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KR101564106B1 - 우울증 치료를 위한 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 포함하는 식이 또는 약학 조성물 - Google Patents

우울증 치료를 위한 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 포함하는 식이 또는 약학 조성물 Download PDF

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KR101564106B1 KR1020087022033A KR20087022033A KR101564106B1 KR 101564106 B1 KR101564106 B1 KR 101564106B1 KR 1020087022033 A KR1020087022033 A KR 1020087022033A KR 20087022033 A KR20087022033 A KR 20087022033A KR 101564106 B1 KR101564106 B1 KR 101564106B1
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앤 포울러
레지나 고랄치크
클라우스 킬페르트
고에데 슈엘러
크리스토프 웨를리
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은 손상된 신경전달과 관련된 장애의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체 및 이를 함유하는 식이 또는 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다:
Figure 112012095833218-pct00005
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고; R2는 하이드록시, C3-5-아실옥시, 하이드록시메틸, 1,3-다이하이드록시프로필 또는 C1-6-알킬이며; R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, C1-5-아실옥시 또는 C1-6-알콕시이고; R5는 C1-6-알킬, 하이드록시메틸, 카복시 또는 메톡시카보닐이며; R9는 수소, 하이드록시메틸, 메톡시, 옥소 또는 C1-5-아실옥시이고; R10은 수소이거나, 또는 R5 및 R9이 함께 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이거나; 또는 R5 및 R10이 함께 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O- 또는 -0-CH2-이고; R6은 수소이거나, 또는 R5 및 R6이 함께 결합을 형성하며; R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1-6-알킬, 카복시, x-하이드록시-Cx-알킬 (단, x는 1 내지 6의 정수임), 또는 C1-6-알콕시카보닐이나, 단, R7 및 R8 중 하나 이상은 C1-6-알킬이고; R11 및 R12는 모두 수소이거나 또는 R11 및 R12가 함께 옥소이며, 추가로, 단 화학식 I에서, R2가 하이드록시인 경우 R1은 C1-6-알킬이다.
트리사이클릭 디테르펜, 카르노스산, 우울증, 세로토닌, 범불안장애

Description

우울증 치료를 위한 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 포함하는 식이 또는 약학 조성물{DIETARY OR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING TRICYCLIC DITERPENES AND DERIVATIVES THEREOF FOR THE TREATMENT OF DEPRESSION}
본 발명은 약제로서, 특히 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 장애 치료용 약제로서 사용하기 위한 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체 뿐만 아니라 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 함유하는 식이 및 약학 조성물, 및 이의 용도에 관한 것이다.
손상된 신경전달, 예를 들면, 낮은 신경전달물질 농도는 우울증과 범불안장애(generalized anxiety disorders, GAD)와 같은 정신병 및 스트레스에 대한 증가된 민감성과 관련된다는 것은 잘 알려져 있다.
뇌에서의 신경전달물질의 농도를 증가시켜 이들의 전달을 증진시키는 화합물은 항우울제 특성을 나타낼 뿐만 아니라 각종 다른 정신 장애에도 유리한 효과가 있다(문헌["Neurotransmitters , drugs and brain function" R.A. Webster (ed), John Wiley & Sons, New York, 2001, p.187-211, 289-452, 477-498]). 주요 신경전 달물질은 세로토닌, 도파민, 노르아드레날린(=노르에피네프린), 아세틸콜린, 글루타메이트, 감마-아미노-부티르산 및 신경펩티드이다. 기분과 관련된 장애와 특히 관련있는 신경전달물질은 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민을 포함한다. 향상되거나 연장된 신경전달은 시냅스 간극에서의 신경전달물질의 농도를 증가시켜 시냅스전 신경 말단으로의 재흡수 억제를 통하거나, 또는 모노아민 옥시다아제 (MAO) A 및 B와 같은 분해 효소 억제에 의한 신경전달물질 이화작용을 방지함으로써 달성된다.
항우울제 및 기분과 관련된 질환
이미프라민, 아미트립틸린 및 클로미프라민과 같은 트라이사이클릭 항우울제 화합물(TCA)은, 세로토닌 및 노르아드레날린의 재흡수를 억제한다. 이들은 폭넓게 이용가능한 가장 유효한 항우울제들로 여겨지나, 이들은 또한 무스카린성(muscarinic) 아세틸콜린 수용체, 히스타민 수용체 및 세로토닌 수용체와 상호작용하기 때문에 적지 않은 단점을 가진다. 이러한 작용들로 인해 초래되는 부작용으로는 구강 건조, 시력 저하, 변비 및 요정체(urinary retention) 및 기립성 저혈압을 포함한다. 가장 중요하게는, TCA는, 과량으로 취하는 경우, 안전하지 않고, 종종 급성 심독성을 나타낸다.
또 다른 부류의 항우울제 약물은 세로토닌 재흡수에 의한 세로토닌성 신경전달을 종결시키는 고친화성인 염화나트륨 의존성 신경전달물질 수송체인 세로토닌 수송체(SERT)를 차단하는 플루옥세틴, 파록세틴, 세르트랄린, 시탈로프람 및 플루복사민을 포함하는 소위 SSRI(선택적 세로토닌 재흡수 억제제)이다. 이들은 TCA와 같이 우울증 및 불안증 치료에 유효한 것으로 입증되었으나, 통상적으로 TCA보다 양호하게 허용된다. 이들 약제는 통상적으로 낮은 투여량으로 시작하고 이들이 치료 수준에 도달할 때까지 증가시킬 수 있다. 통상적인 부작용은 메스꺼움이다. 가능한 다른 부작용으로는 식욕 감퇴, 구강 건조, 땀, 감염, 변비, 떨림, 하품, 졸음 및 성기능장애를 포함한다.
또한, 모노아민 옥시다아제(MAO) A 및 B를 억제함으로써 보다 광범위하게 신경전달물질의 이화작용을 방지하는 화합물이 항우울제 효과를 나타낸다. MAO는 세로토닌, 노르아드레날린 및 도파민과 같은 아미노기 함유 신경전달물질의 산화를 촉진한다.
또한, 신경전달 조절제(modulator)는 정신 및 인지 작용에 대한 다면 발현성 효과를 발휘한다.
알려진 항우울제의 부정적인 부작용을 나타내지 않는 정신병 및/또는 장애의 치료 또는 예방용 화합물이 필요하다. 많은 환자들은 고용량의 약물과 관련된 부작용을 최소화하고 추가의 임상적 이점을 얻을 수 있는 대체 치료법에 관심을 가지고 있다. 중증 우울증은 통상적으로 좋지 않게 진단되는 장기 지속적이면서 재발성 질환이다. 또한, 많은 환자들은 가볍거나 중간 정도의 중증 우울증을 앓고 있다. 따라서, 정신병/장애를 치료하거나 위험한 상태의 우울증 및 정서이상과 같은 정신병/장애의 발달을 방지하여 기분을 안정화시키고 감정적 균형을 달성하는데 사용될 수 있는 화합물뿐만 아니라 약학 조성물 및/또는 식이 조성물의 개발에 대한 관심이 증가하고 있다.
또한, 환자들은 종종 우울증에 대한 동반증상으로서, 또는 자연히 범불안장애(GAD)를 앓게 된다. GAD는 1차 치료에서 매우 우세한 불안증 및 만성 질환이다(환자의 약 10%)(문헌[Wittchen, et al 2005 Eur . Neuropsychopharm . 15:357-376]). 환자들은 그들의 주치의에게 다중적 신체 징후들을 전달하게 된다. GAD는 무력하고 제어할 수 없는 만성적 긴장, 및 근심 걱정과 긴장(6개월 이상)을 그 특징으로 하며, 독특한 과잉 경계 증후군(불안, 근육 긴장 및 수면 문제 포함)을 수반한다. 이를 치료하지 않는 경우, GAD는 만성적, 주기적으로 변동이 오는 과정을 겪게 되며, 나이가 듦에 따라 더욱 심해지는 경향이 있다. GAD 환자는 증상이 없는 우울증을 앓게 되어 모든 불안 및 우울증 질환의 가장 높은 총체적인 직간접적 의료에 관한 경제적 부담을 떠안게 된다. 높은 GAD 발병률에도 불구하고, 진단 받는 환자들이 거의 없어, 처방 약제, 또는 환자들이 인식하여 그 상황을 모니터링하는 것을 도와주기 위해 정신과적 자문-간단한 진단 툴을 받는 것이 필요하다. 구체적인 진단에도 불구하고, 의사들은 유효한 GAD-증후군 치료법을 필요로 한다. 파록세틴과 같은 SSRI는 GAD 치료에 있어서 유용하다 [Stocchi et al. 2003, J Clin Psych, 63(3):250-258]. 또한, 문헌 고찰(systematic review) 및 위약 대조군 무작위 임상 시험[placebo-controlled RCT (Randomized Clinical Trials)]을 통해 일부 SSRI들(에스시탈로프람, 파록세틴 및 세르트랄린), SNRI(선택적 노르에피네프린 재흡수 억제제, Selective Norepinephrine Reuptake Inhibitors)인 벤라팍신, 일부 벤조디아제핀(알프라졸람 및 디아제팜), 트라이사이클릭 이미프라민, 및 5-HT1A 부분 작용제인 부스피론 모두 급성기 치료에서 유용한 것을 알 수 있다. 일반적으로, 흔히 치료의 효과는 그리 크지 않기 때문에 치료기가 중단되면 징후가 재발된다. 따라서, SSRI보다 부작용이 덜한 화합물로 연속적이며 장기간의 치료 또는 예방이 취해질 수 있으며 이러한 약물 치료에 대해서는 보다 장기간이 바람직할 것이다.
기분과 관련된 질환 및 직무 스트레스도 계속되는 수면 장애, 불면증, 수면 질 저하, 24시간 주기의 리듬 장애를 초래한다. 이들 질환은 종종 만성이며 장기간 계속될 수 있다. 또한, 장시간의 비행 및 주야 교대 근무로 인한 불규칙한 24시간 주기의 리듬(시차로 인한 피로)은 비슷한 징후와 피로를 야기할 수 있다. 따라서, 인지 기능 및 기억의 손상, 정신 및 육체 피로, 불면증과 같은 수면 장애와 관련된 증상의 완화 및 예방을 위해서 식이 보충 요법을 이용한 치료법이 이러한 증상의 치료가 필요한 인간들에게 삶의 질을 향상시키고 활력을 불어넣어 줄 수 있다는 것이 확인되었다.
도 1은 화학식 III 내지 VII 및 XVI의 화합물을 나타낸다.
도 2는 화학식 X 내지 XIII의 화합물을 나타낸다.
도 3은 화학식 XIV 및 XV의 화합물을 나타낸다.
하기 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체가 손상되거나 감소된 신경전달의 치료용 약제로서 사용될 수 있다는 것이 밝혀졌다.
Figure 112008063906691-pct00001
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 하이드록시, C3 -5-아실옥시, 하이드록시메틸, 1,3-다이하이드록시프로필 또는 C1 -6-알킬이며;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸(-CH2-OH), C1 -5-아실옥시 또는 C1 -6-알콕시이고;
R5는 C1 -6-알킬, 하이드록시메틸, 카복시(CO2H) 또는 메톡시카보닐(CO2CH3)이며;
R9는 수소, 하이드록시메틸, 메톡시, 옥소 또는 C1 -5-아실옥시이고;
R10은 수소이며; 또는
R5 및 R9이 함께 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이거나;
또는 R5 및 R10이 함께 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O- 또는 -0-CH2-이고;
R6은 수소이거나, 또는 R5 및 R6이 함께 결합을 형성하며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, 카복시, x-하이드록시-Cx-알킬(단, x는 1 내지 6의 정수임), 또는 C1 -6-알콕시카보닐(-CO2(C1-6-알킬))이나, 단 R7 및 R8 중 하나 이상은 C1 -6-알킬이고;
R11 및 R12는 모두 수소이거나 또는 R11 및 R12가 함께 옥소이며;
추가로, 단 화학식 I에서, R2가 하이드록시인 경우 R1은 C1 -6-알킬이다.
인간 세로토닌 수송체로 감염된 세포 내로 삼중수소화 세로토닌의 hSERT 의존성 흡수의 억제에 대해 긍정적인 결과를 제공할 수 있는 트라이사이클릭 디테르펜 및 이들의 유도체가 바람직하다.
상기 화학식 I 및 II에서,
R1은 수소 또는 아이소-프로필이고;
R2는 하이드록시 또는 아이소-프로필이며;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고;
R5는 메틸 또는 카복시이며; R9는 수소, 옥소 또는 메톡시이고; R10은 수소이거나; 또는
R5 및 R9는 함께 -CH2-O- 또는 -0-CH2-이며;
또는 R5 및 R10은 함께 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
R6은 수소이며, 또는 R5 및 R6은 함께 결합을 형성하며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 메틸, 카복시, 하이드록시메틸 또는 메톡시카보닐이나, R7 및 R8 중 하나 이상은 메틸이며; 추가로, 단 화학식 I에서, R2가 하이드록시인 경우 R1은 아이소-프로필인, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이들의 유도체가 특히 바람직하다.
따라서, 한 양태에서, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 하기 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이들의 유도체에 관한 것이다:
Figure 112008063906691-pct00002
상기 식에서, R1은 수소 또는 C1-6-알킬이고;
R2는 하이드록시, C1 -5-아실옥시, 하이드록시메틸, 1,3-다이하이드록시프로필 또는 C1 -6-알킬이며;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시, 하이드록시메틸, C1 -5-아실옥시 또는 C1 -6-알킬옥시이고;
R5는 C1 -6-알킬, 하이드록시메틸 또는 카복시이며;
R9는 수소, 하이드록시메틸, 메톡시, 옥소 또는 C1 -5-아실옥시이고;
R10은 수소이며; 또는
R5 및 R9는 함께 -CH2-O- 또는 -O-CH2-이며;
또는 R5 및 R10은 함께 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O- 또는 -0-CH2-이고;
R6은 수소이며, 또는 R5 및 R6은 함께 결합을 형성하며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 C1 -6-알킬, 카복시, x-하이드록시-Cx-알킬(단, x는 1 내지 6의 정수임), 또는 C1 -6-알콕시카보닐이나, 단 R7 및 R8 중 하나 이상은 C1-6-알킬이고;
R11 및 R12는 모두 수소이거나 또는 R11 및 R12가 함께 옥소이며;
추가로, 단 화학식 I에서, R2가 하이드록시인 경우 R1은 C1 -6-알킬이다.
바람직하게는, 본 발명은 상기 화학식에서,
R1은 수소 또는 아이소-프로필이고;
R2는 하이드록시 또는 아이소-프로필이며;
R3 및 R4는 서로 독립적으로 수소, 하이드록시 또는 메톡시이고;
R5는 메틸 또는 카복시이며;
R9는 수소, 옥소 또는 메톡시이고;
R10은 수소이거나; 또는
R5 및 R9는 함께 -CH2-O- 또는 -0-CH2-이며;
또는 R5 및 R10은 함께 -CO-O-, -O-CO-, -CH2-O- 또는 -O-CH2-이고;
R6은 수소이며, 또는 R5 및 R6은 함께 결합을 형성하며;
R7 및 R8은 서로 독립적으로 메틸, 카복시, 하이드록시메틸 또는 메톡시카보닐이나, R7 및 R8 중 하나 이상은 메틸이며; 단 추가로, 화학식 I에서, R2가 하이드록시인 경우 R1은 아이소-프로필인, 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이들의 유도체에 관한 것이며,
보다 바람직하게는, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 화학식 III 내지 VII 및 X 내지 XV(도 1, 2 및 3 참조)의 화합물에 대한 것이며,
가장 바람직하게는, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환의 치료용 약제로서 사용하기 위한, 카르노스산(화학식 III의 화합물) 및 7-옥소칼리트리스산(화학식 IV의 화합물)에 대한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 질환 치료용 조성물을 제조하기 위한, 특히 항우울제, 기분/활력 개선제, 스트레스 완화제, 상태 개선제, 불안 감소제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제를 제조하기 위한, 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체의 용도에 관한 것이다.
또 다른 양태에 있어서, 본 발명은 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 하나 이상 함유하는 식이 조성물 뿐만 아니라 상기 정의한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체 하나 이상과 통상적인 약제학적 담체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 장애 치료가 필요한, 인간을 포함하는 동물에게 상기 정의한 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및/또는 이의 유도체를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 동물에서 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 장애의 치료방법에 관한 것이다.
본 발명에서 동물은 인간을 포함하고, 포유동물, 어류 및 조류도 포함한다. 바람직한 "동물"은 인간, 애완 동물, 반려 동물 및 농장 동물(farm animal)이다. 애완 및 반려 동물의 예는 개, 고양이, 새, 수족관 어류, 기니아 피그, (잭) 래빗, 산토끼 및 흰족제비이다. 농장 동물의 예는 수산양식 어류, 돼지, 말, 반추동물(소, 양 및 염소) 및 가금류이다.
본 발명의 바람직한 양태에 있어서, 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다:
카르노스산(화학식 III의 화합물; 도 1 참조),
7-옥소칼리트리스산(화학식 IV의 화합물; 도 1 참조),
토타롤(화학식 V의 화합물; 도 1 참조),
16-하이드록시토타롤(화학식 VI의 화합물; 도 1 참조),
토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르(화학식 VII의 화합물; 도 1 참조),
20-데옥소-카르노솔(화학식 X의 화합물; 도 2 참조),
7-메틸로스마놀(화학식 XI의 화합물; 도 2 참조),
세이지온(sageone)(화학식 XII의 화합물; 도 2 참조),
8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올(화학식 XIII의 화합물; 도 2 참조),
로일레아논산(화학식 XIV의 화합물; 도 3 참조),
페루기놀(화학식 XV의 화합물; 도 3 참조) 및
카르노스산 12-메틸 에테르(화학식 XVI의 화합물; 도 1 참조).
보다 바람직하게는, 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜은 카르노스산, 7-옥소칼리트리스산 및 20-데옥소-카르노솔이다. 보다 더 바람직하게는, 카르노스산, 및 7-옥소칼리트리스산이며, 가장 바람직하게는, (4 aR , 1 OaS)-카르노스산이다.
"화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체"라는 용어는 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 함유하는 모든 식물의 재료 및 추출물, 특히 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 모든 식물의 재료 또는 추출물도 포함한다. 본 발명에서, "식물의 재료" 및 "식물 재료"라는 용어는 식물의 임의 부분을 의미한다.
"카르노스산"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR , 1 OaS)-카르노스산 또는 순수한(4 aS , 1 OaR)-카르노스산 또는 이들의 모든 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 카르노스산은 이에 제한되지는 않지만, 로즈마리 및 세이지(sage)와 같은 식물로부터 단리될 수 있다. "카르노스산"은 "천연"(단리된) 및 "합성" (제조된) 카르노스산 모두를 의미한다. 카르노스산 합성은 문헌[Chin Chem Lett 2001, 12(3), 203-204 (ISSN: 1001- 8417)]에 기술되어 있다.
따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 로즈마리 또는 세이지의 모든 재료 및 추출물, 또는 카르노스산을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 모든 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다.
"카르노스산 12-메틸 에테르"는 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR ,1 OaS)-카르노스산 12-메틸 에테르 또는 순수한(4 aS ,1 OaR)-카르노스산 12-메틸 에테르 또는 이들의 모든 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 카르노스산 12-메틸 에테르는 이에 제한되지는 않지만, 세이지, 로즈마리 및 힙티스 마티어시(Hyptis martiusii)와 같은 식물로부터 단리될 수 있다. "카르노스산 12-메틸 에테르"는 "천연"(단리된) 및 "합성" (제조된) 카르노스산 12-메틸 에테르 모두를 의미한다.
따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 카르노스산 12-메틸 에테르를 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 모든 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다.
"7-옥소칼리트리스산"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(1S,4 aS ,1 OaR)-7-옥소칼리트리스산 또는 순수한(1R,4 aR ,1 OaS)-7-옥소칼리트리스산 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 7-옥소칼리트리스산은 이에 제한되지는 않지만, 사이나라 카르둔컬러스 아종 카르둔컬러스(Cynara cardunculus ssp. Cardunculus) 및 주니페루스 키넨시스(Juniperus chinensis)와 같은 식물로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 7-옥소칼리트리스산을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 모든 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "7-옥소칼리트리스산"은 "천연"(단리된) 및 "합성" (제조된) 7-옥소칼리트리스산 모두를 의미한다.
"토타롤"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 bS ,8 aS)-토타롤((+)-토타롤, 트랜스-토타롤) 또는 순수한(4 bR ,8 aR)-토타롤 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 토타롤은 이에 제한되지는 않지만, 세이지, 주니퍼 및 포도카르푸스 종(Podocarpus sp .)과 같은 식물로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 토타롤을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "토타롤"은 "천연"(단리된) 및 "합성" (제조된) 토타롤 모두를 의미한다. 토타롤 합성에 관해서는 일부 문헌, 즉 문헌[Tetrah . Lett. 2003, 44(49):8831-8835]에 기술되어 있다.
"16-하이드록시토타롤"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(1S,4 aS ,10 aR)-16-하이드록시토타롤 또는 순수한(1R,4 aR ,10 aS)-16-하이드록시토타롤 또는 이들의 모든 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 16-하이드록시토타롤은 이에 제한되지는 않지만, 포도카르푸스 종(Podocarpus sp .)의 목재 및 다른 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 16-하이드록시토타롤을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "16-하이드록시토타롤"은 "천연"(단리된) 및 "합성" (제조된) 16-하이드록시토타롤 모두를 의미한다. 16-하이드록시토타롤 합성에 관해서는 일부 문헌, 즉 문헌[J. Chem Soc, 1963 (Abstracts), 1553-1560] 및 [Chem & Ind 1963 44: 1760-1761]에 기술되어 있다.
"토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르"는 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR ,10 aS)-토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 또는 순수한(4 aS ,10 aR)-토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르는 이에 제한되지는 않지만, 포도카르푸스 종의 목재 및 다른 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르를 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르"는 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 모두를 의미한다. 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르는 문헌[Chem & Ind 1963 44: 1760-1761]에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다.
"20-데옥소-카르노솔"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR ,9S,10 aS)-20-데옥소-카르노솔 또는 순수한(4 aS ,9R,10 aR)-20-데옥소-카르노솔 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 20-데옥소-카르노솔은 이에 제한되지는 않지만, 레페키니아 어바니아나(Lepechinia urbaniana) 및 야생형 세이지로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 20-데옥소-카르노솔을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "20-데옥소-카르노솔"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 20-데옥소-카르노솔 모두를 의미한다.
"7-메틸로스마놀"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR ,9S,10S,10 aS)-7-메틸로스마놀 또는 순수한(4 aS ,9R,10R,10 aR)-7-메틸로스마놀 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 7-메틸로스마놀은 이에 제한되지는 않지만, 로즈마리, 힙티스 딜라타타(Hyptis dilatata), 샐리비아 종(Salivia sp .) 및 레페키니아 종(Lepechinia sp .)과 같은 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 7-메틸로스마놀을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "7-메틸로스마놀"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 7-메틸로스마놀 모두를 의미한다. 7-메틸로스마놀의 합성은 예를 들어 문헌[J. Nat . Prod . 2002, 65(7):986-989]에 기술되어 있다.
세이지온(Sageone)은 세이지 및 다른 샐비어 종(Salvia sp .)과 같은 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 세이지온을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "세이지온"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 세이지온 모두를 의미한다. 세이지온의 합성은 예를 들어 문헌[J Org Chem 1997 62(20):6928-6951]에 기술되어 있다.
"8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 bR ,8 aS)-8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올 또는 순수한(4 bS ,8 aR)-8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올은 이에 제한되지는 않지만, 샐리비아 종(Salivia sp .)을 포함하는 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올 모두를 의미한다.
"로일레아논산"은 라세미체 혼합물뿐만 아니라 순수한(4 aR ,10 aR)-로일레아논산 또는 순수한(4 bS ,10 aR)-로일레아논산 또는 이들의 임의의 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 로일레아논산은 이에 제한되지는 않지만, 세이지(샐비아 종(Salvia sp .))와 같은 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 로일레아논산을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "로일레아논산"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 로일레아논산 모두를 의미한다.
"페루기놀"은 순수한(4 bS ,8 aS)-페루기놀 또는 순수한(4 bR ,8 aR)-페루기놀 또는 이들의 모든 혼합물 또는 부분입체 이성질체를 의미한다. 페루기놀은 이에 제한되지는 않지만, 크립토메리아 종(Cryptomeria sp .), 주니페루스 종(Juniperus sp .) 및 샐비아 종(Salvia sp .)과 같은 식물들로부터 단리될 수 있다. 따라서, 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 식물들의 임의의 재료 및 추출물, 또는 페루기놀을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 다른 임의의 식물 재료 및 추출물도 당해 표현에 포함된다. "페루기놀"은 "천연"(단리된) 및 "합성"(제조된) 페루기놀 모두를 의미한다. 페루기놀의 합성은 문헌[Org Let . 2001, 3(11): 1737-1740]에 기술되어 있다.
(순수한) 화합물인 카르노스산, 카르노스산 12-메틸 에테르, 7-옥소칼리트리스산, 토타롤, 16-하이드록시토타롤, 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르, 20-데옥소-카르노솔, 7-메틸로스마놀, 세이지온, 8,11,13-아비에타트리엔-11,12,20-트라이올, 로일레아논산 및 페루기놀 이외에, 식물 재료/추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이러한 화합물을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 식물 재료 및 식물 추출물이 특히 바람직하다.
본 발명에 따르면, R1 내지 R12의 정의 및 바람직한 바가 상기 기재한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체 자체뿐만 아니라, 이들을 식물 재료 또는 추출물의 전체 중량을 기준으로 하여, 이들을 30중량% 이상(즉, 30 내지 100 중량%), 바람직하게는 50중량% 이상(즉, 50 내지 100 중량%), 보다 바람직하게는 70중량% 이상(즉, 70 내지 100 중량%), 가장 바람직하게는 90중량% 이상(즉, 90 내지 100 중량%)의 양으로 함유하는 식물 재료 및 추출물, 및 이를 함유하는 식이 및 약학 조성물은 약제로서, 특히 손상되거나 감소된 신경전달과 관련된 장애 치료용 약제로서 사용될 수 있다.
본 발명에서, "치료"는 보조 치료 뿐만 아니라 예방도 포함한다. "예방"은 최초 발병의 예방(1차 예방) 또는 재발의 예방(2차 예방)일 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 손상된 신경전달과 관련된 장애의 예방이 필요한, 인간을 포함하는 동물에게 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체를 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 동물에서 손상된 신경전달과 관련된 장애의 예방 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 유효량은 특히 정신의 건강을 유지시키기 위해서, 균형된 인지 기능을 유지시키기 위해서, 기분 동요의 위험 감소를 돕기 위해서, 긍정적인 기분의 유지를 돕기 위해서, 인지 건강을 지원하기 위해서, 그리고 양호한 수면의 질을 유지하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명에서, 용어 "장애"는 질환(질병)도 포함한다.
손상된 신경전달과 관련된 장애 치료용 약제/조성물은 항우울제, 기분/활력 개선제, 스트레스 완화제, 상태 개선제, 불안 감소제, 강박 거동 감소제, 이완제, 수면 개선제 및/또는 불면증 완화제를 포함한다. 이들 모두는 특히 중추신경계에서 생리학적 신경전달을 향상, 증진 및 지원하여 정신 기능장애를 경감시킨다.
항우울제는 단극성 우울증, 양극성 우울증, 급성 우울증, 만성 우울증, 아만성(subchronic) 우울증, 정서이상, 산후 우울증, 월경전 불쾌/증후군(PMS), 갱년기 우울증, 공격성, 주의력 결핍 장애(ADS), 사회 불안 장애, 계절 정동 장애, 범불안 장애(GAD)와 같은 불안(장애), 섬유근육통 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 공황 장애, 강박반응성 장애, 하지 불편 증후군, 신경과민증, 편두통/원발성 두통 및 일반적인 통증, 구토, 폭식증, 신경성 식욕부진, 폭식 장애, 위장 장애, 신경쇠약 증후군(burn out syndrome), 및 과민성과 같은 정신, 거동 및 감정/정서, 신경, 신경변성, 섭식 및 스트레스 관련 장애 치료용 약제/조성물이다.
항우울제는 또한 신경인지 손상의 1차 및 2차 예방 및/또는 치료(용 조성물의 제조)용으로 사용될 수 있다. 또한, 이들은 심혈관질환, 뇌졸중, 암, 알츠하이머병, 파킨슨병 등과 같은 만성 질병의 동반증상으로서 발생하는 차단된 신경전달과 관련된 우울 증상 또는 기타 증상의 치료에도 유효하다.
따라서, R1 내지 R12의 정의 및 바람직한 바가 상기 기재한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체는 일반적으로 인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 및 농장 동물을 위한 항우울제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 추가의 양태에 있어서, 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체는 일반적으로 기분 개선제로서 사용될 수 있을 뿐만 아니라 이러한 사용을 위한 조성물 제조용으로 사용될 수 있다. "기분 개선제" 또는 "정서 건강 촉진제(emotional wellness booster)" 또는 "활력 개선제"는 당해 화합물로 처리된 인간의 기분이 향상되고, 자기 존중이 증가되고/되거나 부정적인 생각 및/또는 부정적인 긴장이 감소되는 것을 의미한다. 이는 또한 정서가 균형되고/되거나 일반적인, 특히 정신 건강 및 활력이 향상되거나 유지될 뿐만 아니라 기분 동요의 위험이 감소(되는 데 도움이)되고 긍정적인 기분이 유지(되는 데 도움이)되는 것을 의미한다.
R1 내지 R12의 정의 및 바람직한 바가 상기 기재한 바와 같은 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체는 또한 일반적으로 인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 인간, 애완 동물 및 농장 동물을 위한 "불안 감소제" 및/또는 "강박 거동 감소제"로서 사용될 수 있다.
"불안 감소제"는 만성적 긴장 및 근심 걱정과 긴장이 경감되거나 완화되는 것을 의미한다. 불안, 근육 긴장 및 수면 문제를 포함하는 과잉 경계 증후군이 감소되거나 완화된다. 사회적 및 기타 공포증이 감소되거나 해결된다. 일반적으로, 사회적 환경이 덜 위협적인 것으로 느껴진다. 인간은 감정적으로 이완되고, 편안함을 느끼고 교제를 즐기며 다른 인간들에게 접촉하게 된다.
"이완제", "수면 개선제" 또는 불면증 완화제"는 수면 개시를 향상시키고 인간이 쉽게 수면 상태에 들어갈 수 있도록 도와, 밤새 방해받지 않는 수면을 유지하는 것을 의미한다. 이는 또한 장시간 비행으로 인한 시차 또는 교대 근무로 인한 24시간 주기의 리듬 관련 수면 장애가 치료되고 불면증과 관련된 증상, 즉 인지 기능 및 기억 손상, 정신 및 육체 피로, 불면증이 없어지거나 완화되고, 전체적인 삶의 질과 활력 에너지가 개선되는 것을 의미하기도 한다.
더구나, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는 스트레스 관련 증상의 치료, 예방 및 완화에 유용하고, 업무 과다, 탈진 및/또는 신경쇠약과 관련된 증상의 치료, 예방 및 완화에 유용하고, 스트레스 및/또는 호의에 대한 저항 또는 내성의 증대에 유용하여, 건강한 정상 개체에 있어서 이완을 촉진시킨다. 즉, 이러한 조성물은 "스트레스 완화제"로서 유효하다.
본 발명의 추가의 양태는 "상태 개선제"로서, 즉 과민성 및 피로를 감소시키고, 신체적 및 정신적 피로를 감소시키거나 예방하거나 완화시키고, 평온한 수면을 돕고, 즉 불면증 및 수면 장애에 대해 작용하고 수면을 향상시키고, 병에 걸리거나 건강한 정상 개체에서 보다 일반적인 면에서의 에너지, 특히 뇌 에너지 생산을 증가시키는 수단으로서, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체의 용도에 관한 것이다. 더구나, 일반적으로 인지 향상을 위해서, 특히 주의력 및 집중력, 기억력 및 기억 용량, 학습능력, 언어 처리, 문제 해결 및 지적 기능의 유지 및 향상을 위해서, 단기 기억의 향상을 위해서, 정신 각성의 증가를 위해서, 불면증 개선을 위해서, 정신 피로를 감소시키기 위해서, 인지 건강을 지원하기 위해서, 균형된 인지 기능을 유지시키기 위해서, 허기 및 포만감을 조절을 위해서 뿐만 아니라 운동 활성의 조절을 위해서도 사용될 수 있다.
수의학적 사용
애완 동물 및 농장 동물은 본 발명에 의해 제공될 수 있는 증진되거나 향상된 신경전달이 필요한 상태에 있을 수 있다. 동물은 스트레스 상황에 거스르는 거동 및/또는 생리학적 반응을 나타낼 수 있으며; 대량 생산 환경에서 길러지거나, 또는 좋지 않은 상태 하에 수송된 동물들은 고기 또는 우유의 양 또는 질이 떨어지는 경향을 보이며; 스트레스를 받는 가금류는 다른 개체의 깃털을 뽑거나, 알의 생산량이 감소되며, 동족끼리 서로 잡아먹기도 한다. 다수의 동물은 원치않는 사육 또는 수송 상태하에 공격적이거나 판에 박힌 거동, 불안 및 강박반응성 거동을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 다른 양태는 식이/약학 조성물로서 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체의 수의학적 용도에 관한 것이다.
본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는, 도살장으로의 운송 동안 농장 동물 및 대량 생산 축산 가축의 스트레스를 예방하기 위해서/하거나 이러한 환경 하에 상기 농장 동물의 고기 질의 손실을 예방하기 위해 투여된다. 농장 동물은 바람직하게는 가금류, 소, 양, 염소 및 돼지이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는, 예를 들어, 고기 질의 손실 및 알 생산의 감소를 초래하는 다른 개체의 깃털을 뽑거나, 동족끼리 서로 잡아먹기도 하는 것을 예방하기 위해 가금류에 투여된다.
본 발명의 다른 양태는 수산 양식에서의 스트레스를 예방 및/또는 경감시키는 것이 필요한 동물, 예를 들어 어류 또는 새우에게 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체를 투여하는 것을 포함하는 수산 양식에서 스트레스의 예방 및/또는 경감 방법에 대한 것이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 실시 양태에서, 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는, 휴일 동안의 소위 "동물 호텔" 및 동물 수용소 또는 은신처 생활 동안 주인과의 별거, 변화 또는 상실감과 같은 스트레스 상황 하에서 나타나는 스트레스, 긴장, 공격성 및 강박 거동의 감소를 위해 애완동물 또는 반려 동물에게 투여된다.
본 발명의 또 다른 양태는 모피 산업에서 사용되는 동물, 바람직하게는 밍크, 여우 및 토끼에 있어서 스트레스 질환과 관련있는 증상의 예방/감소 방법에 대한 것이다.
"식이 조성물"이라는 용어는 임상적 영양 성분을 또한 포함하는 (강화된) 식품/사료 및 음료와 같은 임의의 유형의 영양 성분 및 식이 보충물을 포함한다. 본 발명에 따르는 식이 조성물은 보호 하이드로콜로이드, 결합제, 막형성제, 캡슐화제/재료, 벽/외피 재료, 매트릭스 화합물, 피막, 유화제, 계면활성제, 가용화제(오일, 지방, 왁스, 레시틴 등), 흡착제, 담체, 충전제, 보조화합물, 분산제, 습윤제, 가공 조제(용매), 유동제, 맛 차단제(taste masking agent), 증량제, 젤리화제, 겔 형성제, 항산화제 및 항균제를 추가로 함유할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및 본 발명에 따른 화학식 I 또는 II의 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체 하나 이상 이외에, 본 발명에 따르는 약학 조성물은 통상적인 약제학적 첨가제 및 보조제, 부형제 또는 희석제, 향미제, 방부제, 안정제, 유화제, 완충제, 윤활제, 착색제, 습윤제, 충전제 등을 추가로 함유할 수 있다. 담체 물질은 경구/비경구/주사 투여하기에 적합한 유기 또는 무기 불활성 담체 물질일 수 있다.
본 발명에 따르는 식이 및 약학 조성물은 인체를 포함하여 동물 신체로 투여하기에 적합한 임의의 생약 형태, 특히 경구 투여용으로 통상적인 형태, 예를 들면, 식품 또는 사료(용 첨가제/보충물), 식품 또는 사료 예비혼합물, 강화 식품 또는 사료, 정제, 환제, 과립제, 당의정, 캡슐제 및 발포 제형(예: 산제 및 정제)와 같은 고체 형태, 또는 용액, 유제 또는 현탁액(예: 음료, 페이스트 및 오일성 현탁액)과 같은 액체 형태일 수 있다. 페이스트는 경질 또는 연질 외피 캡슐에 충전될 수 있다. 다른 투여 형태의 예는 경피, 비경구 또는 주사 투여 형태이다. 식이 및 약학 조성물은 조절된(지연된) 방출 제형 형태일 수 있다.
강화 식품의 예는 씨리얼 바, 빵과자류(예: 케이크 및 쿠키)이다.
음료는 무알콜성 및 알콜성 음료 뿐만 아니라 음료수 및 액체 식품에 첨가되는 액체 제제를 포함한다. 무알콜성 음료는, 예를 들면, 청량 음료, 스포츠 음료, 과일 쥬스, 레모네이드, 니어 워터(near-water) 음료(즉, 저칼로리 함량의 수계 음료), 차 및 우유계 음료이다. 액체 식품은, 예를 들면, 수프 및 유제품(예: 뮤즐리 음료)이다.
인간의 경우, 적합한 1일 투여량은 0.001 내지 약 20mg/kg 체중 범위일 수 있다. 1일 투여량은 약 0.01 내지 약 10mg/kg 체중이 보다 바람직하고, 약 0.05 내지 5.0mg/kg 체중이 가장 바람직하다. 따라서, 화학식 I 및 II에 따른 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체를 함유하는 식물 재료 또는 식물 추출물의 양을 계산할 수 있다.
인간을 위한 고형 투여 단위 제제에서, 화학식 I 및 II에 따른 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는 적합하게는 용량 단위당 약 0.1mg 내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 1mg 내지 약 500mg의 양으로 존재한다.
식이 조성물에서, 특히 인간을 위한 식품 및 음료에서, 화학식 I 및 II에 따른 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는 적합하게는, 식품 또는 음료 전체 중량을 기준으로 하여, 약 0.0001(1mg/kg) 내지 약 5중량%(50g/kg), 바람직하게는 약 0.001(10mg/kg) 내지 약 1중량%(10g/kg), 보다 바람직하게는 약 0.01(100mg/kg) 내지 약 0.5중량%(5g/kg)의 양으로 존재한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 식품 및 음료에서, 화학식 I 및 II에 따른 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체는 10 내지 30mg/1회분, 즉 식품 또는 음료 kg당 120mg이다.
인간을 제외한 동물의 경우, 화학식 I 및 II에 따른 이러한 트라이사이클릭 디테르펜 또는 이의 유도체의 적합한 1일 투여량은 0.001mg/kg 체중 내지 약 1000mg/kg 체중일 수 있다. 1일 투여량은 약 0.1 내지 약 500mg/kg 체중이 보다 바람직하고, 약 1 내지 100mg/kg 체중 범위가 특히 바람직하다.
하기 실시예로 본 발명을 추가로 설명한다.
하기 기술된 실험에서 사용되는 카르노스산은 영국 SK13 7RY 더비쉬어 올드 글로섭 웨즐리 스트리트 소재의 플루오로켐(Fluorochem)으로부터 입수하였다. 7- 옥소칼리트리스산은 독일 포츠담 14473 헤르만베르더 하우스 17 소재의 애널리티콘 디스커버리 게엠베하(AnalytiCon Discovery GmbH)로부터 입수하였으며, 토타롤은 미국 밀워키주 웨스트 세인트 폴 애비뉴 1001 소재의 알드리치 케미칼 컴퍼니 인코포레이티드(Aldrich Chemical Company, Inc.)로부터 입수하였다. 16-하이드록시토타롤 및 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르는 미국 코넥티컷주 06755 게이로즈빌 조지 워싱턴 플라자 21 소재의 마이크로소스 디스커버리 시스템즈 인코포레이티드(MicroSource Discovery Systems Inc)로부터 입수하였다.
모노아민 신경전달물질인 세로토닌과 도파민의 작용은 원형질막 수송 단백질에 의한 시냅스 연접에서 이들의 신속한 흡수 및 제거를 통해 조절된다. 중추 모노아민성 뉴런에서의 모노아민 수송체는 방출된 신경전달물질의 90% 이상의 회수를 담당하며 코카인, 암페타민 및 항우울제와 같은 다수의 향정신성 제제에 대한 고친화성 표적이다. 이들 제제는, 수송체를 차단함으로써 결과적으로 신경 흡수를 막 고, 중추 및 말초 신경계 모두에서 세포외 신경전달물질 농도의 수준을 증가시켜, 이들의 거동 및 자율 신경 효과에 기여하게 된다. 따라서, 하나 이상의 대상 화합물에 의한 세로토닌 및 도파민의 흡수 억제를 하기 두 실시예로 설명한다.
실시예 1
화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의한 세로토닌 흡수 억제
인간 세로토닌 재흡수 수송체(hSERT)를 안정하게 발현하는 HEK-293 세포를 미국 밴더빌트 대학의 알. 블레클리(R. Blakely)로부터 입수하였다. 세포들을, 10% 소태아 혈청, 페니실린, 스트렙토마이신, L-글루타민 및 항생제 G418을 함유하고 트립신 처리된 둘베코 개질 이글 배지(Bioconcept)에서 통상적으로 성장시켰다. 분석하는 날, 따뜻한 인산염 완충 식염수(PBS)로 가볍게 세척함으로써 80%의 합류 플라스크의 세포를 수확하였다. 그 다음, 세포들을 원심분리하여 1회 세척하고 160㎕의 완충액 중 10,000 개 세포의 농도에서 35μM의 파르길린, 2.2mM CaCl2, 1mM 아스코르브산 및 5mM N-2-하이드록시에틸피페라진-N'-2-에탄설폰산이 보충된 크렙스 링거 중탄산염 완충액(Sigma)으로 재현탁시키고, 둥근 바닥 폴리프로필렌 96 웰 마이크로타이터 플레이트(Corning)에 웰당 10,000 개의 세포를 분취하였다. 세포로의 세로토닌 흡수를, 방사선 표지된 [3H] 세로토닌(GE Healthcare)을 20nM의 농도로 첨가하고 가볍게 흔들어 주면서 37℃에서 40분간 배양함으로써 측정하였다. 이 시기의 마지막에, Tomtec Mach III M 세포 수확기를 사용하여 Unifilter 96 GF/B 플레 이트(Perkin Elmer)를 통한 여과로 통합되지 않은 표지를 제거하였다. 플레이트 상에 잔류된 통합된 세로토닌을 Microscint-40/Topcount (Perkin Elmer)를 사용한 액체 섬광 계수로 정량하였다.
세로토닌 흡수에 대한 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체, 및 기준 화합물인 플루옥세틴의 효과를 [3H] 세로토닌 첨가 전과 첨가 중 10분 동안 트라이사이클릭 디테르펜은 0.003 내지 100μM 농도, 플루옥세틴은 0.03nM 내지 1μM 농도 범위로 이를 분석에 포함시킴으로써 측정하였다. 수송체를 통한 세로토닌 흡수는 투여량 의존 방식으로 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의해 억제되었다. 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의한 세로토닌 흡수 억제에 대해 산출된 IC50 수치를 표 1에 나타내었다.
표 1 : 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체, 및 기준 화합물인 플루옥세틴에 의한 감염된 HEK-293 세포 내로의 세로토닌 흡수의 억제
(결과는 측정을 반복하여 평균±표준 오차로 나타내었음)
물질 삼중수소화 세로토닌 흡수에 대한 IC50[μM]
카르노스산 36.4±6.8(n=5)
7-옥소칼리트리스산 32.9±8.6(n=3)
16-하이드록시토타롤 7.4
토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 7.2
토타롤 7.5±2.6(n=2)
20-데옥소-카르노솔 4.2±0.2(n=2)
카르노스산-12-메틸 에테르 22.0±4.9(n=2)
플루옥세틴 5nM
실시예 2: 카르노스산에 의한 도파민 흡수 억제
인간 도파민 수송체(hDAT)를 발현하는 CHO-Ki/hDAT 세포를 분석 전에 플레이 팅하였다. 세포(2 x 1O5/ml)를 10분간의 50 nM의 [3H]도파민 첨가 전에, 25℃에서 20분간 개질된 Tris-HEPES 완충액(pH 7.1) 중의 카르노스산 및/또는 비히클로 배양하였다. 특정의 징후를 10μM의 노미펜신(도파민 재흡수 억제제)의 존재하에 측정하였다. 그 다음, 세포를 SDS 용해 완충액으로 녹였다. [3H]도파민 흡수의 감소가 비히클 대조군에 비하여 50% 이상(≥50%)까지 일어나 현저한 억제 활성을 나타내었다. 화합물(노미펜신 및 카르노스산)을 10개의 하기 농도 그룹으로 100μM까지 스크리닝하였다: 0.00316, 0.01, 0.0316, 0.1, 0.316, 1, 3.16, 10, 31.6 및 100μM. 이들 동일한 농도는 별개의 세포 군에 동시에 적용하였으며 현저한 흡수 억제가 관찰되는 경우에만 가능한 화합물-유도 세포독성에 대해서 평가하였다.
표 2 : 카르노스산 및 기준 화합물인 노미펜신에 의한 감염된 CHO-Ki 세포 내로의 도파민 재흡수 억제에 대해 측정된 IC50 수치
화합물 IC50
카르노스산 15μM
노미펜신 11μM
실시예 3: 화합물 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의한
모노아민 옥시다아제의 억제
유기 아민인 p-티라민 또는 벤질아민을 모노아민 옥시다아제 A(MAO-A) 및 B(MAO-B) 효소용 기질로 각각 사용하였다. 이 반응에 의해 생성된 H2O2를 양고추냉이 과산화효소(HRP)에 의해 촉진된, 바닐린산과의 반응에 의해 정량하였다.
상기 반응을 폴리스티렌 마이크로타이터 플레이트에서 수행하였다. MAO 효소 (최종 농도 2 U/ml)를 0.2M의 인산염 칼륨 완충액(pH 7.6) 중의 p-티라민(Sigma, 최종 농도 0.5 mM) 또는 벤질아민(Sigma, 최종 농도 0.5 mM)을 적절하게, 그리고 발색성 용액[바닐린산(Fluka), 4-아미노안티피린(Fluka) 및 양고추냉이 과산화효소(Sigma)를 함유하고, 최종 농도는 각각 0.25 mM, 0.125 mM 및 1 U/ml]과 혼합하였다. 이어서, 상기 반응을 마이크로타이터 플레이트 흡광 판독기, 예를 들어, Spectramax M5 (Molecular Devices Corporation)에서 수행하였다. 495nm에서 흡광도를 40분간 매 15초 마다 측정하고 SOFTmaxPro (Molecular Devices Corporation)를 이용한 선형 회귀 함수로 개시 반응 속도를 산출하였다.
모노아민 옥시다아제 효소에 대한 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체의 효과를, 기질과의 배양 전과 배양 중 10분 동안 0.03 내지 100μM 농도 범위로 이를 분석에 포함시킴으로써 측정하였다. 상기 반응의 HRP 촉진된 부분에 대한 화합물의 효과를 측정하기 위해, MAO 효소를 H2O2(Molecular Probes, 최종 농도 0.2 mM)로 대체하였다. MAO-A 및 MAO-B를 함유하는 반응은 모두 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의해 투여량 의존 방식으로 억제되었으나, 대조군 반응은 영향받지 아니하였다. 카르노스산, 카르노스산-12-메틸 에테르 및 20-데옥소-카르노솔에 의한 모노아민 옥시다아제 활성의 억제에 대해 측정된 IC50 수치를 표 3에 나타내었다.
표 3 : 화학식 I의 트라이사이클릭 디테르펜 및 이의 유도체에 의한 MAO-A 및 MAO-B의 억제
(결과는 평균±표준 오차로 나타냄)
물질 MAO-A의 억제에 대한 IC50
[μM]		 MAO-B의 억제에 대한 IC50
[μM]
카르노스산 4.4±0.3(n=3) 8.6±0.6(n=3)
20-데옥소-카르노솔 4.3±1.1(n=2) 27.0±7.3(n=2)
카르노스산-12-메틸 에테르 40.6±0.25(n=2) 83.1±6.8(n=2)
실시예 4: 포솔트(Porsolt)의 수영 시험
강제 수영 시험(FST)은 래트에서 항우울제 유사 화합물의 스크리닝을 위해 1977년에 처음 보고되었으며(Porsolt et al 1977 Nature 266:730-732), 이후, 마우스를 시험하기 위해 보완되었다(Porsolt et al, Arch . Int Pharmacodynamie, 229:327-336). "거동 절망"은 탈출구가 없는 물을 함유하는 실린더에 래트 또는 마우스를 수영하도록 강제하는 경우, 래트 또는 마우스는 초기에는 정력적으로, 탈출 지향적 활동을 나타내지만 결국에는 물 위로 그들의 머리만을 내놓을 수 있을 정도에 필요한 최소한의 움직임만을 보이게 되는 것으로 설명되었다. 상기 시험은 우울증에 대해 알려진 치료적 활성을 가진 약물의 범위에 대해 민감한 것으로 나타났으며, 이 중 일부는 기존의 거동 모델에 있어서 효능을 미리 나타내지 못한 것이었다.
카르노스산
마우스들을 각각 13.5cm의 물(22±0.5℃) 깊이를 갖는 실린더(높이=24.5cm, 내부 직경=19.5cm)에 6분 동안 넣고, 최초 2분 동안은 왕성한 활동을 포함하기 때문에, 시험의 최종 4분 동안에 해당 거동 파라미터를 분석하였다. 6개의 실린더를 퍼스펙스(Perspex) 상자에 넣어, 6마리의 마우스를 동시에 측정이 가능하도록 하였다.
수영 시험의 자동 모니터링은 VideoMot2 소프트웨어[티에스이 테크니컬 앤 사이언티픽 이큅먼트 게엠베하(TSE Technical and Scientific Equipment GmbH, 독일 바트 홈브르크 소재)]의 사용을 통해 가능하였다. 모든 실험은 흑색 및 백색 CCD 카메라를 통해 관찰하였다. 소프트웨어 프로그램에서 파라미터를 설정함으로써 결정된 휴식:운동 및 정지:개시 역치값은 움직임에 대해 변해야 하는 기록될 화소 수를 결정하게 되어, 소프트웨어로 하여금 마우스가 수영하는지 휴식을 취하고 있는지의 결정을 가능하게 해준다. 자동으로 기록되는 파라미터는 휴식 시간 및 운동 시간(ms), % 휴식 및 % 운동, 이동한 거리(cm), 이동 속도(cm/s) 및 정지의 수를 포함한다.
카르노스산을 10, 20 및 30 mg/kg(복강내 주사, 시험 30분 전) 및 200 mg/kg(경구 투여, 시험 24시간 전, 5시간 전 및 1시간 전)에서 평가하여 비히클 대조군과 두 참조 화합물: 선택적 세로토닌 재흡수 억제제(SSRI)인, 플루옥세틴(10 mg/kg) 및 트라이사이클릭 항우울제인, 이미프라민(32 mg/kg)과 비교하였다. 피셔의 PLSD[스타트뷰, 에스에이에스 인스티튜트 인코포레이티드(StatView, SAS Institute Inc.), 미국 노스캐롤라이나 캐리 소재]를 이용하여 처리된 군을 비처리된 대조군과 비교하여 데이터를 분석하였다.
결과
표 4 : 복강내 주사(-30분) 또는 경구 투여(-24, -5, -1시간) 후 마우스의 FST에서의 카르노스산, 플루옥세틴 및 이미프라민의 효과
(부동태의 지속은 대조군의 % 변화로서 나타내었고, *p < 0.05, **p < 0.01, ***p < 0.001 이다(피셔의 PLSD)).
치료 부동태의 지속
(대조군의 % 변화)
카르노스산 10mg/kg 복강내 주사 -30분
카르노스산 20mg/kg 복강내 주사 -30분
카르노스산 30mg/kg 복강내 주사 -30분		 -29% *
-30% *
-29% *
플루옥세틴 10mg/kg 복강내 주사 -30분
이미프라민 32mg/kg 복강내 주사 -30분		 -41% **
-61% ***
카르노스산 200mg/kg 경구투여 -24시간,-5시간,-1시간 -38% **
이미프라민 32mg/kg 경구투여 -24시간,-5시간,-1시간 -56% ***
따라서, 복강내 주사 및 경구 투여 후 FST에서 시험된 모든 투여량의 카르노스산은 두 참조 화합물 모두와 같은 필적할 정도의 부동태 거동을 현저히 감소시켜, 항우울제 유사 활성을 나타내었다.
실시예 5: 대리석 매장 시험( Marble burying test )
"방어적인 매장" 거동은 래트가 불쾌한 맛의 액체로 충전된 음용수 관과 같은 유독한 물체를 매장하는 것(참조: Wilkie et al 1979 J Exp Anal Behav, 31: 299-306) 또는 쇼크 자극(참조: Pinel et al 1978. J. Comp Phys Psychol 92: 708-712)에 의해 입증되었다. 대리석 매장 시험은 이러한 시험의 변형으로서 고안되었다. 폴링(Poling) 등은 각각 25개의 대리석이 들어 있는 개별 우리에 래트를 10일 또는 21일 동안 연속해서 매일 노출시켰다(참조: Poling et al 1981 J Exp Anal of Behav 35:31-44). 10일 기간의 매일 또는 21일 노출 후 24시간째 매장된 대리석의 수를 계수하였다. 대리석의 매장이 신기함에 의해 또는 임의의 유해한 자극으로 인 해 측정되지 않은 것을 보고하였다.
마우스에 의한 대리석 매장 거동은 진정을 유도하지 않는 투여량에서 SSRI(예: 플루복사민, 플루옥세틴, 시탈로프람), 트라이사이클릭 항우울제(예: 이미프라민, 데시프라민) 및 선택적인 노르아드레날린 흡수 억제제(예: 레복세틴) 이외에 소수의 신경안정제(예: 디아제팜) 및 주요 신경안정제(예: 할로페리돌)에 대해 민감한 것으로 보고된다[참조: Broekkamp et al 1986 Eur J Pharma, 1986, 126:223-229]. 모델은 불안 유사 거동 또는 강박 거동을 반영할 수 있다[참조: De Boer et al 2003 Eur J Pharmacol 463:145-161].
여기서 적용된 방법은 브뢰캄프(Broekkamp) 등에 의해 기재된 방법(상기 참조)에 따른다. 마우스(n= 처리 그룹당 15)를 개별적으로 바닥 위에 톱밥 5cm가 깔려 있고 중심에 25개의 대리석(직경 1cm)이 모여 있는 투명한 플라스틱 우리(33 × 21 × 18cm)에 넣었다. 뒤집은 다른 우리를 뚜껑으로서 사용하였다. (2/3 이상이) 톱밥으로 덮힌 대리석의 수를 30분 시험 기간의 말기에 계수한다. 시험은 약물 처리 프로토콜에 대해 모르는 조사자들에 의해 수행되었다.
시험 전에, 모든 시험 우리 및 대리석을 10마리의 시험되지 않은 마우스를 각각의 우리에 15분 동안 방치함으로써 "고취(impregnation)"하였다.
카르노스산(3, 10 및 30mg/kg) 및 20-데옥소-카르노솔(30, 100 및 200mg/kg)을 시험 30분 전에 복강내 투여하고 비히클 대조군과 비교하였다. 동일한 실험 조건하에 투여된 플루옥세틴(32mg/kg) 및 벤라팍신(16mg/kg; 선택적 세로토닌/노르아드레날린 재흡수 억제제)을 참조 물질로서 사용하였다.
데이터를 언페어드(unpaired) 스튜던트 T 시험을 사용하여 처리 그룹을 비히클 대조군과 비교 분석하였다.
결과 :
표 5 : 급성기의 복강내 투여 후 마우스의 대리석 매장 시험에서의 카르노스산 및 플루옥세틴의 효과
(매장된 대리석의 수는 대조군의 % 변화로서 나타내었고, NS=현저하지 않음, ***p < 0.001 (스튜던트 t-시험)이다).
카르노스산
(mg/kg)
복강내 주사 -30분		 톱밥으로 덮힌 대리석 수
평균±표준 오차 p값 대조군의 %변화
비히클
3
10
30		 23.7±0.5
21.9±1.3(NS)
22.7±0.5(NS)
8.7±2.9(***)		 -
0.2071
0.1413
<0.0001		 -
-8%
-4%
-63%
플루옥세틴
32mg/kg
복강내 주사 -30분
0.0±0.0(***)
<0.0001
-100%
시험된 카르노스산의 최대 투여량(30 mg/kg)은 SSRI 플루옥세틴과 유사한 방식으로, 대리석 매장 거동을 명백하고 현저히 감소시켜, 불안 완화 유사 활성을 나타내었다.
표 6 : 급성기의 복강내 투여 후 마우스의 대리석 매장 시험에서의 20-데옥소-카르노솔 및 플루옥세틴의 효과
(매장된 대리석의 수는 대조군의 % 변화로서 나타내었고, NS=현저하지 않음, *p < 0.05, ***p < 0.001 (스튜던트 t-시험)이다).
20-데옥소-카르노솔
(mg/kg)
복강내 주사 -30분		 톱밥으로 덮힌 대리석 수
평균±표준 오차 p값 대조군의 %변화
비히클
30
100
200		 21.9±0.8
16.7±2.2 *
9.7±2.3 ***
8.8±2.4 ***		 -
0.0329
<0.0001
<0.0001		 -
-24%
-56%
-60%
플루옥세틴
32mg/kg
복강내 주사 -30분
0.0 ***
<0.0001
-100%
벤라팍신
16mg/kg
복강내 주사 -30분
8.7±2.2 ***
<0.0001
-60%
20-데옥소-카르노솔은 SSRI 플루옥세틴과 유사한 방식 및 선택적 세로토닌/노르아드레날린-재흡수 억제제인 벤라팍신과 동일한 정도로, 대리석 매장 거동을 투여량 의존적으로 현저히 감소시켜, 불안 완화 유사 활성을 나타내었다.
실시예 6: 아만성의 , 경구 위관 영양 후 마우스의 명암 박스( Light Dark Box ) 시험에서의 카르노스산의 효과
불안 완화 활성을 검출하는 상기 방법은 문헌[Crawley, 1981 Pharmacol. Biochem. Behav., 15:695-699]에 의해 기술된 방법을 따른다. 불안 완화제는 밝은 구획에서 보내는 시간을 증가시킨다.
반쪽은 밝고 개방된 구획(25 x 27 x 27 cm)이고 다른 반쪽은 어둡고 폐쇄된 구획(20 x 27 x 27 cm)인, 2칸의 구획을 갖는 박스의 밝은 구획에 동물들을 넣었다. 동물이 각 구획에서 보낸 시간 및 한쪽에서 다른 쪽으로 교차한 횟수를 3분 동안의 시험 동안 스코어링하였다. 한 그룹당 15마리의 마우스들을 연구하였다. 블라인드 시험을 수행하였다.
카르노스산을 시험 24시간 전, 5시간 전 및 1시간 전 경구 위관 영향에 의해 투여한 3가지 투여량 (100, 200, 400 mg/kg BW)에서 평가하여, 비히클 대조군(옥수수 오일)과 비교하였다. 카르노스산을 옥수수 오일("비히클")에 용해시켰다. 시험 1시간 전 투여된 클로바잠(32 mg/kg 경구 투여)을 참조 물질로서 사용하였다. 이 그룹의 마우스들은 블라인드 시험을 유지하기 위해 시험 24시간 전 및 5시간 전에 비히클의 추가 투여를 실시하였다.
표 7 : 아만성의, 경구 투여 후 마우스의 명암 박스 시험에서의 거동에 대한 카르노스산과 클로바잠의 효과
(밝은 구획에서 보낸 시간과 교차 횟수를 대조군의 % 변화로서 나타내었고, NS = 현저하지 않음, *p < 0.05, **p < 0.01 (스튜던트 t-시험)이다)
치료
(mg/kg)
경구투여 -24시간,-5시간,-1시간		 밝은 구획에서 보낸 시간
(대조군의 % 변화)		 교차 횟수
(대조군의 % 변화)
카르노스산(100) +19% NS +17% NS
카르노스산(200) +10% NS -21% NS
카르노스산(400) +38% * +23% NS
클로바잠(32; -1시간) +43% ** +56% *
카르노스산(100, 200 및 400 mg/kg)은 비히클 대조군과 비교하여 전반적으로 밝은 구획에서 보낸 시간을 증가시켰으며(각각 +19%, +10% 및 +38%), 400 mg/kg(p < 0.05)에서 현저하였다. 교차 횟수에는 영향을 주지 않았다.
실시예 7: 연질 젤라틴 캡슐의 제조
다음 성분들을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐(500mg)을 제조할 수 있다.
성분 캡슐당 성분의 양
카르노스산 200mg
레시틴 50mg
대두유 250mg
경증의 만성 정서이상을 치료하기 위해, 3개월 동안 1일당 2개의 캡슐을 성인에게 투여할 수 있다.
실시예 8: 연질 젤라틴 캡슐의 제조
다음 성분을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐(600mg)을 제조할 수 있다.
성분 캡슐당 성분의 양
카르노스산 200mg
달맞이꽃 종자 오일 300mg
비타민 B6 100mg
바람직하게는, 월경전 증후군 및 월경전 불쾌기분 장애를 치료하기 위해서 14일 동안 월경 주기의 하반기에 1일당 1개의 캡슐을 취할 수 있다.
실시예 9: 정제의 제조
다음 성분들을 포함하는 400mg 정제를 제조할 수 있다.
성분 정제당 성분의 양
카르노스산 100mg
시계꽃 표준 추출물 150mg
녹차 추출물, 예를 들어, TEAVGO
Figure 112012095833218-pct00003

(공급원: DSM 뉴트리셔널 프로덕츠, 스위스 카이저록슈트 소재)		 150mg
일반적인 건강, 정력 부여 및 스트레스 완화를 위해서, 3개월 동안 매일 2회 하나의 정제를 취할 수 있다.
실시예 10: 향이 가미된 인스턴트 청량 음료의 제조
성분 양[g]
카르노스산 0.9
수크로스, 미세 분말 922.7
아스코르브산, 미세 분말 2.0
시트르산 무수물 분말 55.0
레몬향 8.0
삼나트륨 시트레이트 무수물 분말 6.0
인산삼칼슘 5.0
β-카로틴 1% CWS
(공급원: DNP AG, 스위스 카이저록슈트 소재)		 0.4
총량 1000
모든 성분들을 혼합하고 500㎛ 체로 체질한다. 생성된 분말을 적합한 용기에 넣고 관형 블렌더로 20분 이상 동안 혼합한다. 음료를 제조하기 위해서, 얻어진 혼합 분말을 125g 취하고 음료가 1ℓ로 되도록 물로 채운다.
즉석 청량 음료는 1회분의 음료(250ml)당 약 30mg의 카르노스산을 함유한다.
강화제로서 그리고 일반적인 건강을 위해서 1일당 2회분의 음료(240ml)를 마실 수 있다.
실시예 11: 굽지 않은 강화 씨리얼 바의 제조
성분 양[g]
카르노스산 0.95
당 114.55
물 54.0
염 1.5
글루코스 시럽 130.0
전화당 시럽 95.0
소르비톨 시럽 35.0
팜핵 지방 60.0
베이킹 지방 40.0
레시틴 1.5
경화 팜유 2.5
건조 절단된 사과 63.0
콘플레이크 100.0
라이스 크리스피(rice crispies) 120.0
밀 크리스피 90.0
볶은 헤이즐넛 40.0
탈지분유 45.0
사과향 74863-33 2.0
시트르산 5.0
총량 1000
카르노스산을 탈지분유와 예비혼합하여 유성형 보울 믹서에 넣는다. 콘플레이크와 라이스 크리스피를 가하고, 전체를 천천히 혼합한다. 그 다음, 건조 절단된 사과를 가한다. 제1 요리용 냄비 속에서, 위에서 기재한 양의 당, 물 및 염을 혼합한다(용액 1). 제2 요리용 냄비 속에서, 위에서 기재한 양의 글루코스, 전화당 시럽 및 소르비톨 시럽을 혼합한다(용액 2). 베이킹 지방, 팜핵 지방, 레시틴 및 유 화제의 혼합물은 지방상이다. 용액 1을 110℃로 가열한다. 용액 2를 113℃로 가열한 후, 냉수조에서 냉각시킨다. 이어서, 용액 1과 용액 2를 합한다. 지방상을 75℃ 수조에서 용융시킨다. 지방상을 용액 1과 용액 2를 합한 혼합물에 가한다. 사과향과 시트르산을 액체 당-지방 혼합물에 가한다. 액체 물질을 건조 성분에 가하고, 유성형 보울 믹서에서 잘 혼합한다. 물질을 대리석 판에 놓고, 목적하는 두께로 늘린다. 물질을 실온으로 냉각시키고 조각으로 절단한다. 굽지 않은 씨리얼 바는 1회분(30g)당 약 25mg의 카르노스산을 함유한다. 일반적인 건강 및 정력 부여를 위해서, 1일당 1개 또는 2개의 씨리얼 바를 먹을 수 있다.

Claims (12)

  1. 우울증, 범불안장애(GAD), 스트레스, 과잉 경계 증후군, 불안, 수면 장애, 강박 거동 또는 불면증을 개선하기 위한, 카르노스산, 카르노스산 12-메틸 에테르, 7-옥소칼리트리스산, 토타롤, 16-하이드록시토타롤, 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 및 20-데옥소-카르노솔로 구성된 군으로부터 선택된 트라이사이클릭 디테르펜을 함유하는 식이(dietary) 조성물.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    식품 형태, 강화 식품 형태, 식이 보충제 형태, 무알콜성 음료 형태 또는 액체 식품 형태인 식이 조성물.
  5. 삭제
  6. 항우울제, 기분/활력 개선제, 스트레스 완화제, 불안 감소제, 강박 거동 감소제, 수면 개선제 및 불면증 완화제로 구성된 군으로부터 선택된 약제로 사용하기 위한, 카르노스산, 카르노스산 12-메틸 에테르, 7-옥소칼리트리스산, 토타롤, 16-하이드록시토타롤, 토타롤-19-카복실산 메틸 에스테르 및 20-데옥소-카르노솔로 구성된 군으로부터 선택된 트라이사이클릭 디테르펜을 함유하는 약학 조성물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 인간을 제외한 동물에게 제 6 항에 기재된 트라이사이클릭 디테르펜을 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 인간을 제외한 동물의 우울증, 범불안장애, 스트레스, 과잉 경계 증후군, 불안, 수면 장애, 강박 거동 및 불면증으로 구성된 군으로부터 선택된 질환의 치료 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 동물이 애완 동물 또는 농장 동물(farm animal)인, 치료 방법.
  12. 삭제
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