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CN101883568B - 含有甜菊提取物或甜菊提取物组分的新颖的营养药物组合物及其用途 - Google Patents

含有甜菊提取物或甜菊提取物组分的新颖的营养药物组合物及其用途 Download PDF

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CN101883568B CN2008801190913A CN200880119091A CN101883568B CN 101883568 B CN101883568 B CN 101883568B CN 2008801190913 A CN2008801190913 A CN 2008801190913A CN 200880119091 A CN200880119091 A CN 200880119091A CN 101883568 B CN101883568 B CN 101883568B
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Abstract

本发明涉及包含甜菊提取物或其组分例如甜菊醇和甜菊苷作为活性成分的新颖的营养药物组合物。本文使用的术语“营养药物组合物”表示在营养、药物和兽医应用领域中的有用性。所述组合物可用于改善认知功能例如学习、记忆和警觉，和改善精神稳定性。

Description

含有甜菊提取物或甜菊提取物组分的新颖的营养药物组合物及其用途
发明领域
本发明涉及包含甜菊(Stevia)提取物或其组分例如甜菊醇(steviol)和甜菊苷(stevioside)作为活性成分的新颖的营养药物组合物或食物添加剂，它们用于改善认知功能例如学习、记忆和警觉，以及释放社会心理(psychosocial)压力。
发明背景
记忆、学习和警觉依赖于中脑、特别是海马中的神经元回路，在那里信息被加工并且记忆被巩固。精神表现和学习依赖于突触可塑性；即通过募集新受体、形成新突触和最终产生新神经元联结来强化神经元联结。
(长期)记忆的形成和脑的有效功能依赖于用于强化神经元之间通信强度的新蛋白质的合成。用于突触强化的新蛋白质的生产由神经元内的化学信号和电信号引发。
长期增强(LTP)是用于描述突触传递的长效增强(体外数小时，体内数天或数周)的术语，所述增强在短的、有条件的突触前电刺激猝发(约100Hz持续1秒)之后在中枢神经系统(CNS)中具体的突触中发生。该现象被广泛认为是记忆形成并储存于脑中的主要机制之一。在体外和活动物中均观察到LTP。在实验条件下，对突触应用一系列短的、高频电刺激能够将化学突触的强度强化至数分钟到数小时。最重要的是，LTP有助于活动物中的突触可塑性，为高度适应性神经系统提供基础。
LTP过程主要涉及两种不同的受体类型，即N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体复合物和α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体。在LTP期间，主要的兴奋性神经递质谷氨酸从突触前神经元释放，结合并活化突触后膜上的AMPA受体，导致其去极化。在静息膜电势下，NMDA受体通道被镁离子阻断，但是突触后膜的去极化去除该阻断，使NMDA受体活化并随后使钙进入细胞。相信细胞内钙的这一提高能活化蛋白质激酶，导致基因转录和强化蛋白质的构建(Niehoff(2005)，The Language ofLife：How Cells Communicate in Health and Disease，210-223)，并导致增强的AMPA受体敏感度，因此进一步促进LTP的神经传递和维持。
NMDA受体由NR1-和NR2-亚基组成；谷氨酸结合结构域在这些亚基的接点处形成。除谷氨酸之外，NMDA受体还需要共激动剂甘氨酸，从而调控受体功能。甘氨酸结合位点存在于NR1亚基中，而NR2亚基具有多胺结合位点，所述多胺是调控NMDA受体功能化的调节分子。
因此，已知甘氨酸在NMDA受体复合物上与谷氨酸一起发挥阳性变构调控剂(positive allosteric modulator)和专性共激动剂的作用(Danysz andParsons 1998Pharmacol.Rev.，50(4)：597-664)。甘氨酸转运蛋白(GlyT)通过将甘氨酸重摄取进入突触前神经末端或神经胶质细胞中，而在突触后甘氨酸能作用的终止和低细胞外甘氨酸浓度的维持中起重要作用。因此，甘氨酸作用的终止在很大程度上由快速重摄取介导。两种甘氨酸转运蛋白GlyT1和GlyT2是已知的，并由12个推定的跨膜区域表征，同时鉴定了由相同基因编码的三种GlyT1变体(GlyT1a、b和c)(Borowsky andHoffman 1998J.Biol.Chem.，273(44)：29077-29085)。
GlyT1是前脑中唯一的氯化钠依赖型甘氨酸转运蛋白，其与NMDA受体一起共表达。人们认为：在该位点中，GlyT1负责控制突触处的细胞外甘氨酸水平(López-Corcuera et al 2001Mol.Membr.Biol.，18(1)：13-20)，导致对NMDA受体功能的调控。
事实上，在存在选择性GlyT1拮抗剂N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)]丙基肌氨酸(NFPS)时，在小鼠和大鼠海马切片中Schaffer侧支刺激(Schaffer collateral stimulation)后观察到CA1锥体细胞中增强的NMDA受体应答(Bergeron，et al 1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95(26)：15730-15734)。成年小鼠中体内全身性施用NFPS提高了齿状脑回中的LTP并增强了对听觉惊吓应答(acoustic startle response)的前脉冲抑制，表明GlyT1的抑制以行为相关的方式影响NMDA受体功能(Kinney，et al 2003，J.Neurosci.，23(20)：7586-7591)。
这类数据突出了下述化合物用于在正常个体中预防神经病综合征和用于维持或加强生理学认知功能(例如记忆和学习)的有用性，所述化合物能够通过提高突触NMDA受体局部微环境中的细胞外甘氨酸水平来增强NMDA受体的突触功能。
人们对开发下述化合物以及营养药物组合物的兴趣越来越高，所述化合物以及营养药物组合物可在老人和年轻人中，日常工作需要特别高记忆和注意力的个体(包括学生、建筑工人、司机、飞行员、医师、售货员、行政人员、家庭主妇、“高效率专业人士”)中，和处于精神或日常压力下的人中，以及倾向于神经不稳定(例如精神分裂症)的人中改善学习、记忆和警觉。
因此，增强NMDA受体功能并使得能够改善学习、记忆和警觉的化合物或营养药物组合物会是高度期望的。
过去曾向饮料/食物组合物中添加甜菊提取物(例如见Nippon PaperChemical Co.，Ltd的Japanese Kokai 2005-278467)，但是甜菊提取物发挥的是甜味剂的作用。
发明详述
根据本发明发现，下式I和II的化合物通过其诱导LTP的能力成为海马功能活化剂，并且可用作增强认知功能的营养药物和/或药物。这些化合物可通过抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1从而抑制甘氨酸重摄取，或者通过活化导向LTP诱导的另一通路，或者通过这两种机制发挥作用。因此，本发明涉及通过向动物(包括人)施用认知功能增强量的式I、II化合物或其混合物来增强认知功能的方法。
根据本发明还发现：甜菊提取物能够通过抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1而抑制甘氨酸重摄取。得到的细胞外甘氨酸水平的提高导致增强的NMDA受体活化，这是诱导大量基因转录活化并随后诱导LTP的第一步，所述LTP是涉及记忆形成和记忆巩固的主要细胞机制。
另外，根据本发明发现能够在甜菊提取物中发现的化合物——甜菊醇、异甜菊醇(isosteviol)和甜菊苷通过不同的机制诱导LTP。因为两种过程具有相同的生物学益处，即它们均促进海马功能，所以本发明的另一方面是一种或多种这些活性成分增强认知功能的用途。
因此，本发明的一个方面是用于增强认知功能的新颖的营养药物组合物，其包含甜菊提取物或一种或多种式I或II的化合物。除异甜菊醇以外，尤其优选的表1化合物是甜菊醇和甜菊苷。
式I：R基团的细节见表1。
Figure GPA00001146427600041
表1：甜菊醇和相关糖苷的结构(式I)。Glc、Xyl和Rha分别代表葡萄糖、木糖和鼠李糖片段(Kuznesof(2007)Steviol glycosides-chemicaland technical assessment，68th JECFA meeting)。
  化合物名称   R1   R2
  甜菊醇   H   H
  甜菊双糖苷(steviolbioside)   H   β-Glc-β-Glc(2→1)
  甜菊苷   β-Glc   β-Glc-β-Glc(2→1)
  莱鲍迪苷(rebaudioside)A   β-Glc   β-Glc-β-Glc(2→1)|β-Glc(3→1)
  莱鲍迪苷B   H   β-Glc-β-Glc(2→1)|β-Glc(3→1)
  莱鲍迪苷C(杜尔可苷   β-Glc   β-Glc-α-Rha(2→1)|
 (dulcoside)B)   β-Glc(3→1)
 莱鲍迪苷D   β-Glc-β-Glc(2→1)   β-Glc-β-Glc(2→1)|β-Glc(3→1)
 莱鲍迪苷E   β-Glc-β-Glc(2→1)   β-Glc-β-Glc(2→1)
 莱鲍迪苷F   β-Glc   β-Glc-3-Xyl(2→1)|β-Glc(3→1)
 甜茶苷(Rubusoside)   β-Glc   β-Glc
 杜尔可苷A   β-Glc   β-Glc-α-Rha(2→1)
式II：异甜菊醇(CAS编号27975-19-5)是甜菊醇糖苷(steviolglycoside)的一种分解产物。
Figure GPA00001146427600051
式I和II的化合物可以使用已知方法合成生产，可使用已知的提取流程从天然来源例如植物中提取，或者它们可作为植物提取物的组分使用，优选地作为甜菊提取物的组分使用，所述甜菊提取物含有足量的甜菊醇和/或甜菊苷，从而是海马功能的有效增强剂。
附图概述
图1展示了GlyT1抑制测定中甜菊提取物的剂量-应答曲线。测定结果表示为放射性甘氨酸内化进入细胞的％抑制。图1清楚地证明了在细胞测定中，甜菊提取物能够特异性抑制GlyT1的作用。
图2a展示下台(step-down)测试中结果的错误率；a：训练周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。c：清除周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。d：清除周期期间与银杏(Ginkgo biloba)处理的小鼠显著不同。在所有情况下，显著性被标注为p＜0.05。这些数据显示：甜菊处理的小鼠不仅比其他组学习得更好，而且将其记忆保留更长的时间段。
图2b展示潜伏期(逃离电击的)下台行为测试的持续时间。b：测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。c：清除周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。d：清除周期期间与银杏处理的小鼠显著不同。在所有情况下，显著性被标注为p＜0.05。因此，用150mg/kg甜菊提取物处理的小鼠显示比它们年龄匹配的对照显著更好的学习和记忆表现，同时在最高剂量下，甜菊处理的小鼠显示比年龄匹配的对照小鼠以及银杏处理的阳性对照二者都表现得更好。
图3a展示了训练日期间定位Morris水迷宫中隐藏平台先前位置的潜伏期。a：第一天期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同，强调用低剂量甜菊提取物(50mg/kg)处理显著改善了动物的学习表现。显著性被标注为p＜0.05。
图3b：测试日(第4天)时定位Morris水迷宫中隐藏平台先前位置的潜伏期。a：与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同，显示用中(150mg/kg)和高(450mg/kg)剂量甜菊提取物处理显著改善了动物的记忆表现，其程度与施用参照物质银杏的小鼠中所观察到的相同，比咯利普兰(rolipram)处理的动物更好。显著性被标注为p＜0.05。
图4a展示穿梭箱(shuttle box)测试中的错误率：a.测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：衰竭周期(extinction period)期间与载剂处理的年龄匹配的同窝仔显著不同。显著性被标注为p＜0.05。因此，在测试周期中检查的最高剂量下，甜菊处理的动物显示比载剂处理的同窝动物显著更好的记忆表现，和与施用阳性对照化合物咯利普兰的小鼠等同的表现。
图4b展示穿梭箱测试中的逃离时间：a：测试周期期间与载体处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：测试周期期间与银杏处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。显著性被标注为p＜0.05。这些结果显示甜菊处理的小鼠(剂量为150和450mg/kg)学会了逃离足部电击，它们的表现比载剂处理的对照小鼠和施用参照物质咯利普兰的小鼠二者均更好。
图5展示物品出现之前3小时和之后3小时每个角落中的访问持续时间。箭头表示放置物品。与载剂处理的对照小鼠相比，银杏和甜菊提取物显著地提高了访问含有新颖物品的角落的持续时间(分别p＝0.004和p＝0.005)。因此两种处理均提高了物品识别测试中小鼠的探索活动。
图6展示地点错误率(访问不正确角落的百分比)。甜菊提取物处理导致与载剂处理的对照小鼠和施用银杏的小鼠二者相比均显著更低的百分比错误率(分别p＝0.012和p＝0.017)。从模块开始时观察到该效果并保持最初12小时(活性期)，证明用甜菊处理导致更高的注意力水平和改善的记忆表现。
图7展示侧面错误率(side error rate)(用鼻子触碰正确角落的不正确侧面的百分比)。甜菊提取物再次诱导与载剂处理对照和银杏处理的小鼠相比显著更低的百分比错误率(分别p＝0.002和P＝0.035)。从模块开始时观察到该效果并保持最初12小时(活性期)，表明甜菊处理的小鼠中改善的注意力和记忆。
甜菊提取物
甜菊提取物可以用甜菊属的任何物种例如Stevia rebaudiana、Steviaeupatoria、Stevia ovata、Stevia plummerae、Stevia salicifolia和Steviaserrata.制造。通常甜菊提取物应当含有至少约10-95％、优选约40-85％的甜菊苷和甜菊醇。
在说明书和权利要求书通篇中使用时，术语“甜菊提取物”旨在被广义使用，并可包括通过常规手段制造的植物提取物，所述常规手段例如蒸汽蒸馏、基于水的萃取、基于醇的萃取，或基于有机溶剂例如乙酸乙酯的萃取和离子交换色谱。
关于甜菊提取物的仅有的关键性参数为：
1)其在用于动物或人消耗的营养药物组合物中使用应当是可接受的。因此要用于其制备的溶剂应当是多个管理机构批准用于期望用途的。因此，优选的提取用品为热水、蒸汽、醇和乙酸乙酯。
2)其应当含有使其有效的足量的甜菊苷、异甜菊醇和/或甜菊醇。
另外，发现干燥的植物部分(例如叶)含有足量的活性成分。因此，干燥形式的甜菊也意欲应当包含在本发明中，作为甜菊提取物及其组分的有价值的来源。甜菊提取物典型地含有其他化合物，所述其他化合物也可以是生物活性的，和/或提高甜菊的活性成分的生物利用率。它们在甜菊提取物中的存在量可以基于大量因素而变化，所述因素包括：使用的甜菊物种，植物的生长条件，和(当然)用于制备甜菊提取物的方法。使用水性提取方法制备的典型的甜菊提取物会含有甜菊醇、异甜菊醇、甜菊苷和莱鲍迪苷。
甜菊提取物及其组分有益于精神状态
如前文所述，记忆、学习和精神稳定性的基础是LTP或神经元联结的强化，这通过脑中、尤其是海马中AMPA和NMDA受体的活化发生。作为甘氨酸重摄取抑制剂，甜菊提取物通过它们对GlyT1的活性而允许甘氨酸在NMDA受体附近聚集，进而使所述受体活化并最终导致LTP(涉及记忆形成和记忆巩固的主要细胞机制)的诱导。
另外，甜菊醇、异甜菊醇和甜菊苷也诱导相同的生物化学通路的活化(虽然在与甜菊提取物不同的步骤中)，导致LTP诱导，并且类似地有益于改善记忆功能。
因此，甜菊提取物及其组分能够活化海马功能并改善记忆形成和巩固，以及改善精神健康。因此，在说明书和权利要求书通篇中使用时，术语“认知功能增强量”表示剂量足以活化海马功能，并且能够导致改善的认知功能，这在下文中进一步解释。
本发明改善的状况：
在本发明的上下文中，“治疗”也包括共同治疗以及预防，削弱与具体状况相关的症状，减少具体状况的发作时间，减小状况的严重性和减小无症状个体在未来显示状况的可能性。
在本说明书和权利要求书通篇中，术语“改善的认知功能”表示支持和维持认知健康和平衡的状况，例如：
·增强的学习，包括：
о语言处理
о解决问题
о智力功能
·应付社会心理负担的能力
·增强的注意力和精神集中
·增强的记忆和记忆能力，特别是短期记忆
·增强的精神警觉和精神警戒，精神疲劳的减少
·精神状态的稳定，包括：
о减轻产后状况
о减轻由于与配偶、孩子分离、心爱的人死亡或婚姻问题导致的心理负担
о减轻与住所、工作改变或类似事件相关的问题
о减轻交通意外或其他消极社会压力之后的应激状况
·减轻压力，包括：
о治疗、预防和改善与超负荷工作、衰竭和/或“精疲力尽”相关的症状
о对压力的提高的抗性或耐性
о在正常健康个体中有利于和促进放松
·“状况改善”包括：
о减少的应激性和疲劳
о应付新情况的能力
о减少、预防或减轻身体和精神疲劳
о在患病或健康的个体中促进品质良好的睡眠，也就是说对抗失眠和睡眠病症，并且更概括来说提高能量。
在本发明的一个优选的方面中，组合物可被用作营养补充剂，尤其是用于感受到需要增强的认知功能和/或社会心理支持的人。会受益于增强的认知功能的人的非详尽列表包括：
老人，
学生或准备考试的人，
忙于大量学习的儿童，即婴儿、学步儿童、学前儿童和上学儿童，
建筑工人，或者可能有危险的机械的操作者，
卡车司机、飞行员、火车司机或其它运输专业人士，
空运管理者，
销售员、行政人员和其它“高效率专业人士”
警官和军队职员，
家庭主妇，
或在其日常工作中接触大量压力的任何人，或其日常工作中需要特别高注意力/精神集中/高精神和心理性能的个体，例如运动员、国际象棋手、高尔夫球员、职业表演者(演员、乐师等等)。
为了实现这些改善，在若干天(例如至少6天或10天)中施用是推荐的，并且通常优选每天施用，持续若干周。
除了应用于人以外，本发明的组合物还在兽医领域中具有额外的用途。可受益于增强的认知功能的动物包括承受应激状况的这些动物。这类状况例如发生在捕获或运输之后，或者可能归因于居住条件(例如住所或主人的改变)，当动物发生类似的病症或者痛苦或有攻击性时，或显示刻板(stereotypic)行为、或焦虑和强迫(obsessive-compulsive)行为时。承受压力的动物还应当包括竞赛动物(例如狗、马、骆驼)、或用于多种运动中的动物、表演动物(例如马戏团动物和出现在舞台、电视或电影中的动物)和表演驯马术和其它高度纪律性日常工作的马。
优选的“动物”是宠物或伴侣动物和农场动物。宠物的例子是狗、猫、鸟、观赏鱼、荷兰猪、(北美野)兔、野兔和白鼬。农场动物的例子是水产养殖鱼、猪、马、反刍动物(牛、绵羊和山羊)和家禽。
营养药物用途/配制物/剂量
在本文中使用时，术语“营养药物”表示同时在营养学和药物学两个应用领域中的有用性。因此，可以使用新颖的营养药物组合物作为食物和饮料的补充剂和作为用于肠内和肠胃外应用的药物配制物，其可以是固体配制物例如胶囊或片剂，或液体配制物例如溶液或悬浮液。
根据本发明的营养药物组合物可进一步含有保护性水胶体(例如树胶、蛋白质、改性淀粉)、黏合剂、成膜剂、包封剂/材料、壁/孔材料、基质化合物、涂层、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油、脂肪、蜡、卵磷脂等等)、吸附剂、运载体、填充剂、共同化合物、分散剂、湿润剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、口味掩蔽剂、增重剂、胶冻剂(jellyfyingagent)、凝胶形成剂、抗氧化剂和抗微生物剂。
另外，可以向本发明的营养药物组合物中添加多维生素和矿物质补充剂，以获得足量的必需营养物，所述必需营养物在一些膳食中缺失。多维生素和矿物质补充剂也可以用于疾病预防和防止由生活方式导致的营养物损失和缺乏。
根据本发明的营养药物组合物可以是适合施用至体内的任何盖仑制剂形式，特别是便于口施用的任何形式，例如固体形式如强化的食物或饲料、食物或饲料预混物、食物或饲料(的添加剂/补充剂)、片剂、丸剂、颗粒剂、锭剂、胶囊和刨腾配制物，例如粉末和片剂，或者是液体形式，例如溶液、乳剂或悬浮液，例如饮料、糊剂和油性悬浮液。糊剂可以被掺入硬壳或软壳胶囊中，其中胶囊具有例如(鱼、猪、家禽、牛)明胶、植物蛋白质或磺酸木质素的基质。其它应用形式的例子是经皮、肠胃外或可注射的施用。膳食和药物组合物可以是受控(延时)释放的配制物形式。
食物的例子是乳制品，包括例如人造黄油、涂抹物、黄油、奶酪、软奶或乳饮品。
强化的食物的例子是甜玉米、面包、谷物棒，烘焙物品例如蛋糕和曲奇，和马铃薯片或炸土豆条。
饮料包括无醇饮品和含酒精的饮品，以及要添加进饮用水和液体食物中的液体制剂。无醇饮品为例如软饮、运动饮品、果汁、柠檬水、茶和基于乳的饮品。液体食物为例如汤和乳制品。可以向软饮、能量棒或糖果中添加含有甜菊提取物、其组分或富集的甜菊提取物的营养药物组合物，使得成年个体消耗每份1到1000mg、更优选50-750mg、最优选100-500mg的甜菊提取物、其组分或富集的甜菊提取物。
如果营养药物组合物是药物配制物，则组合物还含有可药用的赋形剂、稀释剂或佐剂。它们的配制可使用标准技术，例如Remington′sPharmaceutical Sciences，第20版，Williams&Wilkins，PA，USA。对口施用而言，优选地使用下述片剂和胶囊，其含有合适的粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，合适的填充剂例如乳糖或淀粉，合适的润滑剂例如硬脂酸镁，和任选地含有其他添加剂。优选的是每个施用单位(例如每个片剂或胶囊)含有10到750mg、更优选50到500mg甜菊提取物或其组分的配制物。
就本发明的目的而言，对包括人的动物而言，甜菊提取物或其组分的合适的每日剂量可在每天从每kg体重0.15mg到每kg体重约10mg的范围内。更优选的是优选地以下述量含有甜菊提取物或其组分的本发明的营养药物组合物，所述量足以施用给成人(体重约70kg)从约10mg/天到约750mg/天、优选从约50mg/天到约500mg/天的剂量。
提供以下的非限制性例子来更好地阐述本发明。
实施例1
甜菊提取物的组成和制备
本发明公开的典型的甜菊水性提取物含有：
甜菊苷                    约70％
莱鲍迪苷(Rebaudiosides)   约20％
甜菊醇、异甜菊醇          约10％
将研碎的Stevia rebaudiana叶与热水混合20-30分钟。随后通过排水取出水性提取物，使用压力从而实现最大量的提取。可以使用若干类型的浸出(infusion)/排水过程。允许提取物冷却至室温。为了去除颗粒，可以使提取物静置同时使颗粒状的物质沉降，或者可以将提取物离心。随后通过喷雾干燥或冷冻干燥来干燥提取物。该提取物含有增甜剂成分、植物色素和其他水溶性组分。
以下实施例中使用的甜菊提取物(“甜菊叶提取物，85％粉末”；产品目录号S1964)购自Spectrum Laboratory Products Inc.，Gardena，CA，USA。
实施例2
细胞测定中，甘氨酸转运蛋白1的抑制
稳定表达人甘氨酸转运蛋白1b cDNA(GlyT1)的CHO细胞常规培养于Dulbecco’s改良的Eagle’s培养基(Invitrogen，Carlsbad，USA)中，所述培养基含有10％经透析的胎牛血清、青霉素、链霉素、脯氨酸和抗生素G418。在测定前一天通过胰蛋白酶消化收获细胞，并接种于上述培养基中。测定前即刻用摄取缓冲液替换培养基，所述缓冲液含150mM NaCl、1mM CaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgCl2、10mM葡萄糖和10mM N-2-羟乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸(HEPES缓冲液)。
通过添加60nM经放射标记的[3H]甘氨酸(Amersham Biosciences GEHealthcare，Slough，UK)并在室温下孵育30分钟，来测定进入细胞的甘氨酸摄取。通过用上述缓冲液柔和洗涤三次去除未掺入的标签后，通过液体闪烁计数来量化掺入的甘氨酸。
甜菊提取物的添加以剂量依赖型方式抑制通过GlyT1转运蛋白的甘氨酸摄取。使用肌氨酸、ORG24598和ALX5407(均来自Sigma，St.Louis，USA)作为已知的GlyT1抑制剂。测量的抑制甘氨酸摄取的IC50值(甜菊提取物、提取物组分和参照化合物)和代表性剂量-应答曲线(甜菊提取物)分别显示于表2和图1中。
表2：除参照化合物肌氨酸、ORG24598和ALX5407以外，甜菊提取物及其主要组分、甜菊醇、异甜菊醇和甜菊苷对进入CHO细胞的甘氨酸摄取的抑制测量的IC50值。数据表示为均值±标准差(其中进行多于一次实验)；其中纯化合物的IC50以μM表示，提取物的IC50以μg/ml表示。
物质   氚标记的甘氨酸摄取的IC50
  甜菊提取物(根据实施例1的组合物)   45±6.9μg/ml
  甜菊醇(Chromadex；产品目录号ASB-00019352-025)   无活性
  异甜菊醇(Wako Chemicals；产品目录号090-02341)   无活性
  甜菊苷(Indofine Chemical Co.；产品目录号023718)   无活性
  肌氨酸(Sigma；产品目录号S7672)   35.9μM
  ORG24598(Sigma；产品目录号O7639)   0.02μM
  ALX5407(Sigma；产品目录号A8977)   6.46nM
  莱鲍迪苷A   无活性
  银杏(Huisong Pharmaceuticals，GB 102-070116)   无活性
实施例3
海马切片培养物
使用环状刀对七天龄的Wistar大鼠断头。在少于1分钟内打开头骨，将大脑半球分离并转移，将每个海马切下并转移进冰冷的下述缓冲液中，所述缓冲液含有137mM NaCl、5mM KCl、0.85mM Na2HPO4、1.5mMCaCl2、0.66mM KH2PO4、0.28mM MgSO4、1mM MgCl2、2.7mMNaHCO3、1mM犬尿喹啉酸(Kynurenic acid)和0.6％D-葡萄糖。
在相同缓冲液中使用振动刀片切片机(vibrating blade microtome)(VT1200S；Leica Microsystems(Schweiz)AG，Heerbrugg，瑞士)制备横向海马切片(400μm)。将海马切片各自置于膜插入物(Millicell Culture PlateInserts，0.4μm)上，并于35℃、5％CO2、95％湿度下在含BME和MEM(均来自Invitrogen)1∶1混合物的下述培养基中培养，所述培养基含有25％热失活的马血清、1x GlutaMAX、1x青霉素/链霉素、0.6％葡萄糖和1mM犬尿喹啉酸(Stoppini 1991J.Neurosci.Methods 37(2)：173-82)。
培养48小时后，在140mM NaCl、5mM KCl、1.3mM CaCl2、25mM HEPES(pH 7.3)、33mM D-葡萄糖和0.02mM牡丹荷包碱甲碘化物(bicuculline methiodide)中，通过添加甜菊提取物、其主要组分或对照物质15分钟，来活化突触NMDA受体。常规地使用肌氨酸(100μM)和ALX5407(20nM)作为阳性对照。额外的阳性对照包括向姐妹培养基中添加200μM甘氨酸。处理后将切片洗涤并固定，用于免疫组织化学分析。对增强的突触活性的标记物定量(见下表3)，所述增强的突触活性通常伴随着长期增强，代表了学习和记忆的离体模型。
表3.与用缓冲液处理的姐妹培养物相比，用甜菊提取物或其一些组分化合物(甜菊醇、异甜菊醇、甜菊苷和莱鲍迪苷A)处理后突触标记物的相对活化。在经典的LTP试验中观察任何这些标记物(或其组合)的活化。
  物质  pCREB   pMAPK   GluR1
  甜菊提取物  ±   +   255％
  甜菊醇  ++   ±   340％
  异甜菊醇  +   ±   361％
  甜菊苷  ±   ++   ±
  莱鲍迪苷A  ±   ±   ±
  银杏  ±   +   ±
++++显示定量的最大活化，++和+分别表示最大活化的一半和中度活化，而±说明免疫反应性无改变；对GluR1而言，数值显示为对照值的百分比提高。
用甜菊提取物、甜菊醇、异甜菊醇和甜菊苷处理海马培养物诱导了LTP典型的一种或多种生物化学标记物(pCREB：活化形式的cAMP应答元件结合蛋白；pMAPK：活化形式的促细胞分裂原活化的蛋白质激酶；GluR1：AMPA受体1的细胞表面存在)。
实施例4
甜菊提取物在三种传统的啮齿动物学习和记忆模型中的作用：
1-下台测试
对小鼠进行联合的学习和记忆范例——下台测试。将小鼠分别地置于反应箱中，所述反应箱的地板装有36V电网。当动物接受电击时，它们正常的反应是跳到绝缘的平台上以避免疼痛刺激。因此，下台到网上的大部分动物会在接受电击后迅速跳回平台上。在第0天将动物培训5分钟，并记录每只小鼠被电击(即犯错)的次数。所述数据组成学习数据。在24小时(第2天，训练日)和48小时(第2天，测试日)后对小鼠进行再测试，这些试验发挥记忆测试的作用。记录每组中被电击的动物数量、第一次从平台上跳下之前的时间(潜伏期)，和最初3分钟内的错误数量。在结束训练后6天，在第8天测试记忆衰退(清除测试)。
该研究包含6个测试组(每组n＝12)。在训练动物之前，通过每日口强饲法(10ml/kg)施用30天测试物质或载剂。以3种剂量50(低)、150(中)和450(高)mg/kg测试甜菊提取物，而参照物质银杏以100mg/kg的剂量施用。通过在测试前30分钟的腹膜内注射，施用药理学阳性对照咯利普兰(rolipram，0.1mg/kg)。
与用载剂处理的同窝动物(阴性对照)相比，用甜菊处理的所有动物组在训练和记忆期期间和清除周期之后显示显著更好的学习和记忆表现，如错误率的降低所示(图2a)。另外，在训练期期间，甜菊处理的小鼠(50mg/kg)与施用对照化合物银杏的小鼠表现得同样好，并且比咯利普兰处理的小鼠表现得更好；在测试期期间，所有三种剂量的甜菊提取物导致与在银杏和咯利普兰处理的小鼠中所观察到的相似的表现；在清除周期期间，施用低剂量和中剂量甜菊提取物的小鼠也与用参照物质和阳性对照处理的小鼠表现得同样好，而最高剂量的甜菊诱导了比银杏处理的小鼠中所观察到的显著更好的表现。
在测试期期间，在施用中剂量甜菊提取物的小鼠中，潜伏期与载剂处理的对照小鼠相比被显著提高。另外，该作用与在咯利普兰处理的小鼠中所观察到的等同。在清除期期间，与载剂处理的对照小鼠和施用银杏提取物的小鼠相比，最高剂量的甜菊提取物诱导了潜伏期的显著提高(图2b)。
因此，总而言之，甜菊提取物能够将学习和记忆表现改善至与天然参照物质银杏和药物阳性对照化合物咯利普兰相似或更好的程度。
图2a：下台测试中结果的错误率；a：训练周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。c：清除周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。d：清除周期期间与银杏处理的小鼠显著不同。在所有情况下，显著性被标注为p＜0.05。这些数据显示甜菊处理的小鼠不仅比其他组学习得更好，而且将其记忆保留更长的时间段。
图2b展示下台行为测试的的结果；逃离电击的潜伏期持续时间。b：测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。c：清除周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。d：清除周期期间与银杏处理的小鼠显著不同。在所有情况下，显著性被标注为p＜0.05。因此，用150mg/kg甜菊提取物处理的小鼠显示比它们年龄匹配的对照显著更好的学习和记忆表现，同时在最高剂量下，甜菊处理的小鼠显示比年龄匹配的对照小鼠和银杏处理的阳性对照表现得更好。
实施例5
甜菊提取物在三种传统的啮齿动物学习和记忆模型中的作用：
2-Morris水迷宫
Morris水迷宫是测试啮齿动物中空间记忆(spatial memory)的被最好接受的范例之一。小鼠必须借助于实验室中视觉提示的使用，在圆形池中游泳并寻找隐藏的平台。
此处使用与下台测试范例中相同的剂量和处理时间。
该研究中使用的Morris水迷宫(直径＝1.5m)包含位于西北象限(10点钟处)距池边缘10cm的隐藏平台(10cm x 10cm)。第0天时，使小鼠习惯测试场地并接受两次训练试验，期间训练它们游向平台。
在第1到3天，从水迷宫中去除平台，每天使小鼠接受两次训练试验。每次训练(90秒)后，将平台放回相同位置处，允许小鼠找到并爬上所述平台。该流程确保小鼠在每个训练日中有效地学习平台的位置，并在随后的试验中回忆起平台的位置。记录定位平台放置区域的初始时间(第一跨越平台时间；FCPT)和小鼠游经平台放置区域的次数(跨越次数)，并提供每个训练日的平均得分(第1天到体3天：训练得分)。第4天时，小鼠再接受两次试验，其结果为测试得分。
训练区间(session)的第1天，施用最低剂量甜菊的小鼠比载剂处理的对照小鼠和施用阳性对照化合物咯利普兰的小鼠表现得显著更好(图3a)。第4天在测试试验期间，用中剂量和高剂量甜菊处理的小鼠显示与年龄匹配的对照动物相比显著更短的潜伏期时间(图3b)。因此，这些数据表明用甜菊提取物处理影响小鼠的学习以及记忆表现，并且该影响依赖于使用的剂量。
图3a展示训练日期间，定位Morris水迷宫中隐藏平台先前位置的潜伏期。a：第一天期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同，强调用低剂量甜菊提取物(50mg/kg)处理显著改善了动物的学习表现。显著性被标注为p＜0.05。
图3b展示测试日(第4天)时定位Morris水迷宫中隐藏平台先前位置的潜伏期。a：与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同，显示用中(150mg/kg)和高(450mg/kg)剂量甜菊提取物处理显著改善了动物的记忆表现，其程度与施用参照物质银杏的小鼠中所观察到的相同，比咯利普兰(rolipram)处理的动物更好。显著性被标注为p＜0.05。
实施例6
甜菊提取物在三种传统的啮齿动物学习和记忆模型中的作用：
3-穿梭箱测试
作为该动物测试基础的范例是积极避免不良刺激。穿梭箱的一部分装有释放电击的网格。电击之前有听觉信号(“嘟嘟”的噪音，持续7秒)。动物必须学习逃离至穿梭箱的另一侧，从而跨越红外光束。
此处使用与下台测试范例相同的剂量和处理时间。
将小鼠每天训练一次，持续5天。训练程序由15个区间组成；每个区间包括(1)15秒的暂停，(2)7秒的听觉信号(“响闹周期(beepingperiod)”)和(3)8秒的电击(“刺激周期”)。如果小鼠在响闹周期或刺激周期期间跨越穿梭箱任一端的两个红外光束之一，则进行下一区间。记录积极逃离次数(响闹周期)和消极逃离次数(刺激周期)，并计算总逃离次数。如果小鼠在响闹周期期间未跨越红外光束，则记录为错误。采用第4天记录的错误和逃离次数作为训练得分，第5天的作为测试得分，第8天的作为衰竭得分。
在测试期(第5天)期间，最高剂量的甜菊提取物诱导与载剂处理的对照小鼠相比显著更少的错误；对错误率的影响与在咯利普兰处理的阳性对照小鼠中所观察到的等同。另外，与载剂处理和银杏处理的小鼠相比，中剂量和高剂量甜菊提取物显著降低逃离时间。因此，这些数据也表明，用甜菊提取物处理影响小鼠的学习性能，但是该影响取决于使用的剂量。
图4a展示穿梭箱(shuttle box)测试中的错误率：a.测试周期期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：衰竭周期(extinction period)期间与载剂处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。显著性被标注为p＜0.05。因此，在测试周期中检查的最高剂量下，甜菊处理的动物显示比载剂处理的同窝动物显著更好的记忆表现，和与施用阳性对照化合物咯利普兰的小鼠等同的表现。
图4b展示穿梭箱测试中的逃离时间：a：测试周期期间与载体处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。b：测试周期期间与银杏处理的年龄匹配的同窝动物显著不同。显著性被标注为p＜0.05。这些结果显示甜菊处理的小鼠(剂量为150和450mg/kg)学习逃离足部电击，它们的表现比载剂处理的对照小鼠和施用参照物质咯利普兰的小鼠二者均更好。
实施例7
新的、完全自动化的啮齿动物学习和记忆模型中甜菊提取物的作用
在
Figure GPA00001146427600191
中比较用甜菊提取物或银杏处理的小鼠的认知表现，所述系统允许在居住笼样环境(homecage-like environment)中自动监测小鼠的自发行为和学习行为(NewBehavior AG，Zürich，Switzerland，www.newbehavior.com；Galsworthy et al.2005，Behav Brain Res 157：211-217；Onishchenko et al.2007，Toxicol Sci 97：428-437)。个体小鼠被IntelliCage角落中读取应答器(参照识别标签)的传感器识别，所述应答器植入小鼠的颈背中。每个
Figure GPA00001146427600193
实际上是一个大的笼子(37.5x 55x20.5cm)，向其中放置包含四个记录(工作)室的金属框架。记录室安置在笼的角落，各自覆盖地板空间的15x 15x 21cm直角三角型区域。笼内天线允许自动化监测每只个体小鼠的角落访问；每个角落内的光束允许自动化记录个体的鼻子触碰(nosepoke)和舔水瓶口(licks of the water bottlespout)行为。将四个三角型小鼠掩蔽体置于笼中心，在上面放置食物漏斗，使得能够随意取用食物。
每个记录室含有：(1)塑料环(内径30mm)，其发挥进入室内的入口作用并且覆盖记录角落访问的环状天线；(2)网格地板，小鼠一进入室内就坐在所述地板上；(3)两个环状开口(13mm直径)，其使得能够达到水瓶口；每个开口被记录鼻子触碰的光束穿过；(4)两个机动门，其允许(门开放)或阻止(门关闭)到达水瓶口；(5)两个水瓶；(6)管道，可以通过所述管道递送空气喷气作为令鼠不悦的刺激；(7)不同颜色的发光二极管，其可以被用于调节实验。
实验阶段：
研究包含三个测试组(每组n＝12-14)：载剂(对照)、银杏(100mg/kg)和甜菊提取物(450mg/kg)。在8周的整个研究期间，通过每日口强饲法(10ml/kg)对所有小鼠施用测试物质或载剂。
在处事适应周期(4-5天)期间，小鼠可以自由到达所有角落、水和饲料，并可自由探索笼子。随后，小鼠必须学习应用鼻子触碰(鼻子触碰适应模块，3天)；所有的门最初是关闭的(禁止接触水)，并且小鼠必须进行鼻子触碰从而打开门并达到水瓶口。收集到的数据包含若干参数，例如每只个体小鼠最不优选的角落，所述数据被记录用于程序设计下一模块。
物品识别
为了测试小鼠的内在探索活动，将两个相同的物品分别置于角落1和2中或角落3和4中，各自包括每组最不优选的角落。动物具有自由探索笼子的机会，并能完全获得水和饲料。物品出现之前3小时和之后3小时记录访问。角落1和2中物品出现之后对照组的访问模式未改变，而银杏和甜菊处理二者均导致对含新颖物品的角落(分别为角落4和2)的访问持续时间显著提高(图5)。因此，甜菊提取物的慢性施用显著地提高了小鼠的探索活动，与银杏的程度相同。
图5展示物品出现之前3小时和之后3小时每个角落中的访问持续时间。箭头表示放置物品。与载剂处理的对照小鼠相比，银杏和甜菊提取物显著地提高了对含有新颖物品的角落的访问持续时间(分别p＝0.004和p＝0.005)。因此两种处理均提高了物品识别测试中小鼠的探索活动。
侧面辨别
设计该模块用来测试注意力和联想式记忆(associative memory)。对每只小鼠指定一个正确的角落。在这个角落中仅指定(两个中)一个侧面是正确的，并通过绿色LED对动物指明。动物能够在正确的一个侧面进行鼻子触碰随后从水瓶中饮用。在该模块期间记录地点错误(即访问不正确角落的百分比)和侧面错误(即在正确角落的不正确侧面上鼻子触碰的百分比)。
这些数据表明在用甜菊提取物慢性处理后改善的注意力，因为在测试的最初12个小时(活性期)中与载剂和银杏处理的小鼠相比地点错误率(图6)和侧面错误率(图7)均显著更低。
图6展示地点错误率(访问不正确角落的百分比)。甜菊提取物处理导致与载剂处理的对照小鼠和施用银杏的小鼠二者相比均显著更低的百分比错误率(分别p＝0.012和p＝0.017)。从模块开始时观察到该效果并保持最初12小时(活性期)，证明用甜菊处理导致更高的注意力水平和改善的记忆表现。
图7展示侧面错误率(用鼻子触碰正确角落不正确侧面的百分比)。甜菊提取物再次诱导与载剂处理对照和银杏处理的小鼠相比显著更低的百分比错误率(分别p＝0.002和P＝0.035)。从模块开始时观察到该效果并保持最初12小时(活性期)，表明甜菊处理的小鼠中改善的注意力和记忆。
总而言之，来自自动化研究的结果验证了来自经典测试(实施例4、5和6)的行为结果：用甜菊提取物处理8周导致与载剂处理的同窝动物相比小鼠学习和记忆的显著改善。在一些情况下，在甜菊处理的小鼠中观察到的表现改善甚至比施用天然参照物质银杏或药物阳性对照化合物咯利普兰任一的小鼠中所观察到的更大。
实施例8
制备软明胶胶囊
制备包含以下成分的软明胶胶囊：
 成分   每粒胶囊用量
 甜菊提取物(冷冻干燥/喷雾干燥)   200mg
 卵磷脂   50mg
 大豆油   250mg
可以向成年人每天施用两粒胶囊，持续3个月。观察到认知功能、警觉和专注于工作的能力都有所改善。
实施例9
制备即食的调味软饮
  成分   量[g]
  甜菊提取物   0.5
  蔗糖，精细粉末   763.1
  抗坏血酸，精细粉末   2.0
  柠檬酸，无水粉末   55.0
  柠檬味香料   8.0
  柠檬酸三钠，无水粉末   6.0
  磷酸三钙   5.0
  β-胡萝卜素1％CWS来自DNP AG，Kaiseraugst，瑞士   0.4
  总量   840
将所有成分混合并筛过500μm的筛网。将得到的粉末置于适宜的容器中，并在管状搅拌机中至少混合20分钟。为了制备饮品，将获得的105g混合的粉末与足量水混合，制备一升饮料。
即饮型软饮每份(250ml)含有约15mg富集的甜菊提取物。作为增强剂(strengthener)或对一般健康而言，每天可饮用2份(500ml)。观察到认知功能、警觉和专注于工作的能力都有所改善。
实施例10
制备强化的非烘焙的谷物棒
  成分   量[g]
  甜菊提取物   0.3
  水   54.0
  盐   1.5
  葡萄糖浆   130.0
  转化糖浆   95.0
  山梨醇糖浆   35.0
  棕榈仁油脂   60.0
  烘焙油脂   40.0
  卵磷脂   1.7
  硬化的棕榈油   2.5
  干燥并切开的苹果   63.0
  玉米脆   100.0
  脆米酥(Rice crispies)   120.0
  脆麦酥(Wheat crispies)   90.0
  烤榛子   40.0
  脱脂乳粉   45.0
  苹果味香料74863-33   2.0
  柠檬酸   5.0
  总量   885
将迷迭香提取物与脱脂乳粉预混合，并置于行星式碗状搅拌机(planetary bowl mixer)中。添加玉米脆和脆米酥，将整体轻柔混合。然后添加干燥并切开的苹果。在第一烹调罐中，以上文给定的量混合水和盐(溶液1)。在第二烹调罐中，以上文给定的量混合葡萄糖浆、转化糖浆和山梨醇糖浆(溶液2)。油脂相由烘焙油脂、棕榈仁油脂、卵磷脂和乳化剂的混合物组成。将溶液1加热至110℃。将溶液2加热至113℃，然后在冷水浴中冷却。之后将溶液1和溶液2合并。在水浴中于75℃下熔化油脂相，然后添加至溶液1和2的合并混合物中。向液体的糖/油脂混合物中添加苹果味香料和柠檬酸。将液体物料添加至干燥成分中，并在行星式碗状搅拌机中充分混合。将物料置于大理石板上，并滚碾至期望的厚度。将物料冷却至室温，并切件。非烘焙的谷物棒每份(30g)含有约10mg的甜菊提取物。对于一般健康和供能而言，每天可食用1-2只谷物棒。观察到认知功能、警觉和专注于工作的能力均有所改善。
实施例11
含甜菊提取物的干燥狗饲料
以足够施用给狗每kg体重4mg甜菊提取物的每日剂量的量，用甜菊提取物在水中的溶液与抗氧化剂例如维生素C(例如来自DSM NutritionalProducts Ltd，Kaiseraugst，瑞士的C-EC)及其衍生物，即抗坏血酸单磷酸钠(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600242
50)或L-抗坏血酸钠/钙的三磷酸酯、二磷酸酯和单磷酸酯的混合物(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600243
35)一起，对狗用商业基础膳食(例如Mera Dog“Brocken”，MERA-Tiernahrung GmbH，Marienstraβe 80-84，D-47625Kevelaer-Wetten，德国)进行喷雾。将食物组合物干燥至含有按重量计约90％的干物质。对于每天消耗约200g干饲料的10kg体重的平均狗而言，狗食物含有每kg食物约200mg甜菊提取物。对更重的狗而言，相应地制备饲料混合物。为了在狗中减少压力、恐惧和攻击性，可以在动物掩蔽所(animal shelter farm)中有规律地给予所述食物。在看兽医之前或在兽医诊所停留或假期分离时，在应激事件之前至少一周、事件期间和之后一周给予所述食物。
实施例12
含甜菊提取物的湿润猫食物
以足够施用给猫每kg体重4mg甜菊提取物的每日剂量的量，用甜菊提取物在水中的溶液与抗氧化剂例如维生素C(例如来自DSM NutritionalProducts Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600251
C-EC)及其衍生物，即抗坏血酸单磷酸钠(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600252
50)或L-抗坏血酸钠/钙的三磷酸酯、二磷酸酯和单磷酸酯的混合物(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600253
35)一起，与猫用商业基础膳食(例如Happy Cat“Adult”，Tierfeinnahrung，Südliche Hauptstraβe 38，D-86517Wehringen，德国)混合。对于消耗约400g湿润食物的5kg体重的平均猫而言，猫食物含有每kg食物50mg甜菊提取物。将食物组合物干燥至含有按重量计约90％的干物质。为了在猫中减少压力、恐惧和攻击性，可以在动物掩蔽所中有规律地给予所述食物。在看兽医之前或在兽医诊所停留时，在应激事件之前至少一周、事件期间和之后一周给予所述食物。
实施例13
含甜菊提取物的狗零食
以足够施用给调剂者每g零食0.5-5mg甜菊提取物的量，用甜菊提取物在水中的溶液与抗氧化剂例如维生素C(例如来自DSM NutritionalProducts Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600254
C-EC)及其衍生物，即抗坏血酸单磷酸钠(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600255
50)或L-抗坏血酸钠/钙的三磷酸酯、二磷酸酯和单磷酸酯的混合物(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的35)一起，对商业狗零食(例如由MeraTiernahrung GmbH，Marienstrasse 80-84，47625Kevelaer-Wetten，德国提供的狗用Mera Dog“Biscuit”)进行喷雾。将食物组合物干燥至含有按重量计约90％的干物质。为了减少恐惧和紧张，可以在一天中除食物之外给予零食，或者在不保证饲喂时(即旅行期间)每天至多5次给予零食。
实施例14
含甜菊提取物的猫零食
以足够施用给调剂者每g零食0.5-5mg甜菊提取物的量，用甜菊提取物在水中的溶液与抗氧化剂例如维生素C(例如来自DSM NutritionalProducts Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600261
C-EC)及其衍生物，即抗坏血酸单磷酸钠(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600262
50)或L-抗坏血酸钠/钙的三磷酸酯、二磷酸酯和单磷酸酯的混合物(例如来自DSM Nutritional Products Ltd，Kaiseraugst，瑞士的
Figure GPA00001146427600263
35)一起，对商业猫零食(例如由Whiskas，Masterfoods GmbH，Eitzer Str.215，27283Verden/Aller，德国提供的猫用Whiskas Dentabits)进行喷雾。将食物组合物干燥至含有按重量计约90％的干物质。为了减少恐惧和紧张，可以在一天中除食物之外给予零食，或者在不保证饲喂时(即旅行期间)每天至多5次给予零食。

Claims (3)

1.认知功能改善量的甜菊水性提取物在制造用于在动物或人中改善学习、记忆和警觉的营养药物/药物中的用途，所述提取物含有：
约70％甜菊苷，
约20％莱鲍迪苷，
约10％甜菊醇和异甜菊醇，以及
植物色素和其他水溶性组分。
2.根据权利要求1的提取物的用途，其中所述营养药物或药物被施用6-10天。
3.甜菊水性提取物在制造用于在动物或人中改善学习、记忆和警觉的产品中的用途，所述提取物含有：
约70％甜菊苷，
约20％莱鲍迪苷，
约10％甜菊醇和异甜菊醇，以及
植物色素和其他水溶性组分。
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