.72(s，1H)，4.78(s，1H)，4.95(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30-7.41(m，1H)，7.46(t，J＝7.2Hz，1H)，7.50-7.55(m，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.74(s，1H)。
实施例177
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺的对映异构体(如在实施例169中制备)经由超临界流体色谱，在SFC DIACEL AD柱上，40％甲醇作为流动相改性剂的分离提供(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，为白色固体。LR-ES-MS m/z计算值C23H27ClN4O5[M]+474，[M+H]+实测值475；1H NMR(300MHz，DMSO-d6).δppm 1.55-1.70(m，1H)，1.70-1.95(m，6H)，1.95-2.11(m，1H)，2.11-2.28(m，1H)，3.22-3.33(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.3，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.57(d，J＝18.4Hz，1H)，4.66-4.75(m，2H)，4.78(s，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(td，J＝7.5，1.5Hz，1H)，7.42-7.56(m，3H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，10.74(s，1H)。
实施例178
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺的对映异构体(如在实施例31中制备)经由超临界流体色谱，在SFC KROMASIL OD柱上，30％异丙醇作为流动相改性剂的分离，提供(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺的1种差向异构体，为白色固体(立构中心不明确)。LR-ES-MS m/z计算值C25H32N4O6[M]+484，测量值485[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 1.05(s，3H)1.06(br.s.，3H)1.51-2.14(m，6H)3.51-3.79(m，3H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.18(d，J＝18.1Hz，1H)4.45(d，J＝18.1Hz，1H)4.67(s，1H)4.70(s，1H)4.83(dd，J＝10.1，5.3Hz，1H)6.44(d，J＝2.0Hz，1H)6.96-7.04(m，1H)7.18-7.23(m，1H)7.23-7.33(m，2H)7.54(d，J＝2.0Hz，1H)10.72(s，1H)。
实施例179
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺的对映异构体(如在实施例31中制备)经由超临界流体色谱，在SFC KROMASIL OD柱上，30％异丙醇作为流动相改性剂的分离，提供(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺的1种差向异构体，为白色固体(立构中心不明确)。LR-ES-MS m/z计算值C25H32N4O6[M]+484，测量值485[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)1.05(s，3H)1.37-1.60(m，1H)1.66-2.09(m，5H)3.53-3.65(m，1H)3.67-3.79(m，2H)3.81(s，3H)3.89(s，2H)4.21(d，J＝18.2Hz，1H)4.45(d，J＝18.2Hz，1H)4.67(s，1H)4.69(s，1H)4.79-4.91(m，1H)6.43(d，J＝2.4Hz，1H)6.94-7.05(m，1H)7.17-7.23(m，1H)7.24-7.37(m，2H)7.53(d，J＝2.4Hz，1H)10.69(s，1H)。
实施例180
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-4-甲酰基-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.00g，8.72mmo1)在四氢呋喃(15mL)和异丙醇(15mL)中的冰冷的混合物中，加入硼氢化钠(0.99g，26.17mmol)。在加入完成后，将混合物于0℃搅拌1h。在反应完成后，慢慢地加入1N盐酸水溶液(10mL)。将混合物倾倒入水中并且用乙酸乙酯(3x30mL)萃取。合并的有机部分用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。得到粗制产物(R)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.88g，93％)，为无色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用：LR-ES-MS m/z计算值C11H21NO4[M]+231，测量值232[M+H]+。
向(R)-4-羟基甲基-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.88g，8.14mmol)在二氯甲烷(20mL)中的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(2.10g，16.28mmol)，对甲苯磺酰氯(1.71g，8.95mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.00g，8.14mmol)。在加入完成后，将混合物于室温搅拌4h。在反应完成后，在减压下除去二氯甲烷。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用1N盐酸水溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。得到粗制产物(S)-2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.20g，92％)，为无色油状物，并且在没有进一步纯化的情况下使用：LR-ES-MS m/z计算值C18H27NO6S[M]+ 385，测量值386[M+H]+。
向(S)-2，2-二甲基-4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(2.20g，5.71mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌混合物中，加入碳酸钾(0.93g，6.73mmol)和3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，0.59mg，5.20mmol)。在加入完成后，将混合物于60℃搅拌18h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤，并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，并且将粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)-2，2-二甲基-4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.21g，65％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H22N4O5[M]+ 326，测量值327[M+H]+。
在帕尔摇动器瓶中，放入(R)-2，2-二甲基-4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.21g，3.71mmol)，披10％钯的碳(500mg)和乙醇(25mL)。然后于50psi的氢气压力，将该瓶在帕尔摇动器上放置5h。然后将反应物通过硅藻土垫过滤，且用乙醇洗涤并且真空中浓缩，提供(R)-4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.07g，97％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C14H24N4O3[M]+296，测量值297[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，0.98g，3.01mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.64g，3.32mmol)，1-羟基苯并三唑(0.45g，3.32mmol)和(R)-4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.07g，1.57mmol)处理。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液，水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(R)4-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g，55％)，为白色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C30H40ClN5O6[M]+601，测量值602[M+H]+。
使氢氯酸气体鼓泡到(R)-4-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-唑烷-3-甲酸叔丁酯(1.00g，16.63mmol)在二乙醚(20mL)中的搅拌溶液中，历时30秒。然后将反应混合物于室温搅拌30min，在此期间，白色固体从溶液中沉淀出来。将二乙醚滗析掉，并且将固体用三份的二乙醚洗涤。将粗制产物经由在DAICEL AD柱上，25％甲醇，70mL/min的超临界流体色谱纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(362mg，47％)，为白色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H28ClN5O4[M]+ 461，测量值462[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.34-1.85(m，5H)，3.00(br.s.，1H)，3.22(br.s.，2H)，3.80(dd，J＝13.4，6.9Hz，1H)，4.02(dd，J＝13.4，5.0Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.61(d，J＝18.4Hz，1H)，4.65-4.75(m，1H)，4.79(s，1H)，4.89(dd，J＝9.8，4.1Hz，1H)，6.42(s，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.42-7.55(m，2H)，7.57(br.s.，1H)，7.65(d，J＝7.2Hz，1H)，10.79(br.s.，1H)。
实施例181
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(10mL)中的L-苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.45g，1.7mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.23g，2.04mmol)。在加入完成后，将混合物于110℃搅拌1h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(0.23g，2.04mmol)处理且加热至110℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，0.604g，1.70mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至110℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩。将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne IscoRediSep Flash Column 40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.093g，15％)，为无色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C20H18ClNO4[M]+371，[M+H]+实测值372。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸甲酯(0.09g，0.24mmol)在四氢呋喃(1mL)和中的磁力搅拌混合物中，加入在水(0.5mL)中的氢氧化锂(0.012g，0.28mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性，并且用乙酸乙酯以两份萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸(0.064g，75％)，为淡褐色胶：LR-ES-MS m/z计算值C19H16ClNO4[M]+357，测量值358[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸(0.064g，0.171mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.030g，0.188mmol)和1-羟基苯并三唑(0.025g，0.188mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.3h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.042mg，0.206mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 4g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.010g，11％)，为无色胶。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.010g，0.017mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(1mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-苯基-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.007g，82％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C23H27ClN4O6[M+H]+ 497.1587，测量值497.1586；1H NMR(300MHz，CDCl3.)δppm 1.75(br.s.，2H)，3.17(dd，J＝14.0，8.8Hz，1H)，3.39(dd，J＝14.0，6.9Hz，1H)，3.44-3.55(m，2H)，3.56-3.65(m，1H)，3.95-4.10(m，2H)，4.16(d，J＝18.1Hz，1H)，4.30(d，J＝18.1Hz，1H)，4.77(s，1H)，5.02(t，J＝7.8Hz，1H)，6.65(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.19-7.26(m，6H)，7.28-7.35(m，2H)，7.46(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，9.65(s，1H)。
实施例182
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(25mL)中的L-2-氟苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.75g，6.16mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.96g，7.40mmol)。在加入完成后，将混合物于105℃搅拌0.5h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(0.96g，7.40mmol)处理且加热至105℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，2.01g，6.16mmol)。在加入完成后，将反应混合物加热至105℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩，并且用乙腈稀释至10mL体积。然后将反应混合物转移至微波反应容器且在Emrys Optimizer微波反应器中加热至150℃，历时1h。将反应混合物浓缩并且将剩余物用乙酸乙酯稀释，且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯(1.21g，50％)，为橙红色胶：LR-ES-MS m/z计算值C20H17ClFNO4[M]+389，[M+H]+实测值390。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟苯基)-丙酸甲酯(1.19g，2.90mmol)在四氢呋喃(3mL)和中的搅拌混合物中，加入在水(3mL)中的氢氧化锂(0.147g，3.48mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性，并且用乙酸乙酯以两份萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酸(0.882g，81％)，为淡橙色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C19H15ClFNO4[M]+375，测量值376[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟苯基)-丙酸(0.405g，1.03mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.178mg，1.127mmol)和1-羟基苯并三唑(0.153g，1.127mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.252mg，1.23mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺(0.414g，73％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C28H28ClFN4O5[M+H]+555.1807，测量值555.1805。1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 1.24(s，3H)，1.30(s，3H)，3.17(d，J＝7.8Hz，2H)，3.73(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，3.94-4.05(m，1H)，4.04-4.19(m，2H)，4.19-4.30(m，1H)，4.30-4.40(m，1H)，4.44-4.55(m，1H)，4.72(s，1H)，5.15(t，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.09-7.19(m，2H)，7.21-7.32(m，1H)，7.32-7.42(m，2H)，7.45(m，2H)，7.60-7.66(m，2H)，10.85(s，1H)。
实施例183
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟苯基)-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例182中制备，0.387g，0.669mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(4mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氟苯基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.260g，76％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H24ClFN4O5[M+H]+515.1495，测量值515.1492；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm3.15(d，J＝7.8Hz，2H)，3.20-3.31(m，2H)，3.70-3.79(m，1H)，3.85(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.08(dd，J＝13.4，3.9Hz，1H)，4.17-4.32(m，1H)，4.36-4.59(m，1H)，4.63-4.76(m，2H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，5.13(t，J＝7.8Hz，1H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07-7.19(m，2H)，7.20-7.28(m，1H)，7.30-7.47(m，4H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例184
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(25mL)中的L-2，6-二氟苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(0.815g，3.17mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.4g，3.15mmol)。在加入完成后，将混合物于105℃搅拌0.5h。将反应物冷却至25℃并且用N，N-二异丙基乙胺(0.4g，3.15mmol)处理且加热至105℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，2.01g，6.16mmo])。在加入完成后，将反应混合物加热至105℃并且搅拌16h。将反应混合物冷却至25℃，过滤并且浓缩，并且用乙腈稀释至10mL体积。然后将反应混合物转移至微波反应容器且在Emrys Optimizer微波反应器中加热至150℃，历时2.5h。将反应混合物浓缩并且将剩余物用乙酸乙酯稀释，且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟(diflouoro)-苯基)-丙酸甲酯(0.597g，51％)，为淡橙色胶。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟苯基)-丙酸甲酯(0.58g，1.36mmol)在四氢呋喃(3mL)和中的搅拌混合物中，加入在水(3mL)中的氢氧化锂(0.063g，1.50mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性，并且用乙酸乙酯以两份萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酸(0.594g，100％)，为淡橙色粉末：LR-ES-MS m/z计算值C19H15ClF2NO4[M]+ 393，测量值394[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟苯基)-丙酸(0.587g，1.45mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.252mg，1.59mmol)和1-羟基苯并三唑(0.219g，1.59mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.326mg，1.59mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌18h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2，6-二氟-苯基)-丙酰胺(0.562g，68％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C28H27ClF2N4O5[M+H]+573.1714，测量值573.1711；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)，1.28(s，3H)，3.04-3.26(m，2H)，3.70(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.00-4.19(m，2H)，4.33(s，3H)，4.70(s，1H)，5.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.39(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例185
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2，6-二氟苯基)-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例184中制备，0.530g，0.898mmol)在四氢呋喃(6mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(4mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2，6-二氟苯基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.417g，88％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H23ClF2N4O5[M+H]+533.1395，测量值533.1395；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 2.98-3.30(m，4H)，3.67-3.79(m，1H)，3.84(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.07(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.32(s，2H)，4.65-4.74(m，2H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，5.06(t，J＝8.5Hz，1H)，6.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.02(t，J＝7.8Hz，2H)，7.22-7.38(m，2H)，7.38-7.49(m，2H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例186
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙腈(20mL)中的L-4-氟苯基丙氨酸乙酯盐酸盐(0.533g，2.13mmol)的搅拌混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(0.3g，2.3mmol)。在加入完成后，将混合物于105℃搅拌0.5h。将反应物冷却至25℃，并且用N，N-二异丙基乙胺(0.3g，2.3mmol)处理且加热至105℃，在此时，慢慢地加入在乙腈(10mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，0.645g，1.94mmol)。然后将反应混合物转移至微波反应容器且在Emrys Optimizer微波反应器中加热至150℃，历时4h。将反应混合物浓缩并且将剩余物用乙酸乙酯稀释，并且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟(flouoro)-苯基)-丙酸甲酯(0.376g，48％)，为淡橙色胶。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙酸甲酯(0.358g，0.87mmol)在四氢呋喃(3mL)和中的磁力搅拌混合物中，加入在水(3mL)中的氢氧化锂(0.042g，1mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯以两份萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟-苯基)-丙酸(0.267g，82％)，为灰白色泡沫：LR-ES-MS m/z计算值C19H15ClFNO4[M]+375，测量值376[M+H]+。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙酸(0.268g，0.69mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.121mg，0.77mmol)和1-羟基苯并三唑(0.105g，0.77mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.172mg，0.83mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.195g，50％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C28H28ClFN4O5[M+H]+555.1803，测量值555.1805。(39143-094-1)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6.)δppm 1.23(s，3H)，1.28(s，3H)，3.04-3.26(m，2H)，3.70(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，3.97(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，4.00-4.19(m，2H)，4.33(s，3H)，4.70(s，1H)，5.07(t，J＝7.7Hz，1H)，6.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.01(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21-7.39(m，2H)，7.39-7.49(m，2H)，7.59(d，J＝1.8Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例187
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟苯基)-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例186中制备，0.178g，0.314mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氟苯基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.119g，74％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H24ClFN4O5[M+H]+515.1489，测量值515.1492；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6).δppm 3.02-3.33(m，4H)，3.78(b r.s.，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝13.0，3.0Hz，1H)，4.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.59(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.72(t，J＝5.1Hz，1H)，4.95(d，J＝4.5Hz，1H)，5.13(dd，J＝10.3，4.2Hz，1H)，6.44(br.s.，1H)，7.12(t，J＝8.2Hz，2H)，7.30-7.49(m，5H)，7.55(s，1H)，7.63(d，J＝7.8Hz，1H)，10.86(s，1H)。
实施例188
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺
在氮气气氛下，向溶解于乙醇(25mL)中的L-2-氯苯基丙氨酸甲酯盐酸盐(1.038g，4.11mmol)的搅拌混合物中，加入无水碳酸钾(1.052g，7.53mmol)。在加入完成后，加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，1.117g，3.42mmol)。然后将反应混合物下降进入保持于105℃的预热油浴中并且加热2h。然后，加入乙酸(0.52g，8.56mmol)，并且将回流继续另外的20h。将反应混合物冷却至25℃，并且倾倒入水中，且用二乙醚萃取并且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；0％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氯(choro)苯基)-丙酸甲酯(0.608g，44％)，为淡橙色胶。
向(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氯苯基)-丙酸甲酯(0.608g，1.43mmol)在四氢呋喃(2mL)和中的搅拌混合物中，加入在水(1mL)中的氢氧化锂(0.073g，1.72mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物倾倒入水和二乙醚中并且进行层分离。用2N盐酸使水层为酸性并且用乙酸乙酯以两份萃取。将合并的乙酸乙酯部分用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氯苯基)-丙酸(0.471g，84％)，为灰白色粉末。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2-氯苯基)-丙酸(0.299g，0.574mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.100g，0.63mmol)和1-羟基苯并三唑(0.087g，0.63mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.141g，0.69mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 12g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氯苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.171g，52％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C28H28Cl2N4O5[M+H]+571.1506，测量值571.1510。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.23(s，3H)，1.29(s，3H)，3.25(d，J＝7.8Hz，2H)，3.71(dd，J＝8.2，6.0Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，1H)，4.01-4.17(m，2H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.29-4.36(m，1H)，4.39(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(s，1H)，5.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.29-7.47(m，5H)，7.58-7.64(m，2H)，10.79(s，1H)。
实施例189
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氯苯基)-丙酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例188中制备，0.151g，0.259mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(3mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌3h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将有机层浓缩，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(4-氯苯基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.110g，80％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H24Cl2N4O5[M+H]+531.1196，测量值531.1197；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 3.19-3.30(m，4H)，3.74(br.s.，1H)，3.80-3.91(m，1H)，4.07(dd，J＝13.6，3.6Hz，1H)，4.25(d，J＝18.2Hz，1H)，4.39(d，J＝18.2Hz，1H)，4.65-4.71(m，1H)，4.72(s，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，5.18(t，J＝7.5Hz，1H)，6.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.18-7.30(m，2H)，7.30-7.47(m，5H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.8Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例190
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，0.345g，1.05mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.184g，1.16mmol)和1-羟基苯并三唑(0.160g，1.16mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入5-氯-2-氨基-噻唑(thizaole)(用N，N-二异丙基乙胺中和相应的胺盐酸盐制备)(0.223g，1.26mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺(0.301g，65％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C19H19Cl2N3O3S[M+H]+440.0596，测量值440.0597；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.48(m，1H)，1.52-1.69(m，1H)，1.72-1.95(m，1H)，4.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.54(d，J＝18.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.98(dd，J＝10.9，4.8Hz，1H)，7.32-7.42(m，1H)，7.41-7.50(m，1H)，7.50-7.56(m，1H)，7.55(s，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，12.81(s，1H)。
实施例191
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺
向乙酰乙酸乙酯(150.0g，0.86mol)在己烷(200mL)中的搅拌溶液中，于23℃、在氮气下，加入五氯化磷(95.0g，0.456mol)并且搅拌3h。在冰浴中冷却的同时，将水(300mL)加入到反应混合物中。将有机层分离，用20％碳酸钾水溶液(3 x 200mL)洗涤，接着用饱和氯化钠溶液(2 x 100mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供3-氯-丁-2-烯酸乙酯，其通过蒸馏纯化(95.8g，75％)：沸腾范围160-170℃。
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.2g，0.100mol)加入到2，3-二氯苯酚(8.2g，0.05mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(6.5g，0.044mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠溶液洗涤，接着用饱和氯化钠溶液洗涤。将合并的有机层分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(9.20g，76％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向3-(2，3-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.1g，0.037mol)在四氯化碳(50mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.84g，0.055mol)和过氧化苯甲酰(0.89g，0.004mol)。使氮气鼓泡通过混合物，历时5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供4-溴-3-(2，3-二氯(chlooro)-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.20g，48％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.15g，0.062mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.63g，0.282mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用4-溴-3-(2，3-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.0g，0.006mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0.40g，17％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(405mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(128mg，0.003mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(0.3g，77％)，为黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(0.16g，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.23g，0.0012mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.26g，0.002mol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(0.183g，0.0012mol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.062g，0.4mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺(0.07g，33％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3.)δppm 0.78-1.11(m，2H)，1.17(br.s.，6H)，1.19-1.35(m，3H)，1.62-2.00(m，8H)，3.61(br.s.，1H)，3.95(s，2H)，4.14(d，J＝18.0Hz，1H)，4.33(d，J＝18.0Hz，1H)，4.88(dd，J＝8.3，6.8Hz，1H)，4.91(s，1H)，6.70(d，J＝2.0Hz，1H)，7.13-7.25(m，2H)，7.31(d，J＝2.0Hz，1H)，7.43(d，J＝8.3Hz，1H)，8.50(br.s.，1H)。
实施例192
([6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-[4R，6S]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯
向((4R，6S)-6-羟基甲基-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基)-乙酸叔丁酯(2.24g，7.73mmol)，N，N-二异丙基乙胺(2.00g，15.46mmol)，4-二甲基氨基吡啶(0.95g，7.3mmol)在二氯甲烷(50mL)中的搅拌溶液中，于23℃、在氮气下加入对甲苯磺酰氯(2.23g，11.59mmol)并且搅拌3h。将反应混合物用二氯甲烷稀释且用2N盐酸，饱和氯化钠溶液洗涤，并且将有机层分离，用硫酸镁干燥并且真空中浓缩，这提供[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(2.54g，80％)，为黄色蜡状固体。
将[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(2.32g，5.38mmol)，3-硝基-1H-吡唑(如在实施例5中制备，0.56g，4.89mmol)和碳酸钾(0.82g，5.87mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液于23℃、在氮气下搅拌16h，接着于70℃加热5h。将反应混合物用水稀释并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液洗涤并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(1.25g，72％)，为黄色油状物。
使用披10％钯的碳(0.2g，0.19mmol)，将[(4R，6S)-2，2-二甲基-6-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(1.56g 3.52mmol)在乙醇(25mL)中的溶液在帕尔氢化器中、于50psi氢气压力氢化3h。将反应混合物通过硅藻土塞过滤，并且将滤液浓缩，这提供[(4R，6S)-6-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(1.34g，94％)，为黄色固体。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(如在实施例64中制备，0.85g，2.6mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液用1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.45g，2.86mmol)和1-羟基苯并三唑(0.39g，2.86mmol)处理。将反应混合物于25℃搅拌0.25h，接着加入[(4R，6S)-6-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(1.27g，3.11mmol)。将反应混合物于25℃，在氮气下搅拌16h。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用2N盐酸，饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层分离并且用硫酸镁干燥。将在浓缩后得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 80g；0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供([6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-[4R，6S]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(1.15g，71％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C32H43ClN4O7[M+H]+631.2892，测量值631.2893；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.25(s，3H)，1.36(s，12H)，1.38-1.50(m，3H)，1.50-1.64(m，1H)，1.67-1.84(m，1H)，2.21(dd，J＝15.0，7.8Hz，1H)，2.37(dd，J＝15.0，4.7Hz，1H)，3.91-4.10(m，2H)，4.13-4.30(m，2H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.89(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.30-7.41(m，1H)，7.41-7.54(m，2H)，7.56(d，J＝1.8Hz，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例193
(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸叔丁酯
将([6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-[4R，6S]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2，2-二甲基-[1，3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯(如在实施例192中制备，1.1g，1.66mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(5mL)处理。将反应混合物于25℃搅拌4h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水，饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠水溶液洗涤，将有机层分离并且用硫酸镁干燥。将有机层真空中浓缩，这提供(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸叔丁酯(0.93g，95％)，为灰白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C29H39ClN4O7[M+H]+591.2579，测量值591.2580；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.37(s，9H)，1.40-1.51(m，3H)，1.51-1.64(m，1H)，1.65-1.84(m，1H)，2.19(dd，J＝14.7，8.2Hz，1H)，2.32(dd，J＝14.7，4.5Hz，1H)，3.81-4.10(m，4H)，4.21(d，J＝18.7Hz，1H)，4.61(d，J＝18.7Hz，1H)，4.86(br.s.，2H)，4.78(s，1H)，4.89(dd，J＝10.3，4.2Hz，1H)，6.42(s，1H)，7.37(t，J＝7.6Hz，1H)，7.41-7.56(m，3H)，7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例194
(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸
将(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸叔丁酯(如在实施例193中制备，0.82g 1.25mmol)在甲基叔丁基醚(10mL)中的溶液用1N氢氧化钠水溶液(3mL)处理。将双相混合物降低到保持于55℃中的预热油浴中。将混合物加热1h并且冷却至25℃。进行层分离并且将水层用另外的甲基叔丁基醚萃取。将水层用乙酸钙水溶液(3.2％溶液，12mL)处理，导致白色固体沉淀。将混合物加热至55℃，历时1h，并且冷却至25℃。将固体通过过滤分离并且在真空下干燥，提供(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸钙盐(2∶1)(0.62g，45％)，为白色粉末。
将(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸钙盐(2∶1)(0.14g，0.23mmol)的溶液溶解于2N盐酸(10mL)中并且于25℃搅拌0.1h。将水溶液用乙酸乙酯萃取，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥且真空中浓缩。由在SFC DAICEL OJ柱上，35％甲醇的超临界流体色谱纯化，提供(3R，5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3，5-二羟基-己酸(0.28g，44％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C25H31ClN4O7[M+H]+535.1952，测量值535.1954；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.5Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，1.38-1.64(m，4H)，1.70-1.82(m，1H)，2.19(dd，J＝14.9，8.3Hz，1H)，2.35(dd，J＝14.9，4.7Hz，1H)，3.84-4.08(m，4H)，4.21(d，J＝18.5Hz，1H)，4.62(d，J＝18.5Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.89(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.42(d，J＝2.0Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例195
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.36g，0.066mol)加入到2-异丙氧基-苯酚(5.00g，0.033mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，4.86g，0.033mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩并且将剩余物用水稀释，并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.60g，65％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.90g，0.019mol)在四氯化碳(35mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.95g，0.028mol)和过氧化苯甲酰(450mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.10g，64％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.20g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.76g，0.029mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2-异丙氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，0.006mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0.720g，28％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(710mg，0.002mol)在四氢呋喃-水(3∶1，15mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(223mg，0.009mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(620mg，90％)，为淡褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(150mg，0.39mmol)在二氯甲烷(7mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(221mg，1.15mmol)和N，N-二异丙基乙胺(250mg，1.93mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(177mg，1.20mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，60mg，0.39mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(70mg，34％)，为淡黄色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.79-1.07(m，3H)，1.13(br.s.，3H)，1.14(br.s.，3H)，1.16-1.34(m，8H)，1.55-1.95(m，8H)，3.63(br.s.，1H)，3.92(s，2H)，4.04(d，J＝18.1Hz，1H)，4.18(d，J＝18.1Hz，1H)，4.43-4.55(m，1H)，4.86(s，1H)，4.88(dd，J＝9.3，5.9Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(t，J＝7.8Hz，1H)，6.98(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13(d，J＝7.8Hz，1H)，7.18(t，J＝7.8Hz，1H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(s，1H)。
实施例196
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(1.23g，0.011mol)加入到2-甲硫基-苯酚(1.00g，0.007mol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，0.94g，0.006mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2-甲硫基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.15g，72％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2-甲硫基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，0.004mol)在四氯化碳(15mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(1.00g，0.006mol)和过氧化苯甲酰(0.13g，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2-甲硫基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.50g，38％)，为黄色油状物：LR-ES-MS m/z计算值C13H15BrO3S[M]+330，测量值333。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.10g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.51g，0.027mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2-甲硫基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.80g，0.005mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(250mg，11％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(250mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，12mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(0.080g，0.003mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(200mg，83％)，为半固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(200mg，0.53mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(305mg，1.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(245mg，1.7mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，82mg，0.53mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(40mg，15％)，为淡黄色固体。
实施例197
(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.3g，0.10mol)加入到2-叔丁基-苯酚(7.60g，0.05mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.50g，0.05mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2-叔丁基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(10.2g，77％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2-叔丁基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.20g，0.012mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.26g，0.018mol)和过氧化苯甲酰(295mg，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2-叔丁基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.10g，50％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(960mg，0.005mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.00g，0.023mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2-叔丁基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.60g，0.005mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(585mg，28％)，为黄色油状物。
向(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(585mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(184mg，0.008mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(530mg，94％)，为灰白色固体。
向(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(150mg，0.39mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(228mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(250mg，1.9mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(178mg，1.21mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，60mg，0.39mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.110g，54％)，为淡褐色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81-1.08(m，3H)，1.15(br.s.，6H)，1.17-1.30(m，3H)，1.33(s，9H)，1.61-1.87(m，6H)，1.86-1.99(m，1H)，3.61(s，1H)，3.93(s，2H)，4.08(m，J＝17.6Hz，1H)，4.29(m，J＝17.6Hz，1H)，4.87(t，J＝7.8Hz，1H)，4.99(s，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝7.8Hz，1H)，7.13-7.24(m，2H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，8.63(br.s.，1H)。
实施例198
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.2g，0.100mol)加入到2-丙基-苯酚(6.90g，0.051mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.50g，0.050mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2-丙基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.20g，41％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2-丙基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.10g，0.012mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.30g，0.019mol)和过氧化苯甲酰(300mg，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2-丙基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.95g，48％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(623mg，0.003mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(1.98g，0.015mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2-丙基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，0.003mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0440mg，34％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(440mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(143mg，0.006mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(395mg，93％)，为黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(160mg，0.43mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(230mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(260mg，2.0mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(184mg，1.2mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，63mg，0.39mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(58mg，26％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.90(t，J＝7.3Hz，3H)，0.94-1.08(m，2H)，1.14(br.s.，3H)，1.15(br.s.，3H)，1.17-1.33(m，4H)，1.51-1.58(m，2H)，1.61-1.79(m，5H)，1.83(d，J＝12.7Hz，1H)，1.87-1.97(m，1H)，2.39-2.63(m，2H)，3.61(br.s.，1H)，3.93(s，2H)，4.07(d，J＝17.9Hz，1H)，4.26(d，J＝17.9Hz，1H)，4.85(s，1H)，4.85-4.90(m，1H)，6.68(d，J＝2.0Hz，1H)，7.09(d，J＝7.8Hz，1H)，7.15-7.23(m，3H)，7.29(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(br.s.，1H)。
实施例199
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.54g，0.067mol)加入到2，3-二甲氧基-苯酚(5.20g，0.034mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.20g，47％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.20g，0.016mol)在四氯化碳(25mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.22g，0.024mol)和过氧化苯甲酰(380mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.10g，57％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(600mg，0.003mol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(1.80g，0.014mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，0.003mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(430mg，33％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(600mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(187mg，0.008mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(500mg，86％)，为淡黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(150mg，0.39mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(225mg，1.2mol)和N，N-二异丙基乙胺(254mg，2.0mol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(180mg，1.2mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，60mg，0.39mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(85mg，42％)，为淡褐色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.82-1.09(m，2H)，1.15(br.s.，3H)，1.16(br.s.，3H)，1.18-1.32(m，3H)，1.60-1.96(m，8H)，3.68(s，1H)，3.84(s，3H)，3.90(s，3H)，3.94(s，2H)，4.10(d，J＝17.9Hz，1H)，4.26(d，J＝17.9Hz，1H)，4.89(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，4.97(s，1H)，6.69(d，J＝2.1Hz，1H)，6.78(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝8.3Hz，1H)，7.30(d，J＝2.1Hz，1H)，8.64(s，1H)。
实施例200
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.2g，0.100mol)加入到2，3-二氟-苯酚(6.58g，0.051mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.50g，0.050mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2，3-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.01g，66％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2，3-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.01g，0.033mol)在四氯化碳(30mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(8.91g，0.050mol)和过氧化苯甲酰(810mg，0.003mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2，3-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.20g，40％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(640mg，0.003mol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.00g，0.015mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2，3-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，0.003mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(300mg，23％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(370mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(113mg，0.009mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(235mg，52％)，为褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(125mg，0.34mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(195mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(157mg，1.1mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，53mg，0.34mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(68mg，40％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81-1.08(m，3H)，1.14(s，6H)，1.16-1.32(m，2H)，1.65-1.96(m，8H)，3.64(br.s.，1H)，3.92(s，2H)，4.12(d，J＝18.0Hz，1H)，4.34(d，J＝18.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝8.8，6.8Hz，1H)，5.00(s，1H)，6.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.01-7.15(m，3H)，7.28(d，J＝1.5Hz，1H)，8.64(br.s.，1H)。
实施例201
(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.50g，0.067mol)加入到2，5-二氯-苯酚(5.46g，0.033mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2，5-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.45g，37％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2，5-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.25g，0.012mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(3.20g，0.018mol)和过氧化苯甲酰(290mg，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2，5-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.80g，43％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(750mg，0.004mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.6g，0.02mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2，5-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.5g，0.004mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(250mg，15％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(370mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(106mg，0.004mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(300mg，84％)，为淡褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(160mg，0.4mmol)在二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(82mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(210mg，1.6mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(61mg，0.4mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，160mg，0.4mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.065g，30％)，为褐色粘性液体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-1.01(m，2H)，1.05(s，3H)，1.06(s，3H)，1.07-1.20(m，3H)，1.50-1.84(m，8H)，3.89(s，2H)，4.19(d，J＝18.1Hz，1H)，4.60(d，J＝18.1Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.92(dd，J＝10.5，5.1Hz，1H)，4.95(s，1H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.46(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.53(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，1H)，7.75(d，J＝2.4Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例202
(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.50g，0.067mol)加入到2，4-二氯-苯酚(5.46g，0.033mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.50g，38％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.00g，0.015mol)在四氯化碳(25mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(2.32g，0.013mol)和过氧化苯甲酰(280mg，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.00g，58％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(0.690g，0.004mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.1g，0.016mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2，4-二氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.20g，0.003mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(410mg，27％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(340mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(106mg，0.003mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(300mg，78％)，为淡黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(210mg，0.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(300mg，1.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(340mg，2.6mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(240mg，1.6mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，82mg，0.5mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.095g，34％)，为淡褐色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.75-1.07(m，2H)，1.14(br.s.，6H)，1.17-1.29(m，3H)，1.60-1.99(m，8H)，3.62(br.s.，1H)，3.93(s，2H)，4.10(d，J＝18.1Hz，1H)，4.30(d，J＝18.1Hz，1H)，4.83-4.88(m，1H)，4.88(s，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，7.14-7.23(m，1H)，7.27-7.32(m，2H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，8.54(br.s.，1H)。
实施例203
(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(5.60g，0.05mol)加入到2-苄氧基-苯酚(5.00g，0.025mol)在四氢呋喃(50mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，3.70g，0.025mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2-苄氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.70g，73％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2-苄氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.70g，0.018mol)在四氯化碳(35mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.90g，0.028mol)和过氧化苯甲酰(440mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-3-(2-苄氧基-苯氧基)-4-溴-丁-2-烯酸乙酯(4.60g，64％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.05g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.30g，0.026mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-3-(2-苄氧基-苯氧基)-4-溴-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，0.005mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(360mg，14％)，为黄色油状物。
向(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(310mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(87mg，0.004mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(245mg，82％)。
向(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(150mg，0.3mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(197mg，1.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(220mg，1.7mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(158mg，1.0mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，54mg，0.3mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(58mg，29％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79-0.97(m，2H)，1.05(s，3H)，1.06(s，3H)，1.08-1.31(m，4H)，1.53-1.82(m，7H)，3.90(s，2H)，4.10(d，J＝18.1Hz，1H)，4.56(d，J＝18.1Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.73(s，1H)，4.91(dd，J＝10.5，4.6Hz，1H)，5.17(s，2H)，6.45(d，J＝2.0Hz，1H)，6.99-7.07(m，1H)，7.21-7.41(m，8H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例204
(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.2g，0.100mol)加入到2，3-二甲基-苯酚(6.18g，0.051mol)在四氢呋喃(40mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.50g，0.050mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.10g，35％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(7.19g，0.031mol)在四氯化碳(40mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(8.19g，0.046mol)和过氧化苯甲酰(730mg，0.003mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.00g，31％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.56g，0.008mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(4.90g，0.038mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(2，3-二甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.40g，0.008mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(910mg，29％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(850mg，0.002mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(287mg，0.012mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(720mg，88％)，为灰白色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(240mg，0.7mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(390mg，2.0mmol)和N，N-二异丙基乙胺(440mg，3.4mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(310mg，2.1mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，106mg，0.7mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(2，3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(105mg，32％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.82-1.08(m，2H)，1.14(br.s.，6H)，1.17-1.30(m，3H)，1.57-1.98(m，8H)，2.09(s，3H)，2.29(s，3H)，3.92(s，2H)，4.08(d，J＝18.0Hz，1H)，4.28(d，J＝18.0Hz，1H)，4.75(br.s.，2H)，4.78(br.s.，1H)，4.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.67(d，J＝2.0Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.02-7.14(m，2H)，7.28(d，J＝2.0Hz，1H)。
实施例205
(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(10.5g，0.094mol)加入到3-溴-苯酚(8.18g，0.047mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.00g，0.047mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.20g，39％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.80g，0.020mol)在四氯化碳(30mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.51g，0.031mol)和过氧化苯甲酰(500mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.30g，31％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(843mg，0.005mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.64g，0.020mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(3-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.50g，0.004mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(490mg，25％)，为黄色油状物。
向(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(450mg，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(134mg，0.006mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(320mg，74％)，为灰白色固体。
向(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(62mg，0.2mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(100mg，0.8mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(70mg，0.5mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，23mg，0.1mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(16mg，19％)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.09(m，2H)，1.16(s，6H)，1.26(s，3H)，1.60-1.94(m，8H)，3.64(br.s.，1H)，3.94(s，3H)，4.09(d，J＝18.1Hz，2H)，4.32(d，J＝18.1Hz，1H)，4.92(t，J＝7.8Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.69(d，J＝1.5Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，1.5Hz，1H)，7.27-7.33(m，2H)，7.35-7.39(m，1H)，7.42(d，J＝7.8Hz，1H)，8.82(br.s.，1H)。
实施例206
(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.40g，0.066mol)加入到3-氟-苯酚(3.78g，0.034mol)在四氢呋喃(30mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-氟--苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(6.50g，86％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(8.60g，0.038mol)在四氯化碳(35mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(10.3g，0.058mol)和过氧化苯甲酰(900mg，0.004mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.30g，20％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(2.03g，0.011mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(6.38g，0.049mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3.-(3-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.00g，0.010mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1.40g，35％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1.10g，0.003mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(382mg，0.016mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(920gm，87％)，为灰白色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(200mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(143mg，0.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(223mg，1.7mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(117mg，0.8mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，110mg，0.7mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(150mg，54％)，为褐色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83-1.08(m，2H)，1.16(br.s.，6H)，1.18-1.33(m，4H)，1.67-1.81(m，5H)，1.81-2.00(m，2H)，3.67(br.s.，1H)，3.94(s，2H)，4.09(d，J＝18.1Hz，1H)，4.30(d，J＝18.1Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.8，6.4Hz，1H)，5.05(s，1H)，6.69(br.s.，1H)，6.93(d，J＝8.8Hz，1H)，6.99(d，J＝7.8Hz，2H)，7.30(br.s.，1H)，7.34-7.45(m，1H)，8.64(br.s.，1H)。
实施例207
(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(7.40g，0.066mol)加入到3-氯-苯酚(4.22g，0.033mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.20g，40％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.45g，0.014mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(2.79g，0.016mol)和过氧化苯甲酰(347mg，0.001mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.90g，63％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(786mg，0.004mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.58g，0.020mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(3-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.30g，0.004mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(530mg，33％)，为黄色油状物。
向(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸甲酯(340mg，0.9mmol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(118mg，2.7mmol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(280mg，86％)，为灰白色固体。
向(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酸(200mg，0.6mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(115mg，0.6mmol)和N，N-二异丙基乙胺(213mg，1.7mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(0.092g，0.625mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，85mg，0.5mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(0.075g，27％)，为白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.11(m，2H)，1.16(s，3H)，1.19-1.35(m，3H)，1.27(s，3H)，1.60-1.98(m，8H)，3.39(br.s.，1H)，3.95(s，2H)，4.09(d，J＝18.0Hz，1H)，4.28(d，J＝18.0Hz，1H)，4.89(dd，J＝9.2，6.5Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.69(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.2，1.8Hz，1H)，7.21(t，J＝1.8Hz，1H)，7.27(m，1H)，7.30(d，J＝2.2Hz，1H)，7.36(t，J＝8.2Hz，1H)，8.49(br.s.，1H)。
实施例208
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.2g，0.100mol)加入到3-甲氧基-苯酚(6.24g，0.050mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，7.50g，0.050mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.50g，46％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.50g，0.023mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(6.22g，0.035mol)和过氧化苯甲酰(563mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(4.00g，55％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.20g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(4.06g，0.031mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(3-甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，0.006mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1.12g，46％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(1.12g，0.003mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(387mg，0.009mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(670mg，62％)，为淡黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(85mg，0.4mmol)和N，N-二异丙基乙胺(169mg，1.2mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(63mg，0.4mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，65mg，0.4mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(0.030g，14％)，为淡黄色粘性液体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.09(m，2H)，1.17(s，6H)，1.19-1.35(m，3H)，1.53-1.97(m，8H)，2.80(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，3.97(s，2H)，4.09(d，J＝18.0Hz，1H)，4.33(d，J＝18.0Hz，1H)，4.91(dd，J＝8.8，6.1Hz，1H)，5.04(s，1H)，6.66-6.73(m，2H)，6.76(d，J＝7.8Hz，1H)，6.82(dd，J＝8.3，1.7Hz，1H)，7.28-7.35(m，2H)，8.95(br.s.，1H)。
实施例209
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(6.90g，0.061mol)加入到3-三氟甲基-苯酚(5.00g，0.031mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，4.56g，0.031mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.33g，63％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.33g，0.019mol)在四氯化碳(30mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(5.20g，0.029mol)和过氧化苯甲酰(470mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.80g，55％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.16g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.65g，0.028mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(3-三氟甲基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，0.006mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(650mg，25％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(620mg，0.002mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(190mg，0.008mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(295mg，49％)，为淡褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(180mg，0.5mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(259mg，1.2mmol)和N，N-二异丙基乙胺(292mg，2.3mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(208mg，1.41mol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，70mg，0.5mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(45mg，19％)，为灰白色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.78-1.04(m，2H)，1.13(br.s.，6H)，1.15-1.31(m，3H)，1.56-1.93(m，8H)，2.66(br.s.，1H)，3.92(br.s.，2H)，4.10(d，J＝18.1Hz，1H)，4.40(d，J＝18.1Hz，1H)，4.94(br.s.，1H)，5.00(br.s.，1H)，6.64(br.s.，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.39(br.s.，1H)，7.45(br.s.，1H)，7.54(br.s.，2H)，9.02(br.s.，1H)。
实施例210
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(10.4g，0.092mol)加入到3-甲基-苯酚(5.00g，0.046mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，6.85g，0.046mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-间甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(6.41g，63％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-间甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(6.41g，0.029mol)在四氯化碳(30mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(7.78g，0.044mol)和过氧化苯甲酰(704mg，0.003mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-间甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(3.80g，44％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.03g，0.006mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.22g，0.025mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-间甲苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(1.50g，0.005mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(495mg，25％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(0.570g，0.002mol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(0.201g，0.008mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(430mg，79％)，为淡褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.280g，2.17mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(200mg，1.3mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，67mg，0.4mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(16mg，8％)，为灰白色粘性固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.84-1.06(m，2H)，1.15(s，6H)，1.17-1.30(m，3H)，1.58-1.93(m，8H)，2.35(s，3H)，3.00(br.s.，1H)，3.94(s，2H)，4.07(d，J＝18.0Hz，1H)，4.30(d，J＝18.0Hz，1H)，4.83-4.94(m，1H)，4.97(s，1H)，6.67(br.s.，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.06(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.32(m，2H)，8.96(br.s.，1H)。
实施例211
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(1.23g，0.013mol)加入到3-三氟甲氧基-苯酚(1.19g，0.007mol)在四氢呋喃(15mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，1.00g，0.007mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.40g，72％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(9.87g，0.034mol)在四氯化碳(60mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(9.08g，0.051mol)和在水中的过氧化苯甲酰(75％，1.09g，0.003mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.70g，29％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(556mg，0.003mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(1.75g，0.014mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.00g，0.003mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(290mg，23％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(0.520g，0.001mol)在四氢呋喃-水(3∶1，20mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(153mg，0.006mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(380m g，76％)，为淡黄色固体。
向(S)-3-环己基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(250mg，0.6mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(344mg，1.8mmol)和N，N-二异丙基乙胺(387mg，3.0mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(275mg，1.9mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，93mg，0.6mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(70mg，21％)，为灰白色固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.81-1.09(m，2H)，1.15(s，6H)，1.16-1.32(m，3H)，1.60-1.97(m，8H)，3.60(s，1H)，3.93(s，2H)，4.08(d，J＝18.1Hz，1H)，4.28(d，J＝18.1Hz，1H)，4.88(dd，J＝9.0，6.6Hz，1H)，5.02(s，1H)，6.67(d，J＝2.1Hz，1H)，7.07(s，1H)，7.10-7.16(m，2H)，7.29(d，J＝2.1Hz，1H)，7.44(t，J＝8.3Hz，1H)，8.49(s，1H)。
实施例212
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(10.4g，0.092mol)加入到6-甲基-吡啶-3-醇(5.00g，0.046mol)在四氢呋喃(35mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，6.80g，0.046mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(5.72g，56％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(3.50g，0.016mol)在四氯化碳(25mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(4.23g，0.024mol)和过氧化苯甲酰(383mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.10g，44％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(1.37g，0.007mol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(4.30g，0.033mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(2.00g，0.007mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(410mg，15％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(490mg，1.36mmol)在四氢呋喃-水(3∶1，10mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(172mg，4.1mmol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(316mg，67％)，为褐色固体。
向(S)-3-环己基-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(150mg，0.4mmol)在二氯甲烷(12mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(249mg，1.3mmol)和N，N-二异丙基乙胺(280mg，2.2mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(200mg，1.31mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，67mg，0.4mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺(105mg，50％)，为淡褐色粘性固体：NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.89-1.06(m，2H)，1.14(br.s.，6H)，1.17-1.29(m，3H)，1.56-1.94(m，8H)，2.58(br.s.，3H)，3.76(br.s.，1H)，3.92(br.s.，2H)，4.09(d，J＝18.1Hz，1H)，4.33(d，J＝18.1Hz，1H)，4.81-4.93(m，1H)，4.96(br.s.，1H)，6.67(br.s.，1H)，7.20(d，J＝8.8Hz，1H)，7.28(br.s.，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，8.39(br.s.，1H)，8.74(br.s.，1H)。
实施例213
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
于23℃、在氮气下，将叔丁醇钾(11.9g，0.106mol)加入到苯酚(7.86g，0.053mol)在四氢呋喃(25mL)中的搅拌溶液中，并且将反应混合物加热至回流0.75h。将反应混合物冷却至23℃，并且将3-氯-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例191中制备，5.00g，0.034mol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液加入到反应混合物中。将反应混合物回流另外的3h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用水稀释并且用二乙醚萃取。然后将有机层用5％氢氧化钠水溶液洗涤，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(E)-3-苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(6.20g，89％)，为黄色油状物。
在氮气气氛下，向(E)-3-苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(5.00g，0.024mol)在四氯化碳(20mL)中的搅拌混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(6.50g，0.037mol)和过氧化苯甲酰(580mg，0.002mol)。使氮气鼓泡通过混合物5min，并且将得到的混合物加热至回流4h。然后将反应混合物在冰箱中放置过夜。将形成的固体通过过滤除去并且将滤液真空中浓缩。将得到的粗制产物使用急骤柱色谱(硅胶(100-200目)，乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(5.10g，74％)，为黄色油状物。
向(S)-2-氨基-3-环己基-丙酸甲酯(962mg，0.005mol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(3.3g，0.026mol)。将得到的混合物搅拌5min，然后用(E)-4-溴-3-苯氧基-丁-2-烯酸乙酯(1.5g，0.005mol)处理，并且将反应混合物于110℃-120℃加热16h。此时之后，加入冰水并且将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化提供(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(650mg，36％)，为黄色油状物。
向(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸甲酯(0.205g，0.006mol)在四氢呋喃-水(3∶1，5mL)中的搅拌溶液中，加入氢氧化锂(504mg，0.012mol)。将反应混合物于23℃搅拌2h。此时之后，将混合物浓缩并且将反应混合物用水稀释。将反应混合物用2N盐酸酸化，在此时间期间发生沉淀。将沉淀物通过过滤除去，用冷水洗涤并且在真空中干燥，得到(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(170mg，86％)。
向(S)-3-环己基-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酸(80mg，0.2mmol)在二氯甲烷(8mL)中的搅拌溶液中，于室温、在氮气下逐渐地加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(137mg，0.7mmol)和N，N-二异丙基乙胺(155mg，1.2mmol)。15min后，将1-羟基苯并三唑(110mg，0.7mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，37mg，0.2mmol)加入到反应混合物中。然后将反应混合物于23℃搅拌48h。将反应混合物用乙酸乙酯稀释，并且用饱和氯化铵水溶液洗涤，接着用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。然后将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供粗制产物，其由急骤柱色谱(硅胶(100-200目))纯化，这提供(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-苯氧基-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(21mg，19％)，为灰白色胶状固体：1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.83-1.08(m，2H)，1.13(s，6H)，1.24(s，3H)，1.58-2.06(m，8H)，3.77(br.s.，1H)，3.91(s，2H)，4.08(d，J＝18.1Hz，1H)，4.32(d，J＝18.1Hz，1H)，4.87-4.96(m，1H)，4.96(s，1H)，6.67(s，1H)，7.15(d，J＝7.8Hz，2H)，7.20-7.31(m，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，2H)，9.01(s，1H)。
实施例214
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺
将3-甲基环丁烷羧酸(1.67g，14.63mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在冰浴中冷却至0℃，并且用氢化铝锂在四氢呋喃中的2.0M溶液(14.63mL，29.26mmol)处理。在加入完成后，将混合物在回流下加热4h。然后将混合物冷却至0℃并且慢慢地用甲醇猝灭。然后将混合物用6N盐酸水溶液(60mL)稀释，并且用乙酸乙酯(2x 75mL)萃取。将有机物合并，用硫酸钠钠干燥并且用硅胶(4g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，33％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(3-甲基-环丁基)-甲醇(950mg，65％)，为无色油状物。
将装有二氯甲烷(50mL)和草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(9.5mL，18.97mmol)的圆底烧瓶冷却至-70℃，然后用二甲亚砜(2.0mL，28.13mmol)滴加处理。然后将反应物搅拌30min。此时之后，滴加(3-甲基-环丁基)-甲醇(0.95g，9.48mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液并且将混合物于-70℃搅拌15min。此时之后，加入三乙胺(5.25mL，37.6mmol)，并且于-70℃搅拌15min，然后慢慢地温热至0℃，并且用1.0M硫酸氢钾水溶液(100mL)猝灭，且用二氯甲烷(2x 100mL)萃取。然后将有机萃取物合并，用硫酸钠干燥并且浓缩，提供3-甲基-环丁烷甲醛(600mg，64％)，为黄色半固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸甲酯(3.04g，9.16mmol)放入二氯甲烷(10mL)中，并且冷却至0℃。将此混合物用1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.20mL，7.94mmol)滴加处理，并且于0℃搅拌20min。然后加入3-甲基-环丁烷甲醛(600mg，6.11mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在加入完成后，将反应物温热至25℃并且搅拌过夜。然后将混合物真空中浓缩并且溶解于乙酸乙酯(100mL)中。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液(2x 50mL)，氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(3g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40M柱，20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(3-甲基-环丁基)-丙烯酸甲酯(693mg，38％)，为黄色粘性油状物。
由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II超临界流体色谱(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱(Chiral column)：Daicel AD，250mm×30mm i.d.，5μm-粒子尺寸，温度：35℃，70mL/min的流速，并且100巴背压，10％甲醇作为流动相改性剂和UV检测：220nm)上，将异构体(顺式/反式甲基环丁烷)的混合物分离成单一化合物，提供两种纯的化合物。洗脱的第一个峰是分离的顺式异构体，(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙烯酸甲酯(276mg)，为无色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H21NO4[M+Na]+326.1363，测量值326.1362；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.02(d，J＝6.2Hz，3H)，1.42-1.61(m，2H)，2.20-2.39(m，3H)，2.96-3.12(m，1H)，3.75(s，3H)，5.14(s，2H)，6.07(br.s.，1H)，6.63(d，J＝8.3Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)。洗脱的第二个峰是反式异构体，(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙烯酸甲酯(304mg)，为无色油状物：HR-ES-MSm/z计算值C17H21NO4[M+Na]+326.1363，测量值326.1362；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.11(d，J＝7.0Hz，3H)，1.80-1.95(m，2H)，2.00-2.13(m，2H)，2.36-2.51(m，1H)，3.19-3.33(m，1H)，3.76(s，3H)，5.14(s，2H)，6.05(br.s.，1H)，6.84(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30-7.41(m，5H)。
在帕尔摇动器瓶中，放入(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙烯酸甲酯(300mg，0.99mmol)，甲醇(10mL)和10％在活性炭上的钯(60mg)。将混合物放置在帕尔氢化器上，并且充有40psi氢气压力且摇动1.5h。此时间之后，将催化剂通过硅藻土塞过滤出并且将滤液(filterate)真空中浓缩，提供2-氨基-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(148mg，87％)，为淡黄色油状物。
在小压力瓶中，放置2-氨基-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(147mg，0.86mmol)，乙腈(6mL)和N，N-二异丙基乙胺(220μL，1.03mmol)的混合物，将其加热至80℃。向此混合物中，加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，276mg，0.86mmol)，并且将管密封且于100℃加热过夜。将混合物冷却至室温并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，16％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(108mg，35％)，为琥珀色油状物：HR-ES-MSm/z计算值C19H22NO4Cl[M+H]+364.1310，测量值364.1310。
在烧瓶中，放置溶解于四氢呋喃∶水的1∶1溶液(8mL)中的2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(107mg，0.29mmol)。向此混合物中，加入一水合氢氧化锂(25mg，0.58mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且在1N盐酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机层分离并且用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸(102mg，100％)，为淡琥珀色半固体：HR-ES-MS m/z计算值C18H20NO4Cl[M+H]+350.1154，测量值350.1154。
于25℃，在氩气下，在圆底烧瓶中，放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸(100mg，0.29mmol)，二氯甲烷(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此混合物中，滴加草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(180μL，0.36mmol)，这导致气体逸出。将混合物于25℃搅拌15min，然后真空中浓缩。将此剩余物放在二氯甲烷(5mL)中，并且于25℃滴加入容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在US20080021032，实施例80中制备，55mg，0.35mmol)，二氯甲烷(5mL)和2，6-二甲基吡啶(180μL，0.58mmol)的溶液的另一个烧瓶中，并且于25℃搅拌1.5h，然后用甲醇猝灭。将混合物用二氯甲烷稀释且用1N盐酸水溶液洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，25％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺(51mg，36％)，为淡琥珀色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C25H31N4O4Cl[M+H]+487.2107，测量值487.2107；1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝6.8Hz，9H)，1.48-1.57(m，1H)，1.65-1.73(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)，1.88-2.01(m，3H)，2.14-2.26(m，1H)，2.28-2.37(m，1H)，3.90(s，2H)，4.20(d，J＝18.6Hz，1H)，4.58(d，J＝18.6Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.73(dd，J＝9.3，6.3Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.51(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，7.53(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例215
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺
由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II超临界流体色谱(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱：Kromasil OD Cellucoat，250mm×30mm i.d.，5μm-粒子尺寸，温度：35℃，70mL/min的流速和100巴背压，20％异丙醇作为流动相改性剂和UV检测：220nm)上，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺的立体异构体混合物(如在实施例214中制备，37mg)分离成单一的对映异构体，提供两种纯的化合物。洗脱的第一个峰是(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺(13mg)，为白色泡沫：[α]30 589＝-17.0(c＝0.1，二氯甲烷)；HR-ES-MS m/z计算值C25H31N4O4Cl[M+H]+487.2107，测量值487.2108；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10(d，J＝6.9Hz，3H)，1.16(s，6H)，1.65-2.04(m，5H)，2.14-2.51(m，3H)，2.92(br.s.，1H)，3.96(s，2H)，4.15(d，J＝18.0Hz，1H)，4.34(d，J＝18.0Hz，1H)，4.69(t，J＝7.1Hz，1H)，4.88(s，1H)，6.70(br.s.，1H)，7.21-7.27(m，2H)，7.29-7.38(m，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.85(br.s.，1H)。
实施例216
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺
由超临界流体色谱(SFC)，在Berger MultiGram II超临界流体色谱(SFC)系统(Mettler-Toledo AutoChem Berger Instruments，Newark，DE)(手性柱：Kromasil OD Cellucoat，250mm×30mm i.d.，5μm-粒子尺寸，温度：35℃，70mL/min的流速和100巴背压，20％异丙醇作为流动相改性剂和UV检测：220nm)上，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺的立体异构体混合物(如在实施例214中制备，37mg)分离成单一的对映异构体，提供两种纯的化合物。洗脱的第二个峰是(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺(14mg)，为白色泡沫：[α]30 589＝+12.9(c＝0.07，二氯甲烷)；HR-ES-MS m/z计算值C25H31N4O4Cl[M+H]+487.2107，测量值487.2107；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.10(d，J＝6.6Hz，3H)，1.15(s，6H)，1.65-2.04(m，5H)，2.12-2.48(m，3H)，3.94(s，2H)，4.15(d，J＝18.0Hz，1H)，4.33(d，J＝18.0Hz，1H)，4.69(t，J＝7.2Hz，1H)，4.88(s，1H)，6.69(br.s.，1H)，7.17-7.40(m，4H)，7.18-7.26(m，1H)，7.28-7.37(m，2H)，7.49(d，J＝7.8Hz，1H)，8.75(br.s.，1H)。
实施例217
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺
将(Z)-2-苄氧基羰基氨基-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙烯酸甲酯(在实施例214中制备，275mg，0.91mmol)，甲醇(10mL)和10％在活性炭上的钯(50mg)的混合物放置在在帕尔摇动器瓶中。然后将其放置在帕尔氢化器装置上，且用氢气充至40psi并且摇动1h。此时间之后，将催化剂通过硅藻土塞过滤，并且将滤液真空中浓缩，提供2-氨基-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(134mg，86％)，为淡黄色油状物。
在小压力瓶中，放置2-氨基-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(133mg，0.78mmol)，乙腈(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(200μL，0.94mmol)的混合物，并且将得到的混合物加热至80℃。向此混合物中，加入在二氯甲烷(5mL)中的(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，250mg，0.78mmol)，并且将管密封并且于100℃加热过夜。然后将混合物冷却并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，20％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(103mg，36％)，为琥珀色胶：HR-ES-MS m/z计算值C19H22NO4Cl[M+Na]+386.1129，测量值386.1130。
在烧瓶中，放置溶解于四氢呋喃∶水的1∶1溶液(8mL)中的2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酸甲酯(102mg，0.28mmol)。向此混合物中，加入一水合氢氧化锂(25mg，0.56mmol)，并且得到的混合物于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且在1N盐酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机层分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酸(92mg，94％)，为淡琥珀色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C18H20NO4Cl[M+H]+350.1154，测量值350.1154。
在氩气下，在圆底烧瓶中，于25℃放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酸(92mg，0.26mmol)，二氯甲烷(6mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此混合物中，滴加草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(300μL，0.60mmol)，这导致气体逸出。将混合物于25℃搅拌15min，然后真空中浓缩。将剩余物放在二氯甲烷(5mL)中，并且于25℃滴加入容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在US20080021032，实施例80中制备，50mg，0.31mmol)，二氯甲烷(5mL)和2，6-二甲基吡啶(150μL，0.52mmol)的溶液的另一个烧瓶中，并且于25℃搅拌1h。将混合物用甲醇猝灭，然后用二氯甲烷稀释。然后将有机层用1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，33％乙酸乙酯/己烷)纯化，然后由反相HPLC纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，为对映异构体的混合物(17mg，13％)：HR-ES-MS m/z计算值C25H31N4O4Cl[M+H]+487.2107，测量值487.2105；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.98(d，J＝6.2Hz，3H)，1.05(s，3H)，1.06(s，3H)，1.16-1.29(m，2H)，1.29-1.40(m，1H)，1.74-2.25(m，6H)，3.90(s，2H)，4.21(d，J＝18.3Hz，1H)，4.57(d，J＝18.3Hz，1H)，4.71(dd，J＝9.6，5.8Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.44(d，J＝2.2Hz，1H)，7.37(td，J＝7.9，1.7Hz，1H)，7.47(td，J＝7.9，1.4Hz，1H)，7.50-7.53(m，1H)，7.53(d，J＝2.2Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例218
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在烧瓶中，在氩气下，放置(S)-2-苄氧基羰基氨基-琥珀酸1-甲酯(3.0g，10.67mmol)和四氢呋喃(50mL)。向此混合物中，加入羰基二咪唑(1.90g，11.74mmol)并且将得到的混合物于25℃搅拌6h。在单独的圆底烧瓶中，放置丙二酸单叔丁酯(1.98g，11.74mmol)，四氢呋喃(30mL)和乙醇镁(685mg，5.87mmol)，并且将得到的混合物于25℃搅拌1h，然后真空中浓缩。将剩余物放在四氢呋喃(15mL)中，并且加入到容纳有琥珀酸和羰基二咪唑混合物的烧瓶中，且于25℃搅拌16h。将混合物真空中浓缩，并且在二乙醚(200mL)和0.5N盐酸水溶液(200mL)之间分配。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液(150mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且浓缩。由急骤柱色谱(硅胶60，230-400目；40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-己二酸6-叔丁酯1-甲酯(3.04g，75％)，为淡黄色油状物。
在烧瓶中，在氩气下，放置(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-己二酸6-叔丁酯1-甲酯(3.04g，8.01mmol)，甲苯(80mL)和对甲苯磺酸水合物(115mg，0.61mmol)，并且回流6.5h，然后于室温过夜16h。将混合物真空中浓缩，并且由急骤柱色谱(硅胶60，230-400目；50％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯(1.79g，80％)，为淡黄色粘性油状物。
在烧瓶中，在氩气下，放置(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-氧代-戊酸甲酯(1.0g，3.58mmol)，二氯甲烷(20mL)和三氟化(二乙基氨基)硫(3.80mL，28.64mmol)，将其于55℃加热过夜。将混合物冷却，并且慢慢地倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和冰中。将混合物用二氯甲烷萃取，然后将合并的有机层用饱和碳酸氢钠水溶液，氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(3g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，20％乙酸乙酯/己烷至33％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯(578mg，53％)，为黄色油状物。
在烧瓶中，在氩气下，放置(S)-2-苄氧基羰基氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯(626mg，2.08mmol)，甲醇(8mL)和10％在活性炭上的钯(100mg)。慢慢地加入三乙基硅烷(3mL)，并且将混合物于25℃搅拌30min。加入另一部分的10％在活性炭上的钯(100mg)和三乙基硅烷(3mL)，并且将混合物搅拌30min。加入第三部分的10％在活性炭上的钯(100mg)和三乙基硅烷(3mL)，并且将混合物搅拌30min。将混合物过滤，以除去催化剂，并且将固体用甲醇洗涤。将滤液真空中浓缩，与甲苯共沸蒸馏，溶解于二氯甲烷中并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，100％乙酸乙酯)纯化提供(S)-2-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯(151mg)，为清澈无色液体。
将(S)-2-氨基-4，4-二氟-戊酸甲酯(145mg，0.87mmol)，乙腈(6mL)和N，N-二异丙基乙胺(220μL，1.3mmol)的混合物加热至80℃。加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，306mg，0.96mmol)在乙腈(2mL)中的溶液且于100℃加热6h。将混合物用硅胶(2g)浓缩，并且由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-丙氧基羰基-烯丙基氨基]-4，4-二氟-戊酸甲酯(261mg)，为黄色油状物。
将(S)-2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-丙氧基羰基-烯丙基氨基]-4，4-二氟-戊酸甲酯(255mg，0.63mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中，并且在微波反应器中、于140℃加热3.5h。将混合物用二氯甲烷稀释并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸甲酯(100mg，32％，经两个步骤)，为无色胶：HR-ES-MS m/z计算值C16H16NO4ClF2[M+Na]+382.0628，测量值382.0629。
在烧瓶中，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸甲酯(139mg，0.39mmol)放置在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(8mL)中，将其用一水合氢氧化锂(35mg，0.78mmol)处理并且于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且在1N盐酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(10mL)之间分配。将有机层分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸(130mg，96％)，为淡琥珀色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C15H14NO4ClF2[M+H]+346.0652，测量值346.0652。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸(117mg，0.34mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，82mg，0.42mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(170μL，1.02mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(225mg，0.51mmol)处理并且于25℃搅拌过夜。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和氯化钠饱和水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(72mg，40％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C24H27N4O5ClF2[M+Na]+547.1530，测量值547.1531。
在圆底烧瓶中，放入(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(70mg，0.13mmol)，甲醇(3mL)和对甲苯磺酸(5mg，0.15mmol)。将混合物于25℃搅拌24h，然后真空中浓缩，并且溶解于乙酸乙酯中并且用硅胶(1g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogixSF15-12g柱，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(52mg，82％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C21H23N4O5ClF2[M+H]+485.1398，测量值485.1396；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.66(t，J＝19.3Hz，3H)，3.21-3.33(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.5Hz，1H)，4.01-4.17(m，1H)，4.30(d，J＝18.4Hz，1H)，4.47(d，J＝18.4Hz，1H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.95(d，J＝5.1Hz，1H)，5.12(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.55(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.8Hz，1H)，10.85(s，1H)。
实施例219
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(5mL)2-3min。然后将此溶液用2-氨基-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸(505mg，1.83mmol)处理，密封并且于50℃加热过夜，然后于25℃过周末。将混合物真空中浓缩，与乙腈共沸蒸馏并且在高真空下干燥，提供2-氨基-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯盐酸盐(478mg，90％)，为灰白色固体。
在烧瓶中，放置2-氨基-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯盐酸盐(475mg，1.59mmol)，乙腈(20mL)和N，N-二异丙基乙胺(190μL，1.75mmol)，将其于25℃搅拌30min。然后将混合物转移至压力瓶且加热至80℃。此时之后，加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，560mg，1.75mmol)和N，N-二异丙基乙胺(190μL，1.75mmol)在乙腈(4mL)中的溶液。将混合物于100℃加热16h，然后于120℃加热另外24h。将混合物用硅胶(2g)浓缩并且由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，11％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯(144mg)，为琥珀色油状物。
将2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯(144mg，0.29mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于180℃加热3h。将混合物冷却至室温并且用硅胶(1.2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 25g柱，16％乙酸乙酯/己烷至33％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯(52mg，7％，经两个步骤)，为琥珀色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H14NO4CF6[M+H]+446.0589，测量值446.0588。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸甲酯(48mg，0.11mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(2mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(11mg，0.22mmol)处理，并且于25℃搅拌2h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，然后用水稀释，并且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝6，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸(35mg，75％)，为灰白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C16H12NO4ClF6[M+H]+432.0432，测量值432.0433。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸(31mg，0.072mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，20mg，0.086mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(35μL，0.22mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(48mg，011mmol)并且于25℃搅拌过夜之后，将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(10mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(10mL)和氯化钠饱和水溶液(10mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且用硅胶(1.5g)浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 12g柱，40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(34mg，77％)，为奶油色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C25H25N4O5ClF6[M+H]+611.1491，测量值611.1487。
在圆底烧瓶中，放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(32mg，0.05mmol)，甲醇(2mL)和对甲苯磺酸水合物(5mg，0.15mmol)，且于25℃搅拌48h。将混合物真空中浓缩，然后放在乙酸乙酯/甲醇中并且用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix SF15-12g柱，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(25mg，84％)，为无色胶：HR-ES-MS m/z计算值C22H21N4O5ClF6[M+H]+571.1178，测量值571.1177；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20-2.37(m，1H)，2.38-2.48(m，1H)，3.21-3.32(m，2H)，3.71-3.82(m，1H)，3.82-3.98(m，2H)，4.10(dd，J＝13.6，4.0Hz，1H)，4.29(d，J＝17.9Hz，1H)，4.45(d，J＝17.9Hz，1H)，4.71(t，J＝5.5Hz，1H)，4.89(s，1H)，4.89-4.98(m，2H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.42(m，1H)，7.43-7.53(m，3H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝7.7Hz，1H)，10.91(s，1H)。
实施例220
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(20mL)2-3min。然后将此溶液用2-氨基-5，5，5-三氟-戊酸(0.92g，5.37mmol)处理并且于50℃搅拌24h，然后放置在冰箱中过周末。将混合物真空中浓缩，与乙腈共沸蒸馏并且在高真空下干燥，提供2-氨基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯盐酸盐(1.19g，100％)，为白色固体。
在烧瓶中，放置2-氨基-5，5，5-三氟-戊酸甲酯盐酸盐(1.19mg，5.37mmol)，乙腈(40mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.91mmol)，将其于25℃搅拌30min。然后将混合物转移至压力瓶且加热至80℃。然后将混合物用N，N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.91mmol)以及(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，1.88g，5.91mmol)在乙腈(8mL)中的溶液处理。将混合物于100℃加热16h，然后用硅胶(3g)浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-戊酸甲酯(1.43g)，为琥珀色油状物。
将2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-戊酸甲酯(1.43g，3.78mmol)在乙腈(4mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于180℃加热3h。然后将混合物冷却并且用硅胶(3g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸甲酯(1.02g，50％，经两个步骤)，为琥珀色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C16H15NO4ClF3[M+H]+378.0715，测量值378.0716。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸甲酯(1.02g，2.70mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(30mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(270mg，5.40mmol)处理。将混合物于25℃搅拌2h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，用水稀释，并且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝5，且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸(766mg，78％)，为奶油色固体：HR-ES-MS m/z计算值C15H13NO4ClF3[M+H]+364.0558，测量值364.0557。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸(182mg，0.50mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，118mg，0.60mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。将此混合物用N，N-二异丙基乙胺(250μL，1.5mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(330mg，0.75mmol)处理，并且于25℃搅拌过夜。此时之后，将反应物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和氯化钠饱和水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(216mg，79％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C24H26N4O5ClF3[M+H]+543.1617，测量值543.1619。
在圆底烧瓶中，放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(210mg，0.39mmol)，甲醇(5mL)和对甲苯磺酸水合物(17mg)。将此混合物于25℃搅拌16h，然后用二氯甲烷稀释并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire，40g柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(140mg，71％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C21H21N4O5ClF3[M+H]+503.1304，测量值503.1300；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-2.46(m，4H)，3.20-3.33(m，2H)，3.68-3.82(m，1H)，3.86(dd，J＝13.4，7.2Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.9Hz，1H)，4.32(d，J＝18.1Hz，1H)，4.53(m，J＝18.1Hz，1H)，4.72(t，J＝5.4Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.1，5.1Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，7.33-7.40(m，1H)，7.42-7.57(m，3H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例221
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4-二氟-丁酰胺
在烧瓶中，在氩气下，放置三氟甲磺酸酐(10.22mL，61mmol)和二氯甲烷(10mL)，并且将其冷却至-70℃。向此冷却混合物慢慢地加入2，2-二氟乙醇(5.00g，61mmol)和三乙胺(8.5mL，61mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液。在加入完成后，将混合物温热至25℃，然后真空中浓缩。将此物质于60℃和50mm Hg蒸馏，这提供三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙酯(9.74g，75％)，为无色油状物。
在烧瓶中，在氩气下，放置乙酰亚氨基丙二酸二乙酯(8.95g，40.15mmol)，四氢呋喃(60mL)和叔丁醇钾(4.86g，40.15mmol)。将此悬浮液在回流温度下强力搅拌1.5h。向此混合物中，小心地加入三氟-甲磺酸2，2-二氟-乙酯(9.74g，45.99mmol)并且回流另外的3h，冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并且用0.5N盐酸水溶液(2x 50mL)，水(2x 50mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，1N氢氧化钠水溶液(50mL)和氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。加入二乙醚(60mL)和乙酸乙酯，以溶解固体，并且将溶液贮存在冰箱中，将固体通过过滤收集，并且用二乙醚洗涤，这提供白色固体(0.6g)。然后将滤液由急骤柱色谱(硅胶60，230-400目；40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-乙酰基氨基-2-(2，2-二氟-乙基)-丙二酸二乙酯(8.34g，与上述合并8.94g，79％)，为淡粉红色固体。
在烧瓶中，放置2-乙酰基氨基-2-(2，2-二氟-乙基)-丙二酸二乙酯(8.94g，31.78mmol)和6N盐酸水溶液(140mL)。将此混合物回流过夜。此时之后，将混合物冷却至室温并且用二乙醚(100mL)萃取。将水层真空中浓缩，与乙腈共沸蒸馏并且在高真空下干燥，提供2-氨基-4，4-二氟-丁酸盐酸盐(5.39g，97％)，为奶油色固体。
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(20mL)2-3min。然后将此溶液用2-氨基-4，4-二氟-丁酸盐酸盐(1.00g，5.70mmol)处理并且于50℃加热16h。将混合物冷却至室温，并且使氮气鼓泡通过5min，真空中浓缩，并且与乙腈共沸蒸馏，并且在高真空下干燥，提供2-氨基-4，4-二氟-丁酸甲酯盐酸盐(1.09g)，为白色固体。
在烧瓶中，放置2-氨基-4，4-二氟-丁酸甲酯盐酸盐(1.08g，5.70mmol)，乙腈(40mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.03mL，6.38mmol)，将其于25℃搅拌30min。然后将混合物转移至压力瓶且加热至80℃。然后将混合物用N，N-二异丙基乙胺(1.03mL，6.38mmol)以及(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，2.00g，6.27mmol)在乙腈(10mL)中的溶液处理。将混合物于100℃加热16h，然后用硅胶(4g)浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2-氯-苯氧基)-4-(3，3-二氟-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(1.19g)，为琥珀色油状物。
将3-(2-氯-苯氧基)-4-(3，3-二氟-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(1.19g，3.04mmol)在乙腈(4mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于180℃加热3h。然后将混合物冷却至室温并且用硅胶(3g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-丁酸甲酯(794mg，40％，经两个步骤)，为琥珀色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C15H14NO4ClF2[M+H]+346.0652，测量值346.0651。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-丁酸甲酯(790mg，2.28mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(20mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(230mg，4.56mmol)处理。将混合物于25℃搅拌2h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，然后用水稀释，并且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝5，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-丁酸(571mg，75％)，为奶油色固体：HR-ES-MS m/z计算值C14H12NO4ClF2[M+H]+332.0496，测量值332.0496。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4-二氟-丁酸(166mg，0.50mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，118mg，0.60mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(250μL，1.5mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(330mg，0.75mmol)，并且于25℃搅拌过夜。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和氯化钠饱和水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后用硅胶(2g)浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-4，4-二氟-丁酰胺(185mg，72％)，为奶油色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C23H25N4O5ClF2[M+H]+511.1555，测量值511.1555。
在圆底烧瓶中，放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-4，4-二氟-丁酰胺(180mg，0.35mmol)，甲醇(5mL)和对甲苯磺酸水合物(20mg)。将混合物于25℃搅拌16h，然后用二氯甲烷稀释并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire，40g柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4-二氟-丁酰胺(109mg，66％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C20H21N4O5ClF2[M+Na]+493.1061，测量值493.1057；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.43(m，2H)，3.19-3.31(m，2H)，3.76(br.s.，1H)，3.85(dd，J＝13.3，7.8Hz，1H)，4.08(dd，J＝13.3，3.8Hz，1H)，4.35(d，J＝18.4Hz，1H)，4.45(d，J＝18.4Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.93(d，J＝5.1Hz，1H)，4.94-5.02(m，1H)，6.10(tt，J＝56.1，4.2Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.39(m，1H)，7.41-7.52(m，2H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，10.76(s，1H)。
实施例222
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-羟基-丁酰胺
在烧瓶中，在氩气下，将(S)-2-苄氧基羰基氨基-琥珀酸1-甲酯(7.00g，24.89mmol)放置在四氢呋喃(15mL)中并且冷却至-5℃。向此混合物中，在15min时间内慢慢地加入硼烷在四氢呋喃中的1.0M溶液(50.6mL，50.6mmol)。在加入完成后，将混合物于0℃搅拌5h，然后通过慢慢地加入10％柠檬酸水溶液(100mL)，然后加入二乙醚(100mL)而猝灭。然后将混合物用二乙醚(3x 50mL)萃取，并且将有机层合并，且用水∶饱和氯化钠水溶液的1∶1溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由急骤柱色谱(硅胶60，230-400目；40％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸甲酯(4.50g，68％)，为无色粘性油状物。
在烧瓶中，在氩气下，将(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-羟基-丁酸甲酯(535mg，2.0mmol)放置在四氢呋喃(5mL)中。然后向此混合物中，加入咪唑(330mg，4.8mmol)和叔丁基二甲基氯甲硅烷(360mg，2.4mmol)，并且在1分钟内，开始出现固体，并且加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)以使物质溶解。将混合物于25℃搅拌16h，然后用水(50mL)稀释，并且将水层用二乙醚(2x 50mL)萃取，用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-丁酸甲酯(478mg，63％)，为无色油状物。
在帕尔摇动器瓶中，放入(S)-2-苄氧基羰基氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-丁酸甲酯(478mg，1.25mmol)，甲醇(10mL)和10％在活性炭上的钯(100mg)。将瓶放置在帕尔摇动器上，且用氢充至40psi并且摇动1.5h。此时间之后，将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液真空中浓缩，提供(S)-2-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-丁酸甲酯(291mg，94％)，为无色油状物。
将(S)-2-氨基-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-丁酸甲酯(291mg，1.18mmol)，乙腈(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(300μL，1.77mmol)的溶液于80℃加热，然后慢慢地加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，414mg，1.29mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。然后将混合物于100℃加热16h。此时间之后，将混合物冷却至室温并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化提供4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-甲氧基羰基-丙基氨基]-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(501mg)，为淡黄色油状物。
将4-[(S)-3-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-1-甲氧基羰基-丙基氨基]-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(495mg，1.02mmol)在乙腈(4mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于140℃加热3h。此时之后，将混合物冷却至室温并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸甲酯(255mg，49％，经两个步骤)，为金色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C21H30NO5ClSi[M+Na]+462.1474，测量值462.1473。
将(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸甲酯(250mg，0.57mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(8mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(48mg，1.14mmol)处理，并且于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且用水(10mL)稀释，且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝5，并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层干燥并且真空中浓缩，提供(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸(195mg，81％)，为灰白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C20H28NO5ClSi[M+H]+426.1498，测量值426.1498。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丁酸(190mg，0.45mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，105mg，0.54mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(220μL，1.34mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(295mg，0.57mmol)，并且于25℃搅拌5h。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和饱和氯化钠水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(131mg，49％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C29H41N4O6ClSi[M+H]+605.2557，测量值605.2559。
在圆底烧瓶中，放入(S)-4-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺(128mg，0.21mmol)，甲醇(5mL)和一水合对甲苯磺酸(10mg)，且于25℃搅拌16h。然后将混合物浓缩，并且用乙酸乙酯和甲醇处理，以溶解物质，并且用硅胶(1g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix，25g柱，100％乙酸乙酯至20％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供不纯的物质。由Biotage急骤色谱(AnaLogix，25g柱，100％乙酸乙酯至20％甲醇/乙酸乙酯)第二次纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-唑-3-基]-4-羟基-丁酰胺(43mg，45％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C20H23N4O6Cl[M+H]+451.1379，测量值451.1379；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.88-2.06(m，2H)，3.23-3.31(m，2H)，3.37-3.50(m，2H)，3.72-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.9，7.9Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.9Hz，1H)，4.29(d，J＝18.3Hz，1H)，4.50-4.60(m，2H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.80(s，1H)，4.84(dd，J＝8.4，5.4Hz，1H)，4.94(d，J＝5.3Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.11(d，J＝7.9Hz，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.43-7.57(m，2H)，7.66(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，10.59(s，1H)。
实施例223
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺
在烧瓶中，放置(L)-甲硫氨酸甲酯盐酸盐(1.10g，5.5mmol)，乙腈(25mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.00mL，6.16mmol)，并且将混合物于60℃搅拌1h。此时之后，加入另一部分的N，N-二异丙基乙胺(1.00mL，6.16mmol)并且将温度升高至80℃，并且慢慢地加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，1.60g，5.0mmol)在乙腈(5mL)中的混合物。在加入完成后，将混合物于100℃加热16h，然后用硅胶(4g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2-氯-苯氧基)-4-((S)-1-甲氧基羰基-3-甲硫基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g)，为黄色油状物。
将3-(2-氯-苯氧基)-4-((S)-1-甲氧基羰基-3-甲硫基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(1.56g，3.88mmol)在乙腈(4mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于140℃加热3h。此时之后，将混合物冷却至室温并且用硅胶(4g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲硫基-丁酸甲酯(477mg，24％，经两个步骤)，为金色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C16H18NO4ClS[M+Na]+378.0537，测量值378.0538。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲硫基-丁酸甲酯(513mg，1.44mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(20mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(120mg，2.88mmol)处理并且于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且在1N盐酸水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)之间分配。将有机层分离，用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲硫基-丁酸(438mg，89％)，为淡琥珀色胶。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲硫基-丁酸(171mg，0.50mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，118mg，0.60mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(250μL，1.5mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(331mg，0.75mmol)，并且将混合物于25℃搅拌3.5h。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和氯化钠饱和水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，100％乙酸乙酯)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺(121mg，46％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C24H29N4O5ClS[M+H]+521.1620，测量值521.1622。
在圆底烧瓶中，放入(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺(118mg，0.23mmol)，甲醇(5mL)和一水合对甲苯磺酸(9mg)。将混合物于25℃搅拌16h，然后真空中浓缩，溶解于含有少许甲醇的乙酸乙酯中，以溶解物质，并且用硅胶(1g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix，12g柱，100％乙酸乙酯至10％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺(80mg，74％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C21H25N4O5ClS[M+H]+481.1307，测量值491.1307；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.96-2.19(m，2H)，2.09(s，3H)，2.29-2.48(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.27(d，J＝18.2Hz，1H)，4.56(d，J＝18.2Hz，1H)，4.71(t，J＝5.6Hz，1H)，4.78-4.86(m，1H)，4.81(s，1H)，4.94(d，J＝5.4Hz，1H)，6.41(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.8，1.8Hz，1H)，7.47(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，7.50-7.55(m，2H)，7.66(dd，J＝7.8，1.4Hz，1H)，10.72(s，1H)。
实施例224
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(5mL)2-3min。然后将此溶液用2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸盐酸盐(450mg，2.32mmol)处理，密封并且于50℃搅拌16h过夜。然后将混合物冷却，并且使氮气鼓泡通过混合物5min，真空中浓缩，与乙腈共沸蒸馏并且在高真空下干燥，提供2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯盐酸盐(474mg，98％)，为白色固体。
在烧瓶中，放置2-氨基-4，4，4-三氟-丁酸甲酯盐酸盐(472mg，2.27mmol)，乙腈(20mL)和N，N-二异丙基乙胺(410μL，2.54mmol)。将此混合物于25℃搅拌30min，然后温热至80℃，并且慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(410μL，2.54mmol)和(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，800mg，2.50mmol)在乙腈(5mL)中的溶液。在加入完成后，然后将混合物于100℃加热16h。将混合物用硅胶(3g)真空中浓缩，并且由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供3-(2-氯-苯氧基)-4-(3，3，3-三氟-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(412mg)，为黄色油状物。
将3-(2-氯-苯氧基)-4-(3，3，3-三氟-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(410mg，1.00mmol)在乙腈(4mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中，并且在微波反应器中、于150℃加热3h。然后将混合物冷却至室温并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，16％乙酸乙酯/己烷至33％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4，4-三氟-丁酸甲酯(153mg，17％，经两个步骤)，为黄色油状物。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4，4-三氟-丁酸甲酯(212mg，0.58mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(8mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(55mg，1.16mmol)处理，并且于25℃搅拌1.5h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，然后用水(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝4，并且用乙酸乙酯萃取。然后将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4，4-三氟-丁酸(149mg，73％)，为白色固体：HR-ES-MSm/z计算值C14H11NO4ClF3[M+Na]+372.0221，测量值372.0224。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4，4，4-三氟-丁酸(144mg，0.41mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，97mg，0.49mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(200μL，1.23mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(271mg，0.62mmol)，并且于25℃搅拌16h。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并且用氯化铵饱和水溶液(25mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(25mL)和氯化钠饱和水溶液(25mL)洗涤，用硫酸钠干燥，然后用硅胶(2g)浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire 40g柱，80％乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺(168mg，77％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C23H24N4O5ClF3[M+H]+529.1460，测量值529.1457。
在圆底烧瓶中，放入2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺(164mg，0.31mmol)，甲醇(5mL)和一水合对甲苯磺酸(15mg)。将混合物于25℃搅拌16h，然后用硅胶(1.3g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(Aspire柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4，4，4-三氟-丁酰胺(116mg，77％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C20H20N4O5ClF3[M+H]+489.1147，测量值489.1148；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.80-3.13(m，2H)，3.20-3.32(m，2H)，3.70-3.81(m，1H)，3.87(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.10(dd，J＝13.4，3.9Hz，1H)，4.38(s，2H)，4.72(t，J＝5.6Hz，1H)，4.84(s，1H)，4.95(d，J＝5.4Hz，1H)，5.18(dd，J＝9.4，3.9Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.31-7.41(m，1H)，7.42-7.53(m，2H)，7.56(d，J＝2.1Hz，1H)，7.65(d，J＝8.2Hz，1H)，10.92(s，1H)。
实施例225
3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(20mL)2-3min。然后将此溶液用(L)-2，6-二氯苯基丙氨酸(1.00g，4.28mmol)处理并且于50℃搅拌16h，然后于25℃搅拌过周末。将混合物真空中浓缩，与乙腈共沸蒸馏并且在高真空下干燥，提供2-氨基-3-(2，6-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(1.00g，82％)，为白色固体。
在烧瓶中，放置2-氨基-3-(2，6-二氯-苯基)-丙酸甲酯盐酸盐(313mg，1.10mmol)，乙腈(5mL)和N，N-二异丙基乙胺(200μL，1.23mmol)。将此混合物于60℃搅拌1h，然后冷却至25℃。然后将混合物用N，N-二异丙基乙胺(200μL，1.23mmol)处理，且于80℃加热，并且慢慢地加入4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，321mg，1.00mmol)在乙腈(1mL)中的溶液。将混合物于100℃加热16h，然后放置在密封的微波管中，并且于140℃、在微波中加热1h。然后将混合物用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(40S柱，10％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化提供3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(58mg，12％)，为金色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C20H15NO4Cl2F2[M+H]+442.0419，测量值442.0420。
将3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(56mg，0.13mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(4mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(11mg，0.26mmol)处理。然后将混合物于25℃搅拌1h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，然后用1N盐酸水溶液稀释，直到pH为酸性，然后用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩，提供3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(40mg，74％)，为茶色固体：HR-ES-MSm/z计算值C19H13NO4Cl2F2[M+H]+428.0263，测量值428.0263。
在氩气下，在圆底烧瓶中，于25℃将3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(38mg，0.089mmol)放在二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。然后向此混合物中，滴加草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(50μL，0.10mmol)，这导致气体逸出。然后将混合物于25℃搅拌15min并且真空中浓缩。将剩余物放在二氯甲烷(3mL)中，并且于25℃滴加到容纳有1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在US20080021032，实施例80中制备，17mg，0.107mmol)，二氯甲烷(3mL)和2，6-二甲基吡啶(50μL，0.18mmol)的溶液的烧瓶中。然后将混合物于25℃搅拌1h，然后用甲醇猝灭并且用二氯甲烷稀释。然后将此混合物用1N盐酸水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并且用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(25％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2，6-二氯-苯基)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(18mg，36％)，为淡琥珀色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C26H24N4O4Cl2F2[M+H]+565.1216，测量值565.1216；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(s，3H)，1.05(s，3H)，3.34-3.51(m，2H)，3.88(s，2H)，4.19(d，J＝18.3Hz，1H)，4.55(d，J＝18.3Hz，1H)，4.66(s，1H)，4.98(s，1H)，5.03(dd，J＝8.2，6.0Hz，1H)，6.50(d，J＝2.1Hz，1H)，7.27(dd，J＝8.2，7.7Hz，1H)，7.35(t，J＝8.7Hz，2H)，7.38-7.48(m，3H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，10.68(s，1H)。
实施例226
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(25mL)～2min。然后将此溶液用2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸(1.0g，5.4mmol)处理并且于50℃加热16h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且与乙腈共沸蒸馏，提供不纯的2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯盐酸盐(1.3g，少量溶剂杂质)。
将2-氨基-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯盐酸盐(814mg，3.5mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(818μL，5.3mmol)处理，并且于60℃加热1h。然后将混合物冷却至25℃，并且加入另一部分的N，N-二异丙基乙胺(818μL，5.3mmol)和乙腈(5mL)。然后将混合物加热至80℃，并且慢慢地用(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，1.0g，3.14mmol)在乙腈(3mL)中的溶液处理。然后将温度升高至100℃并且将混合物搅拌16h。此时间之后，将混合物浓缩至约5mL总体积，并且放置在密封管中且于100℃加热过夜。此时之后，将混合物真空中浓缩，用二氯甲烷稀释且用1N盐酸水溶液(15mL)，水(15mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤。将有机层用硫酸镁干燥，真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(24g柱，10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯(726mg，53％)，为黄色油状物。
将2-[2-(2-氯-苯氧基)-3-乙氧基羰基-烯丙基氨基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯(726mg，1.66mmol)在乙腈(5mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于140℃加热2.5h。然后将混合物真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(12g柱，10％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯(379mg，58％)，为黄色油状物。
在烧瓶中，放置溶解于四氢呋喃(10mL)中的2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸甲酯(614mg，1.56mmol)。向此混合物中，于25℃加入一水合氢氧化锂(131mg，3.13mmol)在水(10mL)中的溶液。然后将混合物于25℃搅拌2h。此时间之后，将混合物用1N盐酸水溶液处理直到pH＝2，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将有机物合并并且用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸(575mg，98％)，为黄-橙色固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸(575mg，1.52mmol)放在二氯甲烷(25mL)中。向此混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(296μL，1.67mmol)和1-羟基苯并三唑(216mg，1.59mmol)，且于25℃搅拌2h。此时之后，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在US20080021032，实施例80中制备，283mg，1.83mmol)，并且将混合物于25℃搅拌16h。此时之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(12g柱，20％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5，5-三氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(460mg，59％)，为黄色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C23H26N4O4ClF3[M+H]+515.1668，测量值515.1664；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，3H)，1.16(s，3H)，1.20(d，J＝6.6Hz，3H)，1.89-2.19(m，2H)，2.30(m，1H)，3.94(s，2H)，4.28(m，1H)，4.31(m，1H)，4.90，4.91(2x s，1H)，5.00(dd，J＝4.8，10.9Hz，1H)，6.68(br.s.，1H)，7.20-7.37(m，4H)，7.49(d，J＝7.9Hz，1H)，8.65，8.89(2x br.s.，1H)。
实施例227
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺
在压力瓶中、于0℃，使氯化氢气体鼓泡通过甲醇(10mL)～2min。然后将此溶液用2-叔丁氧基羰基氨基-5，5-二甲基-己酸(300g，1.16mmol)处理，并且于50℃加热16h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且与乙腈共沸蒸馏，提供2-氨基-5，5-二甲基-己酸甲酯盐酸盐(283mg)。
将2-氨基-5，5-二甲基-己酸甲酯盐酸盐(100mg，0.48mmol)在乙腈(2mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(113μL，0.72mmol)处理并且于60℃加热1h。然后将混合物冷却至25℃，并且加入另一部分的N，N-二异丙基乙胺(113μL，0.72mmol)和乙腈(1mL)。将混合物加热至80℃，并且慢慢地用(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，140mg，0.43mmol)在乙腈(1mL)中的溶液处理。然后将温度升高至100℃并且将混合物搅拌1h。此时之后，将混合物真空中浓缩，用二氯甲烷稀释且用水(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(8g柱，2％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[1-(2-氯-苯氧基)-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基]-5，5-二甲基-己酸甲酯(66mg)，为清澈无色油状物。
将2-[1-(2-氯-苯氧基)-2-乙氧基羰基-乙烯基氨基]-5，5-二甲基-己酸甲酯(66mg，0.16mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于140℃加热1h，于160℃加热1.5h，并且于120℃加热2h。将混合物真空中浓缩，然后由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(8g柱，2％乙酸乙酯/己烷至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸甲酯(34mg，20％，经两个步骤)，为淡黄色油状物。
在烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸甲酯(34mg，0.093mmol)放在四氢呋喃(2mL)中。向此混合物中，于25℃加入一水合氢氧化锂(8mg，0.19mmol)在水(2mL)中的溶液。然后将混合物于25℃搅拌1.5h，然后用1N盐酸水溶液处理至pH＝2，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸(32mg，98％)，为淡黄色固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸(32mg，0.091mmol)放在二氯甲烷(3mL)中。向此混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(20μL，0.10mmol)和1-羟基苯并三唑(13mg，0.096mmol)，且于25℃搅拌2h。此时间期间之后，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，21mg，0.109mmol)，并且于25℃搅拌16h。此时之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，30％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(14mg，29％)，为无色油状物。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(14mg，0.026mmol)放在甲醇(2mL)中。然后向此混合物中，加入一水合对甲苯磺酸(1mg，0.004mmol)且于25℃搅拌16h。此时间期间之后，将混合物真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，100％乙酸乙酯至40％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-5，5-二甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺(10mg，77％)，为白色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C24H31N4O5Cl[M+H]+491.2056，测量值491.2052；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.91(br.s.，9H)，1.04-1.35(m，2H)，1.79(br.s.，1H)，1.99(br.s.，1H)，3.38-3.84(m，2H)，3.97-4.29(m，4H)，4.41(d，J＝17.8Hz，1H)，4.66(br.s.，1H)，4.86(br.s.，1H)，6.65(br.s.，1H)，7.26(br.s.，4H)，7.47(br.s.，1H)，9.56(br.s.，1H)。
实施例228
3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在烧瓶中，在氩气下，放置二氯甲烷(25mL)，并且向此中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(4.0mL，8.0mmol)。然后将混合物冷却至-78℃，然后慢慢地用二甲亚砜(846μL，11.92mmol)处理并且发生气体逸出。将混合物于-78℃搅拌20min。此时之后，滴加双环[2.2.1]庚-2-基-甲醇(505mg，4.0mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌另外15min，然后加入三乙胺(2.2mL，15.6mmol)，并且将反应物慢慢地温热至0℃。然后将混合物用1M硫酸氢钠水溶液(50mL)猝灭，并且用二氯甲烷(3x 20mL)萃取。将有机层合并并且用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(12g柱，3％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供轻微不纯的双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(512mg)。
在圆底烧瓶中，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸甲酯(2.05g，6.18mmol)放在二氯甲烷(5mL)中，并且在冰浴中冷却至0℃。然后向此混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(801μL，5.36mmol)并且将其于0℃搅拌20min。然后将混合物用双环[2.2.1]庚烷-2-甲醛(512mg，4.12mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。在加入完成后，允许将混合物温热至25℃并且搅拌过夜。将混合物真空中浓缩，然后溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并且用饱和氯化铵水溶液(2x 25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash色谱(25g柱，15％乙酸乙酯/己烷至34％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-苄氧基羰基氨基-3-双环[2.2.1]庚-2-基-丙烯酸甲酯(491mg，36％)，为清澈无色油状物。
在烧瓶中，放置2-苄氧基羰基氨基-3-双环[2.2.1]庚-2-基-丙烯酸甲酯(491mg，1.49mmol)和甲醇(15mL)。向此混合物中，加入10％在活性炭上的钯(60mg)，并且将烧瓶配装上充满氢气的气球。允许将混合物于25℃搅拌1h，然后通过硅藻土过滤并且真空中浓缩，提供2-氨基-3-双环[2.2.1]庚-2-基-丙酸甲酯(206mg，70％)，为白色固体。
在圆底烧瓶中，将2-氨基-3-双环[2.2.1]庚-2-基-丙酸甲酯(206mg，1.04mmol)，N，N-二异丙基乙胺(390μL，2.24mmol)和4-溴-3-(2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例36中制备，390mg，2.24mmol)放在乙腈(10mL)中。然后将此混合物分成两个5mL部分，并且放置在两个密封的微波反应管中，并且在微波反应器中、于140℃加热1h。将两个反应管中的内容物合并，真空中浓缩，并且用二氯甲烷(20mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(12g柱，15％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(87mg，15％)，为黄色油状物。
在烧瓶中，放置溶解于四氢呋喃(3mL)中的3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(87mg，0.22mmol)。向此混合物中，于25℃加入一水合氢氧化锂(19mg，0.44mmol)在水(3mL)中的溶液，并且于25℃搅拌1h。然后将混合物用1N盐酸水溶液处理至pH＝2，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(73mg，87％)，为黄色固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(73mg，0.19mmol)放在二氯甲烷(5mL)中。向此混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(38μL，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg，0.20mmol)，并且于25℃搅拌2h。此时间期间之后，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在US20080021032，实施例80中制备，36mg，0.23mmol)，并且于25℃搅拌16h。此时之后，将混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和氯化钠饱和水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogixIntelliFlash急骤色谱(12g柱，40％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(40mg，40％)，为淡橙色固体，为非对映异构体的混合物：HR-ES-MS m/z计算值C27H32N4O4F2[M+H]+515.2465，测量值515.2464；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.10-2.10(m，11H)，2.15(br.s.，2H)，3.89(s，2H)，4.28(d，J＝19.3Hz，1H)，4.57-4.65(m，1H)，4.67(s，1H)，472-486(2x m，1H)，5.04(s，1H)，6.41-6.49(m，1H)，7.29-7.51(m，3H)，7.54(s，1H)，10.81(2x s，1H)。
实施例229
3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在四氢呋喃溶液下，刮擦金属锂(78mg，11.2mmol)，以除去涂层，然后在氩气下加入到4，4’-叔丁基联苯(2.67g，10.02mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液中。将混合物冷却至0℃，并且随着时间的过去出现蓝绿色。3h后，全部金属锂溶解，并且将混合物用导管插入到7-溴-双环[2.2.1]庚烷(1.0g，5.71mmol)在四氢呋喃(5mL)中的-78℃混合物中。混合物变为无色，然后出现红色，并且于-78℃搅拌30min。然后将混合物迅速地倾倒在新压碎的干冰上。允许得到的黄色混合物温热至25℃并且真空中浓缩。将剩余物溶解于二乙醚(30mL)中，并且用1N氢氧化钠水溶液(2x 15mL)萃取。合并的水性萃取物用浓盐酸酸化，并且用二乙醚(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供双环[2.2.1]庚-7-基-乙酸(554mg，63％)
在烧瓶中，放置双环[2.2.1]庚-7-基-乙酸(554mg，3.95mmol)，二乙醚(20mL)和甲醇(5mL)，并且在冰浴中冷却至0℃。然后将混合物用(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷在二乙醚中的2M溶液(3.95mL，7.9mmol)滴加处理。在加入完成后，将混合物温热至25℃并且搅拌1h。将混合物真空中浓缩，提供双环[2.2.1]庚-7-基-乙酸甲酯(理论收率3.95mmol)，将其以粗制品使用。将在二乙醚(10mL)中的双环[2.2.1]庚-7-基-乙酸甲酯(3.95mmol)滴加到冷却至0℃的氢化铝锂(224mg，5.9mmol)在二乙醚(20mL)中的搅拌悬浮液中。将混合物于0℃搅拌另外的3h，并且用饱和硫酸钠溶液(15mL)猝灭，用二乙醚(3x 20mL)萃取。将合并的有机物用硫酸钠干燥，真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(12g柱，20％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供双环[2.2.1]庚-7-基-甲醇(180mg，36％)。
在烧瓶中，在氩气下，放置冷却至-78℃的二氯甲烷(10mL)和草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.43mL，2.85mmol)。向此混合物中，慢慢地加入二甲亚砜(303μL，4.26mmol)，并且发生气体逸出。将混合物于-78℃搅拌30min。此时之后，滴加双环[2.2.1]庚-7-基-甲醇(180mg，1.43mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液。将混合物于-78℃搅拌另外15min，并且加入三乙胺(784μL，5.58mmol)，并且将反应物慢慢地温热至0℃且搅拌1h。此时之后，将混合物用1M硫酸氢钠水溶液(15mL)猝灭，并且用二氯甲烷(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱系统(4g柱，10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供双环[2.2.1]庚烷-7-甲醛(170mg，96％)。
在圆底烧瓶中，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸甲酯(680mg，2.05mmol)放在二氯甲烷(5mL)中，并且在冰浴中冷却至0℃。向此混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(266μL，1.78mmol)并且于0℃搅拌20min。将混合物用双环[2.2.1]庚烷-7-甲醛(170mg，1.36mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理。在加入完成后，允许将混合物温热至25℃并且搅拌过夜。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物放在乙酸乙酯(50mL)中并且用饱和氯化铵水溶液(2x 25mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，5％乙酸乙酯/己烷至20％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-苄氧基羰基氨基-3-双环[2.2.1]庚-7-基-丙烯酸甲酯(150mg，33％)，为清澈无色油状物。
在烧瓶中，放置2-苄氧基羰基氨基-3-双环[2.2.1]庚-7-基-丙烯酸甲酯(130mg，0.40mmol)和甲醇(5mL)。向混合物中加入10％在活性炭上的钯(15mg)，并且将烧瓶配装上充满氢气的气球。允许将混合物于25℃搅拌1h。此时间之后，将混合物通过硅藻土过滤并且真空中浓缩，提供粗制的2-氨基-3-双环[2.2.1]庚-7-基-丙酸甲酯(100mg)，将其在没有纯化的情况下使用。
将2-氨基-3-双环[2.2.1]庚-7-基-丙酸甲酯(78mg，0.40mmol(理论的))在乙腈(3mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(103μL，0.59mmol)和(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，125mg，0.40mmol)处理。将混合物于100℃加热2h。此时之后，将混合物真空中浓缩，然后放在二氯甲烷中，并且用水(10mL)，饱和碳酸氢钠溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，5％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供4-(2-双环[2.2.1]庚-7-基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(83mg)，为淡黄色油状物。
将4-(2-双环[2.2.1]庚-7-基-1-甲氧基羰基-乙基氨基)-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(83mg，0.19mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中，并且在微波反应器中、于150℃加热6h。将混合物真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，5％乙酸乙酯/己烷至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(35mg，23％，经两个步骤)，为黄色油状物。
在烧瓶中，将3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸甲酯(35mg，0.089mmol)放在四氢呋喃(2mL)中。向此混合物中，于25℃加入一水合氢氧化锂(8mg，0.18mmol)在水(2mL)中的溶液，并且于25℃搅拌1.5h。将混合物用1N盐酸水溶液处理至pH＝2，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(32mg，97％)，为白色固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-丙酸(32mg，0.085mmol)放在二氯甲烷(5mL)中。向此混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(16μL，0.094mmol)和1-羟基苯并三唑(12mg，0.089mmol)，且于25℃搅拌2h。此时之后，加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在US20080021032，实施例80中制备，16mg，0.102mmol)，并且于25℃搅拌16h。将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)，饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，20％乙酸乙酯/己烷至80％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(27mg，61％)，为黄色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C27H33N4O4Cl[M+H]+513.2263，测量值513.2263；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.15(s，6H)，1.15-1.31(m，4H)，1.43-1.59(m，3H)，1.65(d，J＝8.5Hz，2H)，1.70-1.87(m，1H)，1.90-2.09(m，3H)，2.80(b r.s.，1H)，3.93(s，2H)，4.16(d，J＝18.1Hz，1H)，4.32(d，J＝18.1Hz，1H)，4.76(t，J＝7.7Hz，1H)，4.89(s，1H)，6.70(s，1H)，7.17-7.25(m，1H)，7.27-7.37(m，3H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，8.74(br.s.，1H)。
实施例230
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺
在烧瓶中，放置(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁酸(500mg，1.41mmol)，二乙醚(20mL)和甲醇(5mL)，并且在冰浴中冷却至0℃。向此混合物中，滴加(三甲代甲硅烷基)重氮甲烷在二乙醚中的2M溶液(1.41mL，2.82mmol)。将混合物搅拌并且温热至25℃。然后将混合物浓缩，提供(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯(489mg，94％)，为白色固体。
将(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-4-甲氧基-丁酸甲酯(200mg，0.54mmol)在乙腈(5mL)中的混合物用N，N-二异丙基乙胺(94μL，0.54mmol)处理，并且于50℃加热2h。向此混合物中，加入另一部分的N，N-二异丙基乙胺(100μL)且加热至70℃，历时8h。此时之后，将混合物用(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，172mg，0.54mmol)处理，并且将温度升高至100℃并且搅拌2h。由AnaLogixIntelliFlash急骤色谱(8g柱，5％乙酸乙酯/己烷至40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供3-(2-氯-苯氧基)-4-((S)-3-甲氧基-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(112mg)。
将3-(2-氯-苯氧基)-4-((S)-3-甲氧基-1-甲氧基羰基-丙基氨基)-丁-2-烯酸乙酯(112mg，0.29mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中，并且在微波反应器中、于130℃加热2h，于150℃加热2h，并且于160℃加热3h。然后将混合物真空中浓缩，并且由AnaLogixIntelliFlash急骤色谱(8g柱，20％乙酸乙酯/己烷至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲氧基-丁酸甲酯(71mg，39％，经两个步骤)，为清澈无色油状物。
在烧瓶中，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲氧基-丁酸甲酯(71mg，0.21mmol)放在四氢呋喃(3mL)中。向此混合物中，于25℃加入一水合氢氧化锂(18mg，0.42mmol)在水(3mL)中的溶液，并且于25℃搅拌1.5h。然后将混合物用1N盐酸水溶液处理至pH＝2，并且用乙酸乙酯(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲氧基-丁酸(32mg，98％)，为淡黄色固体。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲氧基-丁酸(62mg，0.19mmol)放在二氯甲烷(5mL)中。向此混合物中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(37μL，0.21mmol)和1-羟基苯并三唑(27mg，0.20mmol)，且于25℃搅拌2h。此时间期间之后，加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，45mg，0.23mmol)，并且于25℃搅拌16h。此时之后，将反应物用二氯甲烷(10mL)稀释，并且用1N盐酸水溶液(10mL)，水(10mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，50％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺(26mg，27％)，为无色油状物。
在氩气下，在圆底烧瓶中，放入溶解于甲醇(3mL)中的(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺(26mg，0.051mmol)。将此混合物用一水合对甲苯磺酸(1.5mg，0.008mmol)处理，且于25℃搅拌16h。此时间期间之后，将混合物真空中浓缩，并且由AnaLogix IntelliFlash急骤色谱(4g柱，100％乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯)纯化，提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺(22mg，92％)，为淡黄色泡沫：HR-ES-MS m/z计算值C21H25N4O6Cl[M+H]+465.1536，测量值465.1536；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 2.06(br.s.，2H)，3.20(s，3H)，3.22-3.31(m，4H)，3.67-3.78(m，1H)，3.78-3.90(m，1H)，4.07(dd，J＝13.6，3.9Hz，1H)，4.27(d，J＝18.4Hz，1H)，4.50(d，J＝18.4Hz，1H)，4.69(t，J＝5.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.79-4.88(m，1H)，4.92(d，J＝5.4Hz，1H)，6.39(d，J＝2.1Hz，1H)，7.30-7.40(m，1H)，7.41-7.55(m，3H)，7.64(d，J＝7.2Hz，1H)，10.64(s，1H)。
实施例231
(S)-3-环己基-2-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
将(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例24中制备，289mg，0.70mmol)和3，4-二氯苯胺(119mg，0.73mmol)在苯(12.5mL)中的溶液在催化量的对甲苯磺酸(16mg，0.09mmol)存在下在回流下加热16h。将反应混合物冷却至25℃，并且用石油醚稀释，这导致产物的沉淀。将固体产物过滤并且用二氯甲烷洗涤，提供(S)-3-环己基-2-[4-(3，4-二氯-苯基氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(105mg，28％)，为白色粉末：HR-ES-MS m/z计算值C26H33Cl2N5O3[M+H]+534.2036，测量值534.2033；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-1.01(m，2H)，1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.08-1.29(m，4H)，1.52-1.86(m，7H)，3.89(s，2H)，4.04(d，J＝17.3Hz，1H)，4.52(d，J＝17.3Hz，1H)，4.87(dd，J＝9.7，5.7Hz，1H)，5.37(s，1H)，6.43(d，J＝1.8Hz，1H)，7.15(dd，J＝8.8，2.1Hz，1H)，7.28(d，J＝2.1Hz，1H)，7.49-7.57(m，2H)，9.46(s，1H)，10.73(s，1H)。
实施例232
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
向(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(在实施例24中制备，100mg，0.26mmol)在苯(5mL)中的搅拌溶液中，加入异丙胺(15mg，0.26mmol)和冰醋酸(1mL)。将混合物于100℃搅拌30min。将反应混合物真空中浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column 40g，97：3乙酸乙酯/甲醇)纯化，提供：(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(30.0mg，27％)，为橙色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H37N5O3[M]+431，测量值432[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.76-1.02(m，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.07-1.25(m，10H)，1.49-1.83(m，6H)，3.24-3.33(m，1H)，3.74(d，J＝16.8Hz，1H)，3.88(s，2H)，4.24(d，J＝16.8Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.67(s，1H)，4.71-4.82(m，1H)，6.41(s，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(s，1H)，10.57(s，1H)。
实施例233
(S)-3-环己基-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
向(S)-3-环己基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(在实施例24中制备，100mg，0.26mmol)在苯(5mL)中的搅拌溶液中，加入N-乙基甲胺(75mg，1.28mmol)和冰醋酸(1mL)。将混合物于100℃搅拌30min。将反应混合物真空中浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；97∶3乙酸乙酯/甲醇)纯化，提供：(S)-3-环己基-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(44mg，40％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C23H37N5O3[M]+431，测量值432[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.78-0.99(m，2H)，0.99-1.24(m，14H)，1.50-1.84(m，6H)，2.80(s，3H)，3.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.88(s，2H)，3.96(d，J＝16.9Hz，1H)，4.38(d，J＝16.9Hz，1H)，4.48(s，1H)，4.67(s，1H)，4.80(dd，J＝10.4，5.0Hz，1H)，6.42(d，J＝1.8Hz，1H)，7.51(d，J＝1.8Hz，1H)，10.57(s，1H)。
实施例234
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
向(S)-3-环戊基-2-(2，4-二氧代-吡咯烷-1-基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(如在实施例15中制备，100mg，0.27mmol)在苯(5mL)中的搅拌溶液中，加入异丙胺(16mg，0.27mmol)和冰醋酸(1mL)。将混合物于100℃搅拌30min。将反应混合物真空中浓缩，并且将得到的粗制产物由ISCO急骤色谱(Teledyne Isco RediSep Flash Column40g；95∶5乙酸乙酯/甲醇)纯化，提供：(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺(40mg，37％)，为黄色固体：LR-ES-MS m/z计算值C22H35N5O3[M]+417，测量值418[M+H]+；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s.，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.10(d，J＝6.3Hz，6H)，1.15-1.34(m，2H)，1.39-1.82(m，9H)，3.24-3.33(m，1H)，3.77(d，J＝16.9Hz，1H)，3.88(s，2H)，4.24(d，J＝16.9Hz，1H)，4.41(s，1H)，4.67(s，1H)，4.66-4.74(m，1H)，6.42(d，J＝2.1Hz，1H)，6.76(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51(d，J＝2.1Hz，1H)，10.60(s，1H)。
实施例235
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向冷却至0℃的溴化甲基镁溶液(3M，12mL，36.06mmol)中，加入四氢呋喃(10mL)并且以在四氢呋喃(5mL)中的溶液形式加入(3-羟基-苯基)-乙酸甲酯(1g，6.01mmol)。将得到的混合物温热至室温搅拌30min，然后小心地倾倒入乙酸乙酯和水的双相混合物中。用1N盐酸水溶液使水层为酸性(pH＝1)并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，这提供3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚(1g，100％)，为白色固体。
在密封管中，将3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚(1.00g，6.01mmol)，乙基-2-丁炔酸酯(4.00g，36.06mol)和碳酸钾(0.830g，6.01mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物加热至80℃，历时3.75h。然后将反应混合物冷却并且过滤。将固体用少量四氢呋喃洗涤，并且将合并的滤液收集并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(1.41g，84％)，为无色油状物。
向(E)-3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(1.35g，4.87mmol)在二氯甲烷(85mL)中的搅拌混合物中，在氮气气氛下加入N-溴琥珀酰亚胺(0.94g，5.57mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.126g，0.51mmol)。将混合物在回流下搅拌2h，然后冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0-30％乙酸乙酯/己烷)纯化。将由上述纯化得到的中间体溶解于乙腈(50mL)中，并且用(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.51g，5.32mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.8mL，9.85mmol)处理。将得到的混合物密封在管中并且于90℃加热3.5h，然后冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机相收集，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将得到的剩余物溶解于四氢呋喃(5mL)中并且转移至Emry Optimizer微波反应容器，并且在微波反应器中、于160℃加热4h。然后将混合物冷却并且真空中浓缩。得到的剩余物由急骤柱色谱(硅胶，30-100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(0.49g，27％)，为无色油状物。
向(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(0.480g，1.28mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.058g 1.35mmol)。将混合物于室温搅拌2h。将反应混合物倾倒入水中，并且用二乙醚洗涤。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物从具有过量己烷的二氯甲烷中沉淀，提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(0.410g，89％)，为灰白色固体。
向(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(0.100g，0.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中，于0℃加入1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.040g，0.41mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.110g，0.85mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.180g，0.41mmol)。允许将混合物慢慢地温热至室温，然后搅拌2h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。然后将有机层收集并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.075g，62％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O4[M+H]+441.2497，测量值441.2497；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.92-1.01(m，6H)，1.24(s，6H)，1.40-1.69(m，2H)，1.68-1.97(m，2H)，2.78(s，2H)，3.82(br.s.，3H)，4.07(d，J＝18.1Hz，1H)，4.27(d，J＝17.5Hz，1H)，4.79-4.94(m，1H)，4.97(s，1H)，6.60(br.s.，1H)，7.07(br.s.，2H)，7.14(d，J＝7.5Hz，1H)，7.30-7.40(m，2H)，8.55(br.s.，1H)。
实施例236
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(如在实施例235中制备，0.159g，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，于0℃加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.102g，0.66mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.312g，2.41mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.778g，1.76mmol)。允许将混合物慢慢地温热至室温并且搅拌搅拌48h。然后将混合物真空中浓缩，剩余物放在乙酸乙酯中并且用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由ISCO柱色谱(Silicycle 40g，10％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.060g，30％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C27H38N4O5[M+H]+499.2915，测量值499.2915；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.83-0.97(m，6H)，1.06(br.s.，12H)，1.36-1.63(m，2H)，1.66-1.86(m，1H)，2.68(s，2H)，3.89(s，2H)，4.18(d，J＝18.1Hz，1H)，4.37(d，J＝1.8Hz，1H)，4.57(d，J＝18.1Hz，1H)，4.68(d，J＝1.5Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.84-4.94(m，1H)，6.44(s，1H)，7.07-7.19(m，3H)，7.27-7.42(m，1H)，7.54(s，1H)，10.78(s，1H)。
实施例237
(S)-2-(4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(如在实施例235中制备，0.159g，0.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，于0℃加入1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.129g，0.65mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.312g，2.41mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.778g，1.76mmol)。允许将混合物慢慢地温热至室温并且搅拌48h。然后真空中浓缩溶剂。将剩余物溶解于乙酸乙酯中，并且将形成的混合物用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物首先由急骤柱色谱(硅胶10％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化。然后，接着由反相HPLC(C18，20X150mm柱和45-100％水/乙腈梯度，以30mL/min的流速)纯化，提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.181g，76％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C29H40N4O6[M+H]+541.3021，测量值541.3017；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.89(d，J＝6.3Hz，3H)，0.93(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(s，6H)，1.24(s，3H)，1.29(s，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.63-1.80(m，1H)，2.67(s，2H)，3.73(dd，J＝8.4，5.9Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.4，6.3Hz，1H)，4.03-4.14(m，2H)，4.17(d，J＝18.4Hz，1H)，4.28-4.37(m，1H)，4.36(s，1H)，4.55(d，J＝18.4Hz，1H)，4.82(s，1H)，4.87(dd，J＝10.7，4.7Hz，1H)，6.43(d，J＝2.1Hz，1H)，7.03-7.17(m，3H)，7.24-7.41(m，1H)，7.59(d，J＝2.1Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例238
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(如在实施例237中制备，0.175g，0.32mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用盐酸(1M，1mL)处理。将反应混合物于室温搅拌过夜，然后用饱和碳酸氢钠中和。将混合物用乙酸乙酯(2x 50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯萃取物用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，这提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.097g，61％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C26H36N4O6[M+H]+501.2708，测量值501.2705；1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，6H)，1.36-1.65(m，2H)，1.65-1.83(m，1H)，2.68(s，2H)，3.19-3.33(m，2H)，3.78(d，J＝5.1Hz，1H)，3.86(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.8Hz，1H)，4.18(d，J＝18.4Hz，1H)，4.37(s，1H)，4.56(d，J＝18.4Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，4.87(dd，J＝11.0，4.7Hz，1H)，4.94(d，J＝5.1Hz，1H)，6.40(d，J＝2.1Hz，1H)，7.06-7.19(m，3H)，7.28-7.43(m，1H)，7.53(d，J＝2.1Hz，1H)，10.75(s，1H)。
实施例239
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺
向冷却至0℃的溴化甲基镁的溶液(3M，14mL，39.94mmol)中，加入四氢呋喃(10mL)和1-(4-羟基-苯基)-丙-2-酮(1g，6.66mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。然后将得到的混合物温热至室温，然后搅拌2h。此时，将反应物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N盐酸水溶液使水层为酸性(pH＝1)。将有机相分离并且真空中浓缩。将剩余物溶解于小体积的四氢呋喃中，并且将混合物用过量己烷处理。这导致沉淀产物4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚(0.85g，77％)，为白色固体。
向4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯酚(0.850g，5.11mmol)和乙基-2-丁炔酸酯(3.45g，30.66mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物中，加入碳酸钾(0.710g，5.11mmol)。将混合物在密封管中、于80℃加热5.5h。然后将反应混合物冷却至室温。将固体通过过滤分离并且用少量四氢呋喃洗涤。将滤液真空中浓缩，并且将剩余物由急骤色谱(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(1.16g，81％)，为粘性无色油状物。
在氮气下，将(E)-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(0.500g，1.80mmol)在二氯甲烷(40mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.350g，1.97mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.045g，0.18mmol)处理。然后将混合物回流5h，冷却并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供中间体(E)-4-溴-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯。将(E)-4-溴-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯在乙腈(20mL)中的溶液立即用(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.21g，2.17mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.510g，3.95mmol)处理。将得到的混合物密封在管中并且于90℃加热过夜，然后冷却并且在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层收集，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(约5mL)中，并且在密封管中、于160℃加热6h。此时，将反应物冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(0.180g，27％)，为蜡状灰白色固体。
将(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(0.150g，0.40mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(0.017g 0.40mmol)处理。将混合物于室温搅拌1.75h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。用1N盐酸水溶液使水层为酸性(pH＝1)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(0.120g，83％)，为白色固体。
于0℃，将(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(0.100g，0.28mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液用1-甲基-1H-吡唑-3-基胺(0.040g，0.41mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.110g，0.85mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.180g，0.41mmol)处理。将反应混合物温热至室温并且搅拌2.5h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层收集，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺(0.09g，74％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H32N4O4[M+H]+441.2497，测量值441.2497；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.90(d，J＝6.4Hz，3H)，0.94(d，J＝6.4Hz，3H)，1.06(s，6H)，1.38-1.51(m，1H)，1.51-1.63(m，1H)，1.67-1.79(m，1H)，2.67(s，2H)，3.73(s，3H)，4.17(d，J＝18.2Hz，1H)，4.33(s，1H)，4.54(d，J＝18.2Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.87(dd，J＝10.7，4.9Hz，1H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5Hz，2H)，7.29(d，J＝8.5Hz，2H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，10.70(s，1H)。
实施例240
(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
在密封管中，将1-甲基-1H-吲唑-4-醇(0.130g，0.88mmol)，乙基-2-丁炔酸酯(0.59g，5.26mmol)，催化量的4-二甲基氨基吡啶，和碳酸钾(0.120g，0.88mmol)在四氢呋喃(10mL)中的混合物于80℃加热14h。然后将反应混合物过滤。将固体用少量四氢呋喃洗涤，并且将合并的滤液真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶0％至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.170g，74％)，为粘性茶色油状物。
在氮气气氛下，将(E)-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.110g，0.42mmol)在二氯甲烷(30mL)中的混合物用N-溴琥珀酰亚胺(0.082g，0.46mmol)和催化量的2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)处理。将得到的混合物回流14h，然后冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.073g，51％)，为油状物。
在密封管中，将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.043g，0.24mmol)，(E)-4-溴-3-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.073g，0.22mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.070g，0.54mmol)在乙腈(6mL)中的混合物于90℃加热18h。然后将反应混合物冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至100％二乙醚/己烷)纯化，提供(S)-2-[(E)-3-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-烯丙基氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.055g，66％)。
将在Emry Optimizer微波密封反应容器中的(S)-2-[(E)-3-乙氧基羰基-2-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-烯丙基氨基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.055g，0.14mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液在微波反应器中于160℃加热5.5h。然后将反应混合物冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶0％至60％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.033g，67％)。
将(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(30mg，0.08mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(3.6mg 0.08mmol)处理。将混合物于室温搅拌3.5h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸，为灰白色固体。于0℃，将(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸在二氯甲烷(5mL)中的混合物用1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，0.025g，0.13mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.033g，0.26mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.056g，0.13mmol)处理。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌3.5h。将混合物在二氯甲烷和水之间分配。将有机层收集并且真空中浓缩，并且将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，20％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.025g，57％)，为灰白色固体。
将(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.025g，0.05mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用1M盐酸水溶液(1mL)处理，并且将得到的混合物于室温搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。用1N氢氧化钠水溶液使水相为碱性，并且用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机相真空中浓缩，并且将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至40％四氢呋喃/乙酸乙酯)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.013g，56％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H30N6O5[M+H]+483.2351，测量值483.235；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.97(d，J＝6.6Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.59(br.s.，1H)，1.69-1.97(m，2H)，2.72(br.s.，2H)，3.56(dd，J＝11.8，4.8Hz，1H)，3.68(dd，J＝11.8，3.3Hz，1H)，4.06-4.16(m，5H)，4.20(d，J＝18.4Hz，1H)，4.48(d，J＝18.4Hz，1H)，4.88(t，J＝7.8Hz，1H)，5.03(s，1H)，6.66(d，J＝2.1Hz，1H)，6.94(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29-7.43(m，4H)，7.96(s，1H)，9.39(b r.s.，1H)。
实施例241
(S)-2-[4-(2-氨基-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
向2-氨基-苯-1，3-二酚盐酸盐(4.20g，33.6mmol)和原甲酸三乙酯(25mL)的混合物中，加入浓硫酸(3滴)。将混合物回流3h，然后冷却并且允许于室温放置过夜。然后将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用乙酸乙酯(200mL)稀释，且将乙酸乙酯溶液用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且将有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。在从乙酸乙酯中重结晶后，得到苯并唑-4-醇(1.27g，28％)，为黄色结晶固体。
将苯并唑-4-醇(0.388g，2.87mmol)、乙基-2-丁炔酸酯(1.93g，17.2mmol)、催化量的4-二甲基氨基吡啶和碳酸钾(0.595g，4.30mmol)在四氢呋喃(20mL)中的搅拌混合物放置在密封管中，并且于80℃加热2h。将反应混合物过滤，将滤液收集并且真空中浓缩。得到的剩余物由ISCO柱色谱(Silicycle 40g，2％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(710mg，100％)，为淡黄色固体。
向(E)-3-(苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(1.7g，1.27mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，在氮气气氛下加入N-溴琥珀酰亚胺(0.249g，1.40mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.032g，0.13mmol)。将混合物回流过夜，然后冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由ISCOCombiflash急骤色谱(100g Silicycle柱，0至60％(9∶9∶2二氯甲烷∶己烷∶乙酸乙酯)/己烷)纯化，提供：(E)-3-(苯并唑-4-基氧基)-4-溴-丁-2-烯酸乙酯(0.300g，17％)，为白色固体。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.209g，1.15mmol)，(E)-3-(苯并唑-4-基氧基)-4-溴-丁-2-烯酸乙酯(0.341g，1.05mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.288g，2.21mmol)在乙腈(10mL)中的溶液放置在密封管中，且于100℃加热5h。然后将混合物冷却至室温，并且加入乙酸乙酯。将得到的混合物过滤，并且将滤液相继用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。然后将剩余物溶解于四氢呋喃(5mL)中。将得到的溶液在Emry Optimizer微波密封反应容器中、于160℃微波辐照3h，然后冷却并且真空中浓缩。将剩余物由ISCO急骤柱色谱(Silicycle 40g，5％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.140g，39％)，为深黄色固体。
向(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(0.140g，0.41mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液中，加入一水合氢氧化锂(0.033g 0.77mmol)。将混合物于室温搅拌1.25h，然后在乙酸乙酯和水之间分配。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＜2)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且真空中浓缩。将得到的剩余物用乙腈，二氯甲烷/己烷处理，这形成黄色沉淀物。将沉淀物通过过滤分离，并且溶解于N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中。于0℃，将此混合物用1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.021g，0.14mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.035g，0.27mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.060g，0.14mmol)处理。然后将反应混合物温热至室温并且搅拌18h。将混合物真空中浓缩，并且将得到的剩余物溶解于乙酸乙酯中。将乙酸乙酯层用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由反相HPLC(C18，20X150mm柱，40％至100％乙腈/水梯度)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氨基-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.007g，16％)，为黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H31N5O5[M+H]+458.2398，测量值458.2397；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.88(d，J＝6.0Hz，3H)，0.92(d，J＝6.0Hz，3H)，1.03(br.s.，3H)，1.04(br.s.，3H)，1.38-1.60(m，2H)，1.62-1.80(m，1H)，3.87(s，2H)，4.18(d，J＝17.8Hz，1H)，4.47-4.60(m，3H)，4.62(s，1H)，4.66(s，1H)，4.87(dd，J＝10.6，4.5Hz，1H)，6.38-6.45(m，2H)，6.54(dd，J＝8.2，1.0Hz，1H)，6.59(dd，J＝7.5，1.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.1Hz，1H)，9.47(s，1H)，10.75(s，1H)。
实施例242
(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸甲酯(如在实施例241中制备，0.137g，0.40mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(0.033g 0.77mmol)处理，将得到的混合物于室温搅拌1.25h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用乙腈处理，并且真空中浓缩(重复另外2次)。将剩余物用N，N-二甲基甲酰胺处理，并且向此混合物中，于0℃加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.156g，1.00mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.180g，1.39mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(0.616g，1.39mmol)。将混合物温热至室温并且搅拌18h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于乙酸乙酯中，用饱和氯化铵水溶液，盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩。将剩余物由反相HPLC(C18，20X150mm柱，30％至100％乙腈/水)纯化，提供(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(0.055g，31％)，为茶色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H29N5O5[M+H]+468.2242，测量值468.224；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.3Hz，3H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.36-1.64(m，2H)，1.68-1.86(m，1H)，3.89(s，2H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.65(d，J＝18.4Hz，1H)，4.68(s，1H)，4.86-4.95(m，1H)，4.88(s，1H)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.38(d，J＝8.0Hz，1H)，7.53(t，J＝8.0Hz，1H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.81(s，1H)，10.80(s，1H)。
实施例243
(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将2-氨基-苯-1，3-二酚盐酸盐(2.00g，12.4mmol)和原乙酸三甲酯(15mL)的混合物用浓硫酸(5滴)处理，并且将得到的混合物在回流下加热3h，冷却且允许于室温放置过夜。将得到的混合物真空中浓缩，并且将剩余物用乙酸乙酯(200mL)处理，用水(200mL)和盐水(100mL)洗涤。合并的水相用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，这提供苯并唑-4-醇(0.94g，51％)，为黄色固体。
将2-甲基-苯并唑-4-醇(0.940g，6.30mmol)，乙基-2-丁炔酸酯(4.24g，37.81mmol)和碳酸钾(0.956g，6.92mmol)在四氢呋喃(20mL)中的混合物放置在密封管中且于100℃加热5.5h。将反应混合物冷却至室温，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由ISCO Combiflash色谱(Analogix SF-25，2％至15％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.920g，56％)，为淡黄色固体。
在氮气气氛下，将(E)-3-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(900mg，3.44mmol)在二氯甲烷(40mL)中的混合物用N-溴琥珀酰亚胺(0.674g，3.79mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.085g，0.34mmol)处理，且加热至回流3h。向此混合物中，加入N-溴琥珀酰亚胺(0.142g，0.80mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.061g，0.25mmol)，并且将混合物在回流下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，并且在真空中浓缩。将剩余物由ISCO Combiflash急骤色谱(40g Silicycle柱，0至50％二氯甲烷在己烷中，然后0至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.974g，83％)，为清澈黄色粘性油状物。
在密封管中，将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.570g，3.14mmol)，(E)-4-溴-3-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-丁-2-烯酸乙酯(0.970g，2.85mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.809g，6.21mmol)在乙腈(20mL)中的混合物于100℃加热5h。然后将反应混合物冷却至室温并且加入乙酸乙酯。然后将混合物过滤。将滤液相继用饱和氯化铵水溶液，水和盐水洗涤，然后用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(5mL)中，并且在Emry Optimizer微波反应容器中、于160℃微波辐照3h。然后将混合物冷却并且真空中浓缩，并且将剩余物由ISCO Combiflash色谱(40gSilicycle，5％至50％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.570g，56％)，为褐色油状物。
将(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸甲酯(0.570g，1.59mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(10mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(0.134g 3.12mmol)处理，并且将得到的混合物于室温搅拌1.5h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用乙腈处理，并且真空中浓缩(重复另外2次)。于0℃，将得到的固体用N，N-二甲基甲酰胺(10mL)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，0.371g，2.39mmol)，N，N-二异丙基乙胺(0.820g，6.34mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(2.811g，6.35mmol)处理。允许将反应混合物温热至室温并且搅拌18h。将混合物真空中浓缩，将剩余物溶解于乙酸乙酯中，并且将得到的溶液用饱和氯化铵水溶液，盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且将剩余物由ISCO急骤柱色谱(Silicycle 40g，5％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(400mg，52％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS m/z计算值C25H31N5O5[M+H]+482.2398，测量值482.2398；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm0.90(d，J＝6.0Hz，3H)，0.94(d，J＝6.0Hz，3H)，1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.37-1.64(m，2H)，1.65-1.85(m，1H)，2.62(s，3H)，3.89(s，2H)，4.24(d，J＝18.1Hz，1H)，4.62(d，J＝18.1Hz，1H)，4.67(s，1H)，4.83(s，1H)，4.89(dd，J＝11.0，3.8Hz，1H)，6.45(s，1H)，7.29(d，J＝7.8Hz，1H)，7.42(t，J＝7.8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.64(d，J＝7.8Hz，1H)，10.80(s，1H)。
实施例244
(S)-2-{4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
将(S)-2-羟基-3-(4-羟基-苯基)-丙酸(3.00g，16.47mmol)在乙醇(50mL)中的溶液用苄基氯(4.20g，33.18mmol)和碳酸钾(4.60g，33.28mmol)处理，并且将得到的混合物在回流下加热过夜。将混合物冷却，并且用水(50mL)处理，并且将得到的混合物搅拌1h。在此时，加入乙酸乙酯，并且将混合物用1N盐酸水溶液酸化。进行层分离，并且将水相用乙酸乙酯(3X)萃取。将有机相合并，并且真空中浓缩至大约10mL的体积。将得到的混合物过滤，并且将分离的固体用二乙醚洗涤并且干燥，提供(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(3.00g，67％)，为白色固体。
于0℃，将(S)-3-(4-苄氧基-苯基)-2-羟基-丙酸(3.1g，11.38mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液用硼烷四氢呋喃配合物在四氢呋喃中的溶液(1.0M，22.7mL，22.76mmol)处理。允许将混合物慢慢地温热至室温，并且在此温度搅拌2h。将得到的混合物小心地用1N氢氧化钠水溶液猝灭，并且用乙酸乙酯处理。进行层分离，并且将水层再用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物立即用过量丙酮二甲基缩醛(acetone dimethyl ketal)和催化量的对甲苯磺酸处理。将混合物用乙酸乙酯和水处理。用固体碳酸钾使水层为碱性(pH＝9)，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层合并并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，这提供(S)-4-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(3.1g，91％)，为白色固体。
将(S)-4-(4-苄氧基-苄基)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环(1.00g，3.35mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液用披10％钯的碳(0.360g，0.34mmol)处理，并且将得到的混合物在1atm的氢气压力下氢化。将得到的混合物通过Celite的垫过滤，并且将Celite的垫用乙酸乙酯洗涤。将滤液真空中浓缩，提供4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯酚(696mg，100％)。
将4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯酚(0.696g，3.34mol)，碳酸钾(0.463g，0.003mol)，乙基-2-丁炔酸酯(2.25g，0.020mol)和催化量的4-二甲基氨基吡啶在四氢呋喃(15mL)中的混合物放置在密封管中并且于80℃加热6h。将反应混合物冷却，过滤并且将分离的固体用四氢呋喃洗涤。将滤液真空中浓缩并且将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(0.440g，41％)，为无色油状物。
在氮气气氛下，将(E)-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(0.430g，1.34mmol)在二氯甲烷(50mL)中的混合物用N-溴琥珀酰亚胺(0.280g，1.57mmol)，2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.034g，0.14mmol)处理，并且将得到的混合物在回流下加热3h。将混合物冷却并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至20％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(E)-4-溴-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(405mg，76％)，为无色油状物。
将(L)-亮氨酸甲酯盐酸盐(0.200g，1.10mmol)，(E)-4-溴-3-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(0.400g，1.00mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.285g，2.19mmol)在乙腈(15mL)中的溶液密封在管中并且于90℃加热14h。将反应混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离，并且将乙酸乙酯层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于放置在Emry Optimizer微波反应容器中的四氢呋喃(4mL)中，并且于160℃微波辐照2h。此时，将反应物冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶0％至70％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(198mg，47％)，为粘性油状物。
将(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸甲酯(0.198g，0.47mmol)在四氢呋喃(5mL)和水(1mL)中的溶液用一水合氢氧化锂(0.022g 0.51mmol)处理且于室温搅拌1.5h。将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且进行层分离。将水相用1N盐酸水溶液酸化(pH＝1)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的来自酸性水层的萃取的有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物用二氯甲烷/己烷处理，并且将沉淀物通过过滤分离，提供(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(148mg，77％)，为白色固体。
于-10℃，将(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(85mg，0.21mmol)和吡啶(0.017g，0.21mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液用氰尿酰氟(43mg，0.32mmol)处理，并且将得到的混合物于-10℃搅拌3.5h。将混合物在冰水和二氯甲烷之间分配。进行层分离并且将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(2mL)中，用吡嗪-2-基胺(200mg，2.1mmol)处理，并且将得到的混合物放置在Emry Optimizer微波反应容器中，且于120℃微波辐照10min。将混合物冷却并且在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机相收集，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(25mg，25％)，为灰白色固体。
将(S)-2-{4-[4-((S)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(0.025，0.05mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液用1M盐酸(1mL)处理，并且于室温搅拌过夜。将得到的混合物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离，并且通过加入1N氢氧化钠水溶液使水相为碱性(pH＝8)，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层真空中浓缩，并且将剩余物由急骤柱色谱(硅胶0％至20％四氢呋喃/乙酸乙酯)纯化，提供(S)-2-{4-[4-((S)-2，3-二羟基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(15mg，65％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C23H28N4O5[M+H]+441.2133，测量值441.2132；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.05(d，J＝6.4Hz，3H)，1.10(d，J＝6.4Hz，3H)，1.43-1.82(m，2H)，1.85-2.00(m，1H)，2.62(dd，J＝13.0，11.2Hz，1H)，2.85(d，J＝13.9Hz，1H)，3.35(br.s.，2H)，3.61-3.84(m，2H)，3.94-4.16(m，2H)，4.31(d，J＝18.1Hz，1H)，4.78-4.87(m，1H)，4.87(br.s.，1H)，7.01(d，J＝8.2Hz，2H)，7.24-7.27(m，2H)，8.26(s，1H)，8.38(s，1H)，9.62(s，1H)，10.27(br.s.，1H)。
实施例245
(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
于-10℃，将一水合(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-4-甲基-戊酸(1.00g，4.01mmol)在二氯甲烷(50mL)和吡啶(0.320g，4.01mmol)中的溶液用氰尿酰氟(0.812g，6.02mmol)处理，并且于-10℃搅拌3h。将得到的混合物在冰水和二氯甲烷之间分配，并且进行层分离。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(30mL)中，用吡嗪-2-基胺(1.90g，20.1mmol)处理，密封在管中且于120℃加热10min。将混合物冷却至室温并且在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离，并且将乙酸乙酯层真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶0％至40％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供：[(S)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.71g，53％)，为白色固体。
于0℃，将[(S)-3-甲基-1-(吡嗪-2-基氨基甲酰基)-丁基]-氨基甲酸叔丁酯(0.645g，2.09mmol)用30％三氟乙酸/二氯甲烷(10mL)溶液处理，并且允许得到的混合物在1.5h内温热至室温。在此时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，并且进行层分离。通过加入固体氢氧化钠使水相为碱性(pH＝10)。将碱性水相用乙酸乙酯(3X)萃取，并且将乙酸乙酯层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(0.341g，78％)。
在氮气气氛下，将(E)-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例239中制备，0.500g，1.80mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.350g，1.97mmol)和2，2′-偶氮二(2，4′-二甲基戊腈)(0.045g，0.18mmol)处理，且加热至回流5.5h。将混合物冷却并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至30％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(E)-4-溴-3-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯，将其立即溶解于乙腈(30mL)中，并且用(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(0.341g，1.64mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.230g，17.9mmol)处理。将得到的混合物密封在管中并且于90℃加热14h。将混合物冷却至室温，并且在水和乙酸乙酯之间分配。进行层分离，并且将乙酸乙酯层真空中浓缩。将剩余物由连串急骤柱色谱(硅胶，0％至50％乙酸乙酯/己烷；硅胶，0％至30％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化，并且将得到的物质溶解于四氢呋喃中。将混合物密封在管中并且于160℃加热19h。此时，将反应物冷却至室温并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，0％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(67mg，9％)，为白色固体：HR-ES-MS m/z计算值C24H30N4O4[M+H]+439.234，测量值439.2341；1HNMR(300MHz，CDCl3)δppm 1.01(d，J＝6.3Hz，3H)，1.03(m，J＝6.3Hz，3H)，1.24(s，6H)，1.55-1.72(m，1H)，1.68-2.06(m，3H)，2.79(s，2H)，4.12(d，J＝18.1Hz，1H)，4.25(d，J＝18.1Hz，1H)，4.93(dd，J＝8.8，6.6Hz，1H)，5.01(s，1H)，7.09(d，J＝8.5Hz，2H)，7.27(d，J＝8.5Hz，2H)，8.27(s，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，9.09(s，1H)，9.49(s，1H)。
实施例246
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
将(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(如在实施例245中制备，0.400g，1.92mmol)，(E)-4-溴-3-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例235中制备，0.462g，1.29mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.734g，5.69mmol)在乙腈(16.6mL)中的混合物密封在管中且于100℃加热12h。将混合物冷却并且真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之间分配，并且进行相分离。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩。将剩余物溶解于四氢呋喃(5mL)中，密封在EmryOptimizer微波管中，并且于160℃微波辐照4h。将混合物冷却并且真空中浓缩。将剩余物由急骤柱色谱(硅胶，5％至35％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(127mg，22％)，为茶色固体：HR-ES-MSm/z计算值C24H30N4O4[M+H]+439.234，测量值439.2341；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.91(d，J＝6.9Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，1.04(s，6H)，1.39-1.70(m，2H)，1.72-1.87(m，1H)，2.66(s，2H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.36(s，1H)，4.55(d，J＝18.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.02(dd，J＝10.9，4.5Hz，1H)，6.94-7.19(m，3H)，7.34(t，J＝7.5Hz，1H)，8.36(d，J＝2.7Hz，1H)，8.41(d，J＝1.5Hz，1H)，9.26(s，1H)，11.16(s，1H)。
实施例247
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺
将(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(如在实施例143中制备，400mg，1.10mmol)，2-氨基吡嗪(208mg，2.18mmol)和羰基二咪唑(186mg，1.15mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液于室温搅拌12h。在此时，将混合物转移至Emrys Optimizer微波管中，并且于120℃微波辐照5h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和0.1N盐酸水溶液之间分配。进行层分离，并且将有机层用水，碳酸氢钠水溶液洗涤，并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩。将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅40g，70％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，提供(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺(256mg，53％)，为灰白色松散的粉末：HR-ES-MS(m/z)计算值C23H27FN4O4[M+H]+443.2089，测量值443.2088。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.93(t，J＝6.8Hz，6H)，1.41-1.54(m，1H)，1.49(s，6H)，1.56-1.73(m，1H)，1.73-1.91(m，1H)，4.25(d，J＝18.4Hz，1H)，4.60(d，J＝18.4Hz，1H)，4.83(s，1H)，5.04(dd，J＝11.0，4.4Hz，1H)，5.42(br.s.，1H)，7.24(t，J＝7.7Hz，1H)，7.32-7.40(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，7.56(td，J＝7.7，1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝2.4Hz，1H)，8.42(s，1H)，9.28(s，1H)，11.19(s，1H)。
实施例248
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯(5.48g，20.5mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液用叔丁醇钾(2.83g，25.26mmol)处理并且于0℃搅拌35min。在此时，经由注射器加入(S)-1-碘-2-甲基-丁烷(5.00g，25.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且将得到的溶液于0℃搅拌10min，然后于室温搅拌过夜。将反应混合物真空中浓缩，并且将剩余物在二乙醚和稀盐酸水溶液之间分配。进行层分离，并且将有机层用盐水洗涤并且真空中浓缩。将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅120g，0％至10％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-己酸乙酯(5.09g，74％)，为油状物。
将(S)-2-(二苯亚甲基-氨基)-4-甲基-己酸(5.09g，15.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(50mL)处理且于室温搅拌1.5hr。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在甲基叔丁基醚和水之间分配。进行层分离并且将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将有机相弃掉，并且将水相用1N氢氧化钠水溶液(150mL)中和，并且用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用无水硫酸钠干燥。将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于二乙醚(20mL)中。将二乙醚溶液用在二乙醚中的3M氯化氢(10mL)处理并且将混合物真空中浓缩。将剩余物与二乙醚和己烷一起研磨，这提供(S)-2-氨基-4-甲基-己酸乙酯盐酸盐(2.30g，73％)，为白色固体。
将(S)-2-氨基-4-甲基-己酸乙酯盐酸盐(1.05g，5.01mmol)在乙腈(6mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(1.0mL)处理，且于60℃搅拌15min。向此混合物中，经由滴液漏斗加入N，N-二异丙基乙胺(1.2mL)以及(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(在实施例61中制备，1.6g，5.0mmol)在乙腈(4mL)中的溶液，并且将得到的混合物回流20h。将得到的混合物真空中浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，且将剩余物溶解于四氢呋喃(8mL)中。将得到的溶液转移至Emrys Optimizer微波管中，并且于160℃微波辐照4h。将混合物真空中浓缩，并且剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅柱80g，20％至80％v乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸乙酯(950mg，52％)。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸乙酯(0.95g，2.60mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用0.5N氢氧化锂水溶液(10.4mL)处理，并且于5℃搅拌2h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于水(40mL)中，并且用二乙醚萃取。将醚层弃掉，并且将水层用1N盐酸水溶液(8mL)酸化，并且用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层真空中浓缩，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸(839mg，96％)，为浅橙色固体。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸(337mg，1mmol)，1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，276mg，1.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(7mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.46mL)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(664mg，1.5mmol)处理，且于室温搅拌6h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离，并且将有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液真空中浓缩，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅柱40g，20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(400mg，76％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS(m/z)计算值C26H33ClN4O5[M+H]+517.2212，测量值517.2209。1H NMR显示非对映异构体的混合物(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.75-0.95(m，6H)，1.02-1.23(m，2H)，1.25(s，3H)，1.31(s，3H)，1.40-1.93(m，3H)，3.73(dd，J＝8.5，5.7Hz，1H)，4.00(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，4.04-4.28(m，3H)，4.35(quin，J＝5.7Hz，1H)，4.60(dd，J＝18.4，14.5Hz，1H)，4.80(2x s，1H)，4.86-4.96(m，1H)，6.42-6.46(m，1H)，7.37(t，J＝7.5Hz，1H)，7.42-7.57(m，2H)，7.60(s，1H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.76-10.84(m，1H)。
实施例249
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(360mg，0.7mmol)在四氢呋喃(15mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(7.5mL)处理，且于室温搅拌2.5h。在此时，将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅柱12g，30％至80％(10％甲醇/二氯甲烷)己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(285mg，86％)，为白色松散的固体：HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1897。1H NMR显示非对映异构体的混合物(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.96(m，6H)，1.04-1.93(m，5H)，3.23-3.33(m，2H)，3.77(br.s.，1H)，3.82-3.91(m，1H)，4.04-4.14(m，1H)，4.11-4.29(m，1H)，4.58，4.63(2x d，J＝18.7Hz，1H)，4.71(br.s.，1H)，4.79，4.81(2x s，1H)，4.86-4.97(m，2H)，6.42(br.s.，1H)，7.37(t，J＝7.7Hz，1H)，7.46(t，J＝7.5Hz，1H)，7.49-7.56(m，2H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，10.77，10.79(2x s，1H)
实施例250
(2R，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，30％甲醇和100巴的二氧化碳压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例249中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第一个峰提供：(2R，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1903。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80-0.98(m，6H)，1.12-1.29(m，2H)，1.29-1.42(m，1H)，1.42-1.61(m，1H)，1.86(t，J＝11.5Hz，1H)，3.20-3.33(m，2H)，3.72-3.82(m，1H)，3.87(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.04-4.11(m，1H)，4.14(d，J＝18.5Hz，1H)，4.63(d，J＝18.5Hz，1H)，4.71(t，J＝5.4Hz，1H)，4.81(s，1H)，4.88-4.96(m，2H)，6.41(d，J＝1.9Hz，1H)，7.31-7.40(m，1H)，7.47(t，J＝7.0Hz，1H)，7.50-7.56(m，2H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，10.77(s，1H)。
实施例251
(2S，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，30％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例249中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第二个峰提供：(2S，4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺。HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1900。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.83(t，J＝7.2Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，1.04-1.18(m，1H)，1.24(br.s.，1H)，1.40-1.53(m，1H)，1.56-1.67(m，1H)，1.69-1.80(m，1H)，3.23-3.33(m，2H)，3.78(br.s.，1H)，3.87(dd，J＝13.6，7.7Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.6，3.8Hz，1H)，4.23(d，J＝18.5Hz，1H)，4.58(d，J＝18.5Hz，1H)，4.70(t，J＝4.9Hz，1H)，4.79(s，1H)，4.87-4.96(m，2H)，6.42(d，J＝1.9Hz，1H)，7.37(t，J＝7.9Hz，1H)，7.46(t，J＝7.9Hz，1H)，7.49-7.53(m，1H)，7.53(d，J＝1.9Hz，1H)，7.65(d，J＝7.9Hz，1H)，10.79(s，1H)。
实施例252
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
于0℃，将(D)-2-甲基-1-丁醇(8.8g，100mmol)，亚磷酸三苯酯(31g，100mmol)在二氯甲烷中的溶液在1h内经由滴液漏斗用碘(31.2g，123mmol)在二氯甲烷(1L)中的溶液处理。将得到的混合物于室温搅拌过夜，并且用饱和硫代硫酸钠处理。进行层分离并且将有机层用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩。将剩余物在减压下蒸馏(90℃，200mm Hg)，并且将馏出物溶解于10％二乙醚/石油醚溶液中。将溶液用硫代硫酸钠，0.1N氢氧化钠水溶液，水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，这提供(R)-1-碘-2-甲基丁烷(9.67g，49％)，为无色油状物。
将(二苯亚甲基-氨基)-乙酸乙酯(6.03g，22.58mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液用叔丁醇钾(2.53g，22.58mmol)处理，并且于0℃搅拌35min。在此时，经由注射器加入(R)-1-碘-2-甲基-丁烷(4.5g，22.72mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液。将溶液搅拌35min，并且将得到的溶液于0℃搅拌10min，然后于室温搅拌过夜。将得到的混合物通过硅胶层过滤并且用四氢呋喃和二乙醚漂洗。将滤液真空中浓缩，将剩余物在四氢呋喃(130mL)和2N盐酸溶液(60mL)之间分配，且于室温搅拌1.5h。在此时，将混合物真空中浓缩，并且在甲基叔丁基醚和水之间分配。进行层分离并且将水相用甲基叔丁基醚洗涤。将有机相弃掉并且将水相用1N氢氧化钠水溶液(200mL)中和。将溶液用甲基叔丁基醚萃取。将有机层用盐水洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且将剩余物溶解于二乙醚(20mL)中。将得到的溶液用在二乙醚中的3M氯化氢(10mL)处理并且真空中浓缩。将剩余物与二乙醚和己烷一起研磨，这提供(R)-2-氨基-4-甲基-己酸乙酯盐酸盐(2.75g，58％)，为白色固体。
将(R)-2-氨基-4-甲基-己酸乙酯盐酸盐(1.57g，7.50mmol)在乙腈(9mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(1.62mL)处理，且于60℃搅拌15min。在此时，经由滴液漏斗将溶液用N，N-二异丙基乙胺(1.62mL)以及(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，2.39g，7.49mmol)在乙腈(4mL)中的溶液处理，并且回流20h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且将剩余物溶解于四氢呋喃(8mL)中并且转移至Emrys Optimizer微波管，且于160℃微波辐照4h。将混合物冷却并且真空中浓缩，并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅80g，20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸乙酯(1.26g，46％)。
将(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸乙酯(1.25g，3.42mmol)在四氢呋喃(14mL)中的溶液用0.5N氢氧化锂溶液(4mL)处理，并且于5℃搅拌2h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于水(40mL)中，并且用二乙醚洗涤。将有机相弃掉，并且将水层用1N盐酸水溶液(10mL)酸化并且用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层真空中浓缩，这提供(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸(1.13g，98％)，为浅褐色固体。
将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸(500mg，1.48mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(364.8mg，1.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(8mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(0.68mL)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(918mg，2.07mmol)处理，并且将得到的混合物于室温搅拌6h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和氯化铵水溶液之间分配。进行层分离，并且将有机层用盐水洗涤且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅40g，20％至80％乙酸乙酯/己烷，)纯化，这提供(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(650mg，85％)，为胶状固体：HR-ES-MS(m/z)计算值C26H33ClN4O5[M+H]+517.2212，测量值517.2211。1H NMR显示非对映异构体的混合物(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81-0.91(m，3H)，1.25(s，3H)，1.26-1.35(m，9H)，1.68-1.86(m，2H)，3.74(dd，J＝8.3，5.9Hz，1H)，4.01(dd，J＝8.3，6.5Hz，1H)，4.04-4.17(m，2H)，4.22(d，J＝18.4Hz，1H)，4.29-4.41(m，1H)，4.58(dd，J＝18.4，2.3Hz，1H)，4.78(dd，J＝9.8，6.0Hz，1H)，4.80(s，1H)，6.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.37(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.47(td，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.52(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，7.61(t，J＝2.1Hz，1H)，7.66(dd，J＝7.9，1.2Hz，1H)，10.73(d，J＝3.0Hz，1H)。
实施例253
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-唑-3-基]-酰胺(在实施例252中制备，600mg，1.16mmol)在四氢呋喃(25mL)中的溶液用2N盐酸水溶液(12mL)处理，且于室温搅拌2h。在此时，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在17％乙酸乙酯/己烷和水之间分配。进行层分离并且将有机层用盐水洗涤，且用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，这提供(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(500mg，90.4％)，为松散的粉末：HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1896。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.86(br.s.，3H)，1.29(br.s.，6H)，1.78(br.s.，2H)，3.14-3.58(m，4H)，3.70-3.93(m，2H)，4.09(dd，J＝13.4，2.6Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.69-4.79(m，1H)，4.79(s，1H)，6.41(br.s.，1H)，7.37(t，J＝7.2Hz，1H)，7.41-7.58(m，3H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.70(br.s.，1H)。
实施例254
(2R，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，30％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例253中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第一个峰提供：(2R，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺：HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1900。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.85(br.s.，3H)，1.28(br.s.，6H)，1.78(br.s.，2H)，3.32(br.s.，2H)，3.66-3.97(m，2H)，4.09(d，J＝12.1Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.67-4.85(m，3H)，4.95(d，J＝3.6Hz，1H)，6.41(br.s.，1H)，7.27-7.58(m，4H)，7.64(d，J＝7.5Hz，1H)，10.70(br.s.，1H)。
实施例255
(2S，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，30％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例253中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第二个峰提供：(2S，4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺：HR-ES-MS(m/z)计算值C23H29ClN4O5[M+H]+477.1899，测量值477.1896；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.77-0.93(m，3H)，1.29(br.s.，6H)，1.63-1.92(m，2H)，3.31(br.s.，2H)，3.69-3.81(m，1H)，3.86(dd，J＝13.5，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.5，3.6Hz，1H)，4.21(d，J＝18.4Hz，1H)，4.58(d，J＝18.4Hz，1H)，4.66-4.78(m，2H)，4.79(s，1H)，4.94(d，J＝4.5Hz，1H)，6.41(s，1H)，7.36(t，J＝7.8Hz，1H)，7.42-7.55(m，3H)，7.65(d，J＝7.8Hz，1H)，10.70(s，1H)。
实施例256
2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-叔丁氧基羰基氨基-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酸(2.61g，9.55mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，1.8g，11.6mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(2.58g，20mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(8.84g，20mmol)处理，并且将得到的混合物于室温搅拌12h。在此时，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和浓氯化铵溶液之间分配。进行层分离并且将有机层用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅120g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供[1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.2g，82％)，为白色固体。
于0℃，将[1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(3.2g，7.8mmol)在甲醇(150mL)中的溶液用氯化氢气体处理2min，然后于室温搅拌1h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物用乙腈(50mL)处理。将混合物真空中浓缩，这提供2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺盐酸盐(3.0g，100％)，为白色固体。
将2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺盐酸盐(766mg，2.0mmol)在乙腈(15mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(1.0mL)处理，并且将得到的混合物于60℃搅拌15min。此时之后，加入N，N-二异丙基乙胺(0.5mL)以及(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(在实施例116中制备，705mg，1.93mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并且将得到的溶液回流20h。将得到的混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，且将剩余物溶解于四氢呋喃(4mL)中并且转移至Emrys Optimizer微波管，并且于160℃微波辐照6h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅40g，5％至80％(10％甲醇/二氯甲烷)/己烷)纯化，这提供2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(148mg，14％)：HR-ES-MS(m/z)计算值C27H34F2N4O6[M+H]+549.2519，测量值549.2520；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)，1.07(br.s.，3H)，1.13-1.31(m，3H)，1.35(t，J＝6.9Hz，3H)，1.55-1.74(m，3H)，1.75-1.88(m，1H)，3.09-3.31(m，2H)，3.82(br.s.，2H)，3.90(s，2H)，4.14(q，J＝6.9Hz，2H)，4.32(d，J＝18.6Hz，1H)，4.66(b r.s.，1H)，4.64(d，J＝18.6Hz，1H)，4.91(dd，J＝10.8，4.4Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.17(td，J＝9.4，4.9Hz，1H)，7.27(td，J＝9.4，1.3Hz，1H)，7.54(d，J＝1.8Hz，1H)，10.81(s，1H)。
实施例257
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，15％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例256中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第一个峰提供：(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺：HR-ES-MS(m/z)计算值C27H34F2N4O6[M+H]+549.2519，测量值549.2521；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)，1.07(br.s.，3H)，1.13-1.31(m，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.56-1.74(m，3H)，1.73-1.89(m，1H)，3.10-3.30(m，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.90(s，2H)，4.14(q，J＝6.8Hz，2H)，4.32(d，J＝18.8Hz，1H)，4.64(d，J＝18.8Hz，1H)，4.67(br.s.，1H)，4.85-4.96(m，1H)，5.07(s，1H)，6.45(s，1H)，7.07-7.22(m，1H)，7.23-7.33(m，1H)，7.54(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例258
(R)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，15％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例256中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的第二个峰提供：(R)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺：HR-ES-MS(m/z)计算值C27H34F2N4O6[M+H]+549.2519，测量值549.2523；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.12-1.31(m，3H)，1.35(t，J＝6.8Hz，3H)，1.64(d，J＝13.4Hz，3H)，1.81(br.s.，1H)，3.05-3.33(m，2H)，3.70-3.86(m，2H)，3.89(s，2H)，4.13(q，J＝6.8Hz，2H)，4.32(d，J＝18.8Hz，1H)，4.64(d，J＝18.8Hz，1H)，4.85-4.99(m，1H)，5.06(s，1H)，6.45(s，1H)，7.11-7.21(m，1H)，7.27(br.s.，1H)，7.54(s，1H)，10.81(s，1H)。
实施例259
(2S，4S)-4-乙氧基-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将(2S，4S)-2-氨基-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐(如在实施例95中制备，124.5mg，0.335mmol)在乙腈(7mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(0.25mL)处理。在此时，加入(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例114中制备，117mg，0.337mmol)在乙腈(2mL)中的溶液，并且将得到的溶液回流64h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且将剩余物溶解于四氢呋喃(2mL)中，并且转移至Emrys Optimizer微波管并且于160℃微波辐照1.5h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅12g，10％至70％(10％甲醇/二氯甲烷)/己烷，)纯化，这提供(2S，4S)-4-乙氧基-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(87mg，50％)：HR-ES-MS(m/z)计算值C26H35FN4O6[M+H]+519.2614，测量值519.2615。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 0.95-1.19(m，12H)，1.36(t，J＝6.0Hz，3H)，1.75-2.02(m，2H)，3.15-3.30(m，1H)，3.33(br.s.，1H)，3.40-3.55(m，1H)，3.89(br.s.，2H)，4.06-4.21(m，2H)，4.29(d，J＝18.4Hz，1H)，4.49(d，J＝18.4Hz，1H)，4.67(br.s.，1H)，4.85-4.99(m，2H)，6.44(br.s.，1H)，6.91-7.06(m，1H)，7.05-7.29(m，2H)，7.53(br.s.，1H)，10.69(br.s.，1H)。
实施例260
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
将一水合N-叔丁氧基羰基-(L)-亮氨酸(2.81g，11.28mmol)和1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(在美国专利申请US2008021032实施例80中制备，2.02g，13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液用N，N-二异丙基乙胺(3.5mL，20mmol)和苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲基氨基)-六氟磷酸盐(8.84g，20mmol)处理，且于室温搅拌12h。在此时，将混合物真空中浓缩。将剩余物在乙酸乙酯和浓氯化铵溶液之间分配。进行层分离并且将有机层用水和盐水洗涤，并且用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅120g，20％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供{(S)-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(4.15g，100％)，为白色固体。
将{(S)-1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-3-甲基-丁基}-氨基甲酸叔丁酯(4.15g)在二氯甲烷(8mL)中的溶液用三氟乙酸(8mL)处理，且于室温搅拌1h。在此时，将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于甲醇(10mL)中，并且用氯化氢气体处理2min。将混合物真空中浓缩并且将剩余物在高真空下干燥。将得到的固体与二乙醚一起研磨，这提供(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺盐酸盐(3.86g，100％)，为白色固体。
将(S)-2-氨基-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺盐酸盐(2.0g，5.8mmol)在乙腈(25mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(4.0mL)处理，且于60℃搅拌15min。在此时，加入N，N-二异丙基乙胺(2.5mL)以及(E)-4-溴-3-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(在实施例116中制备，1.37g，3.75mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并且将得到的溶液回流48h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅40g，5％至80％(10％甲醇/二氯甲烷)/己烷)纯化，这提供(S)-2-[4-(3-乙氧基-2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺(295mg，16％)：HR-ES-MS(m/z)计算值C25H32F2N4O5[M+H]+507.2414，测量值507.2414；1H NMR(300MHz，CDCl3)δppm 0.96(br.s.，6H)，1.13(br.s.，6H)，1.42(br.s.，3H)，1.48-1.64(m，1H)，1.66-1.95(m，2H)，3.73(br.s.，1H)，3.91(br.s.，2H)，4.01-4.24(m，3H)，4.38(d，J＝17.8Hz，1H)，4.88(br.s.，1H)，4.99(br.s.，1H)，6.66(br.s.，1H)，6.73-7.00(m，2H)，7.27(br.s.，1H)，8.79(br.s.，1H)。
实施例261
2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺
将2-氨基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺盐酸盐(如在实施例256中制备，591mg，1.54mmol)在乙腈(20mL)中的悬浮液用N，N-二异丙基乙胺(0.7mL)处理，且于60℃搅拌15min。在此时，加入N，N-二异丙基乙胺(0.3mL)以及(E)-4-溴-3-(2-溴-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(在实施例136中制备，928mg，2.55mmol)在乙腈(10mL)中的溶液，并且将得到的溶液于60℃搅拌12h，并且于80℃搅拌1h。将混合物真空中浓缩，并且将剩余物在乙酸乙酯和水之间分配。进行层分离并且将有机层用硫酸钠干燥。将混合物过滤并且真空中浓缩，并且剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅40g，25％至80％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供(E)-3-(2-溴-苯氧基)-4-{1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(250mg，27％)，为灰白色固体。
将(E)-3-(2-溴-苯氧基)-4-{1-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基氨基甲酰基]-2-(四氢-吡喃-4-基)-乙基氨基}-丁-2-烯酸乙酯(250mg)在四氢呋喃(8mL)中的溶液放置在Emrys Optimizer微波管中，并且于160℃微波辐照3h。将混合物真空中浓缩并且将剩余物由ISCO急骤色谱(RediSep二氧化硅4g，30％至100％乙酸乙酯/己烷)纯化，这提供2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺(80mg，35％)，为淡黄色固体：HR-ES-MS(m/z)计算值C25H31BrN4O5[M+H]+547.1551，测量值547.1551。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.04(br.s.，3H)，1.06(br.s.，3H)，1.11-1.48(m，3H)，1.53-1.73(m，3H)，1.73-1.89(m，1H)，3.11-3.31(m，2H)，3.72-3.87(m，2H)，3.89(s，2H)，4.24(d，J＝18.4Hz，1H)，4.62(d，J＝18.4Hz，1H)，4.66-4.72(m，1H)，4.79(s，1H)，4.93(dd，J＝10.6，4.8Hz，1H)，6.45(d，J＝2.1Hz，1H)，7.22-7.34(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.54(d，J＝2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.2Hz，1H)，10.81(br.s.，1H)。
实施例262
(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-四氢-吡喃-2-基-丙酰胺
由超临界流体色谱，在来自Mettler-Toledo AutoChem BergerInstruments，Newark，DE，USA的Berger MultiGram II超临界流体色谱系统(Model SD-1)(手性柱：DAICEL AD，30℃的温度，70mL/min的流速，25％甲醇和100巴的CO2压力，将具有高压流动池的Knauer可变波长UV检测器用于SFC检测。在SFC中的检测通过测量在220nm处的UV吸光度而进行)上，将(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺的立体异构体混合物(如在实施例93中制备)分离成单一的对映异构体。来自此分离的主峰提供：(S)-2-[4-(2，6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-四氢-吡喃-2-基-丙酰胺：HR-ES-MS(m/z)计算值C25H30F2N4O6[M+H]+505.2257，测量值505.2258；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(br.s.，6H)，1.23(br.s.，1H)，1.42(br.s.，3H)，1.59(d，J＝11.8Hz，1H)，1.75(br.s.，1H)，1.90(br.s.，2H)，3.10-3.30(m，2H)，3.80(d，J＝11.5Hz，1H)，3.89(s，2H)，4.33(d，J＝18.4Hz，1H)，4.50(m，J＝18.4Hz，1H)，4.66(br.s.，1H)，4.81-4.97(m，1H)，5.02(s，1H)，6.45(br.s.，1H)，7.27-7.50(m，3H)，7.54(br.s.，1H)，10.67(br.s.，1H)。
实施例263
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺
在氩气下，将氢化铝锂(6.6g，174mmol)在二乙醚(60mL)中的悬浮液滴加3-环戊烯-1-甲酸(10.00g，89.2mmol)在二乙醚(50mL)中的溶液进行处理。在加入完成后，将混合物回流3h，然后冷却至室温，并且慢慢地用水(28mL)猝灭，接着用3N盐酸水溶液(60mL)猝灭。形成稠的沉淀物，并且将浆液用更多的二乙醚和水稀释。然后将此通过烧结(cintered)玻璃板漏斗过滤，以除去盐，并且允许滤液分离成层。将有机层移出并且用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供环戊-3-烯基-甲醇(7.86g，90％)，为淡黄色油状物。
在烧瓶中，在氩气下，放置环戊-3-烯基-甲醇(7.86g，80mmol)和吡啶(100mL)。向此混合物中慢慢地加入苯甲酰氯(9.30mL，80mmol)。在加入完成后，将混合物于25℃搅拌1.5h。此时之后，将混合物慢慢地用水(15mL)处理并且真空中浓缩，以除去大部分的吡啶。将混合物放入氯仿(400mL)中，并且用水(300mL)洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供苯甲酸环戊-3-烯基甲酯(15.86g，98％)，为淡黄色油状物。
在烧瓶中，放置N-甲基吗啉-n-氧化物在水中的50％溶液(19.3g，0.082mol)，丙酮(100mL)和在叔丁醇中的2.5％四氧化锇(1.5mL)。然后向此搅拌混合物中，在1.5h内滴加苯甲酸环戊-3-烯基甲酯(15.86g，0.078mol)在丙酮(90mL)中的溶液。将混合物于25℃搅拌过夜，然后用氯仿(250mL)和水(75mL)稀释。摇动层，并且进行分离。将有机层用1N盐酸水溶液(2x 75mL)，饱和碳酸氢钠溶液(75mL)洗涤，用硫酸钠干燥，并且真空中浓缩，提供灰白色固体。将固体从热甲苯中重结晶，提供(1S，3R，4S)-3，4-二羟基-环戊基甲酯(12.33g，67％)，为大的白色晶体。
将苯甲酸(1S，3R，4S)-3，4-二羟基-环戊基甲酯(3.00g，12.7mmol)，四氯化碳(45mL)和亚硫酰二氯(1.11mL，15.24mmol)的混合物回流2h。将混合物真空中浓缩，提供无色油状物，将其放在四氯化碳(12mL)，乙腈(12mL)和水(18mL)中。将得到的混合物强力搅拌，并且加入高碘酸钠(2.7g，12.70mmol)和水合氯化钌(III)(15mg)，并且于25℃搅拌1.5h。此时之后，加入另外量的高碘酸钠(60mg)，并且再搅拌1h。将混合物用二氯甲烷(2x 90mL)萃取，并且将合并的有机层用饱和碳酸氢钠溶液(60mL)，氯化钠饱和水溶液(60mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)(dioxathiol-5-yl)甲酯S，S-二氧化物(3.79g，quant)。为白色固体。
在烧瓶中，在氩气下，放置苯甲酸(3aα，5α，6aα)-(四氢-4H-环戊二烯并-1，3，2-二氧杂硫醇-5-基)甲酯S，S-二氧化物(3.79g，12.70mmol)，乙腈(125mL)和氟化四甲铵(1.28g，13.34mmol)。将混合物回流1h。此时之后，将混合物真空中浓缩，提供茶色半固体物质(4.98g)。将此物质用甲醇(50mL)和浓硫酸(50滴)处理，并且于25℃搅拌6h。此时之后，将混合物真空中浓缩，并且将剩余物放在乙酸乙酯(200mL)中，并且用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤。将有机层分离，用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(6g)浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，10％乙酸乙酯/己烷至30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基-环戊基甲酯(2.42g，80％)：HR-ES-MS m/z计算值C13H15O3F[M+H]+239.1078，测量值239.1078。
在烧瓶中，在氩气下，将苯甲酸(1S，3S，4S)-3-氟-4-羟基-环戊基甲酯(1.80g，7.55mmol)放在四氢呋喃(20mL)中。向此混合物中，慢慢地加入三氟化双(2-甲氧基乙基)氨基硫在四氢呋喃(7mL)中的溶液。在加入完成后，将混合物回流2h。此时之后，将混合物冷却至室温并且慢慢地倾倒入饱和碳酸氢钠水溶液(75mL)中，这引起气体逸出。然后将混合物用乙酸乙酯(125mL)萃取。将有机层用氯化钠饱和水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(5g)浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 40g柱，10％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基甲酯(1.06g，58％)，为无色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C13H14O2F2[M+H]+241.1035，测量值241.1035。
将苯甲酸(1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基甲酯(1.05g，4.37mmol)在乙醇(15mL)中的溶液用碳酸钾(908mg，6.55mmol)在水(6mL)中的溶液处理，并且于95℃加热4h。将混合物冷却至室温并且真空中浓缩。然后将剩余物与乙腈共沸蒸馏，并且放在乙腈/甲醇中，并且用硅胶(4g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 24g柱，30％乙酸乙酯/己烷至66％乙酸乙酯/己烷)纯化提供((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-甲醇(557mg，94％)，为无色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C6H10OF2(M-H)135.0621，测量值135.0622。
在圆底烧瓶中，放入冷却至-78℃的二氯甲烷(4mL)和草酰氯在二氯甲烷中的2M溶液(1.1mL，2.20mmol)。将此混合物用二甲亚砜(240μL，3.3mmol)滴加处理并且搅拌1h。此时之后，滴加((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-甲醇(150mg，1.10mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，并且于-78℃搅拌20min。此时之后，加入三乙胺(60mL，4.3mmol)，且温热至0℃并且搅拌1h。将混合物用1M硫酸氢钾水溶液(6mL)猝灭，并且用二氯甲烷(2x 10mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 12g柱，40％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊烷甲醛(122mg，83％)，为淡黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C6H8OF2(M-H)133.0465，测量值133.0466。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将N-(苄氧基羰基)-α-膦酰基甘氨酸甲酯(408mg，1.23mmol)放在二氯甲烷(2mL)中，并且在冰浴中冷却至0℃。向此混合物中，慢慢地加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(170μL，1.07mmol)，然后于0℃搅拌20min。此时之后，将混合物用(1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊烷甲醛(110mg，0.82mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液处理。在加入完成后，允许将混合物温热至25℃并且搅拌过夜。将混合物真空中浓缩并且将剩余物溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并且用饱和氯化铵水溶液(8mL)洗涤。然后将水层用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层合并，用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 24g柱，30％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-苄氧基羰基氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙烯酸甲酯(212mg，76％)，为无色粘性油状物：HR-ES-MS m/z计算值C17H19NO4F2[M+H]+340.1355，测量值340.1355。
在小帕尔摇动器瓶中，放置在甲醇(10mL)中的2-苄氧基羰基氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙烯酸甲酯(202mg，0.59mmol)以及10％在活性炭上的钯(40mg)。在40psi的氢气气氛下，将烧瓶在帕尔摇动器上放置2h。此时之后，将混合物通过硅藻土过滤并且将滤液真空中浓缩，提供粗制的2-氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(131mg)，为灰白色半固体。将此物质在没有纯化的情况下使用。
在小压力瓶中，放置2-氨基-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(125mg，0.60mmol)，乙腈(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(170μL，0.90mmol)，并且于80℃搅拌。向此混合物中，慢慢地加入(E)-4-溴-3-(2-氯-苯氧基)-丁-2-烯酸乙酯(如在实施例61中制备，218mg，0.66mmol)在乙腈(5mL)中的溶液，并且将得到的混合物于100℃加热16h。然后将混合物用硅胶(2g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 24g柱，5％乙酸乙酯/己烷至25％乙酸乙酯/己烷)纯化提供(E)-3-(2-氯-苯氧基)-4-[2-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-丁-2-烯酸乙酯(110mg)，为淡黄色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C21H26NO5ClF2[M+H]+446.1541，测量值446.1541。
将(E)-3-(2-氯-苯氧基)-4-[2-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-1-甲氧基羰基-乙基氨基]-丁-2-烯酸乙酯(105mg，0.24mmol)在乙腈(2mL)中的溶液放置在密封的微波反应管中并且在微波反应器中、于180℃加热3h。将混合物冷却至室温并且用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 12g柱，50％乙酸乙酯/己烷)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(60mg)，为淡粉红色油状物：HR-ES-MS m/z计算值C19H20NO4ClF2 [M+H]+400.1122，测量值400.1124。
将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸甲酯(55mg，0.14mmol)在四氢呋喃∶水的1∶1溶液(4mL)中的混合物用一水合氢氧化锂(13mg，0.28mmol)处理。将混合物于25℃搅拌1h。此时间之后，将混合物真空中浓缩，以除去四氢呋喃，并且用水(10mL)稀释，且用1N盐酸水溶液将pH调节至pH＝3，并且用乙酸乙酯(10mL)萃取。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并且真空中浓缩，提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸(48mg，90％)，为淡粉红色固体：HR-ES-MS m/z计算值C18H18NO4ClF2[M+H]+386.0965，测量值386.0966。
在氩气下，在圆底烧瓶中，将2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-丙酸(45mg，0.12mmol)和1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基胺(如在实施例49中制备，28mg，0.14mmol)放在N，N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。向此混合物中，加入N，N-二异丙基乙胺(60μL，0.35mmol)和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)六氟磷酸盐(78mg，0.18mmol)，并且于25℃搅拌16h。此时之后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，且用氯化铵饱和水溶液(15mL)，碳酸氢钠饱和水溶液(15mL)和氯化钠饱和水溶液(15mL)洗涤。将有机层分离并且用硫酸钠干燥，过滤并且用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 12g柱，70％乙酸乙酯/己烷至100％乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(45mg，68％)，为灰白色泡沫：HR-ES-MSm/z计算值C27H31N4O5ClF2[M+H]+565.2024，测量值565.2025。
在氩气下，在圆底烧瓶中，放入溶解于甲醇(2mL)中的2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2，2-二甲基-[1，3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(42mg，0.074mmol)。然后向此混合物中，加入一水合对甲苯磺酸(7mg)并且于25℃搅拌过夜。此时间期间之后，将混合物用甲醇(4mL)和氯仿(9mL)稀释，并且用碳酸氢钠饱和水溶液(5mL)洗涤。将水层用甲醇/氯仿(2∶3/10mL)萃取并且将有机层合并，然后用硅胶(1.5g)真空中浓缩。由Biotage急骤色谱(AnaLogix 12g柱，5％甲醇/乙酸乙酯)纯化提供2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2，5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R，3S，4R)-3，4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2，3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺(26mg，67％)，为无色胶：HR-ES-MS m/z计算值C24H27N4O5ClF2[M+H]+525.1711，测量值525.1712；1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δppm 1.41-2.32(m，7H)，3.18-3.30(m，2H)，3.69-3.82(m，1H)，3.87(dd，J＝13.4，7.5Hz，1H)，4.09(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，4.25(d，J＝18.7Hz，1H)，4.62(d，J＝18.7Hz，1H)，4.66-4.75(m，1H)，4.75-5.08(m，4H)，4.81(s，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.32-7.41(m，1H)，7.42-7.56(m，3H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，10.78-10.93(m，1H)。
实施例264
体外葡糖激酶活性
包括在实施例中列出的化合物的式I化合物由此实施例的程序在体外活化葡糖激酶。以此方式，它们提高葡萄糖代谢的流量，所述葡萄糖代谢引起胰岛素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰岛素分泌的葡糖激酶激活剂。
葡糖激酶体外分析方案：采用来自肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PDH，0.75-1k单位/mg；Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN)作为偶联酶，通过将葡萄糖-6-磷酸的产生与NADH的产生相偶联，来分析葡糖激酶(GK)(方案2)。
方案2
重组人肝GK1在大肠杆菌中作为谷胱甘肽S-转移酶融合蛋白(GST-GK)被表达[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽-琼脂糖凝胶4B亲和柱上用生产商(Amersham Pharmacia Biotech，Piscataway，NJ)提供的方法进行色谱纯化。以前的研究已经证明天然GK和GST-GK的酶的性质基本上相同(Liang等，1995；Neet等，1990)。
在30℃下，在来自Costar(Cambridge，MA)的96孔平底组织培养板中进行分析，终培养体积为120μl。培养混合物含有：25mM Hepes缓冲液(pH，7.1)，25mM KCl，5mM D-葡萄糖，1mM ATP，1.8mM NAD，2mM MgCl2，1μM山梨糖醇-6-磷酸，1mM二硫苏糖醇，试验药物或10％二甲亚砜，～7单位/ml G6PDH，和GK(见下)。所有有机试剂纯度＞98％，除了D-葡萄糖和Hepes来自Sigma Chemical Co，St Louis，MO，其它均来自Boehringer Mannheim。将测试化合物溶解于二甲亚砜，并且加入到体积为12μL的不含GST-GK的培养混合物中，至二甲亚砜的终浓度为10％。将该混合物置于SPECTRAmax 250微平板分光光度计(Molecular DevicesCorporation，Sunnyvale，CA)的控温槽中预温育10分钟，使温度平衡，然后加入20μL GST-GK开始反应。
加入酶后，用分光光度计监测在340nm处的光密度(OD)的增加，以确定变化率(OD340/min)。将在对照孔(10％DMSO不含GK激活剂)中的GK活性(OD340/min)与在含测试GK激活剂的孔中的活性比较，并且计算使GK活性增加50％的激活剂的浓度，即SC1.5。下表提供实施例中的化合物的体外葡糖激酶活性：
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 1 | 3.771 |
| 2 | 1.672 |
| 3 | ＞30(1.3倍act.30μM) |
| 4 | 6.186 |
| 5 | 3.15 |
| 6 | 12.645 |
| 7 | 13.732 |
| 8 | 1.365 |
| 9 | 6.54 |
| 10 | 1.855 |
| 11 | 3.99 |
| 12 | 3.591 |
| 13 | 4.062 |
| 14 | 0.368 |
| 15 | 1.832 |
| 16 | 0.649 |
| 17 | 0.366 |
| 18 | 3.982 |
| 19 | 1.991 |
| 20 | 1.388 |
| 21 | 0.545 |
| 22 | 1.048 |
| 23 | 5.216 |
| 24 | 5.251 |
| 25 | 1.872 |
| 26 | 0.031 |
| 27 | 0.029 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 28 | 0.013 |
| 29 | 0.033 |
| 30 | 0.031 |
| 31 | 0.348 |
| 32 | 0.025 |
| 33 | 0.035 |
| 34 | 0.217 |
| 35 | 9.491 |
| 36 | 0.028 |
| 37 | 0.036 |
| 38 | 0.027 |
| 39 | 0.025 |
| 40 | 0.19 |
| 41 | 0.071 |
| 42 | 0.148 |
| 43 | 0.058 |
| 44 | 0.165 |
| 45 | 0.198 |
| 46 | 0.097 |
| 47 | 0.257 |
| 48 | 0.078 |
| 49 | 0.079 |
| 50 | 0.033 |
| 51 | 0.03 |
| 52 | 1.027 |
| 53 | 0.053 |
| 54 | 0.008 |
| 55 | 0.007 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 56 | 4.985 |
| 57 | 0.012 |
| 58 | 1.597 |
| 59 | 1.082 |
| 60 | 0.99 |
| 61 | 0.006 |
| 62 | 0.01 |
| 63 | 0.009 |
| 64 | 0.125 |
| 65 | 0.527 |
| 66 | 0.118 |
| 67 | 0.028 |
| 68 | 0.055 |
| 69 | 0.047 |
| 70 | 0.048 |
| 71 | 0.058 |
| 72 | 0.024 |
| 73 | 0.036 |
| 74 | 0.055 |
| 75 | 0.037 |
| 76 | 0.017 |
| 77 | 0.162 |
| 78 | 0.4 |
| 79 | 0.682 |
| 80 | 0.211 |
| 81 | 0.932 |
| 82 | 2.591 |
| 83 | 8.055 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 84 | 1.312 |
| 85 | 1.998 |
| 86 | 0.021 |
| 87 | 0.093 |
| 88 | 0.03 |
| 89 | 0.05 |
| 90 | 0.088 |
| 91 | 0.039 |
| 92 | 0.161 |
| 93 | 0.477 |
| 94 | 0.772 |
| 95 | 0.703 |
| 96 | 0.97 |
| 97 | 0.168 |
| 98 | 0.212 |
| 99 | 0.747 |
| 100 | 0.06 |
| 101 | 0.33 |
| 102 | 0.578 |
| 103 | 0.072 |
| 104 | 1.03 |
| 105 | ＞30(1.4倍act.30μM) |
| 106 | ～30(1.5倍act.30μM) |
| 107 | ＞30(1.4倍act.30μM) |
| 108 | ＞30(1.4倍act.30μM) |
| 109 | ＞30(1.3倍act.30μM) |
| 110 | 3.478 |
| 111 | 0.694 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 112 | 2.26 |
| 113 | 1.737 |
| 114 | 0.02 |
| 115 | 0.027 |
| 116 | 0.22 |
| 117 | 0.034 |
| 118 | 0.256 |
| 119 | 0.072 |
| 120 | 0.72 |
| 121 | 0.746 |
| 122 | 0.56 |
| 123 | 1.294 |
| 124 | 0.336 |
| 125 | 0.252 |
| 126 | 0.182 |
| 127 | 0.414 |
| 128 | 0.351 |
| 129 | 0.163 |
| 130 | 0.26 |
| 131 | 0.117 |
| 132 | 0.577 |
| 133 | 0.249 |
| 134 | 0.069 |
| 135 | 0.066 |
| 136 | 2.013 |
| 137 | 0.26 |
| 138 | 3.733 |
| 139 | 0.796 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 140 | 0.37 |
| 141 | 0.516 |
| 142 | 0.234 |
| 143 | 2.089 |
| 144 | 0.251 |
| 145 | 0.134 |
| 146 | 0.21 |
| 147 | 0.105 |
| 148 | 0.21 |
| 149 | 1.196 |
| 150 | 0.2 |
| 151 | 0.063 |
| 152 | 0.566 |
| 153 | 0.207 |
| 154 | 0.172 |
| 155 | 1.717 |
| 156 | 0.406 |
| 157 | 1.849 |
| 158 | 15.247 |
| 159 | 2.867 |
| 160 | 0.306 |
| 161 | 0.042 |
| 162 | 0.307 |
| 163 | 0.239 |
| 164 | 0.012 |
| 165 | 0.243 |
| 166 | 0.239 |
| 167 | 0.206 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 168 | 0.437 |
| 169 | 0.086 |
| 170 | 3.575 |
| 171 | 3.485 |
| 172 | 0.628 |
| 173 | 0.519 |
| 174 | 0.133 |
| 175 | 0.138 |
| 176 | 0.05 |
| 177 | 4.725 |
| 178 | 2.231 |
| 179 | 0.295 |
| 180 | 6.393 |
| 181 | 1.064 |
| 182 | 0.496 |
| 183 | 0.325 |
| 184 | 0.617 |
| 185 | 0.371 |
| 186 | 1.538 |
| 187 | 0.771 |
| 188 | 1.629 |
| 189 | 0.894 |
| 190 | 0.63 |
| 191 | 0.009 |
| 192 | 0.412 |
| 193 | 0.307 |
| 194 | 0.695 |
| 195 | 0.681 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 196 | 0.007 |
| 197 | 0.892 |
| 198 | 0.056 |
| 199 | 0.07 |
| 200 | 0.011 |
| 201 | 0.013 |
| 202 | 0.012 |
| 203 | 0.253 |
| 204 | 0.012 |
| 205 | 0.021 |
| 206 | 0.034 |
| 207 | 0.018 |
| 208 | 0.012 |
| 209 | 0.076 |
| 210 | 0.018 |
| 211 | 0.055 |
| 212 | 0.054 |
| 213 | 0.028 |
| 214 | 0.043 |
| 215 | 0.014 |
| 216 | 2.715 |
| 217 | 0.137 |
| 218 | 4.538 |
| 219 | 4.287 |
| 220 | 1.8 |
| 221 | 17.303 |
| 222 | 15.278 |
| 223 | 0.303 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 224 | ＞30(1.4倍act.30μM) |
| 225 | ＞30(1.4倍act.30μM) |
| 226 | 0.944 |
| 227 | 16.668 |
| 228 | 0.365 |
| 229 | 1.109 |
| 230 | 6.139 |
| 231 | 5.931 |
| 232 | 12.232 |
| 233 | 13.348 |
| 234 | 4.624 |
| 235 | 2.061 |
| 236 | 0.823 |
| 237 | 1.969 |
| 238 | 1.125 |
| 239 | 4.391 |
| 240 | 2.636 |
| 241 | 2.458 |
| 242 | 3.036 |
| 243 | 7.56 |
| 244 | 0.158 |
| 245 | 3.668 |
| 246 | 1.708 |
| 247 | 2.59 |
| 248 | 0.304 |
| 249 | 0.125 |
| 250 | 6.017 |
| 251 | 0.056 |
| 实施例 | SC1.5(μM) |
| 252 | 0.197 |
| 253 | 0.113 |
| 254 | 16.154 |
| 255 | 0.048 |
| 256 | 0.044 |
| 257 | 0.006 |
| 258 | 4.435 |
| 259 | 0.984 |
| 260 | 0.024 |
| 261 | 0.073 |
| 262 | 0.33 |
| 263 | 0.09 |
参考文献：
Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M.和Matschinsky，F.M.Variable effects ofmaturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associated glucokinase mutationson the substrate interactions and stability of the enzyme.Biochem.J.309：167-173，1995。
Neet，K.，Keenan，R.P.和Tippett，P.S.Observation of a kinetic slowtransition in monomeric glucokinase.Biochemistry 29；770-777，1990。
实施例265
体内葡糖激酶活性
在瘦并且饮食导致肥胖的小鼠中的葡糖激酶激活剂体内筛选方案：将瘦或饮食导致肥胖(DIO)的C57BL/6J小鼠通过管饲法口服剂量给药葡糖激酶(GK)激活剂，接着两小时禁食时间。在研究期间，在各种(例如经口管饲后0，1，2，4和8h)时间进行血糖测定。
C57Bl/6J小鼠获自Jackson Laboratory(Bar Harbor，Me)，并且保持于在0600-1800hr用光照的明-暗循环中。对于瘦小鼠中的研究，接收10周龄的小鼠，并且给予对控制饮食(LabDiet 5001食物，PMI Nutrition，Brentwood，MO)的随意获取，并且在研究时，至少是11周龄。对于DIO模型中的研究，接收5周龄的小鼠，并且给予对Bio-Serv F3282 High FatDiet(Frenchtown，NJ)的随意获取，且在研究时，至少是16周龄。在明-暗循环的明亮阶段期间，进行实验。将小鼠(n＝6)称重，并且在口服治疗之前，禁食2小时的时间。将GK激活剂配制在Gelucire载体(乙醇∶Gelucire44/14∶PEG400q.s.4∶66∶30v/w/v)中。对于瘦小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重(即，50ml/kg×10.0mg/ml制剂，等于50mg/kg剂量)口服给药。对于DIO小鼠中的研究，小鼠以5.0μL/g体重(即，50ml/kg×5.0mg/ml制剂，等于25mg/kg剂量)口服给药。在剂量给药即刻前，通过剪下小部分动物尾巴和收集15μL血到肝素化的毛细管中用于分析，获得剂量给药前(零时间)的血糖读数。在GK激活剂给药后，在剂量给药后各种时间点从相同尾部伤口获得另外的血糖读数。通过比较载体处理的小鼠和GK激活剂处理的小鼠在研究期间内的平均血糖值来分析结果。
下表提供代表数量的本发明化合物相对于对照在C57B6小鼠中在25或30mg/kg剂量后4h的％葡糖降低的数据：
| 实施例 | 剂量(mg/K) | ％葡糖降低4H |
| 16 | 25 | -35.95 |
| 17 | 25 | -35.8 |
| 18 | 25 | -10 |
| 19 | 25 | -29.5 |
| 21 | 25 | -26.5 |
| 26 | 25 | -36.9 |
| 27 | 30 | -52.2 |
| 28 | 25 | -45.4 |
| 31 | 25 | -31.6 |
| 32 | 25 | -37.5 |
| 43 | 30 | -38.1 |
| 实施例 | 剂量(mg/K) | ％葡糖降低4H |
| 47 | 30 | -33.2 |
| 48 | 30 | -57.4 |
| 49 | 30 | -38.3 |
| 51 | 30 | -53.9 |
| 64 | 30 | -58 |
| 66 | 30 | -55.4 |
| 77 | 30 | -39.2 |
| 86 | 30 | -57.4 |
| 88 | 30 | -49.3 |
Claims (22)
1.式(I)的化合物：
其中：
X是O，NH或N(C1-9-烷基)；
R1选自：
-C1-9-烷基，
-C1-9-烷氧基-C1-9-烷基，
-环烷基，
-CH2-环烷基，
-杂环基，
-芳基，其是未取代的或是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的：C1-9-烷基，C1-9-烯基，羟基，-NH2，卤素，C1-9-烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，(C1-9-烷基)-CO-，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，
-CH2-芳基，
-杂芳基，其是未取代的或是被C1-9-烷基或卤素取代的，
-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基，
-2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基甲基，和
-5,6,7,8-四氢-萘-1-基；
R2选自：
-C1-9-烷基或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，
-C1-9-卤代烷基，
-C1-9-烷氧基-C1-9-烷基或C1-9-烷硫基-C1-10-烷基，
-C1-9-烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或C1-9-烷基单-或二-取代的，
-杂环基，
-芳基，其是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，和
-具有至少一个环杂原子的杂芳基，所述环杂原子是O或S；并且
R3是通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
C1-9-烷基，卤素，C1-9-烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(C1-9-烷基)2，2,2,-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或C1-10-烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的C1-9-烷基：羟基，卤素，C1-10-烷氧基，-N(C1-9-烷基)2，-NH2，(C1-9-烷基)-CO-，C1-9-烷氧基羰基，C1-9-烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或C1-9-烷氧基羰基氨基，
并且其中
“环烷基”是指3至10个碳原子的一价单碳环或多碳环基团，
“杂环基”选自吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，哌啶基，吡咯烷基，四氢吡喃基，四氢呋喃基和1,3-二烷基，
“芳基”是指具有至少一个芳族环的6至12个碳原子的芳族单碳环或多碳环基团，并且
"杂芳基"是指5至12个原子的芳族单环或多环基团，其具有至少一个含有一、二或三个选自N，O和S中的环杂原子的芳族环，C1-9-烯基不包括C1-烯基，并且C1-9-烯氧基不包括C1-烯氧基，
或其药用盐。
2.根据权利要求1的式I化合物，其中X是O。
3.根据权利要求1的式I化合物，其中X是NH或N(C1-9-烷基)。
4.根据权利要求1的式I化合物，其中R1选自：
-1-甲基-1H-吲唑-4基，
-苯并唑-4-基，
-2-甲基-苯并唑-4基，
-萘-1-基，和
-异喹啉基。
5.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R1是苯基，其是未取代的或是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的：C1-9-烷基，C1-9-烯基，羟基，-NH2，卤素，C1-9-烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，(C1-9-烷基)-CO-，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基。
6.根据权利要求1至3中任何一项的式I化合物，其中R1是独立地被以下基团单-、二-或三-取代的苯基：C1-9-烷基，C1-9-烯基，羟基，-NH2，卤素，C1-9-烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-氰基，-O-苄基，-N(CH3)2，环烷基，吡咯烷基，或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基。
7.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自：
-C1-9-烷基或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，
-C1-9-卤代烷基，
-C1-9-烷氧基-C1-9-烷基或C1-9-烷硫基-C1-10-烷基，
-C1-9-烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或C1-9-烷基单-或二-取代的，
-杂环基，和
-芳基，其是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的。
8.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R2选自：
-C1-9-烷基或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，
-C1-9-卤代烷基，
-C1-9-烷氧基-C1-9-烷基或C1-9-烷硫基-C1-10-烷基，
-C1-9-烷氧基，
-环烷基，其是未取代的或是独立地被卤素或C1-9-烷基单-或二-取代的，和-杂环基。
9.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中R3是选自以下基团中的杂芳基：1H-吡唑-3-基，噻唑-2-基，苯并噻唑-2-基，[1,2,4]噻二唑-5-基，[1,3,4]噻二唑-2-基，吡啶-2-基和吡嗪-2-基，其是未取代的或是在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团中的基团取代的：
C1-9-烷基，卤素，C1-9-烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(C1-9-烷基)2，2,2,-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或C1-10-烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的C1-9-烷基：羟基，卤素，C1-10-烷氧基，-N(C1-9-烷基)2，-NH2，(C1-9-烷基)-CO-，C1-9-烷氧基羰基，C1-9-烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或C1-9-烷氧基羰基氨基。
10.根据权利要求1至4中任何一项的式I化合物，其中在R3的所述杂芳基是被卤素，C1-9-烷基或独立地被以下基团单-、二-或三-取代的C1-9-烷基所取代的：羟基，卤素，C1-10-烷氧基，-N(C1-9-烷基)2，-NH2，(C1-9-烷基)-CO-，C1-9-烷氧基羰基，C1-9-烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或C1-9-烷氧基羰基氨基。
11.根据权利要求1的化合物，其中在R3的所述杂芳基是被卤素，C1-9-烷基或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基所取代的。
12.根据权利要求1的式I化合物，其具有式(Ia)：
其中：
Z1，Z2，Z3相互独立地是氢，C1-9-烷基，C1-9-烯基，羟基，-NH2，卤素，C1-9-烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，(C1-9-烷基)-CO-，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基；
R2选自：C1-9-烷基，被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，C1-9-卤代烷基，C1-9-烷氧基-C1-9-烷基，C1-9-烷硫基-C1-10-烷基，C1-9-烷氧基，环烷基，所述环烷基是未取代的或是独立地被卤素或C1-9-烷基单-或二-取代的，杂环基和芳基，所述芳基是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，并且
R3是通过环碳原子连接到所示的胺基上的未取代或取代的杂芳基，其中一个杂原子是氮，该氮与所述连接环碳原子相邻，所述取代的杂芳基在除了与所述连接碳原子相邻的位置之外的位置独立地被选自以下基团的基团所取代：
C1-9-烷基，卤素，C1-9-烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(C1-9-烷基)2，2,2,-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或C1-10-烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的C1-9-烷基：羟基，卤素，C1-10-烷氧基，-N(C1-9-烷基)2，-NH2，(C1-9-烷基)-CO-，C1-9-烷氧基羰基，C1-9-烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或C1-9-烷氧基羰基氨基，
或其药用盐。
13.根据权利要求1的式I化合物，其具有式(Ib)：
其中：
Z1，Z2，Z3相互独立地是氢，C1-9-烷基，C1-9-烯基，羟基，-NH2，卤素，C1-9-烷氧基，-CF3，-OCF3，-S(CH3)，-S(O2)CH3，-CH2-芳基，杂芳基，氰基，(C1-9-烷基)-CO-，-O-芳基，-O-CH2-芳基，-N(CH3)2，环烷基，杂环基，-C(O)-杂环基，或被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基；
R2选自：C1-9-烷基，被羟基单-或二-取代的C1-9-烷基，C1-9-卤代烷基，C1-9-烷氧基-C1-9-烷基，C1-9-烷硫基-C1-10-烷基，C1-9-烷氧基，环烷基，所述环烷基是未取代的或是独立地被卤素或C1-9-烷基单-或二-取代的，杂环基和芳基，所述芳基是未取代的或是独立地被卤素单-或二-取代的，并且
R4选自：氢，C1-9-烷基，卤素，C1-9-烷氧基羰基，氰基，羧基，环烷基，芳基，2-氧代-唑烷-5-基甲基，-N(C1-9-烷基)2，2,2,-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基，-CH2-二甲基-[1,3]二氧戊环，叔丁基-二甲基-硅氧基乙基，未取代的-CH2-芳基，被氰基或C1-10-烷氧基取代的-CH2-芳基，杂环基，-CH2-杂环基，-6-(CH2)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4-基-乙酸叔丁酯，和独立地被以下基团单-、二-或三-取代的C1-9-烷基：羟基，卤素，C1-10-烷氧基，-N(C1-9-烷基)2，-NH2，(C1-9-烷基)-CO-，C1-9-烷氧基羰基，C1-9-烯氧基羰基，羧基，氨基羰基或C1-9-烷氧基羰基氨基，
或其药用盐。
14.根据权利要求13的具有式Ib的式I化合物，其中Z1，Z2和Z3，相互独立地是氢，三氟甲基，氯，氟，溴，(C1-9-烷基)-CO-，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，环戊基，乙氧基，甲氧基或甲基。
15.根据权利要求13的具有式Ib的式I化合物，其中R4选自：1-(S)-2,3-二羟基-丙基，1-(R)-2,3-二羟基-丙基，2-羟基-2-甲基-丙基，2-羟基-乙基和2-甲氧基-乙基。
16.根据权利要求1-4和11-14中任何一项的式I化合物，其中R2选自：C1-9-烷基，环戊基，环丁基，环己基，四氢吡喃基或四氢呋喃基。
17.化合物，其中所述化合物选自：
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-N-(5-氯-噻唑-2-基)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-N-苯并噻唑-2-基-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
((S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-N-(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，
(2-{3-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯，
(S)-3-环戊基-N-(5-氟-噻唑-2-基)-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-N-吡嗪-2-基-丙酰胺，6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
6-[(S)-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰基氨基]-烟酸，(S)-N-[1-(3-氰基-苄基)-1H-吡唑-3-基]-3-环戊基-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-(4-苄氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环己基氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环丁氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-异丙氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺.
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-环戊基氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-(吡嗪-2-基)-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-丙氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-噻唑-2-基-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-5-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢吡喃-4-基)-丙酰胺，
3-叔丁氧基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
6-{(S)-3-环己基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-[2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
(S)-6-[2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
6-{(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-烟酸甲酯，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环戊基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲氧基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(2,6-二氟-苯基)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,3-二氢-苯并[1,4]二氧杂环己烯-2-基甲氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1-H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
((S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺，
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-{(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸，
(S)-2-[4-(2-氯-6-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-吡嗪-2-基-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(3-氯-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸甲酯，
6-{(S)-2-[4-(3-氯-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-丙酰基氨基}-烟酸，
(S)-2-[4-(3-氯-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(3-氯-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，(S)-3-环戊基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-2-基)-丙酰胺，
(2S,4R)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S,4S)-2-[4-(2,3-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-乙氧基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-氯-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[2-氧代-4-(5,6,7,8-四氢-萘-1-基氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(4-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(萘-1-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,5-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-5-甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-甲氧基-乙基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-环丙基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(3,3,3-三氟-丙基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-二甲基氨基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(4-甲氧基-苄基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(5-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-[1,2,4]噻二唑-3-基)-乙酸烯丙酯，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(3-甲氧基甲基-[1,2,4]噻二唑-5-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[3-(2-氧代-丙基)-[1,2,4]噻二唑-5-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-(2-氧代-4-邻甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-3-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-氰基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-二甲基氨基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺盐酸盐，
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺
(S)-2-[4-(2-氟-3-吡咯烷-1-基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸乙酯，
(3-{(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-乙酸，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1,2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[5-((S)-1,2-二羟基-乙基)-吡嗪-2-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-3-乙烯基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[3-(1,2-二羟基-乙基)-2-氟-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-[4-(3-环丙基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(1-氨基甲酰基甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-丁酰胺，
2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(1-氟-环戊基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2-氧代-唑烷-5-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-3-二乙基氨基-2-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((S)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环丁基-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(R)-6-[2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基氨基]-烟酸甲酯，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-(四氢-呋喃-2-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2-氨基-3-羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-苯基-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2,6-二氟苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟-苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(4-氟苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基-甲基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(2-氯苯基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸(5-氯-噻唑-2-基)-酰胺，
([6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-[4R，6S]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基甲基)-2,2-二甲基-[1,3]二烷-4-基]-乙酸叔丁酯，
(3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3,5-二羟基-己酸叔丁酯，
(3R,5S)-6-(3-{(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基戊酰基氨基}-吡唑-1-基)-3,5-二羟基-己酸，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-异丙氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(2-甲硫基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-叔丁基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(2-丙基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,3-二甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,3-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,5-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,4-二氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-苄氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(2,3-二甲基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-溴-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(3-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(3-甲氧基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-间甲苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[2-氧代-4-(3-三氟甲氧基-苯氧基)-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-[4-(6-甲基-吡啶-3-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(2-氧代-4-苯氧基-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(反式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(顺式-3-甲基-环丁基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4,4-二氟-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-5,5,5-三氟-4-三氟甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-5,5,5-三氟-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4,4-二氟-丁酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-羟基-丁酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲硫基-丁酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4,4,4-三氟-丁酰胺，
3-(2,6-二氯-苯基)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-5,5,5-三氟-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-5,5-二甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]酰胺，
3-双环[2.2.1]庚-2-基-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
3-双环[2.2.1]庚-7-基-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-4-甲氧基-丁酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(3,4-二氯-苯基氨基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环己基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺，
(S)-3-环己基-2-[4-(乙基-甲基-氨基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
(S)-3-环戊基-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-异丙基氨基-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基)-丙酰胺
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(1-甲基-1H-吲唑-4-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氨基-3-羟基-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-4-甲基-2-[4-(2-甲基-苯并唑-4-基氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-{4-[4-((S)-2,3-二羟基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[4-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[3-(2-羟基-2-甲基-丙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-{4-[2-氟-3-(1-羟基-1-甲基-乙基)-苯氧基]-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基}-4-甲基-戊酸吡嗪-2-基酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R,4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S,4S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,2-二甲基-[1,3]二氧戊环-4-基甲基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2R,4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(2S,4R)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-己酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(R)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺或
(2S,4S)-4-乙氧基-2-[4-(3-乙氧基-2-氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
(S)-2-[4-(3-乙氧基-2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
2-[4-(2-溴-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰胺，
(S)-2-[4-(2,6-二氟-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-N-[1-(2-羟基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-3-(S)-四氢-吡喃-2-基-丙酰胺，
2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-3-((1R,3S,4R)-3,4-二氟-环戊基)-N-[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，
或其药用盐。
18.根据权利要求1的式I化合物，其是(S)-2-[4-(2-氯-苯氧基)-2-氧代-2,5-二氢-吡咯-1-基]-4-甲基-戊酸[1-((R)-2,3-二羟基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-酰胺，
或其药用盐。
19.一种药物组合物，其包含治疗有效量的根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物或其药用盐和药用载体。
20.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备用于治疗糖尿病的药物中的应用。
21.根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物在制备用于治疗代谢疾病和/或紊乱的药物中的应用。
22.一种用于制备根据权利要求1至18中任何一项的式I化合物或其药用盐的方法，所述方法包括：
a)在酰胺偶联试剂和碱存在下，将式(VIII)化合物
其中X，R1和R2如权利要求1至18中任何一项中定义，
与式(IX)化合物反应，
R3-NH2 (IX)，
其中R3如权利要求1至18中任何一项中定义，得到式I化合物：
并且在需要时，将式I化合物转化为药用盐。
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