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CN102056894A - 同型半胱氨酸合成酶抑制剂 - Google Patents

同型半胱氨酸合成酶抑制剂 Download PDF

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CN102056894A
CN102056894A CN200980122042XA CN200980122042A CN102056894A CN 102056894 A CN102056894 A CN 102056894A CN 200980122042X A CN200980122042X A CN 200980122042XA CN 200980122042 A CN200980122042 A CN 200980122042A CN 102056894 A CN102056894 A CN 102056894A
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CN
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methyl
compound
amino
ethyl
dihydro
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Application number
CN200980122042XA
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中尾朗
铃木裕子
辰己亮
关真纪
田中实
说田智文
岩崎博司
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Original Assignee
Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

本发明的课题在于提供一种对与同型半胱氨酸合成酶相关的疾病的预防或治疗有用的同型半胱氨酸合成酶抑制剂。本发明涉及使用下述通式(I)[式中各符号与说明书中的定义相同]所示的化合物、或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物作为同型半胱氨酸合成酶抑制剂。

Description

同型半胱氨酸合成酶抑制剂
技术领域
本发明涉及新型的酰胺衍生物。更详细地说，涉及以酰胺衍生物或其药理学上允许的盐或它们的溶剂化物作为有效成分的同型半胱氨酸合成酶抑制剂。
背景技术
同型半胱氨酸为含硫氨基酸，为必需氨基酸甲硫氨酸代谢的重要中间体。同型半胱氨酸在细胞中维持在极低的浓度，多余的同型半胱氨酸被释放到细胞外，即释放到血中。30年前McCully博士已报告，该同型半胱氨酸为造成动脉硬化、心肌梗塞等血管性病态的原因(非专利文献1)。之后，根据临床试验，证明末梢血管、脑血管具有动脉硬化的患者的同型半胱氨酸值高。(非专利文献2)。进一步地，之后的大部分临床试验中，已报告观察到同型半胱氨酸值的上升与脑梗塞之间相关(非专利文献3～8)。在大规模试验中，已报告血中同型半胱氨酸值上升25％(绝对值为3μM)时，冠状动脉疾病的危险度上升10％、脑梗塞的危险度上升20％(非专利文献9)，说明目前为止血中同型半胱氨酸值为独立的危险因子。
目前，作为同型半胱氨酸降低疗法，仅尝试了代谢酶的辅酶，即维生素B6、维生素B12、叶酸的摄取。通过摄取这些维生素，血中同型半胱氨酸值有所降低(非专利文献10)。另外还报告维生素疗法使血管内皮机能改善、颈动脉斑块消退(非专利文献11～13)。
然而，在关于维生素疗法对脑梗塞、心肌梗塞复发的影响的大规模研究中(The Vitamin Intervention for Stroke Prevention(VISP))，未观察到复发预防效果。其原因推测为维生素疗法中未观察到充分的同型半胱氨酸降低(非专利文献14)。该报告阐明，如果基线的同型半胱氨酸值低至3μM，脑梗塞复发的风险可降低10％，心肌梗塞的风险可降低26％。如果同型半胱氨酸值确实通过维生素疗法而降低的话，则可期待显著地抑制这些疾病的发病。
生物体内合成同型半胱氨酸的酶为S-腺苷基-L-同型半胱氨酸水解酶(S-Adenosyl-L-Homocysteine Hydrolase，以下有时称为“SAHH”)。该酶负责将S-腺苷基-L-同型半胱氨酸(S-Adenosyl-L-Homocysteine，以下有时称为“SAH”)水解为腺苷(Adenosine，以下有时称为“Ado”)与同型半胱氨酸(Homocysteine，以下有时称为“Hcy”)的反应，以及相反地由腺苷与同型半胱氨酸合成SAH的可逆反应。
另一方面，作为显示SAHH抑制作用的化合物，报告了腺嘌呤衍生物(专利文献1)、硝普盐(nitroprusside)化合物(专利文献2)。然而，这些具有与本发明全然不同的结构。
另外，专利文献3～7中报告了酰胺化合物，但这些报告中未公开本发明，而且也没有报告具有SAHH抑制作用(专利文献3～7)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/009334号小册子
专利文献2：日本特开2003-95959号公报
专利文献3：日本特开平9-319025号公报
专利文献4：日本特开2000-131839号公报
专利文献5：日本特开昭49-76939号公报
专利文献6：国际公开第2008/012524号小册子
专利文献7：国际公开第2006/020004号小册子
非专利文献
非专利文献1：Am J Pathol 1969；56：111-128
非专利文献2：N Eng J Med 1985；313：709-715
非专利文献3：Stroke.1984；15：1012-1016
非专利文献4：Eur J Cli Invest.1992；22：214-221
非专利文献5：Stroke.1990；21：572-576
非专利文献6：Lancet.1995；346：1395-1398
非专利文献7：Stroke.1994；25：1924-1930
非专利文献8：Stroke.1998；29：2478-2483
非专利文献9：J AMA 2002；288：2015-22
非专利文献10：J Nutr 1996；126(suppl)1276S-1280S
非专利文献11：Circulation 1999；99：1156-1160
非专利文献12：Eur J Clin Invest 1995；25：176-181
非专利文献13：Lancet 1998；351；263
非专利文献14：J AMA 2004；291：565-575
发明内容
发明要解决的课题
本发明的课题在于提供对与同型半胱氨酸合成酶相关的疾病的预防或治疗有用的同型半胱氨酸合成酶抑制剂。
解决问题的方案
本发明人为了解决上述课题而进行了深入研究，结果发现特定的酰胺衍生物可达到所期望的目的，从而完成了本发明。
发明效果
本发明的酰胺衍生物显示同型半胱氨酸合成酶抑制作用，可作为有效预防或治疗与该酶相关的疾病的药物。
具体实施方式
本发明涉及下述酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，以及它们的用途。
(1)下述通式(I)所示的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，
[化1]
Figure BPA00001276321300031
{式中，
R1为氢原子或C1-C3烷基，
R2为可以被取代的杂环基(该杂环基的环上含有至少一个氮原子)、或-N(R2a)(R2b)，
R2a、R2b各自独立地选择，表示氢原子、C1-C6烷基、卤代烷基或可以被取代的芳基，
R3为氢原子，
R4、R5、R6、R7各自独立地选择，表示氢原子或C1-C4烷基，
L表示下述通式所示的连结基团，
[化2]
Figure BPA00001276321300041
[式中，s为0～2的整数，
t为0～2的整数，
R8a、R8b、R8c、R8d各自独立地选择，表示氢原子或C1-C3烷基]
Ar为下述通式(II)～(IV)所示的任一取代基，
[化3]
Figure BPA00001276321300042
[式中，
l为0～4的整数，
k为0～4的整数，
Cy1及Cy2各自独立地选择，表示碳环基、杂环基或杂芳基，
X为键、氧原子或硫原子，
R9为卤素原子或R12，
(式中，
R12表示
氢原子、
可以被取代的C1-C6烷基、
可以被取代的C2-C6烯基、
可以被取代的C2-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、
可以被取代的杂环基、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、或
可以被取代的芳基烷基)，
R10为
卤素原子、
氰基、
可以被取代的C1-C6烷基、
-CF3、
-O-R13(式中，R13表示氢原子、C1-C4烷基或-CF3)、
-CO-R14(式中，R14表示羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或可以被取代的氨基)、
可以被取代的氨基、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、
可以被取代的杂环基、或
-S(O)m-C1-C6烷基(式中，m为0～2的整数)，
R11表示卤素原子、可以被取代的C1-C4烷基或CF3]，
A为
可以被取代的芳基、
可以被取代的芳基-C1-C4烷基、
可以被取代的杂芳基-C1-C4烷基、
C3-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、或
下述通式(V)～(VIII)所示的任一基团，
[化4]
[式中，
[化5]
Figure BPA00001276321300062
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
g为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
R16为C1-C4烷基，
W为＝CH-或＝N-，
D表示氧原子、硫原子、＝N-(E)u-R17(式中，u为0～1的整数，E为-SO2-或-CO-，R17为氢原子、C1-C4烷基、芳基、C1-C4烷基氨基、C1-C6烷氧基、芳基氨基或芳氧基)、或＝CH-R17(式中，R17与上述意义相同)]}。
(2)如上述(1)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，该酰胺衍生物由下述通式(IX)表示：
[化6]
Figure BPA00001276321300071
{通式(IX)为通式(I)中，R1为C1-C3烷基，且R3为氢原子，且R4、R5、R6、R7为氢原子的化合物。其它符号与上述意义相同}。
(3)上述(1)或(2)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R1为C1-C3烷基。
(4)上述(1)～(3)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
A选自下述通式(V)～(VIII)表示的任一基团
[化7]
Figure BPA00001276321300072
[式中，
[化8]
Figure BPA00001276321300081
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
g为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
R16为C1-C4烷基，
W为＝CH-或＝N-，
D表示氧原子、硫原子、＝N-(E)u-R17(式中，u为0～1的整数，E为-SO2-或-CO-，R17为氢原子、C1-C4烷基、芳基、C1-C4烷基氨基、C1-C6烷氧基、芳基氨基或芳氧基)、或＝CH-R17(式中，R17与上述意义相同)]。
(5)上述(1)～(4)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
A用下述通式(V)表示：
[化9]
Figure BPA00001276321300082
[式中，
[化10]
Figure BPA00001276321300083
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
W为＝CH-或＝N-]。
(6)上述(1)～(5)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
L表示下述通式所示的连结基团，
[化11]
Figure BPA00001276321300091
式中的R8a、R8b、R8c、R8d表示氢原子，其它符号与上述意义相同。
(7)上述(1)～(6)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
R10选自
卤素原子、
氰基、
-CO-R14(式中，R14与上述意义相同)、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、或
可以被取代的杂环基。
(8)上述(1)～(7)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10为具有取代基的杂芳基、或具有取代基的杂环基。
(9)上述(1)～(8)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、唑基、噻唑基、异
Figure BPA00001276321300093
唑基、1，2，4-
Figure BPA00001276321300094
二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001276321300095
二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
(10)上述(1)～(9)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10为具有取代基的杂芳基，该取代基为选自下述基团中的基团：卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CH2OH基、-CF3基、-CHF2基、-CH2F基、-OCF3基、-OCHF2基、-OCH2F基、-CONH2基、-CONHCH3基和-CON(CH3)2基。
(11)上述(1)～(10)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
R12为
可以被取代的C1-C6烷基、
可以被取代的C2-C6烯基、
可以被取代的C2-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、
可以被取代的芳基、或
可以被取代的杂芳基。
(12)上述(1)～(11)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，A为可以取代在R15上的异吲哚基。
(13)上述(1)～(12)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R2为-N(R2a)(R2b)(式中，R2a和R2b与上述意义相同)。
(14)上述(1)～(13)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，Ar为上述通式(II)所示的基团。
(15)上述(1)～(13)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，Ar为上述通式(III)所示的基团。
(16)上述(1)～(13)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，Ar为上述通式(IV)所示的基团。
(17)上述(1)～(15)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R9为C1-C6烷基。
(18)上述(1)～(13)、(15)及(17)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，X为键。
(19)上述(1)～(13)、(15)、(17)及(18)中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，Cy1为8～12员环的稠合环式杂环基或5员环杂芳基。
(20)选自下述化合物的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例56的化合物)、
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例57的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300111
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例64的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300112
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例65的化合物)、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300113
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例204的化合物)、
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例1的化合物)、
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例2的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例15的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300115
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例16的化合物)、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300116
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例19的化合物)、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300117
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例20的化合物)、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300118
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例21的化合物)、
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例24的化合物)、
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例26的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300122
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例84的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例85的化合物)、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300124
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例87的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321300125
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例88的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321300126
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例89的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321300127
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例92的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例129的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例176的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例177的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321300128
唑-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例180的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例181的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321300132
唑-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例184的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321300133
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例185的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321300134
唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例190的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321300135
唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例191的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321300136
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例192的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321300137
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例193的化合物)、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例205的化合物)、
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例210的化合物)、
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例211的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例214的化合物)、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例215的化合物)、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例216的化合物)、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300141
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例229的化合物)、及
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300142
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺(实施例231的化合物)。
(21)同型半胱氨酸合成酶抑制剂，其以上述(1)～上述(20)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
(22)用于治疗或预防高同型半胱氨酸血症(hyperhomocysteinemia)的药物，其以上述(1)～上述(20)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
(23)上述(1)～上述(20)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物在制备同型半胱氨酸合成酶抑制剂中的用途。
(24)与同型半胱氨酸合成酶相关的疾病的预防或治疗方法，其包括给予有效量的上述(1)～上述(20)的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物。
以下，有时也将上述通式(I)表示的酰胺衍生物记为化合物(I)，将化合物(I)或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物记为本发明化合物。
本发明中所使用的符号及用语的定义，详述于下文。
通式(III)中，
Cy1为碳环基、杂环基、杂芳基，优选为C5-C7环烷基环、5～7员环的杂环、苯环、5～7员环的杂芳基环，更优选为环戊烷环、环己烷环、二氧戊环、二烷环、吡咯烷环、咪唑烷环、哌啶环、哌嗪环、
Figure BPA00001276321300144
唑烷环、噻唑烷环、吡咯环、唑环、噻唑环、异
Figure BPA00001276321300146
唑环、吡唑环、吗啉环、吖庚烷(azepane)环、苯环、吡啶环、吡嗪环、嘧啶环、哒嗪环、二氢吡啶环，特别优选为
Figure BPA00001276321300151
唑环、噻唑环、异
Figure BPA00001276321300152
唑环、吡唑环。
作为通式(III)的例子，可列举苯并异
Figure BPA00001276321300153
唑环、四氢喹啉环、苯并
Figure BPA00001276321300154
唑烷环、苯并噻唑烷环、吲唑环、萘环、茚满环、四氢萘环、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯环、1，3-苯并二氧杂环戊烯环、1-茚满酮环、1-四氢萘酮环、1-苯并环庚酮环。
通式(IV)中，Cy2为碳环基、杂环基、杂芳基，优选为C5-C7环烷基环、5～7员环的杂环、苯环、5～7员环的杂芳基环，更优选为环戊烷环、环己烷环、四氢呋喃环、苯环。
作为通式(IV)的例子，可列举二氢苯并呋喃环、萘环、茚满环、四氢萘环。
通式(I)中，A为可以被取代的芳基、可以被取代的芳基-C1-C4烷基、可以被取代的杂芳基-C1-C4烷基、C3-C6炔基、可以被取代的C3-C8环烷基、或选自通式(V)～(VIII)中的任一基团，
作为A的下述通式(V)的例子，
[化12]
Figure BPA00001276321300155
可列举茚满环、异吲哚啉环、八氢-1H-异吲哚环、八氢环戊并[c]吡咯环。
作为A的下述通式(VI)的例子，
[化13]
可列举环戊烯环、2，5-二氢-1H-吡咯环。
作为A的下述通式(VII)的例子，
[化14]
Figure BPA00001276321300161
可列举吗啉环、1-哌啶环、4-哌啶环、哌嗪环、硫代吗啉环、吖庚烷环、环戊烷环、环己烷环、环庚烷环。
作为A的下述通式(VIII)的例子，
[化15]
可列举5，6-二氢-4H-噻吩并[2，3-c]吡咯环。
本说明书中，“烷基”优选碳原子数为1～6，可为直链状或支链状，例如可列举甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
R1的“C1-C3烷基”优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
R2a、R2b的“C1-C6烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，更优选为甲基、乙基、异丙基。
R4、R5、R6、R7的“C1-C4烷基”优选为甲基。
R8a、R8b、R8c、R8d的“C1-C3烷基”优选为甲基。
R10的“C1-C6烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基，更优选为甲基。
R11的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基、乙基。
R12的“C1-C6烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基、乙基。
R13的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基。
R14的“C1-C6烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基、乙基。
R15的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基，更优选为甲基。
R16的“C1-C4烷基”优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基，更优选为甲基。
R17的“C1-C6烷基”优选为甲基、乙基、异丙基、叔丁基，更优选为甲基、乙基。
R10的“可以被取代的C1-C6烷基”的取代基为卤素原子、羟基、氰基、C3-C7环烷基、5～7员环杂环基、芳基、C1-C4烷氧基，优选为卤素原子、羟基、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基。
R11的“可以被取代的C1-C4烷基”的取代基为卤素原子、羟基、氰基，优选为氟。
R12的“可以被取代的C1-C6烷基”的取代基为卤素原子、氰基、C3-C7环烷基、5～7员环杂环基、羟基、C1-C4烷氧基，优选为卤素原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基。
本说明书中，“卤代烷基”为具有1个以上，优选1～3个卤素原子的烷基，其碳原子数为1～6、优选为1～4，可为直链状或支链状，可列举例如三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、三氟正丙基、三氟异丙基、三氟正丁基、三氟异丁基、三氟叔丁基、三氟正戊基、三氟正己基等。
R2a、R2b的“卤代烷基”优选为氟乙基、二氟乙基、三氟乙基，更优选为2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟乙基。
本说明书中，“烯基”优选碳原子数为2～6，可为直链状或支链状，并具有至少一个碳双键，例如可列举乙烯基、丙烯基、丁烯基等。
R12的“C2-C6烯基”为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基等，更优选为乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基。
R12的“可以被取代的C2-C6烯基”的取代基为卤素原子、氰基、C3-C7环烷基、5～7员环杂环基、芳基、羟基、C1-C4烷氧基，优选为卤素原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基。
本说明书中，“炔基”优选碳原子数为2～6，可为直链状或支链状，并具有至少一个碳三键，例如可列举乙炔基、丙炔基、丁炔基等。R12的“C2-C6炔基”优选为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基，更优选为乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基。
A的“C3-C6炔基”优选为2-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丁炔基，更优选为2-丙炔基、2-丁炔基。
R12的“可以被取代的C2-C6炔基”的取代基为卤素原子、氰基、C3-C7环烷基、5～7员环杂环基、芳基、羟基、C1-C4烷氧基，优选为卤素原子、C3-C6环烷基、C1-C4烷氧基。
本说明书中，“环烷基”为完全饱和结构的脂环式烃，包含单环式烃、稠合多环式烃、交联式烃。碳原子数优选为3～8，环烷基的例子可列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
R12的“C3-C8环烷基”优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，更优选为环戊基、环己基。
A的“C3-C8环烷基”优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基，更优选为环己基。
R12的“可以被取代的C3-C8环烷基”的取代基为芳基、杂芳基、卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，优选为卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
A的“可以被取代的C3-C8环烷基”的取代基为芳基、杂芳基、卤素原子、氰基、C1-C4烷基、羟基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，优选为芳基、卤素原子、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基。
本说明书中，“芳基”为具有芳香性的环式烃，为碳原子数6～10的单环式烃或多环式烃，这些也可与环烷基、杂环基、杂芳基缩合或稠合。例如可列举苯基、1-萘基、2-萘基、5-茚满基(5-indanyl)、5-苯并呋喃基、6-苯并呋喃基、5-苯并噻吩基、6-苯并噻吩基、5-苯并咪唑基、5-苯并
Figure BPA00001276321300181
唑基、6-苯并
Figure BPA00001276321300182
唑基、5-苯并噻唑基、6-苯并噻唑基、5-苯并异唑基、6-苯并异
Figure BPA00001276321300184
唑基、5-吲哚基、6-吲哚基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、6-喹啉基、7-喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、6-酞嗪基、7-酞嗪基、6-喹喔啉基、7-喹喔啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、6-噌啉基、7-噌啉基等。
R2a、R2b的芳基优选为苯基。
R10的芳基优选为苯基。
R12的“芳基”优选为苯基。
R17的芳基优选为苯基、1-萘基、2-萘基。
A的芳基优选为苯基、1-萘基、2-萘基、5-茚满基，特别优选为苯基。
R2a、R2b的“可以被取代的芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基。
R10的“可以被取代的芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CH2OH基、-CF3基、-CHF2基、-CH2F基、-OCF3基、-OCHF2基、-OCH2F基、-CONH2基、-CONHCH3基、-CON(CH3)2基，优选列举卤素原子、氰基。
R12的“可以被取代的芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基、苄氧基。
A的“可以被取代的芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，优选列举卤素原子。
本说明书中，“碳环基”是完全为饱和结构的脂环式烃、一部分具有不饱和结构的脂环式烃、或具有芳香性的环式烃，包括单环式烃、稠合多环式烃、交联式烃。碳原子数优选为3～10，这些也可与环烷基、杂环基、杂芳基缩合或稠合。进一步地，上述环烷基上的碳原子可被氧代基、硫代基部分取代，上述杂环基上的碳原子或杂原子可被氧代基、硫代基部分取代。碳环基的例子，除了前述环烷基、芳基中所列举的取代基以外，还可列举环烯基。
Cy1的“碳环基”优选为C5-C7环烷基环、苯环，更优选为环戊烷环、环己烷环、苯环。
Cy2的“碳环基”优选为C5-C7环烷基环、苯环，更优选为环戊烷环、环己烷环、苯环。
本说明书中，“杂环基”为具有至少一个杂原子(氮、氧或硫)与碳原子且具有完全饱和结构或部分不饱和结构的环式化合物。本说明书的杂环基包括3～8员单环式化合物，或与其它杂环基、杂芳基、环烷基、芳基缩合、稠合或结合而成的8～12员环的稠合环式化合物或杂环式螺化合物。杂环基上的碳原子或杂原子可被氧代基、硫代基部分取代。当其为单式杂环时，优选为4～7员环，当其为稠合杂环时，优选为8～10员环。
杂环基的例子可列举四氢呋喃基、四氢哌喃基、二氧戊环基、二氧杂环己基、吡咯烷基、哌啶基、二氢吡啶基、四氢吡啶基、哌嗪基、吖庚烷基、氮杂环辛烷基、吗啉基、硫代吗啉基、
Figure BPA00001276321300201
唑烷基、噻唑烷基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、二氢
Figure BPA00001276321300202
二唑基、二氢三唑基、二氢苯并呋喃基、色满基(chromanyl)、吲哚啉基、异吲哚啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基等。
Cy1的“杂环基”可列举具有完全饱和结构或部分不饱和结构的3～8员环的单环式化合物，或其与其它杂环基、杂芳基、环烷基、芳基稠合而成的8～12员环的稠合环式化合物。
3～8员环的单环式化合物的具体例子可列举二氧戊环基(特别优选为1，3-二氧戊环基)、吡咯烷基、哌啶基、
Figure BPA00001276321300203
唑烷基等。
8～12员环的稠合环式化合物的具体例子可列举5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶、5，6-二氢-4H-吡唑并[1，2-b]吡唑、5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑、6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]吖庚因、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶、以及6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑等。其中优选列举5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶、5，6-二氢-4H-吡咯并[1，2-b]吡唑。
Cy2的“杂环基”可列举具有完全饱和结构或部分不饱和结构的3～8员环的单环式化合物、或其与其它杂环基、杂芳基、环烷基、芳基稠合而成的8～12员环的稠合环式化合物。
3～8员环的单环式化合物的具体例可列举四氢呋喃。
8～12员环的稠合环式化合物的具体例子可列举5，6，7，8-四氢-4H-吡唑并[1，5-a]吖庚因、4，5，6，7-四氢-吡唑并[1，5-a]吡啶、5，6-二氢-4H-吡唑并[1，2-b]吡唑、6，7，8，9-四氢-5H-咪唑并[1，2-a]吖庚因、5，6，7，8-四氢-咪唑并[1，2-a]吡啶以及6，7-二氢-5H-吡咯并[1，2-a]咪唑等。
R2的“杂环基”为包含至少一个氮原子作为杂原子的基团，优选为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、噻唑烷基，更优选为1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-哌啶基、2-哌啶基、4-吗啉基。
R10的“杂环基”优选为二氢
Figure BPA00001276321300211
二唑基、二氢三唑基、吡咯烷基，更优选为1，2，4-二氢二唑基、1，3，4-二氢
Figure BPA00001276321300213
二唑基、吡咯烷基。
R12的“杂环基”优选为四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、四氢噻吩基、四氢噻喃基，更优选为3-四氢呋喃基、4-四氢吡喃基。
R2的“可以被取代的杂环基”的取代基为卤素原子、氰基、羟基、C1-C4烷基、羟基C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，优选为羟基。
R10的“可以被取代的杂环基”的取代基为芳基、杂芳基、卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基、-CONH2基、-CONHCH3基、-CON(CH3)2基，优选为C1-C4烷基、-CONH2基。
R12的“可以被取代的杂环基”的取代基可列举芳基、杂芳基、卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C3-C7环烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基、C1-C4酰基、甲酰基、C1-C4烷基磺酰基、芳基磺酰基。
本说明书中，“杂芳基”为具有至少一个杂原子(氮、氧或硫)和碳原子的芳香性的环式化合物，包括5～6员环的单环式化合物，或其与其它杂环基、杂芳基、环烷基或芳基缩合或稠合而成的8～12员环的稠合环式化合物。杂芳基的例子可列举呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA00001276321300214
唑基、噻唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、噻二唑基、呋咱基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三嗪基、吲嗪基、异吲哚基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并异
Figure BPA00001276321300218
唑基、苯并异噻唑基等。
Cy1、Cy2的“杂芳基”优选为吡咯基、
Figure BPA00001276321300219
唑基、噻唑基、异
Figure BPA000012763213002110
唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基等，更优选为
Figure BPA000012763213002111
唑基、噻唑基、异
Figure BPA000012763213002112
唑基、吡唑基等。
R10的“杂芳基”优选为呋喃基、噻吩基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure BPA000012763213002113
唑基、异
Figure BPA000012763213002114
唑基、噻唑基、
Figure BPA000012763213002115
二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基，更优选为呋喃基、噻吩基、吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、
Figure BPA00001276321300221
唑基、噻唑基、异
Figure BPA00001276321300222
唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-二
Figure BPA00001276321300224
唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基，特别优选为1，2，4-二唑基、1，3，4-
Figure BPA00001276321300226
二唑基、1，3，4-噻二唑基。
R12的“杂芳基”优选为噻吩基、嘧啶基，更优选为2-噻吩基。
R10的“可以被取代的杂芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基(例如甲基、乙基、叔丁基)、C1-C4烷氧基、-CHF2基、-CF3基、-OCF3基、-CONH2基、-CONHCH3基、-CON(CH3)2基、氨基、羟基-C1-4烷基(例如羟基甲基)。
R10的“可以被取代的杂芳基”的取代基可优选列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基、-CONH2基、-CONHCH3基、-CON(CH3)2基，更优选列举C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，更优选为C1-C4烷基(优选为甲基、乙基)。
R12的“可以被取代的杂芳基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基。
本说明书中，“芳基烷基”的芳基部分与上述同样，其烷基部分优选碳原子数为1～4，可以为直链状或支链状，可列举例如苄基、苯乙基、3-苯基丙基、1-萘基甲基、2-(1-萘基)乙基、2-(2-萘基)乙基、或3-(2-萘基)丙基等。
R12的“芳基烷基”优选为苄基、苯乙基，更优选为苄基。
A的“芳基-C1-C4烷基”优选为苄基、苯乙基、3-苯基丙基，更优选为苄基、苯乙基。
R12的“可以被取代的芳基烷基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，芳基烷基的芳基部分可以被取代。
A的“可以被取代的芳基-C1-C4烷基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CF3基、-OCF3基，芳基烷基的芳基部分可以被取代。
本说明书中，“杂芳基烷基”的杂芳基部分与上述相同，其烷基部分优选碳原子数为1～4，可以为直链状或支链状，可列举例如吡啶基甲基、吡啶基乙基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、呋喃基乙基、噻吩基乙基等。
A的“杂芳基-C1-C4烷基”优选为吡啶基乙基、呋喃基乙基、噻吩基乙基，更优选为2-(2-呋喃基)乙基、2-(2-噻吩基)乙基。
A的“可以被取代的杂芳基-C1-C4烷基”的取代基可列举卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、CF3基、OCF3基。杂芳基烷基的杂芳基部分可以被取代。
本说明书中，“烷氧基”为由醇类的羟基失去氢原子所产生的一价基团，可为碳原子数1～6的直链状或支链状，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
R14的“C1-C6烷氧基”优选为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，更优选为甲氧基、乙氧基。
R15的“C1-C4烷氧基”优选为甲氧基、乙氧基，更优选为甲氧基。
R17的“C1-C6烷氧基”优选为甲氧基、乙氧基、叔丁氧基，更优选为甲氧基。
本说明书中“卤素原子”可列举氟、氯、溴或碘，优选为氟、氯或溴，特别优选为氟或氯。
R9的卤素原子优选为氟、氯。
R15的卤素原子优选为氟、氯。
R10的卤素原子优选为氟、氯、溴。
R11的卤素原子优选为氟、氯。
本说明书的“烷基氨基”为氨基的1或2个氢原子被烷基取代的基团，烷基部分优选碳原子数为1～4，可以为直链状或支链状，烷基氨基可列举例如甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基等。
R17的“C1-C4烷基氨基”优选为甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基。
本说明书中“芳基氨基”为氨基的1或2个氢原子被芳基取代的基团，芳基部分与上述同样。例如可列举苯基氨基。
R17的“芳基氨基”优选为苯基氨基。
本说明书中“芳氧基”例如可列举苯氧基、萘氧基。
R17的“芳氧基”优选为苯氧基。
本说明书中，R10中的“可以被取代的氨基”的取代基可列举C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4酰基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷基氨基羰基等。
R14的“可以被取代的氨基”的取代基可列举C1-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4烷基-氨基、C1-C4烷基羰基、C1-C4烷氧基羰基等，特别优选列举甲基、甲基磺酰基、甲基氨基、甲基羰基、甲氧基羰基等。
本说明书中，R1与A所形成的“环”可列举吡咯烷环、哌啶环、哌嗪环等。
上述通式(II)及(IV)中，l可优选列举0、1、2的整数，更优选列举1的整数。
上述通式(III)中，k可优选列举0、1、2的整数，X可优选列举键、氧原子。
上述通式(V)～(VIII)中，n可优选列举0、1、2的整数，更优选列举0、1的整数。
上述通式(VII)中，g可优选列举1的整数。
上述通式(V)中，h可优选列举1的整数。
上述通式(V)中，i可优选列举1、2的整数。
上述通式(V)～(VII)中，W可优选列举＝CH-或＝N-。
上述通式(VII)中，D可优选列举＝N-(E)u-R17(式中，E可优选列举-SO2-、-CO-，u可优选列举1的整数，R17可优选列举C1-C4烷基、C1-C6烷氧基)。
化合物(I)的药理学上可容许的盐可列举与盐酸、硫酸、溴化氢盐、磷酸等无机酸的盐；与甲磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、草酸、柠檬酸、苹果酸、富马酸等有机酸的盐；与钠、钾等碱金属的盐；与镁等碱土金属的盐；与氨、乙醇胺、2-氨基-2-甲基-1-丙醇等胺的盐。此外，只要为药理学上容许的盐即可，对盐的种类并无特别限定。
化合物(I)的溶剂化物可列举与水、乙醇、乙酸乙酯等的溶剂化物。此外，只要为药理学上容许的溶剂化物即可，对溶剂化物的种类并无特别限定。
本说明书中，“同型半胱氨酸合成酶抑制”是指可逆地抑制SAHH活性，该可逆地抑制包括拮抗抑制、不拮抗抑制、非拮抗抑制。
酶抑制有：可逆地结合而抑制原本应进行的反应的可逆抑制，以及与缺失部位附近的氨基酸残基呈共价键等的强的结合而使底物成为无法结合状态的不可逆抑制。
可逆抑制有3种类型。
第一类型的拮抗抑制中，在酶(E)与抑制剂(I)之间形成酶-抑制剂复合体(EI)，拮抗底物与酶的结合。即，拮抗抑制剂取代底物而结合在酶的底物结合部位，可逆地抑制酶活性。因此，具有即使该拮抗抑制剂存在，只要使底物浓度够大的话，抑制活性自然而然地消失的特性。抑制常数Ki定义为[E][I]/[EI]。
第二类型的可逆抑制为不拮抗抑制，抑制剂对游离酶没有影响，对底物结合在酶上的阶段也没有任何影响。仅可逆地与酶-底物复合体(ES)结合而显示抑制作用。因此，即使底物浓度增大也不影响抑制强度。该情况的抑制常数Ki为[ES][I]/[ESI]。[ESI]为酶-底物-抑制剂复合体的浓度。
第三类型的可逆抑制为非拮抗抑制，抑制剂可逆地与游离酶和酶-底物复合体两者接合而显示抑制作用。非拮抗抑制剂在与底物的结合部位不同的部位结合酶，通过使酶分子的结构改变而呈现抑制。该情况的抑制常数Ki有两种，为KiEI＝[E][I]/[EI]和KiESI＝[ES][I]/[ESI]。
这些抑制方式可通过米氏方程与双倒数作图法(Lineweaver-Burk’s plot)求出。
本说明书中，“与同型半胱氨酸合成酶相关的疾病”是指通过可逆地抑制同型半胱氨酸合成酶的活性，而可期待症状的预防或改善的疾病，例如可列举高同型半胱氨酸血症或其并发症等。
下面说明本发明化合物的制备方法。
通式(I)所示化合物或其盐，可利用以其基本骨架或取代基种类为基础的特征，利用各种公知的合成法合成。以下例示代表性的制备方法，但不限于以下所记载的方法。要说明的是，根据官能团的种类，有时在原料或中间体的阶段，先将该官能团变化成适当的保护基，即容易转换为该官能团的基团在制备技术上有效，并可根据需要除去保护基团，得到所需的化合物。这些官能团可列举羟基、羧基、氨基等，作为这些保护基团例如可列举Greene&Wutt所著的“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)”中所记载的保护基团，可根据反应条件适当使用它们。
本说明书中，“室温”通常表示0～30℃。
[制备方法1]
[化16]
Figure BPA00001276321300261
(式中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、A、L与上述意义相同，G表示卤素原子，P表示氨基的保护基团，R21表示C1-4烷基。R2中所含氮原子为伯胺或仲胺时，优选使用氮原子被保护的化合物(8)来实施反应，反应结束后，进行脱保护操作。)
步骤1(烷基化反应)
本步骤是在化合物(1)、2当量以上的化合物(2)、以及2当量以上的碱存在下，在惰性溶剂中或没有溶剂的条件下，在加热下实施。作为碱可使用例如碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐，磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸三钠、磷酸三钾等碱金属磷酸盐，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(以下记作DBU)等胺类等。碱的使用量相对于化合物(1)为2当量以上，优选为2～20当量。化合物(2)的卤素原子表示氯、溴、碘、氟等，使用量相对于化合物(1)为2当量以上，优选为2～20当量。“惰性溶剂”可使用四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300271
烷等醚类，氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等卤代烃类，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类等进行反应，也可将这些溶剂以适当比例混合，或者也可不使用溶剂而进行反应。反应温度通常为40～200℃，优选为50～150℃。
步骤2(酯的水解反应)
本步骤通常在酸或碱的存在下，在含水溶剂中进行。酸例如使用甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸等。碱例如使用碳酸钾、碳酸钠等碱金属碳酸盐，氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钠等氢氧化碱金属等。酸或碱的使用量相对于化合物(3)通常为过剩量。酸的使用量相对于化合物(3)优选为2～100当量，碱的使用量相对于化合物(3)优选为2～10当量。含水溶剂例如使用由甲醇、乙醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300272
烷等醚类，二甲基亚砜以及丙酮等中选择的1种以上溶剂与水的混合溶剂等。R21为叔丁基时，除了上述在含水溶剂中的反应以外，可进行酸分解。作为酸，例如使用甲酸、盐酸、乙酸、硫酸、氢溴酸、三氟乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等。此时，也可将溶剂以适当的比例混合。溶剂例如使用氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃等。酸的使用量相对于化合物(3)通常为过剩量，相对于化合物(3)优选为2～200当量。反应温度通常为-20～150℃，优选为-10～100℃。
步骤3(酸酐化反应)
本步骤通常在惰性溶剂中，使用脱水缩合剂进行。“惰性溶剂”使用四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300273
烷、乙醚等醚类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，乙腈等腈类，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类等。也可将这些溶剂的2种以上以适当比例混合使用。其中，优选乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。
反应温度通常为约-20℃～50℃，优选为室温。反应时间通常为约30分钟～约24小时。脱水缩合剂可列举二环己基碳二亚胺(以下记作DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(以下记作WSC)等，其中优选WSC。
缩合剂的使用量相对于化合物(4)通常为1～3当量，而由步骤3进行至步骤4(酰胺化反应)的过程中，中途可进行分液操作，当在反应中使用WSC等水溶性缩合剂时，由于可进行分液操作而将缩合剂分离至水层、并将生成物(5)分离至有机层，故可大大过量地使用缩合剂，但当无法通过分液操作分离缩合剂时，或不进行萃取操作而直接在反应体系内添加化合物(6)时，优选加入缩合剂1～1.2当量。
步骤4(酰胺化反应)
本步骤将步骤3的反应液通过分液操作除去脱水缩合剂，并在浓缩萃取溶剂后，再次溶解于“惰性溶剂”(记载于步骤3)，或不对步骤3的反应液实施萃取操作而直接使用该反应液来实施。化合物(6)的胺使用游离体或盐酸盐等盐，当使用盐时，作为中和剂可列举叔胺，例如DBU、N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、N-甲基吗啉、吡啶、2，6-二甲基吡啶等有机碱，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐等无机碱等，其中优选有机碱。
步骤5(酰胺化反应)
作为本步骤的方法，可列举例如下述i)使用脱水缩合剂的方法、ii)使用羧基的反应性衍生物的方法等。
i)使用脱水缩合剂的方法
使化合物(7)、约1～5当量的化合物(8)、以及约1～2当量的脱水缩合剂在惰性溶剂中反应。作为“脱水缩合剂”，可列举例如DCC、WSC等。其中优选WSC。作为“惰性溶剂”，可列举步骤3中记载的溶剂等。这些溶剂也能以适当比例混合2种以上使用。其中优选为乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺等。反应温度通常为-20℃～50℃、优选为-20℃～室温。反应时间通常为约1小时～约72小时、优选为约1小时～约24小时。本反应根据需要，可在约1～2当量的1-羟基苯并三唑(以下记作HOBt)、或1-羟基-7-氮杂苯并三唑(以下记作HOAt)存在下进行。另外，本反应根据需要，可在碱的存在下进行。作为“碱”，例如可列举DBU、N，N-二异丙基乙基胺、三乙基胺、4-二甲基氨基吡啶、吡啶、2，6-二甲基吡啶等叔胺类，碱金属或碱土金属的碳酸盐(例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等)，碱金属或碱土金属的碳酸氢盐(例如碳酸氢钠、碳酸氢钾等)。其中优选为三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶等。
ii)使用羧基的反应性衍生物的方法
使化合物(7)的反应性衍生物与约1～5当量(优选为1～3当量)的化合物(8)在惰性溶剂中反应。作为“化合物(7)的反应性衍生物”中的反应性衍生物，例如可列举酰卤(例如酰氯、酰溴)、混合酸酐(例如与C1-6烷基-羧酸或C1-6烷基碳酸的酸酐等)、活性酯(例如与可以具有取代基的苯酚、HOBt、HOAt、N-羟基琥珀酰亚胺的酯等)。“可以具有取代基的苯酚”中的“取代基”例如可列举卤素原子、硝基等。取代基的数目为1～5，“可以被取代的苯酚”的具体例子可列举苯酚、五氯苯酚、五氟苯酚、对硝基苯酚等。反应性衍生物优选为酰卤。“惰性溶剂”可列举如步骤1中所记载的溶剂。这些溶剂也可以适当比例混合2种以上使用。其中优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈等。反应温度通常为-20℃～50℃、优选为室温。反应时间为通常约1小时～72小时，优选为约1小时～24小时。本反应根据需要可在约1～10当量、优选约1～3当量的碱存在下进行。“碱”使用前述i)“使用脱水缩合剂的方法”中所例示的碱。
步骤6(氨基脱保护反应)
本步骤以及氨基的保护反应根据公知的方法，例如Protective Groups in Organic Synthesis third edition(1999)等中所记载的方法进行。作为氨基的保护基团，例如可列举甲酰基、可以被卤素原子取代的C1-6烷基-羰基(例如乙酰基、丙酰基、三氟乙酰基等)、可以被卤素原子取代的C1-6烷氧基-羰基(例如甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等)、苯甲酰基、C7-10芳烷基-羰基(例如苄基羰基等)、C7-10芳烷基氧基-羰基(例如苄氧基羰基等)、三苯甲基、甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等)、C2-6烯基(例如2-丙烯基等)、取代苯磺酰基(例如2-硝基苯磺酰基)等。优选为叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、苄氧基羰基、2-硝基苯磺酰基等。作为化合物(8)的保护基团，优选为叔丁氧基羰基、三氟乙酰基、苄氧基羰基、2-硝基苯磺酰基等。
步骤7(酰胺化反应)
本步骤可通过与步骤5同样的方法来制备。在步骤5中说明的各种条件下，使化合物(7)与化合物(11)反应，可获得目的化合物(10)。
[制备方法2]
[化17]
Figure BPA00001276321300301
(式中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、A、L、P与上述意义相同。)
实施制备方法1的步骤4以及步骤5(或7)时，可将所添加的化合物(6)与(8)或者(6)与(11)交换实施。即，可在步骤4中加入化合物(8)或(11)，在步骤5中加入化合物(6)。
[制备方法3]
[化18]
Figure BPA00001276321300311
(式中，Ar、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R21、A、L、P与上述意义相同，*Ar、A*表示实施了取代基的转化。)
制备方法1中所列举的Ar以及A中，这些中所含有的官能团的转化可通过适当的步骤进行。关于官能团的转化方法，记载于后文所述的“原料化合物的制备方法”中。对于化合物(3)的二酯体可进行Ar的官能团转化而合成化合物(3*)。对于化合物(7)的单羧酸体，在保护羧基并获得化合物(13)后，实施Ar的官能团转化而获得化合物(13*)，然后通过酯的水解而衍生为化合物(7*)。对于化合物(9)、(10)实施Ar的官能团转化，并实施化合物(9*)、(10*)以及A的官能团转化，可合成化合物(9**)、(10**)。
[制备方法4]
[化19]
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R21、Ar、A、L、G与上述意义相同。)
步骤8(酰胺化反应)
本步骤是通过化合物(6)与化合物(14)或(14’)的酰胺化反应而获得化合物(15)的反应。本步骤可通过与步骤5、7同样的方法进行。
步骤9(烷基化反应)
本步骤为使用化合物(1)与化合物(2)而获得化合物(16)的烷基化反应。本反应可通过与步骤1同样的方法进行，但使用1当量以上的化合物(2)实施反应时，由于有产生作为副生成物的化合物(3)的可能性，故优选以化合物(2)的当量数小于2当量实施，更优选为1～1.2当量。
步骤10(烷基化反应)
本步骤为由化合物(16)与(15)合成化合物(17)的烷基化反应。本反应可通过与步骤1同样的方法进行。相对于化合物(16)，使用1当量以上化合物(15)，优选使用1～10当量化合物(15)。
步骤11(酯的水解反应)
本反应可根据与步骤2同样的方法进行。本步骤所获得的化合物(18)以后的步骤，与[制备方法1]所示的方法相同。
[制备方法5]
[化20]
Figure BPA00001276321300331
(式中，R1、R4、R5、R6、R7、R21、Ar、A、G与上述意义相同。)可交换制备方法4中所示的步骤9与步骤10的顺序而实施。即，可以使化合物(1)与(15)反应而获得化合物(19)后，与化合物(2)反应，获得化合物(17)。
[制备方法6]
[化21]
Figure BPA00001276321300332
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R21、Ar、A、L、G与上述意义相同)
步骤12(酰胺化反应)
本步骤为通过化合物(8)与化合物(20)或(20’)的酰胺化反应而获得化合物(21)的反应。本步骤可通过与步骤5、7同样的方法进行。
步骤13(烷基化反应)
本步骤为使用化合物(1)与化合物(22)而获得化合物(23)的烷基化反应。本反应可通过与步骤9同样的方法实施。化合物(22)的当量数优选小于2当量，更优选为1～1.2当量。
步骤14(烷基化反应)
本步骤为由化合物(23)与(21)合成化合物(24)的烷基化反应。本反应可通过与步骤10同样的方法而实施。相对于化合物(23)，化合物(21)使用1当量以上，优选为1～10当量。
步骤15(酯的水解反应)
本反应可根据与步骤2同样的方法进行。
步骤16(酰胺化反应)
本步骤为使化合物(25)与(6)反应而合成化合物(9)的酰胺化反应。本步骤可通过与步骤5同样的方法进行。化合物(9)后续的步骤与[制备方法1]相同。
[制备方法7]
[化22]
Figure BPA00001276321300341
(式中，R2、R3、R4、R5、Ar、L、P与上述意义相同。)
可交换制备方法6中所示的步骤13与步骤14的顺序而实施。即，可以使化合物(1)与(21)反应而获得化合物(26)后，使化合物(22)反应可获得化合物(24)。
[制备方法8]
[化23]
Figure BPA00001276321300342
(式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、Ar、A、L、P与上述意义相同。)
使用化合物(1)、化合物(15)以及(21)，依次实施烷基化反应，可获得化合物(9)。此时，可交换(15)与(21)的反应顺序。作为烷基化反应的方法，可与步骤9、10、13、14所记载的方法同样地实施。
下面记载上述制备中所使用的原料化合物的制备方法。
[化合物(1)的制备方法1]
通式(I)的化合物中，Ar表示(II)、(III)或(IV)时的化合物(1)的一般制备方法，例如有通过公知的方法使化合物(27a)、(27b)或(27C)硝基化而获得化合物(28a)、(28b)或(28c)(步骤17)，并通过将硝基还原而获得化合物(29a)、(29b)或(29C)的方法(步骤18)。
[化24]
Figure BPA00001276321300351
(式中，R9、R10、R11、k、l、X、Cy1、Cy2与上述意义相同。)
步骤17(硝基化反应)
本步骤是通过硝基化反应将化合物(27a)、(27b)或(27C)转化为化合物(28a)、(28b)、(28c)的反应，可通过公知的方法合成。例如可列举利用浓硫酸-硝酸的混酸法；在乙酸溶剂中使用硝酸的方法；在乙酸、三氟乙酸或硫酸溶剂中使用亚硝酸盐(例如，亚硝酸钠、亚硝酸四氟硼酸盐等)、硝酸盐(例如硝酸钠等)的方法等。
步骤18(硝基的还原)
本步骤是将硝基还原而转化为氨基的步骤，可根据公知的方法，例如Comprehensive organic Transformations第3版821-828页(VCH Publishers Inc.)1999年刊等所记载的方法或以这些为基础的方法而合成。例如可通过在惰性溶剂中，在氢气环境下或氢源(例如甲酸铵、肼等)存在下，使用钯碳、阮内镍等作为催化剂的氢化反应；在酸性条件下，使用铁、氯化锡等的反应；在活性炭存在下，使用肼以及催化剂量的氯化铁的反应等而合成。
[化合物(1)的制备方法2]
通式(I)的化合物中，Ar表示(II)、(III)或(IV)时的化合物(1)的一般制备方法，例如有将化合物(30a)、(30b)或(30c)的羧酸通过重排反应而衍生成化合物(31a)、(31b)或(31c)，并通过脱保护反应而获得化合物(29a)、(29b)或(29c)的方法。
[化25]
Figure BPA00001276321300361
(式中，R9、R10、R11、R21、k、l、X、Cy1、Cy2与上述意义相同。)
步骤19(重排反应)
本步骤是将羧酸通过重排反应而转化为被氨基甲酸酯基保护的氨基的反应，可依据公知的方法，例如Comprehensive Organic Transformations第3版867-869页(VCH Publishers Inc.)1999年刊等所记载的方法或以这些为基础的方法而合成。例如，可列举：将羧酸转化为氨基羰基后，通过霍夫曼重排(Hoffman rearrangement)而转化为氨基的方法；将羧酸转化为酰基叠氮后，转化为氨基，或使用叠氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide，以下记作DPPA)，转化为氨基甲酸酯基的库尔提斯重排(Curtius rearrangement)等。使用DPPA的库尔提斯重排反应中，通过使用叔丁醇作为使用的溶剂，可以得到被作为氨基的一般保护基团的叔丁氧基羰基保护的状态的氨基(R21＝叔丁基)。
步骤20(脱保护反应)
本步骤是作为氨基保护基团的氨基甲酸酯的脱保护反应，可通过公知的方法实施。例如，可通过“Protective Groups in Organic Synthesis(third edition)page 503-550”所记载的方法实施。
[化合物(1)的制备方法3]
通式(I)的化合物中，Ar表示(III)、X表示氧原子或硫原子时的化合物(1)的一般制备方法，例如有通过使化合物(32b)与化合物(33)在碱性条件下反应(步骤21)而获得化合物(34)，然后将硝基还原，转化为氨基而获得化合物(35)的方法(步骤22)。
[化26]
Figure BPA00001276321300371
(式中，R11、R12、k、Cy1与上述意义相同，X表示氧原子或硫原子，LG表示离去基团(例如，卤素原子或-OSO2R22)，R22表示C1-4烷基、C1-4卤代烷基或芳基。)
步骤21
本步骤通常在碱存在下、在惰性溶剂中进行。相对于化合物(32b)，化合物(33)使用1～100摩尔当量，优选为1～10摩尔当量。作为碱，例如可使用碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯等碱金属碳酸盐，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷氧化物，氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂等氢氧化碱金属，氢化钾、氢化钠等金属氢化物，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU等胺类等。相对于化合物(33)，碱的使用量优选为1～10摩尔当量。反应温度通常为-50～200℃，可优选在-20～150℃实施。惰性溶剂可使用乙醚、四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300372
烷等醚类，氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷等卤代烃类，己烷、苯、甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类，乙腈等腈类等。可将这些溶剂以适当的比例混合使用。
步骤22(硝基的还原)
本步骤是将硝基还原为氨基的反应，可通过与步骤18同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法4]
通式(I)的化合物中，Ar表示(III)、X表示氧原子或硫原子时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(36)与化合物(37)在碱性条件下反应而获得化合物(34)(步骤23)，然后通过步骤22的方法而获得化合物(35)的方法。
[化27]
Figure BPA00001276321300381
(式中，R11、k、Cy1、LG与上述意义相同，X表示氧原子或硫原子)
步骤23
本步骤是使化合物(36)与化合物(37)反应的烷基化反应。相对于化合物(36)，化合物(37)的当量为1～20摩尔当量，优选为1～10摩尔当量；相对于化合物(36)，碱的量优选为1～10摩尔当量。使用的碱、溶剂可与步骤21记载的相同。
[化合物(1)的制备方法5]
通式(I)的化合物中，Ar表示(III)、X表示氧原子或硫原子时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(37)在碱性条件下，优先地与化合物(38)所含的官能团XH基团反应(步骤24)而获得化合物(35)的方法。
[化28]
Figure BPA00001276321300391
(式中，R11、k、Cy1与上述意义相同，X表示氧原子或硫原子)
步骤24
本步骤是使化合物(38)中所含的官能团XH基(X为氧或硫原子)与化合物(37)反应而合成化合物(35)的步骤。相对于化合物(38)，化合物(37)的当量为1～2当量、优选为1～1.5当量。反应溶剂、碱与步骤21记载的相同。
[化合物(1)的制备方法6]
通式(I)的化合物中，Ar表示(III)、X表示氧原子或硫原子时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(39)与化合物(37)在碱性条件下反应而获得化合物(40)(步骤25)，将酯水解后(步骤26)，通过重排反应将羧基转化为氨基而获得化合物(35)的方法(步骤27、28)。
[化29]
Figure BPA00001276321300392
(式中，R11、R12、R21、k、Cy1与上述意义相同，X表示氧原子或硫原子)。
步骤25
本步骤可通过与步骤23同样的方法实施。
步骤26
本步骤为酯的水解反应，可通过与步骤2同样的方法实施。
步骤27、28
本步骤为通过重排反应将羧酸转化为氨基的反应，可通过与步骤19、20同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法7]
通式(I)的化合物中，Ar表示(II)或(III)、且R9表示R12、且X表示“键”时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(32a)或(32b)与化合物(43)进行交叉偶联反应而获得化合物(44a)或(44b)(步骤29)，并通过将硝基还原而获得化合物(45a)或(45b)的方法(步骤30)。
[化30]
Figure BPA00001276321300401
(式中，R10、R11、R12、k、l、Cy1、LG与上述意义相同，M1表示可进行交叉偶联反应的原子团(例如，通过硼、锡等键合的原子团基等))。
步骤29
本步骤为将化合物(32a)或(32b)与化合物(43)在金属催化剂下通过交叉偶联反应(例如，铃木偶联反应、Stille偶联反应等)，制备化合物(44a)或(44b)的方法。本反应通常在金属催化剂的存在下，在惰性溶剂中进行。此时，可以添加碱。金属催化剂例如可列举0价的钯、2价的钯、0价的镍等。在此，0价的钯催化剂例如可列举四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯等，2价的钯催化剂例如可列举乙酸钯、二氯双(三苯基膦)钯、二氯双(三环己基膦)钯等，0价的镍催化剂例如可列举1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁镍等。也可加入三苯基膦、三(邻甲苯基)膦等单齿配体，二苯基膦基丙烷、二苯基膦基丁烷等二齿配体等。碱例如可列举碳酸氢钠等碱金属碳酸氢盐，碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等碱金属碳酸盐，磷酸三钾等碱金属磷酸盐等。但是，化合物(43)中的M1为通过锡键合的原子团时，不需使用碱。相对于化合物(32a)或(32b)，金属催化剂的使用量例如为0.001～1当量、优选为0.01～0.5当量。相对于化合物(32a)或(32b)，碱的使用量为1～20当量、优选为1～10当量。反应温度通常可在室温～溶剂的回流温度实施。惰性溶剂例如可使用甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇等醇类，四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300411
烷等醚类，乙酸乙酯等酯类，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、四氯化碳等卤代烃类，己烷、苯、甲苯、二甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基乙酰胺等酰胺类，乙腈等腈类，二甲基亚砜等亚砜类，水等，这些溶剂可以适当的比例混合使用。化合物(43)中的M1为含锡的原子团时，优选在非水系的溶剂中进行。相对于化合物(32a)或(32b)，化合物(43)的使用量例如为1～10当量、优选为1～3当量。
步骤30
本步骤为硝基的还原反应，可以与步骤18同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法8]
通式(I)的化合物中，Ar表示(II)或(III)、且R9表示R12、且X表示“键”时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(46a)或(46b)与化合物(43)进行交叉偶联反应，获得化合物(45a)或(45b)的方法(步骤31)。
[化31]
Figure BPA00001276321300412
(式中，R10、R11、k、l、Cy1、LG与上述意义相同。)
步骤31
本步骤为交叉偶联反应，可通过与步骤29同样的方法实施。
另外，化合物(46a)或(46b)的氨基可在被保护的状态下进行反应，在交叉偶联后，通过脱保护可获得化合物(45a)或(45b)。关于氨基的保护基团、脱保护方法，如前文所述。
[化合物(1)的制备方法9]
通式(I)的化合物中，Ar表示(II)或(III)、且R9表示R12、且X表示“键”时的化合物(1)的一般制备方法，例如有使化合物(47a)或(47b)与化合物(43)进行交叉偶联反应而获得化合物(48a)或(48b)(步骤32)，并通过酯的水解(步骤33)、羧酸重排为氨基的反应而获得化合物(45a)或(45b)的方法(步骤34、35)。
[化32]
(式中，R10、R11、R12、R21、k、l、Cy1、LG与上述意义相同。)
步骤32
本步骤为交叉偶联反应，可以与步骤29同样的方法实施。
步骤33
本步骤为酯的水解反应，可通过与步骤2同样的方法实施。
步骤34、35
本步骤为将羧酸通过重排反应而转化为氨基的反应，可通过与步骤19、20同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法10]
记载通式(I)的化合物中，Ar表示(III)时的化合物(1)的一般制备方法。以下记载当Ar表示(III)，特别是表示下述通式(III-1)、(III-2)时的制备方法。
[化33]
(式中，R9、X与上述意义相同，R23表示可以被取代的C1-4烷基。)
通过公知的方法使化合物(51a)或(51b)所示的邻-氨基苯酚衍生物进行环化，转化为1，3-苯并唑-2-酮衍生物(步骤36)，并通过烷基化反应导入取代基R23(步骤37)，通过硝基化(步骤38)、硝基的还原而合成化合物(56a)或(56b)的方法(步骤39)。
[化34]
Figure BPA00001276321300441
(式中，R9、R23、X、LG与上述意义相同)。
步骤36
本步骤可根据公知的方法实施。可列举例如使用1，1’-羰基双-1H-咪唑(CDI)的方法[Journal of Heterocyclic Chemistry，19卷1545-1547页(1982年)等]、使用尿素(urea)的方法[Journal of Heterocyclic Chemistry，20卷1423-1425页(1983年)等]、使用三光气的方法[Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，8卷2467-2472页(1998年)等]、使用碳酸二烷酯与碳酸钾的方法[Synthesis，2003年，Vol.18，2872-2876)等]等。通过使用碳酸二烷酯与碳酸钾的方法，可同时进行步骤37。
步骤37
本步骤为N-烷基化反应，使用化合物(52a)或(52b)与化合物(53)在碱性条件下、惰性溶剂中实施。碱优选为氢化钠等金属氢化物等。溶剂优选为N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类，四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300451
烷等醚类。这些溶剂可以适当的比例混合使用。反应温度通常为-20～150℃，优选为-10～100℃。
步骤38
本步骤为硝基化反应，可通过与步骤17同样的方法实施。
步骤39
本步骤为将硝基还原成胺的还原反应，可通过与步骤18同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法11]
记载通式(I)的化合物中，Ar表示(III)时的化合物(1)的一般制备方法。以下记载当Ar表示(III)，特别是表示(III-3)、(III-4)时的制备方法。
[化35]
(式中，R9、R23、X与上述意义相同，R24、R25各自独立地选择，表示氢或可以被取代的C1-4烷基，p表示1～3的整数)。
通过化合物(57a)或(57b)与化合物(58)的酰胺化反应而获得化合物(59a)或(59b)(步骤41)，并通过分子内弗里德尔-克拉夫茨(Friedel-Crafts)反应而环化，获得化合物(60a)或(60b)(步骤42)。可通过硝基化反应(步骤43)、N-烷基化反应(步骤44)、硝基的还原反应(步骤45)合成目的化合物(63a)或(63b)。
[化36]
Figure BPA00001276321300461
(式中，R9、R23、R24、R25、p、G、X、LG与上述意义相同。)
步骤41、步骤42
这些步骤为公知的方法，例如，可根据Berichte der Deutschen Chemischen Geselschaft，60，858-867(1927)、Journal of Medicinal Chemistry，2000，43，3718-3735、Journal of Medicinal Chemistry，2004，47，3546-3560等所记载的方法实施。步骤41为化合物(57a)或(57b)与化合物(58)的酰胺化反应，可通过与步骤5同样的方法实施。步骤42为分子内弗里德尔-克拉夫茨反应，例如，可通过将化合物(59a)或(59b)与氯化铝混合并在加热下反应而合成。反应温度通常为80～250℃。
步骤43
本步骤为硝基化反应，可以通过与步骤17同样的方法实施。
步骤44
本步骤为N-烷基化反应，可以通过与步骤37同样的方法实施。
步骤45
本步骤为硝基的还原反应，可以通过与步骤18同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法12]
以下记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-3a)、(III-4a)时的化合物(1)的制备方法。
[化37]
Figure BPA00001276321300471
(式中，R9、R23、X与上述意义相同)
通过化合物(64a)或(64b)与丙二酸的诺文葛尔(Knoevenagel)反应、或使用二乙基膦酰乙酸乙酯等的霍纳-埃蒙斯(Horner-Emmons)反应而获得化合物(65a)或(65b)(步骤46)，并通过利用硝基与双键部位的同时还原反应的分子内环化反应而获得化合物(66a)或(66b)(步骤47)。后续可通过[化合物(1)的制备方法11]步骤43～45记载的方法合成目的化合物(67a)或(67b)。
[化38]
Figure BPA00001276321300481
(式中，R9、R23、X与上述意义相同，R26表示氢或C1-4烷基。)
步骤46、47
这些步骤为公知的方法，例如，可根据Berichte der Deutschen Chemischen Geselschaft，13，1680-1684(1880)、Journal of Medicinal Chemistry，1987，30，295-303、Journal of Medicinal Chemistry，2000，43，3718-3735等所记载的方法实施。
步骤46可通过i)诺文葛尔反应、ii)霍纳-埃蒙斯反应等实施。
i)的合成方法是例如使化合物(64a)或(64b)与丙二酸，在催化剂量的碱存在下、在惰性溶剂中反应的方法。碱优选为吡啶、哌啶等。惰性溶剂优选为乙醇、乙酸等。作为反应温度，通常在0～120℃进行，优选为60～100℃。
ii)的合成方法是例如使化合物(64a)或(64b)与二乙基膦酰乙酸的乙酯或甲酯等在碱性条件下、在惰性溶剂中反应的方法。碱例如可使用碳酸钠、碳酸钾等碱金属碳酸盐，甲醇钠、叔丁醇钾等碱金属烷氧化物，氢氧化钾、氢氧化钠等氢氧化碱金属，氢化钾、氢化钠等金属氢化物，六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷锂、二异丙基氨基锂等碱金属酰胺类，三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺、N-甲基吗啉、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、DBU等胺类等。相对于化合物(64a)或(64b)，二乙基膦酰乙酸的乙酯或甲酯的使用量为1～10当量，优选为1～1.5当量。相对于化合物(64a)或(64b)，碱的使用量优选为1～1.5当量。反应温度通常为-80～150℃，可适宜地在0～100℃实施。惰性溶剂可使用四氢呋喃、1，4-二
Figure BPA00001276321300491
烷等醚类，己烷、苯、甲苯等烃类，N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类，二甲基亚砜等亚砜类，乙腈等腈类等。也可将这些溶剂以适当的比例混合使用。
步骤47为通过还原硝基与双键部位而进行的分子内环化反应，例如，可在氢气环境下，以钯-碳作为催化剂、在惰性溶剂(乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中，在常压或加压条件下、在室温或加热下实施。
[化合物(1)的制备方法13]
记载通式(I)的化合物中，Ar表示(III)时的化合物(1)的一般制备方法。当Ar表示(III)，特别是表示(III-3a)时，可通过进行化合物(68)与氯乙酰氯的弗里德尔-克拉夫茨反应，导入氯乙酰基(步骤48)，使化合物(69)与吡啶反应(步骤49)，通过碱分解而获得羧酸化合物(71)(步骤50)，并通过进行羧酸转化为酯(步骤51)、N-烷基化反应(步骤52)、酯的水解反应而获得化合物(74)。后续可通过[化合物(1)的制备方法2]所示方法获得目的化合物(67a)。步骤52的N-烷基化反应也可比步骤48先实施。
[化39]
Figure BPA00001276321300501
(式中，R9、R21、R23、X与上述意义相同。)
步骤48、49、50
这些步骤可根据公知的方法，例如，Journal of Medicinal Chemistry，1992年，35卷，620-628页、Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1986年，34卷，682-693页等记载的方法、以及与这些方法类似的方法而实施。
例如，步骤48是使化合物(68)与氯乙酰氯在氯化铝存在下、在惰性溶剂中反应的步骤。相对于化合物(68)，氯乙酰氯的量通常为1～10当量、优选为1～3当量，相对于化合物(68)，氯化铝的量通常为1～50当量、优选为1～10当量。惰性溶剂通常使用二硫化碳或二氯甲烷。反应温度通常为0～100℃，优选为0℃～溶剂的回流温度。反应时间通常为1小时～24小时，优选为1～5小时。
步骤49可通过使化合物(69)在吡啶溶剂中加热而得到。反应温度通常在70～100℃实施，反应时间通常为1～5小时。
步骤50为使化合物(70)在氢氧化钠、氢氧化钾等氢氧化碱金属存在下、在水等溶剂中实施。相对于化合物(70)，氢氧化碱金属的量通常为1～100当量，优选为1～20当量。反应温度通常可在50～100℃进行。反应时间通常为1～10小时。
步骤51
本步骤为羧酸的酯化反应，可通过公知的方法，例如，Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，373-433页记载的方法实施。
步骤52
本步骤为N-烷基化反应，可通过与步骤37同样的方法实施。
步骤53
本步骤为酯的水解反应，可通过与步骤2同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法14]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-5a)或(III-6b)时的化合物(1)的一般制备方法。
[化40]
Figure BPA00001276321300511
(式中，R9、R23、X与上述意义相同。)
使公知的化合物(75a)或(75b)、或通过前述“化合物(1)的制备方法1、3、7”记载的方法所合成的化合物(75a)或(75b)乙酰基化，将氨基保护后(步骤54)，通过弗里德尔-克拉夫茨反应合成化合物(78a)或(78b)(步骤55)。接着，将酮衍生为肟后(步骤56)，通过闭环反应获得化合物(80a)或(80b)后(步骤57)，通过氨基的脱保护反应而可获得目的化合物(81a)或(81b)(步骤58)。
[化41]
Figure BPA00001276321300521
(式中，R9、R23、X与上述意义相同。)
步骤54(乙酰化反应)
本步骤可通过公知的方法，例如使化合物(75a)或(75b)与乙酸酐或乙酰氯在碱存在下、在惰性溶剂中反应而合成。
步骤55
本步骤是通过弗里德尔-克拉夫茨反应将酰基导入甲氧基的邻位，且同时将甲氧基转化为羟基的反应。本反应是使用化合物(76a)或(76b)与化合物(77)所示的酰氯作为原料，并使用氯化铝、氯化铁、氯化锡等路易斯酸或硫酸、多磷酸等酸作为催化剂，在无溶剂的条件下，或在二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、硝基苯、四氯化碳等惰性溶剂中在冷却下、室温或加热下实施。
步骤56(肟化反应)
本步骤可通过公知的方法，例如使化合物(78a)或(78b)与羟基胺盐酸盐、以及用于中和羟基胺盐酸盐的盐酸的碱(例如乙酸钠、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙基胺、吡啶等)存在下在惰性溶剂中(例如乙醇、甲醇、水或其混合液)在冷却下、室温或加热下实施。
步骤57(闭环反应)
本步骤为公知的方法，例如可通过下述方法等而合成：Synthetic Communictations，27卷(1997年)22号，3839-3846页等所记载的分子内光延反应(Mitsunobu reaction)的方法；Journal of Medicinal Chemistry，1995年，38卷，2802-2808页等所记载的方法，即，将肟基所含的羟基酰化后，在碱(例如氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钠、碳酸钾、吡啶等)存在下在惰性溶剂中，室温或加热下反应，从而实施闭环反应的方法；或Tetrahedron Leters，33卷，8号，993-996页(1992年)等所记载的方法，即，使化合物(79a)或(79b)与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇在无溶剂存在的条件下、或在惰性溶剂中(例如甲苯、1，4-二
Figure BPA00001276321300531
烷等)加热(优选为70～120℃)的方法等。
步骤58
本步骤为氨基的脱保护反应，可通过与步骤6同样的方法实施。例如，可使化合物(80a)或(80b)在稀盐酸中，通过加热而使乙酰基脱保护。
[化合物(1)的制备方法15]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-5b)或(III-6b)时的化合物(1)的一般制备方法。
[化42]
Figure BPA00001276321300532
(式中，R9、X与上述意义相同。)
将前述的化合物(76a)或(76b)的甲氧基脱保护而转化为羟基后(步骤59)，通过达夫反应(Duff reaction)或其改良法而合成化合物(83a)或(83b)(步骤60)。其后续的步骤可通过与[化合物(1)的制备方法14]步骤56～58同样的方法获得目的化合物(84a)或(84b)。
[化43]
Figure BPA00001276321300541
(式中，R9、X与上述意义相同。)
步骤59
本步骤为将甲氧基转化为羟基的转化反应，可根据Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，249-257页的酚的保护及脱保护的项目中所记载的方法、以及与其类似的方法实施。另外，也可将包含甲氧基以外的保护基作为羟基的保护基的化合物当做原料而合成化合物(82a)或(82b)。
步骤60
本步骤为通过达夫反应(Duff reaction)进行的甲酰化反应，可根据公知的方法，例如Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1983年，31卷1751-1753页、Synthesis，1998年，7号，1029-1032页等所记载的方法以及与其类似的方法实施。例如，可通过使化合物(82a)或(82b)与六亚甲基四胺在酸性溶剂中(例如三氟乙酸、甲磺酸、多磷酸等)在室温或加热下反应而合成。
[化合物(1)的制备方法16]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-6C)时的化合物(1)的一般制备方法。
[化44]
Figure BPA00001276321300551
(式中，R9、X与上述意义相同，R27表示氢或可以被取代的C1-4烷基)。
可使化合物(85)通过弗里德尔-克拉夫茨反应而酰化、或通过达夫反应而甲酰化后(步骤61)，历经肟化(步骤62)、闭环反应(步骤63)而合成化合物(88)，通过硝基化获得化合物(89)后(步骤64)，通过与[化合物(1)的制备方法1、3、7]记载的方法同样的方法将硝基还原而获得目的化合物(90)。
[化45]
Figure BPA00001276321300552
(式中，R9、R27、G、X与上述意义相同，R28表示氢或甲基)
步骤61
本步骤可通过与前述步骤55或步骤60同样的方法实施。
步骤62
本步骤可通过与前述的步骤56同样的方法实施。
步骤63
本步骤可通过与前述的步骤57同样的方法实施。
步骤64(硝基化反应)
本步骤可通过与前述的步骤17同样的方法实施。例如，可通过Journal of the Americal Chemical Society，126卷(2004年)，26号，8195-8205页、美国专利第5484763号说明书等所记载的方法、或与其类似的方法而合成。
[化合物(1)的制备方法17]
记载通式(I)的化合物中，Ar表示(III)时的化合物(1)的一般制备方法。以下记载当Ar表示(III)，特别是表示(III-7)、且R9表示R12时的化合物(1)的制备方法。
[化46]
Figure BPA00001276321300561
(式中，R9与上述意义相同，R29、R30各自独立地选择，表示氢或R11。R11与上述意义相同)
可使化合物(91)通过硝基化反应而转化为化合物(92)(步骤65)，并通过与[化合物(1)的制备方法1]同样的方法将硝基还原，获得目的化合物(93)。
[化47]
(式中，R9、R29、R30、X与上述意义相同)
步骤65
本步骤为硝基化反应，可通过与步骤17同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法18]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-7)、且X表示硫原子时的化合物(1)的一般制备方法。
使公知化合物(94)或通过公知的方法可容易地合成的化合物(94)与化合物(95)反应(步骤66)，转化为化合物(96)，通过与步骤18同样的方法将硝基还原，可获得目的化合物(97)。
[化48]
(式中，R12、R29、R30与上述意义相同)
步骤66
本步骤可通过与步骤21同样的方法实施。例如，可根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin，42，500-511(1994)等所记载的方法、或与其类似的方法实施。例如，可使化合物(94)与化合物(95)在碱性条件下、在惰性溶剂中，在室温或加热下反应而获得化合物(96)。碱例如可使用甲醇钠、叔丁醇钾、氢化钠等，惰性溶剂可使用二甲基亚砜等亚砜类，N，N-二甲基甲酰胺等酰胺类等。
[化合物(1)的制备方法19]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-7)、且X表示氧原子时的化合物(1)的一般制备方法。
可使公知或通过公知的方法可容易地合成的化合物(98)进行烷基化反应而转化为化合物(99)(步骤67)，通过与步骤18同样的方法将硝基还原，获得目的化合物(100)。
[化49]
Figure BPA00001276321300581
(式中，R12、R29、R30与上述意义相同)
步骤67
本步骤可通过与步骤23同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法20]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-7)、且X表示氧原子、R12特别表示可以被取代的芳基时的化合物(1)的一般制备方法。
可使公知或通过公知的方法可容易地合成的化合物(101)进行乌尔曼反应(Ullmann reaction)而转化为化合物(103)(步骤68)，后续通过与[化合物(1)的制备方法6]同样的方法获得目的化合物(104)。
[化50]
Figure BPA00001276321300582
(式中，R21、R29、R30与上述意义相同，R12表示可以被取代的芳基)。
步骤68
本步骤可通过Chemical&Pharmaceutical Bulletin，1966年，14卷，78-82页等所记载的方法、或与其类似的方法实施。例如，可使化合物(101)与化合物(102)在碳酸钾、铜、吡啶存在下，通过加热(优选为120～150℃)而合成。
[化合物(1)的制备方法21]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-8)、且X表示氧原子、R9表示R12时的化合物(1)的一般制备方法。
[化51]
(式中，R9、X与上述意义相同)。
可通过使公知化合物(116)进行烷基化反应而合成目的化合物。
[化52]
Figure BPA00001276321300592
(式中，R12与上述意义相同)。
步骤69
本步骤可以通过与步骤24同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法22]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-8)、且X表示氧原子、R9表示R12时的化合物(1)的一般制备方法。
可通过使公知化合物(107)烷基化而转化为化合物(108)，后续通过与[化合物(1)的制备方法6]同样的方法而合成目的化合物(106)。
[化53]
(式中，R12、R21与上述意义相同)
步骤70
本步骤可通过与步骤25同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法23]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-8)、且X表示“键”、R9表示卤素原子时的化合物(1)的一般制备方法。
将公知化合物(109)重氮化后，卤化而转化为化合物(110)(步骤71)，后续通过与[化合物(1)的制备方法2]同样的方法而合成目的化合物(111)。
[化54]
Figure BPA00001276321300601
(式中，G与上述意义相同)。
步骤75
本步骤为通过公知的方法，例如桑德迈尔反应(Sandmeyer reaction)、席曼反应(Schiemann reaction)，将氨基用亚硝酸钠制成重氮盐后，转化为卤素原子的反应。桑德迈尔反应中，可使用氯化铜、溴化铜、碘化铜导入氯、溴、碘原子，席曼反应中在成为氟硼酸重氮盐后，通过加热分解，可导入氟原子。例如，G为氟原子时，可通过Bioorganic Medicinal Chemistry Letters，12卷，1651-1655页(2002年)所记载的方法实施。
[化合物(1)的制备方法24]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-8)、且X表示“键”、R9表示R12时的化合物(1)的一般制备方法。
对于公知化合物(112)，通过Stille偶联反应而导入R12部分(步骤72)，后续可通过与[化合物(1)的制备方法9]同样的方法而合成目的化合物(114)。化合物(43)为烯基锡衍生物时，可通过将R12所含的双键部位以适当的步骤进行还原反应，而转化为烷基。
[化55]
Figure BPA00001276321300611
(式中，R12、M1与上述意义相同)
步骤72
本步骤可使用例如Bioorganic Medicinal Chemistry，10卷，779-801页(2002年)所记载的化合物(123)，通过该杂志所记载的方法、或与其类似的方法实施。例如，可使化合物(112)与公知或通过公知的方法可容易地合成的化合物(43)，根据Journal of the American Chemcial Society，1987年，109卷5478-5486页所记载的方法实施。
[化合物(1)的制备方法25]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-9)时的化合物(1)的一般制备方法。
[化56]
Figure BPA00001276321300612
(式中，R9、R24、R25、X与上述意义相同，q表示1～3的整数。)
是使公知或通过公知的方法可容易地合成的化合物(115)，通过弗里德尔-克拉夫茨反应，转化为化合物(117)(步骤73)，使-XR9取代基的邻位硝基化(步骤74)，通过硝基的还原(步骤75)、乙酰化而获得化合物(120)(步骤76)。将酮还原后(步骤77)，通过分子内弗里德尔-克拉夫茨环化反应而合成化合物(122)(步骤78)，通过脱乙酰化获得目的化合物(123)的方法(步骤79)。
[化57]
Figure BPA00001276321300621
(式中，R9、R24、R25、X、q与上述意义相同)
步骤73
本步骤为弗里德尔-克拉夫茨反应，例如，可通过Organic Synthesis collective volume II，81-82页所记载的方法、或与其类似的方法合成。例如，可将化合物(115)与化合物(116)的混合物在氯化铝存在下加热而合成。
步骤74
本步骤为硝基化反应，可通过与步骤17同样的方法实施。
步骤75
本步骤为硝基的还原反应，可通过与步骤18同样的方法实施。
步骤76
本步骤为乙酰化反应，可通过与步骤54同样的方法实施。另外，本步骤可与步骤75同时实施。即，步骤75的硝基的还原反应在氢气环境下，以钯-碳作为催化剂，进行转化为氨基的反应时，可通过在溶剂中添加乙酸酐而实施乙酰化。
步骤77
本步骤为酮的还原反应，例如，可在氢气环境下，以钯-碳作为催化剂，在溶剂(例如乙酸)中，室温或加热下实施。
步骤78
本步骤为分子内弗里德尔-克拉夫茨环化反应，可通过公知的方法，例如Journal of Organic Chemistry，1962年，27卷70-76页等所记载的方法、Synthetic Communications，34卷，20号，3751-3762页，2004年等所记载的方法、或与其类似的方法实施。例如，可通过使化合物(121)中所含的羧酸转化为酰氯等后，在氯化铝存在下、在惰性溶剂(例如硝基苯等)中反应的方法；在三氟乙酸酐存在下、在二氯甲烷中反应的方法；在五氧化磷存在下、在甲磺酸中反应的方法等实施。
步骤79
本步骤可通过与步骤58同样的方法实施。
[化合物(1)的制备方法26]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-9)、且式中的R24、R25表示氢时的化合物(1)的一般制备方法。
[化58]
(式中，R9、X、q与上述意义相同。)
使公知或通过公知的方法可容易地合成的化合物(124)，通过维悌希反应(wittig reaction)等衍生为化合物(125)，通过将双键部位还原而获得化合物(126)。后续可通过与[化合物(1)的制备方法27]同样的方法而合成目的化合物(138)。
[化59]
Figure BPA00001276321300641
(式中，R9、X、q与上述意义相同。)
步骤80
本步骤在q为1时、可通过步骤46的i)记载的方法，即诺文葛尔反应等而合成化合物(125)，当q为2时使用溴化(2-羧基乙基)三苯基
Figure BPA00001276321300642
等，当q为3时使用溴化(3-羧基丙基)三苯基
Figure BPA00001276321300643
等，通过进行维悌希反应而可合成化合物(125)。
步骤81
本步骤为双键的还原反应，例如，可在氢气环境下，以钯-碳作为催化剂，在惰性溶剂(例如乙醇、甲醇、四氢呋喃等)中在常压或加压条件下在室温或加热下实施。
[化合物(1)的制备方法27]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-9)、且R24、R25表示氢、q表示2时的化合物(1)的一般制备方法。
将可由公知化合物(128)根据“化合物(1)的制备方法1、3、7”等方法而合成的化合物(129)的氨基乙酰化后，与烯基锡衍生物通过Stille偶联反应而合成化合物(131)。后续可通过与[化合物(1)的制备方法27]同样的方法而合成目的化合物(132)。
[化60]
Figure BPA00001276321300651
(式中，R9、X与上述意义相同。)
步骤82
本步骤可通过与步骤54同样的方法实施。
步骤83
本步骤为Stille偶联反应，可使化合物(130)与Synthetic Communications，34卷，20号，3751-3762页，2004年等所记载的烯基锡衍生物以例如三苯基膦钯(0)作为催化剂，在甲苯中，加热下反应，通过用盐酸或硅胶等处理，而可合成化合物(131)。
[化合物(1)的制备方法28]
记载通式(I)的化合物中，当Ar表示(III)，特别是表示(III-10)时的化合物(1)的一般制备方法。
[化61]
Figure BPA00001276321300652
(式中，R9、R24、R25、X、q与上述意义相同。)
可将通过“化合物(1)的制备方法27、28、29”等所合成的化合物(123)中，特别是X为“键”、且R9为氢的化合物(133)的氨基制成重氮盐后，转化为卤素原子或羟基(步骤84)，然后通过硝基化而合成化合物(135a)或(135b)(步骤85)。后续可通过与[化合物(1)的制备方法1、3、4、7]等所记载的取代基-XR9的导入法、硝基的还原法而合成目的化合物(136)。
[化62]
Figure BPA00001276321300661
(式中，R9、R24、R25、X、G、q与上述意义相同)
步骤84
本步骤为公知的方法，例如，可根据Journal of Organic Chemistry，1962年，27卷，70-76页、Bioorganic Medicinal Chemistry，13卷，3309-3320页(2005年)等所记载的方法、或与其类似的方法而合成。
步骤85
本步骤为硝基化反应，可以通过与步骤17同样的方法实施。例如，可根据美国专利第5034311号说明书所记载的方法而合成。
[化合物(1)的制备方法29]
记载通式(I)的化合物中，Ar表示(II)或(IV)时的取代基R10的导入以及转化方法。R10的取代基为氢、卤素原子、烷基、羟基、三氟甲基、羰基、羧基、氨基、氰基、硫醚(sulfide)、亚砜、砜基等的化合物是通过使用公知化合物作为原料化合物，或通过公知的方法，例如Comprehesive Organic Transformations第2版(VCH Publishers Inc.)1999年刊等所记载的方法、或与这些方法类似的方法而合成。例如，取代基为卤素原子(氯、溴、碘等)时，通过使用硼、锡等的衍生物与过渡金属催化剂的交叉偶联反应，可导入烷基、烯基、炔基、氰基、芳基、杂芳基、杂环基等。另外，通过将氰基水解，可转化为羧基(羧酸)。另外，羧基通过重排反应而成为氨基，通过酰胺化成为氨基羰基(酰胺)，并通过进行还原反应而可转化为醛。另外，通过使氨基羰基进行脱水反应而成为氰基，并通过使用氨基羰基或氰基进行环形成反应，可转化为杂芳基、杂环基等。另外，通过使羧基、羰基还原而可转化为羟基烷基、进一步转化为烷基。另外，通过使氨基进行烷基化而成为烷基氨基，通过酰胺化而成为羰基氨基、磺酰基氨基，并经由重氮盐而可转化为卤素原子、酚性羟基、氰基。另外，通过酚性羟基与卤代烷的烷基化反应或与烷基醇的光延反应而成为烷氧基，将酚性羟基转化为三氟甲基磺酰氧基后，实施交叉偶联反应。
例如，作为取代基R10的导入以及转化方法的例子，可列举如以下的制备方法。
[化63]
Figure BPA00001276321300671
(式中，R9、M1与上述意义相同，LG*表示氯、溴、碘或三氟甲磺酸酯基(triflate group)，R32表示芳基、杂芳基等)
可以使用具有氯、溴、碘等可进行交叉偶联反应的卤素原子、三氟甲磺酸酯基作为取代基的(II-1)和作为可进行交叉偶联反应的原子团基(例如硼、锡、镁等)的化合物R32-M1，进行交叉偶联反应(例如铃木偶联反应、Stille偶联反应等)来合成R10为芳基、杂芳基、杂环基的(II-2)。反应的条件等可与[化合物(1)的制备方法7]的步骤29同样的方法实施。
[化64]
Figure BPA00001276321300681
(式中，R9与上述意义相同)。
另外，将(II-1)与氰化锌在过渡金属催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0)等)存在下，通过加热，合成R10为氰基的(II-4)。
[化65]
(式中，R9与上述意义相同)。
此外，例如使用叠氮化钠、叠氮化三甲基锡等，可由(II-4)转化为R10为四唑基的(II-5)。
[化66]
Figure BPA00001276321300691
(式中，R9、R21与上述意义相同)
另外，使(II-4)与羟基胺或其盐反应而转化为(II-6)后，通过使羟基酰化，进行脱水反应而可转化为R10为1，2，4-二唑-3-基的(II-7)。另外，将(II-6)在加热下与N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇反应，也可转化为R10为5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321300693
二唑-3-基的(II-7*)。
[化67]
Figure BPA00001276321300694
(式中，R9、R21、LG与上述意义相同)
另外，使(II-6)在碱性条件下，通过与氯甲酸乙酯等反应，可转化为(II-8)，进一步地可通过烷基化而转化为(II-9)。
[化68]
Figure BPA00001276321300695
(式中，R9与上述意义相同)
另外，通过使(II-6)与1，1’-硫羰基二咪唑等反应可转化为(II-10)。
[化69]
(式中，R9、R21、R27、LG与上述意义相同)
另外，使(II-11)转化为氨基硫羰基(aminocarbonothioyl)而成为(II-12)后，可转化为R10为噻唑基的(II-13)。
[化70]
Figure BPA00001276321300702
(式中，R9、R28与上述意义相同)
另外，使(II-11)与N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇、N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇反应成为(II-14)后，通过与羟基胺或其盐反应，而成为R10为1，2，4-
Figure BPA00001276321300703
二唑-5-基的(II-15)，并通过与肼或
Figure BPA00001276321300704
盐反应，可转化为R10为1，2，4-三唑-3-基的(II-16)。
[化71]
Figure BPA00001276321300711
(式中，R9、R27与上述意义相同)
另外，使(II-17)与肼衍生物缩合成(II-18)后，使用三光气等使其环化，可转化为R10是2-氧代-1，3，4-
Figure BPA00001276321300712
二唑基的(II-19)。
[化72]
Figure BPA00001276321300713
(式中，R9、R27与上述意义相同)
另外，由(II-17)转化为(II-20)后，使用劳氏试剂(Lawesson′s reagent)等，可转化为R10是1，3，4-噻二唑基的(II-21)。
[化73]
Figure BPA00001276321300714
(式中，R9、R27与上述意义相同)
另外，使用多磷酸等，可将(II-20)转化为R10是1，3，4-
Figure BPA00001276321300715
二唑基的(II-22)。
[化74]
Figure BPA00001276321300721
(式中，R9、R27与上述意义相同，R33表示氢或C1-4烷基)
另外，使化合物(II-17)经由(II-23)而转化为(II-24)或直接转化为(II-24)后，使用磷酰氯、伯吉斯(Burgess)试剂等，可转化为R10为
Figure BPA00001276321300722
唑基的(II-25)。
[化75]
Figure BPA00001276321300723
(式中，R9、R27、R33与上述意义相同)
另外，使用劳氏试剂等，可使(II-24)转化为R10为噻唑基的(II-26)。
[化合物(6)的制备方法1]
例示用于导入通式(I)的部分结构-N(A)(R1)的原料化合物(6)的一般制备方法。A为可以被取代的芳基、可以被取代的芳基-C1-C4烷基、可以被取代的杂芳基-C1-C4烷基、C3-C6炔基、可以被取代的C3-C8环烷基、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所示的基团。
[化76]
Figure BPA00001276321300731
(式中，R15、R16、W、D、h、i、g、n与上述意义相同)
以下记载化合物(6)的A中的W表示CH、且R1表示C1-C3烷基时的化合物(6a)、(6b)、(6c)的制备方法。
[化77]
Figure BPA00001276321300732
(式中，A、R21与上述意义相同，R34表示甲基或乙基)
使化合物(148)转化为氨基甲酸烷基酯化合物(149a)、酰胺化合物(149b)后，通过还原反应(例如使用氢化锂铝的还原反应等)转化为烷基，可获得化合物(6a)或(6b)，使用化合物(148)与丙酮通过进行还原性氨基化反应，可合成异丙基被取代的化合物(6c)。
[化合物(6)的制备方法2]
[化78]
Figure BPA00001276321300741
(式中，A、LG与上述意义相同，R35表示C1-C3烷基)
记载化合物(6)的R1为C1-C3烷基时的化合物(6d)的制备方法。化合物(6d)中A为(V)～(VII)时，W表示＝CH-。
从化合物(150)的醇化合物通过氧化反应而转化为酮或醛化合物(151a)后，通过还原性氨基化反应而可获得化合物(6d)，使化合物(150)转化为卤素原子(例如氯、溴、碘等)或甲磺酰氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲磺酰氧基等离去基团后，通过烷基化反应可获得化合物(6d)。
[化合物(6)的制备方法3]
记载通式A特别为(V)，其中W表示＝CH-、R1表示C1-3烷基、h表示1、且虚线部位表示双键时的化合物(6e)的制备方法。
[化79]
Figure BPA00001276321300742
(式中，R15、R35、i、n与上述意义相同)
[化80]
(式中，R15、i、n与上述意义相同)
化合物(6e)的制备方法，例如可以将化合物(152)作为起始原料，根据Organic Reactions，第7卷(1966年)，327-377页、Journal of Medicinal Chemistry，1982年，25卷，1442～1446页、Journal of Medicinal Chemistry，2001年，44卷，4716-4732页、Tetrahedron Letters，36卷，25号(1995年)，4337-4340页等所记载的方法、或与其类似的方法而制备。例如，可列举对于化合物(152)使用亚硝酸烷基酯(alkyl nitrites)，将酮的α位进行羟基亚胺化而获得化合物(153)，并使用钯催化剂通过加压氢化反应而得到化合物(154)，后续可根据[化合物(6)的制备方法1]的方法而制备化合物(6e)的方法。
[化合物(6)的制备方法4]
记载通式A特别为(V)，其中W表示＝CH-、h表示1、且虚线部位为双键，且R1为甲基的化合物(6e*)，或R1为乙基或丙基的(6e**)的制备方法。
[化81]
Figure BPA00001276321300751
(式中，R15、R21、R34、i、n与上述意义相同)
将化合物(153)的羟基用叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护后，通过使用硼的还原反应而衍生为化合物(156)，使氨基转化为氨基甲酸酯或酰胺后，将羟基在路易斯酸存在下使用三乙基硅烷等进行还原，从而衍生为化合物(158a)或(158b)，后续根据[化合物(6)的制备方法3]可制备化合物(6e*)或(6e**)。
[化合物(6)的制备方法5]
当化合物(6)的A表示(V)、(VI)、(VII)、或(VIII)，且W表示＝N-、R1表示C1-3烷基时，化合物(6)表示三取代肼(6f)。以下例示三取代肼(6f)的一般制备方法。
[化82]
Figure BPA00001276321300761
(式中，R35与上述意义相同)
[化83]
Figure BPA00001276321300762
(式中，R35与上述意义相同)
为了方便将仲胺记为(159)。将(159)在酸性条件下通过与亚硝酸钠反应而获得亚硝基化合物(160)，并使用氢化锂铝、锌或三氯化钛等还原亚硝基，获得化合物(161)。接着，将氨基转化为亚胺后，通过还原反应而导入R35基团，可合成化合物(6f)。
[化合物(6)的制备方法6]
以下例示R1表示C1-C3烷基，A表示(V)，且W表示＝N-、i为1、h为1、且虚线部位表示双键时，或A表示(VI)，且W表示＝N-时，或A表示(VIII)时的化合物(6g)、(6h)、(6i)的合成法。
[化84]
Figure BPA00001276321300763
(式中，R15、R16、R35、n与上述意义相同)
[化85]
Figure BPA00001276321300771
(式中，R15、R16、n与上述意义相同，R36表示氢、羟基、烷氧基)。
使化合物(162a)、(162b)或(162c)通过氢化锂铝等进行还原而转化为醇化合物(163a)、(163b)或(163c)后，通过公知的方法，例如，通过在氢溴酸水溶液中加热而溴化的方法、在惰性溶剂中用三溴化磷进行溴化的方法、使用四溴化碳进行溴化的方法等，可转化为化合物(164a)、(164b)或(164c)。
[化86]
(式中，R15、n与上述意义相同)
另外，根据Journal of Organic Chemistry，1988年，53卷，1775-1779页等所记载的方法，即，使邻二甲苯衍生物(165)在惰性溶剂(例如四氯化碳等)中，在N-溴代琥珀酰亚胺以及催化剂量的自由基引发剂(例如过氧化苯甲酰、偶氮双丁腈等)存在下，通过加热而溴化，可合成化合物(164a)。
[化87]
Figure BPA00001276321300781
(式中，R15、R16、R35、n、P与上述意义相同)
使用化合物(164a)、(164b)或(164c)，通过美国专利第4272284号说明书所记载的方法，即在N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等酰胺类的惰性溶剂中，在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等碱存在下，于室温～150℃下进行加热(优选为40～100℃加热下)，通过与化合物(166)反应而转化为化合物(167a)、(167b)或(167c)，并进行脱保护反应，可合成目的化合物(6g)、(6h)或(6i)。
[化合物(6)的制备方法7]
另外，例示A是(VII)，R1是C1-C3烷基，且W表示＝N-、g表示0、D表示＝CH-R17(R17为烷基氨基、芳基氨基的情况除外)时的化合物(6j)的制备方法。
[化88]
(式中，R16、R35、n与上述意义相同，R37表示氢、C1-C4烷基、芳基、C1-C6烷氧基、芳氧基)
化合物(6j)例如可通过以下所示的方法合成。
[化89]
Figure BPA00001276321300791
(式中，R16、R37、n、P、LG与上述意义相同)
将在1、4位具有离去基团的丁烷衍生物(168)与化合物(166)在三乙基胺、N，N-二异丙基乙基胺等有机碱存在下，通过在有机碱的沸点以下的范围加热，获得化合物(169)，并进行脱保护反应来合成目的化合物(6j)。
[化合物(8)以及(11)的制备方法1]
例示用于导入通式(I)的部分结构-N(R3)-L-R2的原料化合物(8)以及(11)的一般制备方法。当R2所含的氮为伯胺或仲胺时，在制备化合物(I)时，优选使用R2的氮被氨基的保护基团取代的化合物(8)，以使原料化合物HN(R3)-L-R2所含的NH(R3)基与化合物(7)选择性反应。
[化90]
Figure BPA00001276321300792
(式中，R2、R3、L、P、P*与上述意义相同，且R2所含的氨基表示1级或2级的氨基，P*表示与P不同的氨基的保护基)。
当R2与上述意义相同、且含有的氮为伯胺或仲胺时，作为化合物(8)的制备方法，例如将上述化合物(11a)的(R3)NH-的氨基用保护基团P*保护，接着将R2所含的氨基用保护基团P保护。之后，可通过将保护基P*脱保护而合成目的化合物(8)。以下记载以2-硝基苯磺酰基作为P*、以叔丁氧基羰基作为P的例子。
[化91]
Figure BPA00001276321300801
(式中，R2、R3、L与上述意义相同，R2所含的氨基表示1级或2级的氨基)。
例如，将化合物(11a)与2-硝基苯磺酰氯在碱(三乙基胺等)存在下、在惰性溶剂(例如二氯甲烷、四氢呋喃等)中在-20℃～室温下选择性地用2-硝基苯磺酰基保护(R3)NH-的氨基，接着在惰性溶剂(例如二氯甲烷等)中在-20℃～室温下，使R2所含的氨基与二碳酸二叔丁基酯反应而获得化合物(171a)。接着，使化合物(171a)与苯硫醇在惰性溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺等)中在碱(碳酸钾、碳酸铯、三乙基胺等)存在下，通过在室温或必要时加热下进行反应，可合成目的化合物(8a)。[化合物(8)以及(11)的制备方法2]
[化92]
Figure BPA00001276321300802
(式中，R2、L、P与上述意义相同)。
将公知化合物(172)或可通过公知的方法容易地合成的化合物(172)与酞酰亚胺通过光延反应而缩合后，通过用肼等进行脱保护可合成化合物(8)。
[化合物(8)以及(11)的制备方法3]
以下例示化合物(11)中，R2为N(R2a)(R2b)，且R2a、R2b都为氢以外的取代基的化合物(11b)的制备方法。
[化93]
Figure BPA00001276321300811
(式中，R2a、R2b、L、LG与上述意义相同)。
R2为-N(R2a)(R2b)，且R2a、R2b都为氢以外的取代基时，将公知化合物(177)或通过公知的方法可容易地合成的化合物(177)与化合物(178)通过烷基化反应缩合获得化合物(179)后，通过进行脱保护反应可合成化合物(11b)。
[化合物(8)以及(11)的制备方法4]
[化94]
Figure BPA00001276321300812
(式中，R2a、L与上述意义相同)。
另外，R2为-N(R2a)(R2b)，且R2a、R2b中至少一个为氢时(为了方便，使至少R2b为氢)，将化合物(177)与化合物(180)通过烷基化反应而缩合获得化合物(181)后，通过将酞酰亚胺侧进行脱保护，可合成被作为取代基的2-硝基苯磺酰基取代的化合物(8b)。
以上述方式所得的通式(I)的化合物及各中间体，通过萃取、结晶、重结晶、各种色谱法等通常的化学操作，进行分离纯化。
前述作为通式(I)的化合物的盐可使用酸加成盐或碱加成盐，但只要为生理上所容许的盐即可，对盐的种类并无特别限定。
通式(I)的化合物的盐或其溶剂化物，可由通式(I)的胺衍生物通过公知的方法而制备。
通式(I)的化合物或其盐包含光学活性体时，可通过通常的光学拆分方法而分离出各个光学异构体。或者也可使用光学纯的起始原料或已知立体构型的化合物，合成通式(I)的化合物或其盐的光学活性体。
本发明化合物具有同型半胱氨酸合成酶抑制作用，可用于哺乳动物(特别是人类)的与该酶相关的疾病的预防或治疗。
特别是是本发明化合物可用作同型半胱氨酸合成酶抑制剂，对高同型半胱氨酸血症等的预防或治疗有用。
本发明化合物的1种或2种以上可直接给予患者，但优选为加入有效成分以及药理学上及制剂学上所容许的添加物，作成本领域技术人员公知形态的制剂提供。
本发明化合物可与通常所使用的适当的稀释剂或其它添加剂一起制成适当的给药形态(粉末剂、注射剂、片剂、胶囊剂或局部外用剂等)后，通过对应其给药形态的适当的给药方法(例如静脉内给药、经口给药、经皮给药或局部给药等)，而给予人类或动物。
作为药理学上及制剂学上所容许的添加物，可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂、色素、稀释剂、基质和等渗剂等。
作为适合经口给药的制剂的例子可列举片剂、胶囊剂、散剂、细粒剂、颗粒剂、液剂或糖浆剂等，适合非经口给药的制剂可列举注射剂、点滴剂或栓剂等。
在适合经口给药的制剂中，添加物可使用赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、包衣剂或基质等。另外，将本发明化合物给予作为治疗对象的患者时，可将适合用于对象疾病的治疗的其它药物与本发明化合物并用。
以本发明化合物作为有效成分的同型半胱氨酸合成酶抑制剂及高同型半胱氨酸血症的治疗或预防剂等药物的给药途径并无特别限定，可为经口的或非经口的给药。给药量根据年龄、体重、一般的健康状态、性别、饮食、给药时间、给药方法、排泄速度、药物的组合、患者进行治疗时的症状程度，考虑这些或其它重要因素而决定。本发明化合物或其光学异构体毒性低，可安全地使用，其1日的给药量根据患者的状态、体重、化合物的种类、给药途径等而不同，例如，在非经口的皮下、静脉内、肌肉内或直肠内给药时，约为0.1～1000mg/人/日，优选为1～500mg/人/日，经口给药约为0.1～1000mg/人/日，优选为1～500mg/人/日。
实施例
以下，通过本发明的实施例更具体地说明，但本发明的范围不受下述实施例的限定。
以下的参考例、实施例中的“室温”表示0～30℃。另外，使用混合溶剂时，溶剂比表示体积比。
质谱是通过以下的任一方法测定的。
<岛津制作所制LC/MS>
装置：LC-2010
柱子：Chromolith SpeedROD RP-18e
Figure BPA00001276321300831
(Merck公司制)
流动相：A液(0.05％三氟乙酸/水)、B液(0.05％三氟乙酸/乙腈)，由A液∶B液＝95∶5～A液∶B液＝0∶100梯度洗脱4分钟
流速：4.0ml/分钟
柱温：室温
MS测定模式：ESI(电喷雾离子化(Electrospray ionization))法Positive
<Waters公司制LC/MS>
装置：Acquity UPLC/ZQ
柱子：Acquity BEH C18
Figure BPA00001276321300832
(Waters公司制)
流动相：A液(0.05％三氟乙酸/水)、B液(0.05％三氟乙酸/乙腈)，由A液∶B液＝95∶5～A液∶B液＝2∶98梯度洗脱1分钟
流速：0.6ml/分钟
柱温：40℃
MS测定模式：ESI(电喷雾离子化)法 Positive
1H-NMR(质子核磁共振光谱)在300MHz或400MHz测定。1H-NMR的化学位移使用四甲基硅烷(TMS)作为内标，相对的Delta(δ)值以ppm表示。偶合常数(J)以赫兹(Hz)表示自明的多重性，s为单峰、d为双峰、t为三重峰、q为四重峰、quintet为五重峰、m为多重峰、broad为宽吸收峰，brs表示宽的单吸收峰(broad singlet)。
另外，本文中所使用的其它缩写表示以下的意义。
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
TMW(Total Molecular Weight)：总分子量
LC-MS：液相色谱质量分析计
实测值：质量分析测定值(表示[M+H]+)
NT(Not Tested)：未测定。
参考例1：
(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯 盐酸盐
根据Synthetic Communications，23(17)，2443-2449(1993)所记载的方法，由N-甲基氨基乙醇10g得到(2-氨基乙基)甲基氨基甲酸叔丁酯。使用4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300841
烷溶液使其成为盐酸盐，获得无色固体形式的标题化合物9g。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.41(s，9H)，2.81(s，3H)，2.89(q，J＝6.1，2H)，3.39(t，J＝6.5，2H)，8.05(brs，3H).
参考例2：
(2-氨基乙基)乙基氨基甲酸叔丁酯
将N-乙基乙二胺21.02g(238mmol)、三乙基胺51ml(366mmol)溶解于二氯甲烷200ml，在-20℃冷却搅拌下缓缓加入2-硝基苯磺酰氯54.45g(246mmol)，继续在0℃搅拌8小时后，加入二碳酸二叔丁酯53.48g(245mmol)，在室温放置一夜。将反应液用乙酸乙酯-己烷1∶1的混合溶剂以及水稀释后，萃取有机层。将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得粗制橙色油状物形式的乙基[2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯98.05g。将所得油状物溶解于乙腈800ml，加入碳酸铯157g(482mmol)、苯硫醇37ml(360mmol)，在室温搅拌90分钟。将反应液用水稀释，减压浓缩而蒸馏除去大部分的乙腈后，将水层用二氯甲烷萃取。将所得的有机层用碳酸钾干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶剂。将所得油状物溶解于甲苯，用10％柠檬酸水溶液500ml萃取。在水层中加入氢氧化钠水溶液制成强碱性溶液后，萃取浮上的油状物，将水层用二氯甲烷萃取，混合油状物以及二氯甲烷溶液，用碳酸钾干燥。通过过滤不溶物且将溶液减压浓缩而获得淡黄色油状物形式的标题化合物35.54g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(t，J＝7.1，3H)，1.25(brs，2H)，1.46(s，9H)，2.82(t，J＝6.7，2H)，3.2-3.3(m，4H).
参考例3：
(2-氨基乙基)异丙基氨基甲酸叔丁酯
步骤A：
异丙基[2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
将N-异丙基乙二胺8.44g(82.60mmol)、三乙基胺18ml(129mmol)溶解于二氯甲烷80ml，在冰冷却搅拌下缓缓加入2-硝基苯磺酰氯18.31g(82.62mmol)，之后在室温搅拌4小时后，再次进行冰冷却，一边搅拌一边加入二碳酸二叔丁酯19.35g(88.66mmol)，之后在室温放置一夜。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净并用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩溶液而获得粗制淡黄色油状物形式的标题化合物34.21g。
步骤B：
(2-氨基乙基)异丙基氨基甲酸叔丁酯
将步骤A所得化合物34.21g(82.60mmol)溶解于乙腈300ml，加入碳酸铯52.38g(161mmol)、苯硫醇12ml(117mmol)后在室温搅拌一昼夜。将反应液用水稀释后，将水层用二氯甲烷萃取。将所得有机层用碳酸钾干燥后，过滤不溶物，将溶液减压浓缩。将所得油状物溶解于甲苯，用1当量硫酸氢钾水溶液萃取。向水层中加入氢氧化钠水溶液制成强碱性溶液后，萃取浮上的油状物，将水层用二氯甲烷萃取，混合油状物和二氯甲烷溶液，用硫酸钠干燥。通过过滤不溶物，将溶液减压浓缩获得淡黄色油状物形式的标题化合物15.0g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.0-1.2(broad，2H)，1.13(d，J＝6.9，6H)，1.46(s，9H)，2.80(t，J＝7.2，2H)，3.11(m，2H)，4.0-4.4(broad，1H).
参考例4：
N-(3-氨基丙基)-N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
步骤A：
N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
将异丙基胺11.07g(68.85mmol)以及三乙基胺13ml(93mmol)溶解于二氯甲烷50ml，在冰冷却下搅拌。向其中加入2-硝基苯磺酰氯10.11g(45.62mmol)，在室温搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，将有机层用稀盐酸以及水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩溶液并用己烷洗净所得固体，通过风干而获得无色固体形式的标题化合物10.73g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.2，6H)，3.60-3.73(m，1H)，5.12(d，J＝7.1，1H)，7.72-7.78(m，2H)，7.85-7.89(m，1H)，8.16-8.20(m，1H).
步骤B：
N-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
将步骤A所得化合物6.29g(25.75mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮100ml，在冰冷却下搅拌。向其中加入60％氢化钠1.21g(30mmol)，在室温搅拌20分钟后，进一步加入N-(3-溴丙基)酞酰亚胺8.31g(31.0mmol)，在70℃搅拌90分钟。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压下浓缩溶液。将所得固体用乙醚-己烷混合溶剂洗净，通过减压下干燥获得无色固体形式的标题化合物8.11g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，1.97-2.08(m，2H)，3.34(t，J＝7.8，2H)，3.73(t，J＝7.1，2H)，4.1-4.2(m，1H)，7.5-7.8(m，5H)，7.84-7.87(m，2H)，7.98-8.02(m，1H).
步骤C：
N-(3-氨基丙基)-N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
在乙醇200ml中加入步骤B所得化合物8.11g(18.80mmol)以及肼1水合物5ml后加热回流1小时。冷却反应液后，用乙醚稀释。过滤不溶物，减压浓缩溶液。将所得油状物溶解于二氯甲烷，用盐酸萃取。向水层中加入氢氧化钠水溶液调成碱性后，用二氯甲烷萃取，将有机层用碳酸钾干燥。过滤不溶物，通过减压下浓缩溶液，获得黄色油状物形式的标题化合物5.62g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，1.38(brs，2H)，1.74-1.85(m，2H)，2.76(t，J＝6.9，2H)，3.33(t，J＝7.7，2H)，4.0-4.2(m，1H)，7.5-7.7(m，3H)，8.02-8.06(m，1H).
参考例5：
N-(3-氨基丙基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺盐酸盐
步骤A：
N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
使用甲基胺盐酸盐12.4g，根据参考例4步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物7.39g(收率32％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.80(d，J＝5.3，3H)，5.23(brs，1H)，7.7-7.9(m，3H)，8.1-8.2(m，1H).
步骤B：
N-[3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)丙基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
使用步骤A所得化合物3.10g(14.34mmol)以及N-(3-溴丙基)酞酰亚胺3.80g(14.17mmol)，根据参考例4步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物4.19g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.93-2.04(m，2H)，2.95(s，3H)，3.35(t，J＝7.4，2H)，3.73(t，J＝7.4，2H)，7.62-7.75(m，5H)，7.83-7.87(m，2H)，7.96-8.00(m，1H).
步骤C：
N-(3-氨基丙基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺盐酸盐
使用步骤B所得化合物4.18g(10.36mmol)，根据参考例4步骤C的方法获得粗制油状物形式的N-(3-氨基丙基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺3.20g。将其溶解于二氯甲烷50ml，加入4当量盐酸-二烷溶液3ml，接着通过用乙醚稀释使固体析出。过滤析出的固体，通过减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物3.18g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.8-1.9(m，2H)，2.7-2.8(m，2H)，2.86(s，3H)，3.29(t，J＝6.9，2H)，7.8-8.1(m，7H(4H of Ar&NH3)).
参考例6：
N-(2-氨基乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
步骤A：
N-[2-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
使用参考例5步骤A的化合物4.26g(19.7mmol)、N-(2-溴乙基)酞酰亚胺5.05g(19.9mmol)，根据参考例4步骤B的方法获得淡黄色结晶形式的标题化合物1.64g(收率21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.06(s，3H)，3.56(t，J＝6.5，2H)，3.90(t，J＝6.5，2H)，7.40-7.55(m，1H)，7.58-7.62(m，2H)，7.68-7.72(m，2H)，7.80-7.84(m，2H)，7.93-7.97(m，1H).
步骤B：
N-(2-氨基乙基)-N-甲基-2-硝基苯磺酰胺
使用步骤A所得化合物1.63g(4.19mmol)，根据参考例4步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物0.95g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.90(t，J＝5.4，2H)，2.92(s，3H)，3.30(t，J＝5.4，2H)，7.61-7.64(m，1H)，7.66-7.74(m，2H)，8.00-8.04(m，1H).
参考例7：
N-(2-氨基乙基)-N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
步骤A：
[2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯4.61g，根据参考例4步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.22g(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42(s，9H)，3.2-3.4(m，4H)，4.84(brs，1H)，5.71(brs，1H)，7.73-7.79(m，2H)，7.85-7.90(m，1H)，8.11-8.15(m，1H).步骤B：
N-(2-氨基乙基)-N-异丙基-2-硝基苯磺酰胺
将步骤A所得化合物2.22g(6.43mmol)、异丙醇0.65ml(8.46mmol)以及三苯基膦1.85g(7.05mmol)溶解于四氢呋喃50ml并在冰冷却下搅拌。向其中缓慢加入40％偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液5ml，在同温度下搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩并用乙醚稀释，过滤析出的无色固体。将母液在减压下浓缩，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，获得[2-{异丙基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]氨基甲酸叔丁酯3.75g的无色粗制油状物。将其溶解于二氯甲烷10ml，在室温下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300881
烷溶液10ml，搅拌1小时。将反应液用乙醚稀释后，用水萃取。将水层用氢氧化钠水溶液调成碱性后用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得黄色油状物形式的标题化合物1.39g(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.9，6H)，1.32(brs，2H)，2.91(t，J＝7.1，2H)，3.30(t，J＝7.1，2H)，4.0-4.2(m，1H)，7.6-7.8(m，3H)，8.0-8.1(m，1H).
参考例8：
[(2R)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-基]甲醇
步骤A：
[(2R)-1-甘氨酰基吡咯烷-2-基]甲醇
将N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸5.00g(28.5mmol)、D-脯氨醇(D-prolinol)3.50g(34.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml、二氯甲烷100ml，在室温下搅拌。接着在同温度下加入1-羟基苯并三唑·1水合物7.70g(57.0mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(以下记作WSC)8.20g(42.8mmol)，在室温下搅拌一夜。将反应液用稀盐酸、稀氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗净，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物经硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化获得粗产物。将其溶解于乙酸乙酯30ml、甲醇20ml，加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液20ml，于室温下搅拌一夜。减压浓缩溶液，向所得浓缩物中加入饱和碳酸钾水溶液，用氯仿萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物，通过减压下浓缩溶液获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.00g(收率22％)。
步骤B：
[(2R)-1-(2-氨基乙基)吡咯烷-2-基]甲醇
向四氢呋喃30ml中加入氢化锂铝720mg(19.0mmol)，在冰冷却下搅拌。接着缓慢加入步骤A所得化合物1.00g(6.32mmol)的四氢呋喃溶液20ml，然后加热回流2小时。将反应液冷却后，边搅拌边依次缓慢加入水0.72ml、1当量氢氧化钠水溶液1.44ml、水0.72ml，然后在室温搅拌1小时。不溶物用硅藻土过滤后，通过减压下浓缩溶液获得黄色油状物形式的标题化合物718mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22-1.40(m，1H)，1.47-1.82(m，4H)，2.08-2.20(m，1H)，2.21-2.35(m，1H)，2.37-2.42(m，1H)，2.43-2.60(m，2H)，2.61-2.81(m，2H)，2.95-3.04(m，1H)，3.17-3.25(m，1H)，3.30-3.41(m，1H).
参考例9：
4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
步骤A：
4-[(甲基磺酰基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-羟基哌啶4.88g(48.2mmol)溶解于二氯甲烷50ml，加入三乙基胺6.7ml(48.1mmol)，在冰冷却下搅拌。向其中加入溶解于二氯甲烷30ml的二碳酸二叔丁酯10.11g(46.3mmol)，在同温度搅拌2小时后，进一步加入三乙基胺8.0ml(57.4mmol)、甲磺酰氯3.8ml(49.1mmol)，在室温下搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1溶液稀释，用柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将所得溶液在减压下浓缩，并将所得固体用己烷洗，由此获得无色固体形式的标题化合物8.60g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(s，9H)，1.75-1.90(m，2H)，1.91-2.01(m，2H)，3.04(s，3H)，3.25-3.35(m，2H)，3.66-3.74(m，2H)，4.85-4.92(m，1H).
步骤B：
4-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
使用按照步骤A的方法所得的化合物2.43g(8.70mmol)、酞酰亚胺基钾2.40g(12.96mmol)，根据参考例4步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物846mg(收率29％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.49(s，9H)，1.6-1.7(m，2H)，2.3-2.5(m，2H)，2.7-2.9(m，2H)，4.22-4.32(m，3H)，7.70-7.74(m，2H)，7.81-7.85(m，2H).
步骤C：
4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
向乙醇20ml中加入步骤B所得化合物837mg(2.53mmol)、肼1水合物0.31ml(6.4mmol)，加热回流1小时。将反应液冷却后，向其中加入乙醚使固体析出。过滤析出的固体，通过在减压下浓缩所得溶液而获得无色油状物。将该油状物溶解于乙醚，在室温下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300901
烷溶液1ml，通过用乙酸乙酯稀释使固体析出。将其过滤，用乙酸乙酯洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物598mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.3-1.5(m，2H)，1.39(s，9H)，1.8-1.9(m，2H)，2.6-2.8(m，2H)，3.0-3.2(m，1H)，3.9-4.0(m，2H)，8.17(brs，3H).
参考例10：
3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
步骤A：
3-(1，3-二氧代-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向四氢呋喃60ml中加入3-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯4.38g(21.76mmol)、酞酰亚胺4.82g(32.76mmol)以及三苯基膦8.62g(32.86mmol)，室温下在搅拌下向其中缓慢加入40％偶氮二甲酸二乙酯-甲苯溶液15ml，在同温度搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩，用乙醚稀释，过滤析出的无色固体。减压下浓缩母液并将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，由此获得无色固体形式的标题化合物2.04g(收率28％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(s，9H)，1.5-1.7(m，1H)，1.75-1.90(m，2H)，2.2-2.4(m，1H)，2.6-2.8(m，1H)，3.4-3.6(m，1H)，3.9-4.3(m，3H)，7.70-7.76(m，2H)，7.81-7.86(m，2H).
步骤B：
3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
使用步骤A所得化合物2.04g(6.17mmol)，根据参考例9步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.45g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.3-1.6(m，2H)，1.43(s，9H)，1.6-1.8(m，1H)，1.9-2.0(m，1H)，2.7-3.1(m，3H)，3.6-3.8(m，1H)，3.9-4.0(m，1H)，8.23(brs，3H).
参考例11：
3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
向二氯甲烷60ml中加入3-(三氟乙酰胺基)吡咯烷盐酸盐4.60g(21.04mmol)，在冰冷却下加入三乙基胺3.5ml(25.1mmol)以及二碳酸二叔丁酯4.61g(21.12mmol)后，在室温搅拌7小时。将反应液溶解于乙酸乙酯-己烷＝1∶1混合溶剂100ml，将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得标题化合物6.66g的粗制无色油状物。将其溶解于甲醇70ml，冰冷下，加入溶解于水50ml的碳酸钾14.46g后，在室温搅拌5小时。将反应液在减压下浓缩后，用乙醚稀释，用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩而获得油状物。将其溶解于乙醚50ml，向其中加入4当量盐酸-二烷溶液5.5ml。通过向溶液中加入己烷使其结晶，过滤析出的固体，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.22g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.41(s，9H)，1.8-2.0(m，1H)，2.0-2.2(m，1H)，3.2-3.6(m，4H)，3.7-4.0(m，1H)，8.40(brs，3H).
参考例12：
(2S)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
使用(2S)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯4.07g(20.22mmol)，根据参考例10步骤A、B的方法而获得无色固体形式的标题化合物4.34g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.41(s，9H)，1.6-2.0(m，4H)，2.6-2.8(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，8.16(brs，3H).
参考例13：
(2R)-2-(氨基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯 盐酸盐
使用(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯3.21g(15.95mmol)，根据参考例10步骤A、B的方法而获得无色固体形式的标题化合物3.31g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.42(s，9H)，1.6-2.0(m，4H)，2.6-2.8(m，1H)，2.8-3.0(m，1H)，3.1-3.3(m，2H)，3.8-4.0(m，1H)，8.09(brs，3H).
参考例14：
N-(2-氨基乙基)-2，2，2-三氟-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺 盐酸盐
步骤A：
{2-[(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
向二氯甲烷100ml中加入(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯5.00g(31.2mmol)、吡啶3.0ml(37mmol)，在冰冷却下搅拌。接着滴加三氟乙酸酐4.9ml(34mmol)。滴加结束后，将反应混合物在室温下放置一夜。加水后用乙酸乙酯萃取，用稀盐酸、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。减压下浓缩溶液而获得无色固体形式的标题化合物6.57g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(s，9H)，3.00-3,10(m，2H)，3.15-3.24(m，2H)，6.91(t，J＝5.4，1H)，9.35(brs，1H).
步骤B：
{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
将步骤A所得化合物6.57g(25.6mmol)溶解于四氢呋喃100ml，在冰冷却下搅拌。接着缓慢滴加氢化锂铝1.94g(51.2mmol)的四氢呋喃(50ml)悬浮液。然后在室温放置一夜。将反应液再次进行冰冷却，在搅拌下依次加入水2ml、1当量氢氧化钠水溶液4ml、水2ml后，在室温搅拌5小时。将不溶物用硅藻土过滤后，减压下浓缩所得溶液而获得黄色油状物形式的标题化合物4.56g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(s，9H)，2.51-2.68(m，2H)，2.98(q，J＝6.3，2H)，3.15-3.25(m，2H)，6.74(brs，1H).
步骤C：
{2-[(三氟乙酰基)(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯
使用步骤B所得化合物4.56g(18.8mmol)，根据参考例14步骤A的方法而获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.05g(收率48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.36(s，9H)，3.20-3.32(m，2H)，3.43-3.58(m，2H)，4.25-4.40(m，2H)，7.04(brs，1H).
步骤D：
N-(2-氨基乙基)-2，2，2-三氟-N-(2，2，2-三氟乙基)乙酰胺 盐酸盐
将步骤C所得化合物3.05g(9.02mmol)溶解于乙酸乙酯20ml，接着加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液10ml，在室温下搅拌6小时。过滤析出的固体，将所得固体用乙酸乙酯洗净后，通过减压下干燥而获得淡褐色固体形式的标题化合物1.51g(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.02-3.19(m，2H)，3.68-3.88(m，2H)，4.31-4.63(m，2H)，8.34(brs，3H).
参考例15：
N-(2-氨基乙基)-N-乙基-2，2，2-三氟乙酰胺 盐酸盐
根据Synthetic Communications，23(17)，2443-2449(1993)所记载的方法，由N-乙基乙二胺8.36g以及二碳酸二叔丁酯6.25g获得N-[2-(乙基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯3.06g(16.25mmol)。使用该化合物，根据参考例14步骤A的方法，获得粗制淡黄色油状物形式的{2-[乙基(三氟乙酰基)氨基]乙基}氨基甲酸叔丁酯4.92g。使用该化合物，根据参考例14步骤D的方法而获得无色固体形式的标题化合物1.91g(收率30％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.09(t，J＝7.1，0.8H)，1.17(t，J＝7.1，2.2H)，2.9-3.1(m，2H)，3.40-3.51(m，2H)，3.59-3.69(m，2H)，8.12(brs，3H).
参考例16：
N-(叔丁基)乙烷-1，2-二胺
步骤A：
[苄基(叔丁基)氨基]乙腈
将苄基(叔丁基)胺10.0g(61.3mmol)溶解于乙腈100ml，在室温搅拌下依次加入溴乙腈4.5ml(64.6mmol)、碳酸钾16.9g(122.3mmol)、碘化钠9.2g(61.4mmol)，在同温度下搅拌一夜。将反应液用饱和碳酸钾水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物10.8g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.30(s，9H)，3.45(s，2H)，3.84(s，2H)，7.25-7.37(m，5H).
步骤B：
N-苄基-N-(叔丁基)乙烷-1，2-二胺
将步骤A所得化合物5.00g(24.7mmol)溶解于四氢呋喃100ml，在冰冷却下搅拌。在同温度缓慢加入氢化锂铝1.87g(49.4mmol)后，在室温搅拌2小时。再次进行冰冷却后，依次缓慢加入水1.9ml、1当量氢氧化钠水溶液3.8ml、水1.9ml后，在室温搅拌1小时。用硅藻土过滤不溶物，通过减压下浓缩所得溶液而获得淡黄色油状物形式的标题化合物4.89g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06(s，9H)，2.28(t，J＝6.9，2H)，2.47-2.53(m，2H)，3.33(brs，2H)，3.64(s，2H)，7.13-7.16(m，1H)，7.18-7.33(m，4H).
步骤C：
N-(叔丁基)乙烷-1，2-二胺
将步骤B所得化合物2.65g(12.8mmol)溶解于乙醇30ml，在室温下搅拌。接着加入10％钯碳(含水)500mg后，在氢气环境下于室温搅拌7小时。将不溶物用硅藻土过滤后，通过减压下浓缩所得溶液而获得淡黄色油状物形式的标题化合物850mg(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(s，9H)，2.40-2.46(m，2H)，2.49-2.56(m，2H)，2.75-4.00(broad，3H).
参考例17：
N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
1-甲基肼羧酸叔丁酯
根据Journal of Heterocyclic Chemistry，2000，37(1)，47-55所记载的方法，由N-甲基肼44.1g获得无色油状物形式的标题化合物122.7g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.48(s，9H)，3.06(s，3H)，4.06(brs，2H).
步骤B：
1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
按照美国专利第4272284号说明书所记载的方法实施。将二(溴甲基)苯(xylylene dibromide)160g(606mmol)以及步骤A所得化合物88.52g(606mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮550ml。将反应液保持于50℃～60℃，同时在搅拌下，通过滴液漏斗缓缓加入三乙基胺190ml(1.36mol)，滴加结束后，将反应液在室温放置一夜。向反应液中加入5％柠檬酸水溶液700ml，过滤析出的固体，将用水洗净后所得的固体在减压下干燥，由此获得粗制浅桃红色固体形式的标题化合物126g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，3.09(s，3H)，4.44(s，4H)，7.1-7.2(m，4H).
步骤C：
N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
将步骤B所得化合物126g溶解于二氯甲烷150ml、乙醇150ml的混合溶剂。在室温搅拌下，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300951
烷溶液500ml，在同温度下搅拌5小时。将反应液用二氯甲烷以及水稀释后，萃取水层。向经冰冷却的水层中加入经冰冷却的氢氧化钠水溶液，使水层成为强碱性后，将水层用二氯甲烷萃取。将有机层用碳酸钾干燥后，过滤不溶物，减压蒸馏除去溶剂。将所得油状物溶解于乙醚500ml，于冰冷却搅拌下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300952
烷溶液140ml使固体析出。将其过滤，用乙醚洗净后，通过减压下干燥而获得灰色固体形式的标题化合物75.89g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.77(s，3H)，4.43(s，4H)，7.2-7.4(m，4H)，11.0(brs，2H).
参考例18：
4-氟-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
向四氯化碳60ml中加入3-氟-邻二甲苯1.99g(16.03mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺6.98g(39.22mmol)、以及过氧化苯甲酰0.24g，加热回流45分钟。反应液冷却后，用己烷稀释，过滤不溶物，将所得溶液减压浓缩。使用所得油状物，根据参考例17步骤B的方法实施反应。反应结束后，向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂萃取，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物826mg(收率19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，3.09(s，3H)，4.47(s，2H)，4.48(s，2H)，6.87(t，J＝8.6，1H)，6.94(d，J＝7.2，1H)，7.1-7.2(m，1H).
步骤B：
4-氟-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
将步骤A所得化合物806mg(3.03mmol)溶解于二氯甲烷3ml、乙醇0.3ml的混合溶剂。于室温搅拌下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300961
烷溶液3ml且在同温度搅拌100分钟。向反应液中加入乙醚，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过于减压下干燥所得固体而获得灰色固体形式的标题化合物433mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.80(s，3H)，4.48(s，2H)，4.50(s，2H)，7.14(t，J＝8.9，1H)，7.21(d，J＝7.2，1H)，7.33-7.41(m，1H)，10.9(brs，2H).
参考例19：
5-氟-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
使用4-氟-邻-二甲苯20.05g(161.5mmol)，根据参考例18步骤A的方法获得黄褐色油状物形式的标题化合物13.04g(收率30％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，3.08(s，3H)，4.39(s，2H)，4.43(s，2H)，6.85-6.95(m，2H)，7.07-7.13(m，1H).
步骤B：
5-氟-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物13.04g(48.97mmol)，根据参考例18步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物7.61g(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.77(s，3H)，4.39(s，2H)，4.42(s，2H)，7.09-7.17(m，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.34-7.40(m，1H)，10.9(brs，2H).
参考例20：
5-甲氧基-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
使用4-甲氧基-邻-二甲苯6.85g(50.3mmol)，根据参考例18步骤A的方法获得茶色油状物形式的标题化合物2.11g(收率15％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，3.08(s，3H)，3.78(s，3H)，4.36(brs，2H)，4.41(brs，2H)，6.7-6.8(m，2H)，7.06(d，J＝8.1，1H).
步骤B：
5-甲氧基-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物2.10g(7.54mmol)，根据参考例18步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.23g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.76(s，3H)，3.74(s，3H)，4.36(brs，2H)，4.40(brs，2H)，6.86(d，J＝8.4，1H)，6.93(s，1H)，7.24(d，J＝8.3，1H)，10.9(brs，2H).
参考例21：
5-氰基-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(5-氰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
使用4-溴-邻-二甲苯5.88g(31.77mmol)，根据参考例18步骤A的方法获得粗制茶色油状物形式的5-溴-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基甲酸酯2.52g。将该油状物、氰化锌734mg(6.25mmol)、以及四(三苯基膦)钯(0)1.74g加入N，N-二甲基甲酰胺25ml中，将反应液于100℃加热搅拌7小时。反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，过滤不溶物。将滤液用氨水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将溶液减压浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物390mg(收率4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，3.09(s，3H)，4.49(brs，2H)，4.50(brs，2H)，7.27(d，J＝7.7，1H)，7.46(s，1H)，7.50(d，J＝7.7，1H).
步骤B：
5-氰基-N-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物370mg(1.35mmol)，根据参考例18步骤B的方法获得灰色固体形式的标题化合物200mg(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.77(s，3H)，4.49(brs，2H)，4.52(brs，2H)，7.57(d，J＝7.8，1H)，7.78(d，J＝7.8，1H)，7.84(s，1H)，11.11(brs，2H).
参考例22：
N-乙基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
1-乙基肼羧酸叔丁酯
根据Journal of Heterocyclic Chemistry，2000，37(1)，47-55所记载的方法，由N-乙基肼25.0g获得无色油状物形式的标题化合物64.8g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.47(s，9H)，3.06(q，J＝7.2，2H)，3.96(brs，2H).
步骤B：
1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(乙基)氨基甲酸叔丁酯
使用步骤A所得化合物6.0g(38mmol)，根据参考例17步骤B的方法获得粗制浅茶色固体形式的标题化合物6.5g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝6.9，3H)，1.38(s，9H)，3.47(q，J＝6.9，2H)，4.48(s，4H)，7.12-7.26(m，4H).
步骤C：
N-乙基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物6-10g(23mmol)，根据参考例18步骤B的方法获得灰色固体形式的标题化合物4.15g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.26(brs，3H)，3.19(brs，2H)，4.43(s，4H)，7.3-7.4(m，4H)，10.9(brs，2H).
参考例23：
N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
将2-氨基茚满3.10g(23.3mmol)溶解于二氯甲烷50ml，在冰冷却下加入二碳酸二叔丁酯5.20g(23.8mmol)、三乙基胺5ml，于室温搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂100ml稀释，将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净并用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色油状物形式的标题化合物4.68g(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.45(s，9H)，2.78(dd，J＝4.8，15.9，2H)，3.28(dd，J＝7.1，15.9，2H)，4.3-4.6(broad，1H)，4.6-4.9(broad，1H)，7.15-7.24(m，4H).
步骤B：
N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
向四氢呋喃100ml中加入氢化锂铝2.56g(67.46mmol)以及步骤A所得化合物4.63g(19.84mmol)，加热回流3小时。将反应液冰冷却后，在搅拌下依次加入水2.56ml、15％氢氧化钠水溶液2.56ml、水7.68ml、无水硫酸镁。不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩而获得3.15g的油状物。将其溶解于乙醚50ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321300991
烷溶液6ml，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物3.53g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.58(t，J＝5.3，3H)，3.09(dd，J＝6.6，16.2，2H)，3.28(dd，J＝8.0，16.4，2H)，3.9-4.0(m，1H)，7.18-7.23(m，2H)，7.24-7.29(m，2H)，9.25(brs，2H).
参考例24：
N-乙基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
N-(2，3-二氢-1H-茚-2-基)乙酰胺
将2-氨基茚满1.07g(8.03mmol)溶解于二氯甲烷20ml，冰冷却下加入乙酸酐0.76ml(8.04mmol)、三乙基胺1.7ml，在室温搅拌50分钟。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂80ml稀释，将有机层用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净并用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液，将所得固体用乙醚-己烷＝1∶5的混合溶剂洗净后，通过减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物961mg(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.94(s，3H)，2.80(dd，J＝3.9，16.2，2H)，3.31(dd，J＝3.9，16.2，2H)，4.7-4.8(m，1H)，5.70(brs，1H)，7.15-7.30(m，4H).
步骤B：
N-乙基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物960mg(5.48mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.01g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，3H)，2.9-3.2(m，4H)，3.2-3.4(m，2H)，3.9-4.1(m，1H)，7.1-7.3(m，4H)，9.1-9.5(broad，2H).
参考例25：
5，N-二甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
6-甲基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
向乙醇30ml中加入6-甲基茚满-1-酮5.00g(34.2mmol)、4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301001
烷溶液2ml，在冰冷却下于搅拌下加入亚硝酸异戊酯5.1ml(37.6mmol)后，于室温搅拌3小时。过滤析出的固体，用异丙醚洗净，获得淡黄色固体形式的标题化合物5.36g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.39(s，3H)，3.72(s，2H)，7.45-7.60(m，3H)，12.59(s，1H).
步骤B：
6-甲基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-{O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]肟}
向N，N-二甲基甲酰胺50ml中在室温下加入步骤A所得化合物4.36g(24.9mmol)、咪唑5.10g(74.7mmol)、叔丁基二甲基甲硅烷基氯化物5.60g(37.4mmol)，在95℃搅拌2小时。冷却至室温后，搅拌下向反应溶液中加入水，过滤析出的固体、用水洗净，通过于减压下干燥所得固体而获得淡褐色固体形式的标题化合物6.00g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.25(s，6H)，0.96(s，9H)，2.40(s，3H)，3.80(s，2H)，7.48-7.62(m，3H).
步骤C：
(1-羟基-6-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
将步骤B所得化合物6.00g(20.7mmol)溶解于四氢呋喃100ml，在63℃加热搅拌。在同温度缓慢滴加1mol/L硼烷-四氢呋喃络合物/四氢呋喃溶液41.4ml(41.4mmol)。在同温度搅拌2.5小时后，冷却至室温，于搅拌下缓慢滴加甲醇。减压浓缩反应溶液后，再次加入甲醇、甲苯，减压浓缩溶液。重复该操作4次后，将所得无色固体以及三乙基胺3.5ml(24.8mmol)溶解于二氯甲烷50ml并在冰冷却下搅拌。接着加入氯甲酸乙酯2.2ml(22.8mmol)，在室温下放置一夜。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物3.30g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.76-3.05(m，2H)，4.00-4.17(m，3H)，4.83(t，J＝5.8，1H)，5.20(d，J＝5.8，1H)，6.75(d，J＝7.3，1H)，7.02-7.19(m，3H).
步骤D：
(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
室温搅拌下在1，2-二氯乙烷90ml中溶解步骤C所得化合物3.30g(13.9mmol)、三乙基硅烷4.4ml(27.8mmol)、以及溶解在1，2-二氯乙烷20ml中的三氟化硼-乙醚络合物3.4ml(27.8mmol)后，于83℃搅拌1小时。冷却至室温后，将反应液用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用稀氢氧化钠水溶液、稀盐酸、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。通过减压下浓缩溶液而获得淡黄色固体形式的标题化合物2.76g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝6.9，3H)，2.25(s，3H)，2.63-2.78(m，2H)，3.01-3.12(m，2H)，3.92-4.05(m，2H)，4.13-4.28(m，1H)，6.93(d，J＝7.8，1H)，6.99(s，1H)，7.05(d，J＝7.5，1H)，7.41(d，J＝6.6，1H).
步骤E：
5，N-二甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤D所得化合物2.76g(12.6mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.52g(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.27(s，3H)，2.57(t，J＝5.4，3H)，2.91-3.12(m，2H)，3.15-3.29(m，2H)，3.82-4.00(m，1H)，7.01(d，J＝7.5，1H)，7.07(s，1H)，7.14(d，J＝7.5，1H)，9.18(brs，2H).
参考例26：
4，N-二甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
4-甲基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
使用4-甲基茚满-1-酮5.00g(34.2mmol)，根据参考例25步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物4.03g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，3.69(s，2H)，7.39(t，J＝7.5，1H)，7.52-7.60(m，2H)，12.66(s，1H).
步骤B：
4-甲基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-{O-[叔(二甲基)甲硅烷基]肟}
使用步骤A所得化合物4.03g(23.0mmol)，根据参考例25步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物6.24g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.27(s，6H)，1.04(s，9H)，2.38(s，3H)，3.70(s，2H)，7.34(t，J＝7.5，1H)，7.46(d，J＝7.5，1H)，7.73(d，J＝7.5，1H).
步骤C：
(1-羟基-4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤B所得化合物6.24g(21.6mmol)，根据参考例25步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物2.73g(收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.2，3H)，2.24(s，3H)，2.71-2.83(m，1H)，2.94-3.10(m，1H)，3.99-4.16(m，3H)，4.87(t，J＝6.0，1H)，5.20(d，J＝6.0，1H)，6.73(d，J＝7.2，1H)，7.05-7.21(m，3H).
步骤D：
(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤C所得化合物2.73g(11.6mmol)，根据参考例25步骤D的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物2.36g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝6.9，3H)，2.24(s，3H)，2.65-2.85(m，2H)，3.18-3.33(m，2H)，4.05-4.19(m，2H)，4.50(brs，1H)，4.88(brs，1H)，6.93-7.12(m，3H).
步骤E：
4，N-二甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤D所得化合物2.36g(10.8mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物1.85g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.22(s，3H)，2.57(t，J＝5.3，3H)，2.95-3.32(m，4H)，3.85-3.96(m，1H)，6.95-7.14(m，3H)，9.47(brs，2H).
参考例27：
5-氟-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
5-氟-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
使用5-氟茚满-1-酮5.00g(33.3mmol)，根据参考例25步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物4.45g(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.78(s，2H)，7.21-7.37(m，1H)，7.40-7.51(m，1H)，7.75-7.90(m，1H)，12.67(s，1H).
步骤B：
5-氟-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-{O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]肟}
使用步骤A所得化合物4.45g(24.8mmol)，根据参考例25步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物5.15g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.27(s，6H)，0.97(s，9H)，3.82(s，2H)，7.02-7.18(m，2H)，7.85-7.98(m，1H).
步骤C：
(1-羟基-5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤B所得化合物5.15g(17.6mmol)，根据参考例25步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.84g(收率44％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.85-3.04(m，2H)，3.95-4.15(m，3H)，4.81(d，J＝5.4，1H)，5.23(brs，1H)，6.77(d，J＝6.9，1H)，6.96-7.07(m，2H)，7.35(dd，J＝5.1，8.4，1H).
步骤D：
5-氟-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤C所得化合物1.84g(7.69mmol)，根据参考例25步骤D、参考例23步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物1.06g(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.57(s，3H)，3.09(dt，J＝6.6，16.2，2H)，3.20-3.33(m，2H)，3.90-4.01(m，1H)，6.95-7.05(m，1H)，7.09-7.14(m，1H)，7.28(dd，J＝6.6，8.1，1H)，9.35(brs，2H).
参考例28：
5-氯-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
5-氯-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
使用5-氯茚满-1-酮5.00g(30.0mmol)，根据参考例25步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物4.67g(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.78(s，2H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.74-7.78(m，2H)，12.74(s，1H).
步骤B：
(1-羟基-5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤A所得化合物4.45g(24.8mmol)，根据参考例25步骤B、C的方法获得褐色油状物形式的标题化合物2.78g(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.84-3.02(m，2H)，3.95-4.15(m，3H)，4.82(t，J＝5.1，1H)，5.30(d，J＝5.4，1H)，6.78(d，J＝7.5，1H)，7.21-7.36(m，3H).
步骤C：
(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤B所得化合物2.78g(10.87mmol)，根据参考例25步骤D的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物2.31g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20-1.28(m，3H)，2.70-2.85(m，2H)，3.15-3.32(m，2H)，4.02-4.21(m，2H)，4.43-4.52(m，1H)，4.85(brs，1H)，7.11-7.22(m，3H).
步骤D：
5-氯-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤C所得化合物2.31g(9.64mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得淡绿色固体形式的标题化合物1.79g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.56(t，J＝5.3，3H)，3.05-3.34(m，4H)，3.89-4.00(m，1H)，7.20-7.37(m，3H)，9.43(brs，2H).
参考例29：
5-甲氧基-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
5-甲氧基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
使用5-甲氧基茚满-1-酮5.00g(30.8mmol)，根据参考例25步骤A的方法获得褐色固体形式的标题化合物5.35g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.73(s，2H)，3.89(s，3H)，7.02(dd，J＝2.1，8.7，1H)，7.15(d，J＝1.8，1H)，7.69(d，J＝8.7，1H)，12.45(s，1H).
步骤B：
5-甲氧基-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-{O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]肟}
使用步骤A所得化合物3.40g(17.8mmol)，根据参考例25步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物4.91g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.01(s，6H)，0.72(s，9H)，3.56(s，2H)，3.66(s，3H)，6.80(dd，J＝2.1，8.4，1H)，6.93(d，J＝1.8，1H)，7.49(d，J＝8.7，1H).
步骤C：
(1-羟基-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤B所得化合物4.91g(16.1mmol)，根据参考例25步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.05g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.79-3.00(m，2H)，3.72(s，3H)，3.95-4.10(m，3H)，4.75(t，J＝5.4，1H)，5.07(d，J＝5.4，1H)，6.72-6.80(m，3H)，7.23(d，J＝8.4，1H).
步骤D：
(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤C所得化合物3.05g(13.0mmol)，根据参考例25步骤D的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物2.35g(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，2.71(dt，J＝6.9，16.2，2H)，3.06(dt，J＝7.5，13.8，2H)，3.70(s，3H)，3.99(q，J＝7.2，2H)，4.23(q，J＝7.2，1H)，6.69(dd，J＝2.4，8.4，1H)，6.77(s，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.39(d，J＝6.3，1H).
步骤E：
5-甲氧基-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤D所得化合物2.35g(9.99mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物1.98g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.56(t，J＝5.4，3H)，3.03-3.29(m，4H)，3.72(s，3H)，3.88-3.95(m，1H)，6.76(dd，J＝2.1，8.1，1H)，6.85(d，J＝1.8，1H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，9.40(brs，2H).
参考例30：
5，6-二甲氧基-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
步骤A：
5，6-二甲氧基-1H-茚-1，2(3H)-二酮 2-肟
使用5，6-二甲氧基茚满-1-酮10.0g(52.0mmol)，根据参考例25步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物11.64g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.66(s，2H)，3.83(s，3H)，3.90(s，3H)，7.18(s，1H)，7.19(s，1H)，12.40(s，1H).
步骤B：
5，6-二甲氧基-1H-茚-1，2(3H)-二酮2-{O-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]肟}
使用步骤A所得化合物11.64g(52.0mmol)，根据参考例25步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物16.70g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.29(s，6H)，0.98(s，9H)，3.75(s，2H)，3.93(s，3H)，3.99(s，3H)，6.90(s，1H)，7.32(s，1H).
步骤C：
(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基甲酸乙酯
使用步骤B所得化合物10.0g(29.8mmol)，根据参考例25步骤C、D的方法获得褐色固体形式的标题化合物3.31g(收率42％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝6.9，3H)，2.73(dd，J＝4.8，15.6，2H)，3.24(dd，J＝7.2，15.9，2H)，3.85(s，6H)，4.11(q，J＝6.9，2H)，4.50(brs，1H)，4.88(brs，1H)，6.73(s，2H).
步骤D：
5，6-二甲氧基-N-甲基茚满-2-胺 盐酸盐
使用步骤C所得化合物3.31g(12.48mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物3.03g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.95-3.06(m，2H)，3.19(dd，J＝7.8，15.9，2H)，3.72(s，6H)，3.83-3.98(m，1H)，6.87(s，2H)，9.22(brs，2H).
参考例1～30的化合物如下所示。
[表1]
参考例31：
3，4-二氯-N-甲基苯胺 盐酸盐
步骤A：
(3，4-二氯苯基)氨基甲酸叔丁酯
使用3，4-二氯苯胺5.00g(30.9mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物4.62g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.47(s，9H)，7.38(dd，J＝2.3，8.8，1H)，7.50(d，J＝8.9，1H)，7.78(d，J＝2.2，1H)，9.71(s，1H).
步骤B：
3，4-二氯-N-甲基苯胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物4.62g(17.6mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.38g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.67-2.71(m，3H)，6.51-7.18(m，2H)，7.25-7.40(m，1H)，9.2-10.9(broad，2H).
参考例32：
N-甲基茚满-5-胺 盐酸盐
步骤A：
(2，3-二氢-1H-茚-5-基)氨基甲酸叔丁酯
使用5-氨基茚满4.10g(30.9mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得褐色固体形式的标题化合物6.98g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.63(s，9H)，2.08-2.21(m，2H)，2.90-2.99(m，4H)，7.23(d，J＝8.1，1H)，7.32(d，J＝8.1，1H)，7.53(s，1H)，9.34(s，1H).
步骤B：
N-甲基茚满-5-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物6.98g(29.9mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得褐色固体形式的标题化合物3.91g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.97-2.09(m，2H)，2.79-2.93(m，4H)，2.86(s，3H)，7.23-7.41(m，3H)，11.10(brs，2H).
参考例33：
反式-N-甲基-4-苯基环己烷胺 盐酸盐
步骤A：
(反式-4-苯基环己基)氨基甲酸叔丁酯
使用Journal of Organic Chemistry，1952，17，1017-1022.所记载的化合物反式-4-苯基环己基胺的盐酸盐3.42g(16.15mmol)、三乙基胺4.8ml(34mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物4.06g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.2-1.4(m，2H)，1.46(s，9H)，1.5-1.6(m，2H)，1.9-2.0(m，2H)，2.1-2.2(m，2H)，2.4-2.5(m，1H)，3.49(brs，1H)，4.42(brs，1H)，7.15-7.21(m，3H)，7.25-7.32(m，2H).
步骤B：
反式-N-甲基-4-苯基环己烷胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物3.92g(14.23mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.11g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.4-1.6(m，4H)，1.8-2.0(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，2.54(t，J＝5.4，3H)，2.9-3.1(m，1H)，7.16-7.32(m，5H)，8.89(brs，2H).
参考例34：
N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸叔丁酯
使用Joumal of Medicinal Chemistry，1980，23，745-749.所记载的化合物1，2，3，4-四氢-2-萘基胺盐酸盐2.50g(13.61mmol)、三乙基胺2.01ml(15.0mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物3.06g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.28(s，9H)，1.65-1.80(m，1H)，1.95-2.15(m，1H)，2.62(dd，J＝8.3，16.3，1H)，2.84-2.90(m，2H)，3.12(dd，J＝5.0，16.3，1H)，3.98(brs，1H)，4.59(brs，1H)，7.04-7.15(m，4H).
步骤B：
N-甲基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物3.00g(12.13mmol)，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.66g(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.71-1.85(m，1H)，2.20-2.30(m，1H)，2.60(s，3H)，2.73-2.95(m，3H)，3.13-3.24(m，1H)，3.31-3.41(m，1H)，7.09-7.19(m，4H)，9.36(brs，2H).
参考例35：
N-甲基吡咯烷-1-胺 盐酸盐
步骤A：
甲基(吡咯烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯
向N，N-二异丙基乙基胺25ml(144mmol)中加入参考例17步骤A所得化合物5.00g(34.2mmol)以及1，4-二溴丁烷7.40g(34.2mmol)，在130℃加热搅拌5小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，过滤析出的固体，将所得溶液减压浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物3.43g(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.47(s，9H)，1.73-1.82(m，4H)，2.96(s，3H)，2.97-3.21(m，4H).
步骤B：
N-甲基吡咯烷-1-胺 盐酸盐
将步骤A所得化合物3.43g(17.1mmol)溶解于乙酸乙酯40ml，接着于室温下加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液20ml(80.0mmol)。于同温度放置一夜后，将溶剂在减压下浓缩而获得褐色油状物形式的标题化合物3.42g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.83-1.92(m，4H)，2.64(s，3H)，3.19(brs，4H)，5.4-6.8(br，2H).
参考例36：
N-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-胺 盐酸盐
步骤A：
2，5-二氢-1H-吡咯-1-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用1-甲基肼羧酸叔丁酯5.00g(34.2mmol)以及(2Z)-1，4-二氯-2-丁烯3.6ml(34.2mmol)，根据参考例35步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物5.85g(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.39(s，9H)，2.90(s，3H)，3.77(s，4H)，5.74(s，2H).
步骤B：
N-甲基-2，5-二氢-1H-吡咯-1-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物5.85g(29.5mmol)，根据参考例35步骤B的方法获得红褐色固体形式的标题化合物3.07g(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.64(s，3H)，3.95(s，4H)，5.87(s，2H)，7.83(brs，2H).
参考例37：
(3aR，7aS)-N-甲基八氢-2H-异吲哚-2-胺
步骤A：
(3aR，7aS)-亚硝基八氢-1H-异吲哚
将Tetrahedron，55(1999)9439-9454所记载的化合物顺式-八氢-1H-异吲哚1.81g(14.5mmol)溶解于1当量盐酸16ml，在冰冷搅拌下，缓缓加入溶解在水20ml中的亚硝酸钠6.22g(90.1mmol)后，于同温度搅拌3小时。将反应液用乙醚萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得褐色油状物形式的标题化合物1.22g(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.3-1.7(m，8H)，2.3-2.4(m，2H)，3.4-3.6(m，2H)，4.1-4.3(m，2H).
步骤B：
(3aR，7aS)-N-亚甲基八氢-2H-异吲哚-2-胺
向氢化锂铝0.89g(23mmol)中加入乙醚50ml，在冰冷却下搅拌的同时，加入步骤A的化合物1.20g(7.78mmol)，于室温搅拌4小时。将反应液冰冷却后，于搅拌下依次加入水0.89ml、15％氢氧化钠水溶液0.89ml、水2.67ml、硫酸钠。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩而获得(3a，7a)-顺式-八氢-2H-异吲哚-2-胺1.14g的粗制淡黄色油状物。向所得油状物中加入水10ml、乙酸0.49ml，在冰冷却下边搅拌下边加入37％福尔马林0.7ml，搅拌10分钟后，向反应液中加入经稀释的氢氧化钠水溶液。将反应液用乙醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物956mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.3-1.6(m，8H)，2.1-2.3(m，2H)，3.16(dd，J＝5.3，9.8，2H)，3.29(dd，J＝6.8，9.6，2H)，5.84(d，J＝11.6，1H)，5.93(d，J＝11.6，1H).
步骤C：
(3aR，7aS)-N-甲基八氢-2H-异吲哚-2-胺
向氢化锂铝204mg(5.38mmol)中加入乙醚50ml后在冰冷却下搅拌。向其中加入步骤B所得化合物505mg(3.39mmol)后加热回流1小时。将反应液冰冷却后，于搅拌下依次加入水0.204ml、15％氢氧化钠水溶液0.204ml、水0.615ml、硫酸钠。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩而获得无色油状物形式的标题化合物436mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.2-1.7(m，8H)，2.0-2.3(m，2H)，2.60(s，3H)，2.70(dd，J＝5.9，9.8，2H)，3.00(dd，J＝7.4，9.8，2H).
参考例38：
(3aR，6aS)-顺式-N-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-胺
步骤A：
(3aR，6aS)-顺式-N-亚甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-胺
向3-氨基-3-氮杂双环[3.3.0]辛烷 盐酸盐2.50g(15.4mmol)中加入水4.5ml、乙酸钠1.26g(15.4mmol)后在冰冷却下搅拌。向其中加入37％福尔马林1.37ml搅拌5分钟后，向反应液中加入经稀释的氢氧化钠水溶液。将反应液用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物2.12g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.4-1.9(m，6H)，2.6-2.7(m，2H)，2.87(dd，J＝3.6，9.6，2H)，3.23(t，J＝8.6，2H)，6.15(s，2H).
步骤B：
(3aR，6aS)-顺式-N-甲基六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-胺
使用步骤A所得化合物2.12g，以参考例37步骤C的方法获得无色油状物形式的标题化合物2.53g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.4-1.7(m，6H)，2.19-2.23(m，2H)，2.51-2.60(m，2H)，2.61(s，3H)，3.00(t，J＝9.0，2H).
参考例39：
N-甲基吗啉-4-胺
步骤A：
N-亚甲基吗啉-4-胺
使用N-氨基吗啉2.50g(24.5mmol)，根据参考例38步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.89g(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.01(t，J＝4.9，4H)，3.83(t，J＝4.9，4H)，6.35(d，J＝10.9，1H)，6.52(d，J＝10.9，1H).
步骤B：
N-甲基吗啉-4-胺
使用步骤A所得化合物0.90g(7.9mmol)，根据参考例37步骤C的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物0.89g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.59(s，3H)，2.61-2.73(m，4H)，3.74(t，J＝4.7，4H).
参考例40：
N-甲基硫代吗啉-4-胺
步骤A：
4-亚硝基硫代吗啉
使用硫代吗啉11.53g(111.7mmol)，以参考例37步骤A的方法获得黄色固体形式的标题化合物7.26g(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.57-2.61(m，2H)，2.4-2.89(m，2H)，4.05-4.10(m，2H)，4.49-4.53(m，2H).
步骤B：
N-亚甲基硫代吗啉-4-胺
使用步骤A所得化合物3.00g(22.7mmol)，根据参考例37步骤B的方法获得黄色油状物形式的标题化合物3.38g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.74(t，J＝5.2，4H)，3.39(t，J＝5.2，4H)，6.34(d，J＝10.8，1H)，6.49(d，J＝10.9，1H).
步骤C：
N-甲基硫代吗啉-4-胺
使用步骤B所得化合物3.38g，根据参考例37步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.50g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.57(s，3H)，2.75(d，J＝3.6，4H)，2.92(t，J＝2.8，4H).
参考例41：
N-甲基哌啶-1-胺
步骤A：
N-亚甲基哌啶-1-胺
使用N-亚硝基哌啶2.50g(21.9mmol)，根据参考例37步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.63g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46-1.55(m，2H)，1.66-1.74(m，4H)，2.99(t，J＝5.6，4H)，6.27(d，J＝11.1，1H)，6.46(d，J＝11.1，1H).
步骤B：
N-甲基哌啶-1-胺
使用步骤A所得化合物1.63g(14.5mmol)，根据参考例37步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物1.65g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39-1.42(m，2H)，1.60-1.68(m，4H)，1.83-1.90(m，4H)，2.59(s，3H).
参考例42：
N-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-胺
步骤A：
2-亚硝基-1，2，3，4-四氢异喹啉
使用1，2，3，4-四氢异喹啉5.0g(37.5mmol)，根据参考例37步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.33g(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.11(t，J＝5.9，2H)，4.55(t，J＝5.9，2H)，4.84(s，2H)，7.15-7.30(m，4H).
步骤B：
N-亚甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-胺
使用步骤A所得化合物3.00g(18.5mmol)，根据参考例37步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.86g(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.89(t，J＝5.8，2H)，3.48(t，J＝5.8，2H)，4.19(s，2H)，6.27(d，J＝10.8，1H)，6.47(d，J＝10.8，1H)，7.10-7.19(m，4H).
步骤C：
N-甲基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-胺
使用步骤B所得化合物2.86g(17.9mmol)，根据参考例37步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.65g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.68(s，3H)，2.98(s，4H)，3.87(s，2H)，7.01-7.27(m，4H).
参考例43：
N-甲基吖庚烷-1-胺 盐酸盐
步骤A：
N-亚甲基吖庚烷-1-胺
使用1-氨基高哌啶(1-aminohomopiperidine)2.00g(17.5mmol)，根据参考例38步骤A的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物1.88g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.54-1.59(m，4H)，1.68-1.72(m，4H)，3.35(t，J＝5.5，4H)，5.77(d，J＝11.1，1H)，5.95(d，J＝11.1，1H).
步骤B：
N-甲基吖庚烷-1-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.20g(9.5mmol)，根据参考例37步骤C将所得淡黄色油状物溶解于乙醚15ml，于冰冷却搅拌下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301151
烷溶液1.8ml，将溶液减压下浓缩而获得淡黄色油状物形式的标题化合物0.85g(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.66(brs，4H)，1.87(brs，4H)，2.83(s，3H)，3.38(t，J＝5.4，4H)，9.36(brs，2H).
参考例44：
N-甲基-4-苯基哌嗪-1-胺
步骤A：
N-亚硝基-4-苯基哌嗪-1-胺
使用1-苯基哌嗪5.00g(30.8mmol)，根据参考例37步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.10g(收率19％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.19(t，J＝5.4，2H)，3.42(t，J＝5.4，2H)，3.98(t，J＝5.4，2H)，4.42(t，J＝5.4，2H)，6.92-6.98(m，3H)，7.2-7.4(m，2H).
步骤B：
N-亚甲基-4-苯基哌嗪-1-胺
使用步骤A所得化合物1.10g(5.8mmol)，根据参考例37步骤B的方法获得黄色油状物形式的标题化合物1.35g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.15-3.18(m，4H)，3.31-3.35(m，4H)，6.37(d，J＝10.9，1H)，6.35(d，J＝10.9，1H)，6.85-6.97(m，3H)，7.24-7.30(m，2H).
步骤C：
N-甲基-4-苯基哌嗪-1-胺
使用步骤B所得化合物1.35g，根据参考例37步骤C的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物1.0g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.63(s，3H)，2.81(t，J＝4.8，4H)，3.25(t，J＝4.8，4H)，6.82-6.94(m，3H)，7.2-7.3(m，2H).
参考例45：
(2-氟苄基)甲基胺
向四氢呋喃5ml中，在冰冷却搅拌下，加入溶解于40％甲基胺水溶液5ml以及四氢呋喃2ml中的2-氟苄基溴1.00g(5.29mmol)，于同温度搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，将有机层用水以及以饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱纯化而获得无色油状物形式的标题化合物0.65g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.43(s，3H)，3.79(s，2H)，7.01-7.12(m，2H)，7.21-7.25(m，1H)，7.29-7.33(m，1H).
参考例46：
4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-氧代-1-哌啶羧酸叔丁酯3.99g(20mmol)中加入乙醇30ml，在冰冷却搅拌下，加入甲基胺盐酸盐2.70g(40mmol)、三乙基胺5.6ml(40mmol)、以及异丙醇钛(IV)11.8ml(40mmol)后，于室温搅拌8小时。接着，向反应液中加入硼氢化钠1.14g(30mmol)，于室温搅拌15小时。向反应液中加入28％氨水，将反应溶液用硅藻土过滤。将滤液于减压下浓缩，向残渣中加入水，用二氯甲烷-乙醇＝5∶1的混合溶剂萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(二氯甲烷-甲醇)纯化而获得淡黄色油状物形式标题化合物2.46g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16-1.29(m，2H)，1.46(s，9H)，1.83-1.87(m，2H)，2.44(s，3H)，2.46-2.53(m，1H)，2.80(t，J＝11.7，2H)，4.02-4.05(m，2H).
参考例47：
N-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-胺
步骤A：
1-苯亚甲基氨基-哌嗪
根据西德专利申请公开第2127171号说明书所记载的方法由哌嗪20.0g获得淡黄色固体形式的标题化合物5.9g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.05-3.09(m，4H)，3.14-3.19(m，4H)，7.2-7.4(m，3H)，7.57-7.62(m，3H).
步骤B：
1-苯亚甲基氨基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪
将步骤A所得化合物3.45g(18.24mmol)溶解于二氯甲烷50ml中，加入三乙基胺3.8ml(27mmol)及2-硝基苯磺酰氯4.45g(20.1mmol)，于室温搅拌8小时后，将其直接放置一夜。将反应液用稀氢氧化钠水溶液200ml稀释后，用乙醚200ml萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩而获得黄绿色无定形固体形式的标题化合物6.61g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.28(t，J＝5.5，4H)，3.52(t，J＝5.3，4H)，7.28-7.35(m，3H)，7.57-7.75(m，6H)，8.00-8.05(m，1H).
步骤C：
4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-胺
向步骤B所得化合物6.61g(17.67mmol)中加入1当量盐酸，在装设有迪安斯达克除水装置(Dean-Stark trap)的烧瓶中，共沸蒸馏除去所生成的苯甲醛6小时。将反应液冷却，用乙醚洗净后，向水层中加入碳酸钾使其成为碱性。用乙酸乙酯150ml萃取2次，合并有机层，用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶剂在减压下浓缩而获得黄色油状物形式的标题化合物4.85g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.70(t，J＝4.8，4H)，3.19(brs，2H)，3.38(t，J＝4.5，4H)，7.61-7.75(m，3H)，7.96-8.00(m，1H).
步骤D：
N-亚甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-胺
使用步骤C所得化合物4.85g(16.94mmol)，根据参考例38步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物4.93g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.13(t，J＝5.1，4H)，3.48(t，J＝4.8，4H)，6.39(d，J＝10.8，1H)，6.52(d，J＝10.5，1H)，7.62-7.75(m，3H)，7.99-8.02(m，1H).
步骤E：
N-甲基-4-[(2-硝基苯基)磺酰基]哌嗪-1-胺
向甲醇50ml-四氢呋喃30ml的混合溶剂中，加入步骤D所得化合物4.93g(16.53mmol)，在冰冷却搅拌下，加入氰基硼氢钠1.35g(21.49mmol)，进一步一点一点地滴加乙酸1ml、甲醇10ml溶液。滴加结束后，于同温度再搅拌30分钟。将反应液注入稀氢氧化钠水溶液中，用氯仿萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.77g(收率56％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.56(s，3H)，2.74(t，J＝4.9，4H)，3.38(t，J＝4.9，4H)，7.60-7.75(m，3H)，7.95-7.98(m，1H).
参考例48：
N-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-胺
步骤A：
1-苄基-4-(甲基磺酰基)哌嗪
向二氯甲烷50ml中加入1-苄基哌嗪10.0g(56.73mmol)，在冰冷却搅拌下，加入甲磺酰氯4.4ml(56.85mmol)，于同温度搅拌1小时。将反应液用10％碳酸钠水溶液稀释后，用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液减压下浓缩，由此获得淡黄色固体形式的标题化合物9.58g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.55(t，J＝5.0，4H)，2.77(s，3H)，3.24(t，J＝5.0，4H)，3.55(s，2H)，7.24-7.36(m，5H).
步骤B.
1-(甲基磺酰基)哌嗪 盐酸盐
向二氯甲烷70ml中加入步骤A所得化合物9.58g(37.66mmol)，在冰冷却搅拌下，加入氯甲酸1-氯乙酯4.53ml(41.43mmol)后，于室温搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩后，将残余物溶解于甲醇70ml中，加热回流30分钟。将反应液冷却至室温，过滤析出的固体，用少量的甲醇洗净。滤液于减压下浓缩，过滤析出的固体，用少量的甲醇洗净。合并所得固体，通过用乙醚洗净而获得无色固体形式的标题化合物6.65g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.99(s，3H)，3.16(t，J＝5.4，4H)，3.38(t，J＝5.7，4H)，9.59(brs，1H)，9.90(brs，1H).
步骤C：
1-(甲基磺酰基)-4-亚硝基哌嗪
使用步骤B所得化合物6.65g(33.14mmol)，根据参考例37步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.75g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.85(s，3H)，3.25(t，J＝5.4，2H)，3.51(t，J＝5.1，2H)，3.96(t，J＝5.4，2H)，4.39-4.56(m，2H).
步骤D：
N-亚甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-胺
使用步骤C所得化合物3.75g(19.41mmol)，根据参考例37步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.12g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.82(s，3H)，3.16(t，J＝4.9，4H)，3.39(t，J＝4.9，4H)，6.41(d，J＝10.5，1H)，6.53(d，J＝10.6，1H).
步骤E：
N-甲基-4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-胺
使用步骤D所得化合物2.12g(11.08mmol)，根据参考例37步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物1.73g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.39(s，3H)，2.78(t，J＝4.2，4H)，2.80(s，3H)，3.33(t，J＝4.8，4H).
参考例49：
甲基[2-(2-噻吩基)乙基]胺 盐酸盐
步骤A：
[2-(2-噻吩基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(2-噻吩基)乙基]胺2.00g(15.72mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物3.86g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(s，9H)，3.12(t，J＝6.6，2H)，3.39(q，J＝6.6，2H)，4.65(brs，1H)，6.83(dt，J＝1.2，3.6，1H)，6.94(dd，J＝3.6，5.1，1H)，7.15(dd，J＝1.2，5.1，1H).
步骤B：
甲基[2-(2-噻吩基)乙基]胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物3.86g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.44g(由步骤A起计算的总收率为87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.55(s，3H)，3.09-3.24(m，4H)，6.97-7.01(m，2H)，7.42(d，J＝4.1，1H)，9.23(brs，2H).
参考例50：
[2-(2-呋喃基)乙基]甲基胺
步骤A：
[2-(2-呋喃基)乙基]胺
向氢化锂铝2.05g(53.91mmol)中加入四氢呋喃50ml，在冰冷下搅拌。向其中加入2-(2-硝基乙烯基)呋喃2.50g(17.97mmol)的四氢呋喃30ml溶液后加热回流1小时。将反应液冰冷却后，在搅拌下依次加入含水乙醚80ml、四氢呋喃80ml、饱和硫酸钠水溶液14ml。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩，由此获得红褐色油状物形式的标题化合物1.87g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.77(t，J＝6.5，2H)，2.98(t，J＝6.5，2H)，6.06(d，J＝3.1，1H)，6.29(dd，J＝2.5，4.8，1H)，7.33(d，J＝1.7，1H).
步骤B：
[2-(2-呋喃基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用步骤A所得化合物1.87g(16.83mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物3.94g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(s，9H)，2.82(t，J＝6.6，2H)，3.41(q，J＝6.6，2H)，4.67(brs，1H)，6.07(d，J＝3.3，1H)，6.30(dd，J＝2.4，5.1，1H)，7.33(d，J＝1.2，1H).
步骤C：
[2-(2-呋喃基)乙基]甲基胺
向氢化锂铝1.79g(47.16mmol)中加入四氢呋喃40ml，在冰冷下搅拌。向其中加入步骤B所得化合物3.94g的四氢呋喃20ml溶液后加热回流3小时。将反应液冰冷却后，于搅拌下依次加入含水乙醚60ml、四氢呋喃60ml、饱和硫酸钠水溶液12ml。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩，由此获得红褐色油状物形式的标题化合物1.76g(由步骤B起计算的总收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.44(s，3H)，2.82-2.83(m，4H)，6.04(d，J＝2.4，1H)，6.29(dd，J＝2.1，3.0，1H)，7.31(t，J＝1.5，1H).
参考例51：
[2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(2-甲氧基苯基)乙基]胺2.00g(13.23mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物4.44g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42(s，9H)，2.81(t，J＝6.8，2H)，3.31-3.40(m，2H)，3.82(s，3H)，6.87(t，J＝8.4，1H)，6.90(t，J＝7.6，1H)，7.13(d，J＝7.4，1H)，7.22(dt，J＝1.6，8.0，1H).
步骤B：
[2-(2-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物4.44g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.47g(由步骤A起计算的总收率为93％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.52-2.56(m，3H)，2.89-3.08(m，4H)，3.80(s，3H)，6.91(t，J＝7.6，1H)，7.00(d，J＝8.1，1H)，7.18(dd，J＝1.4，7.5，1H)，7.26(dt，J＝1.5，8.1，1H)，9.15(brs，2H).
参考例52：
[2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
[2-(3-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(3-甲氧基苯基)乙基]胺2.00g(13.23mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物4.53g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(s，9H)，2.77(t，J＝7.0，2H)，3.38(q，J＝6.5，2H)，3.80(s，3H)，4.55(brs，1H)，6.73-6.80(m，3H)，7.22(t，J＝7.7，1H).
步骤B：
[2-(3-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物4.53g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.15g(由步骤A起计算的总收率为81％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.50-2.54(m，3H)，2.93(t，J＝6.8，2H)，3.02-3.18(m，2H)，3.75(s，3H)，6.80-6.85(m，3H)，7.25(t，J＝8.0，1H)，9.15(brs，2H).
参考例53：
[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
[2-(4-甲氧基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(4-甲氧基苯基)乙基]胺2.00g(13.23mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.98g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.43(s，9H)，2.73(t，J＝7.0，2H)，3.34(q，J＝6.5，2H)，3.79(s，3H)，4.54(brs，1H)，6.85(d，J＝8.6，2H)，7.11(d，J＝8.6，2H).
步骤B：
[2-(4-甲氧基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物3.98g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.15g(由步骤A起计算的总收率为81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.50-2.55(m，3H)，2.88(t，J＝6.7，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.73(s，3H)，6.89(d，J＝8.5，2H)，7.18(d，J＝8.7，2H)，9.12(brs，2H).
参考例54：
[2-(2-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
1-甲基-2-(2-硝基乙烯基)苯
将邻-甲苯甲醛10.00g(83.23mmol)溶解于乙酸50ml，加入乙酸铵6.93g(89.89mmol)及硝基甲烷7ml(129mmol)，于110℃搅拌8小时后，于室温放置一夜。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得褐色油状物形式的标题化合物12.71g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.49(s，3H)，7.23-7.29(m，2H)，7.36-7.42(m，1H)，7.48-7.53(m，2H)，8.30(d，J＝13.5，1H).
步骤B：
[2-(2-甲基苯基)乙基]胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物12.71g(77.89mmol)，根据参考例50步骤A的方法，获得[2-(2-甲基苯基)乙基]胺的粗产物。将其溶解于乙酸乙酯200ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301231
烷溶液20ml，过滤析出的固体，用异丙醚洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.30g(收率32％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.92(brs，4H)，7.12-7.20(m，4H)，8.23(brs，3H).
步骤C：
[2-(2-甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用步骤B所得化合物2.50g(14.56mmol)、三乙基胺3ml(21.8mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.73g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(s，9H)，2.33(s，3H)，2.81(t，J＝7.1，2H)，3.34(q，J＝6.7，2H)，4.58(brs，1H)，7.05-7.15(m，4H).
步骤D：
[2-(2-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤C所得化合物3.73g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.35g(由步骤C起计算的总收率为87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.56(s，3H)，2.93-3.04(m，4H)，7.13-7.20(m，4H)，9.24(brs，2H).
参考例55：
[2-(3-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
1-甲基-3-(2-硝基乙烯基)苯
使用间-甲苯甲醛10.00g(83.23mmol)，根据参考例54步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物12.75g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.40(s，3H)，7.30-7.36(m，4H)，7.58(d，J＝13.8，1H)，7.98(d，J＝13.8，1H).
步骤B：
[2-(3-甲基苯基)乙基]胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物12.75g(78.14mmol)，根据参考例50步骤A的方法，获得[2-(3-甲基苯基)乙基]胺的粗产物。将其溶解于乙酸乙酯100ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301232
烷溶液21ml，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物3.27g(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.84-3.05(m，4H)，7.03-7.07(m，3H)，7.21(t，J＝7.9，1H)，8.20(brs，3H).
步骤C：
[2-(3-甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用步骤B所得化合物2.50g(14.56mmol)、三乙基胺3ml(21.9mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物3.78g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(s，9H)，2.33(s，3H)，2.76(t，J＝7.0，2H)，3.37(q，J＝6.7，2H)，4.54(brs，1H)，6.98-7.05(m，3H)，7.20(t，J＝7.4，1H).
步骤D：
[2-(3-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤C所得化合物3.78g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.24g(由步骤C起计算的总收率为83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.54(s，3H)，2.89-2.95(m，2H)，3.05-3.11(m，2H)，7.03-7.08(m，3H)，7.22(t，J＝7.6，1H)，9.15(brs，2H).
参考例56：
[2-(4-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
步骤A：
[2-(4-甲基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯
使用[2-(4-甲基苯基)乙基]胺3.63g(26.85mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物7.13g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.43(s，9H)，2.33(s，3H)，2.75(t，J＝6.9，2H)，3.35(q，J＝6.6，2H)，4.53(brs，1H)，7.06-7.13(m，4H).
步骤B：
[2-(4-甲基苯基)乙基]甲基胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物7.13g，根据参考例23步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.85g(由步骤A起计算的总收率为77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.28(s，3H)，2.53(s，3H)，2.87-2.94(m，2H)，3.03-3.09(m，2H)，7.14(s，4H)，9.13(brs，2H).
参考例57：
反式-N-甲基-2-苯基环丙烷胺
步骤A：
N-(反式-2-苯基环丙基)甲酰胺
将反式-2-苯基环丙基胺盐酸盐2.74g(16.15mmol)溶解于水50ml，加入碳酸钾使其成为碱性后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液。向残余物中加入甲酸18.5ml，用冰冷却后，于搅拌下滴加乙酸酐7ml。将反应液于室温放置一夜后，再次进行冰冷却，加入水7ml，于减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯稀释后，用5％碳酸钾水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡褐色固体形式的标题化合物2.36g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.17-1.35(m，2H)，2.04-2.21(m，1H)，2.80-2.95(m，1H)，5.87(brs，0.6H)，6.52(brs，0.4H)，7.05-7.35(m，5H)，8.19(s，0.6H)，8.30(d，J＝11.7，0.4H).
步骤B：
反式-N-甲基-2-苯基环丙烷胺
向硼氢化钠0.66g(17.57mmol)的四氢呋喃55ml悬浊液中在室温下滴加步骤A所得化合物2.36g(14.64mmol)的四氢呋喃32ml溶液。接着滴加碘1.86g(7.33mmol)的四氢呋喃63ml溶液后，加热回流一夜。将反应液进行冰冷却，加入甲醇125ml后，减压浓缩。向残余物中加入10％碳酸钾水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.23g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.94-1.00(m，1H)，1.05-1.10(m，1H)，1.87-1.95(m，1H)，2.29-2.35(m，1H)，2.51(s，3H)，7.04-7.35(m，5H).
参考例58：
甲基(3-苯基丙基)胺
步骤A：
(反式-2-苯基环丙基)氨基甲酸叔丁酯
使用反式-2-苯基环丙基胺盐酸盐1.12g(6.60mmol)、三乙基胺1.0ml(7.17mmol)，根据参考例23步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物944mg(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10-1.19(m，2H)，1.45(s，9H)，2.00-2.07(m，1H)，2.73(brs，1H)，4.85(brs，1H)，7.11-7.29(m，5H).
步骤B：
甲基(3-苯基丙基)胺
使用步骤A所得化合物930mg(3.99mmol)，根据参考例50步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物605mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68-1.89(m，2H)，2.43(s，3H)，2.61(t，J＝7.5，2H)，2.66(t，J＝7.5，2H)，7.51-7.35(m，5H).
参考例59：
N-甲基-4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-胺 盐酸盐
步骤A：
4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基甲酸叔丁酯
将根据Journal of Organic Chemistry 31卷3592-3595页(1966年)所记载的方法所合成的2，3-双(溴甲基)噻吩3.59g(13.3mmol)、参考例17步骤A的化合物1.94g(13.3mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮100ml，将反应液的温度保持于80～85℃，于搅拌下缓慢加入三乙基胺5.0ml(35.9mmol)。于同温度加热搅拌10小时后，在室温放置一夜。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得橙色油状物形式的标题化合物1.31g(收率39％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.40(brs，9H)，3.10(s，3H)，4.30(brs，2H)，4.42(brs，2H)，6.80(d，J＝4.8，1H)，7.20(d，J＝4.8，1H).
步骤B：
N-甲基-4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.31g(5.15mmol)，根据参考例18步骤B的方法获得淡紫色固体形式的标题化合物764mg(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.75(s，3H)，4.32(brs，2H)，4.46(brs，2H)，6.97(d，J＝4.8，1H)，7.55(d，J＝4.8，1H)，11.05(brs，2H).
参考例60：
N，5-二甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
步骤A：
(4-甲基-1，2-亚苯基)二甲醇
向四氢呋喃200ml中加入氢化锂铝4.91g(129mmol)，在冰冷却下搅拌。接着加入4-甲基酞酸酐10.4g(64.1mmol)的四氢呋喃溶液100ml后加热回流90分钟。将反应液冰冷却后，于搅拌下依次加入水4.91ml、15％氢氧化钠水溶液4.91ml、水14.7ml、无水硫酸镁。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色油状物形式的标题化合物9.34g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.8-2.9(m，1H)，2.9-3.0(m，1H)，4.69(s，2H)，4.71(2H，s)，7.12(d，J＝7.6，1H)，7.17(s，1H)，7.23(d，J＝7.6，1H).
步骤B：
1，2-双(溴甲基)-4-甲基苯
向步骤A所得化合物9.34g(61.4mmol)中加入47％氢溴酸60ml，在100℃加热搅拌90分钟。将反应液冷却后，用水稀释后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得橙色固体形式的标题化合物16.7g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.33(s，3H)，4.63(s，2H)，4.64(2H，s)，7.10(d，J＝7.7，1H)，7.17(s，1H)，7.25(d，J＝7.7，1H).
步骤C：
甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基甲酸叔丁酯
使用步骤B所得化合物16.6g(59.7mmol)，根据参考例17步骤B的方法获得粗制红色油状物形式的标题化合物13.8g。将其直接用于下一步骤。
步骤D：
N，5-二甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-胺 盐酸盐
将步骤C所得化合物13.8g溶解于乙醇65ml，室温下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301271
烷溶液65ml，在同温度搅拌一昼夜。向反应液中加入活性炭，将不溶物用硅藻土过滤后，减压浓缩溶液。将所得固体用丙酮-乙醚的混合溶剂洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物5.68g(由步骤C起计算的收率为48％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.77(brs，3H)，4.36(brs，4H)，7.11(d，J＝7.5，1H)，7.15(s，1H)，7.22(d，J＝7.5，1H)，10.82(brs，2H).
参考例31～60的化合物如下所示。
[表2]
参考例61：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
4-甲基-3-硝基苯甲酸 叔丁酯
将4-甲基-3-硝基苯甲酸40.0g(221mmol)、4-二甲基氨基吡啶54.5g(446mmol)、WSC84.4g(440mmol)溶解于二氯甲烷450ml。室温搅拌下，加入叔丁醇34.4g(464mmol)，在同温度搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂500ml稀释。将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡黄色固体形式的标题化合物48.7g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61(s，9H)，2.65(s，3H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，8.09(dd，J＝1.4，8.0，1H)，8.52(dd，J＝1.4，1H).
步骤B：
4-甲基-3-氨基苯甲酸 叔丁酯
将步骤A的化合物29.3g(123mmol)溶解于甲醇500ml，向其中加入氯化铁(FeCl3)1.73g(10.7mmol)、以及活性炭4.5g后于室温下搅拌。接着加入肼1水合物20ml(412mmol)后，加热回流45分钟。将反应液冷却后，用硅藻土过滤，减压浓缩溶液。将所得油状物用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂300ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡黄色油状物形式的标题化合物26.2g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.57(s，9H)，2.20(s，3H)，3.67(brs，2H)，7.07(d，J＝7.6，1H)，7.29(d，J＝1.5，1H)，7.33(dd，J＝1.5，7.6，1H).
步骤C：
N-(5-叔丁氧基羰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
混合步骤B所得化合物26.2g、溴乙酸乙酯80ml(719mmol)、以及N，N-二异丙基乙基胺130ml(764mmol)，在140℃加热搅拌200分钟。将反应液冷却，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。通过将所得油状物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物46.3g(由步骤B起计算的收率为99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，1.58(s，9H)，2.38(s，3H)，4.03(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.19(d，J＝7.8，1H)，7.60(dd，J＝1.7，7.8，1H)，7.78(d，J＝1.7，1H).
步骤D：
N-(5-羧基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤C所得化合物38.8g(102mmol)溶解于二氯甲烷100ml，在冰冷却下加入三氟乙酸100ml之后，在室温下放置一昼夜。将反应液于减压下浓缩，通过向所得油状物中加入水而使固体析出。将其过滤，用水洗净，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物29.3g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，6H)，2.32(s，3H)，4.03(s，4H)，4.05(q，J＝7.2，4H)，7.26(d，J＝8.1，1H)，7.52(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.70(d，J＝1.2，1H)，12.75(brs，1H).
步骤E：
N-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤D所得化合物8.03g(24.8mmol)加入二氯甲烷160ml中，在冰冷却下于搅拌下加入草酰氯3.0ml(35mmol)、以及催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩后，溶解于四氢呋喃100ml，在冰冷却下搅拌的同时加入28％氨水20ml，在同温度搅拌1小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、饱和食盐水洗净后，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物8.77g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.39(s，3H)，4.04(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.4-6.2(broad，2H)，7.23(d，J＝7.8，1H)，7.41(dd，J＝1.8，7.8，1H)，7.69(d，J＝1.8，1H).
步骤F：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤E所得化合物8.77g溶解于二氯甲烷150ml，在冰冷下搅拌。接着依次加入三氯乙酰氯3.2ml(29mmol)、三乙基胺8.0ml(57mmol)，于同温度搅拌40分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，萃取有机层，将有机层进一步用10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得固体用己烷洗净后，通过减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物6.03g(由步骤E起计算的收率为80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，2.39(s，3H)，4.02(s，4H)，4.16(q，J＝7.2，4H)，7.25-7.27(m，2H)，7.46(s，1H).
步骤G：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
将步骤F所得化合物6.02g(19.8mmol)溶解于甲醇-四氢呋喃＝1∶1的混合溶剂100ml。于室温搅拌下，加入1当量氢氧化钠100ml，在同温度下搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩后，加入1当量盐酸110ml，将水层用氯仿萃取4次。将有机层混合后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得固体用乙醚-己烷的混合溶剂洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.26g(收率87％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，3.95(s，4H)，7.33-7.37(m，2H)，7.42(s，1H)，12.54(brs，2H).
参考例62：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301321
二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向乙醇350ml-水100ml的混合溶剂中加入参考例61步骤F所得化合物12.97g(42.62mmol)、乙酸钠17.54g(214mmol)以及盐酸羟胺14.85g(214mmol)，加热回流2小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯1000ml稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩获得黄色油状物。将其溶解于甲苯50ml，加入N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇(N，N-dimethylacetamide-dimethylacetal)26ml，于100℃加热搅拌45分钟。将反应液冷却后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，将有机层用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，将所得固体用乙醚-己烷＝1∶1的混合溶剂洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物10.38g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.40(s，3H)，2.63(s，3H)，4.07(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.26(d，J＝7.8，1H)，7.68(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.90(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301331
二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸
将步骤A所得化合物10.32g(28.56mmol)溶解于甲醇100ml-四氢呋喃40ml的混合溶剂。在室温搅拌下，加入1当量氢氧化钠110ml，在同温度搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩后，加入1当量盐酸150ml，过滤析出的固体，用水洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物8.64g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.65(s，3H)，3.98(s，4H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.54(dd，J＝1.4，8.1，1H)，7.70(d，J＝1.4，1H)，12.50(brs，2H).
参考例63：
N-(2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用邻-甲苯胺10.0g(93.3mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物19.12g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.24(s，3H)，3.91(s，4H)，6.87-6.93(m，1H)，7.04-7.13(m，3H)，12.43(brs，2H).
参考例64：
N-(3-氯-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用3-氯-2-甲基苯胺1.88g(13.28mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.92g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，3.92(s，4H)，7.10(brs，3H)，12.45(brs，2H).
参考例65：
N-(5-氯-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用5-氯-2-甲基苯胺盐酸盐5.03g(28.25mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物5.98g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.21(s，3H)，3.92(s，4H)，6.95(dd，J＝2.1，8.1，1H)，7.04(d，J＝2.1，1H)，7.14(d，J＝8.1，1H)，12.51(brs，2H).
参考例66：
N-(4-氯-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用4-氯-2-甲基苯胺5.00g(35.3mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物3.88g(收率43％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.31(s，3H)，4.00(s，4H)，7.08-7.18(m，3H).
参考例67：
N-(5-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
2-甲基-5-(2-甲基-1，3-二氧戊环-2-基)苯胺
于装设有迪安斯达克除水装置(Dean-Stark trap)的烧瓶中，加入甲苯200ml、4-甲基-3-硝基乙酰苯9.77g(54.53mmol)、乙二醇4.6ml以及对-甲苯磺酸·1水合物0.79g，加热回流100分钟。将反应液冷却后，用稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，通过将溶液在减压下浓缩获得13.0g的粗制茶色油状物。使用该粗制油状物，根据参考例61步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物9.89g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.63(s，3H)，2.15(s，3H)，3.61(brs，2H)，3.76-3.82(m，2H)，3.98-4.04(m，2H)，6.80(s，1H)，6.82(d，J＝7.4，1H)，7.02(d，J＝7.4，1H).
步骤B：
N-(5-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
混合步骤A所得化合物9.87g(51.08mmol)、溴乙酸乙酯23ml(207mmol)、以及N，N-二异丙基乙基胺45ml(265mmol)，在140℃加热搅拌200分钟。将反应液冷却，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，将有机层用10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物溶解于四氢呋喃160ml，加入6当量盐酸水溶液25ml，在室温搅拌30分钟。向反应液中加入水以及乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物16.30g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，4.04(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，7.24(d，J＝8.1，1H)，7.57(dd，J＝1.8，8.1，1H)，7.80(d，J＝2.1，1H).
步骤C：
N-(5-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物4.22g(13.13mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色固体形式的标题化合物2.63g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.50(s，3H)，3.96(s，4H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.54(d，J＝7.8，1H)，7.63(s，1H)，12.46(brs，2H).
参考例68：
N-(4-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
4-氨基-3-甲基苄腈
向乙醇500ml-水60ml-乙酸30ml的混合溶剂中，加入3-甲基-4-硝基苄腈8.40g(51.8mmol)以及还原铁18g(322mmol)，在85℃加热搅拌3小时。将反应液冷却后，用硅藻土过滤，减压浓缩溶液。将所得残渣用乙酸乙酯稀释，用稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡黄色固体形式的标题化合物6.37g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04(s，3H)，5.89(brs，2H)，6.64(d，J＝8.1，1H)，7.26-7.31(m，2H).
步骤B：
N-(4-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物4.47g(33.8mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得浅桃红色固体形式的标题化合物2.60g(收率31％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.26(s，3H)，4.01(s，4H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，7.49-7.55(m，2H)，12.64(brs，2H).
参考例69：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301351
二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
3-甲基-4-硝基苯甲酸 叔丁酯
使用3-甲基-4-硝基苯甲酸50.0g(276mmol)，根据参考例61步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物55.6g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61(s，9H)，2.62(s，3H)，7.88-7.97(m，3H).
步骤B：
4-氨基-3-甲基苯甲酸 叔丁酯
将步骤A所得化合物55.6g(234mmol)溶解于乙醇200ml-四氢呋喃100ml的混合溶剂，接着加入悬浮在乙醇20ml中的10％钯碳(含水)10g。在氢气环境下，于室温搅拌5小时，将反应液用硅藻土过滤。通过减压下浓缩所得溶液而获得褐色油状物形式的标题化合物51.5g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.57(s，9H)，2.17(s，3H)，3.95(brs，2H)，6.62(d，J＝8.1，1H)，7.66-7.70(m，2H).
步骤C：
N-(4-叔丁氧基羰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
混合步骤B所得化合物51.5g、溴乙酸乙酯160ml(1.44mol)、以及N，N-二异丙基乙基胺250ml(1.47mol)，在140℃加热搅拌10小时。将反应液冷却，用乙酸乙酯稀释后，将有机层用20％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得标题化合物以及N-(4-叔丁氧基羰基-2-甲基)苯基甘氨酸乙酯的混合物。向该混合物中加入溴乙酸乙酯80ml(719mmol)、以及N，N-二异丙基乙基胺125ml(735mmol)，再次在140℃加热搅拌11小时，之后通过进行与先前同样纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物95.3g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.3，6H)，1.57(s，9H)，2.34(s，3H)，4.06(s，4H)，4.15(q，J＝7.3，4H)，7.10(d，J＝8.3，1H)，7.74(dd，J＝2.1，8.3，1H)，7.78(d，J＝2.1，1H).
步骤D：
N-(4-羧基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用依步骤C的方法所得的化合物15.0g(39.5mmol)，根据参考例61步骤D的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物14.1g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，2.36(s，3H)，4.10(s，4H)，4.17(q，J＝6.9，4H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，7.86(dd，J＝1.9，8.4，1H)，7.90(d，J＝1.9，1H)，9.77(brs，1H)
步骤E：
N-[4-(氨基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤D所得化合物14.1g，根据参考例61步骤E的方法获得无色固体形式的标题化合物11.2g(由步骤D起计算的收率为88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝6.9，6H)，2.36(s，3H)，4.06(s，4H)，4.14(q，J＝6.9，4H)，5.90-5.99(broad，2H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，7.55(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H).
步骤F：
N-(4-氰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤E所得化合物11.2g(34.8mmol)，根据参考例61步骤F的方法获得无色固体形式的标题化合物9.64g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.5，6H)，2.33(s，3H)，4.06(s，4H)，4.17(q，J＝7.5，4H)，7.12(d，J＝8.2，1H)，7.38-7.43(m，2H).
步骤G：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301371
二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤F所得化合物9.64g(31.67mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物8.03g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.38(s，3H)，2.64(s，3H)，4.08(s，4H)，4.15(q，J＝7.5，4H)，7.21(d，J＝8.4，1H)，7.81(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.86(d，J＝2.1，1H).
步骤H：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301372
二唑-3-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤G所得化合物8.03g(22.22mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物7.74g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.63(s，3H)，3.99(s，4H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，7.69(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.74(d，J＝1.8，1H)，12.58(brs，2H).
参考例70：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例69步骤D的化合物2.50g(7.7mmol)溶解于二氯甲烷85ml，在冰冷却搅拌下，加入草酰氯1.00ml(11.6mmol)、以及催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，在室温下搅拌2小时。浓缩反应液，将所得油状物溶解于二氯甲烷85ml，在冰冷却搅拌下，加入1-甲基肼羧酸叔丁酯1.70g(11.6mmol)及三乙基胺4.3ml(31mmol)，在室温下搅拌2小时。将反应液浓缩后，将所得油状物溶于乙酸乙酯，用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.15g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.1，6H)，1.46(brs，9H)，2.27(brs，3H)，3.17(brs，3H)，4.03(brs，4H)，4.13(q，J＝6.8，4H)，6.95-7.09(m，1H)，7.53-7.56(m，1H)，7.63(s，1H)，8.7-9.22(m，1H).
步骤B：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物3.15g(6.97mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色油状物形式的标题化合物2.29g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.33(s，9H)，2.28(s，3H)，3.09(s，3H)，3.98(s，4H)，7.00(d，J＝8.4，1H)，7.52-7.60(m，2H)，10.4(s，1H)，12.5(brs，2H).
参考例71：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例69步骤D的化合物2.50g(7.7mmol)、1-乙基肼羧酸叔丁酯1.86g(11.6mmol)，根据参考例70步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.60g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(t，J＝4.2，3H)，1.24(t，J＝7.5，6H)，1.46(brs，9H)，2.30(brs，3H)，3.60(q，J＝7.2，2H)，4.04(brs，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，7.09(brs，1H)，7.53(d，J＝8.1，1H)，7.62(s，1H).
步骤B：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物2.60g(5.58mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色油状物形式的标题化合物1.9g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.00-1.07(m，3H)，1.33(s，9H)，2.28(s，3H)，3.43(q，J＝7.2，2H)，3.98(s，4H)，7.02(d，J＝8.4，1H)，7.55-7.68(m，2H)，10.3(s，1H)，12.2(brs，2H).
参考例72：
N-[5-(叔丁氧基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例61步骤C的化合物7.44g(19.6mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物5.46g(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.52(s，9H)，2.30(s，3H)，3.94(s，4H)，7.23(d，J＝8.1，1H)，7.44(dd，J＝0.9，8.1，1H)，7.62(d，J＝0.9，1H)，12.48(brs，2H).
参考例73：
N-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例61步骤E的化合物3.16g(9.80mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.56g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.28(s，3H)，3.94(s，4H)，7.17(d，J＝7.8，1H)，7.18(brs，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.60(s，1H)，7.85(brs，1H)，12.41(brs，2H).
参考例74：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例61步骤D的化合物15.92g(49.24mmol)、1-甲基肼羧酸叔丁酯9.93g(67.93mmol)，根据参考例70步骤A的方法获得粗制橙黄色油状物形式的标题化合物24.27g。将其直接使用于后续步骤。
步骤B：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物24.27g，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物16.51g(由步骤A计算的收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.33(s，5.4H)，1.45(s，3.6H)，2.30(s，3H)，3.02(s，1.2H)，3.08(s，1.8H)，3.96(s，4H)，7.22(d，J＝7.8，1H)，7.32-7.43(m，1H)，7.5-7.6(m，1H)，10.50(s，0.6H)，10.54(s，0.4H)，12.45(brs，2H).
参考例75：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例61步骤D的化合物1.50g(4.63mmol)、1-乙基肼羧酸叔丁酯1.12g(7mmol)，根据参考例70步骤A的方法获得无色油状物形式的标题化合物2.10g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09-1.28(m，9H)，1.47(s，9H)，2.37(s，3H)，3.62(q，J＝7.1，2H)，4.02(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，7.18(brs，1H)，7.38(d，J＝7.6，1H)，7.65(s，1H).
步骤B：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物2.10g(4.5mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色油状物形式的标题化合物1.71g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.08(t，J＝6.9，3H)，1.33-1.43(m，9H)，2.29(s，3H)，3.36-3.45(m，2H)，3.95(s，4H)，7.21(d，J＝7.8，1H)，7.34-7.41(m，1H)，7.53-7.66(m，1H)，10.38-10.43(m，1H)，12.45(brs，2H).
参考例76：
N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向甲苯20ml中加入参考例61步骤D的化合物3.06g(9.46mmol)、叠氮化磷酸二苯酯2.24ml(10.4mmol)、三乙基胺1.45ml(10.4mmol)，加热回流90分钟。接着向反应液中加入叔丁醇9.0ml，继续加热回流7小时。将反应液冷却至室温后，在减压下浓缩。将残渣用二氯甲烷稀释，将有机层用水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得粗产物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.39g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝6.9，6H)，1.50(s，9H)，2.27(s，3H)，4.01(s，4H)，4.14(q，J＝6.9，4H)，6.35(brs，1H)，7.04(m，2H)，7.15(s，1H).
步骤B：
N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用通过步骤A的方法所得化合物3.38g(8.00mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物2.39g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.45(s，9H)，2.15(s，3H)，3.88(s，4H)，6.94-6.98(m，2H)，7.22(s，1H)，9.12(s，1H)，12.4(brs，2H).
参考例77：
N-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例61步骤D的化合物1.00g(3.1mmol)、乙醇0.4ml(6.2mmol)，根据参考例61步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.20g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.5，6H)，1.37(t，J＝7.5，3H)，2.39(s，3H)，4.05(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，7.22(d，J＝7.8，1H)，7.66(dd，J＝7.8，1.2，1H)，7.85(d，J＝1.2，1H).
步骤B：
N-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
将步骤A所得化合物0.62g(1.76mmol)溶解于乙醇10ml-四氢呋喃5ml的混合溶剂，在室温搅拌下，加入1当量氢氧化钠3.53ml(3.53mmol)，在同温度搅拌90分钟。向反应液中加入1当量盐酸5ml，将反应液用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得粗制无色油状物形式的标题化合物0.52g。
参考例78：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321301411
唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-5-{[(2-氧代丙基)氨基]羰基}苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例61步骤D的化合物2.00g(6.18mmol)溶解于二氯甲烷60ml，在冰冷却下搅拌的同时加入草酰氯0.80ml(9.28mmol)、以及催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌2小时。浓缩反应液，将所得油状物再次溶解于二氯甲烷60ml，在冰冷却下搅拌的同时，加入1-氨基丙烷-2-酮盐酸盐1.10g(9.89mmol)及三乙基胺2.8ml(20mmol)，在室温搅拌2小时。将反应液浓缩后，将所得油状物用乙酸乙酯稀释、用水及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得粗产物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.60g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝6.9，6H)，2.26(s，3H)，2.38(s，3H)，4.04(s，4H)，4.15(q，J＝6.9，4H)，4.33(d，J＝4.5，2H)，6.87(brs，1H)，7.22(d，J＝7.9，1H)，7.41(dd，J＝1.5，7.9，1H)，7.67(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321301421
唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
往步骤A所得化合物555mg(1.47mmol)中加入磷酰氯8.00g，在120℃搅拌3小时。将反应液冷却至室温后，缓慢加入至冰水中。将该溶液用乙酸乙酯萃取后，用水、饱和碳酸氢钠水溶液及饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物0.30g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.37(s，3H)，2.38(s，3H)，4.07(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，6.79(s，1H)，7.22(d，J＝7.8，1H)，7.62(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.82(s，1H).
步骤C：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321301422
唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物0.30g(0.83mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物0.21g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.37(s，3H)，3.98(s，4H)，6.94(s，1H)，7.254(d，J＝7.8，1H)，7.47(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.63(d，J＝1.2，1H)，12.5(brs，2H).
参考例79：
N-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-(氨基硫羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例61步骤E的化合物0.84g(2.6mmol)、劳氏试剂1.20g(3.4mmol)溶解于1，4-二烷36ml中，在80℃搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物通过硅胶色谱法(使用NH硅胶，甲醇-氯仿)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物0.80g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.2，6H)，2.36(s，3H)，4.04(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，7.16(d，J＝8.1，1H)，7.4-7.6(broad，1H)，7.47(d，J＝8.1，1H)，7.78(s，1H)，7.95(brs，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
将步骤A所得化合物0.70g(2.1mmol)溶解于乙醇14ml、N，N-二甲基甲酰胺4ml的混合溶剂中。接着加入氯丙酮0.18ml(2.3mmol)，在80℃搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩而获得含有N，N-二甲基甲酰胺的标题化合物的粗制油状物。使用该油状物，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物0.56g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.36(s，3H)，2.48(s，3H)，4.08(s，4H)，6.84(s，1H)，7.18(d，J＝7.8，1H)，7.45(d，J＝7.8，1H)，7.77(s，1H)，12.0(brs，2H).
参考例80：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例78步骤A的化合物1.30g(3.43mmol)、劳氏试剂1.84g(4.56mmol)溶解于1，4-二烷30ml中，在80℃搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物1.28g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.3，6H)，2.37(s，3H)，2.49(s，3H)，4.07(s，4H)，4.15(q，J＝7.0，4H)，7.20(d，J＝7.9，1H)，7.45-7.52(m，2H)，7.73(d，J＝1.7，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物0.80g(2.12mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物0.68g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.28(s，3H)，2.49(s，3H)，3.97(s，4H)，7.11(d，J＝7.5，1H)，7.22(d，J＝8.1，1H)，7.54(s，1H)，7.59(s，1H)，12.5(brs，2H).
参考例81：
N-[2-甲基-5-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例79步骤A的化合物1.44g(4.26mmol)、1-溴-2-丁酮0.5ml(4.90mmol)，根据参考例79步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物0.91g(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.5，3H)，2.29(s，3H)，2.77(q，J＝7.5，2H)，3.98(s，4H)，7.22-7.27(m，2H)，7.44(d，J＝8.1，1H)，7.62(s，1H)，12.5(brs，2H).
参考例82：
N-[2-甲基-5-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例79步骤A的化合物1.44g(4.26mmol)、1-氯频哪酮0.61ml(4.7mmol)，根据参考例79步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.95g(收率62％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.33(s，9H)，2.29(s，3H)，3.98(s，4H)，7.22-7.25(m，2H)，7.45(dd，J＝1.2，7.5，1H)，7.59(d，J＝1.2，1H)，12.5(brs，2H).
参考例83：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321301441
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N’-乙酰基-4-甲基-3-硝基苯甲酰肼(benzohydrazide)
将4-甲基-3-硝基苯甲酸3.00g(16.5mmol)加入二氯甲烷50ml中，在冰冷却下搅拌的同时加入三乙基胺3.0ml(21.3mmol)以及氯甲酸异丁酯2.80ml(21.5mmol)后，在室温搅拌3小时。将反应液再次进行冰冷却，在搅拌下加入乙酰肼2.45g(33.1mmol)后，置于室温约3小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得固体通过用乙醚以及己烷洗净而获得无色固体形式的标题化合物1.72g(收率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.94(s，3H)，2.59(s，3H)，7.66(d，J＝8.1，1H)，8.10(dd，J＝1.8，8.1，1H)，8.47(d，J＝1.8，1H)，10.01(s，1H)，10.6(s，1H).
步骤B：
2-甲基-5-(4-甲基-3-硝基苯基)-1，3，4-
Figure BPA00001276321301451
二唑
混合步骤A所得化合物0.70g(2.95mmol)与多磷酸8.0g，在120℃加热搅拌。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯稀释。用水以及饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，通过将溶液在减压下浓缩，获得无色固体形式的标题化合物0.91g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.66(s，3H)，2.67(s，3H)，7.52(d，J＝8.1，1H)，8.19(dd，J＝1.8，8.1，1H)，8.59(d，J＝1.8，1H).
步骤C：
2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-二唑-2-基)苯胺
使用步骤B所得化合物0.91g，根据参考例61步骤B的方法获得无色油状物形式的标题化合物0.71g。将其直接使用于后续步骤。
步骤D：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321301453
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤C所得化合物0.71g，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物0.68g(由步骤B起计算的收率为64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.4，6H)，2.41(s，3H)，2.60(s，3H)，4.00-4.21(m，8H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，7.65(dd，J＝1.3，8.0，1H)，7.85(d，J＝1.3，1H).
步骤E：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321301454
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤D所得化合物0.68g(1.9mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色油状物形式的标题化合物0.51g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.77(s，3H)，4.00(s，4H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.43(d，J＝7.8，1H)，7.64(s，1H)，12.5(brs，2H).
参考例84：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-{[5-(2-乙酰基肼基)羰基]-2-甲基苯基}亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例61步骤D的化合物3.00g(9.27mmol)溶解于二氯甲烷100ml，在冰冷却下搅拌。接着加入草酰氯1.25ml(14.6mmol)、以及催化剂量的N，N-二甲基甲酰胺，在室温搅拌2小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物再次溶解于二氯甲烷100ml。将该溶液在冰冷却下搅拌的同时，依次加入乙酰肼1.20g(16.2mmol)及三乙基胺5.8ml(42mmol)后，于室温搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩后，将所得油状物溶解于乙酸乙酯，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.61g(收率74％)。
步骤B：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A所得化合物2.61g(6.88mmol)，根据参考例80步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.36g(收率91％)。
步骤C：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物2.36g(6.25mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.40g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.76(s，3H)，3.99(s，4H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.36-7.44(m，1H)，7.63(s，1H)，12.5(brs，2H).
参考例85：
N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321301461
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[5-{[2-(甲氧基羰基)肼基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例61步骤D的化合物3.00g(9.28mmol)、氨基甲酸甲酯1.25g(13.9mmol)，根据参考例84步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.67g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝6.5，6H)，2.35(s，3H)，3.62(s，3H)，4.00(s，4H)，4.12(q，J＝6.5，4H)，7.14(d，J＝7.6，1H)，7.45(d，J＝7.6，1H)，7.74(s，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321301471
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤A所得化合物3.67g(9.28mmol)加入磷酰氯30g，在110℃搅拌2.5小时。冷却至室温后，将反应液注入冰水中，将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物2.00g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝6.9，6H)，2.39(s，3H)，4.06(s，4H)，4.16(q，J＝6.9，4H)，7.25(d，J＝8.1，1H)，7.46(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.68(d，J＝1.5，1H)，9.94(brs，1H).
步骤C：
N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321301472
二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用依步骤B的方法所得的化合物1.20g(3.30mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.94g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，3.97(s，4H)，7.27-7.35(m，2H)，7.45(s，1H)，12.40-12.65(broad，1H)，12.5(brs，2H).
参考例86：
N-(4-溴-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用4-溴-2-甲基苯胺10.0g(53.7mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物10.89g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.4.(s，3H)，3.90(s，4H)，7.01(d，J＝8.4，1H)，7.24(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.31(d，J＝2.4，1H)，12.45(brs，2H).
参考例87：
N-(2，6-二甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用2，6-二甲基苯胺5.00g(41.3mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物8.16g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，6H)，3.81(s，4H)，6.88-6.99(m，3H)，12.42(brs，2H).
参考例88：
N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用4-溴-2，6-二甲基苯胺10.00g(50.0mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物8.90g(收率56％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，6H)，3.80(s，4H)，7.17(s，2H)，12.45(brs，2H).
参考例89：
N-(5-溴-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(5-溴-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用5-溴-2-甲基苯胺10.27g(55.22mmol)，根据参考例69步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物18.90g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，2.28(s，3H)，4.00(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.01(d，J＝8.1，1H)，7.11(dd，J＝1.8，8.1，1H)，7.32(d，J＝1.8，1H).
步骤B：
N-(5-溴-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物7.03g(19.62mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物4.40g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.20(s，3H)，3.92(s，4H)，7.08(brs，2H)，7.17(s，1H)，12.51(brs，2H).
参考例90：
N-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
2-(4-甲基-3-硝基苯基)嘧啶
向甲苯40ml-乙醇40ml的混合溶剂中，加入4-甲基-3-硝基苯基硼酸2.66g(14.7mmol)、2-溴嘧啶3.15g(19.81mmol)、四(三苯基膦)钯(0)1.01g(0.874mmol)、以及碳酸钠3.93g(37.08mmol)，加热回流24小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，通过将溶液在减压下浓缩获得固体。将其用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物1.74g(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.67(s，3H)，7.24-7.28(t，J＝4.8，1H)，7.47(d，J＝8.1，1H)，8.58(dd，J＝1.8，8.1，1H)，8.83(d，J＝4.8，2H)，9.07(d，J＝1.8，1H).
步骤B：
2-甲基-5-嘧啶-2-基苯胺
使用步骤A所得化合物1.72g(7.99mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.43g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.24(s，3H)，3.72(brs，2H)，7.14(d，J＝4.8，1H)，7.18(d，J＝8.1，1H)，7.77-7.81(m，2H)，8.77(d，J＝4.8，2H).
步骤C：
N-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物1.01g(5.45mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.22g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，4.00(s，4H)，7.28(d，J＝8.1，1H)，7.41(t，J＝5.1，1H)，7.97(dd，J＝1.5，8.1，1H)，8.17(d，J＝1.5，1H)，8.88(d，J＝5.1，2H)，12.47(brs，2H).
参考例61～90的化合物如下所示。
[表3]
Figure BPA00001276321301501
参考例91：
N-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-(5-三-正丁基甲锡烷基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向甲苯70ml中加入参考例89步骤A的化合物3.92g(10.94mmol)、双(三-正丁基锡)9.0ml(17.8mmol)、以及四(三苯基膦)钯(0)574mg(0.497mmol)，加热回流2小时。将反应液冷却后，加入水剧烈搅拌后，用硅藻土过滤析出的固体，萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物3.56g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.88(t，J＝7.2，9H)，0.98-1.05(m，6H)，1.23(t，J＝7.1，6H)，1.28-1.34(m，6H)，1.5-1.6(m，6H)，2.32(s，3H)，4.04(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，7.06(d，J＝7.4，1H)，7.12(d，J＝7.4，1H)，7.24(s，1H).
步骤B：
N-[5-(6-氯嘧啶-4-基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向甲苯40ml中加入步骤A所得化合物1.40g(2.46mmol)、4，6-二氯嘧啶606mg(4.07mmol)以及双(三苯基膦)钯(II)二氯化物138mg(0.261mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，用水、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色固体形式的标题化合物747mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.42(s，3H)，4.10(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.68(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.68(s，1H)，7.98(d，J＝1.5，1H)，8.99(s，1H).
步骤C：
N-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤B所得化合物696mg(1.78mmol)溶解于乙醇25ml-四氢呋喃2ml的混合溶剂中，接着加入乙酸钠164mg(2.00mmol)、10％钯碳(含水)0.68g，在氢气环境下于室温搅拌5小时。将不溶物用硅藻土过滤后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物466mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.42(s，3H)，4.10(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.67(dd，J＝1.2，5.4，1H)，7.71(dd，J＝1.5，8.1，1H)，8.01(d，J＝1.5，1H)，8.72(d，J＝5.4，1H)，9.23(d，J＝1.2，1H).
步骤D：
N-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤C所得化合物450mg(1.26mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物378mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，4.01(s，4H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.74(d，J＝7.8，1H)，7.96(s，1H)，8.00(d，J＝5.3，1H)，8.82(d，J＝5.3，1H)，9.21(s，1H)，12.48(brs，2H).
参考例92：
N-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例91步骤A的化合物685mg(1.21mmol)以及5-溴嘧啶316mg(1.99mmol)，根据参考例91步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物334mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.41(s，3H)，4.09(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.20(dd，J＝1.7，7.8，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.43(d，J＝1.7，1H)，8.91(s，2H)，9.18(s，1H).
步骤B：
N-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物329mg(0.921mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物270mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，4.00(s，4H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，7.34(d，J＝8.0，1H)，7.42(s，1H)，9.06(s，2H)，9.16(s，1H).
参考例93：
N-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例91步骤A的化合物2.90g(5.10mmol)以及3-溴吡啶0.75ml(7.79mmol)，根据参考例91步骤B的方法获得无色油状物形式的标题化合物1.08g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.39(s，3H)，4.09(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.19-7.23(m，1H)，7.26-7.36(m，2H)，7.43(d，J＝1.8，1H)，7.81-7.84(m，1H)，8.55-8.58(m，1H)，8.81(d，J＝2.1，1H).
步骤B：
N-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物1.06g(2.97mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物740mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，4.00(s，4H)，7.26(s，2H)，7.35(s，1H)，7.45-7.50(m，1H)，7.96-8.00(m，1H)，8.53-8.56(m，1H)，8.80(d，J＝2.1，1H)，12.49(brs，2H).
参考例94：
N-(5-氰基-2-乙基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-硝基-4-乙烯基苄腈
向N，N-二甲基甲酰胺50ml中，加入4-氯-3-硝基苄腈2.81g(15.39mmol)、三-正丁基乙烯基锡5.23g(16.49mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物701mg(0.999mmol)，在100℃加热搅拌160分钟。将反应液冷却后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用水以及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色固体形式的标题化合物2.21g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)5.69(d，J＝11.3，1H)，5.90(d，J＝17.3，1H)，7.20(dd，J＝11.3，17.3，1H)，7.78(d，J＝8.1，1H)，7.85(dd，J＝1.5，8.1，1H)，8.24(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
3-氨基-4-乙基苄腈
将步骤A所得化合物1.90g(10.9mmol)溶解于乙醇100ml。接着加入10％钯碳(含水)1.93g，在氢气环境下，于室温搅拌3小时。用硅藻土过滤不溶物，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡黄色固体形式的标题化合物1.56g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.5，3H)，2.53(q，J＝7.5，2H)，3.82(brs，2H)，6.90(d，J＝1.5，1H)，7.02(dd，J＝1.5，7.7，1H)，7.13(d，J＝7.7，1H).
步骤C：
N-(5-氰基-2-乙基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物1.70g(11.63mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.26g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.5，3H)，2.72(q，J＝7.5，2H)，3.93(s，4H)，7.38(d，J＝7.8，1H)，7.44(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.52(d，J＝1.2，1H)，12.52(brs，2H).
参考例95：
N-(2-苄基苯基)亚氨基二乙酸
使用2-苄基苯胺8.00g(43.7mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得无色油状物形式的标题化合物15.0g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.88(s，4H)，4.07(s，2H)，6.91-6.95(m，2H)，7.09-7.29(m，7H)，12.4(brs，2H).
参考例96：
N-(2-氯苯基)亚氨基二乙酸
使用2-氯苯胺10.0g(78.4mmol)，根据参考例69步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物4.13g(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.07(s，4H)，6.98(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.12(dd，J＝1.5，8.4，1H)，7.21(dd，J＝1.5，7.2，1H)，7.35(dd，J＝1.5，7.8，1H)，12.54(brs，2H).
参考例97：
N-(3-氯苯基)亚氨基二乙酸
使用3-氯苯胺1.00g(7.84mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.70g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.02(s，4H)，6.41-6.43(m，2H)，6.67(d，J＝8.4，1H)，7.16(t，J＝8.1，1H).
参考例98：
N-(2，5-二氯苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(2，5-二氯苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用2，5-二氯苯胺1.00g(6.17mmol)，根据参考例69步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物648mg(收率31％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.1，6H)，4.15-4.22(m，8H)，6.94(dd，J＝2.3，8.4，1H)，7.14(d，J＝2.3，1H)，7.24-7.26(m，1H).
步骤B：
N-(2，5-二氯苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物647mg(1.94mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物474mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.08(s，4H)，7.03(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.10(d，J＝2.7，1H)，7.38(d，J＝8.7，1H)，12.59(brs，2H).
参考例99：
N-(2，4-二氯苯基)亚氨基二乙酸
使用2，4-二氯苯胺5.00g(30.9mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物480mg(收率6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.10(s，4H)，7.18-7.26(m，2H)，7.41(d，J＝2.1，1H).
参考例100：
N-(2-氯-5-氰基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-氨基-4-氯苄腈
使用4-氯-3-硝基苄腈11.40g(62.45mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物8.00g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.28(brs，2H)，6.95(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.00(d，J＝1.5，1H)，7.33(d，J＝8.1，1H).
步骤B：
N-(2-氯-5-氰基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物8.00g(52.43mmol)，根据参考例69步骤C、参考例62步骤B的方法获得浅桃红色固体形式的标题化合物1.92g(收率14％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.11(s，4H)，7.41(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.55(d，J＝2.1，1H)，7.57(d，J＝8.4，1H)，12.66(brs，2H).
参考例101：
N-(5-叔丁氧基羰基-2-氯苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
4-氯-3-硝基苯甲酸 叔丁酯
使用4-氯-3-硝基苯甲酸18.0g(89.3mmol)，根据参考例61步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物13.62g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.61(s，9H)，7.62(d，J＝8.7，1H)，8.11(dd，J＝2.1，8.4，1H)，8.43(d，J＝1.8，1H).
步骤B：
N-(5-叔丁氧基羰基-2-氯苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A所得化合物6.00g(23.3mmol)，根据参考例61步骤B、C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.21g(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.2，6H)，1.57(s，9H)，4.08-4.22(m，8H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，7.56(dd，J＝2.0，8.3，1H)，7.86(d，J＝2.0，1H).
步骤C：
N-(5-叔丁氧基羰基-2-氯苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物2.21g(5.53mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.19g(收率63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.53(s，9H)，4.09(s，4H)，7.40-7.51(m，2H)，7.62(s，1H)，12.66(brs，2H).
参考例102：
N-(5-氯-2-氟苯基)亚氨基二乙酸
使用5-氯-2-氟苯胺5.0g(34.4mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.94g(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.06(s，4H)，6.70-6.83(m，2H)，7.10(dd，J＝8.7，14.1，1H)，12.65(brs，2H).
参考例103：
N-(5-氰基-2-氟苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-氨基-4-氟苄腈
使用4-氟-3-硝基苄腈13.64g(82.11mmol)，根据参考例68步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物10.16g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.94(brs，2H)，7.00-7.09(m，3H).
步骤B：
N-(5-氰基-2-氟苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物10.16g(74.63mmol)，根据参考例69步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物5.42g(收率29％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.11(s，4H)，7.19-7.33(m，3H)，12.69(brs，2H).
参考例104：
N-联苯-3-基亚氨基二乙酸
步骤A：
N-联苯-3-基亚氨基二乙酸 二乙酯
使用联苯-3-基胺5.00g(29.5mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物10.0g(收率99％)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.2，6H)，4.12-4.25(m，8H)，6.61(d，J＝8.1，1H)，6.82(s，1H)，7.00(d，J＝7.8，1H)，7.25-7.42(m，4H)，7.53(d，J＝7.8，2H).
步骤B：
N-(联苯-3-基)亚氨基二乙酸
使用步骤A的方法所得化合物10.0g(29.3mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物8.39g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.17(s，4H)，6.51(d，J＝8.1，1H)，6.71(s，1H)，6.94(d，J＝7.5，1H)，7.25(t，J＝8.1，1H)，7.34(t，J＝7.2，1H)，7.44(t，J＝7.8，2H)，7.58(d，J＝7.5，2H)，12.7(brs，2H).
参考例105：
N-联苯-2-基亚氨基二乙酸
步骤A：
N-联苯-2-基亚氨基二乙酸 二乙酯
使用联苯-2-基胺5.00g(29.5mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得无色油状物形式的标题化合物9.51g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，6H)，3.85(s，4H)，4.08(q，J＝7.2，4H)，7.05-7.14(m，2H)，7.21-7.32(m，3H)，7.39(t，J＝7.8，2H)，7.66(d，J＝7.0，2H).
步骤B：
N-联苯-2-基亚氨基二乙酸
使用步骤A的方法所得化合物0.91g(29.3mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.72g(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.74(s，4H)，7.01(t，J＝7.5，1H)，7.12(q，J＝7.8，2H)，7.22(t，J＝7.5，1H)，7.32(d，J＝7.2，1H)，7.41(t，J＝7.2，2H)，7.71(d，J＝7.8，2H)，12.4(s，2H).
参考例106：
N-(4-氰基联苯-2-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
2-硝基联苯-4-甲腈
向N-甲基吡咯烷酮25ml中加入4-氯-3-硝基苄腈1.79g(9.80mmol)、苯基硼酸1.53g(12.5mmol)、氟化铯3.90g(25.7mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物447mg(0.637mmol)，在100℃加热搅拌9小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯、水稀释，用硅藻土过滤不溶物。萃取有机层，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色固体形式的标题化合物1.74g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)7.30-7.34(m，2H)，7.45-7.49(m，3H)，7.61(d，J＝8.2，1H)，7.90(dd，J＝1.5，8.2，1H)，8.14(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
2-氨基联苯-4-甲腈
使用步骤A所得化合物1.72g(7.67mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色油状物形式的标题化合物1.59g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.95(brs，2H)，6.99(d，J＝1.5，1H)，7.08(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.18(d，J＝7.5，1H)，7.40-7.51(m，5H).
步骤C：
N-(4-氰基联苯-2-基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物1.59g，根据参考例69步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物483mg(由步骤B起计算的收率为20％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.78(s，4H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.36-7.49(m，5H)，7.72(d，J＝8.1，2H)，12.49(brs，2H).
参考例107：
N-1-萘基亚氨基二乙酸
使用1-萘胺10.0g(69.84mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡绿色固体形式的标题化合物16.64g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)4.24(s，4H)，7.37-7.40(m，2H)，7.42-7.55(m，2H)，7.60-70(m，1H)，7.85(dd，J＝1.5，8.6，1H)，8.14(dd，J＝1.2，9.1，1H)8.85(brs，2H).
参考例108：
N-(4-氯-1-萘基)亚氨基二乙酸
使用1-氨基-4-氯萘3.0g(16.89mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物4.56g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)4.11(s，4H)，7.25(d，J＝8.2，1H)，7.60(d，J＝8.2，1H)，7.62-7.71(m，2H)，8.15(dd，J＝1.7，7.6，1H)，8.24(dd，J＝1.7，7.8，1H)，12.58(brs，2H).
参考例109：
N-(3-甲氧基-2-萘基)亚氨基二乙酸
步骤A：
(3-甲氧基-2-萘基)胺
将3-氨基-2-萘酚7.96g(50.0mmol)溶解于N-甲基吡咯烷酮190ml，在冰冷却下搅拌。接着加入60％氢化钠2.08g(52mmol)后，在同温度搅拌40分钟。接着加入碘乙烷3.3ml(53mmol)后，在同温度搅拌2小时。向反应液中加入稀氢氧化钠水溶液，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂萃取。将有机层用稀氢氧化钠水溶液、水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化，将所得固体用己烷洗净，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.53g(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.98(s，3H)，4.07(brs，2H)，7.00(s，1H)，7.05(s，1H)，7.18-7.29(m，2H)，7.55(dd，J＝1.5，7.5，1H)，7.63(dd，J＝1.5，7.5，1H).
步骤B：
N-(3-甲氧基-2-萘基)亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物4.51g(26.0mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物6.06g(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.86(s，3H)，4.12(s，4H)，7.03(s，1H)，7.25(s，1H)，7.22-7.29(m，2H)，7.59-7.64(m，1H)，7.65-7.71(m，1H)，12.45(brs，2H).
参考例110：
N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)亚氨基二乙酸
使用5，6，7，8-四氢萘-1-基胺5.34g(36.27mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡红色固体形式的标题化合物8.28g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.55-1.75(m，4H)，2.64-2.73(m，4H)，3.86(s，4H)，6.75(dd，J＝1.2，7.1，1H)，6.92-7.01(m，2H)，12.40(brs，2H).
参考例111：
N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)亚氨基二乙酸
使用4-氨基茚满5.0g(37.54mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物8.53g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.85-2.00(m，2H)，2.75-2.82(m，4H)，3.99(s，4H)，6.49(d，J＝7.8，1H)，6.75(d，J＝7.2，1H)，6.96(t，J＝7.5，1H)，12.51(brs，2H).
参考例112：
N-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)氨基甲酸叔丁酯
向甲苯30ml中加入5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-羧酸5.00g(20.6mmol)、N，N-二异丙基乙基胺4.3ml(24.7mmol)、叠氮化磷酸二苯酯6.36g(22.7mmol)、以及叔丁醇25ml，加热回流10小时。将反应液在减压下浓缩后，用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物6.27g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.44(s，9H)，3.20(t，J＝8.7，2H)，4.55(t，J＝8.7，2H)，7.12(d，J＝1.5，1H)，7.50(s，1H)，8.60(s，1H).
步骤B：
(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)胺 盐酸盐
将步骤A所得化合物6.27g(20.0mmol)溶解于乙酸乙酯，在室温下搅拌的同时加入4当量盐酸-乙酸乙酯溶液25ml(100mmol)，在同温度下搅拌一夜。过滤析出的固体，用乙酸乙酯洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.65g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.23(t，J＝8.7，2H)，4.62(t，J＝8.7，2H)，7.13-7.22(m，2H)，8.00(brs，3H).
步骤C：
N-(5-溴-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B所得化合物4.65g(18.6mmol)，根据参考例69步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物6.04g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.27(t，J＝7.1，6H)，3.13(t，J＝8.8，2H)，4.15(s，4H)，4.20(q，J＝7.1，4H)，4.52(t，J＝8.8，2H)，6.62(d，J＝1.6，1H)，6.85(s，1H).
步骤D：
N-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
向N，N-二甲基甲酰胺50ml中加入步骤C所得化合物6.04g(15.6mmol)、氰化锌1.84g(15.6mmol)、以及四(三苯基膦)钯(0)3.61g(3.12mmol)，在100℃加热搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，加入稀氨水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡褐色固体形式的标题化合物1.91g(收率37％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.1，6H)，3.16(t，J＝8.9，2H)，4.10(q，J＝6.9，4H)，4.19(s，4H)，4.55(t，J＝8.9，2H)，6.84(s，1H)，7.16(s，1H).
步骤E：
N-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D所得化合物1.91g(5.75mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.58g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)3.16(t，J＝8.4，2H)，4.12(s，4H)，4.57(t，J＝8.4，2H)，6.77(s，1H)，7.14(s，1H)，12.54(brs，2H).
参考例113：
N-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
7-甲基-6-硝基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin，367(1968)所记载的方法所得7-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮10.0g(62.0mmol)悬浊于硝基甲烷200ml，在冰冷却下搅拌。接着缓慢滴加经冰冷却了的硝酸8.3ml-水18.2ml-硫酸116ml混合溶液后，在室温搅拌2小时。向反应液中加入冰水，将溶液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液，将析出的固体用乙酸乙酯洗净后，通过减压下干燥而获得淡褐色固体形式的标题化合物3.14g(收率25％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.48-2.55(m，5H)，2.96(t，J＝7.8，2H)，6.82(s，1H)，7.96(s，1H)，10.55(brs，1H).
步骤B：
6-氨基-1，7-二甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将步骤A所得化合物3.14g(15.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺30ml，在冰冷下搅拌的同时加入60％氢化钠730mg(18.2mmol)后，在室温搅拌30分钟。将反应液再次进行冰冷却后，于搅拌下加入碘甲烷1.9ml(30.4mmol)之后，在室温搅拌1小时。向反应液中加入水，过滤析出的固体，用水洗净后，通过减压下干燥获得褐色固体。使用该固体，根据参考例116步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物1.76g(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.17(s，3H)，2.55-2.61(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，3.31(s，3H)，3.51(brs，2H)，6.50(s，1H)，6.69(s，1H).
步骤C：
N-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B所得化合物1.50g(7.88mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.85g(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，6H)，2.27(s，3H)，2.44-2.54(m，2H)，2.75(t，J＝7.4，2H)，3.20(s，3H)，3.94(s，4H)，4.05(q，J＝7.2，4H)，6.87(s，1H)，7.02(s，1H).
步骤D：
N-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤C所得化合物1.85g(5.10mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.05g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.26(s，3H)，2.43-2.55(m，2H)，2.75(t，J＝7.4，2H)，3.20(s，3H)，3.87(s，4H)，6.87(s，1H)，6.99(s，1H)，12.35(brs，2H).
参考例114：
N-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸
将根据Chemical&Pharmaceutical Bulletin，367(1968)所记载的方法所得7-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮80.0g(500mmol)、氯乙酰氯85.0g(750mmol)溶解于1，2-二氯乙烷800ml，在室温下搅拌的同时缓慢加入氯化铝165g(1.25mol)后，在40℃搅拌1小时。将反应液缓慢注入冰水中，过滤析出的固体，将所得固体用水洗净后，通过减压下干燥获得无色固体。将该固体在室温下加入吡啶750ml中后于90℃搅拌30分钟，将反应液冷却至室温后，过滤析出的固体，将所得固体在减压下干燥。将所得固体加入10％氢氧化钠水溶液1000ml中，于90℃搅拌2.5小时。将反应液冷却至室温后，加入活性炭，通过硅藻土过滤不溶物。加入浓盐酸直至所得溶液的pH变为1，过滤析出的固体，用水洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物78.0g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.43-2.53(m，5H)，2.87(t，J＝7.5，2H)，6.71(s，1H)，7.70(s，1H)，10.28(s，1H)，12.48(brs，1H).
步骤B：
7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸 乙酯
向步骤A所得化合物40.0g(195mmol)中加入乙醇600ml、浓硫酸60ml，加热回流24小时。冷却至室温后，减压浓缩溶液。将所得油状物用水稀释后，用氯仿萃取，将有机层用稀氢氧化钠水溶液洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得固体用乙醇进行重结晶而获得无色固体形式的标题化合物32.0g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.30(t，J＝6.9，3H)，2.43-2.52(m，2H)，2.45(s，3H)，2.89(t，J＝7.4，2H)，4.24(q，J＝6.9，2H)，6.73(s，1H)，7.69(s，1H)，10.34(brs，1H).
步骤C：
1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸 乙酯
使用步骤B所得化合物10.0g(42.9mmol)、碘乙烷6.86ml(85.8mmol)，根据参考例113步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物9.54g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.27(t，J＝7.2，3H)，1.39(t，J＝7.2，3H)，2.61-2.67(m，2H)，2.62(s，3H)，2.86-2.92(m，2H)，4.00(q，J＝7.2，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，6.84(s，1H)，7.76(s，1H).
步骤D：
1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸
将步骤C所得化合物9.54g(36.5mmol)溶解于甲醇100ml，在室温下搅拌的同时加入1当量氢氧化钠100ml，在同温度搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩后，加入1当量盐酸160ml，将溶液用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得固体用异丙醚-异丙醇混合溶剂洗净，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物8.17g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝6.9，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.55(s，3H)，2.85(t，J＝7.2，2H)，3.92(q，J＝6.9，2H)，7.03(s，1H)，7.71(s，1H)，12.58(brs，1H).
步骤E：
(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)氨基甲酸叔丁酯
使用步骤D所得化合物4.65g(18.6mmol)，根据参考例112步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物6.07g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝6.9，3H)，1.45(s，9H)，2.18(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，2.73-2.79(m，2H)，3.87(q，J＝6.9，2H)，6.93(s，1H)，7.11(s，1H)，8.46(brs，1H).
步骤F：
6-氨基-1-乙基-7-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮 盐酸盐
使用步骤E所得化合物6.07g(19.9mmol)，根据参考例112步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物4.41g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝6.9，3H)，2.35(s，3H)，2.48-2.54(m，2H)，2.76-2.84(m，2H)，3.90(q，J＝6.9，2H)，7.09(s，1H)，07.23(s，1H)，9.61-10.39(broad，3H).
步骤G：
N-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤F所得化合物4.41g(18.3mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.81g(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝6.9，3H)，2.26(s，3H)，2.43-2.52(m，2H)，2.70-2.76(m，2H)，3.80-3.89(m，2H)，3.88(s，4H)，6.90(s，1H)，6.98(s，1H)，12.39(brs，2H).
参考例115：
N-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
6-甲氧基-7-硝基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
将6-甲氧基-1-四氢萘酮12.0g(68.1mmol)溶解于乙酸酐60ml，在冰冷却下搅拌的同时缓慢滴加发烟硝酸4.8ml-乙酸4.2ml的混合溶剂后，在同温度搅拌2小时。将反应液用乙醚稀释，过滤析出的固体，减压下干燥。将所得固体由苯100ml进行重结晶，过滤析出的固体，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物3.62g(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.17(m，2H)，2.66(t，J＝6.2，2H)，3.01(t，J＝6.0，2H)，4.01(s，3H)，6.90(s，1H)，8.50(s，1H).
步骤B：
7-氨基-6-甲氧基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
使用步骤A所得化合物0.50g(2.26mmol)，根据参考例68步骤A的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物0.50g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08(m，2H)，2.56(t，J＝6.3，2H)，2.85(t，J＝6.3，2H)，3.80(brs，2H)，3.90(s，3H)，6.58(s，1H)，7.35(s，1H).
步骤C：
N-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B所得化合物0.50g，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物0.94g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.27(t，J＝7.2，6H)，2.04-2.11(m，2H)，2.55(t，J＝6.3，2H)，2.86(t，J＝6.0，2H)，3.87(s，3H)，4.12(s，4H)，4.19(q，J＝7.2，4H)，6.63(s，1H)，7.51(s，1H).
步骤D：
N-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚氨基二乙酸
使用由步骤C的方法所得化合物0.94g，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.70g(由步骤B起计算的收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.96-2.01(m，2H)，2.45-2.52(m，2H)，2.82-2.87(m，2H)，3.82(s，3H)，3.99(s，4H)，6.84(s，1H)，7.22(s，1H)，12.42(brs，2H).
参考例116：
N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301661
唑-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
将4-甲氧基-2-甲基苯胺26.06g(190mmol)、三乙基胺43ml(309mmol)溶解于二氯甲烷，在冰冷却下加入乙酸酐25ml(265mmol)，在同温度搅拌80分钟。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取。将有机层用稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。过滤所得固体，用己烷洗净后、通过减压下干燥而获得浅桃红色固体形式的标题化合物30.78g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.00(s，3H)，2.14(s，3H)，3.71(s，3H)，6.71(dd，J＝3.0，8.7，1H)，6.77(d，J＝3.0，1H)，7.18(d，J＝8.7，1H)，9.16(s，1H).
步骤B：
N-(5-乙酰基-4-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺
将由步骤A的方法所得的化合物31.43g(175.4mmol)溶解于二氯甲烷500ml。向其中在冰冷却下搅拌的同时依次加入乙酰氯40ml(561mmol)、氯化铝93.3g(700mmol)后，加热回流2小时。将反应液冷却后，注入至冰水中直接搅拌2小时，然后用二氯甲烷萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。过滤所得固体，通过用己烷洗净而获得无色固体形式的标题化合物35.46g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.03(s，3H)，2.19(s，3H)，2.57(s，3H)，6.83(s，1H)，7.77(s，1H)，9.32(s，1H)，11.81(s，1H).
步骤C：
N-[4-羟基-5-(N-羟基乙烷亚胺基)-2-甲基苯基]乙酰胺
向乙醇560ml-水180ml的混合溶剂中加入步骤B所得化合物35.46g(171.1mmol)、盐酸羟胺19.41g(279.3mmol)以及乙酸钠22.83g(278.3mmol)，加热回流70分钟。将反应液冷却后，加入水500ml，减压浓缩溶液(约300ml)而使固体析出。向其中再次加入水500ml，过滤析出的固体，用水洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物32.7g(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.01(s，3H)，2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，6.72(s，1H)，7.35(s，1H)，9.22(s，1H)，11.37(s，1H)，11.48(s，1H).
步骤D：
3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301671
唑-5-胺
向N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇90ml中加入步骤C所得化合物32.7g(147mmol)，在100℃加热搅拌7分钟。将反应液冷却后，加入水700ml后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液通过减压下浓缩获得20.45g的茶色固体。将其加入到3当量盐酸水溶液600ml中，加热回流80分钟。将反应液进行冰冷却，在同温度加入溶解了氢氧化钠80g的水溶液。过滤析出的固体，用水洗净后，通过于减压下干燥而获得黄褐色固体形式的标题化合物12.6g(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.50(s，3H)，3.64(brs，2H)，6.81(s，1H)，7.26(s，1H).
步骤E：
N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301681
唑-5-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤D所得化合物11.5g(71.0mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物19.8g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.2，6H)，2.51(s，3H)，2.53(s，3H)，4.05(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，7.35(s，1H)，7.55(s，1H).
步骤F：
N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301682
唑-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤E所得化合物16.59g(49.62mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物13.58g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.44(s，3H)，2.48(s，3H)，3.95(s，4H)，7.49(s，1H)，7.58(s，1H)，12.40(brs，2H).
参考例117：
N-(3，5-二甲基-1，2-苯并异唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)乙酰胺
使用5-甲氧基-2-甲基苯胺10.22g(74.5mmol)，根据参考例116步骤A的方法获得黄色固体形式的标题化合物10.88g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.99(s，3H)，2.11(s，3H)，3.69(s，3H)，6.65(dd，J＝2.4，8.3，1H)，7.07(d，J＝2.4，1H)，7.08(d，J＝8.3，1H)，9.18(brs，1H).
步骤B：
N-(4-乙酰基-5-羟基-2-甲基苯基)乙酰胺
使用步骤A所得化合物3.58g(19.98mmol)，根据参考例116步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.00g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.13(s，3H)，2.22(s，3H)，2.58(s，3H)，7.47(s，1H)，7.70(s，1H)，9.21(s，1H)，11.96(s，1H).
步骤C：
N-[5-羟基-4-(N-羟基乙烷亚胺基(imidoyl))-2-甲基苯基]乙酰胺
使用步骤B所得化合物2.99(14.43mmol)，根据参考例116步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物2.94g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.07(s，3H)，2.16(s，3H)，2.22(s，3H)，7.17(s，1H)，7.27(s，1H)，9.13(s，1H)，11.35(s，1H)，11.38(s，1H).
步骤D：
3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301691
唑-6-胺
使用步骤C所得化合物2.94g(13.23mmol)，根据参考例116步骤D的方法获得深绿色固体形式的标题化合物1.14g(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(s，3H)，2.47(s，3H)，3.99(brs，2H)，6.74(s，1H)，7.24(s，1H).
步骤E：
N-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301692
唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤D所得化合物1.13g(6.97mmol)，根据参考例69步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物1.02g(收率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.43(s，3H)，2.51(s，3H)，4.10(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.31(s，1H)，7.38(s，1H).
步骤F：
N-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321301693
唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤E所得化合物1.02g(3.05mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物698mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.46(s，3H)，4.02(s，4H)，7.22(s，1H)，7.55(s，1H)，12.57(brs，2H).
参考例118：
N-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
5-甲基-6-硝基-1，3-苯并二氧杂环戊烯
将5-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯8.00g(58.8mmol)溶解于氯仿160ml，在冰冷却下搅拌。向该溶液中缓慢加入60％硝酸20ml后，在室温搅拌30分钟。将反应液用二氯甲烷稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，用碳酸钾干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得淡黄色固体形式的标题化合物9.58g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.55(s，3H)，6.08(s，2H)，6.70(s，1H)，7.50(s，1H).
步骤B：
6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-胺
使用步骤A所得化合物9.58g(52.9mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物8.0og(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.08(s，3H)，3.31(brs，2H)，5.81(s，2H)，6.28(s，1H)，6.56(s，1H).
步骤C：
N-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B所得化合物8.00g(52.9mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物15.8g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.27(s，3H)，3.93(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，5.87(s，2H)，6.63(s，1H)，6.87(s，1H).
步骤D：
N-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤C所得化合物5.00g(15.5mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.11g(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.18(s，3H)，3.82(s，4H)，5.90(s，2H)，6.71(s，1H)，6.81(s，1H)，12.4(brs，2H).
参考例119：
N-(3，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并唑-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301702
唑-2(3H)-酮
将根据日本特开平10-139780号公报所记载的方法所得的3-甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301703
唑-6-甲醛4.41g(24.9mmol)溶解于乙酸乙酯100ml，加入10％钯碳(含水)2.0g、乙酸20ml，在氢气环境下于室温搅拌12小时。将不溶物用硅藻土过滤后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物3.33g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.34(s，3H)，3.31(s，3H)，7.04(d，J＝8.1，1H)，7.13(d，J＝8.1，1H)，7.17(s，1H).
步骤B：
3，6-二甲基-5-硝基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301704
唑-2(3H)-酮
将步骤A所得化合物3.33g(20.4mmo1)溶解在三氟乙酸60ml中，在冰冷却下搅拌的同时，缓慢加入亚硝酸钠1.41g(20.4mmol)后，在室温搅拌3小时。将反应溶液注入冰水中，过滤析出的固体，用水洗净后，通过减压下干燥而获得淡褐色固体形式的标题化合物2.75g(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.54(s，3H)，3.38(s，3H)，7.51(s，1H)，8.00(s，1H).
步骤C：
5-氨基-3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301711
唑-2(3H)-酮
使用步骤B所得化合物2.75g(13.2mmol)，根据参考例69步骤B的方法获得浅桃红色固体形式的标题化合物1.95g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.06(s，3H)，3.23(s，3H)，4.83(brs，2H)，6.43(s，1H)，6.92(s，1H).
步骤D：
N-(3，6-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301712
唑-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤C所得化合物1.95g(10.94mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得褐色固体形式的标题化合物2.45g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，3.28(s，3H)，3.91(s，4H)，7.09(s，1H)，7.13(s，1H)，12.39(brs，2H).
参考例120：
N-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301713
唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
5-甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮
将2-氨基-4-甲基苯酚5.00g(40.6mmol)、三乙基胺17ml(122mmol)溶解在氯仿100ml中，在室温下搅拌的同时加入氯甲酸乙酯5.8ml(61mmol)后，在同温度放置一夜。向反应液中加入水，用氯仿萃取，将有机层用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，向所得残渣中加入N，N-二甲基甲酰胺35ml、碳酸钾11.2g(81.2mmol)，在70℃搅拌9小时。将反应液冷却至室温后，搅拌的同时加入3当量盐酸，过滤析出的固体，用水洗净，通过减压下干燥而获得淡褐色固体形式的标题化合物4.94g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，6.85-6.90(m，2H)，7.14(d，J＝7.8，1H)，11.53(brs，1H).
步骤B：
5-甲基-6-硝基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301721
唑-2(3H)-酮
使用与步骤A同样的方法所得化合物3.94g(26.4mmol)，根据参考例119步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物2.60g(收率51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.56(s，3H)，7.17(s，1H)，8.03(s，1H)，12.28(brs，1H).
步骤C：
3，5-二甲基-6-硝基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301722
唑-2(3H)-酮
使用由步骤B的方法所得化合物3.26g(16.8mmol)、碘甲烷2.09ml(33.6mmol)，根据参考例113步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.21g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.60(s，3H)，3.37(s，3H)，7.40(s，1H)，8.09(s，1H).
步骤D：
6-氨基-3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301723
唑-2(3H)-酮
使用根据步骤C的方法所得化合物3.21g(15.4mmol)，根据参考例69步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物764mg(收率28％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.08(s，3H)，3.23(s，3H)，4.78(brs，2H)，6.60(s，1H)，6.83(s，1H).
步骤E：
N-(3，5-二甲基-2-氧代-2，3-二氢-1，3-苯并
Figure BPA00001276321301724
唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D所得化合物764mg(4.29mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得褐色固体形式的标题化合物678mg(收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，3.28(s，3H)，3.88(s，4H)，7.04(s，1H)，7.19(s，1H)，12.42(brs，2H).
参考例91～120的化合物如下所示。
[表4]
Figure BPA00001276321301731
参考例121
N-(4-碘-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(4-碘-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用4-碘-2-甲基苯胺4.66g(20.0mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得茶色油状物形式的标题化合物8.05g(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.0，6H)，2.21(s，3H)，3.98(s，4H)，4.04(q，J＝7.1，4H)，6.90(d，J＝8.5，1H)，7.40(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.49(d，J＝1.8，1H).
步骤B：
N-(4-碘-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用由步骤A所得化合物8.05g(1.99mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色固体形式的标题化合物6.93g(收率100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.20(s，3H)，3.90(s，4H)，6.86(d，J＝8.5，1H)，7.40(dd，J＝8.5，2.0，1H)，7.47(d，J＝1.9，1H)，12.45(brs，2H).
参考例122：
N-[2-甲基-4-(3-甲基异
Figure BPA00001276321301741
唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-4-(3-甲基异唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向甲苯4ml中加入参考例121步骤A的化合物810mg(2.00mmol)、Tetrahedron，47(1991)5111-5118所记载化合物5-(三-正丁基甲锡烷基)-3-甲基异
Figure BPA00001276321301743
唑1.12g(3.01mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物140mg(0.199mmol)、氯化锂170mg(4.01mmol)，加热回流2小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用水以及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得茶色油状物形式的标题化合物428mg(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，6H)，2.26(s，3H)，2.30(s，3H)，4.06(s，4H)，4.07(q，J＝7.2，4H)，6.71(s，1H)，7.13(d，J＝8.5，1H)，7.54(dd，J＝8.4，2.0，1H)，7.60(d，J＝1.6，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-4-(3-甲基异唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物428mg(1.19mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得茶色固体形式的标题化合物388mg(收率＞100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.25(s，3H)，2.30(s，3H)，3.98(s，4H)，6.69(s，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.52-7.54(m，1H)，7.58(d，J＝1.7，1H)，12.55(brs，2H).
参考例123：
N-[2-甲基-5-(3-甲基异
Figure BPA00001276321301751
唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-甲基-5-(3-甲基异
Figure BPA00001276321301752
唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例89步骤A的化合物716mg(2.00mmol)、5-(三正丁基甲锡烷基)-3-甲基异
Figure BPA00001276321301753
唑819mg(2.20mmol)，根据参考例122步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物388mg(收率54％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.1，6H)，2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，4.05(q，J＝7.2，4H)，4.06(s，4H)，6.78(s，1H)，7.28(d，J＝7.9，1H)，7.39-7.41(m，1H)，7.53(s，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-5-(3-甲基异
Figure BPA00001276321301754
唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物388mg(1.08mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物333mg(收率＞100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.27(s，3H)，2.30(s，3H)，3.98(s，4H)，6.76(s，1H)，7.27(d，J＝7.9，1H)，7.36(dd，J＝7.8，1.2，1H)，7.48(d，J＝1.2，1H)，12.50(brs，2H).
参考例124：
N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
1-(4-氨基-3-甲基苯基)乙酮
使用1-(3-甲基-4-硝基苯基)乙酮5.46g(30.5mmol)，根据参考例68步骤A的方法获得黄色固体形式的标题化合物4.33g(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.19(s，3H)，2.51(s，3H)，.4.07(brs，2H)，6.64(d，J＝8.2，1H)，7.68(d，J＝2.0，1H)，7.71(dd，J＝2.0，8.2，1H).
步骤B：
N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A所得化合物4.33g(29.0mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物5.87g(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.1，6H)，2.36(s，3H)，2.54(s，3H)，4.09(s，4H)，4.17(q，J＝7.1，4H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，7.72(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.78(d，J＝1.8，1H).
步骤C：
N-(4-乙酰基-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物5.86g(18.2mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.43g(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.48(s，3H)，4.01(s，4H)，6.97(d，J＝8.4，1H)，7.67(d，J＝1.9，1H)，7.70(dd，J＝1.9，8.4，1H)，12.61(brs，2H).
参考例125：
N-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(5-碘-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用5-碘-2-甲基苯胺4.66g(20mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物8.31g(收率＞100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，6H)，2.20(s，3H)，3.98(s，4H)，4.06(q，J＝7.1，4H)，6.93(d，J＝8.0，1H)，7.28(dd，J＝7.9，1.5，1H)，7.39(d，J＝1.4，1H).
步骤B：
N-[5-(3-叔丁氧基-3-氧代丙基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向N，N-二甲基甲酰胺43ml中加入步骤A所得化合物2.03g(5.00mmol)、丙烯酸叔丁酯3.20g(25.00mmol)、[1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁]钯(II)二氯化物·二氯甲烷络合物(1∶1)204mg(0.250mmol)、碘化四正丁基铵2.78g(7.50mmol)、水6.9ml、三乙基胺6.9ml，在80度加热2小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用水以及饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物用硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化。将所得无色油状物1.86g加入乙醇23ml中，加入10％钯碳(含水)186mg，在室温搅拌3小时。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物1.79g(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，6H)，1.37(s，9H)，2.20(s，3H)，2.43(t，J＝7.6，2H)，2.70(t，J＝7.5，2H)，3.96(s，4H)，4.05(q，J＝7.1，4H)，6.78(dd，J＝7.7，1.1，1H)，6.94(d，J＝1.1，1H)，7.02(d，J＝7.7，1H).
步骤C：
N-[5-(2-羧基乙基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
向二氯甲烷8.8ml中加入步骤B所得化合物1.79g(4.40mmol)、4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301771
烷溶液8.8ml，在室温搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物1.21g(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.1，6H)，2.20(s，3H)，2.45(t，J＝7.7，2H)，2.71(t，J＝7.7，2H)，3.97(s，4H)，4.05(q，J＝7.1，4H)，6.78(dd，J＝7.8，1.1，1H)，6.94(d，J＝1.1，1H)，7.02(d，J＝7.7，1H)，12.11(brs，1H).
步骤D：
N-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
向二氯甲烷68ml中加入步骤C所得化合物4.79g(13.6mmol)、N，N-二甲基甲酰胺5滴、草酰氯2.59g(20.4mmol)，在40度搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物用二氯乙烷68ml稀释，用冰水浴冷却。向该溶液中一点一点地加入氯化铝2.54g(19.0mmol)后，在90度搅拌4小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用水以及饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物2.59g(收率57％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.1，6H)，2.27(s，3H)，2.54(t，J＝5.8，2H)，2.96(t，J＝5.6，2H)，4.08-4.12(m，8H)，7.07(s，1H)，7.39(s，1H).
步骤E：
N-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D所得化合物1.59g(7.77mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得黄色固体形式的标题化合物1.91g(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.27(s，3H)，2.52-2.55(m，2H)，2.96(t，J＝5.2，2H)，4.03(s，4H)，7.00(s，1H)，7.38(s，1H)，12.59(brs，2H).
参考例126：
N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
5-甲基-6-硝基茚满-1-酮
根据Journal of Medicinal Chemistry，2006，49，7502-7512.所记载的方法实施。将5-甲基茚满-1-酮3.27g(22.4mmol)溶解于浓硫酸27ml，在冰冷却搅拌下，用10分钟滴加将硝酸钾2.28g(22.6mmol)溶解于浓硫酸5ml而成的溶液后，在同温度搅拌2小时。将反应液加入冰水中，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物2.37g(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.68(s，3H)，2.77-2.81(m，2H)，3.18-3.22(m，2H)，7.47(s，1H)，8.31(s，1H).
步骤B：
6-氨基-5-甲基茚满-1-酮
使用步骤A所得化合物2.36g(12.3mmol)，根据参考例68步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.51g(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(s，3H)，2.62-2.66(m，2H)，2.98-3.02(m，2H)，3.71(brs，2H)，7.00(s，1H)，7.17(s，1H).
步骤C：
N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物1.50g(9.31mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物2.28g(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.36(s，3H)，2.56-2.60(m，2H)，2.95-2.99(m，2H)，3.94(s，4H)，7.31(s，1H)，7.35(s，1H)，12.47(brs，2H).
参考例127：
N-(3-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
6-甲基-7-硝基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
使用6-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮4.74g(29.6mmol)，根据参考例126步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.02g(收率50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.14-2.21(m，2H)，2.63(s，3H)，2.67-2.71(m，2H)，3.00(t，J＝6.1，2H)，7.25(s，1H)，8.61(s，1H).
步骤B：
7-氨基-6-甲基-3，4-二氢萘-1(2H)-酮
使用步骤A所得化合物3.00g(14.6mmol)，根据参考例68步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物2.32g(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04-2.12(m，2H)，2.20(s，3H)，2.57-2.61(m，2H)，2.83(t，J＝6.1，2H)，3.62(brs，2H)，6.95(s，1H)，7.31(s，1H).
步骤C：
N-(3-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物2.31g(13.2mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.15g(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.95-2.02(m，2H)，2.29(s，3H)，2.40-2.55(m，2H)，2.82(t，J＝5.8，2H)，3.92(s，4H)，7.12(s，1H)，7.59(s，1H)，12.44(brs，2H).
参考例128：
N-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(5-溴-4-氟-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用1-溴-2-氟-4-甲基-5-硝基苯5.00g(21.4mmol)，根据参考例61步骤B、C的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物6.82g(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.0，6H)，2.24(s，3H)，3.97(s，4H)，4.05(q，J＝7.2，4H)，7.19(d，J＝9.8，1H)，7.41(d，J＝6.5，1H).
步骤B：
N-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A所得化合物5.74g(15.3mmol)，根据参考例112步骤D的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物4.03g(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，6H)，2.36(s，3H)，4.00-4.08(m，8H)，7.36(d，J＝10.2，1H)，7.66(d，J＝6.2，1H).
步骤C：
N-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物4.03g(12.5mmol)，根据参考例61步骤G的方法获得无色固体形式的标题化合物3.31g(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，3.92(s，4H)，7.35(d，J＝10.2，1H)，7.57(d，J＝6.1，1H)，12.54(brs，2H).
参考例129：
N-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321301801
二唑-5-基)苯基]亚氨基二乙酸
将参考例69步骤E的化合物5.40g(16.8mmol)溶解于甲苯10ml，接着加入N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇10ml，在100℃搅拌1小时。将反应液在减压下浓缩后，将所得油状物溶解于1，4-二
Figure BPA00001276321301802
烷50ml，加入盐酸羟胺2.30g(33.1mmol)、乙酸钠2.72g(33.2mmol)、以及乙酸5ml，在90℃加热搅拌110分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释。将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物6.52g。使用该油状物，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物3.98g(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，4.04(s，4H)，7.08(d，J＝8.5，1H)，7.79(dd，J＝2.0，8.5，1H)，7.83(d，J＝2.0，1H)，12.65(brs，2H).
参考例130：
N-[2-甲基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[4-(氨基硫羰基)-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例69步骤E的化合物3.68g(11.4mmol)，根据参考例79步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.13g(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，2.36(s，3H)，4.07(s，4H)，4.16(q，J＝7.2，4H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.09(brs，1H)，7.46(brs，1H)，7.62(dd，J＝2.3，8.4，1H)，7.77(d，J＝2.3，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤A所得化合物2.21g(6.53mmol)，根据参考例79步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.58g(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.39(d，J＝0.8，3H)，3.98(s，4H)，7.06(d，J＝8.4，1H)，7.21(d，J＝0.8，1H)，7.61(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.66(d，J＝2.2，1H)，12.54(brs，2H).
参考例131：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[4-{[(2-羟基丙基)氨基]羰基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例69步骤D的化合物2.97g(9.19mmol)、1-氨基-2-丙醇1.4ml，根据参考例70步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物3.47g(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15-1.30(m，3H)，1.24(t，J＝7.2，6H)，2.35(s，3H)，2.74(d，J＝4.4，1H)，3.25-3.32(m，1H)，3.59-3.66(m，1H)，3.95-4.05(m，1H)，4.06(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，6.55(t，J＝5.4，1H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，7.52(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.62(d，J＝2.1，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-4-{[(2-氧代丙基)氨基]羰基}苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤B所得化合物3.11g(8.17mmol)溶解于二氯甲烷40ml，在室温下加入戴斯马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)5.07g(12.0mmol)，在同温度搅拌3小时。向反应液中加入含有亚硫酸钠20g的饱和碳酸氢钠水溶液80ml，在室温下搅拌后，用二氯甲烷稀释，萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物2.39g(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，4.06(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，4.34(d，J＝4.4，2H)，6.83(broad t，1H)，7.15(d，J＝8.4，1H)，7.57(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.64(d，J＝2.2，1H).
步骤C：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B所得化合物1.24g(3.28mmol)，根据参考例80步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物859mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.38(s，3H)，2.49(s，3H)，4.06(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.18(d，J＝8.4，1H)，7.44(s，1H)，7.61(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.72(d，J＝2.2，1H).
步骤D：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤C所得化合物833mg(2.21mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物589mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.46(d，J＝1.1，3H)，3.97(s，4H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.51(d，J＝1.1，1H)，7.57(dd，J＝2.2，8.4，1H)，7.62(d，J＝2.2，1H)，12.53(brs，2H).
参考例132：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-{4-[(2-乙酰基肼基)羰基]-2-甲基苯基}亚氨基二乙酸二乙酯
使用参考例69步骤D的化合物3.08g(9.53mmol)、乙酰肼1.18g(15.9mmol)，根据参考例84步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物3.13g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，2.07(s，3H)，2.31(s，3H)，4.06(s，4H)，4.15(q，J＝7.2，4H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.60(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.65(d，J＝2.0，1H)，9.35(d，J＝5.2，1H)，9.48(d，J＝5.2，1H).
步骤B：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A所得化合物3.12g(8.22mmol)，根据参考例80步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.42g(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，6H)，2.39(s，3H)，2.79(s，3H)，4.08(s，4H)，4.16(q，J＝7.2，4H)，7.19(d，J＝8.3，1H)，7.65(dd，J＝2.2，8.3，1H)，7.77(d，J＝2.2，1H).
步骤C：
N-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]亚氨基二乙酸
使用步骤B所得化合物2.40g(6.36mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.92g(收率94％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.74(s，3H)，4.00(s，4H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.63(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.68(d，J＝2.0，1H)，12.57(brs，2H).
参考例121～132的化合物如下所示。
[表5]
Figure BPA00001276321301831
参考例133：
N-[6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
6-甲基-5-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将6-甲基-5-硝基-1H-吲唑15.1g(85.2mmol)、2，3-二氯-5，6-二氰基-对苯醌(DDQ)1.94g(8.55mmol)、以及3，4-二氢-2H-吡喃9.0ml(98.4mmol)溶解于乙腈300ml，加热回流4小时半。将反应液在减压下浓缩后，将残余物用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得橙色固体形式的标题化合物16.0g(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，2.75(s，3H)，3.74-3.81(m，1H)，4.00-4.04(m，1H)，5.73(dd，J＝2.5，9.1，1H)，7.49(s，1H)，8.13(s，1H)，8.50(s，1H).
步骤B：
6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-胺
使用步骤A的化合物16.0g(61.2mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物11.7g(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.5-1.8(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.34(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，3.55(brs，2H)，3.70-3.77(m，1H)，4.01-4.04(m，1H)，5.63(dd，J＝2.5，9.4，1H)，6.93(s，1H)，7.31(s，1H)，7.80(s，1H).
步骤C：
N-[6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]亚氨基二乙酸
使用步骤B的化合物11.7g(50.6mmol)，根据参考例61步骤C、G的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物12.9g(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-1.7(m，2H)，1.7-1.8(m，1H)，1.89-2.05(m，2H)，2.3-2.5(m，1H)，2.42(s，3H)，3.68-3.75(m，1H)，3.85-3.90(m，1H)，3.93(s，4H)，5.73(dd，J＝2.2，9.6，1H)，7.49(s，1H)，7.52(s，1H)，7.94(s，1H)，12.35(brs，2H).
参考例134：
N-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
5-甲基-6-硝基-1H-吲唑
使用2，4-二甲基苯胺49.6g(409mmol)，根据国际公开第2003/068754号小册子所记载的方法获得红褐色固体形式的标题化合物66.2g(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.54(s，3H)，7.85(s，1H)，8.20(s，1H)，8.22(s，1H)，13.57(brs，1H).
步骤B：
5-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用步骤A的化合物8.47g(47.8mmol)，根据参考例133步骤A的方法获得红褐色固体形式的标题化合物11.5g(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.7-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.45-2.60(m，1H)，2.65(s，3H)，3.74-3.81(m，1H)，4.00-4.06(m，1H)，5.75(dd，J＝2.7，9.2，1H)，7.65(s，1H)，8.04(s，1H)，8.27(s，1H).
步骤C：
5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用步骤B的化合物11.5g(44.0mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物9.62g(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.5-1.8(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.25(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，3.68-3.75(m，1H)，3.83(brs，2H)，3.99-4.04(m，1H)，5.56(dd，J＝2.7，9.4，1H)，6.77(s，1H)，7.36(s，1H)，7.80(s，1H).
步骤D：
N-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
使用步骤C的化合物9.62g(41.6mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物7.34g(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.80(m，1H)，1.80-1.95(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，2.3-2.4(m，1H)，2.34(s，3H)，3.66-3.74(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，3.99(s，4H)，5.70(dd，J＝2.4，9.6，1H)，7.35(s，1H)，7.49(s，1H)，7.88(s，1H)，12.47(brs，2H).
参考例135：
N-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-碘-5-甲基-6-硝基-1H-吲唑
将参考例134步骤A的化合物34.9g(197mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺400ml，在冰冷却下搅拌的同时依次加入碘103g(406mmol)以及氢氧化钾颗粒52g(927mmol)后，在室温搅拌1小时。将反应液注入10％亚硫酸氢钠水溶液(2000ml)中，滤取析出的固体，用水洗净后，通过减压下干燥而获得茶色固体形式的标题化合物45.1g(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.56(s，3H)，7.54(s，1H)，8.25(s，3H)，13.98(s，1H).
步骤B：
3-碘-1，5-二甲基-6-硝基-1H-吲唑
将步骤A的化合物16.1g(53.1mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺200ml，在冰冷却搅拌下，加入60％氢化钠2.41g(60.3mmol)，在0℃搅拌45分钟。接着加入碘甲烷5.0ml(80.3mmol)；在同温度搅拌100分钟。向反应液中加入稀盐酸，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，浓缩溶液，将所得固体通过硅胶柱色谱(己烷∶二氯甲烷∶乙酸乙酯＝10∶1∶1)而生成黄色固体形式的标题化合物6.09g(收率36％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.56(s，3H)，4.14(s，3H)，7.52(s，1H)，8.49(s，1H).
步骤C：
3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用步骤B的化合物6.09g(19.2mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物4.68g(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.28(s，3H)，3.91(brs，2H)，3.95(s，3H)，6.51(s，1H)，7.10(s，1H).
步骤D：
N-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤C的化合物4.68g(16.3mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物3.99g(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.0，6H)，2.45(s，3H)，4.02(s，3H)，4.12(s，4H)，4.14(q，J＝7.0，4H)，7.18(s，1H)，7.23(s，1H).
步骤E：
N-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物3.74g(8.14mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物3.15g(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.37(s，3H)，3.96(s，3H)，4.00(s，4H)，7.14(s，1H)，7.25(s，1H)，12.48(brs，2H).
参考例136：
N-(3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-碘-6-甲基-5-硝基-1H-吲唑
使用6-甲基-5-硝基-1H-吲唑5.15g(29.1mmol)，根据参考例135步骤A的方法获得黄色固体形式的标题化合物8.65g(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.64(s，3H)，7.63(s，1H)，8.15(s，1H)，13.94(brs，1H).
步骤B：
3-碘-1，6-二甲基-5-硝基-1H-吲唑
使用步骤A的化合物6.07g(20.0mmol)，根据参考例135步骤B的方法获得黄褐色固体形式的标题化合物3.36g(收率51％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.65(s，3H)，4.09(s，3H)，7.80(s，1H)，8.13(s，1H).
步骤C：
3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-胺
使用步骤B的化合物3.36g(10.6mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物2.61g(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.34(s，3H)，3.63(brs，2H)，4.01(s，3H)，6.66(s，1H)，7.09(s，1H).
步骤D：
N-(3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤C的化合物2.59g(9.02mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得橙色油状物形式的标题化合物2.59g(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.1，6H)，2.53(s，3H)，4.02(s，3H)，4.06(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，7.17(s，1H)，7.31(s，1H).
步骤E：
N-(3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物2.58g(5.62mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.97g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.43(s，3H)，3.95(s，4H)，3.98(s，3H)，7.13(s，1H)，7.45(s，1H)，12.42(brs，2H).
参考例137：
N-(2，3，5-三甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-碘-5-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用参考例135步骤A的化合物18.0g(59.4mmol)，根据参考例133步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物17.0g(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.6-1.8(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.6(m，1H)，2.66(s，3H)，3.72-3.79(m，1H)，3.99-4.04(m，1H)，5.72(dd，J＝2.8，9.2，1H)，7.40(s，1H)，8.24(s，1H).
步骤B：
3，5-二甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将步骤A的化合物5.60g(14.5mmol)、三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine)2.20ml(15.8mmol)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物926mg(1.25mmol)、1.27mol/l磷酸钾水溶液35.0ml(44.5mmol)加入1，4-二烷150ml中，加热回流18小时。将反应液冷却至室温后，在减压下浓缩溶液后，将残渣用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色固体形式的标题化合物2.73g(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.46-2.56(m，1H)，2.58(s，3H)，2.65(s，3H)，3.72-3.79(m，1H)，4.04-4.09(m，1H)，5.64(dd，J＝2.6，9.9，1H)，7.54(s，1H)，8.18(s，1H).
步骤C：
3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用步骤B的化合物2.71g(9.84mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.85g(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.5-1.8(m，3H)，1.97-2.02(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，2.25(s，3H)，2.47(s，3H)，2.48-2.59(m，1H)，3.66-3.73(m，1H)，3.80(brs，2H)，4.03-4.08(m，1H)，5.47(dd，J＝2.6，10.0，1H)，6.70(s，1H)，7.27(s，1H).
步骤D：
N-[3，5-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸 乙酯
使用步骤C的化合物1.82g(7.42mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物2.53g(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.1，6H)，1.55-1.65(m，1H)，1.7-1.8(m，2H)，1.95-2.00(m，1H)，2.05-2.15(m，1H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，4.0-4.1(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，5.52(dd，J＝2.5，10.1，1H)，7.29(s，1H)，7.39(s，1H).
步骤E：
N-(3，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 乙酯
将步骤D的化合物2.53g(6.06mmol)溶解在乙醇75ml中，在室温下加入浓硫酸0.5ml后，加热回流70分钟。将反应液在减压下浓缩后，将残渣用乙酸乙酯稀释，将有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物1.72g(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.2，6H)，2.44(s，3H)，2.51(s，3H)，4.09(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，7.27(s，1H)，7.44(s，1H)，9.46(brs，1H).
步骤F：
N-(2，3，5-三甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤E的化合物500mg(1.50mmol)溶解于二氯甲烷10ml，在室温下加入三甲基氧
Figure BPA00001276321301891
(oxonium)四氟硼酸盐290mg(1.96mmol)，在同温度搅拌140分钟。向反应液中加入水，将有机层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色油状物形式的标题化合物248mg(收率48％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.41(s，3H)，2.53(s，3H)，4.03(s，3H)，4.07(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，7.30(s，1H)，7.34(s，1H).
步骤G：
N-(2，3，5-三甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤F的化合物243mg(0.699mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物152mg(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.51(s，3H)，3.93(s，4H)，3.95(s，3H)，7.08(s，1H)，7.35(s，1H)，12.41(brs，2H).
参考例138：
N-(2-乙基-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(2-乙基-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例137步骤E的化合物503mg(1.51mmol)、1mol/l 三乙基氧
Figure BPA00001276321301901
四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液1.8ml，根据参考例137步骤F的方法获得黄色油状物形式的标题化合物205mg(收率38％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.50(t，J＝7.3，3H)，2.41(s，3H)，2.54(s，3H)，4.07(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，4.33(q，J＝7.3，2H)，7.32(s，1H)，7.36(s，1H).
步骤B：
N-(2-乙基-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物267mg(0.739mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物185mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.37(t，J＝7.2，3H)，2.30(s，3H)，2.52(s，3H)，3.93(s，4H)，4.28(q，J＝7.2，2H)，7.10(s，1H)，7.36(s，1H)，12.40(brs，2H).
参考例139：
N-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例137步骤E的化合物193mg(0.579mmol)、碘乙烷0.10ml(1.25mmol)，根据参考例135步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物119mg(收率57％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.1，6H)，1.44(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，4.11(s，4H)，4.13(q，J＝7.1，4H)，4.28(q，J＝7.2，2H)，7.17(s，1H)，7.41(s，1H).
步骤B：
N-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物117mg(0.324mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物86mg(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.30(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.38(s，3H)，3.98(s，4H)，4.22(q，J＝7.2，2H)，7.16(s，1H)，7.40(s，1H)，12.44(brs，2H).
参考例140：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸 二乙酯
将参考例137步骤E的化合物664mg(1.99mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯654mg(3.05mmol)、N，N-二环己基甲基胺0.70ml(3.30mmol)溶解于四氢呋喃15ml，加热回流6小时。将反应液在减压下浓缩后，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物541mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.1，6H)，2.41(s，3H)，2.57(s，3H)，4.08(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，4.62(dt，J＝4.4，13，2H)，6.22(tt，J＝4.4，57，1H)，7.31(s，1H)，7.33(s，1H).
步骤B：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物525mg(1.32mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物387mg(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；2.31(s，3H)，2.55(s，3H)，3.94(s，4H)，4.79(dt，J＝3.9，15，2H)，6.46(tt，J＝3.9，55，1H)，7.09(s，1H)，7.40(s，1H)，12.42(brs，2H).
参考例141：
N-(3-乙基-2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
5-甲基-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-3-乙烯基-1H-吲唑
向甲苯160ml中加入参考例137步骤A的化合物8.78g(22.7mmol)、三正丁基乙烯基锡8.7ml(29.6mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物1.47g(2.09mmol)、氯化锂3.92g(92.5mmol)，加热回流210分钟。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得橙色的固体7.09g。将其用己烷洗净后，通过减压下干燥而获得黄色固体形式的标题化合物5.42g(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.6-1.9(m，3H)，2.0-2.2(m，2H)，2.46-2.57(m，1H)，2.67(s，3H)，3.73-3.80(m，1H)，4.02-4.07(m，1H)，5.59(dd，J＝1.0，11，1H)，5.72(dd，J＝2.8，9.3，1H)，6.11(dd，J＝1.0，18，1H)，7.01(dd，J＝11，18，1H)，7.81(s，1H)，8.24(s，1H).
步骤B：
3-乙基-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
将步骤A的化合物3.04g(10.6mmol)溶解于乙醇100ml-四氢呋喃10ml的混合溶剂，在室温下搅拌。接着加入10％钯碳(含水)3.20g后，在氢气环境下，在室温搅拌5小时。将不溶物用硅藻土过滤后，通过减压下浓缩所得溶液而获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.69g(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.36(t，J＝7.6，3H)，1.5-1.8(m，3H)，1.96-2.01(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，2.25(s，3H)，2.50-2.55(m，1H)，2.90(q，J＝7.6，2H)，3.5-4.0(broad，2H)，3.66-3.73(m，1H)，4.03-4.09(m，1H)，5.48(dd，J＝2.6，10，1H)，6.71(s，1H)，7.31(s，1H).
步骤C：
N-(3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤B的化合物2.67g(10.3mmol)，根据参考例61步骤C、参考例137步骤E的方法获得橙色油状物形式的标题化合物2.60g(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.1，6H)，1.38(t，J＝7.6，3H)，2.44(s，3H)，2.94(q，J＝7.6，2H)，4.09(s，4H)，4.13(q，J＝7.1，4H)，7.28(s，1H)，7.48(s，1H)，9.56(brs，1H).
步骤D：
N-(3-乙基-2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤C的化合物722mg(2.08mmol)、三甲基氧
Figure BPA00001276321301921
四氟硼酸盐527mg(3.56mmol)，根据参考例137步骤F的方法获得黄色油状物形式的标题化合物248mg(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.1，6H)，1.31(t，J＝7.6，3H)，2.41(s，3H)，2.97(q，J＝7.6，2H)，4.05(s，3H)，4.07(s，4H)，4.13(q，J＝7.1，4H)，7.34-7.36(m，2H).
步骤E：
N-(3-乙基-2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物241mg(0.667mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物128mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.22(t，J＝7.6，3H)，2.30(s，3H)，2.97(q，J＝7.6，2H)，3.93(s，4H)，3.98(s，3H)，7.09(s，1H)，7.39(s，1H)，12.41(brs，2H).
参考例142：
N-(2，3-二乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-(2，3-二乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸 乙酯
使用参考例141步骤C的化合物692mg(1.99mmol)、1mol/l 三乙基氧
Figure BPA00001276321301931
四氟硼酸盐的二氯甲烷溶液2.3ml，根据参考例137步骤F的方法获得黄色油状物形式的标题化合物298mg(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.1，6H)，1.33(t，J＝7.6，3H)，1.53(t，J＝7.3，3H)，2.41(s，3H)，2.97(q，J＝7.6，2H)，4.07(s，4H)，4.14(q，J＝7.1，4H)，4.33(q.J＝7.3，2H)，7.36(s，1H)，7.37(s，1H).
步骤B：
N-(2，3-二乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基)亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物375mg(0.999mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物266mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.23(t，J＝7.6，3H)，1.40(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.98(q，J＝7.6，2H)，3.93(s，4H)，4.28(q，J＝7.2，2H)，7.11(s，1H)，7.39(s，1H)，12.40(brs，2H).
参考例143：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例141步骤C的化合物721mg(2.07mmol)，根据参考例140步骤A的方法获得橙色油状物形式的标题化合物538mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.33(t，J＝7.6，3H)，2.41(s，3H)，3.01(q，J＝7.6，2H)，4.08(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，4.61(dt，J＝4.4，13，2H)，6.27(tt，J＝4.4，56，1H)，7.32(s，1H)，7.38(s，1H).
步骤B：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物533mg(1.30mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物410mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.23(t，J＝7.6，3H)，2.31(s，3H)，3.02(q，J＝7.6，2H)，3.94(s，4H)，4.79(dt，J＝4.0，15，2H)，6.48(tt，J＝4.0，55，1H)，7.10(s，1H)，7.44(s，1H)，12.42(brs，2H).
参考例144：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸 二乙酯
使用参考例141步骤C的化合物312mg(0.898mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯264mg(1.23mmol)，根据参考例135步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物254mg(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，1.36(t，J＝7.6，3H)，2.44(s，3H)，2.91(q，J＝7.6，2H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，4.56(dt，J＝4.4，14，2H)，6.08(tt，J＝4.4，56，1H)，7.19(s，1H)，7.46(s，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-6-基]亚氨基二乙酸
使用步骤A的化合物253mg(0.615mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物182mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；1.27(t，J＝7.6，3H)，2.34(s，3H)，2.84(q，J＝7.6，2H)，3.98(s，4H)，4.70(dt，J＝3.7，15，2H)，6.32(tt，J＝3.7，55，1H)，7.29(s，1H)，7.48(s，1H)，12.43(brs，2H).
参考例145：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸 乙酯
将参考例114步骤B的化合物4.57g(19.6mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺70ml，在冰冷却下搅拌的同时，加入60％氢化钠970mg(24.3mmol)后，在室温搅拌30分钟。将反应液再次进行冰冷却后，在搅拌下加入三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯5.98g(27.9mmol)后，在0℃搅拌100分钟。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯∶己烷＝1∶1的混合溶剂萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物4.73g(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(t，J＝7.2，3H)，2.62(s，3H)，2.68-2.72(m，2H)，2.92-2.96(m，2H)，4.27(dt，J＝4.6，13，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，6.10(tt，J＝4.6，56，1H)，6.96(s，1H)，7.78(s，1H).
步骤B：
1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-羧酸
使用步骤A的化合物4.73g(15.9mmol)，根据参考例114步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物4.31g(收率100％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.53(s，3H)，2.59-2.64(m，2H)，2.86-2.91(m，2H)，4.41(dt，J＝4.1，15，2H)，6.22(tt，J＝4.1，56，1H)，7.19(s，1H)，7.73(s，1H)，12.64(brs，1H).
步骤C：
[1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]氨基甲酸叔丁酯
使用步骤B的化合物4.30g(16.0mmol)，根据参考例112步骤A的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.38g(收率44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.53(s，9H)，2.26(s，3H)，2.62-2.68(m，2H)，2.86-2.92(m，2H)，4.21(dt，J＝4.5，14，2H)，6.09(tt，J＝4.5，56，1H)，6.20(brs，1H)，6.90(s，1H)，7.66(s，1H).
步骤D：
6-氨基-1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将步骤C的化合物2.29g(6.73mmol)溶解在二氯甲烷15ml中，在室温下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321301951
烷溶液15ml(60mmol)，在同温度搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色固体形式的标题化合物1.43g(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.18(s，3H)，2.60-2.65(m，2H)，2.78-2.83(m，2H)，3.51(brs，2H)，4.19(dt，J＝4.7，13，2H)，6.09(tt，J＝4.7，57，1H)，6.50(s，1H)，6.82(s，1H).
步骤E：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物1.42g(5.91mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.64g(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.25(s，3H)，2.53-2.56(m，2H)，2.75-2.80(m，2H)，3.88(s，4H)，4.30(dt，J＝4.1，14，2H)，6.19(tt，J＝4.1，53，1H)，6.99(s，1H)，7.03(s，1H)，12.39(brs，2H).
参考例146：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]亚氨基二乙酸
步骤A：
4-溴-2-甲基苯甲酸 乙酯
将4-溴-2-甲基苯甲酸9.97g(46.4mmol)、浓硫酸1.0ml溶解于乙醇170ml，加热回流33小时。将反应液在减压下浓缩后，将残渣用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用水、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将溶液在减压下浓缩，由此获得无色油状物形式的标题化合物10.5g(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(t，J＝7.1，3H)，2.58(s，3H)，4.35(q，J＝7.1，2H)，7.38(dd，J＝1.8，8.4，1H)，7.41(d，J＝1.8，1H)，7.78(d，J＝8.4，1H).
步骤B：
5-溴-2-(2，2-二氟乙基)异吲哚啉-1-酮
向四氯化碳160ml中加入步骤A的化合物10.5g(43.2mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺8.08g(45.4mmol)、过氧化苯甲酰724mg，加热回流50分钟。将反应液冷却后，用己烷稀释，过滤不溶物，在减压下浓缩所得溶液。将所得油状物18.0g溶解于N，N-二甲基甲酰胺180ml中，接着加入2，2-二氟乙基胺5.99g(73.9mmol)、三乙基胺12.0ml(86.1mmol)，在室温搅拌14小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物5.80g(收率49％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.96(dt，J＝4.2，15，2H)，4.53(s，2H)，5.99(tt，J＝4.2，56，1H)，7.63(d，J＝8.7，1H)，7.64(s，1H)，7.74(d，J＝8.7，1H).
步骤C：
2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
将步骤B的化合物5.77g(20.9mmol)、三甲基环三硼氧烷3.00ml(21.6mmol)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物1.53g(2.07mmol)、1.27mol/l磷酸钾水溶液50ml(63.5mmol)加入1，4-二
Figure BPA00001276321301971
烷200ml中，加热回流110分钟。将反应液冷却至室温后，在减压下浓缩溶液后，将残渣用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色固体形式的标题化合物4.39g(收率99％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.47(s，3H)，3.95(dt，J＝4.2，15，2H)，4.49(s，2H)，5.98(tt，J＝4.2，56，1H)，7.26(s，1H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.75(d，J＝7.8，1H).
步骤D：
6-氨基-2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基异吲哚啉-1-酮
将步骤C的化合物4.31g(20.4mmol)溶解于浓硫酸40ml，在冰冷却搅拌下，用5分钟滴加70％硝酸(d＝1.42)1.50ml(23.7mmol)后，在同温度搅拌1小时。将反应液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色固体4.79g。将其溶解于甲醇150ml，接着加入氯化铁(FeCl3)733mg(4.52mmol)、以及活性炭1.6g，在室温下搅拌。接着加入肼1水合物5.0ml后，加热回流30分钟。将反应液冷却后，用硅藻土过滤，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物3.36g(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(s，3H)，3.78(brs，2H)，3.93(dt，J＝4.2，15，2H)，4.40(s，2H)，5.97(tt，J＝4.2，56，1H)，7.12(s，1H)，7.13(s，1H).
步骤E：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物3.36g(14.8mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物4.57g(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.36(s，3H)，3.93(dt，J＝3.6，16，2H)，3.96(s，4H)，4.46(s，2H)，6.26(tt，J＝3.6，55，1H)，7.38(s，1H)，7.41(s，1H)，12.47(brs，2H).
参考例147：
N-(2-乙基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
5-溴-2-乙基异吲哚啉-1-酮
使用参考例146步骤A的化合物7.83g(32.2mmol)、70％乙基胺水溶液4.0ml，根据参考例146步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.37g(收率31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.27(t，J＝7.2，3H)，3.67(q，J＝7.2，2H)，4.37(s，2H)，7.59(dd，J＝1.6，8.3，1H)，7.61(d，J＝1.6，1H)，7.70(d，J＝8.3，1H).
步骤B：
2-乙基-5-甲基异吲哚啉-1-酮
使用步骤A的化合物2.32g(10.5mmol)，根据参考例146步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.71g(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.26(t，J＝7.2，3H)，2.45(s，3H)，3.66(q，J＝7.2，2H)，4.33(s，2H)，7.26(d，J＝7.7，1H)，7.27(s，1H)，7.72(d，J＝7.7，1H).
步骤C：
6-氨基-2-乙基-5-甲基异吲哚啉-1-酮
使用步骤B的化合物1.68g(9.59mmol)，根据参考例146步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物572mg(收率31％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，3H)，2.25(s，3H)，3.64(q，J＝7.2，2H)，3.74(brs，2H)，4.25(s，2H)，7.11(s，2H).
步骤D：
N-(2-乙基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)亚氨基二乙酸
使用步骤C的化合物557mg(2.93mmol)，根据参考例61步骤C、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物682mg(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，3.50(q，J＝7.2，2H)，3.95(s，4H)，4.34(s，2H)，7.34(s，1H)，7.36(s，1H)，12.45(brs，2H).
参考例148：
N-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[azepino][1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
3-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用参考例137步骤A的化合物32.3g(83.4mmol)，根据参考例61步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物24.5g(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.6-1.8(m，3H)，1.98-2.06(m，1H)，2.07-2.18(m，1H)，2.27(s，3H)，2.47-2.57(m，1H)，3.65-3.74(m，1H)，3.90(brs，2H)，3.98-4.06(m，1H)，5.52(dd，J＝3.1，9.2，1H)，6.72(s，1H)，7.10(s，1H).
步骤B：
N-[3-碘-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸 二乙酯
使用步骤A的化合物24.5g(68.6mmol)，根据参考例61步骤C的方法获得黄色油状物形式的标题化合物37.9g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，1.6-1.8(m，3H)，1.97-2.05(m，1H)，2.08-2.17(m，1H)，2.44(s，3H)，2.48-2.60(m，1H)，3.68-3.76(m，1H)，3.98-4.05(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.59(dd，J＝3.1，9.7，1H)，7.22(s，1H)，7.33(s，1H).
步骤C：
N-[3-(5-氯戊基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸二乙酯
使用步骤B的化合物5.52g(10.4mmol)、反式-5-氯-1-戊烯-1-基硼酸频哪醇酯2.94g(12.8mmol)，根据参考例137步骤B、参考例141步骤B的方法获得淡黄色油状物形式的标题化合物2.35g(收率44％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.5-1.7(m，3H)，1.7-1.9(m，6H)，1.93-2.01(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.43(s，3H)，2.47-2.57(m，1H)，2.90(t，J＝7.7，2H)，3.53(t，J＝6.6，2H)，3.68-3.77(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.54(dd，J＝2.6，9.7，1H)，7.30(s，1H)，7.41(s，1H).
步骤D：
N-[3-(5-氯戊基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]甘氨酸 二乙酯
使用步骤C的化合物2.33g(4.59mmol)，根据参考例137步骤E的方法获得无色油状物形式的标题化合物1.80g(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.2，6H)，1.5-1.6(m，2H)，1.78-1.89(m，4H)，2.44(s，3H)，2.93(t，J＝7.7，2H)，3.54(t，J＝6.6，2H)，4.10(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，7.28(s，1H)，7.45(s，1H)，9.57(brs，1H).
步骤E：
N-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸二乙酯
将步骤D的化合物1.78g(4.20mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺120ml，在冰冷却搅拌下，加入60％氢化钠206mg(5.15mmol)后，在室温搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得橙色油状物形式的标题化合物1.31g(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，1.69-1.78(m，2H)，1.81-1.89(m，2H)，1.89-1.98(m，2H)，2.41(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，4.07(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，4.46-4.52(m，2H)，7.30(s，1H)，7.36(s，1H).
步骤F：
N-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸
使用步骤E的化合物1.30g(3.36mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物847mg(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.55-1.66(m，2H)，1.66-1.76(m，2H)，1.82-1.94(m，2H)，2.30(s，3H)，3.01-3.06(m，2H)，3.93(s，4H)，4.41-4.44(m，2H)，7.10(s，1H)，7.36(s，1H)，12.40(brs，2H).
参考例149：
N-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-<3-[4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丁基]-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基>甘氨酸二乙酯
使用参考例148步骤B的化合物7.19g(13.6mmol)、反式-4-(叔丁基二甲基硅烷氧基)-1-丁烯-1-基硼酸频哪醇酯4.93g(15.8mmol)，根据参考例137步骤B、参考例141步骤B的方法获得无色油状物形式的标题化合物4.37g(收率54％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.04(s，6H)，0.88(s，9H)，1.24(t，J＝7.2，6H)，1.55-1.67(m，3H)，1.70-1.86(m，4H)，1.92-2.00(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.42(s，3H)，2.46-2.58(m，1H)，2.90(t，J＝7.7，2H)，3.64(t，J＝6.4，2H)，3.68-3.76(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.53(dd，J＝2.6，9.9，1H)，7.30(s，1H)，7.42(s，1H).
步骤B：
N-[3-(4-羟基丁基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸二乙酯
将步骤A的化合物4.36g(7.39mmol)溶解于四氢呋喃60ml，室温搅拌下，加入1mol/l氟化四丁基铵-四氢呋喃溶液9.0ml，在同温度搅拌22小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物2.95g(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.55-1.93(m，8H)，1.93-2.03(m，1H)，2.06-2.17(m，1H)，2.43(s，3H)，2.45-2.57(m，1H)，2.94(t，J＝7.4，2H)，3.65(t，J＝6.2，2H)，3.68-3.77(m，1H)，4.03-4.08(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.53(dd，J＝2.6，10.2，1H)，7.30(s，1H)，7.42(s，1H).
步骤C：
N-[3-(4-氯丁基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸二乙酯
将步骤B的化合物2.91g(6.12mmol)溶解在二氯甲烷20ml-四氯化碳10ml的混合溶剂中，在室温下加入三苯基膦2.55g(9.72mmol)后，在50℃加热搅拌2小时。浓缩反应液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色油状物形式的标题化合物2.04g(收率67％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.6-2.0(m，8H)，2.06-2.18(m，1H)，2.43(s，3H)，2.46-2.60(m，1H)，2.92(t，J＝7.7，2H)，3.57(t，J＝6.4，2H)，3.67-3.77(m，1H)，4.01-4.08(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.54(dd，J＝2.6，9.8，1H)，7.30(s，1H)，7.41(s，1H).
步骤D：
N-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤C的化合物2.02g(4.09mmol)，根据参考例148步骤D、E的方法获得橙色油状物形式的标题化合物1.26g(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，1.94-2.02(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.41(s，3H)，3.04(t，J＝6.4，2H)，4.08(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，4.39(t，J＝5.6，2H)，7.33(s，1H)，7.36(s，1H).
步骤E：
N-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)亚氨基二乙酸
使用步骤D的化合物1.25g(3.35mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物924mg(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.84-1.95(m，2H)，1.97-2.08(m，2H)，2.30(s，3H)，2.98(t，J＝6.2，2H)，3.93(s，4H)，4.27(t，J＝5.8，2H)，7.10(s，1H)，7.34(s，1H)，12.40(brs，2H).
参考例150：
N-(8-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吲唑-7-基)亚氨基二乙酸
步骤A：
N-[3-(3-羟基丙基)-5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸二乙酯
使用参考例148步骤B的化合物9.50g(17.9mmol)、反式-2-氯甲基乙烯基硼酸4.93g(15.8mmol)，根据参考例137步骤B、参考例141步骤B的方法获得黄色油状物形式的标题化合物584mg(收率7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.2，6H)，1.55-1.85(m，3H)，1.95-2.20(m，4H)，2.42(s，3H)，2.45-2.55(m，1H)，3.03(t，J＝7.0，2H)，3.65-3.80(m，3H)，4.00-4.08(m，1H)，4.11(s，4H)，4.14(q，J＝7.2，4H)，5.54(dd，J＝2.5，9.7，1H)，7.30(s，1H)，7.43(s，1H).
步骤B：
N-(8-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吲唑-7-基)亚氨基二乙酸 二乙酯
使用步骤A的化合物584mg(1.27mmol)，根据参考例149步骤C、D的方法获得红褐色油状物形式的标题化合物302mg(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，6H)，2.41(s，3H)，2.68-2.77(m，2H)，3.13(t，J＝7.2，2H)，4.08(s，4H)，4.13(q，J＝7.2，4H)，4.38(t，J＝7.2，2H)，7.35(s，1H)，7.40(s，1H).
步骤C：
N-(8-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吲唑-7-基)亚氨基二乙酸
使用步骤B的化合物291mg(0.810mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物190mg(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.60-2.69(m，2H)，3.07(t，J＝7.2，2H)，3.93(s，4H)，4.29(t，J＝7.4，2H)，7.15(s，1H)，7.35(s，1H)，12.41(brs，2H).
参考例151：
N-{5-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}亚氨基二乙酸
步骤A：
2-{3-[双(2-乙氧基-2-氧代乙基)氨基]-4-甲基苯基}-1，3-噻唑-4-羧酸
向N，N-二甲基甲酰胺80ml中加入参考例79步骤A的化合物7.93g(23.4mmol)、3-溴丙酮酸4.10g(24.6mmol)，在80℃搅拌30分钟。将反应液冷却后，加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得茶色油状物形式的标题化合物9.19g(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，6H)，2.32(s，3H)，4.06(q，J＝7.2，4H)，4.08(s，4H)，7.30(d，J＝8.2，1H)，7.54(dd，J＝2.0，8.2，1H)，7.70(d，J＝2.0，8.2，1H)，8.45(s，1H)，13.11(brs，1H).
步骤B：
N-{5-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}亚氨基二乙酸 二乙酯
将步骤A的化合物4.59g(11.3mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺60ml，在室温下加入3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇1.97g(14.5mmol)、WSC2.80g(14.6mmol)，在同温度下搅拌70分钟。接着，向反应液中加入28％氨水10ml，继续于室温搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯以及水稀释后，萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，在减压下浓缩溶液。将所得固体用乙醚-己烷＝1∶1的混合溶剂洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.23g(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，6H)，2.32(s，3H)，4.06(q，J＝7.2，4H)，4.08(s，4H)，7.29(d，J＝8.2，1H)，7.61(d，J＝7.7，1H)，7.68(brs，1H)，7.74(s，1H)，7.85(brs，1H)，8.23(s，1H).
步骤C：
N-{5-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}亚氨基二乙酸
使用步骤B的化合物1.82g(4.49mmol)，根据参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.50g(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，3.17(s，3H)，4.00(s，4H)，7.28(d，J＝7.7，1H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.69(brs，1H)，7.70(s，1H)，7.84(brs，1H)，8.23(s，1H)，12.53(brs，2H).
参考例152：
N-[2-甲基-5-{4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例151步骤A的化合物2.29g(5.63mmol)、40％甲基胺水溶液5.0ml，根据参考例151步骤B、参考例62步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.45g(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.83(d，J＝5.1，3H)，4.00(s，4H)，7.29(d，J＝7.7，1H)，7.60(d，J＝7.7，1H)，7.68(s，1H)，8.21(s，1H)，8.42(broad q，1H)，12.53(brs，2H).
参考例153：
N-[5-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯基]亚氨基二乙酸
使用参考例151步骤A的化合物2.29g(5.63mmol)、50％二甲基胺水溶液5.0ml，根据参考例151步骤B、参考例62步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.65g(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，3.02(s，3H)，3.17(s，3H)，3.99(s，4H)，7.27(d，J＝8.2，1H)，7.49(d，J＝7.7，1H)，7.66(s，1H)，8.05(s，1H)，12.54(brs，2H).
参考例133～153的化合物如下所示。
[表6]
Figure BPA00001276321302051
实施例1：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
将参考例61的化合物3.00g(12.1mmol)溶解于二氯甲烷60ml-N，N-二甲基甲酰胺3ml的混合溶剂，在室温下加入WSC 4.71g(24.6mmol)，在同温度搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用水、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将反应液在减压下浓缩。将所得油状物溶解于二氯甲烷100ml，在冰冷却下搅拌的同时加入参考例17的化合物3.00g(16.2mmol)以及1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯4.8ml(32mmol)，在室温搅拌7小时。向反应液中加入稀盐酸调成酸性后，将有机层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(氯仿)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物3.38g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.37(s，3H)，3.08(s，3H)，3.95(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.31(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.21-7.34(m，6H)，7.47(d，J＝1.1，1H)，13.3(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤A所得化合物2.32g(6.13mmol)、参考例3的化合物1.67g(8.26mmol)、1-羟基苯并三唑1.19g(8.81mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺3ml-二氯甲烷40ml的混合溶剂，在冰冷却下加入WSC1.80g(9.39mmol)后，在室温搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂250ml稀释，用水、10％柠檬酸水溶液、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液。将所得固体用乙醚-己烷＝1∶1的混合溶剂洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物2.81g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.84(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，7.19-7.33(m，6H)，7.50(s，1H)，7.8-8.5(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
将步骤B所得化合物2.81g(4.99mmol)溶解于二氯甲烷15ml，在室温下加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321302071
烷溶液15ml(60mmol)，在同温度搅拌2小时。向反应液中加入乙醚，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物2.60g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.33(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.90(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.30(s，2H)，7.25-7.35(m，6H)，7.45(s，1H)，8.27(t，J＝5.7，1H)，8.60(brs，2H).
实施例2：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例1步骤A的化合物1.73g(4.57mmol)、参考例2的化合物1.12g(5.95mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物2.11g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝6.9，3H)，1.41(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.97(s，3H)，3.16(q，J＝6.9，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.82(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，7.19-7.30(m，6H)，7.49(s，1H)，7.9-8.5(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物469mg(0.855mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物443mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.90(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.23-7.34(m，6H)，7.45(s，1H)，8.32(broad，1H)，9.01(brs，2H).
实施例3：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物401mg(1.62mmol)、参考例20的化合物529mg(2.46mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物430mg(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.37(s，3H)，3.07(s，3H)，3.80(s，3H)，3.94(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.31(s，2H)，6.7-6.9(m，2H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，7.2-7.4(m，2H)，7.46(s，1H)，13.4(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物411mg(1.01mmol)、参考例3的化合物318mg(1.57mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物280mg(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.80(s，3H)，3.83(s，2H)，4.0-4.3(m，5H)，4.24(s，2H)，6.77(d，J＝2.1，1H)，6.82(dd，J＝2.1，8.3，1H)，7.12(d，J＝8.3，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.49(s，1H)，7.8-8.6(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物280mg(0.472mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物214mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.33(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.73(s，3H)，3.89(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.30(s，2H)，6.81(dd，J＝2.1，8.3，1H)，6.86(d，J＝2.1，1H)，7.16(d，J＝8.3，1H)，7.30(broad，2H)，7.45(s，1H)，8.27(m，1H)，8.68(brs，2H).
实施例4：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
向N，N-二甲基甲酰胺0.5ml-二氯甲烷20ml的混合溶剂中加入参考例61的化合物970mg(3.91mmol)以及WSC 786mg(4.10mmol)，在室温搅拌150分钟。将反应液进行冰冷却后，加入参考例19的化合物1.05g(5.18mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯1.8ml(12mmol)后，在室温搅拌7小时。向反应液中加入稀盐酸调成酸性后，将有机层用二氯甲烷萃取，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物946mg(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.87(s，3H)，3.99(s，2H)，4.10-4.24(m，4H)，4.30(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.42(s，1H)，12.51(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物944mg(2.38mmol)、参考例3的化合物665mg(3.29mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.28g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.83(s，2H)，3.9-4.3(m，5H)，4.23(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.15-7.27(m，3H)，7.49(s，1H)，7.8-8.4(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物422mg(0.727mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物384mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.5(m，3H)，3.89(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.30(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.27-7.33(m，3H)，7.45(s，1H)，8.27(broad t，1H)，8.73(brs，2H).
实施例5：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(乙基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物0.80g(3.22mmol)、参考例22的化合物0.96g(4.83mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物0.81g(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.36(t，J＝6.9，3H)，2.36(s，3H)，3.59(q，J＝7.2，2H)，3.97(s，2H)，4.19-4.35(m，6H)，7.20-7.30(m，6H)，7.45(s，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.40g(1.02mmol)、参考例2的化合物0.30g(1.59mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.42g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝6.8，3H)，1.29(t，J＝7.1，3H)，1.42(s，9H)，2.39(s，3H)，3.14-3.29(m，4H)，3.40-3.53(m，4H)，3.83(s，2H)，4.15-4.32(m，6H)，7.24-7.30(m，6H)，7.48(s，1H)，8.12-8.20(2brs，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(乙基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.42g(0.75mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.30g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06-1.21(m，6H)，2.33(s，3H)，2.8-3.1(m，4H)，3.3-3.5(m，4H)，3.91(s，2H)，4.08-4.28(m，6H)，7.20-7.48(m，7H)，8.29(m，1H)，8.79(brs，2H).
实施例6：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物1.27g(5.11mmol)、参考例25的化合物1.50g(7.67mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.20g(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.26(s，3H)，2.32(s，3H)，2.64(s，1.2H)，2.74(s，1.8H)，2.74-3.08(m，4H)，3.94-3.96(m，2H)，4.09(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.82-4.86(m，0.4H)，5.25-5.28(m，0.6H)，6.95(d，J＝7.8，1H)，7.02(s，1H)，7.09(d，J＝7.8，1H)，7.29-7.36(m，2H)，7.47(d，J＝9.0，1H)，12.62(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物600mg(1.53mmol)、参考例3的化合物464mg(2.30mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物819mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.3，6H)，1.39(s，9H)，2.26(s，3H)，2.34(s，3H)，2.50(s，1.2H)，2.66(s，1.8H)，2.66-3.22(m，8H)，3.79-3.81(m，2H)，3.89-4.20(m，1H)，4.08(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.76-4.84(m，0.4H)，5.25-5.33(m，0.6H)，6.95(d，J＝7.8，1H)，7.02(s，1H)，7.08(d，J＝7.5，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.48(d，J＝8.7，1H)，8.12-8.18(m，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物300mg(0.52mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物212mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.3，6H)，2.26(s，3H)，2.75(s，3H)，2.66(s，1.2H)，2.75(s，1.8H)，2.75-3.18(m，6H)，3.24-3.28(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.85-3.88(m，2H)，4.09(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.77-4.85(m，0.4H)，5.25-5.32(m，0.6H)，6.96(d，J＝7.5，1H)，7.02(s，1H)，7.09(d，J＝7.5，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.49(d，J＝9.0，1H)，8.35-8.39(m，1H)，8.79(brs，2H).
实施例7：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例6步骤A所得化合物600mg(1.53mmol)、参考例2的化合物432mg(2.30mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物819mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.96(t，J＝6.6，3H)，1.37(s，9H)，2.25(s，3H)，2.34(s，3H)，2.65(s，1.2H)，2.74(s，1.8H)，2.74-3.20(m，10H)，3.77-3.81(m，2H)，4.07(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.76-4.84(m，0.4H)，5.23-5.32(m，0.6H)，6.95(d，J＝7.8，1H)，7.02(s，1H)，7.09(d，J＝7.8，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.47(d，J＝8.7，1H)，8.10-8.13(m，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物300mg(0.53mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物242mg(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.26(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58-3.17(m，8H)，2.66(s，1.2H)，2.75(s，1.8H)，3.34-3.41(m，2H)，3.84-3.88(m，2H)，4.10(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.78-4.85(m，0.4H)，5.25-5.32(m，0.6H)，6.96(d，J＝7.5，1H)，7.03(s，1H)，7.09(d，J＝7.8，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.49(d，J＝9.0，1H)，8.34-8.37(m，1H)，8.77-9.01(broad，2H).
实施例8：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物1.53g(6.17mmol)、参考例29的化合物1.98g(9.26mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.60g(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.51-3.10(m，7H)，3.71(s，3H)，3.94-3.96(m，2H)，4.09(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.83-4.86(m，0.4H)，5.24-5.31(m，0.6H)，6.71(d，J＝7.8，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.1，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.45-7.50(m，1H)，12.60(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物800mg(1.96mmol)、参考例3的化合物595mg(2.94mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.11g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.6，6H)，1.37-1.41(m，9H)，2.34(s，3H)，2.60-3.22(m，12H)，3.71(s，3H)，3.79-3.81(m，2H)，4.08(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.77-4.85(m，0.4H)，5.26-5.34(m，0.6H)，6.71(d，J＝8.1，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.1，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.47(d，J＝9.0，1H)，8.14(brs，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物500mg(0.84mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物386mg(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.6，6H)，2.35(s，3H)，2.66(s，1.2H)，2.76(s，1.8H)，2.76-3.17(m，6H)，3.20-3.43(m，3H)，3.71(s，3H)，3.84-3.88(m，2H)，4.10(s，1.2H)，4.26(s，0.8H)，4.79-4.85(m，0.4H)，5.26-5.30(m，0.6H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.2，1H)，7.29-7.35(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.89(brs，2H).
实施例9：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例8步骤A所得化合物800mg(1.96mmol)、参考例2的化合物554mg(2.94mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.10g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.94-0.99(m，3H)，1.36-1.39(m，9H)，2.33(s，3H)，2.65-3.24(m，13H)，3.71(s，3H)，3.793.80(2s，2H)，4.07(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.77-4.83(m，0.4H)，5.27-5.33(m，0.6H)，6.71(d，J＝8.4，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.1，1H)，7.28-7.35(m，2H)，7.47(d，J＝9.0，1H)，8.11(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物500mg(0.87mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物409mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.57-3.19(m，11H)，3.34-3.41(m，2H)，3.71(s，3H)，3.85-3.88(m，2H)，4.10(s，1.2H)，4.26(s，0.8H)，4.79-4.86(m，0.4H)，5.26-5.30(m，0.6H)，6.72(d，J＝8.4，1H)，6；.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.1，1H)，7.28-735(m，2H)，7.47-7.51(m，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.89(brs，2H).
实施例10：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例61的化合物870mg(3.50mmol)、参考例27的化合物1.06g(5.26mmol)、参考例3的化合物756mg(3.74mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.40g(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.6，6H)，1.38(s，9H)，2.34(s，3H)，2.64-3.18(m，11H)，3.78-3.81(m，2H)，3.89-4.20(m，1H)，4.09(s，1.2H)，4.24(s，0.8H)，4.82-4.89(m，0.4H)，5.27-5.34(m，0.6H)，6.96(t，J＝8.7，1H)，7.05(d，J＝9.3，1H)，7.19-7.25(m，1H)，7.28-7.34(m，2H)，7.48(d，J＝9.9，1H)，8.09-8.14(m，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物700mg(1.21mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物609mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.3，6H)，2.36(s，3H)，2.65-3.19(m，9H)，3.20-3.43(m，3H)，3.85-3.87(m，2H)，4.26(s，1.2H)，4.38(s，0.8H)，4.84-4.87(m，0.4H)，5.27-5.34(m，0.6H)，6.96(t，J＝8.7，1H)，7.05(d，J＝9.1，1H)，7.20-7.25(m，1H)，7.29-7.32(m，2H)，7.49(d，J＝10.2，1H)，8.38(t，J＝5.6，1H)，8.86(brs，2H).
实施例11：
N2-{2-[(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例61的化合物1.36g(5.48mmol)、参考例28的化合物1.79g(8.21mmol)、参考例3的化合物1.07g(5.28mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物2.00g(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.5，6H)，1.39(s，9H)，2.34(s，3H)，2.65-2.77(m，3H)，2.80-3.19(m，8H)，3.79-3.81(m，2H)，3.89-4.20(m，1H)，4.09(s，1.2H)，4.23(s，0.8H)，4.83-4.90(m，0.4H)，5.26-5.34(m，0.6H)，7.16-7.34(m，5H)，7.46-7.50(m，1H)，8.11-8.13(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.00g(1.68mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物853mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.6，6H)，2.35(s，3H)，2.66-2.76(m，3H)，2.84-3.19(m，6H)，3.21-3.45(m，3H)，3.84-3.87(m，2H)，4.10(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.82-4.87(m，0.4H)，5.26-5.35(m，0.6H)，7.16-7.36(m，5H)，7.47-7.51(m，1H)，8.32-8.36(m，1H)，8.73(brs，2H).
实施例12：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例61的化合物1.55g(6.24mmol)、参考例26的化合物1.85g(9.36mmol)、参考例3的化合物1.32g(6.51mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得褐色油状物形式的标题化合物2.52g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.6，6H)，1.39(s，9H)，2.19(s，3H)，2.35(s，3H)，2.58-3.21(m，11H)，3.79-3.82(m，2H)，3.90-4.19(m，1H)，4.09(s，1.2H)，4.25(s，0.8H)，4.80-4.86(m，0.4H)，5.28-5.35(m，0.6H)，6.94-7.08(m，3H)，7.28-7.35(m，2H)，7.46-7.51(m，1H)，8.13-8.15(m，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.25g(2.17mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.04g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(d，J＝6.4，6H)，2.19(s，3H)，2.36(s，3H)，2.60-3.48(m，12H)，3.86-3.89(m，2H)，4.12(s，1.2H)，4.28(s，0.8H)，4.81-4.88(m，0.4H)，5.27-5.34(m，0.6H)，6.94-7.08(m，3H)，7.28-7.32(m，2H)，7.47-7.52(m，1H)，8.42-8.45(m，1H)，9.06(brs，2H).
实施例13：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[甲基(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物1.00g(4.03mmol)、参考例34的化合物1.20g(6.05mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.02g(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.65-1.98(m，2H)，2.292.34(2s，3H)，2.58-3.05(m，7H)，3.903.96(2s，2H)，4.10-4.80(m，3H)，7.08(s，4H)，7.30-7.33(m，2H)，7.48(d，J＝11.4，1H)，12.62(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.02g(2.60mmol)、参考例3的化合物789mg(3.90mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.40g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.21(d，J＝6.9，6H)，1.43(s，9H)，1.75-2.05(m，2H)，2.392.42(2s，3H)，2.64-3.48(m，12H)，3.86(brs，2H)，3.97-4.02(m，2H)，4.00-4.18(m，0.4H)，4.84-4.91(m，0.6H)，7.03-7.18(m，4H)，7.26(s，3H)，7.48(s，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[甲基(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物700mg(1.22mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物480mg(收率77％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.3，6H)，1.62-2.00(m，2H)，2.332.37(2s，3H)，2.64-3.08(m，9H)，3.17-3.42(m，3H)，3.56-4.71(m，5H)，7.09(s，4H)，7.28-7.33(m，2H)，7.49(d，J＝9.0，1H)，8.38-8.41(m，1H)，8.82(brs，2H).
实施例14：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例61的化合物267mg(1.08mmol)、参考例48的化合物222mg(1.15mmol)、参考例3的化合物328mg(1.62mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物476mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，1.44(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.84(s，3H)，2.90-3.05(m，7H)，3.1-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.79(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.16(s，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.44(s，1H)，7.7-8.4(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物475mg(0.782mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物375mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.6，6H)，2.32(s，3H)，2.7-3.0(m，8H)，2.84(s，3H)，2.92(s，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.5-3.6(m，2H)，3.90(s，2H)，4.25(s，2H)，7.30(broad，2H)，7.42(s，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.81(brs，2H).
实施例15：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302181
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302191
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物2.66g(8.71mmol)、参考例17的化合物2.47g(13.4mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物3.46g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，3.06(s，3H)，3.94(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.19-7.31(m，5H)，7.75(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.92(d，J＝1.2，1H)，13.53(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302192
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物3.45g(7.92mmol)、参考例3的化合物2.33g(11.5mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物4.07g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.46(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，3.82(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.69(d，J＝7.2，1H)，7.94(d，J＝1.5，1H)，8.1-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302193
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物4.05g(6.53mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物3.57g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.5，6H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.92(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.51(d，J＝7.6，1H)，7.75(s，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.72(brs，2H).
实施例16：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302201
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302202
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例2步骤A的化合物1.63g(2.97mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.26g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.44(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.81(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.68(dd，J＝1.2，8.4，1H)，7.94(d，J＝1.2，1H)，8.388.63(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302203
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.25g(2.06mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.12g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.92(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.51(dd，J＝1.2，7.6，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.70(brs，2H).
实施例17：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302204
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302211
二唑-3-基)苯基]-N1-(2-溴乙基)甘氨酰胺
使用实施例15步骤A的化合物1.24g(2.85mmol)、2-溴乙基胺氢溴酸盐786mg(3.84mmol)、N，N-二异丙基乙基胺0.70ml(4.1mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.08g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.44(s，3H)，2.62(s，3H)，2.96(s，3H)，3.47(t，J＝6.3，2H)，3.7-3.8(m，2H)，3.80(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.18-7.31(m，5H)，7.71(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.95(d，J＝1.2，1H)，8.87(t，J＝5.7，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]甘氨酰胺
将步骤A所得化合物1.08g(1.99mmol)、4-羟基哌啶1.44g(14.2mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺15ml，在60℃加热搅拌100分钟。将反应液冷却后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(含有氨的甲醇-二氯甲烷)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物967mg(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.37(d，J＝4.8，1H)，1.4-1.6(m，2H)，1.8-1.9(m，2H)，2.0-2.2(m，2H)，2.4-2.5(m，2H)，2.44(s，3H)，2.62(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.94(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.5-3.7(m，1H)，3.85(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.26(s，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.68(dd，J＝1.2，7.7，1H)，7.95(d，J＝1.2，1H)，8.24(broad t，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(4-羟基哌啶-1-基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
将步骤B所得化合物927mg(1.65mmol)溶解于乙酸乙酯10ml。在室温搅拌下加入4当量盐酸-二烷溶液1.0ml(4.0mmol)。将反应液用乙酸乙酯稀释后，过滤析出的固体，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物901mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-2.0(m，4H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.88(s，3H)，3.0-3.6(m，8H)，3.93(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.51(d，J＝7.5，1H)，7.74(s，1H)，8.37(t，J＝5.7，1H)，9.95(brs，1H).
实施例18：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302222
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302223
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]甘氨酰胺
使用实施例17步骤A的化合物453mg(0.837mmol)、3-吡咯烷醇(pyrrolidinol)0.5ml，根据实施例17步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物426mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.7-1.9(m，1H)，2.0-2.3(m，3H)，2.42(s，3H)，2.5-2.7(m，2H)，2.62(s，3H)，2.95(s，3H)，2.95-3.15(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.6-3.8(m，2H)，4.0-4.4(m，7H)，7.1-7.3(m，5H)，7.69(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.94(d，J＝1.5，1H)，8.90(broad t，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302224
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物419mg(0.765mmol)，根据实施例17步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物403mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.6-2.0(m，2H)，2.0-2.2(m，1H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.882.89(2s，3H)，2.9-3.6(m，8H)，3.933.94(2s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.334.35(2s，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.51(d，J＝7.8，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，8.33(broad t，1H)，10.1310.58(2brs，1H).
实施例19：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302231
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302232
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物471mg(1.54mmol)、参考例18的化合物431mg(2.13mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得茶色油状物形式的标题化合物442mg(收率63％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，3.06(s，3H)，3.94(s，2H)，4.2-4.4(m，6H)，6.92-7.02(m，2H)，7.22-7.32(m，2H)，7.75(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.92(d，J＝1.5，1H)，13.2(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302233
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物436mg(0.961mmol)、参考例2的化合物278mg(1.48mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物503mg(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.44(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，2.95(s，3H)，3.1-3.4(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.80(s，2H)，4.1-4.4(m，6H)，6.9-7.0(m，2H)，7.2-7.3(m，2H)，7.69(d，J＝7.2，1H)，7.93(d，J＝1.5，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物502mg(0.805mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物424mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.91(s，2H)，4.1-4.4(m，6H)，7.06-7.15(m，2H)，7.26-7.34(m，2H)，7.52(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.76(d，J＝1.2，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.60(brs，2H).
实施例20：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302241
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302242
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将参考例62的化合物2.00g(6.55mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺20ml，在室温下加入WSC 1.27g(6.62mmol)，在同温度搅拌1小时。接着，将反应液在冰冷却下搅拌，加入参考例19的化合物1.35g(6.66mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺1.15ml(6.76mmol)，在冰冷却下搅拌2小时。接着，向反应液中加入参考例2的化合物1.30g(6.90mmol)、WSC 1.33g(6.94mmol)、以及1-羟基苯并三唑940mg(6.96mmol)后，在室温搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得3.88g的淡黄色无定形固体。将其溶解于乙醚50ml，在冰箱中放置一夜，固体析出。滤取固体，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物3.11g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.44(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.63(s，3H)，2.94(s，3H)，3.02-3.22(m，2H)，3.22-3.38(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.79(s，2H)，4.05-4.35(m，6H)，6.88-6.99(m，2H)，7.12-7.20(m，1H)，7.28(d，J＝8.1，1H)，7.69(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.93(d，J＝1.2，1H)，8.38，8.64(2broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
将步骤A所得化合物3.10g(4.97mmol)溶解于二氯甲烷16ml，在室温下加入三氟乙酸10ml，在同温度下搅拌90分钟。向反应液中加入二氯甲烷、氨水，使水层成为碱性后，萃取有机层。将水层再次用二氯甲烷萃取，混合有机层，用饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，通过将溶液在减压下浓缩而获得2.67g的无色无定形固体。将其溶解于乙酸乙酯30ml后，在室温下加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液1.25ml(5mmol)，在同温度下搅拌而使固体析出。滤取固体，用乙酸乙酯洗净后，通过在减压下干燥而获得2.06g的无色固体。将其加热溶解于乙醇40ml后，在搅拌的同时缓慢冷却而使固体析出。滤取固体，用乙醇10ml洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物1.83g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.92(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.33(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.27-7.33(m，2H)，7.52(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.57(brs，2H).
实施例21：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302252
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例4步骤B所得化合物845mg(1.46mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物631mg(收率68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.6，6H)，1.45(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.62(s，3H)，2.93(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.35-3.50(m，2H)，3.80(s，2H)，4.0-4.3(m，7H)，6.8-7.0(m，2H)，7.1-7.2(m，1H)，7.25-7.33(m，1H)，7.69(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.94(d，J＝1.2，1H)，8.2-8.8(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302261
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物627mg(0.983mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物560mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.92(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.34(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.52(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，8.34(broad t，1H)，8.64(brs，2H).
实施例22：
N2-{2-[(5-氰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302262
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(5-氰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302263
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物225mg(0.737mmol)、参考例21的化合物195mg(0.930mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物302mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，3.06(s，3H)，3.93(s，2H)，4.19-4.35(m，6H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.51(s，1H)，7.58(d，J＝8.1，1H)，7.76(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.91(d，J＝1.2，1H)，13.1(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302264
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物298mg(0.647mmol)、参考例3的化合物209mg(1.03mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物370mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.45(s，9H)，2.40(s，3H)，2.63(s，3H)，2.94(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.79(s，2H)，4.1-4.3(m，7H)，7.29-7.34(m，2H)，7.55(s，1H)，7.57(dd，J＝1.1，7.6，1H)，7.71(dd，J＝1.1，7.7，1H)，7.92(d，J＝1.4，1H)，8.1-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氰基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302271
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物361mg(0.560mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物315mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，5H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.91-4.35(m，8H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.47-7.53(m，2H)，7.72-7.77(m，3H)，8.30-8.35(m，1H)，8.5-8.9(broad，2H).
实施例23：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302273
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物1.15g(3.77mmol)、参考例20的化合物1.23g(5.73mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.36g(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，3.05(s，3H)，3.79(s，3H)，3.94(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.31(s，2H)，6.75(d，J＝2.1，1H)，6.81(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.75(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.92(d，J＝1.2，1H)，13.5(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302274
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物667mg(1.43mmol)、参考例3的化合物393mg(1.94mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物794mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.45(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.62(s，3H)，2.93(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，3.79(s，3H)，3.81(s，2H)，4.0-4.3(m，7H)，6.73(d，J＝2.3，1H)，6.80(dd，J＝2.3，8.3，1H)，7.09(d，J＝8.3，1H)，7.27(d，J＝8.1，1H)，7.69(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.94(d，J＝1.2，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302281
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物788mg(1.21mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物716mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.73(s，3H)，3.92(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.34(s，2H)，6.81(dd，J＝2.3，8.3，1H)，6.86(d，J＝2.3，1H)，7.16(d，J＝8.3，1H)，7.28(d，J＝8.0，1H)，7.51(dd，J＝1.2，8.0，1H)，7.75(d，J＝1.2，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.72(brs，2H).
实施例24：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302282
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302283
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例23步骤A所得化合物688mg(1.48mmol)、参考例2的化合物423mg(2.25mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物816mg(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.44(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.62(s，3H)，2.93(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.79(s，3H)，3.80(s，2H)，4.0-4.3(m，6H)，6.73(d，J＝2.1，1H)，6.79(dd，J＝2.1，8.3，1H)，7.09(d，J＝8.3，1H)，7.27(d，J＝8.0，1H)，7.68(dd，J＝1.2，8.0，1H)，7.94(d，J＝1.2，1H)，8.3-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302291
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物810mg(1.27mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物744mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.73(s，3H)，3.92(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.34(s，2H)，6.81(dd，J＝2.1，8.1，1H)，6.86(d，J＝2.1，1H)，7.16(d，J＝8.1，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.51(d，J＝7.8，1H)，7.75(s，1H)，8.33(t，J＝5.7，1H)，8.71(brs，2H).
实施例1～24的化合物如下所示。
[表7-1]
Figure BPA00001276321302301
[表7-2]
Figure BPA00001276321302311
实施例25：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302312
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302313
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物601mg(1.97mmol)、参考例23的化合物576mg(3.14mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物729mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.39(s，3H)，2.64 2.65(2s，3H)，2.762.90(2s，3H)，2.91-3.34(m，4H)，3.95 3.96(2s，2H)，4.02 4.17(2s，2H)，4.5-4.6(m，0.4H)，5.6-5.7(m，0.6H)，7.16-7.25(m，4H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，7.77(d，J＝8.0，1H)，7.92 7.93(2s，1H)，13.9(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物360mg(0.829mmol)、参考例3的化合物253mg(1.25mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物459mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.45(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.63 2.64(2s，3H)，2.74 2.78(2s，3H)，2.8-3.2(m，6H)，3.35-3.45(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94 4.09(2s，2H)，4.1-4.4(broad，1H)，4.6-4.7(m，0.4H)，5.5-5.7(m，0.6H)，7.18(broad，4H)，7.29(d，J＝8.1，1H)，7.71(d，J＝8.1，1H)，7.92 7.94(2s，1H)，8.1-8.8(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302321
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物455mg(0.735mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物362mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.36(s，3H)，2.66(s，3H)，2.68 2.77(2s，3H)，2.8-3.2(m，6H)，3.2-3.3(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.88 3.91(2s，2H)，4.10 4.27(2s，2H)，4.8-4.9(m，0.4H)，5.2-5.4(m，0.6H)，7.16 7.20(2broad，4H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.75 7.79(2s，1H)，8.42(broad t，1H)，8.69(brs，2H).
实施例26：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302322
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302323
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例25步骤A的化合物359mg(0.826mmol)、参考例2的化合物246mg(1.31mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物417mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.1，3H)，1.44(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.63 2.64(2s，3H)，2.74 2.79(2s，3H)，2.8-3.3(m，8H)，3.4-3.5(m，2H)，3.84(s，2H)，3.94 4.09(2s，2H)，4.6-4.7(m，0.4H)，5.5-5.7(m，0.6H)，7.18(broad，4H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.71(d，J＝7.8，1H)，7.91 7.93(2s，1H)，8.34 8.62(2broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302331
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物414mg(0.685mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物328mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.66(s，3H)，2.67 2.77(2s，3H)，2.8-3.2(m，8H)，3.34-3.41(m，2H)，3.883.91(2s，2H)，4.10 4.27(2s，2H)，4.8-4.9(m，0.4H)，5.2-5.4(m，0.6H)，7.167.20(2broad，4H)，7.30(d，J＝8.0，1H)，7.53(d，J＝8.0，1H)，7.75 7.79(2s，1H)，8.40(broad t，1H)，8.73(brs，2H).
实施例27：
N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例6步骤B的化合物519mg(0.901mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物322mg(收率63％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.1，6H)，1.91(s，3H)，2.04-3.15(m，15H)，3.17-3.42(m，3H)，3.87-3.91(m，2H)，4.27(s，1.2H)，4.48(s，0.8H)，4.81-4.84(m，0.4H)，5.26-5.34(m，0.6H)，6.95(d，J＝7.4，1H)，7.02(s，1H)，7.08(d，J＝7.5，1H)，7.29(d，J＝7.9，1H)，7.53(d，J＝7.7，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.42-8.47(m，1H)，8.90(brs，2H).
实施例28：
N2-{2-[甲基(5-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302333
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用实施例7步骤A的化合物519mg(0.924mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物309mg(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13-1.20(m，3H)，1.91(s，3H)，2.26(s，3H)，2.36(s，3H)，2.52-3.10(m，11H)，3.33-3.41(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，4.26(s，1.2H)，4.48(s，0.8H)，4.81-4.85(m，0.4H)，5.27-5.33(m，0.6H)，6.95(d，J＝7.2，1H)，7.02(s，1H)，7.08(d，J＝7.5，1H)，7.30(d，J＝7.8，1H)，7.53(d，J＝7.8，1H)，7.75-7.79(m，1H)，8.39-8.42(m，1H)，8.82(brs，2H).
实施例29：
N2-{2-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例8步骤B的化合物610mg(1.03mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物357mg(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.07-1.21(m，6H)，2.36(s，3H)，2.64-3.17(m，12H)，3.20-3.45(m，3H)，3.71(s，3H)，3.87-3.91(m，2H)，4.11(s，1.2H)，4.27(s，0.8H)，4.85-4.89(m，0.4H)，5.28-5.36(m，0.6H)，6.71(d，J＝8.2，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝8.2，1H)，7.29(d，J＝8.0，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.44-8.47(m，1H)，8.95(brs，2H).
实施例30：
N2-{2-[(5-甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302342
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例9步骤A所得化合物600mg(1.04mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物406mg(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13-1.20(m，3H)，2.35(s，3H)，2.64-3.15(m，14H)，3.34-3.40(m，2H)，3.71(s，3H)，3.87-3.91(m，2H)，4.26(s，1.2H)，4.48(s，0.8H)，4.81-4.85(m，0.4H)，5.27-5.34(m，0.6H)，6.72(d，J＝8.3，1H)，6.80(s，1H)，7.10(d，J＝7.9，1H)，7.30(d，J＝7.9，1H)，7.51-7.55(m，1H)，7.74-7.79(m，1H)，8.40-8.42(m，1H)，8.76(brs，2H).
实施例31：
N2-{2-[(5-氟-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用实施例10步骤A的化合物700mg(1.21mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物531mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.36(s，3H)，2.66(s，3H)，2.67-2.78(m，3H)，2.85-3.27(m，6H)，3.28-3.34(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，3.87-3.91(m，2H)，4.11(s，1.2H)，4.27(s，0.8H)，4.86-4.93(m，0.4H)，5.28-5.35(m，0.6H)，6.96(t，J＝8.7，1H)，7.04(d，J＝6.3，1H)，7.20-7.24(m，1H)，7.30(d，J＝7.8，1H)，7.52-7.56(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.41-8.44(m，1H)，8.80(brs，2H).
实施例32：
N2-{2-[(5-氯-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302351
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用实施例11步骤A的化合物1.00g(1.68mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物703mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.4，6H)，2.36(s，3H)，2.64-3.19(m，12H)，6.20-6.31(m，1H)，6.32-6.47(m，2H)，3.86-3.92(m，2H)，4.11(s，1.2H)，4.27(s，0.8H)，4.86-4.94(m，0.4H)，5.26-5.33(m，0.6H)，7.16-7.31(m，4H)，7.51-7.55(m，1H)，7.73-7.79(m，1H)，8.40-8.43(m，1H)，8.86(brs，2H).
实施例33：
N2-{2-[甲基(4-甲基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302352
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例12步骤A的化合物1.25g(2.17mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物608mg(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.6，6H)，2.18(s，3H)，2.37(s，3H)，2.66(s，3H)，2.67-3.18(m，9H)，3.18-3.23(m，1H)，3.24-3.48(m，2H)，3.87-3.92(m，2H)，4.11(s，1.2H)，4.29(s，0.8H)，4.83-4.88(m，0.4H)，5.28-5.35(m，0.6H)，6.94-7.08(m，3H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.53(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.74-7.80(m，1H)，8.31-8.45(m，1H)，8.91(brs，2H).
实施例34：
N2-{2-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302361
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物1.00g(4.03mmol)、参考例30的化合物1.47g(6.05mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物966mg(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.64 2.75(2s，3H)，2.73-3.04(m，4H)，3.70(s，6H)，3.95 3.96(2s，2H)，4.09 4.24(2s，2H)，4.82-4.88(m，0.4H)，5.26-5.34(m，0.6H)，6.82(s，2H)，7.29-7.36(m，2H)，7.45-7.49(m，1H)，12.61(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物966mg(2.21mmol)、参考例3的化合物671mg(3.32mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.23g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.6，6H)，1.44(s，9H)，2.42(s，3H)，2.73-3.45(m，11H)，3.75-4.21(m，5H)，3.86(s，6H)，4.59-4.66(m，0.4H)，5.52-5.61(m，0.6H)，6.74(s，2H)，7.23-7.34(m，2H)，7.49(s，1H)，7.78-8.59(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5，6-二甲氧基-2，3-二氢-1H-茚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302362
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物730mg(1.17mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物369mg(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.5，6H)，2.36(s，3H)，2.58-3.16(m，9H)，2.66(s，3H)，3.21-3.25(m，1H)，3.36-3.43(m，2H)，3.70(s，6H)，3.88 3.91(2s，2H)，4.11 4.27(2s，2H)，4.82-4.88(m，0.4H)，5.28-5.35(m，0.6H)，6.81(s，2H)，7.29(d，J＝7.9，1H)，7.53(d，J＝7.8，1H)，7.75-7.79(m，1H)，8.43-8.47(m，1H)，8.98(brs，2H).
实施例35：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302371
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[甲基(1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例13步骤B的化合物700mg(1.22mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物387mg(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，1.64-1.98(m，2H)，2.32 2.37(2s，3H)，2.65(s，3H)，2.66-3.12(m，9H)，3.20-3.43(m，3H)，3.50-4.68(m，5H)，7.03-7.09(m，4H)，7.29(t，J＝6.9，1H)，7.53(d，J＝7.5，1H)，7.76(d，J＝11.4，1H)，8.46(t，J＝5.4，1H)，8.84(brs，2H).
实施例36：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302372
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302373
二唑-3-基)苯基]-N-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]甘氨酸
使用参考例62的化合物689mg(2.26mmol)、参考例37的化合物436mg(2.83mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物844mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.2-1.7(m，8H)，2.0-2.2(m，2H)，2.36(s，3H)，2.65 2.66(2s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，2.993.03(2s，3H)，3.93 3.96(2s，2H)，4.19 4.21(2s，2H)，7.30(d，J＝7.8，1H)，7.74(dd，J＝1.8，7.8，1H)，7.94(d，J＝1.8，1H)，13.7(brs，1H).
步骤B：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302381
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物410mg(0.929mmol)、参考例3的化合物284mg(1.40mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物553mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.9，6H)，1.2-1.8(m，8H)，1.46(brs，9H)，2.0-2.2(m，2H)，2.39(s，3H)，2.63(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87 2.91(2s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.793.82(2s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.16 4.17(2s，2H)，7.27(d，J＝7.8，1H)，7.67(d，J＝7.8，1H)，7.93(s，1H)，8.2-8.8(broad，1H).
步骤C：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302382
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物540mg(0.863mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物438mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.5，6H)，1.2-1.6(m，8H)，2.0-2.2(m，2H)，2.33(s，3H)，2.6-2.7(m，2H)，2.64(s，3H)，2.79 2.82(2s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，3.2-3.5(m，3H)，3.91 3.93(2s，2H)，4.24 4.27(2s，2H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.50(d，J＝7.8，1H)，7.71(s，1H)，8.3-8.5(m，1H)，8.55(brs，2H).
实施例37：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302383
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302384
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例36步骤A所得化合物429mg(0.972mmol)、参考例2的化合物302mg(1.60mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物557mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.02(t，J＝7.2，3H)，1.2-1.7(m，8H)，1.45(brs，9H)，2.0-2.2(m，2H)，2.38(s，3H)，2.63(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88 2.91(2s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.793.81(2s，2H)，4.15 4.17(2s，2H)，7.27(d，J＝7.5，1H)，7.67(d，J＝7.5，1H)，7.92(s，1H)，8.3-8.8(broad，1H).
步骤B：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302391
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[(3aR，7aS)-八氢-2H-异吲哚-2-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物553mg(0.904mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物429mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，1.2-1.6(m，8H)，2.0-2.2(m，2H)，2.33(s，3H)，2.6-2.8(m，2H)，2.64(s，3H)，2.78-2.82(2s，3H)，2.8-3.0(m，6H)，3.34-3.41(m，2H)，3.91-3.93(2s，2H)，4.24-4.26(2s，2H)，7.28(d，J＝7.9，1H)，7.50(d，J＝7.9，1H)，7.71(s，1H)，8.3-8.5(m，1H)，8.62(brs，2H).
实施例38：
N2-{2-[3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302392
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物593mg(2.26mmol)、参考例42的化合物414mg(2.55mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物915mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.62(s，3H)，2.8-3.3(m，4H)，3.11(s，3H)，3.76(d，J＝14.1，1H)，3.93 3.94(2s，2H)，4.17(d，J＝14.1，1H)，4.23 4.26(2s，2H)，6.9-7.1(m，1H)，7.11-7.19(m，3H)，7.27(d，J＝7.8，1H)，7.72(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.88(d，J＝1.5，1H)，13.51(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302401
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物510mg(1.13mmol)、参考例3的化合物332mg(1.64mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物594mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.45(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.62(s，3H)，2.7-2.9(m，1H)，2.9-3.3(m，5H)，2.98(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.69(d，J＝14.1，1H)，3.80(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.10(d，J＝14.1，1H)，4.17(d，J＝17.5，1H)，4.26(d，J＝17.5，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.1-7.2(m，3H)，7.25(d，J＝7.8，1H)，7.66(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.87(d，J＝1.2，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[3，4-二氢异喹啉-2(1H)-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302402
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物590mg(0.931mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物482mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.4，6H)，2.30(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.3(m，7H)，2.98(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.77(d，J＝14.4，1H)，3.92(s，2H)，4.11(d，J＝14.4，1H)，4.23(d，J＝17.7，1H)，4.38(d，J＝17.7，1H)，6.9-7.1(m，1H)，7.14-7.18(m，3H)，7.26(d，J＝7.8，1H)，7.49(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.69(d，J＝1.2，1H)，8.38(t，J＝5.7，1H)，8.68(brs，2H).
实施例39：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例62的化合物531mg(1.74mmol)、参考例48的化合物442mg(2.29mmol)、参考例3的化合物552mg(2.73mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.07g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.13(d，J＝6.9，6H)，1.46(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.64(s，3H)，2.7-2.8(m，2H)，2.84(s，3H)，2.91(s，3H)，2.95-3.05(m，4H)，3.05-3.20(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.6-3.8(m，4H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.22(s，2H)，7.28(d，J＝8.1，1H)，7.69(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.87(d，J＝1.2，1H)，8.2-8.8(broad，1H).
步骤B：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302411
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.04g(1.56mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物951mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.4，6H)，2.33(s，3H)，2.64(s，3H)，2.7-3.0(m，8H)，2.83(s，3H)，2.91(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.4(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.93(s，2H)，4.30(s，2H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.50(dd，J＝1.1，7.8，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，8.42(broad t，1H)，8.81(brs，2H).
实施例40：
N2-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302412
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}-2-氧代乙基]-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302413
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物929mg(3.04mmol)、参考例46的化合物782mg(3.65mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.65g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(s，9H)，1.56-1.67(m，4H)，2.37(s，3H)，2.65(s，3H)，2.80-2.96(m，5H)，3.95(s，2H)，4.02(s，2H)，4.23-4.24(m，2H)，4.69(m，1H)，7.30(dd，J＝3.0，8.1，1H)，7.76(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.92(dd，J＝1.5，7.8，1H).
步骤B：
N2-[2-{[1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}-2-氧代乙基]-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302421
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物744mg(1.48mmol)、参考例7的化合物469mg(1.63mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物1.04g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.9，6H)，1.45(s，9H)，1.53-1.60(m，4H)，2.43(s，3H)，2.63(s，3H)，2.77-2.79(m，5H)，3.35-3.37(m，2H)，3.49-3.51(m，2H)，3.87(s，2H)，3.99(s，2H)，4.05-4.16(m，3H)，4.60-4.62(m，1H)，7.29(m，1H)，7.58-7.69(m，4H)，7.89(m，1H)，7.99-8.02(m，1H)，8.50-8.52(m，1H).
步骤C：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302422
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基(哌啶-4-基)氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物1.04g(1.35mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物950mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.00-1.04(m，6H)，1.60-1.91(m，4H)，2.50(s，3H)，2.62(s，3H)，2.79(s，3H)，2.97(m，2H)，3.15-3.37(m，6H)，3.78-4.13(m，5H)，4.48.4.52(m，1H)，7.26-7.30(m，1H)，7.49-7.52(m，1H)，7.72-7.76(m，1H)，7.81-7.92(m，2H)，7.95-8.04(m，2H)，8.24-8.30(m，1H)，8.43(brs，1H)，8.65(brs，1H).
步骤D：
N2-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302423
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
将步骤C所得化合物300mg(0.424mmol)溶解于二氯甲烷3ml，在冰冷却搅拌下，加入三乙基胺0.14ml(1.0mmol)及乙酰氯0.042ml(0.59mmol)后，在室温搅拌5小时。向反应液中加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用稀盐酸洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物266mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.6，6H)，1.54-1.67(m，4H)，2.10(s，3H)，2.43(s，3H)，2.5-2.6(m，1H)，2.64(s，3H)，2.77(s，3H)，3.1-3.2(m，1H)，3.37-3.40(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.87-3.89(m，3H)，4.00-4.14(m，3H)，4.67-4.75(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.67-7.70(m，3H)，7.89-7.92(m，1H)，8.00-8.03(m，1H)，8.52(brs，1H).
步骤E：
N2-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302431
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
将步骤D所得化合物260mg(0.365mmol)溶解于乙腈3ml。接着加入苯硫醇0.057ml(0.547mmol)以及碳酸铯594mg(1.82mmol)，在室温搅拌10小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，将有机层用稀氢氧化钠水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物161mg(收率84％)。将其直接使用于后续步骤。
步骤F：
N2-{2-[(1-乙酰基哌啶-4-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302432
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
将步骤E所得化合物161mg(0.303mmol)溶解于乙酸乙酯2ml，在室温搅拌下，加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液0.16ml，在同温度搅拌2小时半。向反应液中加入乙醚2ml，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物164mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.1，6H)，1.45-1.62(m，4H)，1.99(s，3H)，2.34(s，3H)，2.65(s，3H)，2.77(s，3H)，2.90(broad，2H)，3.03-3.07(m，1H)，3.28-3.37(m，4H)，3.84-3.88(m，3H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.44-4.48(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.51(m，1H)，7.75(d，J＝13.1，1H)，8.40(broad，3H).
实施例41：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302441
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302442
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
将实施例40步骤C的化合物300mg(0.42mmol)溶解于二氯甲烷3ml，在冰冷却搅拌下，加入三乙基胺0.14ml(1.0mmol)、甲磺酰氯0.043ml(0.56mmol)后，在室温搅拌7小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，将有机层用水、稀盐酸洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得黄色油状物形式的标题化合物224mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.6，6H)，1.73(m，4H)，2.43(s，3H)，2.64(s，3H)，2.79-2.81(m，8H)，3.38-3.50(m，4H)，3.87(m，4H)，4.02-4.11(m，3H)，7.26-7.30(m，1H)，7.62-7.70(m，4H)，7.89-7.99(m，2H)，8.59(brs，1H).
步骤B：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302443
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用步骤A所得化合物220mg(0.294mmol)，根据实施例40步骤E、F的方法获得无色固体形式的标题化合物133mg(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，1.51-1.76(m，4H)，2.34(s，3H)，2.65-2.87(m，13H)，3.26-3.38(m，3H)，3.58-3.63(m，2H)，3.85-3.89(m，2H)，4.08-4.17(m，2H)，4.33(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.75(d，J＝15.6，1H)，8.38-8.43(m，1H)，8.56(brs，2H).
实施例42：
N2-[2-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}-2-氧代乙基]-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302444
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302451
二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{甲基[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
将实施例40步骤C的化合物300mg(0.424mmol)溶解于二氯甲烷3ml，在冰冷却搅拌下，加入三乙基胺0.14ml(1.0mmol)、氯甲酸甲酯0.043ml(0.56mmol)后，在室温搅拌7小时。将反应液用二氯甲烷稀释后，将有机层用水、稀盐酸洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得黄色无定形固体形式的标题化合物276mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.3，6H)，1.56(m，4H)，2.43(s，3H)，2.63(s，3H)，2.77-2.84(m，5H)，3.36-3.51(m，4H)，3.69(s，3H)，3.87(s，2H)，3.99-4.21(m，5H)，4.62(m，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.58-7.61(m，1H)，7.64-7.70(m，3H)，7.89-7.92(m，1H)，7.99-8.02(m，1H)，8.50(brs，1H).
步骤B：
N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N2-[2-{[1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基](甲基)氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用步骤A所得化合物270mg(0.37mmol)，根据实施例40步骤E、F的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物165mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，1.45-1.59(m，4H)，2.34(s，3H)，2.65-2.66(m，4H)，2.77-2.90(m，6H)，3.23-3.38(m，3H)，3.58(s，3H)，3.83-3.88(m，2H)，4.02-4.16(m，4H)，4.38-4.40(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.51-7.53(m，1H)，7.75(d，J＝12.9，1H)，8.39-8.47(m，3H).
实施例43：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基苯基)甘氨酸
使用参考例63的化合物500mg(2.24mmol)、参考例17的化合物620mg(3.36mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物650mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.22(s，3H)，2.88(s，3H)，3.95-4.11(m，4H)，4.22-4.26(m，4H)，6.87-6.90(m，1H)，7.04-7.11(m，3H)，7.23-7.31(m，4H)，12.46(brs，1H).
步骤B
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物650mg(1.84mmol)、参考例3的化合物558mg(2.76mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色油状物形式的标题化合物870mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.9，6H)，1.45(s，9H)，2.34(s，3H)，2.94(s，3H)，3.10(brs，2H)，3.33-3.41(m，2H)，3.83(s，2H)，4.05-4.24(m，7H)，6.97-7.02(m，1H)，7.10-7.28(m，7H)，8.01-8.45(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物870mg(1.62mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物641mg(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.5，6H)，2.29(s，3H)，2.79-2.98(m，5H)，3.17-3.29(m，1H)，3.36-3.44(m，2H)，3.91(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，6.92(t，J＝7.2，1H)，7.06-7.30(m，7H)，8.44(t，J＝5.5，1H)，9.00(brs，2H).
实施例44：
N2-(3-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(3-氯-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例64的化合物382mg(1.48mmol)、参考例17的化合物426mg(2.31mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物386mg(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.28(s，3H)，3.05(s，3H)，3.89(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.25(s，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，7.0-7.1(m，1H)，7.17-7.29(m，6H)，13.3(brs，1H).
步骤B：
N2-(3-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)异丙基氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物382mg(0.985mmol)、参考例3的化合物284mg(1.41mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物485mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.9，6H)，1.44(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.85(s，2H)，4.0-4.3(broad，1H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.14(s，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，7.02-7.13(m，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.8-8.1(broad，1H).
步骤C：
N2-(3-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物482mg(0.842mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物406mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.30(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.87(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.26(s，2H)，7.05-7.15(m，3H)，7.26(broad，4H)，8.2-8.3(m，1H)，8.5-8.9(broad，2H).
实施例45：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
步骤A：
N-(5-氯-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例65的化合物1.12g(4.35mmol)、参考例17的化合物843mg(4.56mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物1.59g(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.26(s，3H)，3.06(s，3H)，3.89(s，2H)，4.16-4.31(m，6H)，7.02(dd，J＝2.1，8.1，1H)，7.10(d，J＝8.1，1H)，7.21-7.29(m，5H).
步骤B：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物300mg(0.77mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷0.11ml(0.85mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物275mg(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.72(m，4H)，2.30(s，3H)，2.46-2.57(m，6H)，2.95(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.83(s，2H)，4.11-4.27(m，6H)，6.95(dd，J＝2.1，8.1，1H)，7.07(d，J＝8.1，1H)，7.21-7.29(m，5H)，8.08(brs，1H).
实施例46：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例45步骤A的化合物330mg(0.85mmol)、参考例1的化合物197mg(0.94mmol)、三乙基胺0.13ml(0.94mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物295mg(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(s，9H)，2.28(s，3H)，2.80(s，3H)，2.96(s，3H)，3.33(m，2H)，3.39-3.43(m，2H)，3.76(s，2H)，4.13-4.28(m，6H)，6.96(d，J＝8.1，1H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.21-7.26(m，5H).
步骤B：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺
将步骤A所得化合物294mg(0.54mmol)溶解于二氯甲烷5.5ml，加入4当量盐酸-乙酸乙酯的溶液1.35ml，于室温搅拌8小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使水层成为碱性后，将有机层用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物179mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.37(s，3H)，2.68(t，J＝6.0，2H)，2.98(s，3H)，3.40(q，J＝6.0，2H)，3.79(s，2H)，4.13-4.28(m，6H)，6.97(dd，J＝1.8，8.1，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.21-7.29(m，5H)，8.35(brs，1H).
实施例47：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例45步骤A的化合物330mg(0.85mmol)、参考例3的化合物189mg(0.94mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物374mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.45(s，9H)，2.29(s，3H)，2.96(s，3H)，3.12(m，2H)，3.35-3.42(m，2H)，3.79(s，2H)，4.12-4.27(m，7H)，6.96(d，J＝9.3，1H)，7.08(d，J＝8.1，1H)，7.20-7.29(m，5H).
步骤B：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物370mg(0.65mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物241mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(d，J＝6.0，6H)，2.30(s，3H)，2.69-2.80(m，3H)，2.97(s，3H)，3.39(q，J＝6.0，2H)，3.79(s，2H)，4.13-4.28(m，6H)，6.97(dd，J＝2.1，8.1，1H)，7.08(d，J＝8.1，1H)，7.21-7.29(m，5H)，8.39(brs，1H).
实施例48：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-氨基乙基)甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例45步骤A的化合物400mg(1.03mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯215mg(1.34mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得无色固体形式的标题化合物372mg(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.22(s，3H)，2.77-2.84(m，2H)，2.89(s，3H)，3.28-3.35(m，2H)，3.86(s，2H)，4.11(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.28(s，2H)，6.92(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.09(d，J＝2.1，1H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.89(brs，3H)，8.23(t，J＝5.7，1H).
实施例25～48的化合物如下所示。
[表8-1]
Figure BPA00001276321302511
[表8-2]
Figure BPA00001276321302521
实施例49：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例45步骤A的化合物400mg(1.03mmol)、参考例2的化合物252mg(1.34mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得无色固体形式的标题化合物487mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.23(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.87(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，6.92(dd，J＝2.1，8.1，1H)，7.09(d，J＝2.1，1H)，7.11(d，J＝8.1，1H)，7.2-7.3(m，4H)，8.27(t，J＝5.7，1H)，8.64(brs，2H).
实施例50：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[3-(甲基氨基)丙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[3-{甲基[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丙基]甘氨酰胺
使用实施例45步骤A的化合物400mg(1.03mmol)、参考例5的化合物408mg(1.32mmol)、三乙基胺0.19ml(1.36mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得黄色油状物形式的标题化合物629mg。将其直接使用于后续步骤。
步骤B：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[3-(甲基氨基)丙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
将步骤A所得化合物629mg溶解于乙腈20ml。接着加入苯硫醇0.19ml(1.85mmol)以及碳酸铯1.00g(3.07mmol)，在室温搅拌3小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，甲醇-二氯甲烷)纯化而获得290mg的无色无定形固体。将其溶解于乙醚6ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321302531
烷溶液0.5ml(2.0mmol)，在室温搅拌。过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物307mg(收率56％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.6-1.8(m，2H)，2.23(s，3H)，2.45(t，J＝5.4，3H)，2.6-2.8(m，2H)，2.90(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.83(s，2H)，4.12(d，J＝11.4，2H)，4.26(s，2H)，4.27(d，J＝11.4，2H)，6.93(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.09(d，J＝2.1，1H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，7.2-7.3(m，4H)，8.20(t，J＝5.7，1H)，8.61(brs，2H).
实施例51：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(叔丁基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例45步骤A的化合物616mg(1.59mmol)、参考例16的化合物257mg(1.32mmol)，根据实施例1步骤B、实施例17步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物386mg(收率43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.24(s，9H)，2.24(s，3H)，2.7-2.9(m，2H)，2.89(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.88(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.29(s，2H)，6.92(dd，J＝1.8，8.1，1H)，7.08(d，J＝1.8，1H)，7.11(d，J＝8.1，1H)，7.2-7.3(m，4H)，8.32(broad t，1H)，8.82(brs，2H).
实施例52：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例65的化合物357mg(1.39mmol)、参考例48的化合物288mg(1.49mmol)、参考例3的化合物387mg(1.91mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物741mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，1.46(brs，9H)，2.27(s，3H)，2.6-2.8(m，2H)，2.84(s，3H)，2.89-3.03(m，4H)，2.93(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.7-3.9(m，4H)，3.9-4.4(m，3H)，6.97(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.17(d，J＝2.1，1H)，7.8-8.4(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氯-2-甲基苯基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物735mg(1.19mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物675mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.3，6H)，2.22(s，3H)，2.7-3.0(m，8H)，2.84(s，3H)，2.92(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.87(s，2H)，4.22(s，2H)，6.91(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.06(d，J＝2.1，1H)，7.12(d，J＝8.4，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.78(brs，2H).
实施例53：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例66的化合物446mg(1.73mmol)、参考例17的化合物479mg(2.60mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物452mg(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.22(s，3H)，2.87(s，3H)，3.94(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.24(d，J＝11.4，2H)，4.25(s，2H)，7.01-7.15(m，3H)，7.22-7.31(m，4H)，12.45(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物452mg(1.17mmol)、参考例3的化合物355mg(1.76mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物519mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.3，6H)，2.26(s，3H)，2.87(brs，5H)，3.17-3.27(m，1H)，3.39(q，J＝6.0，2H)，3.85(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.22-4.28(m，4H)，7.07-7.18(m，3H)，7.23-7.32(m，4H)，8.33(t，J＝5.7，1H)，8.92(brs，2H).
实施例54：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例66的化合物500mg(1.94mmol)、参考例32的化合物535mg(2.91mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物532mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.04(t，J＝7.5，2H)，2.10(s，3H)，2.81-2.87(m，4H)，3.10(s，3H)，3.34(s，2H)，3.92(s，2H)，6.95-7.14(m，5H)，7.26(d，J＝7.8，1H)，12.44(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物532mg(1.37mmol)、参考例3的化合物416mg(2.06mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物493mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.3，6H)，2.07(t，J＝7.3，2H)，2.13(s，3H)，2.78-2.94(m，6H)，3.10(s，3H)，3.21-3.27(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.68(s，2H)，3.82(s，2H)，6.97-7.04(m，3H)，7.09-7.16(m，2H)，7.27(d，J＝7.8，1H)，8.30-8.34(m，1H)，8.78-8.93(broad，2H).
实施例55：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[(3，4-二氯苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(4-氯-2-甲基苯基)-N-{2-[(3，4-二氯苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例66的化合物500mg(1.94mmol)、参考例31的化合物559mg(2.91mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡褐色油状物形式的标题化合物545mg(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.96(s，3H)，2.98(s，3H)，3.16(s，2H)，3.70(s，2H)，6.82-7.00(m，3H)，7.18(d，J＝8.1，1H)，7.49(d，J＝8.4，2H)，12.29(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-氯-2-甲基苯基)-N2-{2-[(3，4-二氯苯基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物545mg(1.31mmol)、参考例3的化合物397mg(1.97mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物576mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.15(s，3H)，2.83-2.89(m，2H)，3.01-3.41(m，6H)，3.67-3.92(m，4H)，7.01-7.15(m，3H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.64-7.70(m，2H)，8.22-8.26(m，1H)，8.78(brs，2H).
实施例56：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例67的化合物567mg(2.14mmol)、参考例17的化合物518mg(2.81mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物692mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，3.06(s，3H)，3.93(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.62(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，13.5(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物680mg(1.72mmol)、参考例3的化合物496mg(2.45mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物934mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.45(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.82(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.26(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.58(dd，J＝1.4，7.8，1H)，7.84(d，J＝1.4，1H)，8.0-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物933mg(1.61mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物866mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.34(s，3H)，2.51(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.90(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.51(d，J＝7.9，1H)，7.66(d，J＝1.5，1H)，8.37(t，J＝5.7，1H)，8.80(brs，2H).
实施例57：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例56步骤A的化合物4.33g(10.95mmol)、参考例2的化合物2.78g(14.77mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物5.51g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.80(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.57(dd，J＝1.3，7.6，1H)，7.83(d，J＝1.3，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
将步骤A所得化合物5.45g(9.63mmol)溶解于二氯甲烷25ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321302581
烷溶液25ml，在室温搅拌100分钟。向反应液中加入二氯甲烷、氨水，萃取有机层。将水层再用二氯甲烷萃取2次，混合有机层，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物溶解于二氯甲烷10ml，加入4当量盐酸-乙酸乙酯2.4ml(9.6mmol)。接着加入乙醚150ml而使固体析出。滤取固体，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物4.23g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.51(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.90(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.52(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.66(d，J＝1.2，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.44(brs，2H).
实施例58：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例67的化合物810mg(3.05mmol)、参考例19的化合物806mg(3.98mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.21g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，2.55(s，3H)，3.06(s，3H)，3.94(s，2H)，4.08-4.26(m，4H)，4.30(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.14-7.20(m，1H)，7.25-7.29(m，1H)，7.62(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.81(d，J＝1.5，1H)，13.4(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物545mg(1.32mmol)、参考例3的化合物396mg(1.96mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物762mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.44(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.81(s，2H)，3.9-4.3(m，5H)，4.25(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.57(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.83(d，J＝1.5，1H)，8.0-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物755mg(1.26mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物688mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.34(s，3H)，2.51(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.4(m，3H)，3.90(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.32(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.51(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.66(d，J＝1.5，1H)，8.35(broad t，1H)，8.74(brs，2H).
实施例59：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例58步骤A的化合物638mg(1.54mmol)、参考例2的化合物440mg(2.34mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物924mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.39-3.47(m，2H)，3.79(s，2H)，4.08-4.22(m，4H)，4.26(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.57(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.83(d，J＝1.5，1H)，8.1-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物924mg，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物688mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.51(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.90(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.32(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.24-7.33(m，2H)，7.51(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.66(d，J＝1.2，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.81(brs，2H).
实施例60：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(1-羟基乙基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(1-羟基乙基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将实施例57步骤A的化合物421mg(0.744mmol)溶解于乙醇4ml-二氯甲烷1ml的混合溶剂中。向其中加入硼氢化钠151mg(3.99mmol)，在室温搅拌2小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，将反应液用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物431mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.1，3H)，1.41(brs，9H)，1.45(d，J＝6.6，3H)，2.30(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.81(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.18(s，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.7-4.9(m，1H)，6.98-7.02(m，1H)，7.14(d，J＝7.8，1H)，7.18-7.28(m，5H)，8.2-8.6(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(1-羟基乙基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物420mg(0.74mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物281mg(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，1.26(d，J＝6.6，3H)，2.23(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.84(s，2H)，4.08(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.26(s，2H)，4.5-4.6(m，1H)，6.88(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.04(d，J＝7.8，1H)，7.13(d，J＝1.2，1H)，7.25(broad，4H)，8.42(t，J＝5.7，1H)，8.66(brs，2H).
实施例61：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例68的化合物1.00g(4.03mmol)、参考例17的化合物1.12g(6.05mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物1.34g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.24(s，3H)，2.90(s，3H)，4.05(s，2H)，4.16(d，11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，6.95(d，J＝8.4，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.45-7.50(m，2H)，12.65(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物670mg(1.77mmol)、参考例3的化合物537mg(2.66mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物957mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(d，J＝5.4，6H)，1.38(s，9H)，2.27(s，3H)，2.89-3.21(m，7H)，3.90(s，2H)，3.99-4.07(m，1H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，6.95(d，J＝8.1，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.45-7.51(m，2H)，8.13-8.17(m，1H).
步骤C：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物200mg(0.36mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物171mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.5，6H)，2.27(s，3H)，2.78-2.95(m，2H)，2.91(s，3H)，3.21-3.29(m，1H)，3.36-3.43(m，2H)，3.97(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.42(s，2H)，6.95(d，J＝8.3，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.44-7.51(m，2H)，8.38(t，J＝5.6，1H)，8.92(brs，2H).
实施例62：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例61步骤A的化合物670mg(1.77mmol)、参考例2的化合物500mg(2.66mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物902mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.91-1.02(m，3H)，1.37(s，9H)，2.26(s，3H)，2.91(s，3H)，3.02-3.24(m，6H)，3.89(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，6.94(d，J＝8.4，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.44-7.50(m，2H)，8.11-8.20(m，1H).
步骤B：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物200mg(0.36mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物181mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.27(s，3H)，2.78-2.93(m，4H)，3.35-3.41(m，2H)，3.97(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.42(s，2H)，6.95(d，J＝8.1，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.44-7.50(m，2H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.83(brs，2H).
实施例63：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例68的化合物1.00g(4.03mmol)、参考例23的化合物1.11g(6.05mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物810mg(收率53％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.26(s，3H)，2.67-2.77(m，3H)，2.88-3.12(m，4H)，4.03(s，2H)，4.16(s，1.2H)，4.32(s，0.8H)，4.81-4.84(m，0.4H)，5.27-5.31(m，0.6H)，7.00(t，J＝8.6，1H)，7.13-7.23(m，4H)，7.47-7.53(m，2H)，12.70(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物810mg(2.15mmol)、参考例3的化合物652mg(3.23mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.13g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.6，6H)，1.42(s，9H)，2.35(s，3H)，2.75-2.96(m，5H)，2.98-3.38(m，6H)，3.89-4.20(m，1H)，3.95(s，2H)，4.02(s，1.2H)，4.16(s，0.8H)，4.58-4.65(m，0.4H)，5.52-5.62(m，0.6H)，7.12-7.27(m，5H)，7.38-7.42(m，2H)，7.80-8.15(broad，1H).
步骤C：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物500mg(0.89mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物374.7mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.3，6H)，2.28(s，3H)，2.69-2.78(m，3H)，2.80-3.45(m，9H)，3.95(s，2H)，4.20(s，1.2H)，4.37(s，0.8H)，4.76-4.83(m，0.4H)，5.29-5.36(m，0.6H)，6.98(t，J＝7.8，1H)，7.14-7.25(m，4H)，7.49(d，J＝8.7，1H)，7.52(s，1H)，8.45(t，J＝5.4，1H)，8.88(brs，2H).
实施例64：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302641
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
向乙醇7.5ml中加入实施例61步骤B所得化合物757mg(1.35mmol)、羟基胺盐酸盐131mg(1.89mmol)、以及乙酸钠155mg(1.35mmol)，加热回流7小时。将反应液冷却至室温后，减压下浓缩，向残渣中加入水，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液而获得油状物。向其中加入N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇2.0ml，在100℃搅拌6.5小时。将反应液冷却至室温后，加入水，用乙醚萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化获得无色的油状物。使用该油状物，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物338mg(收率41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，3H)，2.63(s，3H)，2.79-2.99(m，2H)，2.91(s，3H)，3.16-3.32(m，1H)，3.34-3.45(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.22-7.31(m，4H)，7.64-7.71(m，2H)，8.36-8.39(m，1H)，8.91(brs，2H).
实施例65：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302642
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例62步骤A的化合物702mg(1.28mmol)，根据实施例64的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物236mg(收率32％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.63(s，3H)，2.80-2.99(m，4H)，2.91(s，3H)，3.36-3.47(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15(d，J＝11.9，2H)，4.28(d，J＝11.6，2H)，4.39(s，2H)，7.09(d，J＝8.3，1H)，7.24-7.32(m，4H)，7.67(d，J＝8.4，1H)，7.71(s，1H)，8.34-8.38(m，1H)，8.77-9.00(broad，2H).
实施例66：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302651
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例63步骤B的化合物630mg(1.12mmol)，根据实施例64的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物350mg(收率56％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15-1.22(m，6H)，2.28-2.35(m，3H)，2.63-2.79(m，6H)，2.80-3.49(m，9H)，3.90-3.94(m，2H)，4.16(s，1.2H)，4.32(s，0.8H)，4.83-4.87(m，0.4H)，5.31-5.37(m，0.6H)，7.09-7.24(m，5H)，7.66-7.70(m，1H)，7.73(s，1H)，8.43-8.45(m，1H)，8.79(brs，2H).
实施例67：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302652
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例70的化合物2.50g(6.32mmol)、参考例17的化合物1.75g(9.47mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物3.42g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.47(brs，9H)，2.13-2.26(m，3H)，3.03(s，3H)，3.18(s，3H)，3.95(brs，2H)，4.18-4.31(m，6H)，6.88-7.31(m，5H)，7.48-7.61(m，2H)，8.31-9.45(broad，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-{2-甲基-4-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}甘氨酸 2盐酸盐
将步骤A所得化合物3.42g溶解于二氯甲烷18ml。向该溶液中加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321302653
烷9.8ml(39mmol)，在室温下搅拌3小时。向反应液中加入乙醚，过滤析出的固体，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物3.06g(收率97％)。将其直接用于后续反应。
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-4-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物1.00g(2.01mmol)、参考例3的化合物0.45g(2.22mmol)、三乙基胺0.60ml(4.21mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.15g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08 1.14(2d，J＝6.8，6H)，1.42 1.48(2s，9H)，2.36(s，3H)，2.70 2.88(2s，3H)，2.96(s，3H)，2.99-3.21(m，2H)，3.34(q，J＝6.8，2H)，3.90(s，2H)，4.12-4.29(m，6H)，7.18-7.29(m，4H)，7.46-7.50(m，2H)，7.61(s，1H)，7.78(brs，1H)，8.01(broad，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302661
二唑-2-基)-苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤C所得化合物1.15g(1.88mmol)溶解于四氢呋喃33ml，在冰冷却下搅拌的同时加入三光气0.21g(0.63mmol)以及吡啶0.76ml(9.42mmol)后，在室温搅拌30分钟。将反应液浓缩，将所得油状物用乙酸乙酯稀释，用10％柠檬酸水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.06g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08 1.14(2d，J＝6.8，6H)，1.42 1.48(s，9H)，2.37(s，3H)，2.98(s，3H)，3.04-3.11(brs，2H)，3.32-3.41(m，2H)，3.47(s，3H)，3.93(s，2H)，4.06-4.39(m，7H)，7.21-7.28(m，5H)，7.55-7.62(m，2H)，8.04-8.22(broad，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302662
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物1.06g(1.67mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物795mg(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.31(s，3H)，2.90(s，5H)，3.23-3.32(m，1H)，3.37-3.42(m，5H)，3.95(s，2H)，4.16(d，J＝11.9，2H)，4.28(d，J＝11.9，2H)，4.39(s，2H)，7.05(d，J＝8.4，1H)，7.27(s，4H)，7.46-7.51(m，2H)，8.34-8.39(m，1H)，8.88(brs，2H).
实施例68：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-1，3，4-
Figure BPA00001276321302671
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-4-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例67步骤B所得化合物1.00g(2.01mmol)、参考例2的化合物0.42g(2.23mmol)、三乙基胺0.60ml(4.21mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.21g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝7.0，3H)，1.41(s，9H)，2.35(s，3H)，2.69 2.88(2s，3H)，2.95(s，3H)，3.08(q，J＝7.0，2H)，3.20(brs，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.88(s，2H)，4.10-4.29(m，6H)，7.17-7.29(m，5H)，7.49(dd，J＝1.5，8.4，1H)，7.61-7.71(m，1H)，7.94-8.2(broad，2H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302672
二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.21g，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物880mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝6.9，3H)，1.40(s，9H)，2.36(s，3H)，2.98(s，3H)，3.06-3.14(m，2H)，3.21(brs，2H)，3.38(q，J＝6.0，2H)，3.47(s，3H)，3.91(s，2H)，4.08-4.30(m，6H)，7.21-7.29(m，5H)，7.55-7.61(m，2H)，8.018.22(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-5-氧代-1，3，4-二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物880mg(1.42mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物732mg(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，2.30(s，3H)，2.90(m，5H)，3.37(m，5H)，3.96(s，2H)，4.02-4.3(m，4H)，4.39(s，2H)，7.05(d，J＝8.4，1H)，7.26-7.33(m，4H)，7.45-7.50(m，2H)，8.35(brs，1H)，8.93(brs，2H).
实施例69：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302681
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-[4-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例71的化合物3.31g(8.08mmol)、参考例17的化合物2.30g(12.45mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物3.19g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，1.46(brs，9H)，2.19(brs，3H)，3.03(s，3H)，3.59(q，J＝7.2，2H)，3.95(s，2H)，4.19-4.32(m，6H)，6.94-7.14(broad，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.48-7.62(m，2H)，8.359.32(2broad，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-{4-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}甘氨酸 2盐酸盐
使用由步骤A的方法所得化合物3.19g(5.91mmol)，根据实施例67步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物2.81g(收率93％)。
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物1.00g(1.95mmol)、参考例3的化合物0.43g(2.13mmol)、三乙基胺0.57ml(4.1mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.36g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06-1.18(m，9H)，1.42 1.47(2s，9H)，2.35(s，3H)，2.87-3.03(m，5H)，3.09(brs，2H)，3.31-3.38(m，2H)，3.90(s，2H)，4.12-4.29(m，7H)，7.18-7.30(m，4H)，7.49-7.63(m，2H)，7.8-8.3(broad，2H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302691
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物1.36g，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物0.70g(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.9，6H)，1.32-1.43(m，12H)，2.37(s，3H)，2.98(s，3H)，3.10(brs，2H)，3.35(q，J＝6.9，2H)，3.82(q，J＝7.2，2H)，3.92(s，2H)，4.04-4.30(m，7H)，7.22-7.31(m，5H)，7.56-7.63(m，2H)，7.8-8.4(broad，1H).
步骤E：
N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302692
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物0.70g(1.08mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物515mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，6H)，1.28(t，J＝7.0，3H)，2.31(s，3H)，2.90(m，5H)，3.23-3.25(m，1H)，3.37-3.42(m，2H)，3.74(q，J＝7.0，2H)，3.96(s，2H)，4.13-4.40(m，6H)，7.05(d，J＝8.3，1H)，7.27(m，4H)，7.46-7.52(m，2H)，8.38(brs，1H)，8.95(brs，2H).
实施例70：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例69步骤B的化合物1.00g(1.95mmol)、参考例2的化合物0.40g(2.13mmol)、三乙基胺0.57ml(4.09mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.43g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(t，J＝6.6，3H)，1.09(t，J＝7.2，3H)，1.38 1.43(2s，9H)，2.31(s，3H)，2.84-2.94(m，5H)，3.05(q，J＝6.9，2H)，3.17(brs，2H)，3.32-3.43(m，2H)，3.85(s，2H)，4.09-4.26(m，6H)，7.13-7.27(m，5H)，7.46-7.59(m，2H)，7.97(broad，2H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302701
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.43g，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物0.98g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝6.9，3H)，1.36-1.41(m，12H)，2.36(s，3H)，2.98(s，3H)，3.08(q，J＝6.6，2H)，3.21(brs，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.82(q，J＝7.2，2H)，3.91(s，2H)，4.08-4.31(m，6H)，7.21-7.29(m，5H)，7.57(dd，J＝1.8，8.4，2H)，8.03 8.25(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.98g(1.54mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.69g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，1.27(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，7H)，3.38(q，J＝6.9，2H)，3.74(q，J＝7.2，2H)，3.95(s，2H)，4.13-4.40(m，6H)，7.04(d，J＝8.4，1H)，7.20-7.32(m，4H)，7.46-7.51(m，2H)，8.34-8.39(m，1H)，8.95(brs，2H).
实施例71：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(2R)-2-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]乙基}甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例1步骤A的化合物911mg(2.41mmol)、参考例8的化合物718mg(4.98mmol)，根据实施例1步骤B、实施例17步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物244mg(收率18％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.61-2.16(m，6H)，2.34(s，3H)，2.88(s，3H)，2.89-3.10(m，2H)，3.25-3.58(m，4H)，3.59-3.77(m，2H)，3.90(s，2H)，4.00-4.15(m，1H)，4.14(d，J＝11.9，2H)，4.26(d，J＝11.9，2H)，4.30(s，2H)，7.24-7.32(m，6H)，7.45(s，1H)，8.26-8.30(m，1H)，9.83(brs，1H).
实施例72：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例1步骤A的化合物500mg(1.32mmol)、参考例14的化合物544mg(1.98mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得茶色油状物。将其溶解于甲醇5ml-水1ml的混合溶剂中，接着加入碳酸钾300mg(2.17mmol)，在室温搅拌一夜。将反应液用水稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化而获得油状物形式的标题化合物的无盐物。使用该油状物，根据实施例17步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物269mg(收率35％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.89(s，3H)，3.04-3.09(m，2H)，3.42-3.47(m，2H)，3.90(s，2H)，4.03-4.16(m，4H)，4.26(d，J＝12.6，2H)，4.30(s，2H)，7.25-7.31(m，6H)，7.44(s，1H)，8.30-8.34(m，1H)，9.25-10.48(broad，2H).
实施例49～72的化合物如下所示。
[表9-1]
Figure BPA00001276321302721
[表9-2]
Figure BPA00001276321302731
实施例73：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例61的化合物1.00g(4.03mmol)、参考例23的化合物1.11g(6.05mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物820mg(收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.66(s，1.2H)，2.76(s，1.8H)，2.79-3.17(m，4H)，3.95(s，2H)，4.09(s，1.2H)，4.24(s，0.8H)，4.83-4.99(m，0.4H)，5.24-5.31(m，0.6H)，7.13-7.24(m，4H)，7.29-7.36(m，2H)，7.48(d，J＝12.0，1H)，12.60(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(2，2，2-三氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物500mg(1.32mmol)、参考例14的化合物544mg(1.98mmol)，根据实施例72的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物293mg(收率41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.68(s，1.2H)，2.76(s，1.8H)，2.79-3.17(m，6H)，3.41-3.48(m，2H)，3.86-3.88(m，2H)，4.04-4.27(m，4H)，4.78-4.88(m，0.4H)，5.27-5.35(m，0.6H)，7.12-7.24(m，4H)，7.31-7.35(m，2H)，7.48(d，J＝10.2，1H)，8.41-8.45(m，1H)，9.55-10.80(broad，2H).
实施例74：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302741
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 叔丁酯
将实施例1步骤A的化合物2.06g(5.44mmol)、4-二甲基氨基吡啶1.40g(11.5mmol)、以及WSC 1.46g(7.62mmol)溶解于二氯甲烷22ml，在室温下加入叔丁醇1.0ml(10mmol)，在同温度搅拌一夜。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，将有机层用10％柠檬酸水溶液、水、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物1.76g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.41(s，9H)，2.37(s，3H)，2.95(s，3H)，4.00(s，2H)，4.15(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.36(s，2H)，7.19-7.29(m，6H)，7.44(s，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302742
二唑-3-基)苯基]甘氨酸 叔丁酯
向乙醇20ml-水5ml的溶液中加入步骤A所得化合物584mg(1.34mmol)、羟基胺盐酸盐775mg(11.2mmol)、乙酸钠956mg(11.7mmol)，加热回流3小时。将反应液冷却后，用乙酸乙酯、水稀释，萃取有机层。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压下浓缩溶液而获得无色油状物。将该油状物溶解于吡啶10ml，在冰冷却下加入氯甲酸乙酯0.17ml(1.8mmol)，在室温搅拌30分钟后，在130℃加热搅拌90分钟。冷却反应液并用10％柠檬酸水溶液稀释后，用乙酸乙酯萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物474mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.35(s，9H)，2.39(s，3H)，2.98(s，3H)，4.06(s，2H)，4.23(d，J＝13.5，2H)，4.29(d，J＝13.5，2H)，4.46(s，2H)，7.19-7.30(m，6H)，7.56(d，J＝1.2，1H)，10.53(brs，1H).
步骤C：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302751
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
将步骤B所得化合物449mg(0.910mmol)溶解于二氯甲烷4ml，在冰冷却下加入三氟乙酸4ml后，在室温搅拌3小时。将反应液在减压下浓缩，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物407mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.35(s，3H)，3.06(s，3H)，4.05(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.19-7.31(m，5H)，7.50(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.59(d，J＝1.5，1H)，11.07(brs，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302752
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物397mg(0.908mmol)、参考例3的化合物232mg(1.15mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物275mg(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(broad，6H)，1.37(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.95(s，3H)，3.1-3.5(m，4H)，3.9-4.2(broad，1H)，3.95(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.26(s，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.56(d，J＝7.5，1H)，7.80(brs，1H)，8.63(brs，1H)，11.50(brs，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物269mg(0.433mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物242mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.92(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.22-7.36(m，6H)，7.59(s，1H)，8.33(broad t，1H)，8.79(brs，2H)，12.97(s，1H).
实施例75：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302761
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302762
二唑-3-基)苯基]甘氨酸 叔丁酯
将实施例74步骤B的化合物680mg(1.38mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺10ml，在冰冷却下搅拌。接着加入60％氢化钠74mg(1.85mmol)，在室温搅拌10分钟。再次进行冰冷却后，在搅拌下加入碘甲烷0.5ml，在冰冷却下搅拌40分钟。将反应液中用10％柠檬酸稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物678mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.40(s，9H)，2.40(s，3H)，2.94(s，3H)，3.31(s，3H)，4.05(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.15-7.31(m，6H)，7.43(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302763
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用步骤A所得化合物666mg(1.31mmol)，根据实施例74步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物582mg(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.38(s，3H)，3.08(s，3H)，3.30(s，3H)，3.98(s，2H)，4.20(d，J＝11.5，2H)，4.31(d，J＝11.5，2H)，4.36(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.36(d，J＝7.8，1H)，7.44(d，J＝1.5，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302771
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物576mg(1.28mmol)、参考例3的化合物387mg(1.91mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物691mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.9，6H)，1.42(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.32(s，3H)，3.89(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.15(d，J＝11.4，2H)，4.26(s，2H)，4.27(d，J＝11.4，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.47(d，J＝1.2，1H)，7.9-8.5(broad，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-
Figure BPA00001276321302772
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤C所得化合物685mg(1.08mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物578mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，3.19(s，3H)，3.2-3.5(m，3H)，3.92(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.22(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.26(broad，4H)，7.34(d，J＝7.8，1H)，7.39(d，J＝1.2，1H)，8.30(t，J＝5.7，1H)，8.56(brs，2H).
实施例76：
N2-(5-羧基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-叔丁氧基羰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例72的化合物2.42g(7.48mmol)、参考例17的化合物2.07g(11.2mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物3.89g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.55(s，9H)，2.35(s，3H)，3.04(s，3H)，3.94(s，2H)，4.15-4.31(m，6H)，7.17-7.28(m，5H)，7.64(dd，J＝1.62，7.82，1H)，7.84(d，J＝1.23，1H).
步骤B：
N2-(5-叔丁氧基羰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物3.89g、参考例7的化合物3.82g(13.3mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物4.01g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.8，6H)，1.56(s，9H)，2.40(s，3H)，2.95(s，3H)，3.36-3.39(m，2H)，3.48-3.52(m，2H)，3.79(s，2H)，4.08-4.23(m，5H)，4.30(s，2H)，7.18-7.28(m，5H)，7.58-7.69(m，4H)，7.85(d，J＝1.3，1H)，8.00(d，J＝9.1，1H)，8.75(m，1H).
步骤C：
N2-(5-叔丁氧基羰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物0.80g(1.11mmol)，根据实施例40步骤E的方法获得无色固体形式的标题化合物0.55g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(d，J＝6.8，6H)，1.56(s，9H)，2.40(s，3H)，2.72-2.79(m，3H)，2.95(s，3H)，3.39-3.42(m，2H)，3.79(s，2H)，4.12-4.24(m，6H)，7.19-7.31(m，5H)，7.60-7.63(m，1H)，7.85(s，1H)，8.52(s，1H).
步骤D：
N2-(5-羧基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
将步骤C所得化合物0.30g(0.56mmol)溶解于二氯甲烷10ml，加入三氟乙酸1.36ml，在室温下搅拌一夜。将反应液在减压下浓缩，加入水，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥，过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-二氯甲烷)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物0.32g。将其直接使用于后续步骤。
步骤E：N2-(5-羧基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物0.32g，根据实施例17步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.25g(由步骤D起计算的收率为81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.32(s，3H)，2.87(m，5H)，3.21-3.26(m，1H)，3.38(q，J＝7.1，2H)，3.89(s，2H)，4.10-4.34(m，6H)，7.20-7.26(m，5H)，7.46(d，J＝7.6，1H)，7.70(s，1H)，8.35-8.40(m，1H)，8.91(brs，2H).
实施例77：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-羧基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例76步骤B的化合物3.18g(4.4mmo1)，根据参考例61步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物3.17g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11-1.20(m，6H)，2.38 2.41(2s，3H)，2.93 2.97(2s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.49-3.54(m，2H)，3.90(s，2H)，4.09-4.36(m，7H)，7.19-7.27(m，5H)，7.58-7.71(m，4H)，7.95-7.99(m，2H)，8.96(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
将步骤A所得化合物0.70g(1.05mmo1)溶解于二氯甲烷10ml。在冰冷却搅拌下，加入三乙基胺0.20ml(1.43mmo1)以及氯甲酸异丁酯0.20ml(1.52mmol)后，在室温搅拌3小时。接着，在冰冷却搅拌下，加入40％甲基胺-甲醇溶液0.45g后，在室温搅拌2小时。将反应液用二氯甲烷稀释，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，甲醇-二氯甲烷)纯化而获得无色固体形式的标题化合物0.70g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.7，6H)，2.37(s，3H)，2.94(s，6H)，3.29-3.35(m，2H)，3.43-3.51(m，2H)，3.84(s，2H)，4.02-4.28(m，7H)，6.42(brs，1H)，7.18-7.28(m，5H)，7.44(d，J＝7.8，1H)，7.57-7.69(m，4H)，7.95-7.99(m，1H)，8.57-8.60(m，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.70g(1.03mmol)，根据实施例50步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.45g(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.6，6H)，2.30(s，3H)，2.74(s，3H)，2.8-3.0(m，5H)，3.20-3.28(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.92(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.15-7.39(m，6H)，7.65(s，1H)，8.36-8.41(m，2H)，8.89(brs，2H).
实施例78：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例77步骤A的化合物0.70g(1.05mmol)、7当量氨-甲醇溶液0.8ml，根据实施例77步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.70g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(d，J＝6.3，6H)，2.38(s，3H)，2.95(s，3H)，3.29-3.34(m，2H)，3.44-3.48(m，2H)，3.87(s，2H)，4.01-4.29(m，7H)，6.00 6.60(2brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.45-7.49(m，1H)，7.57-7.59(m，1H)，7.64-7.68(m，1H)，7.77(s，1H)，7.95-7.97(m，1H)，8.62-8.64(m，1H).
步骤B：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.70g(1.05mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.45g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.98(d，J＝6.3，6H)，2.37(s，3H)，2.65-2.78(m，3H)，2.95(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.87(s，2H)，4.12-4.25(m，6H)，6.21(broad，1H)，6.81(broad，1H)，7.18-7.29(m，5H)，7.48(dd，J＝0.9，7.5，1H)，7.78(d，J＝1.5，1H)，8.40-8.45(m，1H).
步骤C：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.40g(0.83mmol)，根据实施例17步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.46g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，5H)，3.21-3.26(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.90(s，2H)，4.10-4.33(m，6H)，7.14-7.26(m，5H)，7.41(d，J＝7.5，1H)，7.67(s，1H)，8.37-8.40(m，1H)，8.90(brs，2H).
实施例79：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例73的化合物1.18g(4.43mmol)、参考例19的化合物1.12g(5.53mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物1.22g(收率66％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.27(s，3H)，2.87(s，3H)，3.99(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.27(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.27-7.32(m，1H)，7.39(d，J＝7.8，1H)，7.61(s，1H)，7.83(brs，1H)，12.44(brs，1H).
步骤B：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.21g(2.92mmol)、参考例3的化合物808mg(3.99mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.70g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.6，6H)，1.42(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.35-3.44(m，2H)，3.83(s，2H)，4.0-4.3(m，5H)，4.23(s，2H)，5.4-5.7(broad，0.6H)，6.0-6.7(broad，0.4H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.4-7.5(m，1H)，7.75(brs，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物466mg(778mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物377mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(d，J＝6.3，6H)，2.39(s，3H)，2.6-2.8(m，3H)，2.95(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.83(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.24(s，2H)，5.3-6.5(broad，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.14-7.26(m，2H)，7.45(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.71(d，J＝1.5，1H)，8.42(broad t，1H).
实施例80：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将实施例79步骤B的化合物612mg(1.02mmol)溶解于N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇3ml，在110℃搅拌40分钟。在减压下浓缩反应液，将所得残渣溶解于乙酸2ml，接着加入肼·1水合物0.04ml，在110℃加热搅拌10分钟。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，通过在减压下浓缩溶液而获得固体。将其用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得浅桃红色固体形式的标题化合物536mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.0-1.2(broad d，6H)，1.44(brs，9H)，2.36(s，3H)，2.47(s，3H)，2.99(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.85(s，2H)，3.9-4.3(m，7H)，6.8-7.0(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.25(d，J＝7.8，1H)，7.72(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.92(brs，1H)，8.4-8.9(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用步骤A所得化合物527mg(0.828mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物528mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，3H)，2.53(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.36-3.43(m，2H)，3.93(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.35(s，2H)，7.0-7.2(m，2H)，7.26-7.33(m，2H)，7.57(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.84(d，J＝1.2，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.83(brs，2H).
实施例81：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺3盐酸盐
步骤A：
N-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例73的化合物1.00g(3.76mmol)、参考例17的化合物763mg(4.13mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.11g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.36(s，3H)，3.06(s，3H)，3.93(s，2H)，4.17-4.31(m，6H)，7.20-7.29(m，5H)，7.46(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.70(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 叔丁酯
使用步骤A所得化合物1.11g(2.80mmol)，根据实施例74步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物917mg(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.39(s，9H)，2.37(s，3H)，2.93(s，3H)，4.04(s，2H)，4.13(d，J＝11.4，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，4.37(s，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.39(dd，J＝1.8，7.8，1H)，7.65(d，J＝1.8，1H).
步骤C：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用步骤B所得化合物350mg(0.77mmol)、N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇2.5ml，根据实施例80步骤A、实施例74步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物162mg(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.35(s，3H)，3.04(s，3H)，3.98(s，2H)，4.17(d，J＝12.0，2H)，4.27(d，J＝12.0，2H)，4.33(s，2H)，7.18-7.29(m，5H)，7.72(dd，J＝1.2，7.5，1H)，7.90(d，J＝1.2，1H)，8.24(s，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物160mg(0.38mmol)、参考例3的化合物92mg(0.46mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物96mg(收率42％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11-1.25(m，6H)，1.43(s，9H)，2.36(s，3H)，2.95(s，3H)，3.09-3.44(m，4H)，3.86(s，2H)，4.09-4.24(m，7H)，7.18-7.30(m，5H)，7.78(d，J＝7.2，1H)，8.04(m，1H)，8.79(brs，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺3盐酸盐
使用步骤D所得化合物95mg(0.16mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物86mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.31(d，J＝6.6，6H)，2.46(s，3H)，2.99(s，3H)，3.13(m，2H)，3.50-3.52(m，2H)，4.06-4.13(m，4H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.44(s，2H)，7.21(m，4H)，7.44(d，J＝7.8，1H)，7.63(d，J＝7.8，1H)，7.92(s，1H)，9.23(s，1H).
实施例82：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺3盐酸盐
步骤A：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例81步骤A的化合物0.35g(0.883mmol)、参考例3的化合物267mg(1.32mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.36g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.42(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.38(q，J＝6.6，2H)，3.83(s，2H)，3.9-4.3(m，7H)，5.55-6.60(broad，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.48-7.51(m，1H)，7.74(s，1H)，8.39-8.44(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.36g(0.62mmol)，根据实施例80步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.46g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.5，6H)，1.44(s，9H)，2.36(s，3H)，2.44(s，3H)，3.00(s，3H)，3.16(brs，2H)，3.38-3.50(m，2H)，3.86(s，2H)，4.00-4.30(m，7H)，7.15-7.29(m，5H)，7.71(d，J＝8.0，1H)，7.95(s，1H)，8.53-8.69(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1H-1，2，4-三唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺3盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.46g，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.28g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝5.7，6H)，2.36(s，3H)，2.65(s，3H)，2.87(m，5H)，3.24-3.57(m，3H)，3.97(s，2H)，4.14-4.28(m，4H)，4.39(s，2H)，7.26-7.35(m，5H)，7.66-7.69(m，1H)，7.91(s，1H)，8.40(brs，1H)，9.09(brs，2H).
实施例83：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(1，2，4-
Figure BPA00001276321302862
二唑-5-基)苯基]甘氨酸叔丁酯
将实施例81步骤B的化合物400mg(0.88mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺缩二甲醇2.5ml，在110℃搅拌1小时。将反应液浓缩，将所得残渣溶解于1，4-二
Figure BPA00001276321302863
烷1.5ml，接着，加入乙酸1.5ml、羟基胺盐酸盐95mg(1.33mmol)、以及2当量氢氧化钠水溶液0.7ml(1.4mmol)，在90℃搅拌30分钟。将反应液在减压下浓缩后，用水稀释，用二氯甲烷萃取。将有机层用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物219mg(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42(s，9H)，2.42(s，3H)，2.95(s，3H)，4.07(s，2H)，4.16(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.42(s，2H)，7.20-7.30(m，5H)，7.71(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.93(d，J＝1.5，1H)，8.43(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物210mg(0.44mmol)、参考例3的化合物92mg(0.45mmol)，根据实施例74步骤C、实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物196mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.44(s，9H)，2.44(s，3H)，3.96(s，3H)，3.18(brm，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.86(s，2H)，4.13-4.30(m，7H)，7.20-7.28(m，4H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.77(d，J＝7.8，1H)，8.02(d，J＝1.5，1H)，8.43(s，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1，2，4-
Figure BPA00001276321302871
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物190mg(0.31mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物59mg(收率37％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(d，J＝6.3，6H)，2.42(s，3H)，2.71-2.79(m，3H)，2.96(s，3H)，3.36-3.42(m，2H)，4.08-4.26(m，8H)，7.04(brs，1H)，7.18-7.29(m，4H)，7.61(d，J＝7.5，1H)，8.00(s，1H)，8.38-8.40(m，1H)，8.47(s，1H).
实施例84：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302872
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302873
二唑-5-基)苯基]甘氨酸叔丁酯
使用实施例81步骤B的化合物500mg(1.11mmol)、N，N-二甲基乙酰胺缩二甲醇2.5ml，根据实施例83步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物406mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.42(s，9H)，2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，2.94(s，3H)，4.07(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.41(s，2H)，7.19-7.28(m，5H)，7.66(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.89(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302874
二唑-5-基)苯基]甘氨酸
使用步骤A所得化合物500mg(1.11mmol)，根据实施例74步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物310mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.40(s，3H)，2.45(s，3H)，3.07(s，3H)，3.96(s，2H)，4.19(d，J＝11.4，2H)，4.30(d，J＝11.4，2H)，4.33(s，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.34(d，J＝8.1，1H)，7.78(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.96(d，J＝1.2，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302881
二唑-5-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物310mg(0.71mmol)、参考例3的化合物158mg(0.78mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物373mg(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.45(s，9H)，2.43(s，3H)，2.45(s，3H)，2.95(s，3H)，3.18(broad，2H)，3.37-3.44(m，2H)，3.84(s，2H)，4.11-4.29(m，7H)，7.20-7.28(m，4H)，7.31(d，J＝8.1，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.98(d，J＝1.2，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302882
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物370mg(0.60mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物247mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.02(d，J＝6.3，6H)，2.44(s，6H)，2.72-2.80(m，3H)，2.96(s，3H)，3.39-3.45(m，2H)，3.83(s，2H)，4.17(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.30(s，2H)，7.20-7.28(m，4H)，7.32(d，J＝8.1，1H)，7.73(d，J＝8.1，1H)，7.99(s，1H)，8.49(brs，1H).
实施例85：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例81步骤A的化合物483mg(1.22mmol)、参考例2的化合物258mg(1.37mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物559mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.36(s，9H)，2.36(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(q，J＝7.2，2H)，3.32-3.42(m，4H)，3.80(s，2H)，4.12-4.26(m，6H)，7.20-7.28(m，5H)，7.53(m，1H)，7.78(m，1H)，8.55(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302891
二唑-5-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物550mg(0.97mmol)，根据实施例84步骤A的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物477mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.43(s，9H)，2.42(s，3H)，2.45(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(broad，2H)，3.29-3.31(m，2H)，3.40-3.47(m，2H)，3.82(s，2H)，4.13-4.29(m，6H)，7.19-7.28(m，4H)，7.31(d，J＝8.1，1H)，7.72(d，J＝6.5，1H)，7.97(s，1H)8.28-8.56(brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302892
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物470mg(0.78mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物316mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.41(s，3H)，2.89-2.91(m，7H)，3.25-3.39(m，2H)，3.95(s，2H)，4.13(d，J＝11.4，2H)，4.27(d，J＝11.4，2H)，4.35(s，2H)，7.26(m，4H)，7.35(d，J＝8.1，1H)，7.61(d，J＝7.8，1H)，7.82(d，J＝1.2，1H)，8.29(t，J＝5.4，1H)8.47(brs，2H).
实施例86：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302893
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302894
二唑-5-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)异丙基氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例79步骤B的化合物618mg(1.03mmol)，根据实施例84步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物492mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，1.45(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.45(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.37-3.45(m，2H)，3.83(s，2H)，3.9-4.3(m，5H)，4.28(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.73(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.97(d，J＝1.5，1H)，8.0-8.6(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302901
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物491mg(0.77mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物426mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，2.37(s，3H)，2.41(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，3.94(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.35(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.60(d，J＝7.8，1H)，7.81(s，1H)，8.33(broad t，1H)，8.73(brs，2H).
实施例87：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321302902
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-[5-(氨基羰基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例79步骤A的化合物683mg(1.65mmol)、参考例2的化合物500mg(2.66mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物558mg(收率58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝7.1，3H)，1.38(brs，9H)，2.37(s，3H)，2.94(s，3H)，3.18(q，J＝7.1，2H)，3.2-3.4(m，2H)，3.39-3.46(m，2H)，3.80(s，2H)，4.0-4.2(m，4H)，4.22(s，2H)，5.2-6.8(broad，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.50(brs，1H)，7.76(brs，1H)，8.4-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)乙基氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物550mg(0.941mmol)，根据实施例84步骤A的方法获得淡橙色油状物形式的标题化合物521mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.43(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.45(s，3H)，2.95(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.4-3.5(m，2H)，3.82(s，2H)，4.05-4.25(m，4H)，4.29(s，2H)，6.9-7.0(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.73(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.96(d，J＝1.2，1H)，8.1-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物520mg(0.834mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物370mg(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.41(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.94(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.35(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.35(d，J＝8.1，1H)，7.60(d，J＝8.1，1H)，7.82(s，1H)，8.30(broad，1H)，8.4-8.8(broad，2H).
实施例88：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302913
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-甲基肼基]羰基}-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例74的化合物2.44g(6.17mmol)、参考例17的化合物1.71g(9.26mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物2.78g(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.46(brs，9H)，2.26-2.32(brs，3H)，3.04(s，3H)，3.20(s，3H)，3.90(s，2H)，4.18-4.31(m，6H)，7.21-7.30(m，5H)，7.39-7.42(m，1H)，7.70(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-{2-甲基-5-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}甘氨酸2盐酸盐
使用步骤A所得化合物2.32g(4.41mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.81g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.49(s，3H)，2.87(s，3H)，4.03(s，2H)，4.11-4.31(m，5H)，7.25-7.28(m，5H)，7.45-7.48(m，1H)，7.65(s，1H)，11.89(s，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物351mg(0.70mmol)、参考例3的化合物157mg(0.78mmol)、三乙基胺0.21ml(1.5mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物440mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.411.47(2s，9H)，2.37(s，3H)，2.71(s，3H)，2.95(s，3H)，3.11-3.18(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.83(s，2H)，4.08-4.29(m，7H)，7.19-7.28(m，5H)，7.42-7.46(m，1H)，7.67(m，1H)，8.01-8.35(broad，2H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302921
二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物440mg，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物440mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.441.48(2s，9H)，2.39(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.34-3.44(m，2H)，3.47(s，3H)，3.82(brs，2H)，4.08-4.28(m，7H)，7.20-7.29(m，5H)，7.42-7.45(m，1H)，7.69(s，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302931
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物440mg(0.69mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物340mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，3H)，2.87-2.95(m，5H)，3.22-3.31(m，1H)，3.34-3.46(m，5H)，3.92(s，2H)，4.10-4.35(m，6H)，7.23-7.33(m，6H)，7.52(s，1H)，8.34-8.39(m，1H)，8.90(brs，2H).
实施例89：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302932
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例88步骤B的化合物1.00g(2.01mmol)、参考例2的化合物0.42g(2.23mmol)、三乙基胺0.60ml(4.21mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.70g(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.38(brs，9H)，2.35(s，3H)，2.70(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(q，J＝7.0，2H)，3.30(brs，2H)，3.35-3.45(m，2H)，3.80(s，2H)，4.08-4.26(m，6H)，7.20-7.30(m，5H)，7.46-7.49(m，1H)，7.70(s，1H)，8.49(broad，2H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302933
二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.70g(1.18mmol)，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物0.70g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.43(s，9H)，2.38(s，3H)，2.96(s，3H)，3.15-3.36(m，4H)，3.39-3.47(m，5H)，3.81(s，2H)，4.08-4.50(m，6H)，7.14-7.30(m，5H)，7.43(d，J＝8.4，1H)，7.69(d，J＝1.2，1H)，8.258.54(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302941
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.70g(1.13mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.51g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.50(s，3H)，2.87(m，7H)，3.35-3.39(m，5H)，3.92(s，2H)，4.10-4.34(m，6H)，7.26-7.32(m，6H)，7.52(s，1H)，8.32-8.37(m，1H)，8.91(brs，2H).
实施例90：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(2-甲基肼基)羰基]苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用实施例89步骤A的化合物0.54g(0.91mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.45g(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.88(m，8H)，3.35-3.42(m，4H)，3.95(s，2H)，4.15(d，J＝12.0，2H)，4.26(d，J＝12.0，2H)，4.35(s，2H)，7.26(m，5H)，7.48-7.51(m，1H)，7.71(s，1H)，8.35(m，1H)，9.03(brs，2H)，12.04(s，1H).
实施例91：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-[5-{[2-(叔丁氧基羰基)-2-乙基肼基]羰基}-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例75的化合物2.25g(5.50mmol)、参考例17的化合物1.53g(8.29mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物2.41g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，1.45(brs，9H)，2.22(brs，3H)，3.03(s，3H)，3.58(q，J＝7.1，2H)，3.88(s，2H)，4.19-4.30(m，6H)，7.14-7.34(m，6H)，7.73(s，1H)，9.25(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-{5-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}甘氨酸2盐酸盐
使用根据步骤A的方法所得的化合物1.00g(1.85mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.89g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.25(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.87(s，3H)，3.27(q，J＝7.2，2H)，4.03(s，2H)，4.11-4.32(m，6H)，7.25-7.28(m，5H)，7.48(d，J＝7.5，1H)，7.66(s，1H)，11.85(s，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物0.50g(1.14mmol)、参考例3的化合物0.36g(1.78mmol)、三乙基胺0.40ml(2.39mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.60g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.15-1.29(m，3H)，1.46(s，9H)，2.21(s，3H)，2.922.94(2s，3H)，3.23-3.40(m，6H)，3.64(m，1H)，3.78-3.80(m，2H)，4.08-4.22(m，6H)，7.13-7.29(m，6H)，7.68-7.75(m，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302951
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物0.60g(0.96mmol)，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物0.18g(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.36-1.48(m，12H)，2.40(s，3H)，2.95(s，3H)，3.19(brs，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.78-3.87(m，4H)，4.08-4.27(m，6H)，7.20-7.29(m，5H)，7.42-7.46(m，1H)，7.70(d，J＝1.6，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302952
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤D所得化合物0.18g(0.28mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.21g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18-1.33(m，9H)，2.33(s，3H)，2.88(m，5H)，3.24-3.40(m，3H)，3.73-3.82(m，2H)，3.92(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.26-7.33(m，6H)，7.51(s，1H)，8.35-8.37(m，1H)，8.8(brs，2H).
实施例92：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302961
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[(2-乙基肼基)羰基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例91步骤B所得化合物0.85g(1.66mmol)、参考例2的化合物0.34g(1.81mmol)、三乙基胺0.50ml(3.49mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.84g(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝6.9，3H)，1.13(t，J＝6.9，3H)，1.36(s，3H)，2.35(s，3H)，2.95(m，5H)，3.15-3.44(m，6H)，3.97(s，2H)，4.11-4.26(m，6H)，7.20-7.29(m，5H)，7.45(brs，1H)，7.68(brs，1H)，8.49-8.61(broad，2H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302962
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.84g(1.38mmol)，根据实施例67步骤D的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物0.69g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.37-1.44(m，12H)，2.39(s，3H)，2.96(s，3H)，3.16-3.19(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，3.43(q，J＝6.3，2H)，3.79-3.87(m，4H)，4.08-4.28(m，6H)，7.20-7.30(m，5H)，7.42-7.46(d，J＝8.3，1H)，7.69(d，J＝1.1，1H)，8.25 8.52(2broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321302971
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.69g(1.09mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.48g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，1.29(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.88(m，7H)，3.37-3.42(m，2H)，3.77(q，J＝7.2，2H)，3.92(s，2H)，4.05-4.29(m，4H)，4.35(s，2H)，7.26-7.34(m，6H)，7.51(s，1H)，8.33-8.37(m，1H)，8.93(brs，2H).
实施例93：
N2-[5-(乙酰基氨基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例76的化合物1.00g(2.73mmol)、参考例17的化合物555mg(3.00mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.13g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.49(s，9H)，2.24(s，3H)，3.05(s，3H)，3.90(s，2H)，4.11-4.29(m，6H)，6.40(brs，1H)，7.01-7.09(m，2H)，7.20-7.23(m，3H)，7.23-7.28(m，2H).
步骤B：
N2-[5-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.13g(2.41mmol)、参考例7的化合物762mg(2.65mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物774mg(收率44％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.6，6H)，1.49(s，9H)，2.27(s，3H)，2.96(s，3H)，3.29-3.33(m，2H)，3.44-3.50(m，2H)，3.80(s，2H)，4.08-4.26(m，7H)，6.44(brs，1H)，7.05-7.14(m，2H)，7.19-7.23(m，5H)，7.56-7.59(m，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，8.56-8.59(m，1H).
步骤C：
N2-[5-氨基-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
向二氯甲烷10ml-乙酸乙酯5ml的混合溶剂中加入步骤B所得化合物774mg(1.05mmol)，在室温下加入4当量盐酸-乙酸乙酯溶液2.6ml(10mmol)，在同温度搅拌6小时半。将反应液在减压下浓缩，用二氯甲烷稀释，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，通过在减压下浓缩溶液而获得黄色无定形固体形式的标题化合物662mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.9，6H)，2.21(s，3H)，2.96(s，3H)，3.27-3.32(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，3.53(brs，2H)，3.80(s，2H)，4.10-4.25(m，7H)，6.35(dd，J＝2.4，8.1，1H)，6.65(d，J＝2.4，1H)，6.78(d，J＝8.1，1H)，7.20-7.26(m，4H)，7.58-7.59(m，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.99-8.02(m，1H)，8.51-8.53(m，1H).
步骤D：
N2-[5-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤C所得化合物220mg(0.35mmol)，根据实施例40步骤D的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物220mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.13(d，J＝6.6，6H)，2.13(s，3H)，2.28(s，3H)，2.96(s，3H)，3.32(t，J＝6.9，2H)，3.45-3.52(m，2H)，3.82(s，2H)，4.07-4.25(m，7H)，7.11(d，J＝8.4，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.35(s，1H)，7.45(m，1H)，7.60(m，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.96(m，1H)，8.70(brt，J＝6.0，1H).
步骤E：
N2-[5-乙酰基氨基-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤D所得化合物220mg(0.32mmol)，根据实施例40步骤E、F的方法获得黄色固体形式的标题化合物154mg(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)；δ(ppm)1.31(d，J＝6.6，6H)，2.08(s，3H)，2.30(s，3H)，2.98(s，3H)，3.12(t，J＝6.0，2H)，3.35-3.38(m，1H)，3.50-3.54(m，2H)，3.93(s，2H)，4.08(d，J＝11.4，2H)，4.18(d，J＝13.2，2H)，4.29(s，2H)，7.09-7.15(m，2H)，7.22-7.24(m，4H)，7.59(s，1H).
实施例94：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-[2-甲基-5-(甲基磺酰基氨基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例93步骤C所得化合物220mg(0.35mmol)，根据实施例41步骤A的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物224mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(d，J＝6.9，6H)，2.30(s，3H)，2.97(s，3H)，2.98(s，3H)，3.32(t，J＝6.9，2H)，3.40-3.48(m，2H)，3.86(s，2H)，4.06-4.28(m，7H)，6.49(s，1H)，6.89-6.92(m，1H)，7.07-7.13(m，2H)，7.20-7.24(m，4H)，7.59-7.61(m，1H)，7.66-7.69(m，2H)，7.98-8.02(m，1H)，8.46-8.48(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物220mg(0.31mmol)，根据实施例40步骤E、F的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物115mg(收率62％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.0，6H)，2.19(s，3H)，2.90-2.91(m，8H)，3.25-3.36(m，3H)，3.85(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.26-4.29(m，4H)，6.70(d，J＝9.9，1H)，7.03(d，J＝8.1，1H)，7.26(m，4H)，8.30(brs，3H)，9.51(s，1H).
实施例95：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[(甲氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[(甲氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例93步骤C的化合物220mg(0.35mmol)，根据实施例42步骤A的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物191mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.9，6H)，2.28(s，3H)，2.96(s，3H)，3.29-3.33(m，2H)，3.43-3.50(m，2H)，3.74(s，3H)，3.81(s，2H)，4.05-4.25(m，7H)，6.58(s，1H)，7.07-7.10(m，1H)，7.19-7.23(m，5H)，7.56-7.59(m，1H)，7.65-7.68(m，2H)，7.98-8.01(m，1H)，8.55(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[(甲氧基羰基)氨基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物190mg(0.27mmol)，根据实施例40步骤E、F的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物133mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.18(s，3H)，2.89(brm，5H)，3.26-3.28(m，1H)，3.36-3.42(m，2H)，3.63(s，3H)，3.81(s，2H)，4.09-4.27(m，6H)，6.99(m，2H)，7.24-7.29(m，5H)，8.37(broad t，J＝5.7，1H)，8.61(brs，2H)，9.44(s，1H).
实施例96：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]甘氨酸
使用参考例77的化合物0.52g(1.76mmol)、参考例17的化合物0.50g(2.71mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物0.58g(收率77％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.29g(0.68mmol)、参考例3的化合物214mg(1.06mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.20g(收率49％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.36(t，J＝7.1，3H)，1.45(s，9H)，2.40(s，3H)，2.95(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.40(q，J＝7.8，2H)，3.81(s，2H)，4.08-4.25(m，7H)，4.34(q，J＝7.3，2H)，7.19-7.29(m，5H)，7.67(d，J＝7.7，1H)，7.90(s，1H)，8.33-8.55(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.20g(0.33mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.15g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，1.30(t，J＝6.9，3H)，2.33(s，3H)，2.88(s，3H)，3.22-3.27(m，1H)，3.38-3.40(m，2H)，3.56-3.62(m，2H)，3.90(s，2H)，4.10-4.34(m，8H)，7.22-7.26(m，5H)，7.46-7.50(d，J＝7.8，1H)，7.67(s，1H)，8.35(s，1H)，8.82(brs，2H).
实施例73～96的化合物如下所示。
[表10-1]
[表10-2]
Figure BPA00001276321303031
实施例97：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例96步骤A的化合物0.29g(0.68mmol)、参考例2的化合物0.20g(1.06mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.22g(收率54％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.36(t，J＝7.5，3H)，1.43(s，9H)，2.39(s，3H)，2.95(s，3H)，3.16-3.19(m，2H)，3.28-3.31(m，2H)，3.44(q，J＝6.6，2H)，3.79(s，2H)，4.07-4.26(m，6H)，4.34(q，J＝6.9，2H)，7.19-7.30(m，5H)，7.66(d，J＝8.1，1H)，7.89(d，J＝0.9，1H)，8.34-8.60(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(乙氧基羰基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物0.22g(0.37mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.17g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，1.30(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.88(s，3H)，3.37-3.40(m，2H)，3.56-3.79(m，4H)，3.90(s，2H)，4.10-4.33(m，8H)，7.22-7.27(m，5H)，7.46-7.50(m，1H)，7.68(s，1H)，8.34(m，1H)，8.84(brs，2H).
实施例98：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321303041
唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例78的化合物0.78g(2.56mmol)、参考例17的化合物0.71g(3.84mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.82g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.36(s，3H)，2.37(s，3H)，3.04(s，3H)，3.95(s，2H)，4.15-4.32(m，6H)，6.79(s，1H)，7.18-7.28(m，5H)，7.64-7.68(m，1H)，7.85(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321303043
唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.82g(1.89mmol)、参考例3的化合物592mg(2.93mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.93g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10-1.16(m，6H)，1.47(s，9H)，2.36(s，3H)，2.39(s，3H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.28-3.45(m，2H)，3.85(s，2H)，4.11-4.28(m，7H)，6.78(s，1H)，7.17-7.32(m，5H)，7.64(d，J＝7.8，1H)，7.89(s，1H)，8.30-8.59(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-
Figure BPA00001276321303044
唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.93g(1.50mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.87g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.32(s，3H)，2.38(s，3H)，2.88-2.94(m，5H)，3.20-3.25(m，1H)，3.35-3.45(m，2H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.37(s，2H)，6.96(s，1H)，7.04-7.30(m，5H)，7.45(dd，J＝1.1，7.6，1H)，7.68(d，J＝1.1，1H)，8.3-8.44(m，1H)，9.02(broad，2H).
实施例99：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例80的化合物0.50g(1.56mmol)、参考例17的化合物0.43g(2.33mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.40g(收率57％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.34(s，3H)，2.47(s，3H)，3.03(s，3H)，3.96(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.12-7.27(m，5H)，7.44-7.52(m，2H)，7.78(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.40g(0.89mmol)、参考例3的化合物0.28g(1.38mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.56g(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.47(s，9H)，2.38(s，3H)，2.48(s，3H)，2.94(s，3H)，3.15-3.18(brs，2H)，3.28-3.45(m，2H)，3.83(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.14(d，J＝12.0，2H)，4.22(d，J＝12.0，2H)，4.28(s，2H)，6.90-7.30(m，5H)，7.43-7.52(m，2H)，7.81(s，1H)，8.35-8.66(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.56g(0.88mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.41g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.31(s，3H)，2.50(s，3H)，2.88(m，5H)，3.19-3.42(m，3H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.19-7.27(m，5H)，7.36-7.39(m，1H)，7.62(d，J＝16.5，2H)，8.41-8.46(m，1H)，9.02(brs，2H).
实施例100：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例79的化合物0.86g(2.68mmol)、参考例17的化合物0.75g(4.06mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.87g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.34(s，3H)，2.45(s，3H)，3.03(s，3H)，3.97(s，2H)，4.14-4.28(m，4H)，4.33(s，2H)，6.82(s，1H)，7.17-7.28(m，5H)，7.53-7.57(m，1H)，7.82(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.87g(1.93mmol)、参考例3的化合物0.60g(2.97mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.95g(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.45(s，9H)，2.38(s，3H)，2.47(s，3H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.38-3.45(m 2H)，3.83(s，2H)，3.9-4.3(m，7H)，6.82(s，1H)，7.17-7.29(m，5H)，7.51-7.54(m，1H)，7.84(s，1H)，8.35-8.66(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.95g(1.50mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.85g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d J＝6.3，6H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，2.88(m，5H)，3.20-3.23(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.95(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.21-7.33(m，6H)，7.42-7.45(m，1H)，7.68(s，1H)，8.44(m，1H)，9.07(brs，2H).
实施例101：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例100步骤A的化合物0.50g(1.11mmol)、参考例2的化合物0.33g(1.75mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.56g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝6.9，3H)，1.44(s，9H)，2.37(s，3H)，2.46(s，3H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.27-3.32(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，3.82(s，2H)，4.16(d，J＝12.3，2H)，4.23(d，J＝12.3，2H)，4.29(s，2H)，6.82(s，1H)，7.12-7.30(m，5H)，7.50-7.53(m，1H)，7.76-7.88(m，1H)，8.41-8.66(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物0.50g(0.81mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.44g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，2.32(s，3H)，2.44(s，3H)，2.88(m，7H)，3.34-3.42(m，2H)，3.96(s，2H)，4.16(d，J＝12.3，2H)，4.27(d，J＝12.3，2H)，4.39(s，2H)，7.14-7.45(m，7H)，7.69(s，1H)，8.42(m，1H)，9.07(brs，2H).
实施例102：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[5-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]甘氨酸
使用参考例81的化合物0.91g(2.72mmol)、参考例17的化合物0.75g(4.06mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.73g(收率58％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.73g(1.57mmol)、参考例2的化合物0.46g(2.44mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.60g(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.0，3H)，1.32(t，J＝7.5，3H)，1.44(s，9H)，2.37(s，3H)，2.83(q，J＝7.0，2H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.27-3.32(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，3.83(s，2H)，4.07-4.29(m，6H)，6.82(s，1H)，7.16-7.29(m，5H)，7.52(dd，J＝1.3，7.9，1H)，7.84(d，J＝1.3，1H)，8.25-8.75(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.60g(0.95mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.50g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，1.27(t，J＝7.5，3H)，2.31(s，3H)，2.79(q，J＝7.8，2H)，2.88(s，7H)，3.34-3.44(m，2H)，3.95(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.20-7.33(m，5H)，7.42-7.46(dd，J＝1.2，7.5，1H)，7.67(s，1H)，8.40-8.44(m，1H)，9.04(brs，2H).
实施例103：
N2-[5-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-[5-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例82的化合物0.91g(2.51mmol)、参考例17的化合物0.70g(3.79mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.60g(收率48％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.36(s，9H)，2.33(s，3H)，3.03(s，3H)，4.01(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，6.83(s，1H)，7.17-7.27(m，5H)，7.57(dd，J＝1.5，7.9，1H)，7.78(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N2-[5-(4-叔丁基-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.60g(1.22mmol)、参考例3的化合物0.38g(1.88mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.69g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.7，6H)，1.83(s，9H)，1.45(s，9H)，2.38(s，3H)，2.94(s，3H)，3.19(brs，2H)，3.40-3.44(m，2H)，3.85(s，2H)，4.09-4.27(m，7H)，6.83(s，1H)，7.17-7.31(m，5H)，7.54-7.57(m，1H)，7.82(s，1H)，8.61(broad，1H).
步骤C：
N2-[5-(4-叔-1，3-噻唑-2-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.62g(0.92mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.44g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，1.35(s，9H)，2.31(s，3H)，2.90(m，5H)，3.18-3.25(m，1H)，3.34-3.43(m，2H)，3.95(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.40(s，2H)，7.12-7.26(m，6H)，7.39-7.42(m，1H)，7.58(s，1H)，8.42-8.47(m，1H)，9.00(brs，2H).
实施例104：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321303101
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321303102
二唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例83的化合物0.25g(0.82mmol)、参考例17的化合物0.23g(1.25mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物0.10g(收率28％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321303103
二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.10g(0.23mmol)、参考例3的化合物70mg(0.35mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物33mg(收率24％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.9，6H)，1.44(s，9H)，2.41(s，3H)，2.59(s，3H)，2.88(s，3H)，3.16-3.19(brs，2H)，3.36-3.42(m，2H)，3.87(s，2H)，3.9-4.3(m，7H)，7.20-7.30(m，6H)，7.66-7.70(m，1H)，7.87(s，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-
Figure BPA00001276321303111
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物33mg(0.053mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物15.8mg(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.34(s，3H)，2.57(s，3H)，2.88(m，5H)，3.23-3.30(m，1H)，3.37-3.42(m，2H)，3.94(s，2H)，4.10-4.36(m，6H)，7.26-7.32(m，5H)，7.46-7.50(m，1H)，7.69(s，1H)，8.33-8.37(m，1H)，8.69(brs，2H).
实施例105：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例84的化合物0.23g(0.72mmol)、参考例17的化合物0.20g(1.08mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.28g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.36(s，3H)，1.77(s，3H)，3.04(s，3H)，3.97(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.18-7.28(m，5H)，7.50-7.54(m，1H)，7.81(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.28g(0.62mmol)、参考例3的化合物0.20g(0.99mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.50g。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.44(s，9H)，2.40(s，3H)，2.78(s，3H)，2.94(s，3H)，3.16-3.46(m，4H)，3.84(s，2H)，4.0-4.4.3(m，7H)，7.19-7.30(m，5H)，7.45-7.55(m，1H)，7.80(s，1H)，8.20-8.60(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.50g，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物0.28g(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19 1.24(2d，J＝6.4，6H)，2.33(s，3H)，2.76(s，3H)，2.89(m，5H)，3.23-3.44(m，3H)，3.94(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.37(s，2H)，7.23-7.29(m，5H)，7.40(dd，J＝1.3，7.7，1H)，7.65(d，J＝1.3，1H)，8.40-8.44(m，1H)，8.97(brs，2H).
实施例106：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例105步骤A的化合物0.94g(2.08mmol)、参考例2的化合物0.61g(3.24mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.87g(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.43(s，9H)，2.39(s，3H)，2.79(s，3H)，2.95(s，3H)，3.01-3.30(m，4H)，3.39-3.46(m，2H)，3.83(s，2H)，4.08-4.29(m，6H)，7.17-7.30(m，5H)，7.51-7.54(m，1H)，7.81(s，1H)，8.30-8.57(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物0.87g(1.40mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物0.78g(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，3H)，2.32(s，3H)，2.76(s，3H)，2.892(m，7H)，3.37-3.41(m，2H)，3.94(s，2H)，4.14(d，J＝11.6，2H)，4.27(d，J＝11.6，2H)，4.37(s，2H)，7.26-7.30(m，5H)，7.39-7.42(m，1H)，7.65(s，1H)，8.38-8.42(m，1H)，8.96(m，2H).
实施例107：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321303131
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321303132
二唑-2-基)苯基]甘氨酸
使用参考例85的化合物0.94g(3.06mmol)、参考例17的化合物0.85g(4.60mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.31g(收率23％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321303133
二唑-2-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.31g(0.71mmol)、参考例3的化合物0.23g(1.13mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物70mg(收率16％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.44(s，9H)，2.39(s，3H)，2.95(s，3H)，3.18(brs，2H)，3.37-3.49(m，2H)，3.90(s，2H)，3.8-4.3(m，7H)，7.19-7.27(m，5H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.72(d，J＝1.1，1H)，8.23-8.46(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure BPA00001276321303134
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物70mg(0.11mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物53mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.32(s，3H)，2.88(m，5H)，3.25-3.57(m，3H)，3.91(s，2H)，4.10-4.34(m，6H)，7.26(m，6H)，7.51(s，1H)，8.33(m，1H)，8.64(brs，2H).
实施例108：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，6-二甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2，6-二甲基苯基)甘氨酸
使用参考例87的化合物1.00g(4.21mmol)、参考例17的化合物1.17g(6.32mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡灰色无定形固体形式的标题化合物1.21g(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，6H)，2.92(s，3H)，3.82(s，2H)，4.03(d，J＝11.7，2H)，4.18-4.24(m，4H)，6.89-6.98(m，3H)，7.23(s，4H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，6-二甲基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物600mg(1.63mmol)、参考例3的化合物495mg(2.45mmol)，根据实施例1步骤B、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物284mg(收率33％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.24(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，6H)，2.97(s，3H)，2.97-3.04(m，2H)，3.23-3.51(m，3H)，3.69(s，2H)，3.94(d，J＝11.7，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，6.91-7.01(m，3H)，7.23(s，4H)，8.67-9.00(broad，2H)，9.17(t，J＝5.6，1H).
实施例109：
N2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例88的化合物2.00g(6.33mmol)、参考例17的化合物1.75g(9.50mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物2.02g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，6H)，2.90(s，3H)，3.81(s，2H)，3.99-4.07(m，2H)，4.20(s，2H)，4.21(d，J＝11.4，2H)，7.16(s，2H)，7.24(s，4H)，11.8-13.0(broad，1H).
步骤B：
N2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物2.02g(4.53mmol)、参考例3的化合物1.37g(6.80mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物2.35g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.6，6H)，1.43(s，9H)，2.35(s，6H)，2.94(s，3H)，3.17-3.32(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.69(s，2H)，3.94(d，J＝11.7，2H)，4.15(s，2H)，4.16(d，J＝9.3，2H)，4.16-4.38(m，1H)，7.14-7.33(m，6H)，9.21-9.68(broad，1H).
步骤C：
N2-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物500mg(0.79mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物365mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.23(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，6H)，2.89(s，3H)，2.89-3.02(m，2H)，3.23-3.60(m，3H)，3.68(s，2H)，3.97(d，J＝11.7，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，7.18(s，2H)，7.24(s，4H)，8.70(brs，2H)，8.95(t，J＝5.7，1H).
实施例110：
N2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例109步骤B的化合物1.00g(1.59mmol)，根据参考例112步骤D的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物550mg(收率60％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.0，6H)，1.39(s，9H)，2.40(s，6H)，2.87(s，3H)，2.88-3.24(m，4H)，3.70(s，2H)，3.8-4.1(broad，1H)，4.03(d，J＝11.4，2H)，4.21(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，7.25(s，4H)，7.43(s，2H)，8.37-8.43(m，1H).
步骤B：
N2-(4-氰基-2，6-二甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物550mg(0.95mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物55.2mg(收率11％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.3，6H)，2.41(s，6H)，2.79-3.01(m，2H)，2.87(s，3H)，3.17-3.42(m，3H)，3.78(s，2H)，4.03(d，J＝12.0，2H)，4.21(d，J＝12.3，2H)，4.26(s，2H)，7.25(s，4H)，7.43(s，2H)，8.53-8.56(m，1H)，8.79(brs，2H).
实施例111：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-溴-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例86的化合物6.60g(21.8mmol)、参考例17的化合物6.00g(32.7mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物9.00g(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.22(s，3H)，2.87(s，3H)，3.94(s，2H)，4.10(d，J＝11.7.2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.25(s，2H)，7.01(d，J＝8.7，1H)，7.19-7.32(m，6H)，12.47(brs，1H).
步骤B：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物4.50g(10.41mmol)、参考例3的化合物3.16g(15.62mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物5.88g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.02(d，J＝6.6，6H)，1.38(s，9H)，2.25(s，3H)，2.87(s，3H)，2.89-3.00(m，2H)，3.05-3.20(m，2H)，3.77(s，2H)，3.95-4.19(m，1H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.23(s，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，7.04(d，J＝8.7，1H)，7.16-7.29(m，6H)，8.01-8.08(m，1H).
步骤C：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物500mg(0.81mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡灰色无定形固体形式的标题化合物380mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.6，6H)，2.26(s，3H)，2.80-2.95(m，2H)，2.87(s，3H)，3.18-3.28(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.85(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝12.0，2H)，4.27(s，2H).7.04(d，J＝8.4，1H)，7.21-7.29(m，6H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.90(brs，2H).
实施例112：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例111步骤A的化合物4.50g(10.41mmol)、参考例2的化合物2.94g(15.62mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物5.43g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.95(t，J＝7.0，3H)，1.36(s，9H)，2.24(s，3H)，2.87(s，3H)，3.01-3.19(m，6H)，3.76(s，2H)，4.0-4.3(broad，1H)，4.09(d，J＝11.6，2H)，4.22(s，2H)，4.24(d，J＝11.6，2H)，7.03(d，J＝8.5，1H)，7.19-7.31(m，6H)，8.00-8.05(m，1H).
步骤B：
N2-(4-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物500mg(0.83mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡灰色无定形固体形式的标题化合物422mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14-1.20(m，3H)，2.25(s，3H)，2.83-2.92(m，4H)，2.87(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.85(s，2H)，4.10(d，J＝11.6，2H)，4.25(d，J＝11.6，2H)，4.27(s，2H)，7.04(d，J＝8.6，1H)，7.19-7.30(m，6H)，8.29-8.34(m，1H)，8.92(brs，2H).
实施例113：
N2-(5-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-溴-2-甲基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例89的化合物2.34g(7.75mmol)、参考例17的化合物2.00g(10.9mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物2.91g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.25(s，3H)，3.06(s，3H)，3.70(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，7.04(d，J＝8.1，1H)，7.15-7.30(m，5H)，7.35(d，J＝2.1，1H)，13.49(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物2.91g(6.73mmol)、参考例3的化合物1.97g(9.74mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物3.60g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.6，6H)，1.45(brs，9H)，2.28(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.78(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.20(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，7.01(d，J＝8.1，1H)，7.11(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.37(d，J＝1.2，1H)，7.9-8.6(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-溴-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物415mg(0.673mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物382mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.22(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.86(s，2H)，4.12(d，J＝11.6，2H)，4.26(d，J＝11.6，2H)，4.28(s，2H)，7.06(broad，2H)，7.2-7.3(m，5H)，8.30(t，J＝5.7，1H)，8.70(brs，2H).
实施例114：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4-甲基联苯-3-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向乙醇15ml-甲苯15ml的混合溶剂中加入实施例113步骤B的化合物493mg(0.800mmol)、苯基硼酸153mg(1.26mmol)、四(三苯基膦)钯(0)124mg(0.09mmol)、以及碳酸钠300mg(2.83mmol)，加热回流23小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，用水、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-二氯甲烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物337mg(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.9，6H)，1.45(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.88(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.07(d，J＝11.4，2H)，4.21(d，J＝11.4，2H)，4.23(s，2H)，7.1-7.7(m，12H)，8.0-8.6(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物337mg(0.549mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物275mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.4，6H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.35-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.19(broad，2H)，7.25(broad，4H)，7.3-7.5(m，4H)，7.55-7.59(m，2H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.62(brs，2H).
实施例115：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4’-氟-4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4’-氟-4-甲基联苯-3-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例113步骤B的化合物488mg(0.791mmol)、4-氟苯基硼酸171mg(1.22mmol)，根据实施例114步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物406mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.9，6H)，1.44(brs，9H)，2.37(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.88(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.07(d，J＝11.4，2H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，4.22(s，2H)，7.04-7.11(m，2H)，7.16-7.27(m，3H)，7.4-7.7(m，6H)，7.9-8.5(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4’-氟-4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物394mg(0.624mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物314mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.5，6H)，2.30(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.94(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.1-7.4(m，9H)，7.57-7.63(m，2H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.62(brs，2H).
实施例116：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2’-氟-4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、2-氟苯基硼酸181mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物419mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.33(s，3H)，2.88(brs，5H)，3.15-3.24(m，1H)，3.41(q，J＝6.0，2H)，3.94(s，2H)，4.09(d，J＝12.6，2H)，4.25(d，J＝12.0，2H)，4.34(s，2H)，7.10(d，J＝7.5，1H)，7.19-7.32(m，8H)，7.36-7.50(m，2H)，8.34-8.43(m，1H)，8.89(brs，2H).
实施例117：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3’-氟-4-甲基联苯-3-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、3-氟苯基硼酸181mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物288mg(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.32(s，3H)，2.78-2.91(m，5H)，3.18-3.24(m，1H)，3.37-3.44(m，2H)，3.98(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.36(s，2H)，7.14-7.28(m，7H)，7.39-7.60(m，4H)，8.33-8.43(m，1H)，8.87(brs，2H).
实施例118：
N2-(4’-氰基-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4’-氰基-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例113步骤B的化合物483mg(0.783mmol)、4-氰基苯基硼酸193mg(1.31mmol)，根据实施例114步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物399mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.6，6H)，1.43(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.33-3.41(m，2H)，3.8-4.2(broad，1H)，3.91(s，2H)，4.08(d，J＝11.4，2H)，4.23(s，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.50(brs，1H)，7.62(d，J＝8.4，2H)，7.68(d，J＝8.4，2H)，7.9-8.4(broad，1H).
步骤B：
N2-(4’-氰基-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物398mg(0.623mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物337mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.4，2H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.96(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.2-7.3(m，6H)，7.47(s，1H)，7.79(d，J＝8.3，2H)，7.91(d，J＝8.3，2H)，8.33(t，J＝5.7，1H)，8.62(brs，2H).
实施例119：
N2-(4’-氯-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4’-氯-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例113步骤B的化合物467mg(0.76mmol)、4-氯苯基硼酸187mg(1.19mmol)，根据实施例114步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物490mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.9，6H)，1.44(s，9H)，2.37(s，3H)，2.95(s，3H)，3.11(brs，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.89(brs，2H)，4.04-4.25(m，7H)，7.17-7.69(m，11H)，7.99-8.64(broad，1H).
步骤B：
N2-(4’-氯-4-甲基联苯-3-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物490mg(0.76mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物265mg(收率56％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.3，6H)，2.32(s，3H)，2.80-2.97(m，5H)，3.21(brs，1H)，3.35-3.43(m，2H)，3.98(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝12.0，2H)，4.36(s，2H)，7.21(s，2H)，7.25(s，4H)，7.42(s，1H)，7.50(d，J＝7.2，2H)，7.61(d，J＝8.7，2H)，8.42(brs，1H)，8.93(brs，2H).
实施例120：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-噻吩基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、3-噻吩基硼酸166mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物196mg(收率41％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.3，6H)，2.29(s，3H)，2.78-2.95(m，5H)，3.15-3.24(m，1H)，3.26-3.43(m，2H)，3.95(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.15(d，J＝7.8，1H)，7.25(s，5H)，7.45(d，J＝3.6，2H)，7.62(s，1H)，7.73(s，1H)，8.41(brs，1H)，8.72(brs，2H).
实施例97～120的化合物如下所示。
[表11-1]
[表11-2]
Figure BPA00001276321303241
实施例121：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(2-噻吩基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
向甲苯15ml中加入实施例113步骤B的化合物350mg(0.57mmol)、2-(三正丁基甲锡烷基)噻吩319mg(0.86mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物40mg(0.06mmol)，加热回流11小时。冷却至室温后，将反应液用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将所得溶液在减压下浓缩。将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化获得褐色油状物。使用该褐色油状物，进行实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物217mg(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.4，6H)，2.28(s，3H)，2.89-2.91(m，5H)，3.19-3.24(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.94(s，2H)，4.13(d，J＝11.6，2H)，4.27(d，J＝11.6，2H)，4.36(s，2H)，7.05-7.29(m，7H)，7.35-7.39(m，2H)，7.49(d，J＝5.1，1H)，8.43(brs，1H)，8.95(brs，2H).
实施例122：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(2-呋喃基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物350mg(0.57mmol)、2-(三-正丁基甲锡烷基)呋喃305mg(0.86mmol)，根据实施例121的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物193mg(收率58％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15-1.21(m，6H)，2.29(s，3H)，2.79-2.98(m，5H)，3.12-3.24(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，3.93(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，6.57(dd，J＝2.1，3.3，1H)，6.81(d，J＝3.3，1H)，7.05-7.30(m，6H)，7.46(s，1H)，7.71(d，J＝1.2，1H)，8.41(t，J＝5.4，1H)，8.92(brs，2H).
实施例123：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺3盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯381mg(1.30mmol)，进行实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物138mg(收率28％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15-1.20(m，6H)，2.31(s，3H)，2.79-2.96(m，5H)，3.16-3.23(m，1H)，3.38-3.48(m，2H)，4.02(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.44(s，2H)，6.08(brs，2H)，7.13(d，J＝7.8，1H)，7.19-7.32(m，5H)，7.49(s，1H)，8.12(s，2H)，8.55(t，J＝5.6，1H)，8.97(brs，2H).
实施例124：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例113步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑270mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物276mg(收率55％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.01(d，J＝6.2，6H)，1.37(s，9H)，2.24(s，3H)，2.82-3.01(m，5H)，3.13-3.22(m，2H)，3.81(s，2H)，3.84(s，3H)，3.99-4.11(m，3H)，4.22-4.27(m，4H)，7.08(s，2H)，7.24-7.30(m，5H)，7.71(s，1H)，7.98(s，1H)，8.19(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用步骤A所得化合物276mg(0.45mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物283mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.1，6H)，2.30(s，3H)，2.81-2.89(m，5H)，3.16-3.24(m，1H)，3.39-3.46(m，2H)，3.85(s，3H)，4.02(s，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.42(s，2H)，5.21-5.84(broad，1H)，7.09-7.17(m，2H)，7.26(s，4H)，7.42(s，1H)，7.78(s，1H)，8.06(s，1H)，8.54(brs，1H)，8.98(brs，2H).
实施例125：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-4-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用实施例113步骤B的化合物1.12g(1.81mmol)、4-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶1.00g(2.72mmol)，根据实施例121的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物22.2mg(收率2％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.9，6H)，2.39(s，3H)，2.81-2.89(m，5H)，3.17-3.31(m，1H)，3.32-3.50(m，2H)，3.60-4.39(m，8H)，7.01-7.75(m，7H)，8.32-8.39(m，3H)，8.81-9.04(m，5H).
实施例126：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-2-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向甲苯15ml中添加实施例113步骤B的化合物350mg(0.57mmol)、2-(三-正丁基甲锡烷基)吡啶315mg(0.86mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物40mg(0.06mmol)，加热回流11小时。将反应液冷却至室温后，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(甲醇-氯仿)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物298mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.97-1.01(m，6H)，1.36(s，9H)，2.31(s，3H)，2.81-3.12(m，5H)，3.15(brs，2H)，3.85(s，2H)，3.87-4.06(m，1H)，4.13(d，J＝11.9，2H)，4.25(d，J＝11.9，2H)，4.32(s，2H)，7.15-7.33(m，6H)，7.52-7.60(m，1H)，7.80-7.89(m，3H)，8.22(brs，1H)，8.62(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用步骤A所得化合物298mg(0.48mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物207mg(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.38(s，3H)，2.76-2.97(m，5H)，3.18-3.29(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，4.02(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.22-7.29(s，4H)，7.35(d，J＝8.4，1H)，7.54-7.62(m，2H)，7.78-7.86(m，2H)，8.19-8.27(m，1H)，8.35-8.42(m，2H)，8.78-8.82(m，1H)，8.92(brs，2H).
实施例127：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)甘氨酸
使用参考例93的化合物740mg(2.46mmol)、参考例17的化合物692mg(3.75mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物968mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.36(s，3H)，3.06(s，3H)，3.97(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.19-7.38(m，7H)，7.44(s，1H)，7.81-7.85(m，1H)，8.56-8.58(m，1H)，8.78(d，J＝2.0，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物963mg(2.24mmol)、参考例3的化合物696mg(3.44mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.23g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.6，6H)，1.44(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.8-4.3(broad，1H)，3.90(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，7.17-7.35(m，7H)，7.47(d，J＝1.2，1H)，7.8-7.9(m，1H)，7.9-8.5(broad，1H)，8.56(dd，J＝1.2，4.5，1H)，8.79(d，J＝2.1，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡啶-3-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用步骤B所得化合物1.21g(1.97mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.32g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，4.00(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.31(d，J＝8.0，1H)，7.40(d，J＝8.0，1H)，7.60(s，1H)，8.0-8.1(m，1H)，8.38(t，J＝5.4，1H)，8.7-8.8(m，1H)，8.83(d，J＝5.4，1H)，8.92(brs，2H)，9.16(s，1H).
实施例128：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)甘氨酸
使用参考例90的化合物857mg(2.84mmol)、参考例17的化合物790mg(4.28mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物783mg(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.40(s，3H)，3.06(s，3H)，3.98(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.14-7.28(m，5H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，8.14(dd，J＝1.5，7.8，1H)，8.35(d，J＝1.5，1H)，8.76(d，J＝4.8，2H)，13.5(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物777mg(1.80mmol)、参考例3的化合物626mg(3.09mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.01g(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.46(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.3(m，2H)，3.38-3.46(m，2H)，3.85(s，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.22(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.13-7.27(m，5H)，7.30(d，J＝7.8，1H)，8.09(dd，J＝1.4，7.8，1H)，8.3-8.8(broad，1H)，8.40(d，J＝1.4，1H)，8.74(d，J＝5.2，2H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物985mg(1.60mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物910mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.4，6H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.39-7.43(m，1H)，7.95(dd，J＝1.2，8.2，1H)，8.22(d，J＝1.2，1H)，8.42(t，J＝5.7，1H)，8.74(brs，2H)，8.88(d，J＝4.6，2H).
实施例129：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例128步骤A的化合物563mg(1.31mmol)、参考例2的化合物346mg(1.84mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物615mg(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝6.9，3H)，1.45(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.41-3.48(m，2H)，3.84(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.31(s，2H)，7.13-7.31(m，6H)，8.08(d，J＝8.7，1H)，8.3-8.7(broad，1H)，8.39(d，J＝1.2，1H)，8.75(d，J＝5.1，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物612mg(1.02mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物579mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.3，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.0-7.3(m，5H)，7.39-7.43(m，1H)，7.94(d，J＝8.0，1H)，8.23(s，1H)，8.41(t，J＝5.7，1H)，8.76(brs，2H)，8.88(d，J＝4.6，2H).
实施例130：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)甘氨酸
使用参考例91的化合物378mg(1.25mmol)、参考例17的化合物394mg(2.13mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物388mg(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.39(s，3H)，3.07(s，3H)，3.98(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.66(dd，J＝1.5，5.4，1H)，7.75(dd，J＝1.5，8.1，1H)，8.03(d，J＝1.5，1H)，8.74(d，J＝5.4，1H)，9.21(d，J＝1.5，1H)，13.6(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物370mg(0.857mmol)、参考例3的化合物286mg(1.41mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物440mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.8，6H)，1.45(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.88(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.30(s，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.66-7.73(m，2H)，8.06(d，J＝1.5，1H)，8.1-8.6(broad，1H)，8.72(d，J＝5.3，1H)，9.20(d，J＝1.5，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-4-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物437mg(0.710mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得橙色固体形式的标题化合物422mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.74(dd，J＝1.5，8.1，1H)，8.03(s，1H)，8.04(d，J＝5.4，1H)，8.42(t，J＝5.7，1H)，8.7-9.0(broad，2H)，8.84(d，J＝5.4，1H)，9.24(s，1H).
实施例131：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)甘氨酸
使用参考例92的化合物270mg(0.896mmol)、参考例17的化合物259mg(1.40mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色固体形式的标题化合物310mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.88(s，3H)，4.06(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.22-7.33(m，5H)，7.43(d，J＝1.2，1H)，8.32(s，1H)，9.04(s，2H)，9.16(s，1H)，12.51(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物303mg(0.702mmol)、参考例3的化合物244mg(1.21mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物313mg(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.8，6H)，1.43(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，3.92(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.25(s，2H)，7.18-7.33(m，6H)，7.48(d，J＝1.2，1H)，7.8-8.6(broad，1H)，8.89(s，2H)，9.18(s，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-5-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物311mg(0.505mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物278mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.4，6H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.97(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.24-7.33(m，5H)，7.34(d，J＝8.0，1H)，7.52(d，J＝1.0，1H)，8.40(t，J＝5.7，1H)，8.84(brs，2H)，9.07(s，2H)，9.17(s，1H).
实施例132：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡嗪-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡嗪-2-基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例113步骤B的化合物789mg(1.28mmol)、2-(三-正丁基甲锡烷基)吡嗪715mg(1.94mmol)，根据实施例126步骤A的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物162mg(收率21％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.6，6H)，1.45(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.89(s，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.31(d，J＝8.1，1H)，7.62(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.99(d，J＝1.2，1H)，8.0-8.7(broad，1H)，8.47(d，J＝2.1，1H)，8.57(dd，J＝1.2，2.1，1H)，8.98(d，J＝1.2，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-吡嗪-2-基苯基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物160mg(0.260mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得褐色固体形式的标题化合物121mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.4，6H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.88(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.95(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.37(s，2H)，7.25-7.30(m，5H)，7.67(d，J＝7.8，1H)，7.92(s，1H)，8.41(broad t，1H)，8.58(d，J＝2.4，1H)，8.70(dd，J＝1.4，2.4，1H)，8.73(brs，2H)，9.16(s，1H).
实施例133：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4’-氟-3-甲基联苯-4-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例111步骤B的化合物500mg(0.81mmol)、4-氟苯基硼酸181mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物227mg(收率46％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，2.35(s，3H)，2.84-2.95(m，2H)，2.90(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.93(s，2H)，4.13(d，J＝11.5，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.36(s，2H)，7.16-7.28(m，7H)，7.33-7.41(m，2H)，7.59-7.66(m，2H)，8.40-8.44(m，1H)，8.95(brs，2H).
实施例134：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4’-氟-3-甲基联苯-4-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例112步骤A的化合物500mg(0.83mmol)、4-氟苯基硼酸181mg(1.30mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物262.5mg(收率54％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.80-2.99(m，4H)，2.90(s，3H)，3.36-3.43(m，2H)，3.92(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.15-7.28(m，7H)，7.33-7.41(m，2H)，7.60-7.68(m，2H)，8.36-8.41(m，1H)，8.88(brs，2H).
实施例135：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用实施例111步骤B的化合物1.00g(1.62mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑540mg(2.59mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物197mg(收率19％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.33(s，3H)，2.76-2.94(m，2H)，2.89(s，3H)，3.18-3.29(m，1H)，3.37-3.50(m，2H)，3.85(s，3H)，3.94(s，2H)，4.11(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.17-7.35(m，7H)，7.79(s，1H)，8.05(s，1H)，8.47-8.52(m，1H)，8.99(brs，2H)
实施例136：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用实施例112步骤A的化合物1.00g(1.66mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑540mg(2.59mmol)，根据实施例114步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物233mg(收率23％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12-1.20(m，3H)，2.31(s，3H)，2.79-3.00(m，4H)，2.89(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.84(s，3H)，3.90(s，2H)，4.10(d，J＝11.6，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，7.16(d，J＝8.2，1H)，7.21-7.29(m，5H)，7.33(s，1H)，7.77(s，1H)，8.03(s，1H)，8.41-8.46(m，1H)，8.89(brs，2H).
实施例137：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2-乙基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例94的化合物1.98g(7.55mmol)、参考例17的化合物2.11g(11.4mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡紫色无定形固体形式的标题化合物2.42g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.24(t，J＝7.5，3H)，2.74(q，J＝7.5，2H)，3.07(s，3H)，3.91(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.41(dd，J＝1.5，7.8，1H)，7.52(d，J＝1.5，1H)，13.4(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.14g(2.91mmol)、参考例3的化合物906mg(4.48mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.41g(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.26(t，J＝7.5，3H)，1.44(brs，9H)，2.78(q，J＝7.5，2H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.81(s，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.57(s，1H)，7.8-8.5(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物476mg(0.825mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物422mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.1-1.3(m，9H)，2.73(q，J＝7.5，2H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.88(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，7.26(broad，4H)，7.36(d，J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.58(s，1H)，8.29(broad t，1H)，8.72(brs，2H).
实施例138：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例137步骤A的化合物1.20g(3.06mmol)、参考例2的化合物954mg(5.07mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.52g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝7.2，3H)，1.26(t，J＝7.5，3H)，1.42(brs，9H)，2.77(q，J＝7.5，2H)，2.96(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.38-3.45(m，2H)，3.79(s，2H)，4.13(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，7.19-7.37(m，6H)，7.57(d，J＝1.0，1H)，8.0-8.5(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-乙基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物520mg(0.924mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物443mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝6.9，3H)，1.18(t，J＝7.5，3H)，2.75(q，J＝7.5，2H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.86(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.28(s，2H)，7.26(broad，4H)，7.36(d，J＝7.8，1H)，7.41(d，J＝7.8，1H)，7.58(s，1H)，8.27(t，J＝5.7，1H)，8.76(brs，2H).
实施例139：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303361
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303362
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例137步骤B的化合物922mg(1.60mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物677mg(收率67％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，1.27(t，J＝7.5，3H)，1.47(brs，9H)，2.62(s，3H)，2.82(q，J＝7.5，2H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.79(s，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.08(d，J＝11.7，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.24(s，2H)，7.16-7.28(m，4H)，7.33(d，J＝8.1，1H)，7.78(dd，J＝1.2，8.1，1H)，7.98(d，J＝1.2，1H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303371
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物669mg(1.06mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物588mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17-1.23(m，9H)，2.65(s，3H)，2.73(q，J＝7.5，2H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.89(s，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.62(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.86(d，J＝1.2，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.65(brs，2H).
实施例140：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303372
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303373
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例138步骤A的化合物994mg(1.77mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物744mg(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝6.9，3H)，1.27(t，J＝7.5，3H)，1.45(brs，9H)，2.62(s，3H)，2.80(q，J＝7.5，2H)，2.94(s，3H)，3.0-3.4(m，4H)，3.4-3.5(m，2H)，3.78(s，2H)，4.09(d，J＝11.4，2H)，4.20(d，J＝11.4，2H)，4.24(s，2H)，7.16-7.27(m，4H)，7.33(d，J＝7.8，1H)，7.77(dd，J＝1.2，7.8，1H)，7.98(d，J＝1.2，1H)，8.3-8.7(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-乙基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303374
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物739mg(1.19mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物679mg(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.3，3H)，1.20(t，J＝7.5，3H)，2.65(s，3H)，2.73(q，J＝7.5，2H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.89(s，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.35(d，J＝8.1，1H)，7.61(d，J＝8.1，1H)，7.86(s，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.67(brs，2H).
实施例141：
N2-(2-苄基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
步骤A：
N-(2-苄基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例95的化合物1.00g(3.34mmol)、参考例17的化合物1.23g(6.66mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.57g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.89(s，3H)，3.71-3.76(m，2H)，3.88(s，2H)，3.92(s，2H)，3.98-4.02(m，2H)，4.07(s，2H)，7.08-7.32(m，13H).
步骤B：
N2-(2-苄基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.50g(1.16mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷0.21ml(1.61mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.43g(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.65-1.70(m，4H)，2.39-2.48(m，6H)，2.87(s，3H)，3.30(q，J＝5.7，2H)，3.66-3.71(m，2H)，3.86(s，2H)，3.96(s，2H)，3.99-4.04(m，2H)，4.16(s，2H)，7.11-7.36(m，13H)，7.88(brs，1H).
实施例142：
N2-(2-苄基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(2-苄基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例141步骤A的化合物0.50g(1.16mmol)、参考例1的化合物0.39g(1.85mmol)、三乙基胺0.26ml(1.89mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.50g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1，44(s，9H)，2.72(s，3H)，2.83(s，3H)，3.19-3.27(m，4H)，3.70-3.82(m，2H)，4.01-4.15(m，6H)，7.05-7.36(m，13H)，7.99-8.14(broad，1H).
步骤B：
N2-(2-苄基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.50g(0.85mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.39g(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.49(s，3H)，2.84-2.90(m，5H)，3.30-3.37(m，2H)，3.74-3.79(m，2H)，3.86(s，2H)，4.08-4.14(m，6H)，6.96-7.32(m，13H)，8.24-8.29(m，1H)，8.81(broad，2H).
实施例143：
N2-(2-氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(2-氯苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例96的化合物546mg(2.24mmol)、参考例17的化合物620mg(3.36mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物710mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.04(s，3H)，4.00(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.20-7.29(m，5H)，7.33-7.39(m，2H).
步骤B：
N2-(2-氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物710mg(1.90mmol)、参考例3的化合物577mg(2.85mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物278mg(收率28％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.5，6H)，2.84-3.04(m，5H)，3.23-3.36(m，1H)，3.41(q，J＝6.0，2H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，6.79-6.99(m，1H)，7.17-7.38(m，7H)，8.34(t，J＝5.6，1H)，8.92(brs，2H).
实施例144：
N2-(3-氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
步骤A：
N-(3-氯苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例97的化合物1.00g(4.10mmol)、参考例17的化合物834mg(4.52mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物896mg(收率58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.10(s，3H)，4.14(s，2H)，4.41(s，4H)，4.61(s，2H)，6.45(d，J＝8.3，1H)，6.50(s，1H)，6.81(d，J＝8.3，1H)，7.18(t，J＝8.1，1H)，7.30-7.31(m，4H).
步骤B：
N2-(3-氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物143mg(0.35mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷0.05ml(0.39mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物115mg(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68(m，4H)，2.44(m，4H)，2.52-2.54(m，2H)，3.04(s，3H)，3.38-3.42(m，2H)，3.98(s，2H)，4.34(d，J＝12.0，2H)，4.40(d，J＝12.0，2H)，4.52(s，2H)，6.38-6.42(m，1H)，6.48(m，1H)，6.74(d，J＝6.3，1H)，7.12(t，J＝8.1，1H)，7.29(broad，4H)，8.94(brs，1H).
实施例121～144的化合物如下所示。
[表12-1]
Figure BPA00001276321303411
[表12-2]
实施例145：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
步骤A：
N-(2，5-二氯苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例98的化合物470mg(1.69mmol)、参考例17的化合物343mg(1.86mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物896mg(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.05(s，3H)，4.01(s，2H)，4.22(d，J＝11.7，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.01-7.04(m，1H)，7.21-7.25(m，3H)，7.26-7.30(m，3H).
步骤B：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-(2-吡咯烷-1-基乙基)甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物253mg(0.68mmol)、1-(2-氨基乙基)吡咯烷0.09ml(0.74mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物217mg(收率68％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.68(m，4H)，2.42(m，4H)，2.52(m，2H)，2.94(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.98(s，2H)，4.17(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.32(s，2H)，6.96(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.19-7.33(m，5H)，7.41(d，J＝2.4，1H)，7.83(brs，1H).
实施例146：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例145步骤A的化合物262mg(0.64mmol)、参考例1的化合物162mg(0.77mmol)、三乙基胺0.11ml(0.77mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物225mg(收率62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.38(s，9H)，2.76(s，3H)，2.93(s，3H)，3.25(m，2H)，3.35-3.39(m，2H)，3.93(s，2H)，4.19-4.29(m，6H)，6.89-6.96(m，1H)，7.22-7.24(m，5H)，7.37(d，J＝2.3，1H).
步骤B：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物220mg(0.39mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物167mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.54-2.55(m，3H)，2.90-2.97(m，5H)，3.38-3.41(m，2H)，3.98(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.45(s，2H)，6.99(dd，J＝2.3，8.4，1H)，7.15(d，J＝2.3，1H)，7.24-7.31(m，4H)，7.36(d，J＝8.3，1H)，8.27(t，J＝5.7，1H)，8.59(brs，2H).
实施例147：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例145步骤A的化合物261mg(0.64mmol)、参考例3的化合物155mg(0.77mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物264mg(收率70％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(d，J＝6.7，6H)，1.40(s，9H)，2.93-3.16(m，5H)，3.34-3.38(m，2H)，3.95(s，2H)，4.14-4.29(m，7H)，6.94-6.97(m，1H)，7.17-7.22(m，5H)，7.38-7.39(m，1H)，7.90(brs，1H).
步骤B：
N2-(2，5-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物264mg(0.44mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物195mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.91(m，5H)，3.35-3.39(m，3H)，3.98(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.45(s，2H)，7.00(dd，J＝2.4，8.4，1H)，7.16(d，J＝2.4，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.36(d，J＝8.4，1H)，8.26(t，J＝6.0，1H)，8.46(brs，2H).
实施例148：
N2-(2，4-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(2，4-二氯苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例99的化合物480mg(1.73mmol)、参考例17的化合物479mg(2.60mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物573mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.87(s，3H)，4.08(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.42(s，2H)，7.12(d，J＝8.7，1H)，7.22-7.30(m，5H)，7.42(d，J＝2.4，1H)，12.53(brs，1H).
步骤B：
N2-(2，4-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物573mg(1.40mmol)、参考例3的化合物425mg(2.10mmol)的混合物，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物641mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.6，6H)，1.42(s，9H)，2.93(s，3H)，2.99-3.21(m，2H)，3.31-3.39(m，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，3.97(s，2H)，4.15(d，J＝11.4，2H)，4.24(d，J＝11.4，2H)，4.28(s，2H)，7.16-7.29(m，5H)，7.35(d，J＝2.4，1H)，7.40(d，J＝8.7，1H)，7.83(brs，1H).
步骤C：
N2-(2，4-二氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物641mg(1.06mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物258mg(收率43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.6，6H)，2.89(brs，5H)，3.21-3.29(m，3H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.43(s，2H)，7.16(d，J＝9.0，1H)，7.21-7.27(m，5H)，7.45(d，J＝2.4，1H)，8.30(t，J＝5.1，1H)，8.81(brs，2H).
实施例149：
N2-(2-氯-5-氰基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(2-氯-5-氰基苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例100的化合物460mg(1.71mmol)、参考例17的化合物440mg(2.38mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得灰色无定形固体形式的标题化合物564mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.88(s，3H)，4.13(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.48(s，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.36(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.52(d，J＝1.5，1H)，7.54(d，J＝8.1，1H)，12.60(brs，1H).
步骤B：
N2-(2-氯-5-氰基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物558mg(1.40mmol)、参考例3的化合物388mg(1.92mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物744mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.9，6H)，1.41(brs，9H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.00(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.44(d，J＝8.1，1H)，7.64(s，1H)，7.7-8.0(broad，1H).
步骤C：
N2-(2-氯-5-氰基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物726mg(1.25mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物610mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.8-3.0(m，2H)，2.90(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.35-3.42(m，2H)，4.02(s，2H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.48(s，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.37(d，J＝8.1，1H)，7.54(s，1H)，7.55(d，J＝8.1，1H)，8.30(broad t，1H)，8.67(brs，2H).
实施例150：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303461
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例149步骤B的化合物616mg(1.06mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物577mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.9，6H)，1.43(brs，9H)，2.64(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.03(s，2H)，4.20(d，J＝12.0，2H)，4.26(d，J＝12.0，2H)，4.36(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.45(d，J＝8.1，1H)，7.69(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.7-8.2(broad，1H)，8.10(d，J＝1.5，1H).
步骤B：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303463
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物569mg(0.889mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物486mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.67(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.91(s，3H)，3.2-3.4(m，3H)，4.04(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.31(d，J＝11.7，2H)，4.51(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.54(s，2H)，7.78(s，1H)，8.2-8.4(m，3H).
实施例151：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303471
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(2-氯-5-氰基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例149步骤A的化合物460mg(1.15mmol)、参考例2的化合物362mg(1.92mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物624mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.2，3H)，1.39(brs，9H)，2.96(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.36-3.44(m，2H)，3.98(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.35(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.44(d，J＝8.1，1H)，7.63(d，J＝1.5，1H)，7.7-8.0(broad，1H).
步骤B：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303472
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物623mg(1.09mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物555mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.2，3H)，1.41(brs，9H)，2.64(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.37-3.44(m，2H)，4.02(s，2H)，4.21(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.36(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.45(d，J＝8.1，1H)，7.68(dd，J＝1.5，8.1，1H)，7.8-8.3(broad，1H)，8.09(d，J＝1.5，1H).
步骤C：
N2-[2-氯-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303473
二唑-3-基)苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物552mg(0.882mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物478mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.5，3H)，2.67(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.2-3.4(m，2H)，4.04(s，2H)，4.16(d，J＝11.7，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，4.51(s，2H)，7.23-7.31(m，4H)，7.54(s，2H)，7.78(s，1H)，8.33(broad t，1H)，8.52(brs，2H).
实施例152：
N2-{5-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-{5-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯基}-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例101的化合物1.00g(2.91mmol)、参考例17的化合物0.81g(4.39mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.47g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.57(s，9H)，3.04(s，3H)，4.08(s，2H)，4.22(d，J＝11.7，2H)，4.29(d，J＝11.7，2H)，4.44(s，2H)，7.19-7.29(m，4H)，7.39(d，J＝8.4，1H)，7.62(dd，J＝1.8，8.3，1H)，7.90(d，J＝2.1，1H).
步骤B：
N2-{5-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.47g、参考例7的化合物1.38g(4.80mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物2.00g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.6，6H)，1.57(s，9H)，2.95(s，3H)，3.32-3.37(m，2H)，3.44-3.49(m，2H)，3.98(s，2H)，4.0-4.2(m，1H)，4.2-4.4(m，4H)，4.41(s，2H)，7.22-7.28(m，4H)，7.38(d，J＝8.1，1H)，7.57-7.68(m，4H)，7.94-8.00(m，2H)，8.31(m，1H).
步骤C：
N2-{5-(叔丁氧基羰基)-2-氯苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物0.50g(0.67mmol)，根据实施例50步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.32g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.98(d，J＝6.2，6H)，1.57(s，9H)，2.67-2.75(m，3H)，2.95(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.97(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.20-7.29(m，4H)，7.39(d，J＝8.3，1H)，7.60(dd，J＝1.8，8.3，1H)，7.95(d，J＝1.8，1H)，8.19(m，1H).
实施例153：
N2-{2-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N2-(5-羧基-2-氯苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例152步骤B的化合物1.00g(1.35mmol)，根据参考例61步骤D的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.06g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(d，J＝6.9，6H)，2.98(s，3H)，3.32-3.37(m，2H)，3.47-3.54(m，2H)，4.02-4.12(m，3H)，4.21-4.29(m，4H)，4.45(s，2H)，7.21(s，4H)，7.42(d，J＝8.4，1H)，7.53-7.71(m，4H)，7.94-7.98(m，1H)，8.12(s，1H)，8.52-8.55(m，1H)，10.10(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.35g(0.51mmol)，根据实施例77步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.37g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.13(d，J＝6.7，6H)，2.92(s，3H)，2.93(s，3H)，3.28-3.34(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.99-4.10(m，3H)，4.17-4.27(m，4H)，4.39(s，2H)，6.88-6.91(m，1H)，7.21-7.23(m，4H)，7.35-7.47(m，2H)，7.57-7.59(m，1H)，7.64-7.68(m，2H)，7.80-7.81(m，1H)，7.93-7.95(m，1H)，8.37(m，1H).
步骤C：
N2-{2-氯-5-[(甲基氨基)羰基]苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物0.37g，根据实施例50步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.16g(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.95(d，J＝6.5，6H)，2.63-2.74(m，3H)，2.92(s，3H)，2.94(s，3H)，3.34(q，J＝5.9，2H)，4.00(s，2H)，4.19(d，J＝11.8，2H)，4.25(d，J＝11.8，2H)，4.34(s，2H)，7.20-7.28(m，5H)，7.36-7.39(m，1H)，7.48-7.51(m，1H)，7.79(s，1H)，8.18(m，1H).
实施例154：
N2-[5-(氨基羰基)-2-氯苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N2-[5-(氨基羰基)-2-氯苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-{(异丙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用实施例153步骤A的化合物0.35g(0.51mmol)，根据实施例78步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.37g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，2.94(s，3H)，3.29-3.34(m，2H)，3.42-3.49(m，2H)，4.00-4.10(m，3H)，4.18-4.27(m，4H)，4.40(s，2H)，6.42(brs，1H)，6.97(brs，1H)，7.20-7.23(m，4H)，7.39(d，J＝8.4，1H)，7.49-7.68(m，4H)，7.93-7.97(m，2H)，8.36(m，1H).
步骤B：
N2-[5-(氨基羰基)-2-氯苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物0.37g，根据实施例50步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.18g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(d，J＝6.2，6H)，2.64-2.76(m，3H)，2.96(s，3H)，3.22-3.39(m，2H)，4.06(s，2H)，4.19(d，J＝12.3，2H)，4.26(d，J＝12.3，2H)，4.34(s，2H)，6.41(brs，1H)，7.00(brs，1H)，7.20-7.28(m，4H)，7.39-7.55(m，2H)，7.91(s，1H)，8.16-8.19(m，1H).
实施例155：
N2-(5-氯-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氯-2-氟苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例102的化合物453mg(1.73mmol)、参考例17的化合物479mg(2.60mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物543mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.92(s，3H)，4.07(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.31(d，J＝11.7，2H)，4.47(s，2H)，6.65-6.76(m，2H)，7.06(dd，J＝8.7，14.1，1H)，7.23-7.32(m，4H)，12.73(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氯-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物543mg(1.39mmol)、参考例3的化合物422mg(2.09mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物815mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.3，6H)，1.42(s，9H)，3.00(s，3H)，3.06-3.18(m，2H)，3.33-3.42(m，2H)，3.95(s，2H)，4.0-4.3(m，1H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.33(d，J＝11.7，2H)，4.50(s，2H)，6.69-6.75(m，2H)，6.85-6.93(m，1H)，7.22-7.29(m，4H).
步骤C：
N2-(5-氯-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物815mg(1.38mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物395mg(收率52％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，6H)，2.90(t，J＝6.3，2H)，2.94(s，3H)，3.21-3.31(m，1H)，3.34-3.47(m，2H)，3.95(s，2H)，4.21(d，J＝11.4，2H)，4.33(d，J＝11.4，2H)，4.57(s，2H)，6.62(dd，J＝2.4，8.1，1H)，6.70-6.75(m，1H)，7.07(dd，J＝8.4，14.1，1H)，7.24-7.33(m，4H)，8.66(t，J＝5.7，1H)，8.87(brs，2H).
实施例156：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-(5-氰基-2-氟苯基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例103的化合物2.04g(8.09mmol)、参考例17的化合物2.30g(12.5mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物1.46g(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.92(s，3H)，4.094.10(2s，2H)，4.22(d，J＝12.0，2H)，4.30(d，J＝12.0，2H)，4.49(s，2H)，7.12-7.32(m，7H)，12.71(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物716mg(1.87mmol)、参考例3的化合物588mg(2.91mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.11g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.9，6H)，1.41 1.43(2brs，9H)，3.0-3.2(m，2H)，3.02(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，3.983.99(2s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.34(d，J＝11.7，2H)，4.53(s，2H)，6.9-7.1(m，3H)，7.23-7.31(m，4H)，8.3-8.9(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物450mg(0.794mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物276mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.98(d，J＝6.3，6H)，2.66-2.76(m，3H)，3.03(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，4.00(s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.35(d，J＝11.7，2H)，4.564.57(2s，2H)，6.95-7.11(m，3H)，7.24-7.32(m，4H)，8.74(broad t，1H).
实施例157：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例156步骤A的化合物747mg(1.95mmol)、参考例2的化合物635mg(3.37mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.11g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm1.05(t，J＝7.2，3H)，1.39 1.42(2brs，9H)，3.02(s，3H)，3.15(q，J＝7.2，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.98(s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.34(d，J＝11.7，2H)，4.53(s，2H)，6.9-7.1(m，3H)，7.23-7.31(m，4H)，8.3-8.8(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2-氟苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物456mg(0.825mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物280mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.1，3H)，2.54-2.62(m，2H)，2.71(t，J＝6.0，2H)，3.03(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，4.00(s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.35(d，J＝11.7，2H)，4.564.57(2s，2H)，6.9-7.1(m，3H)，7.26-7.32(m，4H)，8.73(broad t，1H).
实施例158：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303532
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例156步骤B的化合物653mg(1.15mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物523mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.6，6H)，1.42(brs，9H)，2.63(s，3H)，3.00(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.8-4.3(broad，1H)，4.04(s，2H)，4.33(brs，4H)，4.56(s，2H)，7.07(dd，J＝8.7，13.8，1H)，7.23-7.31(m，4H)，7.46-7.53(m，2H)，8.4-9.0(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303541
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物521mg(0.835mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物453mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.3，6H)，2.66(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.96(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，4.02(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.36(d，J＝11.7，2H)，4.64(s，2H)，7.19-7.38(m，7H)，8.4-8.9(broad，2H)，8.74(t，J＝5.7，1H).
实施例159：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303542
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303543
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例157步骤A的化合物653mg(1.18mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物524mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.2，3H)，1.41(brs，9H)，2.63(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.01(s，3H)，3.37-3.45(m，2H)，4.02 4.03(2s，2H)，4.33(brs，4H)，4.55(s，2H)，7.07(dd，J＝8.4，13.8，1H)，7.25-7.31(m，4H)，7.46-7.52(m，2H)，8.4-9.0(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-氟-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303544
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物520mg(0.853mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物462mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.66(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.96(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，4.02(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.36(d，J＝11.7，2H)，4.65(s，2H)，7.18-7.39(m，7H)，8.5-8.8(broad，2H)，8.74(t，J＝5.7，1H).
实施例160：
N2-联苯-3-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-联苯-3-基-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例104的化合物1.00g(3.51mmol)、参考例17的化合物0.97g(5.25mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.40g(收率96％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.08(s，3H)，4.20(s，2H)，4.38-4.45(m，4H)，4.67(s，2H)，6.53(dd，J＝2.4，8.3，1H)，6.73(s，1H)，7.04(d，J＝7.5，1H)，7.25-7.56(m，10H).
步骤B：
N2-联苯-3-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.35g(0.84mmol)、参考例3的化合物264mg(1.31mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.60g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(d，J＝6.9，6H)，1.41(s，9H)，3.02(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，4.04(s，2H)，4.29-4.38(m，5H)，4.57(s，2H)，6.52(m，1H)，6.70-6.72(m，1H)，6.97-7.01(m，1H)，7.23-7.44(m，8H)，7.52-7.56(m，2H)，9.40(broad，1H).
步骤C：
N2-联苯-3-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.60g，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.41g(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(d，J＝6.5，6H)，2.86-2.89(m，2H)，2.97(s，3H)，3.20-3.25(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，4.06(s，2H)，4.31-4.41(m，4H)，4.72(s，2H)，6.48(m，1H)，6.63(s，1H)，6.93-6.96(m，1H)，7.24-7.58(m，10H)，8.85(brs，2H)，9.08-9.12(m，1H).
实施例161：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-联苯-2-基-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例105的化合物0.72g(2.52mmol)、参考例17的化合物0.77g(4.17mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.93g(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.82(s，3H)，3.79(s，2H)，3.86-3.90(m，2H)，4.00-4.04(m，2H)，4.12(s，2H)，7.00-7.05(m，1H)，7.13-7.36(m，12H).
步骤B：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.45g(1.08mmol)、参考例1的化合物0.35g(1.66mmol)、三乙基胺0.25ml(1.8mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.60g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.44(brs，9H)，2.74(brs，3H)，2.82(s，3H)，3.24-3.34(m，4H)，3.72(s，2H)，3.85-4.12(m，6H)，7.02-7.04(m，1H)，7.15-7.43(m，12H)，7.85-8.11(broad，1H).
步骤C：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(甲基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.60g(1.05mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.45g(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.50(s，3H)，2.76(s，3H)，2.86-2.91(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，3.79-3.84(m，4H)，4.03-4.12(m，4H)，6.96-6.99(m，1H)，7.06-7.27(m，8H)，7.36(t，J＝7.2，2H)，7.58-7.62(m，2H)，8.18-8.21(m，1H)，8.95(brs，2H).
实施例162：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例161步骤A的化合物0.45g(1.08mmol)、参考例3的化合物0.34g(1.68mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.65g(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.08(d，J＝6.9，6H)，1.46(s，9H)，2.80(s，3H)，3.07(brs，2H)，3.27-3.35(m，2H)，3.72(s，2H)，3.83-3.88(m，2H)，4.01-4.12(m，4H)，4.1-4.3(broad，1H)，7.01(m，1H)，7.14-7.30(m，8H)，7.39-7.47(m，4H)，8.03(broad，1H).
步骤B：
N2-联苯-2-基-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物0.65g(1.08mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.59g(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.4，6H)，2.77(s，3H)，2.84-2.87(brs，2H)，3.21-3.40(m，3H)，3.79-3.84(m，4H)，4.04-4.13(m，4H)，6.93-6.99(m，1H)，7.06-7.27(m，8H)，7.30-7.39(m，2H)，7.59-7.63(m，2H)，8.23-8.28(m，1H)，8.99(brs，2H).
实施例163：
N2-(4-氰基联苯-2-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-氰基联苯-2-基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例106的化合物305mg(0.983mmol)、参考例17的化合物267mg(1.45mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物321mg(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.92(s，3H)，3.76(s，2H)，3.98(d，J＝11.7，2H)，4.12(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，7.1-7.5(m，12H).
步骤B：
N2-(4-氰基联苯-2-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物295mg(0.670mmol)、参考例3的化合物247mg(1.22mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物289mg(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.11(d，J＝6.8，6H)，1.46(brs，9H)，2.86(s，3H)，2.9-3.2(m，2H)，3.26-3.33(m，2H)，3.69(s，2H)，3.8-4.3(broad，1H)，3.94(d，J＝11.7，2H)，4.13(s，2H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，7.1-7.6(m，12H)，7.6-8.0(broad，1H).
步骤C：
N2-(4-氰基联苯-2-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物282mg(0.451mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物264mg(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.3，2H)，2.77(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，3.1-3.4(m，3H)，3.82(d，J＝11.7，2H)，3.86(s，2H)，4.04(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，7.23(broad，4H)，7.25-7.43(m，5H)，7.46(s，1H)，7.68(d，J＝7.5，2H)，8.21(t，J＝5.7，1H)，8.66(brs，2H).H
实施例164：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-1-萘基-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-1-萘基甘氨酸
使用参考例107的化合物1.00g(3.86mmol)、参考例17的化合物927mg(5.02mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.35g(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.07(s，3H)，4.08(d，J＝11.6，2H)，4.10(s，2H)，4.24(d，J＝11.2，2H)，4.43(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.30-7.55(m，4H)，7.66(d，J＝7.7，1H)，7.86(d，J＝7.3，1H)，8.04(d，J＝8.7，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-1-萘基-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物600mg(1.54mmol)、参考例17的化合物469mg(2.32mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物797mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(d，J＝6.3，6H)，1.38(s，9H)，2.70-3.20(m，5H)，3.20-3.40(m，2H)，3.95-4.25(m，7H)，4.33(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35-7.60(m，5H)，7.83(d，J＝7.5，1H)，8.00(broad t，1H)，8.20(d，J＝7.8，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-1-萘基-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用步骤B所得化合物797mg(1.39mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得褐色油状物形式的标题化合物627mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.79(d，J＝6.3，6H)，2.45-2.55(m，3H)，3.00(s，3H)，3.30(q，J＝5.8，2H)，4.03(d，J＝11.0，2H)，4.04(s，2H)，4.21(d，J＝11.2，2H)，4.32(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35-7.60(m，5H)，7.80-7.85(m，1H)，8.10(broad t，1H)，8.19(d，J＝7.1，1H).
实施例165：
N2-(4-氯-1-萘基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(4-氯-1-萘基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例108的化合物500mg(1.70mmol)、参考例17的化合物408mg(2.21mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物730mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.07(s，3H)，4.07(d，J＝11.4，2H)，4.08(s，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，4.41(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.40(d，J＝7.8，1H)，7.48(d，J＝8.1，1H)，7.60-7.70(m，2H)，8.05-8.10(m，1H)，8.25-8.30(m，1H).
步骤B：
N2-(4-氯-1-萘基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物730mg、参考例3的化合物516mg(2.55mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物850mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(d，J＝4.8，6H)，1.38(s，9H)，2.70-3.20(m，5H)，3.20-3.40(m，2H)，4.00-4.20(m，7H)，4.32(s，2H)，7.10-7.25(m，4H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.47(d，J＝8.1，1H)，7.50-7.65(m，2H)，7.95(broad t，1H)，8.25-8.30(m，2H).
步骤C：
N2-(4-氯-1-萘基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物850mg(1.40mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得褐色固体形式的标题化合物731mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.80-2.90(m，2H)，2.88(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.37-3.44(m，2H)，4.01(d，J＝11.7，2H)，4.06(s，2H)，4.21(d，J＝11.7，2H)，4.46(s，2H)，7.30(d，J＝8.1，1H)，7.54-7.70(m，3H)，8.13(d，J＝7.8，1H)，8.36(d，J＝8.1，1H)，8.42(broad t，1H)，9.05(brs，2H).
实施例166：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3-甲氧基-2-萘基)甘氨酸
使用参考例109的化合物480mg(1.66mmol)、参考例17的化合物435mg(2.36mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物555mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)3.05(s，3H)，3.92(s，3H)，4.06(s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.33(d，J＝11.7，2H)，4.52(s，2H)，7.12(s，1H)，7.2-7.4(m，7H)，7.6-7.7(m，2H)，13.2(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物546mg(1.30mmol)、参考例3的化合物344mg(1.70mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物694mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(d，J＝6.6，6H)，1.42(brs，9H)，2.97(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，3.91(s，3H)，4.01(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，4.40(s，2H)，7.09(s，1H)，7.22-7.33(m，6H)，7.36(s，1H)，7.62-7.67(m，2H)，8.2-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物686mg(1.14mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物624mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.3，6H)，2.8-3.0(m，2H)，2.95(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.84(s，3H)，3.98(s，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.36(d，J＝11.7，2H)，4.55(s，2H)，7.00(s，1H)，7.23-7.34(m，7H)，7.6-7.7(m，2H)，8.59(t，J＝5.7，1H)，8.74(brs，2H).
实施例167：
N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例109的化合物379mg(1.31mmol)、参考例48的化合物253mg(1.31mmol)、参考例3的化合物359mg(1.77mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物425mg(收率50％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(broad d，6H)，1.42(brs，9H)，2.7-2.9(m，2H)，2.81(s，3H)，2.9-3.2(m，6H)，2.96(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.7-3.9(m，2H)，3.9-4.3(broad，1H)，3.92(s，3H)，4.00(s，2H)，4.30(s，2H)，7.11(s，1H)，7.28-7.32(m，3H)，7.6-7.7(m，2H)，7.9-8.4(broad，1H).
步骤B：
N2-(3-甲氧基-2-萘基)-N2-[2-{甲基[4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基]氨基}-2-氧代乙基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物420mg(0.647mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物371mg(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.5，6H)，2.8-3.0(m，14H)，3.1-3.3(m，1H)，3.3-3.5(m，2H)，3.5-3.6(m，2H)，3.83(s，3H)，3.98(s，2H)，4.53(s，2H)，7.01(s，1H)，7.2-7.3(m，3H)，7.5-7.7(m，2H)，8.62(t，J＝5.7，1H)，8.86(brs，2H).
实施例168：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)甘氨酸
使用参考例110的化合物500mg(1.90mmol)、参考例17的化合物456mg(2.47mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物660mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.70-1.85(m，4H)，2.65-2.80(m，4H)，3.04(s，3H)，3.85(s，2H)，4.15(d，J＝11.6，2H)，4.23(s，2H)，4.26(d，J＝11.6，2H)，6.91(d，J＝7.2，1H)，7.03(d，J＝7.8，1H)，7.09(d，J＝8.1，1H)，7.15-7.25(m，4H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物660mg(1.68mmol)、参考例3的化合物509mg(2.52mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得黄色无定形固体形式的标题化合物672mg(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.6，6H)，1.39(s，9H)，1.65-1.85(m，4H)，2.65-2.80(m，4H)，2.94(s，3H)，3.00-3.20(m，2H)，3.33-3.41(m，2H)，3.78(s，2H)，4.04(d，J＝11.7，2H)，4.13(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.20-4.30(m，1H)，6.85(d，J＝7.2，1H)，7.04(t，J＝7.5，1H)，7.12(d，J＝7.5，1H)，7.20-7.35(m，4H)，8.30(brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(5，6，7，8-四氢萘-1-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物650mg(1.13mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡灰色固体形式的标题化合物628mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.04(d，J＝6.1，6H)，1.60-1.70(m，4H)，2.65-2.75(m，4H)，2.80-2.90(m，2H)，2.87(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.39(q，J＝6.0，2H)，3.87(s，2H)，4.01(d，J＝11.6，2H)，4.21(d，J＝11.6，2H)，4.27(s，2H)，6.79(d，J＝6.9，1H)，6.95-7.10(m，2H)，7.25(brs，4H)，8.38(t，J＝5.6，1H)，8.88(brs，2H).
实施例145～168的化合物如下所示。
[表13-1]
Figure BPA00001276321303641
[表13-2]
Figure BPA00001276321303651
实施例169：
N2-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例111的化合物500mg(2.01mmol)、参考例17的化合物483mg(2.61mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物680mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.04(quintet，J＝7.5，2H)，2.87(t，J＝7.5，2H)，2.90(t，J＝7.5，2H)，3.07(s，3H)，4.04(s，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.33(d，J＝11.7，2H)，4.58(s，2H)，6.73(d，J＝7.8，1H)，6.88(d，J＝7.2，1H)，7.05(d，J＝7.7，1H)，7.20-7.35(m，4H).
步骤B：
N2-(2，3-二氢-1H-茚-4-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物680mg(1.79mmol)、参考例3的化合物544mg(2.69mmol)，根据实施例1步骤B、实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物777mg(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.5，6H)，1.91(quintet，J＝7.1，2H)，2.76(t，J＝7.3，2H)，2.80-2.90(m，4H)，2.93(s，3H)，3.20-3.30(m，1H)，3.38-3.45(m，2H)，3.95(s，2H)，4.18(d，J＝11.6，2H)，4.31(d，J＝11.6，2H)，4.47(s，2H)，6.47(d，J＝8.1，1H)，6.72(d，J＝7.3，1H)，6.96(t，J＝7.7，1H)，7.25-7.35(m，4H)，8.58(t，J＝5.7，1H)，8.92(brs，2H).
实施例170：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例112的化合物938mg(3.40mmol)、参考例17的化合物942mg(5.10mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物1.05g(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.91(s，3H)，3.13(t，J＝8.7，2H)，4.12(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.30(d，J＝11.7，2H)，4.51-4.59(m，2H)，4.52(s，2H)，6.71(d，J＝1.0，1H)，7.08(s，1H)，7.22-7.32(m，4H)，12.66(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物500mg(1.23mmol)、参考例3的化合物373mg(1.85mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得褐色固体形式的标题化合物726mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.13(d，J＝6.0，6H)，1.42(brs，9H)，3.00(s，3H)，3.01-3.25(m，2H)，3.18(t，J＝8.9，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.60-3.69(m，1H)，3.99(s，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.34(d，J＝11.7，2H)，4.53(s，2H)，4.57(t，J＝9.0，2H)，6.68(d，J＝1.0，1H)，6.99(s，1H)，7.22-7.32(m，4H)，8.21-8.84(broad，1H).
步骤C：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得的化合物225mg(0.38mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得褐色固体形式的标题化合物200mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.3，6H)，2.86-2.94(m，2H)，2.93(s，3H)，3.15(t，J＝8.7，2H)，3.20-3.35(m，1H)，3.36-3.48(m，2H)，3.97(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.32(d，J＝11.7，2H)，4.55(t，J＝8.7，2H)，4.63(s，2H)，6.64(s，1H)，7.09(s，1H)，7.23-7.34(m，4H)，8.68(t，J＝5.7，1H)，8.92(brs，2H).
实施例171：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例170步骤A的化合物550mg(1.35mmol)、参考例2的化合物382mg(2.03mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物693mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.0，3H)，1.41(s，9H)，3.00(s，3H)，3.11-3.28(m，6H)，3.35-3.41(m，2H)，3.99(s，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.34(d，J＝11.7，2H)，4.53(s，2H)，4.57(t，J＝8.9，2H)，6.67(s，1H)，6.99(s，1H)，7.22-7.32(m，4H)，8.40-8.89(broad，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物192mg(0.33mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得褐色固体形式的标题化合物170mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.79-3.00(m，4H)，2.92(s，3H)，3.14(t，J＝8.7，2H)，3.34-3.47(m，2H)，3.97(s，2H)，4.20(d，J＝11.7，2H)，4.32(d，J＝11.6，2H)，4.55(t，J＝8.7，2H)，4.65(s，2H)，6.63(d，J＝1.0，1H)，7.09(s，1H)，7.23-7.33(m，4H)，8.68(t，J＝5.7，1H)，8.96(brs，2H).
实施例172：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303681
二唑-3-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例170步骤B的化合物500mg(0.85mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物266mg(收率51％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝6.5，6H)，2.63(s，3H)，2.80-2.93(m，2H)，2.94(s，3H)，3.14-3.28(m，1H)，3.18(t，J＝9.1，2H)，3.34-3.40(m，2H)，4.00(s，2H)，4.23(d，J＝11.8，2H)，4.35(d，J＝11.8，2H)，4.54(t，J＝8.6，2H)，4.68(s，2H)，6.97(d，J＝1.1，1H)，7.24-7.35(m，5H)，8.64(brs，2H)，8.80-8.85(m，1H).
实施例173：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303682
二唑-3-基)-2，3-二氢-1-苯并呋喃-7-基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例171步骤A的化合物500mg(0.87mmol)，根据参考例62步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物191mg(收率36％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝6.9，3H)，2.63(s，3H)，2.79-3.00(m，4H)，2.94(s，3H)，3.18(t，J＝8.7，2H)，3.33-3.41(m，2H)，4.00(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.36(d，J＝11.7，2H)，4.54(t，J＝8.7，2H)，4.69(s，2H)，6.98(s，1H)，7.24-7.35(m，5H)，8.61-8.85(m，3H).
实施例174：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甘氨酸
使用参考例113的化合物1.05g(3.43mmol)、参考例17的化合物950mg(5.15mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物1.20g(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.24(s，3H)，2.41-2.52(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，2.88(s，3H)，3.20(s，3H)，3.92(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.85(s，1H)，7.02(s，1H)，7.21-7.30(m，4H)，12.49(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物600mg(1.37mmol)、参考例3的化合物417mg(2.06mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物723mg(收率85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.03(d，J＝6.6，6H)，1.38(s，9H)，2.71(s，3H)，2.43-2.50(m，2H)，2.70-2.78(m，2H)，2.88(s，3H)，2.96-3.10(m，2H)，3.12-3.21(m，2H)，3.20(s，3H)，3.71(s，2H)，4.06(d，J＝11.7，2H)，4.17(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.86(s，1H)，7.07(s，1H)，7.20-7.29(m，4H)，8.18-8.23(m，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物723mg(1.17mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物610mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.21(d，J＝6.6，6H)，2.32(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，2.72-2.79(m，2H)，2.79-2.95(m，2H)，2.88(s，3H)，3.16-3.28(m，1H)，3.21(s，3H)，3.34-3.35(m，2H)，3.88(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，6.88(s，1H)，7.16(s，1H)，7.21-7.30(m，4H)，8.48-8.54(m，1H)，9.02(brs，2H).
实施例175：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例174步骤A的化合物600mg(1.37mmol)、参考例2的化合物387mg(2.06mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物741mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.96(t，J＝6.8，3H)，1.36(s，9H)，2.26(s，3H)，2.42-2.51(m，2H)，2.69-2.78(m，2H)，2.87(s，3H)，3.01-3.28(m，6H)，3.20(s，3H)，3.71(s，2H)，4.06(d，J＝11.7，2H)，4.16(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.85(s，1H)，7.07(s，1H)，7.19-7.30(m，4H)，8.14-8.19(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，7-二甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物741mg(1.22mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物610mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.44-2.51(m，2H)，2.72-2.80(m，2H)，2.84-3.00(m，4H)，2.88(s，3H)，3.21(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.89(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.34(s，2H)，6.88(s，1H)，7.17(s，1H)，7.21-7.30(m，4H)，8.52(t，J＝5.7，1H)，9.04(brs，2H).
实施例176：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)甘氨酸
使用参考例114的化合物1.00g(3.12mmol)、参考例17的化合物864mg(4.68mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物1.14g(收率81％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝6.9，3H)，2.25(s，3H)，2.42-2.53(m，2H)，2.68-2.74(m，2H)，2.88(s，3H)，3.81-3.90(m，2H)，3.92(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.21(s，2H)，4.24(d，J＝12.0，2H)，6.87(s，1H)，7.01(s，1H)，7.21-7.32(m，4H)，12.21-12.80(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物570mg(1.27mmol)、参考例3的化合物385mg(1.91mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物724mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.02(d，J＝6.0，6H)，1.10(t，J＝6.9，3H)，1.38(s，9H)，2.27(s，3H)，2.41-2.48(m，2H)，2.68-2.75(m，2H)，2.70(s，3H)，2.70-3.08(m，2H)，3.12-3.19(m，2H)，3.72(s，2H)，3.81-3.88(m，2H)，4.00-4.10(m，3H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.89(s，1H)，7.06(s，1H)，7.22-7.29(m，4H)，8.17-8.21(m，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物724mg(1.14mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物633mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝6.9，3H)，1.19(d，J＝6.6，6H)，2.28(s，3H)，2.42-2.50(m，2H)，2.72-2.75(m，2H)，2.87-2.95(m，2H)，2.88(s，3H)，3.20-3.45(m，3H)，3.79(s，2H)，3.80-3.90(m，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.20(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.25(s，4H)，8.41(t，J＝5.7，1H)，8.75(brs，2H).
实施例177：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例176步骤A的化合物570mg(1.27mmol)、参考例2的化合物359mg(1.91mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物680mg(收率86％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.95(t，J＝5.8，3H)，1.10(t，J＝7.1，3H)，1.36(s，9H)，2.27(s，3H)，2.41-2.50(m，2H)，2.69-2.73(m，2H)，2.88(s，3H)，3.00-3.25(m，6H)，3.17(s，2H)，3.81-3.89(m，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.16(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.21-7.29(m，4H)，8.15-8.19(m，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用步骤A所得化合物680mg(1.10mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得淡褐色固体形式的标题化合物602mg(收率100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.08-1.20(m，6H)，2.28(s，3H)，2.41-2.50(m，2H)，2.69-2.76(m，2H)，2.84-2.93(m，2H)，2.88(s，3H)，3.21-3.42(m，2H)，3.79(s，2H)，3.81-3.87(m，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.20(s，2H)，4.24(d，J＝11.7，2H)，6.88(s，1H)，7.06(s，1H)，7.21-7.30(m，4H)，8.40(t，J＝6.0，1H)，8.72(brs，2H).
实施例178：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-苯基甘氨酸
使用N-苯基亚氨基二乙酸1.00g(4.78mmol)、参考例17的化合物1.32g(7.17mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡灰色固体形式的标题化合物990mg(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.97(s，3H)，4.11(s，2H)，4.31(d，J＝12.0，2H)，4.37(d，J＝12.0，2H)，4.56(s，2H)，6.48(d，J＝8.4，2H)，6.67(t，J＝7.2，1H)，7.13-7.21(m，2H)，7.24-7.35(m，4H)，13.14(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物495mg(1.46mmol)、参考例3的化合物443mg(2.19mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物744mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.01(d，J＝6.0，6H)，1.37(s，9H)，2.88-3.02(m，2H)，2.97(s，3H)，3.00-3.15(m，2H)，3.91(s，2H)，3.98-4.08(m，1H)，4.31(d，J＝11.7，2H)，4.38(d，J＝11.7，2H)，4.59(s，2H)，6.41(d，J＝8.4，2H)，6.66(t，J＝7.2，1H)，7.17(t，J＝7.8，2H)，7.24-7.35(m，4H)，8.95-9.03(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B所得化合物744mg(1.42mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物421mg(收率64％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.87(t，J＝6.3，2H)，2.97(s，3H)，3.16-3.40(m，3H)，3.97(s，2H)，4.29-4.41(m，4H)，4.63(s，2H)，6.44(d，J＝8.4，2H)，6.67(t，J＝7.5，1H)，7.17(t，J＝7.8，2H)，7.24-7.35(m，4H)，8.72(brs，2H)，9.05(t，J＝5.4，1H).
实施例179：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例178步骤A的化合物495mg(1.46mmol)、参考例2的化合物412.0mg(2.19mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物724mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.91(t，J＝7.2，3H)，1.36(s，9H)，2.88-3.24(m，6H)，2.98(s，3H)，3.91(s，2H)，4.31(d，J＝12.0，2H)，4.37(d，J＝12.0，2H)，4.59(s，2H)，6.39(d，J＝8.4，2H)，6.66(t，J＝7.2，1H)，7.16(t，J＝8.1，2H)，7.24-7.35(m，4H)，8.93-9.05(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-苯基-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物724mg(1.42mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物464mg(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.82-2.96(m，4H)，2.97(s，3H)，3.31-3.38(m，2H)，3.97(s，2H)，4.29-4.42(m，4H)，4.64(s，2H)，6.43(d，J＝8.2，2H)，6.67(t，J＝7.2，1H)，7.17(t，J＝7.7，2H)，7.24-7.36(m，4H)，8.70(brs，2H)，9.07(t，J＝5.5，1H).
实施例180：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303741
唑-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303742
唑-5-基)甘氨酸
使用参考例116的化合物958mg(3.44mmol)、参考例17的化合物983mg(5.32mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物1.00g(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.42(s，3H)，2.47(s，3H)，2.86(s，3H)，3.99(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.46(s，1H)，7.60(s，1H)，12.44(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303743
唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.50g(1.22mmol)、参考例3的化合物0.38g(1.88mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物0.88g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.8，6H)，1.44-1.49(brs，9H)，2.49(s，6H)，2.96(s，3H)，3.16(brs，2H)，3.29-3.44(m，2H)，3.87(s，2H)，4.03-4.25(m，7H)，7.17-7.28(m，4H)，7.34(s，1H)，7.59(s，1H)，8.1-8.5(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.88g，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.74g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，5H)，3.20-3.42(m，3H)，3.87(s，2H)，4.08(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.30(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.47(s，1H)，7.67(s，1H)，8.42(t，J＝5.7，1H)，8.92(brs，2H).
实施例181：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303752
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303753
唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例180步骤A的化合物1.26g(3.08mmol)、参考例2的化合物843mg(4.48mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.30g(收率73％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.2，3H)，1.42(brs，9H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.85(s，2H)，4.05(d，J＝11.4，2H)，4.18(s，2H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，7.17-7.28(m，4H)，7.36(s，1H)，7.58(s，1H)，8.1-8.5(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303754
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.26g(2.18mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物839mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.0-3.4(m，2H)，3.86(s，2H)，4.07(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，7.25(broad，4H)，7.48(s，1H)，7.66(s，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.58(brs，2H).
实施例182：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303761
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303762
唑-5-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例116的化合物893mg(3.21mmol)、参考例19的化合物743mg(3.67mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.21g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.42(s，3H)，2.47(s，3H)，2.86(s，3H)，3.99(s，2H)，4.0-4.2(m，4H)，4.26(s，2H)，7.03-7.15(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.46(s，1H)，7.60(s，1H)，12.42(brs，1H).
步骤B：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303763
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物580mg(1.36mmol)、参考例3的化合物390mg(1.93mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物746mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.10(d，J＝6.6，6H)，1.44(brs，9H)，2.50(s，3H)，2.51(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.35-3.43(m，2H)，3.88(s，2H)，3.9-4.3(m，5H)，4.16(s，2H)，6.89-6.99(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36(s，1H)，7.58(s，1H)，7.9-8.5(broad，1H).
步骤C：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303764
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物730mg(1.20mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物696mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.6，6H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.86(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.57(m，2H)，3.86(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.27(s，2H)，7.03-7.15(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66(s，1H)，8.38(t，J＝5.7，1H)，8.73(brs，2H).
实施例183：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303771
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303772
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例182步骤A的化合物585mg(1.37mmol)、参考例2的化合物371mg(1.97mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物677mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.2，3H)，1.42(brs，9H)，2.49(s，3H)，2.51(s，3H)，2.94(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.38-3.45(m，2H)，3.86(s，2H)，3.9-4.3(m，4H)，4.16(s，2H)，6.88-6.99(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.36(s，1H)，7.58(s，1H)，8.0-8.5(broad，1H).
步骤B：
N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303773
唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物655mg(1.10mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物636mg(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.45(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.86(s，2H)，4.0-4.3(m，4H)，4.27(s，2H)，7.03-7.16(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.48(s，1H)，7.66(s，1H)，8.37(t，J＝5.7，1H)，8.74(brs，2H).
实施例184：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303781
唑-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303782
唑-6-基)甘氨酸
使用参考例117的化合物690mg(2.48mmol)、参考例17的化合物724mg(3.92mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物662mg(收率65％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.40(s，3H)，2.51(s，3H)，3.08(s，3H)，4.02(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.31(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，13.3(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303783
唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物308mg(0.754mmol)、参考例3的化合物274mg(1.35mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物434mg(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.09(d，J＝6.8，6H)，1.43(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.50(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.2(m，2H)，3.33-3.41(m，2H)，3.88(s，2H)，3.9-4.4(broad，1H)，4.17(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.30(s，2H)，7.2-7.3(m，5H)，7.37(s，1H)，7.8-8.4(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303784
唑-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物432mg(0.729mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物392mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.5，6H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.89(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.39(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.22(s，1H)，7.52(s，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.74(brs，2H).
实施例185：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303791
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303792
唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例184步骤A的化合物322mg(0.788mmol)、参考例2的化合物260mg(1.38mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物433mg(收率95％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝7.1，3H)，1.42(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.97(s，3H)，3.11(q，J＝7.1，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.36-3.44(m，2H)，3.86(s，2H)，4.18(d，J＝11.7，2H)，4.28(d，J＝11.7，2H)，4.30(s，2H)，7.2-7.3(s，4H)，7.36(s，1H)，7.37(s，1H)，7.9-8.4(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303793
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物428mg(0.740mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物372mg(收率91％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.0，3H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.7，2H)，4.27(d，J＝11.7，2H)，4.38(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.22(s，1H)，7.52(s，1H)，8.29(broad t，1H)，8.67(brs，2H).
实施例186：
N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303794
唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(3，5-二甲基-1，2-苯并异唑-6-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用参考例117的化合物2.10g(7.60mmol)、参考例19的化合物2.30g(11.40mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得褐色固体形式的标题化合物850mg(收率26％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.45(s，3H)，2.88(s，3H)，4.05(s，2H)，4.06-4.29(m，4H)，4.36(s，2H)，7.02-7.17(m，2H)，7.19(s，1H)，7.30(dd，J＝5.4，8.4，1H)，7.51(s，1H)，12.52(brs，1H).
步骤B：
N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303801
唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物425mg(1.00mmol)、参考例3的化合物303mg(1.50mmol)，根据实施例1步骤B、实施例251步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物479mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06(d，J＝6.7，6H)，2.36(s，3H)，2.45(s，3H)，2.77(t，J＝5.9，2H)，2.98(s，3H)，3.00-3.18(m，1H)，3.20-3.43(m，2H)，3.94(s，2H)，4.08-4.31(m，4H)，4.36(s，2H)，7.03-7.18(m，2H)，7.22(s，1H)，7.30(dd，J＝5.2，8.2，1H)，7.52(s，1H)，7.6-8.4(broad，2H)，8.22(t，J＝5.5，1H).
实施例187：
N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303802
唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例186步骤A的化合物425mg(1.00mmol)、参考例2的化合物282mg(1.50mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得褐色无定形固体形式的标题化合物472mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝7.0，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.78-2.88(m，4H)，2.89(s，3H)，3.16-3.50(m，2H)，3.95(s，2H)，4.00-4.33(m，4H)，4.37(s，2H)，7.04-7.18(m，2H)，7.22(s，1H)，7.27-7.33(m，1H)，7.52(s，1H)，7.61-8.80(broad，2H)，8.22-8.26(m，1H).
实施例188：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)甘氨酸
使用参考例118的化合物5.14g(19.23mmol)、参考例17的化合物5.33g(28.86mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物5.52g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.21(s，3H)，3.03(s，3H)，3.79(s，2H)，4.15(d，J＝11.6，2H)，4.21(s，2H)，4.27(d，J＝11.6，2H)，5.87(s，2H)，6.61(s，1H)，6.79(s，1H)，7.19-7.28(m，4H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物1.00g(2.52mmol)、参考例3的化合物789mg(3.90mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.28g(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.8，6H)，1.46(s，9H)，2.26(s，3H)，2.94(s，3H)，3.17(brs，2H)，3.36-3.43(m，2H)，3.72(s，2H)，4.05-4.29(m，7H)，5.87(s，2H)，6.62(s，1H)，6.88(s，1H)，7.19-7.31(m，4H)，8.30-8.58(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物1.28g(2.20mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.06g(收率87％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.22(d，J＝5.9，6H)，2.21(s，3H)，2.87(m，5H)，3.26-3.40(m，3H)，3.78(s，2H)，4.04-4.26(m，6H)，5.91(s，2H)，6.71(s，1H)，6.94(s，1H)，7.25(m，4H)，8.43(brs，1H)，8.84(brs，2H).
实施例189：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例188步骤A的化合物1.00g(2.52mmol)、参考例2的化合物0.73g(3.88mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.32g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝6.9，3H)，1.44(s，9H)，2.26(s，3H)，2.95(s，3H)，3.19-3.31(m，4H)，3.42(q，J＝6.3，2H)，3.71(s，2H)，4.06-4.25(m，6H)，5.85(s，2H)，6.61(s，1H)，6.88(s，1H)，7.18-7.32(m，4H)，8.39-8.65(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A所得化合物1.32g(2.33mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物1.17g(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.21(s，3H)，2.80-2.91(m，7H)，3.34-3.42(m，2H)，3.79(s，2H)，4.08-4.25(m，6H)，5.91(s，2H)，6.71(s，1H)，6.95(s，1H)，7.25(m，4H)，8.42-8.47(m，1H)，8.88(brs，2H).
实施例190：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321303821
唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321303822
唑-2(3H)-酮-5-基)甘氨酸
使用参考例119的化合物1.00g(3.40mmol)、参考例17的化合物942mg(5.10mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡紫色固体形式的标题化合物1.04g(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.28(s，3H)，2.87(s，3H)，3.27(s，3H)，3.96(s，2H)，4.09(d，J＝8.7，2H)，4.23(s，2H)，4.24(d，J＝8.7，2H)，7.11(s，1H)，7.12(s，1H)，7.22-7.29(m，4H)，12.48(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用步骤A所得化合物520mg(1.23mmol)、参考例3的化合物373mg(1.85mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物534mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(d，J＝6.2，6H)，2.31(s，3H)，2.81-2.89(m，2H)，2.87(s，3H)，3.08-3.20(m，1H)，3.26(s，3H)，3.31-3.37(m，2H)，3.81(s，2H)，4.02(d，J＝11.8，2H)，4.21-4.26(m，2H)，4.22(s，2H)，7.12(s，1H)，7.19(s，1H)，7.22-7.26(m，4H)，7.75-8.62(broad，2H)，8.34(brs，1H).
实施例191：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例190步骤A的化合物520mg(1.23mmol)、参考例2的化合物347mg(1.85mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物518mg(收率79％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.85-2.93(m，4H)，2.87(s，3H)，3.26(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，3.81(s，2H)，4.05(d，J＝11.4，2H)，4.22(s，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，7.12(s，1H)，7.18(s，1H)，7.21-7.25(m，4H)，8.37(t，J＝5.9，1H)，8.62(brs，2H).
实施例192：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321303833
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321303834
唑-2(3H)-酮-6-基)甘氨酸
使用参考例120的化合物678mg(2.30mmol)、参考例17的化合物637mg(3.45mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得淡紫色固体形式的标题化合物463mg(收率47％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.30(s，3H)，2.86(s，3H)，3.28(s，3H)，3.92(s，2H)，4.09(d，J＝11.7，2H)，4.22(s，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，7.01(s，1H)，7.21(s，1H)，7.24-7.29(m，4H)，12.45(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure BPA00001276321303841
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用步骤A所得化合物231mg(0.54mmol))、参考例3的化合物164mg(0.81mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物229mg(收率78％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.20(d，J＝6.4，6H)，2.33(s，3H)，2.85-2.93(m，2H)，2.86(s，3H)，3.18-3.29(m，1H)，3.28(s，3H)，3.31-3.42(m，2H)，3.81(s，2H)，4.07(d，J＝11.6，2H)，4.23(s，2H)，4.23(d，J＝11.6，2H)，7.02(s，1H)，7.22-7.26(m，4H)，7.28(s，1H)，8.37(t，J＝5.5，1H)，8.85(brs，2H).
实施例169～192的化合物如下所示。
[表14-1]
Figure BPA00001276321303851
[表14-2]
Figure BPA00001276321303861
实施例193：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例192步骤A的化合物231mg(0.54mmol)、参考例2的化合物152mg(0.81mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得淡褐色无定形固体形式的标题化合物228mg(收率80％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.06-1.17(m，3H)，2.33(s，3H)，2.82-2.91(m，4H)，2.86(s，3H)，3.28(s，3H)，3.28-3.42(m，2H)，3.79(s，2H)，4.07(d，J＝11.5，2H)，4.21(s，2H)，4.23(d，J＝11.5，2H)，7.03(s，1H)，7.25-7.26(s，4H)，7.27(s，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.48(brs，2H).
实施例194：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)甘氨酸
使用参考例115的化合物0.70g(2.28mmol)、参考例17的化合物0.63g(3.41mmol)，根据实施例1步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.92g(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)2.09(quintet，J＝6.3，2H)，2.57(t，J＝6.3，2H)，2.87(t，J＝6.3，2H)，3.02(s，3H)，3.85(s，3H)，3.97(s，2H)，4.30-4.40(m，4H)，4.52(s，2H)，6.65(s，1H)，7.28(s，4H)，7.56(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物0.44g(1.01mmol)、参考例3的化合物0.32g(1.58mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.76g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.14(d，J＝6.8，6H)，1.46(brs，9H)，2.04-2.12(m，2H)，2.56(t，J＝6.0，2H)，2.86(t，J＝6.0，2H)，2.96(s，3H)，3.19(brs，2H)，3.38-3.46(m，2H)，3.85(s，5H)，4.0-4.2(broad，1H)，4.31-4.40(m，6H)，6.64(s，1H)，7.29(s，4H)，7.55(s，1H)，8.32-8.63(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物0.76g，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物0.67g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.4，6H)，1.98(t，J＝5.5，2H)，2.45-2.51(m，2H)，2.83(t，J＝5.1，2H)，2.9-3.0(m，5H)，3.25-3.30(m，1H)，3.34-3.41(m，2H)，3.79(s，3H)，3.84(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.33(d，J＝11.7，2H)，4.42(s，2H)，6.83(s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，8.54(t，J＝5.6，1H)，8.71(brs，2H).
实施例195：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例194步骤A的化合物0.44g(1.01mmol)、参考例2的化合物0.29g(1.54mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.74g(收率＞100％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.07(t，J＝6.9，3H)，1.43(brs，9H)，2.04-2.12(m，2H)，2.56(t，J＝6.0，2H)，2.86(t，J＝6.0，2H)，2.96(s，3H)，3.21-3.31(m，4H)，3.43(q，J＝6.2，2H)，3.84(brs，5H)，4.35-4.39(m，6H)，6.63(s，1H)，7.27(s，4H)，7.54(s，1H)，8.39-8.65(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲氧基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物0.74g(1.22mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物0.57g(收率97％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，1.98(t，J＝5.4，2H)，2.46-2.51(m，2H)，2.83(t，J＝5.2，2H)，2.91(brs，7H)，3.38(q，J＝6.8，2H)，3.79(s，3H)，3.84(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.33(d，J＝11.7，2H)，4.43(s，2H)，6.83(s，1H)，7.23-7.33(m，5H)，8.53(t，J＝5.6，1H)，8.69(brs，2H).
实施例196：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303881
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303882
二唑-3-基)苯基]甘氨酸
使用参考例62的化合物490mg(1.61mmol)、参考例59的化合物409mg(2.14mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得浅桃红色无定形固体形式的标题化合物655mg(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.31(s，3H)，2.65(s，3H)，2.87(s，3H)，4.04(s，2H)，4.10(s，2H)，4.23(s，2H)，4.35(s，2H)，6.94(d，J＝4.5，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.74(d，J＝1.5，1H)，12.48(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303891
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(异丙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物276mg(0.625mmol)、参考例3的化合物177mg(0.875mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物329mg(收率84％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.12(d，J＝6.9，6H)，1.46(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.63(s，3H)，2.95(s，3H)，3.1-3.3(m，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.83(s，2H)，4.0-4.4(m，7H)，6.83(d，J＝5.1，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.69(d，J＝8.1，1H)，7.96(d，J＝1.5，1H)，8.2-8.8(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303892
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物325mg(0.519mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得灰色固体形式的标题化合物309mg(收率99％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.18(d，J＝6.3，6H)，2.35(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.42(m，2H)，3.93(s，2H)，4.10(s，2H)，4.24(s，2H)，4.37(s，2H)，6.95(d，J＝5.1，1H)，7.29(d，J＝7.8，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.76(d，J＝1.5，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.68(brs，2H).
实施例197：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303893
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303894
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例196步骤A的化合物367mg(0.831mmol)、参考例2的化合物245mg(1.30mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物423mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.2，3H)，1.44(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.63(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.5(m，6H)，3.82(s，2H)，4.0-4.4(m，6H)，6.83(d，J＝4.8，1H)，7.2-7.3(m，2H)，7.69(d，J＝7.8，1H)，7.95(d，J＝1.5，1H)，8.2-8.8(broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303901
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物418mg(0.683mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得灰色固体形式的标题化合物376mg(收率94％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.93(s，2H)，4.10(s，2H)，4.24(s，2H)，4.38(s，2H)，6.95(d，J＝5.1，1H)，7.28(d，J＝8.1，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.76(s，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.85(brs，2H).
实施例198：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303902
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303903
唑-5-基)甘氨酸
使用参考例116的化合物147mg(0.528mmol)、参考例59的化合物130mg(0.682mmol)，根据实施例4步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物196mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.44(s，3H)，2.48(s，3H)，2.85(s，3H)，4.00(s，2H)，4.07(s，2H)，4.21(s，2H)，4.30(s，2H)，6.94(d，J＝5.1，1H)，7.47(s，1H)，7.49(d，J＝5.1，1H)，7.62(s，1H)，12.45(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物195mg(0.470mmol)、参考例2的化合物132mg(0.701mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物254mg(收率92％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.2，3H)，1.42(brs，9H)，2.50(s，3H)，2.53(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.38-3.45(m，2H)，3.88(s，2H)，4.06(s，2H)，4.18(s，2H)，4.20(s，2H)，6.83(d，J＝5.1，1H)，7.28(d，J＝5.1，1H)，7.36(s，1H)，7.59(s，1H)，8.0-8.7(broad，1H).
步骤C：
N2-{2-[4，6-二氢-5H-噻吩并[2，3-c]吡咯-5-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303912
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B所得化合物248mg(0.424mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物219mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.46(s，3H)，2.48(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.86(s，2H)，4.07(s，2H)，4.20(s，2H)，4.30(s，2H)，6.94(d，J＝5.1，1H)，7.49(s，1H)，7.49(d，J＝5.1，1H)，7.67(s，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.58(brs，2H).
实施例199：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303913
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例69的化合物305mg(1.00mmol)、参考例60的化合物209mg(1.05mmol)、参考例2的化合物192mg(1.02mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物386mg(收率63％)。
步骤B：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303921
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物386mg(0.623mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得茶色无定形固体形式的标题化合物330mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.29(s，3H)，2.32(s，3H)，2.63(s，3H)，2.86-2.92(m，4H)，2.89(s，3H)，3.36-3.41(m，2H)，3.95(s，2H)，4.09-4.12(m，2H)，4.20-4.25(m，2H)，4.38(s，2H)，7.05-7.10(s，3H)，7.14-7.16(m，1H)，7.66-7.68(m，1H)，7.71(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.84(brs，1H).
实施例200：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303922
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303923
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例69的化合物305mg(1.00mmol)、参考例23的化合物193mg(1.05mmol)、参考例2的化合物192mg(1.02mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物383mg(收率63％)。
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303924
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物383mg(0.633mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物325mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.07-1.23(m，3H)，2，34(s，3H)，2.63(s，3H)，2.702.78(2s，3H)，2.91-3.16(m，8H)，3.38-3.39(m，2H)，3.913.93(2s，2H)，4.164.32(2s，2H)，4.844.87(m，0.4H)，5.325.35(m，0.6H)，7.11-7.23(m，5H)，7.68(d，J＝8.3，1H)，7.74(s，1H)，8.42-8.43(m，1H)，8.73(brs，2H).
实施例201：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303931
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303932
唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例117的化合物278mg(1.00mmol)、参考例23的化合物193mg(1.05mmol)、参考例2的化合物192mg(1.02mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物404mg(收率70％)。
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303933
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物404mg(0.699mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物310mg(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.38(s，3H)，2.46(s，3H)，2.672.79(2s，3H)，2.87-3.14(m，8H)，3.36-3.40(m，2H)，3.903.93(2s，2H)，4.174.33(2s，2H)，4.90-4.96(m，0.4H)，5.27-5.35(m，0.6H)，7.13-7.25(m，4H)，7.29(s，1H)，7.54(s，1H)，8.41-8.42(m，1H)，8.86(brs，2H).
实施例202：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303934
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例116的化合物278mg(1.00mmol)、参考例23的化合物193mg(1.05mmol)、参考例2的化合物192mg(1.02mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物329mg(收率57％)。
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321303941
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物329mg(0.569mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得茶色无定形固体形式的标题化合物186mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14-1.21(m，3H)，2.48(s，3H)，2.49(s，3H)，2.662.75(2s，3H)，2.83-3.08(m，8H)，3.36-3.40(m，2H)，3.813.84(2s，2H)，4.074.25(2s，2H)，4.88-4.92(m，0.4H)，5.27-5.31(m，0.6H)，7.13-7.20(m，4H)，7.50(s，1H)，7.697.72(2s，1H)，8.50-8.52(m，1H)，8.92(brs，2H).
实施例203：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303943
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例62的化合物305mg(1.00mmol)、参考例60的化合物209mg(1.05mmol)、参考例2的化合物157mg(0.836mmol)，根据实施例4步骤A、实施例1步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物338mg(收率57％)。
步骤B：
N2-{2-[甲基(5-甲基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303944
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物338mg(0.545mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得茶色无定形固体形式的标题化合物264mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.30(s，3H)，2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.86(s，3H)，2.89-2.90(m，4H)，3.36-3.41(m，2H)，3.93(s，2H)，4.074.10(2s，2H)，4.19-4.35(m，4H)，7.05-7.08(m，2H)，7.15(d，J＝7.6，1H)，7.28(d，J＝7.8，1H)，7.51(dd，J＝8.0，1.1，1H)，7.75(d，J＝1.6，1H)，8.37(t，J＝5.8，1H)，8.89(brs，2H).
实施例204：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303951
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303952
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将参考例69的化合物2.00g(6.55mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺22ml，在室温下加入WSC 1.27g(6.62mmol)，在同温度搅拌30分钟。接着，将反应液在冰冷却下搅拌，加入参考例19的化合物1.34g(6.61mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺1.12ml(6.59mmol)后，在室温搅拌2小时。接着，向反应液中加入参考例2的化合物1.35g(7.17mmol)、WSC 1.38g(7.20mmol)、以及1-羟基苯并三唑974mg(7.21mmol)后，在室温搅拌2小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物3.62g(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.94(brs，3H)，1.36(s，9H)，2.31(s，3H)，2.63(s，3H)，2.90(s，3H)，3.02-3.18(m，6H)，3.87(s，2H)，4.11-4.29(m，4H)，4.34(s，2H)，7.05-7.10(m，2H)，7.15(dd，J＝8.0，1.9，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.67(dd，J＝8.5，1.7，1H)，7.71(d，J＝1.7，1H)，8.11(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303953
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
将步骤A所得化合物3.62g(5.80mmol)溶解于二氯甲烷12ml，加入4当量盐酸-二
Figure BPA00001276321303954
烷溶液12ml，在室温搅拌2小时。将反应液用氯仿稀释，将有机层用1当量氢氧化钠水溶液洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液。将所得油状物溶解于乙醚58ml，加入4当量盐酸-乙酸乙酯3.14ml(12.6mmol)而使固体析出。滤取固体，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物2.96g(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.63(s，3H)，2.88-2.90(m，4H)，2.90(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.95(s，3H)，4.11-4.29(m，4H)，4.36(s，2H)，7.06-7.11(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.67(dd，J＝8.4，2.1，1H)，7.72(d，J＝1.9，1H)，8.30(t，J＝5.9，1H)，8.59(brs，2H).
实施例205：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303961
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303962
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例69的化合物416mg(1.36mmol)、参考例18的化合物280mg(1.38mmol)、参考例2的化合物282mg(1.47mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物763mg(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝7.1，3H)，1.41(brs，9H)，2.38(s，3H)，2.64(s，3H)，2.97(s，3H)，3.0-3.3(m，4H)，3.37-3.42(m，2H)，3.91(s，2H)，4.15-4.32(m，4H)，4.26(s，2H)，6.93-7.02(m，2H)，7.21-7.32(m，2H)，7.81(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.86(s，1H)，8.028.22(2broad，1H).
步骤B：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321303963
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
将步骤A所得化合物753mg(1.21mmol)溶解于二氯甲烷2ml，在室温下加入三氟乙酸2ml，在同温度搅拌1小时。向反应液中加入氨水，将有机层用二氯甲烷萃取2次。将有机层用硫酸钠干燥后，过滤不溶物，在减压下浓缩溶液而获得淡黄色油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯2ml，在室温下加入4当量盐酸-乙酸乙酯溶液0.75ml(3.0mmol)，接着加入乙醚20ml而使固体析出。将其过滤，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物655mg(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.63(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.92(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.95(s，2H)，4.20-4.34(m，4H)，4.39(s，2H)，7.07-7.15(m，3H)，7.29-7.35(m，1H)，7.67(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.71(d，J＝2.0，1H)，8.31(t，J＝5.7，1H)，8.71(brs，2H).
实施例206：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基异
Figure BPA00001276321303971
唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例122的化合物194mg(0.638mmol)、参考例17的化合物119mg(0.644mmol)、参考例2的化合物132mg(0.701mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物220mg(收率60％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，2.86-2.88(m，4H)，2.90(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.94(s，2H)，4.134.16(2s，2H)，4.264.29(2s，2H)，4.36(s，2H)，6.67(s，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.29(m，4H)，7.50(dd，J＝8.5，2.0，1H)，7.55(d，J＝1.6，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.75(brs，2H).
实施例207：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基异
Figure BPA00001276321303972
唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例122的化合物194mg(0.638mmol)、参考例19的化合物131mg(0.646mmol)、参考例2的化合物132mg(0.701mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物212mg(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.3，3H)，2.25(s，3H)，2.31(s，3H)，2.86-2.90(m，4H)，2.92(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.93(s，2H)，4.11-4.29(m，4H)，4.35(s，2H)，6.67(s，1H)，7.06-7.11(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.29-7.32(m，1H)，7.50(dd，J＝8.4，1.9，1H)，7.55(d，J＝1.9，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.77(brs，2H).
实施例208：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基异
Figure BPA00001276321303981
唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例123的化合物153mg(0.504mmol)、参考例17的化合物94mg(0.51mmol)、参考例2的化合物104mg(0.55mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物187mg(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.3，3H)，2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，2.86-2.88(m，4H)，2.90(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.93(s，2H)，4.114.13(2s，2H)，4.244.27(2s，2H)，4.33(s，2H)，6.75(s，1H)，7.24-7.29(m，5H)，7.34(dd，J＝7.8，1.1，1H)，7.55(d，J＝1.0，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.79(brs，2H).
实施例209：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基异
Figure BPA00001276321303982
唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例123的化合物153mg(0.504mmol)、参考例19的化合物103mg(0.508mmol)、参考例2的化合物104mg(0.55mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物164mg(收率55％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.27(s，3H)，2.32(s，3H)，2.84-2.90(m，4H)，2.88(s，3H)，3.36-3.41(m，2H)，3.93(s，2H)，4.03-4.27(m，4H)，4.33(s，2H)，6.75(s，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.24-7.36(m，3H)，7.55(d，J＝1.0，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.85(brs，2H).
实施例210：
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例124的化合物531mg(2.00mmol)、参考例17的化合物384mg(2.08mmol)、参考例2的化合物522mg(2.77mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物768mg(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.91(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.98(s，2H)，4.17(d，J＝11.5，2H)，4.29(d，J＝11.5，2H)，4.42(s，2H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.64-7.68(m，2H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.81(brs，2H).
实施例211：
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例124的化合物265mg(1.00mmol)、参考例19的化合物205mg(1.01mmol)、参考例2的化合物207mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得浅桃红色固体形式的标题化合物459mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.88-2.93(m，4H)，2.91(s，3H)，3.97(s，2H)，4.12-4.31(m，4H)，4.40(s，2H)，6.63(d，J＝8.5，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.15-7.27(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.64-7.68(m，2H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.59(brs，2H).
实施例212：
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例124的化合物265mg(1.00mmol)、参考例19的化合物205mg(1.01mmol)、参考例3的化合物222mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物334mg(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.88-2.91(m，5H)，3.22-3.28(m，1H)，3.37-3.41(m，2H)，3.97(s，2H)，4.13-4.31(s，4H)，4.41(s，2H)，6.92(d，J＝8.3，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.16(dd，J＝9.0，1.9，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.36(t，J＝5.7，1H)，8.77(brs，2H).
实施例213：
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例124的化合物297mg(1.12mmol)、参考例18的化合物234mg(1.15mmol)、参考例2的化合物228mg(1.21mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物497mg(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.30(s，3H)，2.47(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.93(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.97(s，2H)，4.21-4.35(m，4H)，4.43(s，2H)，6.93(d，J＝8.4，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.64-7.68(m，2H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.76(brs，2H).
实施例214：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甘氨酸
将参考例126的化合物297mg(1.07mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺5ml，在室温下加入WSC 213mg(1.11mmol)，在同温度搅拌2小时。接着，将反应液在冰冷却下搅拌，加入参考例17的化合物211mg(1.14mmol)以及N，N-二异丙基乙基胺0.31ml(1.8mmol)后，在室温搅拌4小时。向反应液中加入稀盐酸，过滤析出的固体，用水洗净后，通过在减压下干燥而获得淡黄色固体形式的标题化合物343mg(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.34(s，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.86(s，3H)，2.94-2.98(m，2H)，3.98(s，2H)，4.11(d，J＝11.6，2H)，4.24(d，J＝11.6，2H)，4.29(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.32-7.34(m，2H)，12.44(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物337mg(0.827mmol)、参考例2的化合物224mg(1.19mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物388mg(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝7.1，3H)，1.44(brs，9H)，2.44(s，3H)，2.64-2.68(m，2H)，2.93(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.71(s，2H)，4.20(d，J＝11.6，2H)，4.25(d，J＝11.6，2H)，4.27(s，2H)，7.22-7.30(m，5H)，7.60(s，1H)，8.318.60(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物382mg(0.661mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物356mg(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.56-2.60(m，2H)，2.8-3.0(m，6H)，2.87(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.87(s，2H)，4.10(d，J＝11.5，2H)，4.25(d，J＝11.5，2H)，4.29(s，2H)，7.2-7.3(m，4H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，8.28(t，J＝5.9，1H)，8.67(brs，2H).
实施例215：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)甘氨酸
使用参考例126的化合物281mg(1.01mmol)、参考例19的化合物211mg(1.04mmol)，根据实施例214步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物362mg(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.34(s，3H)，2.55-2.59(m，2H)，2.85(s，3H)，2.95-2.99(m，2H)，3.98(s，2H)，4.06-4.26(m，4H)，4.28(s，2H)，7.04-7.10(m，1H)，7.12-7.16(m，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.32-7.33(m，2H)，12.44(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A所得化合物362mg(0.851mmol)、参考例2的化合物231mg(1.23mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物445mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.07(t，J＝7.1，3H)，1.44(brs，9H)，2.44(s，3H)，2.64-2.68(m，2H)，2.93(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.10-3.25(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.70(s，2H)，4.16-4.23(m，4H)，4.26(s，2H)，6.93-7.00(m，2H)，7.16-7.21(m，1H)，7.30(s，1H)，7.59(s，1H)，8.298.59(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B所得化合物442mg(0.742mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物409mg(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.56-2.60(m，2H)，2.8-2.9(m，4H)，2.86(s，3H)，2.95-2.99(m，2H)，3.32-3.40(m，2H)，3.87(s，2H)，4.05-4.27(m，4H)，4.28(s，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.13-7.16(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，8.28(brs，1H)，8.72(brs，2H).
实施例216：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用参考例126的化合物308mg(1.11mmol)、参考例18的化合物232mg(1.14mmol)、参考例2的化合物230mg(1.22mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物512mg(收率81％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.56-2.60(m，2H)，2.80-2.95(m，4H)，2.88(s，3H)，2.95-2.99(m，2H)，3.33-3.40(m，2H)，3.87(s，2H)，4.1-4.4(m，4H)，4.30(s，2H)，7.07-7.15(m，2H)，7.29-7.35(m，1H)，7.33(s，1H)，7.38(s，1H)，8.29(t，J＝5.8，1H)，8.76(brs，2H).
实施例193～216的化合物如下所示。
[表15-1]
[表15-2]
实施例217：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例126的化合物354mg(1.28mmol)、参考例23的化合物240mg(1.31mmol)、参考例2的化合物296mg(1.57mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物220mg(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.39(s，3H)，2.57-2.60(m，2H)，2.652.75(2s，3H)，2.84-3.12(m，10H)，3.33-3.38(m，2H)，3.803.84(2s，2H)，4.064.22(2s，2H)，4.84-4.915.25-5.34(2m，1H)，7.12-7.22(m，4H)，7.35(s，1H)，7.407.43(2s，1H)，8.35-8.39(m，1H)，8.73(brs，2H).
实施例218：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例126的化合物277mg(0.999mmol)、参考例17的化合物187mg(1.01mmol)、参考例3的化合物223mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物295mg(收率52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(t，J＝6.5，6H)，2.38(s，3H)，2.56-2.59(m，2H)，2.86-2.88(m，5H)，2.96-2.98(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，3.36-3.39(m，2H)，3.88(s，2H)，4.09-4.30(m，6H)，7.24-7.29(m，4H)，7.33(s，1H)，7.37(s，1H)，8.33(t，J＝5.7，1H)，8.86(brs，2H).
实施例219：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例126的化合物277mg(0.999mmol)、参考例19的化合物205mg(1.01mmol)、参考例3的化合物223mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物415mg(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(d，J＝6.6，6H)，2.37(s，3H)，2.56-2.59(m，2H)，2.86-2.88(m，5H)，2.96-2.98(m，2H)，3.20-3.27(m，1H)，3.36-3.39(m，2H)，3.88(s，2H)，4.06-4.26(m，4H)，4.29(s，2H)，7.05-7.10(m，1H)，7.15(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.33(s，1H)，7.36(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.87(brs，2H).
实施例220：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例125的化合物261mg(0.941mmol)、参考例17的化合物176mg(1.01mmol)、参考例2的化合物195mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得浅桃红色固体形式的标题化合物94mg(收率18％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(d，J＝7.3，3H)，2.29(s，3H)，2.49-2.54(m，2H)，2.89-2.92(m，9H)，3.38-3.40(m，2H)，3.99(s，2H)，4.154.18(2s，2H)，4.284.31(2s，2H)，4.43(s，2H)，6.97(s，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.34(s，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.85(brs，2H).
实施例221：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例125的化合物261mg(0.941mmol)、参考例18的化合物193mg(1.01mmol)、参考例2的化合物195mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物98mg(收率18％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.29(s，3H)，2.49-2.54(m，2H)，2.90-2.96(m，6H)，2.93(s，3H)，3.37-3.41(m，2H)，3.98(s，2H)，4.214.24(2s，2H)，4.314.35(2s，2H)，4.44(s，2H)，6.98(s，1H)，7.07-7.15(m，2H)，7.32-7.35(m，2H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.80(brs，2H).
实施例222：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例125的化合物261mg(0.941mmol)、参考例19的化合物193mg(1.01mmol)、参考例2的化合物195mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物98mg(收率19％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.28(s，3H)，2.49-2.54(m，2H)，2.88-2.96(m，6H)，2.91(s，3H)，3.37-3.41(m，2H)，3.99(s，2H)，4.13-4.31(m，4H)，4.42(s，2H)，6.97(s，1H)，7.06-7.11(m，1H)，7.16(dd，J＝9.0，2.0，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.34(s，1H)，8.35(t，J＝5.7，1H)，8.83(brs，2H).
实施例223：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例128的化合物399mg(1.50mmol)、参考例17的化合物280mg(1.52mmol)、参考例2的化合物311mg(1.65mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物769mg(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.95(brs，3H)，1.35(s，9H)，2.35(s，3H)，2.87(s，3H)，3.04-3.16(m，6H)，3.77(s，2H)，4.114.14(2s，2H)，4.23-4.26(m，4H)，7.23-7.32(m，5H)，7.59(d，J＝6.2，1H)，8.01(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物256mg(0.452mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物219mg(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，1H)，2.36(s，3H)，2.87(s，3H)，2.87-2.91(m，4H)，3.35-3.37(m，2H)，3.85(s，2H)，4.124.14(2s，2H)，4.23-4.26(m，4H)，7.24-7.33(m，5H)，7.60(d，J＝6.2，1H)，8.26(t，J＝5.6，1H)，8.76(brs，2H).
实施例224：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例128的化合物399mg(1.50mmol)、参考例18的化合物307mg(1.52mmol)、参考例2的化合物311mg(1.65mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物760mg(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.95(brs，3H)，1.35(s，9H)，2.35(s，3H)，2.88(s，3H)，3.04-3.17(m，6H)，3.76(s，2H)，4.17-4.30(m，6H)，7.07-7.14(m，2H)，7.29-7.34(m，2H)，7.60(d，J＝6.2，1H)，8.00(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物253mg(0.433mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物209mg(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.37(s，3H)，2.88(brs，7H)，3.34-3.39(m，2H)，3.84(s，2H)，4.18-4.32(m，6H)，7.07-7.14(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.61(d，J＝6.2，1H)，8.26(t，J＝5.7，1H)，8.82(brs，2H).
实施例225：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例128的化合物399mg(1.50mmol)、参考例19的化合物307mg(1.52mmol)、参考例2的化合物311mg(1.65mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得褐色油状物形式的标题化合物784mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.95(brs，3H)，1.35(s，9H)，2.35(s，3H)，2.86(s，3H)，3.04-3.17(m，6H)，3.77(s，2H)，4.09-4.26(m，6H)，7.05-7.10(m，2H)，7.14(dd，J＝8.9，1.8，2H)，7.28-7.32(m，2H)，7.58(d，J＝6.2，1H)，8.01(brs，1H).
步骤B：
N2-(5-氰基-4-氟-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物261mg(0.447mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物222mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.87(s，3H)，2.87-2.91(m，4H)，3.34-3.39(m，2H)，3.84(s，2H)，4.09-4.25(m，6H)，7.05-7.11(m，2H)，7.15(dd，J＝8.8，2.0，1H)，7.29-7.33(m，2H)，7.60(d，J＝6.1，1H)，8.27(t，J＝5.8，1H)，8.84(brs，2H).
实施例226：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304101
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例223步骤A的化合物513mg(0.905mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物513mg(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.92(brs，3H)，1.34(s，9H)，2.34(s，3H)，2.66(s，3H)，2.86(s，3H)，3.03-3.17(m，6H)，3.80(s，2H)，4.104.12(2s，2H)，4.23-4.27(m，4H)，7.19-7.28(m，5H)，7.81(d，J＝6.8，1H)，8.07(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物513mg(0.822mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物458mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.67(s，3H)，2.87(s，3H)，2.87-2.91(m，4H)，3.34-3.39(m，2H)，3.88(s，2H)，4.104.13(2s，2H)，4.234.26(2s，2H)，4.30(s，2H)，7.20-7.28(m，5H)，7.81(d，J＝6.8，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.79(brs，2H).
实施例227：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304104
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例224步骤A的化合物507mg(0.867mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物487mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.92(brs，3H)，1.34(s，9H)，2.34(s，3H)，2.66(s，3H)，2.87(s，3H)，3.03-3.17(m，6H)，3.79(s，2H)，4.16-4.34(m，6H)，7.07-7.14(m，2H)，7.19-7.22(m，1H)，7.29-7.34(m，1H)，7.81(d，J＝6.7，1H)，8.06(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304111
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物487mg(0.759mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物397mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，3H)，2.36(s，3H)，2.67(s，3H)，2.87(s，3H)，2.87-2.91(m，4H)，3.35-3.39(m，2H)，3.87(s，2H)，4.16-4.38(m，6H)，7.07-7.14(m，2H)，7.20-7.23(m，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.81(d，J＝6.8，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.83(brs，2H).
实施例228：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304113
二唑-3-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例225步骤A的化合物523mg(0.894mmol)，根据参考例62步骤A的方法获得黄色油状物形式的标题化合物552mg(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.92(brs，3H)，1.34(s，9H)，2.34(s，3H)，2.66(s，3H)，2.86(s，3H)，3.03-3.17(m，6H)，3.80(s，2H)，4.10-4.26(m，6H)，7.05-7.10(m，1H)，7.13-7.15(m，1H)，7.19-7.22(m，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.80(d，J＝6.8，1H)，8.05(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-氟-2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A所得化合物552mg(0.860mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物452mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.67(s，3H)，2.86(s，3H)，2.86-2.91(m，4H)，3.34-3.39(m，2H)，3.88(s，2H)，4.07-4.29(m，6H)，7.06-7.11(m，1H)，7.15(dd，J＝8.8，1.9，1H)，7.20-7.23(m，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.81(d，J＝6.9，1H)，8.31(t，J＝5.7，1H)，8.78(brs，2H).
实施例229：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例129的化合物305mg(1.00mmol)、参考例17的化合物187mg(1.01mmol)、参考例2的化合物207mg(2.02mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物479mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.89-2.90(m，4H)，2.92(s，3H)，3.37-3.42(m，2H)，4.00(s，2H)，4.17 4.20(2s，2H)，4.28 4.31(2s，2H)，4.45(s，2H)，7.03(d，J＝8.6，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.75(dd，J＝8.5，1.9，1H)，7.79(d，J＝1.8，1H)，8.38(t，J＝5.7，1H)，8.89(brs，2H).
实施例230：
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304122
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例129的化合物401mg(1.31mmol)、参考例18的化合物271mg(1.34mmol)、参考例2的化合物271mg(1.44mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物491mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.37(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.93(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.99(s，2H)，4.22-4.35(m，4H)，4.44(s，2H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，7.07-7.16(m，2H)，7.29-7.36(m，1H)，7.76(dd，J＝2.1，8.5，1H)，7.79(d，J＝2.1，1H)，8.33(t，J＝5.9，1H)，8.67(brs，2H).
实施例231：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例129的化合物305mg(1.00mmol)、参考例19的化合物205mg(1.01mmol)、参考例2的化合物207mg(1.01mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物498mg(收率84％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，1H)，2.33(s，3H)，2.37(s，3H)，2.87-2.91(m，4H)，2.91(s，3H)，3.37-3.42(m，2H)，3.99(s，2H)，4.14-4.31(m，4H)，4.44(s，2H)，7.02-7.11(m，2H)，7.16(dd，J＝8.9，1.9，1H)，7.30-7.33(m，1H)，7.75(dd，J＝8.5，2.1，1H)，7.79(d，J＝1.7，1H)，8.38(t，J＝5.7，1H)，8.90(brs，2H).
实施例232：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304132
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例129的化合物438mg(1.43mmol)、参考例23的化合物269mg(1.46mmol)、参考例2的化合物307mg(1.63mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物635mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.37(s，3H)，2.71 2.79(2s，3H)，2.8-3.2(m，8H)，3.37-3.42(m，2H)，3.973.98(2s，2H)，4.22 4.40(2s，2H)，4.79-4.88(m，0.4H)，5.30-5.38(m，0.6H)，7.04-7.10(m，1H)，7.14-7.17(m，2H)，7.21-7.23(m，2H)，7.77(d，J＝8.6，1H)，7.81(s，1H)，8.45(t，J＝5.3，1H)，8.86(brs，2H).
实施例233：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例127的化合物340mg(1.17mmol)、参考例17的化合物222mg(1.20mmol)、参考例2的化合物246mg(1.31mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物477mg(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，1.90-2.05(m，2H)，2.31(s，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.81(t，J＝5.8，2H)，2.85-2.95(m，4H)，2.87(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.84(s，2H)，4.10(d，J＝11.5，2H)，4.25(d，J＝11.5，2H)，4.28(s，2H)，7.10(s，1H)，7.22-7.30(m，4H)，7.63(s，1H)，8.33(t，J＝5.8，1H)，8.68(brs，2H).
实施例234：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-甲基-8-氧代-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例127的化合物310mg(1.06mmol)、参考例19的化合物221mg(1.09mmol)、参考例2的化合物216mg(1.15mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物522mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，1.90-2.05(m，2H)，2.30(s，3H)，2.45-2.55(m，2H)，2.81(t，，J＝5.8，2H)，2.80-2.95(m，4H)，2.86(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.84(s，2H)，4.00-4.25(m，4H)，4.27(s，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.11(s，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.62(s，1H)，8.33(t，J＝5.8，1H)，8.70(brs，2H).
实施例235：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例130的化合物386mg(1.20mmol)、参考例17的化合物226mg(1.22mmol)、参考例2的化合物262mg(1.39mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物466mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.39(d，J＝0.9，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.91(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.4，2H)，4.28(d，J＝11.4，2H)，4.35(s，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.21(d，J＝0.9，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.59(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.65(d，J＝2.1，1H)，8.31(t，J＝5.8，1H)，8.57(brs，2H).
实施例236：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例131的化合物290mg(0.905mmol)、参考例17的化合物168mg(0.910mmol)、参考例2的化合物186mg(0.988mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物326mg(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.46(d，J＝1.1，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.93(s，2H)，4.14(d，J＝11.4，2H)，4.27(d，J＝11.4，2H)，4.35(s，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.23-7.30(m，4H)，7.51(d，J＝1.1，1H)，7.55(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.60(d，J＝2.1，1H)，8.31(broad t，1H)，8.67(brs，2H).
实施例237：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例131的化合物293mg(0.915mmol)、参考例19的化合物186mg(0.920mmol)、参考例2的化合物192mg(1.02mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得黄色固体形式的标题化合物420mg(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.46(d，J＝1.1，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.92(s，2H)，4.09-4.30(m，4H)，4.34(s，2H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.08-7.12(m，1H)，7.13-7.17(m，1H)，7.28-7.33(m，1H)，7.51(d，J＝1.1，1H)，7.55(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.60(d，J＝2.1，1H)，8.31(t，J＝5.8，1H)，8.66(brs，2H).
实施例238：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例132的化合物368mg(1.15mmol)、参考例17的化合物221mg(1.16mmol)、参考例2的化合物252mg(1.34mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物359mg(收率52％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.74(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.91(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.15(d，J＝11.5，2H)，4.28(d，J＝11.5，2H)，4.37(s，2H)，7.08(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.61(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，8.30(t，J＝5.6，1H)，8.55(brs，2H).
实施例239：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例132的化合物371mg(1.15mmol)、参考例19的化合物242mg(1.20mmol)、参考例2的化合物252mg(1.34mmol)，根据实施例204步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物389mg(收率55％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.74(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.91(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.11-4.31(m，4H)，4.36(s，2H)，7.06-7.12(m，1H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.15(d，J＝8.8，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.61(dd，J＝2.1，8.4，1H)，7.66(d，J＝2.1，1H)，8.29(t，J＝5.8，1H)，8.48(brs，2H).
实施例217～239的化合物如下所示。
[表16-1]
Figure BPA00001276321304171
[表16-2]
Figure BPA00001276321304181
实施例241：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甘氨酸
向N，N-二甲基甲酰胺80ml中加入参考例133的化合物6.33g(18.2mmol)以及WSC3.70g(19.3mmol)，在室温搅拌1小时。将反应液进行冰冷却后，加入参考例17的化合物3.44g(18.6mmol)、N，N-二异丙基乙基胺5.0ml(29.4mmol)，在同温度搅拌1小时。向反应液中加入稀盐酸，过滤析出的固体，用水洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物7.44g(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.80(m，1H)，1.85-2.10(m，2H)，2.3-2.5(m，1H)，2.40(s，3H)，2.86(s，3H)，3.68-3.80(m，1H)，3.84-3.89(m，1H)，3.98(s，2H)，4.03-4.25(m，4H)，4.27(s，2H)，5.73(dd，J＝2.4，9.7，1H)，7.22-7.27(m，4H)，7.46(s，1H)，7.54(s，1H)，7.92(s，1H)，12.47(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
将步骤A的化合物2.23g(4.67mmol)溶解于乙醇60ml，在室温下加入浓硫酸0.5ml，然后加热回流80分钟。将反应液在减压下浓缩后，将残渣用乙酸乙酯稀释，将有机层用碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物1.64g(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.1，3H)，2.39(s，3H)，2.84(s，3H)，3.99(q，J＝7.1，2H)，4.03-4.21(m，4H)，4.22(d，J＝11.8，2H)，4.25(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.27(s，1H)，7.55(s，1H)，7.88(s，1H)，12.71(brs，1H).
步骤C：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
将步骤B的化合物871mg(2.07mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺19ml，在冰冷却搅拌下加入60％氢化钠109mg(2.73mmol)，在同温度搅拌1小时。接着加入碘甲烷0.44ml，在在冰冷却下搅拌90分钟。将反应液用10％柠檬酸稀释后，用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，减压浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷→乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物653mg(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.52(s，3H)，2.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.05-4.25(m，6H)，4.38(s，2H)，7.17(s，1H)，7.18-7.25(m，4H)，7.68(s，1H)，7.82(s，1H).
另外，以无色固体的形式得到N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯171mg(收率19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.18(t，J＝7.2，3H)，2.45(s，3H)，2.91(s，3H)，4.08(d，J＝14，2H)，4.09(q，J＝7.2，2H)，4.16(d，J＝14，2H)，4.21(s，2H)，4.37(s，2H)，7.17-7.30(m，4H)，7.45(s，1H)，7.51(s，1H)，7.70(s，1H).
步骤D：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸
将步骤C的化合物631mg(1.45mmol)溶解于甲醇5ml-四氢呋喃2ml的混合溶剂中，在室温下加入1当量氢氧化钠5ml，在室温搅拌70分钟。向反应液中加入1当量盐酸5ml，减压浓缩溶液。过滤析出的固体，用水洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物517mg(收率88％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.41(s，3H)，2.86(s，3H)，3.95(s，3H)，3.97(s，2H)，4.07(d，J＝12，2H)，4.23(d，J＝12，2H)，4.27(s，2H)，7.21-7.28(m，4H)，7.37(s，1H)，7.53(s，1H)，7.85(s，1H)，12.49(brs，1H).
步骤E：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤D的化合物262mg(0.643mmol)、参考例2的化合物183mg(0.972mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物273mg(收率83％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.83(s，2H)，3.96(s，3H)，4.04(d，J＝12，2H)，4.22(d，J＝12，2H)，4.25(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.40(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86(s，1H)，8.42(t，J＝5.7，1H)，8.63(brs，2H).
实施例242：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例241步骤D的化合物248mg(0.609mmol)、参考例3的化合物182mg(0.900mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物197mg(收率61％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(d，J＝6.6，6H)，2.44(s，3H)，2.8-3.0(m，2H)，2.87(s，3H)，3.1-3.3(m，1H)，3.34-3.39(m，2H)，3.84(s，2H)，3.96(s，3H)，4.05(d，J＝12，2H)，4.22(d，J＝12，2H)，4.27(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.40(s，1H)，7.58(s，1H)，7.86(s，1H)，8.43(t，J＝5.7，1H)，8.66(brs，2H).
实施例243：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用实施例241步骤C所得的N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯165mg(0.379mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物147mg(收率75％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.82(s，2H)，4.05(d，J＝12，2H)，4.08(s，3H)，4.22(d，J＝12，2H)，4.24(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.35(s，1H)，7.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.39(t，J＝5.7，1H)，8.63(brs，2H).
实施例244：
N2-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[6-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-5-基]甘氨酸
使用参考例133的化合物601mg(1.73mmol)、参考例19的化合物360mg(1.78mmol)，根据实施例241步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物835mg(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.50-1.64(m，2H)，1.65-1.81(m，1H)，1.86-1.96(m，1H)，1.97-2.08(m，1H)，2.30-2.43(m，1H)，2.40(s，3H)，2.85(s，3H)，3.65-3.76(m，1H)，3.81-3.92(m，1H)，3.93-4.30(m，4H)，3.98(s，2H)，4.26(s，2H)，5.73(dd，J＝2.3，9.7，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.25-7.30(m，1H)，7.46(s，1H)，7.53(s，1H)，7.93(s，1H)，12.45(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
使用步骤A的化合物825mg(1.66mg)，根据实施例241步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物643mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.50(s，3H)，2.92(s，3H)，4.03-4.20(m，4H)，4.10(q，J＝7.1，2H)，4.17(s，2H)，4.38(s，2H)，6.86-6.98(m，2H)，7.06-7.18(m，1H)，7.27(s，1H)，7.71(s，1H)，7.92(s，1H)，9.88(brs，1H).
步骤C：
N-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用步骤B的化合物640mg(1.46mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物456mg(收率69％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.52(s，3H)，2.91(s，3H)，3.99(s，3H)，4.03-4.23(m，6H)，4.16(s，2H)，4.37(s，2H)，6.87-6.98(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.18(s，1H)，7.67(s，1H)，7.82(s，1H).
步骤D：
N2-(1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物456mg(1.01mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物410mg(收率76％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.30-3.43(m，2H)，3.83(s，2H)，3.96(s，3H)，3.97-4.22(m，4H)，4.24(s，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)，7.39(s，1H)，7.57(s，1H)，7.86(s，1H)，8.41(t，J＝5.7，1H)，8.70(brs，2H).
实施例245：
N2-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例244步骤C的副产物而获得无色无定形固体形式的标题化合物147mg(收率22％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.45(s，3H)，2.91(s，3H)，3.98-4.17(m，6H)，4.14(s，3H)，4.20(s，2H)，4.36(s，2H)，6.87-6.98(m，2H)，7.10-7.16(m，1H)，7.45(s，1H)，7.51(s，1H)，7.70(s，1H).
步骤B：
N2-(2，6-二甲基-2H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸
使用步骤A的化合物147mg(0.324mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物101mg(收率59％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.31-3.41(m，2H)，3.82(s，2H)，3.99-4.21(m，4H)，4.08(s，3H)，4.23(s，2H)，7.03-7.14(m，2H)，7.25-7.31(m，1H)，7.35(s，1H)，7.44(s，1H)，8.12(s，1H)，8.37(t，J＝5.7，1H)，8.60(brs，2H).
实施例246：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
使用实施例241步骤B的化合物746mg(1.77mmol)、碘乙烷0.26ml(3.23mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物549mg(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，1.48(t，J＝7.2，3H)，2.52(s，3H)，2.92(s，3H)，4.06-4.15(m，4H)，4.16(s，2H)，4.20(d，J＝11，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，4.38(s，2H)，7.16-7.27(m，5H)，7.72(s，1H)，7.82(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物547mg(1.09mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物536mg(收率93％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.1，3H)，1.35(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.33-3.41(m，2H)，3.83(s，2H)，4.05(d，J＝12，2H)，4.22(d，J＝12，2H)，4.25(s，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，7.25(brs，4H)，7.43(s，1H)，7.58(s，1H)，7.87(s，1H)，8.44(t，J＝5.8，1H)，8.75(brs，2H).
实施例247：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
作为实施例246步骤A的副产物而获得无色无定形固体形式的标题化合物199mg(收率25％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，1.58(t，J＝7.4，3H)，2.46(s，3H)，2.91(s，3H)，4.05-4.15(m，4H)，4.19(d，J＝12，2H)，4.21(s，2H)，4.37(s，2H)，4.40(q，J＝7.4，2H)，7.16-7.28(m，4H)，7.47(s，1H)，7.53(s，1H)，7.74(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A所得化合物198mg(0.440mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物101mg(收率43％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；1.12(t，J＝7.1，3H)，1.45(t，J＝7.3，3H)，2.37(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.82(s，2H)，4.05(d，J＝11，2H)，4.23(d，J＝11，2H)，4.24(s，2H)，4.37(q，J＝7.3，2H)，7.25(brs，4H)，7.36(s，1H)，7.44(s，1H)，8.17(s，1H)，8.39(broad t，1H)，8.52(brs，2H).
实施例248：
N2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用实施例244步骤B的化合物1.68g(3.82mmol)、碘乙烷0.50ml(6.25mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.22g(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，1.47(t，J＝7.2，3H)，2.52(s，3H)，2.91(s，3H)，4.0-4.2(m，6H)，4.16(s，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，4.37(s，2H)，6.87-6.97(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.19(s，1H)，7.67(s，1H)，7.82(s，1H).
步骤B：
N2-(1-乙基-6-甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物1.19g(2.55mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物634mg(收率46％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H))，1.35(t，J＝7.2，3H)，2.44(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.85(s，2H)，4.00-4.24(m，4H)，4.28(s，2H)，4.35(q，J＝7.2，2H)，7.04-7.15(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.44(s，1H)，7.61(s，1H)，7.88(s，1H)，8.44(broad t，1H)，8.72(brs，2H).
实施例249：
N2-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例248步骤A的副产物而获得无色无定形固体形式的标题化合物435mg(收率24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，1.58(t，J＝7.3，3H)，2.45(s，3H)，2.91(s，3H)，4.0-4.2(m，6H)，4.20(s，2H)，4.36(s，2H)，4.40(q，J＝7.3，2H)，6.87-6.97(m，2H)，7.10-7.15(m，1H)，7.47(s，1H)，7.53(s，1H)，7.74(s，1H).
步骤B：
N2-(2-乙基-6-甲基-2H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物434mg(0.928mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物245mg(收率48％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，1.46(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.82(s，2H)，4.01-4.21(m，4H)，4.23(s，2H)，4.37(q，J＝7.2，2H)，7.04-7.14(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.36(s，1H)，7.44(s，1H)，8.17(s，1H)，8.38(t，J＝5.8，1H)，8.70(brs，2H).
实施例250：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用实施例241步骤B的化合物767mg(1.82mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯534mg(2.49mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物621mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.52(s，3H)，2.92(s，3H)，4.06-4.22(m，8H)，4.38(s，2H)，4.63(dt，J＝4.3，14，2H)，6.12(tt，J＝4.3，56，1H)，7.18-7.26(m，5H)，7.70(s，1H)，7.89(s，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物621mg(1.28mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物557mg(收率95％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.40(s，3H)，2.86(s，3H)，3.98(s，2H)，4.07(d，J＝11.5，2H)，4.22(d，J＝11.5，2H)，4.27(s，2H)，4.82(dt，J＝3.6，15，2H)，6.38(tt，J＝3.6，55，1H)，7.25(brs，4H)，7.48(s，1H)，7.56(s，1H)，7.98(s，1H)，12.47(brs，1H).
步骤C：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物552mg(1.21mmol)、参考例2的化合物255mg(1.35mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物482mg(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.84(s，2H)，4.05(d，J＝11.4，2H)，4.21(d，J＝11.4，2H)，4.26(s，2H)，4.83(dt，J＝3.5，15，2H)，6.39(tt，J＝3.5，55，1H)，7.25(brs，4H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.98(s，1H)，8.39(t，J＝5.8，1H)，8.60(brs，2H).
实施例251：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
使用参考例133的化合物875mg(2.52mmol)、参考例18的化合物519mg(2.56mmol)，根据实施例241步骤A、B的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物919mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(t，J＝7.1，3H)，2.50(s，3H)，2.93(s，3H)，4.10(q，J＝7.1，2H)，4.13-4.23(m，6H)，4.39(s，2H)，6.91-6.99(m，2H)，7.20-7.26(m，1H)，7.28(s，1H)，7.71(s，1H)，7.93(s，1H)，9.85(brs，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用步骤A的化合物909mg(2.07mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯612mg(2.86mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物732mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.20(t，J＝7.1，3H)，2.53(s，3H)，2.92(s，3H)，4.07-4.23(m，8H)，4.38(s，2H)，4.63(dt，J＝4.4，13.6，2H)，6.12(tt，J＝4.4，56，1H)，6.91-6.99(m，2H)，7.20-7.25(m，2H)，7.69(s，1H)，7.90(s，1H).
步骤C：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤B的化合物732mg(1.45mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物660mg(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.41(s，3H)，2.87(s，3H)，3.97(s，2H)，4.12-4.25(m，4H)，4.28(s，2H)，4.82(dt，J＝3.6，15，2H)，6.38(tt，J＝3.6，55，1H)，7.05-7.13(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.48(s，1H)，7.57(s，1H)，7.98(s，1H)，12.45(brs，1H).
步骤D：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物654mg(1.38mmol)、参考例2的化合物285mg(1.51mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物599mg(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.83(s，2H)，4.09-4.24(m，4H)，4.27(s，2H)，4.83(dt，J＝3.5，15，2H)，6.38(tt，J＝3.5，55，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28-7.34(m，1H)，7.50(s，1H)，7.61(s，1H)，7.98(s，1H)，8.38(t，J＝5.7，1H)，8.56(brs，2H).
实施例252：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(6-甲基-1H-吲唑-5-基)甘氨酸 乙酯
使用参考例133的化合物908mg(2.61mmol)、参考例23的化合物485mg(2.64mmol)，根据实施例241步骤A、B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物971mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19-1.24(m，3H)，2.50(s，3H)，2.73 2.78(2s，3H)，2.80-3.01(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，4.01 4.05(2s，2H)，4.08-4.16(m，2H)，4.13 4.25(2s，2H)，4.94-5.03 5.50-5.59(m，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.29(s，1H)，7.73(s，1H)，7.96(s，1H)，9.96(brs，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用步骤A的化合物954mg(2.27mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯607mg(3.12mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色油状物形式的标题化合物747mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19-1.30(m，3H)，2.52(s，3H)，2.732.78(2s，3H)，2.79-3.01(m，2H)，3.08-3.18(m，2H)，4.01 4.05(2s，2H)，4.08-4.16(m，2H)，4.12 4.24(2s，2H)，4.64(dt，J＝4.3，13.5，2H)，4.9-5.05.4-5.6(m，1H)，6.12(tt，J＝4.3，56，1H)，7.1-7.2(m，4H)，7.25(s，1H)，7.72(s，1H)，7.93(s，1H).
步骤C：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤B的化合物747mg(1.54mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物651mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.42(s，3H)，2.64 2.76(2s，3H)，2.82-3.10(m，4H)，3.87 3.91(2s，2H)，4.06 4.19(2s，2H)，4.83(dt，J＝3.7，14，2H)，4.95-5.05 5.20-5.35(m，1H)，6.39(tt，J＝3.7，55，1H)，7.13-7.21(m，4H)，7.51(s，1H)，7.61(s，1H)，8.00 8.01(2s，1H).12.67(brs，1H).
步骤D：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物646mg(1.42mmol)、参考例2的化合物303mg(1.61mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物636mg(收率80％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.10-1.16(m，3H)，2.45(s，3H)，2.65 2.74(2s，3H)，2.82-3.07(m，8H)，3.35-3.42(m，2H)，3.76 3.80(2s，2H)，4.03 4.18(2s，2H)，4.84(dt，J＝3.6，15，2H)，4.85-4.95 5.20-5.35(m，1H)，7.12-7.20(m，4H)，7.52(s，1H)，7.64(s，1H)，8.00 8.01(2s，1H)，8.51(t，J＝5.8，1H)，8.54(brs，2H).
实施例253：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用实施例244步骤B的化合物1.92g(4.37mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯1.49g(6.96mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.56g(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.52(s，3H)，2.91(s，3H)，4.0-4.2(m，6H)，4.17(s，2H)，4.37(s，2H)，4.63(dt，J＝4.3，14，2H)，6.12(tt，J＝4.3，56，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.23(s，1H)，7.69(s，1H)，7.89(s，1H).
步骤B：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-1H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物1.53g(3.04mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物1.11g(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.85(s，2H)，4.01-4.24(m，4H)，4.26(s，2H)，4.83(dt，J＝3.5，15，2H)，6.39(tt，J＝3.5，55，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.50(s，1H)，7.60(s，1H)，7.98(s，1H)，8.39(t，J＝5.8，1H)，8.70(brs，2H).
实施例254：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例253步骤A的副产物而获得无色固体形式的标题化合物280mg(收率13％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.19(t，J＝7.1，3H)，2.46(s，3H)，2.92(s，3H)，4.0-4.2(m，6H)，4.19(s，2H)，4.36(s，2H)，4.67(dt，J＝4.3，13，2H)，6.18(tt，J＝4.3，56，1H)，6.88-7.00(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.46(s，1H)，7.52(s，1H)，7.81(s，1H).
步骤B：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物274mg(0.544mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物238mg(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.34(s，3H)，2.86(s，3H)，3.97(s，2H)，4.03-4.23(m，4H)，4.25(s，2H)，4.87(dt，J＝3.8，15，2H)，6.46(tt，J＝3.8，55，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.36(s，1H)，7.41(s，1H)，8.22(s，1H).
步骤C：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-2H-吲唑-5-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物235mg(0.494mmol)、参考例2的化合物111mg(0.590mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物237mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.82(s，2H)，4.00-4.22(m，4H)，4.23(s，2H)，4.88(dt，J＝3.8，11，2H)，6.47(tt，J＝3.8，55，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.26-7.30(m，1H)，7.39(s，1H)，7.46(s，1H)，8.23(s，1H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.56(brs，2H).
实施例255：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例136的化合物484mg(1.20mmol)、参考例17的化合物223mg(1.21mmol)、参考例2的化合物255mg(1.35mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物743mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝7.0，3H)，1.45(s，9H)，2.51(s，3H)，2.94(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.75(s，2H)，4.03(s，3H)，4.15(d，J＝11.7，2H)，4.23(d，J＝11.7，2H)，4.27(s，2H)，7.18-7.34(m，5H)，7.34(s，1H)，8.468.75(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤A的化合物734mg(1.04mmol)、三甲基环三硼氧烷0.19ml(1.36mmol)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物139mg(0.188mmol)、1.27mol/l磷酸钾水溶液2.50ml(3.18mmol)加入1，4-二
Figure BPA00001276321304321
烷8ml中，加热回流10小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物505mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.0，3H)，1.45(s，9H)，2.48(s，3H)，2.49(s，3H)，2.94(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.80(s，2H)，3.93(s，3H)，4.04(d，J＝11.4，2H)，4.20(d，J＝11.4，2H)，4.21(s，2H)，7.13(s，1H)，7.16-7.25(m，4H)，7.57(s，1H)，8.448.72(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物496mg(0.838mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物363mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.81(s，2H)，3.87(s，3H)，4.03(d，J＝11.4，2H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，4.25(s，2H)，7.24(brs，4H)，7.32(s，1H)，7.54(s，1H)，8.51(t，J＝5.9，1H)，8.64(brs，2H).
实施例256：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(3-碘-1，6-二甲基-1H-吲唑-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例136的化合物484mg(1.20mmol)、参考例19的化合物243mg(1.20mmol)、参考例2的化合物253mg(1.34mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物798mg(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.06(t，J＝7.0，3H)，1.45(s，9H)，2.51(s，3H)，2.93(s，3H)，3.15-3.25(m，2H)，3.28-3.35(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，3.75(s，2H)，4.03(s，3H)，4.08-4.23(m，4H)，4.26(s，2H)，6.90-6.99(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.19(s，1H)，7.33(s，1H)，8.428.72(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A的化合物791mg(1.10mmol)，根据实施例255步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物495mg(收率74％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.0，3H)，1.44(s，9H)，2.48(s，6H)，2.93(s，3H)，3.10-3.20(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.40-3.46(m，2H)，3.80(s，2H)，3.93(s，3H)，3.97-4.15(m，4H)，4.17(s，2H)，6.87-6.98(m，2H)，7.10-7.12(m，1H)，7.13(s，1H)，7.56(s，1H)，8.408.68(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，6-三甲基-1H-吲唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物486mg(0.797mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物361mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.38(s，3H)，2.42(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.81(s，2H)，3.87(s，3H)，3.98-4.20(m，4H)，4.23(s，2H)，7.04-7.13(m，2H)，7.25-7.29(m，1H)，7.32(s，1H)，7.53(s，1H)，8.49(t，J＝5.9，1H)，8.56(brs，2H).
实施例257：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸
使用参考例134的化合物903mg(2.60mmol)、参考例17的化合物595mg(3.22mmol)，根据实施例241步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物1.07g(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-1.6(m，2H)，1.65-1.80(m，1H)，1.85-2.10(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.32(s，3H)，2.89(s，3H)，3.65-3.75(m，1H)，3.80-3.95(m，1H)，4.06(s，2H)，4.12(d，J＝12，2H)，4.26(d，J＝12，2H)，4.32(s，2H)，5.65-5.70(m，1H)，7.25(brs，4H)，7.32(s，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，12.52(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)甘氨酸 乙酯
使用步骤A的化合物1.07g(2.39mmol)，根据实施例241步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物821mg(收率82％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.94(s，3H)，4.07-4.16(m，4H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，4.24(s，2H)，4.44(s，2H)，7.13-7.27(m，4H)，7.38(s，1H)，7.50(s，1H)，7.89(s，1H)，9.87(brs，1H).
步骤C：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)甘氨酸 乙酯
使用步骤B的化合物815mg(1.93mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物530mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，3H)，2.43(s，3H)，2.93(s，3H)，3.99(s，3H)，4.04-4.15(m，4H)，4.22(d，J＝11.3，2H)，4.26(s，2H)，4.44(s，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.46(s，1H)，7.79(s，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物513mg(1.18mmol)、参考例2的化合物319mg(1.69mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物450mg(收率74％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.32-3.42(m，2H)，3.92(s，5H)，4.09(d，J＝11.6，2H)，4.25(d，J＝11.6，2H)，4.32(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.30(s，1H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.59(brs，2H).
实施例258：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)甘氨酸 乙酯
作为实施例257步骤C的副产物而获得黄褐色无定形固体形式的标题化合物191mg(收率23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.2，3H)，2.40(s，3H)，2.93(s，3H)，4.08-4.23(m，8H)，4.13(s，3H)，4.45(s，2H)，7.17-7.27(m，5H)，7.37(s，1H)，7.67(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物181mg(0.416mmol)、参考例2的化合物135mg(0.717mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物151mg(收率71％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.86(s，2H)，4.07(s，3H)，4.09(d，J＝12，2H)，4.26(d，J＝12，2H)，4.28(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25(brs，4H)，7.40(s，1H)，8.09(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.55(brs，2H).
实施例259：
N2-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-[5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基]甘氨酸
使用参考例134的化合物749mg(2.16mmol)、参考例19的化合物439mg(2.17mmol)，根据实施例241步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物965mg(收率90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.5-1.6(m，2H)，1.6-1.8(m，1H)，1.8-2.1(m，2H)，2.3-2.4(m，1H)，2.32(s，3H)，2.88(s，3H)，3.6-3.8(m，1H)，3.8-3.9(m，1H)，4.06(s，2H)，4.06-4.25(m，4H)，4.31(s，2H)，5.68(dd，J＝2.4，9.6，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.23-7.30(m，1H)，7.32(s，1H)，7.46(s，1H)，7.87(s，1H)，12.51(brs，1H).
步骤B：
N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(5-甲基-1H-吲唑-6-基)甘氨酸 乙酯
使用步骤A的化合物961mg(1.94mmol)，根据实施例241步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物770mg(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.1，3H)，2.43(s，3H)，2.93(s，3H)，4.05-4.22(m，6H)，4.23(s，2H)，4.43(s，2H)，6.88-6.98(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.38(s，1H)，7.50(s，1H)，7.89(s，1H)，9.93(brs，1H).
步骤C：
N-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用步骤B的化合物750mg(1.71mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物546mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.1，3H)，2.43(s，3H)，2.92(s，3H)，3.99(s，3H)，4.04-4.21(m，6H)，4.25(s，2H)，4.42(s，2H)，6.86-6.98(m，2H)，7.10-7.18(m，1H)，7.25(s，1H)，7.46(s，1H)，7.79(s，1H).
步骤D：
N2-(1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物536mg(1.18mmol)、参考例2的化合物327mg(1.74mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物557mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.3-3.5(m，2H)，3.92(s，5H)，4.04-4.28(m，4H)，4.31(s，2H)，7.04-7.15(m，2H)，7.27-7.30(m，1H)，7.30(s，1H)，7.47(s，1H)，7.82(s，1H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.55(brs，2H).
实施例260：
N2-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例259步骤C的副产物而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物180mg(收率23％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.1，3H)，2.40(s，3H)，2.93(s，3H)，4.05-4.20(m，6H)，4.13(s，3H)，4.18(s，2H)，4.44(s，2H)，6.86-6.96(m，2H)，7.09-7.14(m，1H)，7.37(s，2H)，7.67(s，1H).
步骤B：
N2-(2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤A的化合物175mg(0.386mmol)、参考例2的化合物122mg(0.648mmol)，根据实施例241步骤D、E的方法获得无色固体形式的标题化合物134mg(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.86(s，2H)，4.03-4.32(m，4H)，4.07(s，3H)，4.27(s，2H)，7.04-7.15(m，2H)，7.21(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.40(s，1H)，8.09(s，1H)，8.31(t，J＝5.9，1H)，8.55(brs，2H).
实施例261：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)甘氨酸
使用参考例135的化合物2.55g(6.32mmol)、参考例17的化合物1.37g(7.42mmol)，根据实施例241步骤A的方法获得无色固体形式的标题化合物3.32g(收率98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.89(s，3H)，3.94(s，3H)，4.07(s，2H)，4.10(d，J＝11.7，2H)，4.25(d，J＝11.7，2H)，4.33(s，2H)，7.11(s，1H)，7.24(s，1H)，7.25(brs，4H)，12.4(brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A的化合物861mg(1.61mmol)，根据实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物859mg(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(t，J＝7.0，3H)，1.41(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.96(s，3H)，3.00-3.22(m，2H)，3.22-3.30(m，2H)，3.33-3.39(m，2H)，3.93(s，2H)，4.00(s，3H)，4.09(d，J＝11.4，2H)，4.22(s，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，7.18-7.27(m，6H)，7.988.15(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B的化合物406mg(0.577mmol)，根据实施例255步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物315mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(t，J＝7.1，3H)，1.42(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.49(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.90(s，5H)，4.08(d，J＝12，2H)，4.21(s，2H)，4.22(d，J＝12，2H)，7.17-7.26(m，5H)，7.41(s，1H)，8.098.28(2brs，1H).
步骤D：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤C的化合物313mg(0.838mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物156mg(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.83(s，3H)，3.92(s，2H)，4.09(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.32(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25(brs，4H)，7.40(s，1H)，8.38(t，J＝5.8，1H)，8.77(brs，2H).
实施例262：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例135的化合物799mg(1.98mmol)、参考例19的化合物418mg(2.06mmol)、参考例2的化合物433mg(2.30mmol)，根据实施例241步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.38g(收率97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(t，J＝7.0，3H)，1.41(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.34-3.39(m，2H)，3.94(s，2H)，4.00(s，3H)，4.02-4.22(m，4H)，4.20(s，2H)，6.89-6.98(m，2H)，7.12-7.16(m，1H)，7.23(s，2H)，7.938.10(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A的化合物508mg(0.704mmol)，根据实施例255步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物399mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(t，J＝7.1，3H)，1.42(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.49(s，3H)，2.95(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.90(s，5H)，3.98-4.22(m，4H)，4.15(s，2H)，6.88-6.98(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.19(s，1H)，7.41(s，1H)，8.038.24(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物397mg(0.651mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物153mg(收率43％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.84(s，3H)，3.92(s，2H)，4.04-4.27(m，4H)，4.32(s，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.23(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，8.38(t，J＝5.8，1H)，8.78(brs，2H).
实施例263：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-碘-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例135的化合物587mg(1.46mmol)、参考例23的化合物272mg(1.48mmol)、参考例2的化合物358mg(1.90mmol)，根据实施例241步骤A、实施例1步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物874mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(t，J＝7.0，3H)，1.42(brs，9H)，2.44(s，3H)，2.722.80(2s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，3.0-3.3(m，7H)，3.3-3.4(m，2H)，3.923.964.07(3brs，4H)，4.034.04(2s，3H)，4.615.58(2brs，1H)，7.1-7.3(m，6H)，7.998.19(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A的化合物863mg(1.23mmol)，根据实施例255步骤B的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物664mg(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.97(t，J＝6.9，3H)，1.42(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.702.80(2s，3H)，2.82-2.90(m，1H)，2.98-3.45(m，9H)，3.80-4.06(m，4H)，3.933.94(2s，3H)，4.615.59(2brs，1H)，7.1-7.3(m，5H)，7.43(s，1H)，8.118.32(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，3，5-三甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物660mg(1.12mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物425mg(收率72％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13-1.17(m，3H)，2.37(s，3H)，2.39(s，3H)，2.662.77(2s，3H)，2.85-3.10(m，8H)，3.3-3.4(m，2H)，3.823.87(2s，2H)，3.843.86(2s，3H)，4.094.25(2s，2H)，4.93-5.055.25-5.38(2m，1H)，7.13-7.22(m，4H)，7.247.28(2s，1H)，7.42(s，1H)，8.44-8.52(m，1H)，8.73(brs，2H).
实施例264：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-乙基-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1，5-二甲基-3-乙烯基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向甲苯8ml中加入实施例261步骤B的化合物583mg(0.829mmol)、三-正丁基乙烯基锡415mg(1.31mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物74mg(0.105mmol)、氯化锂94mg(2.22mmol)，加热回流100分钟。将反应液冷却后，用乙酸乙酯稀释，用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得黄色无定形固体形式的标题化合物446mg(收率89％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(t，J＝6.9，3H)，1.41(brs，9H)，2.43(s，3H)，2.96(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.3-3.4(m，2H)，3.93(s，2H)，3.95(s，3H)，4.08(d，J＝11，2H)，4.22(s，2H)，4.23(d，J＝11，2H)，5.44(dd，J＝1.2，12，1H)，6.00(dd，J＝1.2，18，1H)，6.95(dd，J＝12，18，1H)，7.15-7.28(m，5H)，7.69(s，1H)，8.08.1(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-乙基-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤A的化合物439mg(0.727mmol)溶解于乙醇15ml-四氢呋喃1ml的混合溶剂中，接着加入10％钯碳(含水)0.40g，在氢气环境下在室温搅拌5小时。将反应液用硅藻土过滤，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物392mg(收率89％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.96(t，J＝7.1，3H)，1.36(t，J＝7.5，3H)，1.42(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.91(q，J＝7.5，2H)，2.96(s，3H)，3.0-3.1(m，2H)，3.1-3.3(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.91(s，5H)，4.08(d，J＝11.3，2H)，4.21(s，2H)，4.23(d，J＝11.3，2H)，7.17-7.26(m，5H)，7.45(s，1H)，8.088.28(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3-乙基-1，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物382mg(0.631mmol)，根据实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物265mg(收率77％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.1，3H)，1.26(t，J＝7.5，3H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.82(q，J＝7.5，2H)，2.88(s，3H)，3.33-3.40(m，2H)，3.84(s，3H)，3.91(s，2H)，4.08(d，J＝11.5，2H)，4.25(d，J＝11.5，2H)，4.31(s，2H)，7.22(s，1H)，7.25(brs，4H)，7.44(s，1H)，8.37(t，J＝5.9，1H)，8.70(brs，2H).
实施例241～264的化合物如下所示。
[表17-1]
Figure BPA00001276321304431
[表17-2]
实施例265：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用实施例257步骤B的化合物1.25g(2.97mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯859mg(4.01mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物982mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.1，3H)，2.43(s，3H)，2.93(s，3H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.12(q，J＝7.1，2H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，4.24(s，2H)，4.44(s，2H)，4.63(dt，J＝4.3，14，2H)，6.10(tt，J＝4.3，56，1H)，7.18-7.26(m，5H)，7.47(s，1H)，7.86(s，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物975mg(2.01mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物843mg(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.87(s，3H)，4.05(s，2H)，4.06(d，J＝11.5，2H)，4.24(d，J＝11.5，2H)，4.32(s，2H)，4.78(dt，J＝3.6，15，2H)，6.35(tt，J＝3.6，55，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.36(s，1H)，7.47(s，1H)，7.92(s，1H)，12.48(brs，1H).
步骤C：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物325mg(0.710mmol)、参考例2的化合物177mg(0.940mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物272mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.39(m，2H)，3.92(s，2H)，4.09(d，J＝11.4，2H)，4.24(d，J＝11.4，2H)，4.33(s，2H)，4.80(dt，J＝3.6，15，2H)，6.37(tt，J＝3.6，55，1H)，7.25(brs，4H)，7.41(s，1H)，7.49(s，1H)，7.94(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.61(brs，2H).
实施例266：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例265步骤A的副产物而获得无色无定形固体形式的标题化合物346mg(收率24％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.22(t，J＝7.1，3H)，2.40(s，3H)，2.94(s，3H)，4.10-4.26(m，8H)，4.46(s，2H)，4.65(dt，J＝4.4，13，2H)，6.19(tt，J＝4.4，56，1H)，7.18-7.26(m，4H)，7.37(s，1H)，7.40(s，1H)，7.78(s，1H).
步骤B：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物340mg(0.700mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物267mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.88(s，3H)，4.01(s，2H)，4.11(d，J＝11.5，2H)，4.26(d，J＝11.5，2H)，4.31(s，2H)，4.85(dt，J＝3.9，15，2H)，6.46(tt，J＝3.9，55，1H)，7.18(s，1H)，7.22-7.28(m，4H)，7.43(s，1H)，8.18(s，1H)，12.48(brs，1H).
步骤C：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物264mg(0.577mmol)、参考例2的化合物152mg(0.807mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物220mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11(t，J＝7.3，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.34-3.40(m，2H)，3.88(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.29(s，2H)，4.86(dt，J＝3.8，15，2H)，6.47(tt，J＝3.8，55，1H)，7.22(s，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.45(s，1H)，8.19(s，1H)，8.29(t，J＝5.8，1H)，8.39(brs，2H).
实施例267：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
使用实施例259步骤B的化合物1.46g(3.32mmol)、三氟甲磺酸2，2-二氟乙酯957mg(4.47mmol)，根据实施例241步骤C的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.09g(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.21(t，J＝7.1，3H)，2.43(s，3H)，2.93(s，3H)，4.04-4.21(m，6H)，4.23(s，2H)，4.43(s，2H)，4.64(dt，J＝4.3，14，2H)，6.10(tt，J＝4.3，55，1H)，6.88-6.98(m，2H)，7.11-7.16(m，1H)，7.26(s，1H)，7.48(s，1H)，7.86(s，1H).
步骤B：
N-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物1.08mg(2.14mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物925mg(收率91％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.32(s，3H)，2.86(s，3H)，4.04-4.26(m，4H)，4.05(s，2H)，4.31(s，2H)，4.79(dt，J＝3.6，15，2H)，6.35(tt，J＝3.6，55，1H)，7.04-7.15(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.36(s，1H)，7.47(s，1H)，7.92(s，1H)，12.48(brs，1H).
步骤C：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物322mg(0.677mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物268mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.91(s，2H)，4.05-4.26(m，4H)，4.31(s，2H)，4.80(dt，J＝3.7，15，2H)，6.37(tt，J＝3.7，55，1H)，7.05-7.15(m，2H)，7.26-7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，7.49(s，1H)，7.94(s，1H)，8.34(broad t，1H)，8.60(brs，2H).
实施例268：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸 乙酯
作为实施例267步骤A的副产物而获得无色无定形固体形式的标题化合物313mg(收率19％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.23(t，J＝7.2，3H)，2.40(s，3H)，2.94(s，3H)，4.08-4.22(m，8H)，4.45(s，2H)，4.65(dt，J＝4.4，13，2H)，6.19(tt，J＝4.4，56，1H)，6.87-6.97(m，2H)，7.11-7.15(m，1H)，7.36(s，1H)，7.40(s，1H)，7.78(s，1H).
步骤B：
N-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}甘氨酸
使用步骤A的化合物308mg(0.612mmol)，根据实施例241步骤D的方法获得无色固体形式的标题化合物202mg(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.29(s，3H)，2.87(s，3H)，4.00(s，2H)，4.07-4.27(m，4H)，4.30(s，2H)，4.85(dt，J＝3.9，15，2H)，6.46(tt，J＝3.9，55，1H)，7.04-7.16(m，2H)，7.17(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.43(s，1H)，8.18(s，1H)，12.45(brs，1H).
步骤C：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物201mg(0.423mmol)、参考例2的化合物103mg(0.547mmol)，根据实施例1步骤B、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物172mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.30-3.42(m，2H)，3.88(s，2H)，4.06-4.25(m，4H)，4.28(s，2H)，4.86(dt，J＝3.8，15，2H)，6.47(tt，J＝3.8，55，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.22(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.45(s，1H)，8.19(s，1H)，8.29(t，J＝5.8，1H)，8.55(brs，2H).
实施例269：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2，3，5-三甲基-2H-吲唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例137的化合物146mg(0.501mmol)、参考例19的化合物102mg(0.503mmol)、参考例2的化合物106mg(0.563mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物191mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.31-3.43(m，2H)，3.87(s，2H)，3.97(s，3H)，4.01-4.24(m，4H)，4.27(s，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.10(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.38(s，1H)，8.32(t，J＝5.9，1H)，8.56(brs，2H).
实施例270：
N2-(2-乙基-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例138的化合物182mg(0.596mmol)、参考例19的化合物124mg(0.612mmol)、参考例2的化合物132mg(0.701mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物236mg(收率71％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.1，3H)，1.37(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.52(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.85(s，2H)，4.03-4.11(m，2H)，4.17-4.32(m，4H)，4.26(s，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.13(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.36(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.62(brs，2H).
实施例271：
N2-(1-乙基-3，5-二甲基-1H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例139的化合物82mg(0.269mmol)、参考例19的化合物55mg(0.271mmol)、参考例2的化合物70mg(0.372mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物85mg(收率56％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.3，3H)，1.30(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.39(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.33-3.38(m，2H)，3.91(s，2H)，4.02-4.11(m，2H)，4.16-4.28(m，2H)，4.22(q，J＝7.2，2H)，4.30(s，2H)，7.04-7.15(m，2H)，7.23(s，1H)，7.25-7.31(m，1H)，7.40(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.70(brs，2H).
实施例272：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例140的化合物185mg(0.542mmol)、参考例17的化合物106mg(0.574mmol)、参考例2的化合物131mg(0.696mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物271mg(收率86％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.55(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.32-3.45(m，2H)，3.87(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.29(s，2H)，4.80(dt，J＝3.8，15，2H)，6.45(dt，J＝3.8，55，1H)，7.12(s，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.39(s，H)，8.31(t，J＝5.9，1H)，8.64(brs，2H).
实施例273：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-3，5-二甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例140的化合物192mg(0.563mmol)、参考例19的化合物118mg(0.582mmol)、参考例2的化合物147mg(0.563mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物264mg(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.55(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.30-3.45(m，2H)，3.87(s，2H)，4.04-4.25(m，4H)，4.27(s，2H)，4.79(dt，J＝3.7，15，2H)，6.44(dt，J＝3.7，55，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.12(s，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.39(s，H)，8.29(t，J＝6.0，1H)，8.56(brs，2H).
实施例274：
N2-(3-乙基-2，5-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例141的化合物123mg(0.403mmol)、参考例19的化合物82mg(0.405mmol)、参考例2的化合物94mg(0.499mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物150mg(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.22(t，J＝7.6，3H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，2.98(q，J＝7.6，2H)，3.34-3.42(m，2H)，3.86(s，2H)，3.99(s，3H)，4.02-4.11(m，2H)，4.17-4.25(m，2H)，4.26(s，2H)，7.05-7.15(m，2H)，7.12(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.41(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，8.54(brs，2H).
实施例275：
N2-(2，3-二乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例142的化合物129mg(0.404mmol)、参考例17的化合物76mg(0.412mmol)、参考例2的化合物104mg(0.552mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物170mg(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，1.23(t，J＝7.5，3H)，1.41(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，2.99(q，J＝7.5，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.86(s，2H)，4.10(d，J＝11.6，2H)，4.26(d，J＝11.6，2H)，4.29(s，2H)，4.30(q，J＝7.2，2H)，7.15(s，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.42(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.78(brs，2H).
实施例276：
N2-(2，3-二乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例142的化合物131mg(0.410mmol)、参考例19的化合物86mg(0.424mmol)、参考例2的化合物104mg(0.552mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物160mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，1.23(t，J＝7.5，3H)，1.40(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，2.99(q，J＝7.5，2H)，3.34-3.41(m，2H)，3.86(s，2H)，4.05-4.24(m，4H)，4.27(s，2H)，4.30(q，J＝7.2，2H)，7.05-7.13(m，2H)，7.15(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.40(s，1H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.76(brs，2H).
实施例277：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例143的化合物206mg(0.580mmol)、参考例17的化合物110mg(0.596mmol)、参考例2的化合物138mg(0.733mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物286mg(收率83％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.23(t，J＝7.5，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.02(q，J＝7.5，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.87(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.26(d，J＝11.4，2H)，4.29(s，2H)，4.80(dt，J＝3.9，15，2H)，6.48(tt，J＝3.9，55，1H)，7.14(s，1H)，7.24-7.27(m，4H)，7.44(s，1H)，8.31(t，J＝5.8，1H)，8.69(brs，2H).
实施例278：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-2H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例143的化合物196mg(0.552mmol)、参考例19的化合物113mg(0.558mmol)、参考例2的化合物130mg(0.563mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物259mg(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12(t，J＝7.2，3H)，1.23(t，J＝7.5，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.02(q，J＝7.5，2H)，3.3-3.5(m，2H)，3.87(s，2H)，4.06-4.24(m，4H)，4.28(s，2H)，4.80(dt，J＝3.9，15，2H)，6.47(tt，J＝3.9，55，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.13(s，1H)，7.27-7.31(m，1H)，7.43(s，1H)，8.30(t，J＝5.6，1H)，8.64(brs，2H).
实施例279：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例144的化合物178mg(0.501mmol)、参考例19的化合物106mg(0.523mmol)、参考例2的化合物114mg(0.606mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得黄褐色固体形式的标题化合物124mg(收率41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，1.27(t，J＝7.6，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.84(q，J＝7.6，2H)，2.87(s，3H)，3.34-3.41(m，2H)，3.90(s，2H)，4.04-4.26(m，4H)，4.31(s，2H)，4.70(dt，J＝3.6，15，2H)，6.33(tt，J＝3.6，55，1H)，7.04-7.14(m，2H)，7.24-7.30(m，1H)，7.33(s，1H)，7.47(s，1H)，8.35(t，J＝5.6，1H)，8.67(brs，2H).
实施例280：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例145的化合物391mg(1.10mmol)、参考例17的化合物207mg(1.12mmol)、参考例2的化合物227mg(1.21mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物536mg(收率77％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.27(s，3H)，2.50-2.56(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.81(s，2H)，4.08(d，J＝11.4，2H)，4.23(s，2H)，4.24(d，J＝11.4，2H)，4.31(dt，J＝4.1，15，2H)，6.20(tt，J＝4.1，56，1H)，7.02(s，1H)，7.08(s，1H)，7.23-7.29(m，4H)，8.40(t，J＝5.7，1H)，8.82(brs，2H).
实施例281：
N2-[1-(2，2-二氟乙基)-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例145的化合物395mg(1.11mmol)、参考例19的化合物228mg(1.13mmol)、参考例2的化合物229mg(1.22mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物549mg(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.27(s，3H)，2.50-2.57(m，2H)，2.74-2.79(m，2H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.81(s，2H)，4.03-4.28(m，4H)，4.21(s，2H)，4.31(dt，J＝4.1，14，2H)，6.20(tt，J＝4.1，56，1H)，7.02(s，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.07(s，1H)，7.27-7.32(m，1H)，8.38(t，J＝5.8，1H)，8.75(brs，2H).
实施例282：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例146的化合物297mg(0.868mmol)、参考例17的化合物163mg(0.883mmol)、参考例2的化合物180mg(0.956mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物453mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.90(s，2H)，3.93(dt，J＝3.5，16，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.31(s，2H)，4.46(s，2H)，6.27(tt，J＝3.5，15，1H)，7.24-7.28(m，4H)，7.36(s，1H)，7.47(s，1H)，8.28(t，J＝5.8，1H)，8.64(brs，2H).
实施例283：
N2-[2-(2，2-二氟乙基)-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用参考例146的化合物306mg(0.894mmol)、参考例19的化合物190mg(0.938mmol)、参考例2的化合物213mg(1.13mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物426mg(收率75％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.37(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.90(s，2H)，3.93(dt，J＝3.6，16，2H)，4.04-4.27(m，4H)，4.30(s，2H)，4.46(s，2H)，6.27(tt，J＝3.6，55，1H)，7.05-7.16(m，2H)，7.27-7.32(m，1H)，7.36(s，1H)，7.47(s，1H)，8.27(t，J＝5.7，1H)，8.57(brs，2H).
实施例284：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-乙基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例147的化合物237mg(0.774mmol)、参考例17的化合物145mg(0.785mmol)、参考例2的化合物161mg(0.855mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物366mg(收率82％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.12-1.17(m，6H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.87(s，3H)，3.32-3.39(m，2H)，3.50(q，J＝7.2，2H)，3.89(s，2H)，4.10(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.30(s，2H)，4.34(s，2H)，7.23-7.29(m，4H)，7.32(s，1H)，7.43(s，1H)，8.29(t，J＝5.7，1H)，8.65(brs，2H).
实施例285：
N2-(2-乙基-6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用参考例147的化合物251mg(0.819mmol)、参考例19的化合物171mg(0.844mmol)、参考例2的化合物201mg(1.07mmol)，根据实施例204步骤A、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物350mg(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11-1.17(m，6H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.86(s，3H)，3.32-3.40(m，2H)，3.50(q，J＝7.2，2H)，3.89(s，2H)，4.04-4.26(m，4H)，4.29(s，2H)，4.34(s，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.27-7.33(m，1H)，7.32(s，1H)，7.43(s，1H)，8.28(t，J＝5.7，1H)，8.63(brs，2H).
实施例286：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向乙醇20ml中加入实施例2步骤A的化合物1.10g(2.00mmol)、乙酸钠347mg(4.23mmol)、盐酸羟胺292mg(4.20mmol)，加热回流210分钟。反应液冷却后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物，通过在减压下浓缩溶液而获得1.19g的无色无定形固体。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.03(t，J＝7.1，3H)，1.40(brs，9H)，1.80(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.94(s，3H)，3.05-3.20(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.37-3.43(m，2H)，3.81(s，2H)，4.12(d，J＝11.4，2H)，4.20(s，2H)，4.22(d，J＝11.4，2H)，4.95(brs，2H)，7.16-7.28(m，6H)，7.56(brs，1H)，8.368.59(2brs，1H).
步骤B：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304561
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤A的化合物406mg(0.698mmol)、二氟乙酸0.12ml(1.90mmol)、WSC530mg(2.76mmol)溶解于1，4-二烷5ml中，加热回流5小时。将反应液用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释后，将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、稀氢氧化钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷→乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物97mg(收率22％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.0，3H)，1.43(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.95(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.83(s，2H)，4.18(d，J＝11.4，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.30(s，2H)，6.84(t，J＝52，1H)，7.19-7.32(m，5H)，7.72(d，J＝7.5，1H)，7.96(d，J＝1.5，1H)，8.338.60(2brs，1H).
步骤C：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304563
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B的化合物96mg(0.150mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物86mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.14(d，J＝11.5，2H)，4.27(d，J＝11.5，2H)，4.37(s，2H)，7.26(brs，4H)，7.33(d，J＝7.9，1H)，7.55(t，J＝52，1H)，7.57(dd，J＝1.4，7.9，1H)，7.78(d，J＝1.4，1H)，8.33(broad t，1H)，8.68(brs，2H).
实施例287：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-3-基]苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1，2，4-二唑-3-基]苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向N，N-二甲基甲酰胺5ml中加入实施例286步骤A的化合物350mg(0.602mmol)、三乙基胺0.12ml(0.86mmol)、三氟乙酸酐0.090ml(0.64mmol)，在100℃加热搅拌90分钟。反应液冷却后，用乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂稀释。将有机层用水、10％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，将残渣通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷→乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物235mg(收率59％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.0，3H)，1.43(brs，9H)，2.42(s，3H)，2.96(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.83(s，2H)，4.19(d，J＝11.7，2H)，4.26(d，J＝11.7，2H)，4.32(s，2H)，7.19-7.28(m，4H)，7.31(d，J＝7.8，1H)，7.72(d，J＝7.8，1H)，7.94(d，J＝1.6，1H)，8.308.60(2brs，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-5-[5-(三氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304572
二唑-3-基]苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B的化合物233mg(0.353mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物197mg(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.36(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.4，2H)，4.27(d，J＝11.4，2H)，4.37(s，2H)，7.26(brs，4H)，7.35(d，J＝7.8，1H)，7.58(dd，J＝1.4，7.8，1H)，7.77(d，J＝1.4，1H)，8.34(t，J＝6.0，1H)，8.66(brs，2H).
实施例288：
N2-{4-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304573
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{4-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例62步骤A的化合物1.18g(2.15mmol)，根据实施例286步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.30g。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.1，3H)，1.42(brs，9H)，1.72(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.95(s，3H)，3.09-3.13(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.35-3.41(m，2H)，3.86(s，2H)，4.15(d，J＝11.4，2H)，4.21(s，2H)，4.25(d，J＝11.4，2H)，4.82(brs，2H)，7.20-7.28(m，6H)，7.43(s，1H)，8.098.30(2brs，1H).
步骤B：
N2-{4-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304581
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A的化合物406mg(0.698mmol)，根据实施例286步骤B、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物78mg(收率18％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.92(s，3H)，3.36-3.41(m，2H)，3.98(s，2H)，4.16(d，J＝11.5，2H)，4.29(d，J＝11.5，2H)，4.41(s，2H)，7.10(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.52(t，J＝52，1H)，7.73(dd，J＝2.0，8.4，1H)，7.77(d，J＝2.0，1H)，8.33(broad t，1H)，8.68(brs，2H).
实施例265～288的化合物如下所示。
[表18-1]
Figure BPA00001276321304591
[表18-2]
Figure BPA00001276321304601
实施例289：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{2-甲基-4-[5-(三氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304602
二唑-3-基]苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例288步骤A的化合物355mg(0.610mmol)，根据实施例287步骤A、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物83mg(收率22％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.92(s，3H)，3.3-3.4(m，2H)，3.99(s，2H)，4.17(d，J＝11.6，2H)，4.29(d，J＝11.6，2H)，4.42(s，2H)，7.09(d，J＝8.4，1H)，7.2-7.3(m，4H)，7.75(d，J＝8.4，1H)，7.77(s，1H)，8.34(t，J＝5.7，1H)，8.65(brs，2H).
实施例290：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304603
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例61的化合物534mg(2.15mmol)、参考例19的化合物442mg(2.18mmol)、参考例2的化合物452mg(2.40mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物1.07g(收率88％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.41(brs，9H)，2.39(s，3H)，2.96(s，3H)，3.13-3.19(m，2H)，3.20-3.35(m，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.82(s，2H)，4.14-4.28(m，4H)，4.24(s，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.16-7.20(m，1H)，7.22-7.25(m，2H)，7.48(s，1H)，8.028.36(2brs，1H).
步骤B：
N2-{5-[氨基(羟基亚氨基)甲基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤A的化合物1.04g(1.84mmol)，根据实施例286步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物1.08g(收率98％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.04(t，J＝7.1，3H)，1.40(brs，9H)，1.75(brs，1H)，2.33(s，3H)，2.94(s，3H)，3.1-3.2(m，2H)，3.2-3.3(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.80(s，2H)，4.06-4.23(m，4H)，4.19(s，2H)，4.95(brs，2H)，6.90-6.98(m，2H)，7.13-7.19(m，2H)，7.24-7.26(m，1H)，7.56(brs，1H)，8.348.57(2brs，1H).
步骤C：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304611
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用步骤B的化合物1.06g(1.77mmol)、二氟乙酸酐463mg(2.66mmol)，根据实施例287步骤A的方法获得无色无定形固体形式的标题化合物838mg(收率72％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.1，3H)，1.43(brs，9H)，2.41(s，3H)，2.95(s，3H)，3.10-3.25(m，2H)，3.25-3.35(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.82(s，2H)，4.12-4.26(m，4H)，4.30(s，2H)，6.85(t，J＝52，1H)，6.90-6.98(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.30(d，J＝7.9，1H)，7.72(d，J＝7.5，1H)，7.95(d，J＝1.4，1H)，8.308.58(2brs，1H).
步骤D：
N2-{5-[5-(二氟甲基)-1，2，4-二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤C的化合物821mg(1.24mmol)，根据实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物670mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.35(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.35-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.08-4.29(m，4H)，4.36(s，2H)，7.05-7.16(m，2H)，7.28-7.32(m，1H)，7.33(d，J＝8.0，1H)，7.55(t，J＝52，1H)，7.57(dd，J＝1.6，8.0，1H)，7.78(d，J＝1.6，1H)，8.34(t，J＝5.8，1H)，8.75(brs，2H).
实施例291：
N2-{4-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304621
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-(4-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例68的化合物524mg(2.11mmol)、参考例19的化合物434mg(2.14mmol)、参考例2的化合物445mg(2.36mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物1.04g(收率87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.1，3H)，1.39(brs，9H)，2.33(s，3H)，2.98(s，3H)，3.06-3.12(m，2H)，3.15-3.30(m，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.92(s，2H)，4.09-4.26(m，4H)，4.29(s，2H)，6.92-7.00(m，2H)，7.14-7.20(m，2H)，7.39(d，J＝1.8，1H)，7.41(s，1H)，7.878.08(2brs，1H).
步骤B：
N2-{4-[5-(二氟甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304622
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A的化合物982mg(1.73mmol)，根据实施例286步骤A、实施例290步骤C、实施例205步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物451mg(收率41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.91(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.97(s，2H)，4.12-4.31(m，4H)，4.40(s，2H)，7.05-7.11(m，1H)，7.10(d，J＝8.6，1H)，7.14-7.18(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.52(t，J＝52，1H)，7.73(dd，J＝1.8，8.6，1H)，7.76(d，J＝1.8，1H)，8.33(t，J＝5.8，1H)，8.72(brs，2H).
实施例292：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[5-(羟基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304631
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{5-[5-(氯甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304632
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将实施例290步骤B的化合物4.82g(8.04mmol)溶解于1，4-二
Figure BPA00001276321304633
烷70ml，在室温下加入氧化镁355mg(8.81mmol)、氯乙酰氯0.67ml(8.42mmol)后，在100℃搅拌1小时。将反应液冷却至室温后，用乙酸乙酯稀释，将有机层用饱和食盐水洗净后，用无水硫酸镁干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物3.40g(收率64％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.43(brs，9H)，2.40(s，3H)，2.95(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.24-3.36(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.81(s，2H)，4.09-4.25(m，4H)，4.28(s，2H)，4.72(s，2H)，6.90-7.01(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.29(d，J＝7.7，1H)，7.70(d，J＝8.2，1H)，7.93(s，1H)，8.328.60(2brs，1H).
步骤B：
N2-[5-{5-[(乙酰氧基)甲基]-1，2，4-
Figure BPA00001276321304634
二唑-3-基}-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向N，N-二甲基甲酰胺40ml中加入步骤A的化合物3.39g(5.15mmol)、乙酸钠1.37g(16.7mmol)，在60℃搅拌5小时。将反应液冷却至室温后，加入乙酸乙酯-己烷＝1∶1的混合溶剂以及水，萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用无水硫酸镁干燥后，过滤不溶物，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得淡黄色无定形固体形式的标题化合物3.15g(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.05(t，J＝7.2，3H)，1.43(brs，9H)，2.22(s，3H)，2.40(s，3H)，2.94(s，3H)，3.10-3.24(m，2H)，3.24-3.35(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.81(s，2H)，4.09-4.32(m，4H)，4.28(s，2H)，5.33(s，2H)，6.89-6.99(m，2H)，7.13-7.18(m，1H)，7.28(d，J＝8.2，1H)，7.70(d，J＝7.7，1H)，7.94(s，1H)，8.328.61(2brs，1H).
步骤C：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{5-[5-(羟基甲基)-1，2，4-
Figure BPA00001276321304641
二唑-3-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
在室温下，将步骤B的化合物535mg(0.785mmol)溶解于2当量盐酸-乙醇溶液8ml，在同温度搅拌24小时。向反应液中加入稀氨水，使溶液成为碱性后，将有机层用二氯甲烷萃取，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(使用NH硅胶，乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得363mg的无色无定形固体。将其溶解于乙醇1ml后，加入2当量盐酸-乙醇0.34ml。向溶液中加入乙醚，过滤析出的固体，用乙醚洗净后，通过在减压下干燥而获得无色固体形式的标题化合物357mg(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.34(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.88(s，3H)，3.30-3.41(m，2H)，3.93(s，2H)，4.09-4.29(m，4H)，4.34(s，2H)，4.79(s，2H)，6.09(brs，1H)，7.05-7.18(m，2H)，7.28-7.33(m，2H)，7.54(d，J＝9.2，1H)，7.77(s，1H)，8.32(t，J＝5.7，1H)，8.65(brs，2H).
实施例293：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-4-嘧啶-5-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(4-碘-2-甲基苯基)-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例121的化合物6.33g(18.1mmol)、参考例17的化合物3.51g(19.0mmol)、参考例2的化合物3.47g(19.0mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得茶色油状物形式的标题化合物11.24g(收率96％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.94(brs，3H)，1.361.39(2s，11H)，2.20(s，3H)，2.87(s，3H)，3.02-3.15(m，4H)，3.76(s，2H)，4.08-4.26(m，6H)，6.87(d，J＝8.4，1H)，7.23-7.28(m，4H)，7.35-7.38(m，1H)，7.43(s，1H).
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-4-嘧啶-5-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A的化合物325mg(0.500mmol)、嘧啶-5-硼酸74mg(0.600mmol)，根据实施例255步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物167mg(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.3，3H)，2.35(s，3H)，2.87-2.90(m，2H)，3.36-3.41(m，3H)，3.84(brs，4H)，3.94(s，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.26-4.29(m，2H)，4.36(s，2H)，7.17(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.52-7.54(m，1H)，7.58(s，1H)，8.33-8.37(m，1H)，8.82(brs，2H)，9.09(s，2H)，9.12(s，1H).
实施例294：
N2-[4-(6-氨基吡啶-3-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 3盐酸盐
使用实施例293步骤A的化合物325mg(0.500mmol)、2-氨基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶132mg(0.600mmol)，根据实施例255步骤B、实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物197mg(收率63％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.89(brs，3H)，3.90(s，2H)，4.11-4.14(m，2H)，4.26-4.32(m，4H)，7.07(d，J＝9.2，1H)，7.14(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.29(m，4H)，7.35-7.38(m，1H)，7.42(s，1H)，8.07(brs，1H)，8.20-8.26(m，2H)，8.33-8.35(m，1H)，8.79(brs，2H).
实施例295：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[5-(甲基氧基羰基)吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷-2-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将实施例293步骤A的化合物2.16g(3.33mmol)、联硼酸新戊二醇酯(bis(neopentylglycolato)diboron)827mg(3.66mmol)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物123mg(0.167mmol)、乙酸钾490mg(5.00mmol)溶解于1，4-二
Figure BPA00001276321304661
烷7ml，加热回流5小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，将有机层用水、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。过滤不溶物，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得粗制茶色油状物形式的标题化合物2.04g(收率97％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[5-(甲氧基羰基)吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将步骤A所得化合物510mg(0.802mmol)、6-溴烟酸甲酯208mg(0.962mmol)、双(三环己基膦)钯(II)二氯化物59mg(0.080mmol)、1.27mol/l磷酸钾水溶液0.95ml溶解于1，4-二
Figure BPA00001276321304662
烷4ml，加热回流8小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，将有机层用水、饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得茶色油状物形式的标题化合物375mg(收率71％)。
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[5-(甲基氧基羰基)吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤B的化合物78mg(0.118mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物25mg(收率33％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.3，3H)，2.36(s，3H)，2.86-2.91(m，7H)，3.37-3.42(m，2H)，3.90(s，3H)，3.98-4.23(m，4H)，4.27-4.42(m，4H)，7.09(d，J＝8.6，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.89-7.91(m，1H)，7.97(s，1H)，8.08(d，J＝8.4，1H)，8.33-8.41(m，2H)，8.89(brs，2H)，9.08(s，1H).
实施例296：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例295步骤A的化合物510mg(0.802mmol)、2-溴噻唑-4-羧酸乙酯227mg(0.962mmol)，根据实施例295步骤B的方法获得茶色油状物形式的标题化合物282mg(收率52％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[4-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A的化合物36mg(0.053mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物14mg(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，1.33(t，J＝7.4，3H)，2.34(s，3H)，2.87-2.91(m，7H)，3.37-3.41(m，2H)，3.91-3.96(m，2H)，4.14-4.17(m，2H)，4.27-4.39(m，6H)，7.07(d，J＝8.4，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.64-7.71(m，2H)，8.36(t，J＝5.7，1H)，8.47(s，1H)，8.81(brs，2H).
实施例297：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(6-氧代-1，6-二氢哒嗪-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用实施例295步骤A的化合物510mg(0.802mmol)、3-氯-6-甲氧基哒嗪139mg(0.962mmol)，根据实施例295步骤B的方法获得茶色油状物形式的N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2-甲基苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺250mg。使用该油状物210mg(0.332mmol)，根据实施例46步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物92mg(收率53％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)0.91(t，J＝7.1，3H)，2.31(s，3H)，2.40-2.48(m，4H)，2.89(s，3H)，3.10-3.15(m，2H)，3.84(s，2H)，4.11-4.14(m，2H)，4.25-4.30(m，4H)，6.95(d，J＝9.7，1H)，7.11(d，J＝8.5，1H)，7.23-7.29(m，4H)，7.54-7.57(m，1H)，7.62(s，1H)，7.96-8.02(m，2H).
实施例298：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
将实施例293步骤A的化合物650mg(1.00mmol)、2-吡咯烷酮128mg(1.50mmol)、碘化铜(I)19mg(0.10mmol)、N，N’-二甲基乙二胺0.022ml(0.20mmol)、磷酸钾425mg(2.00mmol)溶解于甲苯4.0ml，加热回流7小时。将反应液用乙酸乙酯以及水稀释后，萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，过滤不溶物，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得茶色油状物形式的标题化合物542mg(收率89％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A的化合物542mg(0.893mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得茶色固体形式的标题化合物391mg(收率40％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16-1.19(m，3H)，2.01-2.07(m，2H)，2.29(s，3H)，2.45(t，J＝8.0，2H)，2.87-2.92(m，9H)，3.32-3.41(m，2H)，3.86(brs，2H)，4.07-4.10(m，2H)，4.23-4.29(m，4H)，7.17(d，J＝8.7，1H)，7.23-7.28(m，4H)，7.31-7.33(m，1H)，7.39(s，1H)，8.40(t，J＝5.7，1H)，8.82(brs，3H).
实施例299：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(2-氧代咪唑烷-1-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例293步骤A的化合物650mg(1.00mmol)、亚乙基脲129mg(1.50mmol)，根据实施例298步骤A、实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物150mg(收率26％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.30(s，3H)，2.88-2.91(m，7H)，3.35-3.39(m，4H)，3.57(s，2H)，3.88(s，2H)，4.07-4.10(m，2H)，4.22-4.33(m，4H)，7.21-7.40(m，7H)，8.44-8.51(m，1H)，8.82(brs，2H).
实施例300：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[4-(甲氧基羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例293步骤A的化合物650mg(1.00mmol)、5-氧代吡咯烷-3-羧酸甲酯215mg(1.50mmol)，根据实施例298步骤A的方法获得茶色油状物形式的标题化合物480mg(收率72％)。
步骤B：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
向甲醇1.5ml-四氢呋喃1.5ml的混合溶剂中溶解步骤A的化合物480mg(0.722mmol)，接着，加入1当量氢氧化钠水溶液3.0ml，在室温搅拌1小时。向反应液中加入10％柠檬酸水溶液，用乙酸乙酯萃取，将有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥。过滤不溶物，通过在减压下浓缩溶液而获得497mg的粗制淡黄色油状物。将该油状物溶解于N，N-二甲基甲酰胺7ml，在室温下加入3H-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶-3-醇147mg(1.08mmol)、WSC 208mg(1.08mmol)，在同温度搅拌30分钟。接着，向反应液中加入28％氨水0.72ml，继续在室温搅拌3小时。将反应液用乙酸乙酯以及水稀释后，萃取有机层。将有机层用饱和食盐水洗净，用硫酸钠干燥后，过滤不溶物，在减压下浓缩溶液。将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷→乙酸乙酯-甲醇)纯化而获得无色无定形固体形式的标题化合物312mg(收率67％)。
步骤C：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-2-氧代吡咯烷-1-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤B的化合物312mg(0.480mmol)，根据实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物274mg(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.0，3H)，2.28(s，3H)，2.56-2.70(m，2H)，2.87(brs，7H)，3.17-3.18(m，1H)，3.36-3.40(m，2H)，3.55-3.57(m，2H)，3.79-3.85(m，2H)，4.06-4.09(m，2H)，4.22-4.26(m，4H)，7.11-7.16(m，2H)，7.25-7.32(m，5H)，7.38(s，1H)，7.61(s，1H)，8.36(brs，1H)，8.72(brs，2H).
实施例301：
N2-{4-[5-(氨基羰基)吡啶-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例295步骤B的化合物238mg(0.361mmol)，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物138mg(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.17(t，J＝6.4，3H)，2.36(s，3H)，2.87-2.93(m，7H)，3.36-3.42(m，2H)，3.98(s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，4.28-4.31(m，2H)，4.41(m，2H)，7.09(d，J＝8.6，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.69(s，1H)，7.87-7.90(m，1H)，7.95(s，1H)，8.10(d，J＝8.5，1H)，8.29(s，1H)，8.37-8.41(m，2H)，8.81(brs，2H)，9.05(s，1H).
实施例302：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用实施例296步骤A的化合物181mg(0.267mmol)，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物65mg(收率39％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，3H)，2.34(s，3H)，2.87-2.91(m，7H)，3.36-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.14-4.17(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，4.38(s，2H)，7.06(d，J＝8.5，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.65(s，2H)，7.69-7.72(m，2H)，7.78-7.84(m，2H)，8.17(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.75(brs，2H).
实施例303：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用实施例293步骤A的化合物650mg(1.00mmol)、4-吡唑羧酸乙酯210mg(1.50mmol)，根据实施例298步骤A、实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物79mg(收率13％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.1，3H)，2.34(s，3H)，2.87-2.89(m，7H)，3.34-3.41(m，2H)，3.90(s，2H)，4.11-4.14(m，2H)，4.25-4.31(m，4H)，7.17-7.29(m，6H)，7.49-7.52(m，1H)，7.59(s，1H)，7.70(brs，1H)，8.07(s，1H)，8.33(t，J＝5.8，1H)，8.76-8.79(m，3H).
实施例304：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例296步骤A的化合物247mg(0.364mmol)、50％二甲基胺的水溶液0.36ml，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物111mg(收率47％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.3，3H)，2.33(s，3H)，2.88-2.91(m，7H)，3.01(s，3H)，3.16(s，3H)，3.36-3.40(m，2H)，3.95(s，2H)，4.13-4.16(m，2H)，4.27-4.29(m，2H)，4.38(s，2H)，7.08(d，J＝8.5，1H)，7.24-7.29(m，4H)，7.63-7.69(m，2H)，7.99(s，1H)，8.33(t，J＝5.8，1H)，8.76(brs，2H).
实施例305：
N2-{4-[5-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-{4-[5-(乙氧基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用实施例295步骤A的化合物1.69g(2.66mmol)、2-溴噻唑-5-羧酸乙酯754mg(3.19mmol)，根据实施例295步骤B的方法获得标题化合物246mg(收率14％)。
步骤B：
N2-{4-[5-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用步骤A的化合物246mg(0.362mmol)，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物202mg(收率90％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.86-2.91(m，5H)，3.37-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.59-7.70(m，3H)，8.16(brs，1H)，8.34-8.38(m，2H)，8.87(brs，2H).
实施例306：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-{5-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例305步骤A的化合物120mg(0.177mmol)、50％甲基胺水溶液0.195ml，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物105mg(收率93％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.1，3H)，2.32(s，3H)，2.78(s，3H)，2.88-2.91(m，7H)，3.37-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15-4.17(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，4.39(s，2H)，7.04(d，J＝8.5，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.64-7.67(m，1H)，7.70(s，1H)，8.35-8.37(m，2H)，8.70-8.73(m，1H)，8.88(brs，2H).
实施例307：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[4-{5-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例305步骤A的化合物120mg(0.177mmol)、50％二甲基胺水溶液0.195ml，根据实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物106mg(收率92％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.3，3H)，2.33(s，3H)，2.88-2.91(m，7H)，3.38-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15-4.18(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，7.05(d，J＝8.5，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.66-7.71(m，2H)，8.17(s，1H)，8.36(t，J＝5.8，1H)，8.90(brs，2H).
实施例308：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
步骤A：
N2-[4-(5，5-二甲基-1，3，2-二氧杂环己硼烷-2-基)-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-{2-[(叔丁氧基羰基)(乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺
使用参考例121的化合物887mg(2.54mmol)、参考例19的化合物520mg(2.57mmol)、参考例2的化合物526mg(2.79mmol)，根据实施例204步骤A、实施例295步骤A的方法获得茶色油状物形式的标题化合物1.24g(收率75％)。
步骤B：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用步骤A的化合物611mg(0.935mmol)、2-溴噻唑-4-羧酸乙酯265mg(1.12mmol)，根据实施例295步骤B、实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得黄色固体形式的标题化合物85mg(收率14％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.3，3H)，2，34(s，3H)，2.89-2.90(m，7H)，3.37-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.12-4.30(m，4H)，4.38(s，2H)，7.05-7.11(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.65(s，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.78(s，1H)，7.83(s，1H)，8.18(s，1H)，8.35(t，J＝5.8，1H)，8.85(brs，2H).
实施例309：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1，3-唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺2盐酸盐
使用实施例295步骤A的化合物547mg(0.836mmol)、2-氯
Figure BPA00001276321304742
唑-4-羧酸甲酯176mg(1.00mmol)，根据实施例295步骤B、实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得无色固体形式的标题化合物208mg(收率41％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.88-2.91(m，7H)，3.37-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.15-4.17(m，2H)，4.27-4.30(m，2H)，4.40(s，2H)，7.09(d，J＝8.6，1H)，7.24-7.30(m，4H)，7.54(s，1H)，7.64-7.70(m，2H)，7.75(s，1H)，8.36(t，J＝5.8，1H)，8.59(s，1H)，8.87(brs，2H).
实施例310：
N2-{4-[4-(氨基羰基)-1，3-
Figure BPA00001276321304743
唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例308步骤A的化合物559mg(0.855mmol)、2-氯
Figure BPA00001276321304744
唑-4-羧酸甲酯180mg(1.03mmol)，根据实施例295步骤B、实施例300步骤B、实施例1步骤C的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物223mg(收率42％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.16(t，J＝7.3，3H)，2.33(s，3H)，2.89-2.91(m，7H)，3.36-3.41(m，2H)，3.96(s，2H)，4.12-4.30(m，6H)，7.06-7.11(m，2H)，7.15-7.17(m，1H)，7.29-7.33(m，1H)，7.54(s，1H)，7.64-7.74(m，2H)，7.75(s，1H)，8.34(t，J＝5.5，1H)，8.59(s，1H)，8.83(brs，2H).
实施例311：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304745
唑-6-基)-N1-{2-[(2-氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺 盐酸盐
步骤A：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304751
唑-6-基)-N1-[2-{[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
使用参考例117的化合物278mg(1.00mmol)、参考例17的化合物186mg(1.01mmol)、N-(2-氨基乙基)-2-硝基苯磺酰胺270mg(1.10mmol)，根据实施例204步骤A的方法获得黄色固体557mg(收率88％)。
步骤B：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304752
唑-6-基)-N1-[2-{(2-氟乙基)[(2-硝基苯基)磺酰基]氨基}乙基]甘氨酰胺
将步骤A的化合物557mg(0.876mmol)、2-氟乙醇84mg(1.31mmol)、以及三苯基膦345mg(1.31mmol)溶解于四氢呋喃4.4ml，在室温下搅拌。向其中缓慢加入40％偶氮二甲酸二异丙酯-甲苯溶液0.70ml，在同温度搅拌12小时。将反应液用乙酸乙酯稀释，将有机层用水、饱和食盐水洗净后，用硫酸钠干燥。过滤不溶物后，在减压下浓缩溶液，将所得油状物通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化而获得黄色固体形式的标题化合物561mg(收率94％)。
步骤C：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304753
唑-6-基)-N1-{2-[(2-氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺 盐酸盐
使用步骤B的化合物561mg(0.823mmol)，根据实施例40步骤E、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物304mg(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.90(s，3H)，3.24-3.39(m，2H)，3.40-3.42(m，2H)，3.96(s，4H)，4.12-4.15(m，2H)，4.26-4.29(m，2H)，4.38(s，2H)，4.64-4.78(m，2H)，7.22-7.28(m，5H)，7.52(s，1H)，8.30(t，J＝5.8，1H)，9.08(brs，2H).
实施例312：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304754
唑-6-基)-N1-{2-[(2，2-二氟乙基)氨基]乙基}甘氨酰胺盐酸盐
使用实施例311步骤A的化合物533mg(0.838mmol)、2，2-二氟乙醇103mg(1.26mmol)，根据实施例311步骤B、实施例40步骤E、实施例57步骤B的方法获得淡黄色固体形式的标题化合物53mg(收率11％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.90(s，3H)，3.04(brs，2H)，3.96(s，2H)，4.12-4.15(m，2H)，4.26-4.29(m，2H)，4.38(s，2H)，6.28-6.57(m，1H)，7.21-7.29(m，5H)，7.52(s，1H)，8.32(t，J＝5.8，1H)，9.46(brs，2H).
实施例289～312的化合物如下所示。
[表19-1]
Figure BPA00001276321304771
[表19-2]
Figure BPA00001276321304781
实施例313：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure BPA00001276321304782
二唑-3-基)苯基]-N1-(2-氨基乙基)甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例62的化合物963mg(3.15mmol)、参考例19的化合物653mg(3.22mmol)、(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯635mg(3.96mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物1.28g(收率76％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)2.33(s，3H)，2.65(s，3H)，2.78-2.83(m，2H)，2.88(s，3H)，3.29-3.37(m，2H)，3.91(s，2H)，4.07-4.28(m，4H)，4.33(s，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.26-7.32(m，2H)，7.51(dd，J＝1.4，7.8，1H)，7.75(d，J＝1.4，1H)，7.89(brs，3H)，8.28(t，J＝5.8，1H).
实施例314：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例148的化合物277mg(0.836mmol)、参考例17的化合物156mg(0.845mmol)、参考例2的化合物175mg(0.930mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物287mg(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(t，J＝7.2，3H)，1.50(brs，1H)，1.68-1.78(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.89-2.00(m，2H)，2.42(s，3H)，2.56(q，J＝7.2，2H)，2.72(t，J＝5.9，2H)，2.94(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.78(s，2H)，4.16(d，J＝11.3，2H)，4.23(d，J＝11.3，2H)，4.24(s，2H)，4.47-4.51(m，2H)，7.19-7.28(m，4H)，7.32(s，1H)，7.42(s，1H)，8.43(t，J＝5.6，1H).
实施例315：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例148的化合物256mg(0.773mmol)、参考例19的化合物166mg(0.819mmol)、参考例2的化合物169mg(0.898mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物299mg(收率70％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)0.99(t，J＝7.2，3H)，1.39(brs，1H)，1.69-1.78(m，2H)，1.80-1.89(m，2H)，1.89-1.99(m，2H)，2.42(s，3H)，2.56(q，J＝7.2，2H)，2.72(t，J＝5.9，2H)，2.93(s，3H)，3.01-3.05(m，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.78(s，2H)，4.09-4.21(m，4H)，4.23(s，2H)，4.47-4.51(m，2H)，6.88-6.99(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.33(s，1H)，7.41(s，1H)，8.40(t，J＝5.7，1H).
实施例316：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-8，9，10，11-四氢-7H-吖庚因并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例148的化合物298mg(0.899mmol)、参考例23的化合物167mg(0.909mmol)、参考例2的化合物188mg(0.999mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物294mg(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.09-1.19(m，3H)，1.57-1.67(m，2H)，1.67-1.78(m，2H)，1.82-1.93(m，2H)，2.34(s，3H)，2.652.77(2s，3H)，2.6-3.2(m，10H)，3.34-3.42(m，2H)，3.763.81(2s，2H)，4.064.21(2s，2H)，4.41-4.50(m，2H)，4.96-5.065.26-5.36(2m，1H)，7.11-7.23(m，5H)，7.41(s，1H)，8.46(t，J＝5.6，1H)，8.76(brs，2H).
实施例317：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例149的化合物300mg(0.945mmol)、参考例17的化合物183mg(0.991mmol)、参考例2的化合物200mg(1.06mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物335mg(收率68％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝7.2，3H)，1.2-1.7(broad，1H)，1.94-2.03(m，2H)，2.09-2.18(m，2H)，2.42(s，3H)，2.56(q，J＝7.2，2H)，2.72(t，J＝5.9，2H)，2.94(s，3H)，3.04(t，J＝6.2，2H)，3.38-3.43(m，2H)，3.78(s，2H)，4.16(d，J＝11.3，2H)，4.24(d，J＝11.3，2H)，4.25(s，2H)，4.39(t，J＝5.9，2H)，7.19-7.27(m，4H)，7.35(s，1H)，7.42(s，1H)，8.44(t，J＝5.6，1H).
实施例318：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例149的化合物285mg(0.898mmol)、参考例19的化合物190mg(0.938mmol)、参考例2的化合物190mg(1.01mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物352mg(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.00(t，J＝7.2，3H)，1.2-1.7(broad，1H)，1.95-2.03(m，2H)，2.10-2.18(m，2H)，2.42(s，3H)，2.57(q，J＝7.2，2H)，2.72(t，J＝6.1，2H)，2.93(s，3H)，3.04(t，J＝6.4，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.78(s，2H)，4.10-4.23(m，4H)，4.24(s，2H)，4.39(t，J＝6.2，2H)，6.88-6.98(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.35(s，1H)，7.42(s，1H)，8.41(t，J＝5.7，1H).
实施例319：
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-7，8，9，10-四氢吡啶并[1，2-b]吲唑-3-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用参考例149的化合物324mg(1.02mmol)、参考例23的化合物190mg(1.03mmol)、参考例2的化合物214mg(1.14mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物390mg(收率69％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.11-1.17(m，3H)，1.86-1.95(m，2H)，2.01-2.10(m，2H)，2.34(s，3H)，2.652.77(2s，3H)，2.84-3.11(m，10H)，3.34-3.42(m，2H)，3.793.83(2s，2H)，4.084.23(2s，2H)，4.30(t，J＝5.7，2H)，4.97-5.075.26-5.36(2m，1H)，7.11-7.23(m，5H)，7.41(s，1H)，8.44(t，J＝5.4，1H)，8.74(brs，2H).
实施例320：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(8-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吲唑-7-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例150的化合物120mg(0.396mmol)、参考例17的化合物76mg(0.412mmol)、参考例2的化合物87mg(0.462mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物132mg(收率66％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.2，3H)，1.69(brs，1H)，2.42(s，3H)，2.57(q，J＝7.2，2H)，2.68-2.78(m，4H)，2.94(s，3H)，3.13(t，J＝7.2，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.79(s，2H)，4.17(d，J＝11.8，2H)，4.24(d，J＝11.8，2H)，4.26(s，2H)，4.39(t，J＝7.2，2H)，7.18-7.27(m，4H)，7.37(s，1H)，7.46(s，1H)，8.46(t，J＝5.9，1H).
实施例321：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(8-甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[1，2-b]吲唑-7-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺
使用参考例150的化合物113mg(0.373mmol)、参考例19的化合物79mg(0.390mmol)、参考例2的化合物85mg(0.451mmol)，根据实施例204步骤A、实施例46步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物112mg(收率58％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)；δ(ppm)1.01(t，J＝7.2，3H)，1.64(brs，1H)，2.42(s，3H)，2.57(q，J＝7.2，2H)，2.67-2.78(m，4H)，2.94(s，3H)，3.13(t，J＝7.4，2H)，3.38-3.44(m，2H)，3.78(s，2H)，4.10-4.24(m，4H)，4.25(s，2H)，4.39(t，J＝7.4，2H)，6.88-6.99(m，2H)，7.13-7.17(m，1H)，7.37(s，1H)，7.45(s，1H)，8.44(t，J＝5.6，1H).
实施例322：
N2-{5-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺盐酸盐
使用参考例151的化合物309mg(0.884mmol)、参考例17的化合物171mg(0.926mmol)、参考例2的化合物190mg(1.01mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物323mg(收率62％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.13(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.96(s，2H)，4.14(d，J＝11.6，2H)，4.27(d，J＝11.6，2H)，4.35(s，2H)，7.23-7.29(m，5H)，7.56(d，J＝7.7，1H)，7.70(brs，1H)，7.71(s，1H)，7.84(brs，1H)，8.24(s，1H)，8.36(t，J＝5.6，1H)，8.52(brs，2H).
实施例323：
N2-{5-[4-(氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基]-2-甲基苯基}-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例151的化合物323mg(0.925mmol)、参考例19的化合物193mg(0.952mmol)、参考例2的化合物195mg(1.04mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物377mg(收率67％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.95(s，2H)，4.09-4.30(m，4H)，4.34(s，2H)，7.04-7.17(m，2H)，7.26(d，J＝8.2，1H)，7.28-7.32(m，1H)，7.55(d，J＝8.2，1H)，7.70(brs，2H)，7.84(brs，1H)，8.24(s，1H)，8.37(t，J＝5.7，1H)，8.65(brs，2H).
实施例324：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-{4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例152的化合物364mg(1.00mmol)、参考例17的化合物193mg(1.01mmol)、参考例2的化合物210mg(1.12mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物508mg(收率85％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.15(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.83(d，J＝4.6，3H)，2.84-2.97(m，4H)，2.89(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.97(s，2H)，4.14(d，J＝11.3，2H)，4.27(d，J＝11.3，2H)，4.36(s，2H)，7.22-7.29(m，5H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.70(s，1H)，8.22(s，1H)，8.38-8.48(m，2H)，8.81(brs，2H).
实施例325：
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-{4-[(甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例152的化合物363mg(0.999mmol)、参考例19的化合物209mg(1.03mmol)、参考例2的化合物211mg(1.12mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物480mg(收率78％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.33(s，3H)，2.83(d，J＝4.6，3H)，2.84-2.98(m，4H)，2.89(s，3H)，3.35-3.42(m，2H)，3.96(s，2H)，4.08-4.30(m，4H)，4.34(s，2H)，7.05-7.18(m，2H)，7.27(d，J＝7.7，1H)，7.28-7.31(m，1H)，7.58(d，J＝7.7，1H)，7.70(s，1H)，8.22(s，1H)，8.38(t，J＝5.4，1H)，8.43(q，J＝4.6，1H)，8.64(brs，2H).
实施例326：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例153的化合物378mg(1.00mmol)、参考例17的化合物194mg(1.01mmol)、参考例2的化合物214mg(1.14mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物447mg(收率73％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.32(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.90(s，3H)，3.02(s，3H)，3.15(s，3H)，3.35-3.41(m，2H)，3.94(s，2H)，4.14(d，J＝11.3，2H)，4.27(d，J＝11.3，2H)，4.37(s，2H)，7.22-7.29(m，5H)，7.46(d，J＝7.7，1H)，7.66(s，1H)，8.05(s，1H)，8.37(t.J＝5.7，1H)，8.66(brs，2H).
实施例327：
N2-[5-{4-[(二甲基氨基)羰基]-1，3-噻唑-2-基}-2-甲基苯基]-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺 盐酸盐
使用参考例153的化合物378mg(1.00mmol)、参考例19的化合物207mg(1.02mmol)、参考例2的化合物216mg(1.15mmol)，根据实施例204步骤A、实施例57步骤B的方法获得无色固体形式的标题化合物409mg(收率65％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.14(t，J＝7.2，3H)，2.31(s，3H)，2.8-3.0(m，4H)，2.89(s，3H)，3.02(s，3H)，3.15(s，3H)，3.34-3.42(m，2H)，3.94(s，2H)，4.08-4.30(m，4H)，4.36(s，2H)，7.05-7.17(m，2H)，7.25(d，J＝7.7，1H)，7.27-7.32(m，1H)，7.46(d，J＝7.7，1H)，7.66(s，1H)，8.05(s，1H)，8.36(t，J＝5.6，1H)，8.66(brs，2H).
实施例328：
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure BPA00001276321304841
唑-5-基)-N1-[(2S)-吡咯烷-2-基甲基]甘氨酰胺 2盐酸盐
使用实施例180步骤A的化合物357mg(0.874mmol)、参考例12的化合物304mg(1.28mmol)，根据实施例1步骤B、C的方法获得无色固体形式的标题化合物389mg(收率79％)。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)；δ(ppm)1.4-1.5(m，1H)，1.70-1.85(m，3H)，2.46(s，3H)，2.47(s，3H)，2.87(s，3H)，3.01-3.08(m，2H)，3.30-3.55(m，3H)，3.88(s，2H)，4.08(d，J＝11.4，2H)，4.23(d，J＝11.4，2H)，4.27(s，2H)，7.25(brs，4H)，7.49(s，1H)，7.66(s，1H)，8.46(t，J＝6.1，1H)，8.56(brs，1H)，9.14(brs，1H).
实施例313～328的化合物如下所示。
[表20]
Figure BPA00001276321304851
实施例的化合物的药理试验结果如下所示。
(实验例1)酶抑制活性测定
以S-腺苷基-L-同型半胱氨酸的水解反应活性作为指标测定实施例的化合物的酶抑制活性。测定方法是对Henry H.Richards(J.Biol.Chem.253，4476-4480，1978)等人的方法进行了改变。即，向50mM磷酸缓冲液(pH7.2，含有1mM EDTA)中添加S-腺苷基-L-同型半胱氨酸(10μM)以及腺苷脱胺酶(Adenosine Deaminase)(Roche公司制)4单位，使总量为200μl，向所得溶液中添加被检物质，接着添加人重组S-腺苷基-L-同型半胱氨酸水解酶(Human-recombinant-S-Adenosyl-L-Homocysteine Hydrolase)(50ng，Diazyme Laboratories公司)而使反应开始，在37℃温育15分钟。添加1当量高氯酸水溶液20μl使反应停止，以10000rpm、5分钟、4℃的条件离心分离后，收集上清液，用HPLC对反应后的S-腺苷基-L-同型半胱氨酸的量进行定量。色谱柱使用反相色谱柱。HPLC的详细条件如下所述。
使用柱子：WakopakR HandyODS  150*4.6mm(和光纯药)
洗脱条件：1.0ml/分钟
洗脱溶剂：0.1M乙酸缓冲液(pH4.0)，其含有包含4％乙腈的10mM 1-庚烷磺酸
波长：258nm(UV)
以不含被检物质时的反应前后的S-腺苷基-L-同型半胱氨酸减少量作为100％，求出抑制率。
抑制率(％)＝{(存在被检物质时的S-腺苷基-L-同型半胱氨酸减少量)/(不存在被检物质时的S-腺苷基-L-同型半胱氨酸减少量)}×100
结果记载于下表。
[表21]
Figure BPA00001276321304871
(实验例2)体内同型半胱氨酸合成抑制活性测定
经口向Balb/C小鼠给予被检物质1小时后，将甲硫氨酸水溶液(50g/L)以10ml/kg的比例经口给予，30分钟后从腹部大静脉通过肝素采血而获得血浆。关于血浆中的同型半胱氨酸浓度，是在三丁基膦处理后，用10％三氯乙酸(TCA)除去蛋白质，将其上清液在碱性条件下用4-氟-7-磺酸基苯并呋咱铵盐(4-Fluoro-7-sulfobenzofurazan ammonium salt)(SBD-F)进行荧光标记，用HPLC定量。以负载了甲硫氨酸水溶液的动物的同型半胱氨酸值与未负载甲硫氨酸水溶液的动物的同型半胱氨酸值的差作为100％，求被检物质的同型半胱氨酸合成抑制率。HPLC的详细条件如下所述。
使用柱子：WakopakR HandyODS  150*4.6mm(和光纯药)
洗脱条件：1.0ml/分钟
洗脱溶剂：0.1M磷酸缓冲液 pH 6.0 2％甲醇
波长：ex 385nm    em  515nm
给药量10mg/kg的结果如下表所示。
[表22]
活性：A：同型半胱氨酸合成抑制率≥40％
B：40％＞同型半胱氨酸合成抑制率≥20％
C：20％＞同型半胱氨酸合成抑制率
产业实用性
本发明的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物显示同型半胱氨酸合成酶抑制作用，可以作为对与该酶相关的疾病的预防或治疗有效的药物。
本申请以在日本提出申请的特愿2008-102924为基础，其内容全部包含在本说明书中。

Claims (16)

1.酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，该酰胺衍生物用下述通式(I)表示：
[化1]
Figure FPA00001276321200011
{式中，
R1为氢原子或C1-C3烷基，
R2为可以被取代的杂环基(该杂环基在其环上含有至少一个氮原子)、或-N(R2a)(R2b)，
R2a、R2b各自独立地选择，表示氢原子、C1-C6烷基、卤代烷基或可以被取代的芳基，
R3为氢原子，
R4、R5、R6、R7各自独立地选择，表示氢原子或C1-C4烷基，
L表示下述通式表示的连结基团，
[化2]
Figure FPA00001276321200012
[式中，s为0～2的整数，
t为0～2的整数，
R8a、R8b、R8c、R8d各自独立地选择，表示氢原子或C1-C3烷基]，
Ar为下述通式(II)～(IV)所示的任一取代基，
[化3]
Figure FPA00001276321200021
[式中，
l为0～4的整数，
k为0～4的整数，
Cy1及Cy2各自独立地选择，表示碳环基、杂环基或杂芳基，
X为键、氧原子或硫原子，
R9为卤素原子或R12，
(式中，
R12表示
氢原子、
可以被取代的C1-C6烷基、
可以被取代的C2-C6烯基、
可以被取代的C2-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、
可以被取代的杂环基、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、或
可以被取代的芳基烷基)，
R10为
卤素原子、
氰基、
可以被取代的C1-C6烷基、
-CF3、
-O-R13(式中，R13表示氢原子、C1-C4烷基或-CF3)、
-CO-R14(式中，R14表示羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或可以被取代的氨基)、
可以被取代的氨基、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、
可以被取代的杂环基、或
-S(O)m-C1-C6烷基(式中，m为0～2的整数)，
R11表示卤素原子、可以被取代的C1-C4烷基或CF3]，
A为
可以被取代的芳基、
可以被取代的芳基-C1-C4烷基、
可以被取代的杂芳基-C1-C4烷基、
C3-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、或
下述通式(V)～(VIII)表示的任一基团，
[化4]
Figure FPA00001276321200031
[式中，
[化5]
Figure FPA00001276321200032
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
g为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
R16为C1-C4烷基，
W为＝CH-或＝N-，
D表示氧原子、硫原子、＝N-(E)u-R17(式中，u为0～1的整数，E为-SO2-或-CO-，R17为氢原子、C1-C4烷基、芳基、C1-C4烷基氨基、C1-C6烷氧基、芳基氨基或芳氧基)、或＝CH-R17(式中，R17与上述意义相同)]}。
2.如权利要求1的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，该酰胺衍生物由下述通式(IX)表示：
[化6]
Figure FPA00001276321200041
{通式(IX)为通式(I)中，R3为氢原子，且R4、R5、R6、R7为氢原子的化合物，其它符号与上述意义相同}。
3.如权利要求1或2的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R1为C1-C3烷基。
4.如权利要求1～3中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
A为选自下述通式(V)～(VIII)中的任一基团：
[化7]
Figure FPA00001276321200051
[式中，
[化8]
Figure FPA00001276321200052
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
g为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
R16为C1-C4烷基，
W为＝CH-或＝N-，
D表示氧原子、硫原子、＝N-(E)u-R17(式中，u为0～1的整数，E为-SO2-或-CO-，R17为氢原子、C1-C4烷基、芳基、C1-C4烷基氨基、C1-C6烷氧基、芳基氨基或芳氧基)、或＝CH-R17(式中，R17与上述意义相同)]。
5.如权利要求1～4中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
A用下述通式(V)表示：
[化9]
Figure FPA00001276321200061
[式中，
[化10]
Figure FPA00001276321200062
表示单键或双键，
n为0～2的整数，
h为0～1的整数，
i为1～2的整数，
R15为C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基或卤素原子，
W为＝CH-或＝N-]。
6.如权利要求1～5中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
L表示下述通式所示的连结基团：
[化11]
Figure FPA00001276321200063
式中的R8a、R8b、R8c、R8d表示氢原子，其它符号与上述意义相同。
7.如权利要求1～6中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
R10为
卤素原子、
氰基、
-CO-R14(式中，R14与上述意义相同)、
可以被取代的芳基、
可以被取代的杂芳基、或
可以被取代的杂环基。
8.如权利要求1～7中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10为具有取代基的杂芳基、或具有取代基的杂环基。
9.如权利要求1～8中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10的杂芳基选自呋喃基、噻吩基、吡唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、
Figure FPA00001276321200071
唑基、噻唑基、异
Figure FPA00001276321200072
唑基、1，2，4-
Figure FPA00001276321200073
二唑基、1，3，4-
Figure FPA00001276321200074
二唑基、1，3，4-噻二唑基、吡啶基、吡嗪基和嘧啶基。
10.如权利要求1～9中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，R10为具有取代基的杂芳基，该取代基选自下述的基团：卤素原子、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、-CH2OH基、-CF3基、-CHF2基、-CH2F基、-OCF3基、-OCHF2基、-OCH2F基、-CONH2基、-CONHCH3基和-CON(CH3)2基。
11.如权利要求1～10中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，
R12为
可以被取代的C1-C6烷基、
可以被取代的C2-C6烯基、
可以被取代的C2-C6炔基、
可以被取代的C3-C8环烷基、
可以被取代的芳基、或
可以被取代的杂芳基。
12.酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物，其中，该酰胺衍生物为选自下述化合物的任一者：
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-(5-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200075
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200081
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200082
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-(5-氰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200083
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200084
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200085
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200086
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200087
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-甲氧基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200088
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[2，3-二氢-1H-茚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(5-甲基-1，2，4-二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-
Figure FPA000012763212000811
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(3-甲基-1，2，4-二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure FPA00001276321200092
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-5-(4-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure FPA00001276321200093
二唑-2-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[5-(4-乙基-5-氧代-4，5-二氢-1，3，4-
Figure FPA00001276321200094
二唑-2-基)-2-甲基苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(2-甲基-5-嘧啶-2-基苯基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(1-乙基-7-甲基-2-氧代-1，2，3，4-四氢喹啉-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure FPA00001276321200095
唑-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，2-苯并异
Figure FPA00001276321200096
唑-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure FPA00001276321200097
唑-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，2-苯并异
Figure FPA00001276321200098
唑-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，6-二甲基-1，3-苯并
Figure FPA00001276321200101
唑-2(3H)-酮-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure FPA00001276321200102
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(异丙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(3，5-二甲基-1，3-苯并
Figure FPA00001276321200103
唑-2(3H)-酮-6-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(5-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200104
二唑-3-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-(4-乙酰基-2-甲基苯基)-N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[(4-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-(6-甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、
N2-{2-[1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200105
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺、及
N2-{2-[(5-氟-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)(甲基)氨基]-2-氧代乙基}-N2-[2-甲基-4-(3-甲基-1，2，4-
Figure FPA00001276321200106
二唑-5-基)苯基]-N1-[2-(乙基氨基)乙基]甘氨酰胺。
13.同型半胱氨酸合成酶抑制剂，其以权利要求1～12中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
14.用于治疗或预防高同型半胱氨酸血症的药物，其以权利要求1～12中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物作为有效成分。
15.权利要求1～12中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物在制备同型半胱氨酸合成酶抑制剂中的用途。
16.预防或治疗与同型半胱氨酸合成酶相关的疾病的方法，包括给予有效量的权利要求1～12中任一项的酰胺衍生物或其药理学上允许的盐、或它们的溶剂化物。
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