CN101827585A

CN101827585A - 含有n-芳基脲基化合物的固态分散体产品

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Publication number: CN101827585A
Application number: CN200880112161A
Authority: CN
Inventors: R·施勒德; T·黑特曼
Original assignee: Abbott GmbH and Co KG
Current assignee: Abbott GmbH and Co KG
Priority date: 2007-10-19
Filing date: 2008-10-17
Publication date: 2010-09-08
Also published as: AR068916A1; TW200922549A; EP2197426A2; CO6270303A2; KR20100090689A; UY31406A1; UA100866C2; CR11441A; RU2010119924A; JP2011500647A; ECSP10010184A; BRPI0818339A2; CA2699335A1; WO2009050289A3; GT201000095A; AU2008313620A1; PE20091041A1; CL2008003092A1; MX2010004292A; DOP2010000114A

Abstract

本发明公开了包含至少一种N-芳基脲基药学活性剂或相关结构类型的试剂的固态分散体产品，其通过如下方式获得：a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及b)从所述液体混合物中除去所述溶剂，以获得所述固态分散体产品。

Description

含有N-芳基脲基化合物的固态分散体产品

技术领域

许多强效药属于N-芳基脲类化合物或相关结构类型的化合物。令人遗憾地，大多数N-芳基脲基活性剂或相关结构类型的化合物的晶型的特征在于在含水液体中具有弱的溶解度。

背景技术

低水溶解度药物，例如根据美国药典(USP)24(2000)，p.10被分为″实际上不溶解的″或″不溶解的″的那些药物，即，具有每10,000份水小于约1份药物的溶解度(小于约100μg/ml)的药物非常难以配制成口服递送。除了其它问题之外，当通过口服途径给药时，这些药物的生物利用度趋向于极低。

一种低水溶解度的具体说明性小分子药物是化合物1-((R)-5-叔丁基-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT-102)，一种先入型TRPV1拮抗剂，设计成用于治疗疼痛。ABT-102具有348.44g/mol的分子量并且在美国专利号7,015,233和WO 2004/111009中公开。

由于各种原因，例如患者的顺从性和遮味，固体剂型通常优于液体剂型。然而，在多数情况中，药物的口服固体剂型比该药物的口服溶液具有较低的生物利用度。

在药学领域中仍需要低水溶解度的活性剂例如适用于口服给药的ABT-102的新固体剂型。更特别地但没有任何限制地，仍需要这样一种制剂，其具有至少一种下列特点、优点或益处：当口服给药时，药物的可接受的高浓度；和可接受的生物利用度。

发明内容

本发明涉及一种固态分散体产品，其包含至少一种药学活性剂，其通过下述方式获得：

a)制备一种含有所述至少一种活性剂、至少一种药学上可接受的基质成型剂、至少一种药学上可接受的表面活性剂和至少一种溶剂的液体混合物，以及

b)从所述液体混合物中除去所述溶剂(们)，以获得所述固态分散体产品。

本发明特别用于水不溶性的或差水溶性的(或″疏水性的″或″亲脂性的″)化合物。当化合物在25℃在水中的溶解度小于1g/100ml时，尤其是小于0,1g/100ml时，该化合物被认为是水不溶性的或差水溶性的。

在本发明的剂型中，所述活性剂以固态分散体的形式存在，或者优选以固体溶液的形式存在。术语″固态分散体″是指一种固态体系(与液态或气态相对而言)，其包含至少两种组分，其中一种组分均匀地分散在另一组分或诸组分中。例如，活性剂或诸活性剂的组合分散在由基质成型剂(们)和药学上可接受的表面活性剂(们)组成的基质中。术语″固态分散体″包含具有分散在另外一种相中的一种相的小颗粒的体系，典型地小于1μm直径。当组分的所述分散体如此而使得该体系整体上在化学和物理方面是均匀或均质的或者由(如热力学中定义的)一个相组成时，这样的固态分散体可以被称作″固态溶液″或″玻璃状溶液″。玻璃状溶液是一种均匀的、玻璃状体系，其中将溶质溶于一种玻璃状溶剂中。玻璃状溶液和固态溶液是优选的物理体系。这些体系不含有任何大量的以其晶体或微晶形态的活性剂，正如通过热分析(DSC)或X射线衍射分析(WAXS)所证明的那样。

在本发明的一种实施方案中，在除去所述溶剂(们)之前，将至少一种填充剂加入到所述液体混合物中。人们发现，在除去所述溶剂(们)之前，向所述液体混合物中加入填充剂，增加了所获得的固态分散体产品的脆性。这使得固态分散体产品可以进行直接制片加工。

优选地，所述填充剂在所述液体混合物中是基本上不溶的。

填充剂的选择没有特别限制。所述填充剂可以适宜地选自无机颗粒状物质例如二氧化硅、碳酸钙、磷酸钙、二氧化钛；天然和预胶凝化的淀粉如玉米淀粉、谷物淀粉、马铃薯淀粉；等等。

然而，所述填充剂优选是水溶性的。为此，有用的填充剂可以选自糖如乳糖、蔗糖；糖醇如甘露醇、山梨糖醇、木糖醇；或糖醇衍生物。

活性剂、药学上可接受的基质成型剂和药学上可接受的表面活性剂的相对数量可以根据牢记下列条件进行选择：(1)基本上全部活性剂都应该均匀地分散在由基质成型剂(们)和药学上可接受的表面活性剂(们)组成的基质中。(2)所述基质应该具有足够的机械完整性和稳定性；特别地，所述基质不应该表现出冷流。通常，活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3，优选0.05∶1至0.2∶1；通常活性剂与药学上可接受的表面活性剂(们)的质量比为0.1∶1至1∶7，优选1∶4至1∶6.5。

一般地，所述固态分散体产品包含：

约1至30％重量，优选约4至15％重量的所述至少一种药学活性剂，

约15至70％重量，优选约20至55％重量的所述至少一种药学上可接受的基质成型剂，

约2至70％重量，优选约5至55％重量的所述至少一种表面活性剂，和

约0至80％重量，优选约0至60％重量的添加剂例如填充剂。

所述基质成型剂可以是能够嵌入活性剂和/或装载活性剂并且能够稳定基本上无定形状态的活性剂的任何试剂。当然，可以使用基质成型剂的混合物。

所述药学上可接受的基质成型剂适宜地选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。

用于本发明目的的环糊精类是环状寡糖或多糖，例如所谓的环状多糖(cycloamyloses)或环状葡聚糖，以及类似的环状碳水化合物，其描述在例如Angew.Chem.92(1980)p.343或F.

SupramolekulareChemie，2nd Edition，(1992)中。适宜的和优选的是那些环糊精类，其具有适于与活性剂分子相互作用的结构，特别是在主体-客体体系的意义上。特别适宜的环糊精类是由6、7、8或9α-1，4-glycosidically连接的葡萄糖单元组成的那些，其被称为α-、β-、γ-或δ-环糊精。类似于环糊精并且由更大数目的葡萄糖或类似糖组成的更高级结构也是可以想象的并且适宜的。

其它适宜作为环糊精类的是改性环糊精类，例如，诸如通过将环糊精类与烯化氧、烷基卤化物、酰基氯、表卤代醇、异氰酸酯或卤代羧酸反应制得的产品。因此，适宜的例子是环糊精类与烯化氧例如环氧乙烷、氧化丙烯、氧化丁烯或氧化苯乙烯的反应的产物。以这种方式生成的环糊精聚醚中的一个、大于一个或全部羟基可以被替代。取决于聚醚单元的取代度或链长，平均摩尔取代度，即与1摩尔环糊精反应的氧化烯的摩尔数，通常在3至20,000之间，但是原则上没有上限。特别适宜的例子是环糊精类与烷基化试剂反应的产物，所述烷基化试剂例如是C₁-C₂₂-烷基卤化物，例如氯代甲烷、乙基氯、异丙基氯、正丁基氯、异丁基氯、苄基氯、月桂基氯、硬脂基氯、甲基溴、乙基溴、正丁基溴和硫酸二烷基酯例如诸如硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。与烷基化试剂反应导致环糊精醚，其中一个、大于一个或全部的羟基被烷基醚基团取代。对于由葡萄糖单元组成的环糊精类，每葡萄糖单元的平均醚化度通常在0.5至3的范围内，优选在0.1至2.5的范围内，特别优选在1至2的范围内。特别优选甲基化的、乙基化的或丙基化的α-、β-、γ-环糊精，其具有1.5至2.2的平均醚化度。其它适宜的是环糊精酯，其可以通过环糊精与酰基氯如羰基氯或磺酰氯反应获得。特别适宜的是羰基氯如乙酰氯、丙烯酰氯、(甲基)丙烯酰氯或苯甲酰氯。

其它适宜的是聚合物-改性的环糊精类，即结合入聚合物主链的环糊精和/或与聚合物侧链连接的环糊精或是聚合物侧链本身。例如，通过环糊精与适宜的偶合试剂或交联试剂反应或在适宜的偶合试剂或交联存在下反应，可以获得聚合物-改性的环糊精，其中所述环糊精单元排列在所述聚合物的主链中，例如如Helv.Chim.Acta，Vol.48，(1965)，p.1225中所述。例如，通过用可与其它共聚单体聚合的可聚合基团改性的环糊精，例如通过环糊精(甲基)丙烯酸酯在其它烯属不饱和单体存在下聚合或通过用游离羟基例如聚乙烯醇将环糊精(甲基)丙烯酸酯游离基接枝到聚合物上，可以获得聚合物-改性的环糊精，其中所述环糊精单元是侧链组分或充当侧链。制备聚合物-改性的环糊精(其具有在聚合物侧基上或作为聚合物侧基的环糊精单元)的另一种可能是将环糊精、去质子化的环糊精或它们的碱金属盐与具有互补反应基团的聚合物反应，所述互补反应基团例如是酸酐、异氰酸酯、酰基卤或环氧基或卤素。

优选的环糊精类是羟烷基-环糊精类，例如羟丙基-β-环糊精。

适宜的类脂类可以选自石蜡、三-、二-和单酸甘油酯和磷脂类。

优选的基质-成型剂是药学上可接受的聚合物。

所述药学上可接受的聚合物可以选自水溶性聚合物、水可分散性聚合物或水可膨胀性聚合物或其任何混合物。如果聚合物在水中形成一种澄清的均匀溶液，那么它们被认为是水溶性的。当在20℃以2％(w/v)溶解在含水溶液中时，所述水溶性聚合物优选具有1-5000mPa.s的表观粘度，更优选具有1-700mPa.s的表观粘度，最优选为5-100mPa.s的表观粘度。水可分散性聚合物是那些，当与水接触时，其会形成胶态分散体而不是透明溶液。当与水或含水溶液接触时，水可膨胀性聚合物典型地形成一种橡胶状的凝胶。水溶性聚合物是优选的。

优选地，在本发明中使用的药学上可接受的聚合物具有至少40℃的Tg，优选具有至少+50℃的Tg，最优选具有80℃至180℃的Tg。″Tg″是指玻璃化转变温度。测定有机聚合物的Tg值的方法描述在″Introduction to Physical Polymer Science″，第二版，L.H.Sperling，由John Wiley & Sons，Inc.，1992出版。所述Tg值可以由构成所述聚合物的各个单体i中的每一个衍生的对于均聚物的Tg值加权总和的形式计算：Tg＝∑W_iX_i，其中W是单体i在有机聚合物中的重量％，以及X是均聚物的Tg值，所述均聚物来源于单体i。该均聚物的Tg数值可以取自″Polymer Handbook″，第二版，J.Brandrup和E.H.Immergut编，由JohnWiley & Sons，Inc.出版，1975。

包含在固态分散体产品中的各种添加剂或甚至活性组分(们)本身可以对聚合物起到增塑作用，因此降低聚合物的Tg，这样最终的固态分散体产品比用来制备它的起始聚合物具有稍微较低的Tg。一般地，该最终的固态分散体产品具有10℃或更高的Tg值，优选具有15℃或更高的Tg值，更优选地具有20℃或更高的Tg值，以及最优选具有30℃或更高的Tg值。

例如，优选的药学上可接受的聚合物可以选自

N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物，尤其是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物，例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)，N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯或乙烯基丙酸酯的共聚物，

纤维素酯，纤维素醚和纤维素醚-酯，特别是甲基纤维素和乙基纤维素，羟烷基纤维素，特别是羟丙基纤维素，羟烷基烷基纤维素，特别是羟丙基甲基纤维素，纤维素邻苯二甲酸酯或琥珀酸酯，特别是醋酸纤维素邻苯二甲酸酯和羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯或羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯；

高分子聚氧化烯例如聚环氧乙烷和聚氧化丙烯以及环氧乙烷和氧化丙烯的共聚物，

聚乙烯醇-聚乙二醇-接枝共聚物(可以作为

IR的形式从BASF SE，Ludwigshafen，德国获得)；

聚丙烯酸酯和聚甲基丙烯酸酯例如甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯共聚物，甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙酯共聚物，聚(丙烯酸羟烷基酯)，聚(甲基丙烯酸羟烷基酯)，

聚丙烯酰胺，

乙酸乙烯酯聚合物例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物，部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的″聚乙烯醇″)；

聚乙烯醇，

寡糖和多糖例如卡拉胶、半乳甘露聚糖和黄原胶，或其一种或多种的混合物。

在这些当中，优选N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物或共聚物，特别是N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物。特别优选的聚合物是60％重量的所述共聚物，N-乙烯基吡咯烷酮和40％重量的所述共聚物，乙酸乙烯酯的共聚物。各种等级的市场上可买到的N-乙烯基吡咯烷酮均聚物(也称为聚乙烯吡咯烷酮或PVP)是PVP K-12、PVP K-15、PVPK-17、PVP K-20、PVP K-30、PVP K-60、PVP K-90和PVP K-120。在此命名中的K值通过Fikentscher的公式由在水溶液中的PVP的粘度相对于水中的PVP的粘度进行计算。所有这些都可以适宜地使用，其中PVPK-12、PVP K-15、PVP K-17、PVP K-20和PVP K-30尤其是优选的。

可以适宜地使用的其它聚合物是

SR(可以从BASF SE，Ludwigshafen，德国中获得)，其包含PVP和聚乙酸乙烯酯的混合物。

在此所使用的术语″药学上可接受的表面活性剂″是指药学上可接受的非离子型表面活性剂。所述表面活性剂可以实现从所述剂型中释放出的活性剂的瞬间乳化，和/或避免所述活性组分在胃肠道的含水液体中沉淀。可以使用单一表面活性剂以及诸表面活性剂的组合。根据本发明的一种实施方案，所述固态分散体产品包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。

优选的表面活性剂选自脱水山梨糖醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪酸酯，例如，聚烷氧基化的甘油酯、聚烷氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯或聚(亚烷基)二醇的脂肪酸酯，脂肪醇的聚烷氧基化的醚，生育酚基(tocopheryl)化合物或其两种或多种的混合物。在这些化合物中的脂肪酸链通常包含8-22个碳原子。所述聚氧化烯嵌段每分子包含平均4-50个烯化氧单元，优选环氧乙烷单元。

适宜的脱水山梨糖醇脂肪酸酯是脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、脱山梨糖醇单硬脂酸酯(

60)、脱水山梨糖醇单油酸酯(

80)、脱水山梨糖醇三硬脂酸酯、脱水山梨糖醇三油酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、脱水山梨糖醇单月桂酸酯或脱水山梨糖醇单油酸酯。

适宜的聚烷氧基化的脱水山梨糖醇脂肪酸酯的实例是聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇一棕榈酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇单油酸酯(

80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三硬脂酸酯(65)、聚氧乙烯(20)脱水山梨糖醇三油酸酯(85)、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单月桂酸酯或聚氧乙烯(4)脱水山梨糖醇单油酸酯。

适宜的聚烷氧基化的甘油酯例如通过天然或氢化的甘油酯的烷氧基化反应获得，或通过天然或氢化的甘油酯与聚(亚烷基)二醇进行酯交换反应获得。市场上可买到的例子是聚氧乙烯甘油蓖麻醇酸酯35、聚氧乙烯甘油三羟基硬脂酸酯40(

RH40，BASF SE)和聚烷氧基化的甘油酯，正象那些以注册商标

和

从Gattefosse获得的那些，例如，

44/14(月桂酰基聚乙二醇(macrogol)32甘油酯，其通过氢化棕榈仁油与PEG1500酯交换制得)，50/13(硬脂酰基聚乙二醇32甘油酯，通过氢化棕榈油与PEG 1500酯交换制得)或Labrafil M1944CS(油酰基聚乙二醇6甘油酯，通过杏仁油与PEG300酯交换制得)。

适宜的聚(亚烷基)二醇的脂肪酸酯例如是PEG 660羟基硬脂酸(12-羟基硬脂酸(70mol％)与30mol％乙二醇的聚二醇酯)。

适宜的脂肪醇的聚烷氧基化醚例如是PEG(2)硬脂基醚(72)、聚乙二醇6鲸蜡基硬脂基醚或聚乙二醇25鲸蜡基硬脂基醚。

一般说来，所述生育酚基化合物对应于下式

其中Z是连接基，R¹和R²互相独立地是氢或C₁-C₄烷基，以及n是5-100的整数，优选是10-50的整数。典型地，Z是脂族二元酸例如戊二酸、琥珀酸或己二酸的残基。优选地，R¹和R²两者都是氢。

优选的生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，其通常简写成维生素E TPGS。维生素E TPGS是一种水溶性形式的天然来源的维生素E，其通过用聚乙二醇1000酯化d-α-生育酚基酸琥珀酸酯制得。维生素E TPGS可以购自Eastman化学公司，Kingsport，TN，美国并被列在美国药典(NF)中。

人们发现，具有规定HLB(亲水性亲油性平衡)值的表面活性剂或表面活性剂的组合相对于增溶剂是优选的。

HLB体系(Fiedler，H.B.，Encylopedia of Excipients，5^th ed.，Aulendorf：ECV-Editio-Cantor-Verlag(2002))为表面活性剂增添了数值，亲脂性物质具有较低的HLB值，而亲水性物质具有较高的HLB值。

在优选实施方案中，所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种具有HLB值为10或以上的表面活性剂。

HLB值为10或以上的增溶剂可以选自

44/14(HLB 14)、

RH40(HLB 13)、

65(HLB 10.5)、85(HLB11)。优选的高HLB增溶剂是具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物。

在一种优选实施方案中，使用一种增溶剂的组合，其包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物，优选α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯，和(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。所述生育酚基化合物优选是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯优选是聚烷氧基化的甘油酯。生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比优选在0.2∶1到1∶1的范围内。

在一种实施方案中，所述活性剂是N-芳基脲基活性剂。N-芳基脲基活性剂是生物活性化合物，其在它们的分子结构中包含至少一个脲部分，其中一个或两个氮原子被芳基取代，并且其口服给药后发挥局部生理作用，以及发挥全身作用的那些。所述芳基可以是碳环或杂环芳基或稠合的碳环或杂环芳基。与氮原子连接通常是通过芳基的碳原子。稠合芳基可以通过芳香族的或非芳香族的碳原子与氮原子连接。所述芳基当然可以被其它取代基取代。

一般地，所述N-芳基脲基活性剂由下面的通式表示

其中

G¹和G²互相独立地是选自苯基、萘基、苯并环丁烷基、二氢萘基、四氢萘基、苯并环庚烷基、苯并环庚烯基、茚满基和茚基的碳环；

环体系，其选自(二氢)苯并噁嗪基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并呋喃基、(二氢)苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、(二氢)喹哪啶基、(二氢)喹唑啉基、(二氢)喹喔啉基、(二氢)异喹啉基、(二氢)喹啉基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、四氢喹啉基、吲唑基、咪唑并-吡啶基、吡唑并-吡啶基、吡唑并-嘧啶基、吡咯并-嘧啶基、吡咯并-吡啶基、吡啶并-吡嗪基、吡啶并-嘧啶基、吡啶并-噁嗪基、吡啶并-噻嗪基、吡啶并-噁唑基、吡啶并-噻噁唑基(thioxazolyl)、嘧啶并-嘧啶、蝶啶基、噌啉基和萘啶基；

其中G¹或G²或两者可以被一个或多个取代基取代，所述取代基例如选自C_1-6支链或不分枝的烷基、C_1-6卤代烷基、C_1-6支链或不分枝的酰基、C_1-6支链或不分枝的烷氧基、卤素、C_1-6支链或不分枝的烷氧羰基、羟基、氨基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基、单-或二-(C_1-4烷基)氨基-SO₂、氰基、硝基或H₂NSO₂，

Z是1，4-亚苯基，和

n 是0或1，

或其药学上可接受的盐、酯、异构体、水合物或溶剂合物。

在此命名中，前缀″(二氢)″是用来是指二氢化合物或没有该前缀的芳族化合物；因此(二氢)苯并噁嗪基是指二氢苯并噁嗪基或苯并噁嗪基等等。

在一种实施方案中，所述活性剂是至少一种式(I)的化合物

或其药学上可接受的盐或前药，其中

---是不存在或是单键；

X₁是N或CR₁；

X₂是N或CR₂；

X₃是N、NR₃或CR₃；

X₄是一条键、N或CR₄；

X₅是N或C；

条件是X₁、X₂、X₃和X₄中的至少一个是N；

Z₁是O、NH或S；

Z₂是一条键、NH或O；

Ar₁选自

R₁、R₃、R₅、R₆和R₇各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF₃)₂(HO)C-、R_B(SO)₂R_AN-、R_AO(SO)₂-、R_BO(SO)₂-、Z_AZ_BN-、(Z_AZ_BN)烷基、(Z_AZ_BN)羰基、(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基；

R₂和R₄各自独立地选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、环烷基、环烷基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF₃)₂(HO)C-、R_B(SO)₂R_AN-、R_AO(SO)₂-、R_BO(SO)₂-、Z_AZ_BN-、(Z_AZ_BN)烷基、(Z_AZ_BN)烷基羰基、(Z_AZ_BN)羰基、(Z_AZ_BN)羰基烷基、(Z_AZ_BN)磺酰基、(Z_AZ_BN)C(＝NH)-、(Z_AZ_BN)C(＝NCN)NH-和(Z_AZ_BN)C(＝NH)NH-；

R_8a是氢或烷基；

R_8b是不存在、氢、烷氧基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基氧基、烷基磺酰氧基、卤素或羟基；

R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂各自分别选自氢、链烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧羰基、烷氧羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰基氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、甲酰基、甲酰基烷基、卤代烷氧基、卤代烷基、卤代烷硫基、卤素、杂芳基、杂环、羟基、羟烷基、巯基、巯基烷基、硝基、(CF₃)₂(HO)C-、R_B(SO)₂R_AN-、R_AO(SO)₂-、R_BO(SO)₂-、Z_AZ_BN-、(Z_AZ_BN)烷基、(Z_AZ_BN)羰基、(Z_AZ_BN)羰基烷基和(Z_AZ_BN)磺酰基，其中Z_A和Z_B各自独立地是氢、烷基、烷基羰基、甲酰基、芳基或芳烷基，条件是R₉、R₁₀、R₁₁或R₁₂中的至少一个不是氢，或R₁₀和R₁₁与它们相连的原子一起形成环烷基环、环烯基环或杂环环；

R₁₃选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；

R_A是氢或烷基；和

R_B是烷基、芳基或芳烷基；

条件是当X₅是N时，R_8b不存在。

在本发明的一种实施方案中，所述活性剂是至少一种式(I)的化合物，其中---是不存在；X₁是CR₁；X₂是N；X₃是NR₃；X₄是一条键；X₅是N；Z₁是O；Z₂是NH；Ar₁选自

R_8b不存在；以及R₁、R₃、R₅、R₆、R₇、R_8a、R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如式(I)中所定义。

在本发明的另一种实施方案中，所述活性剂是至少一种式(I)的化合物，其中---是不存在；X₁是CR₁；X₂是N；X₃是NR₃；X₄是一条键；X₅是N；Z₁是O；Z₂是NH；Ar₁选自

R₁选自氢、烷基、卤素和羟烷基；R₃、R₅、R₆、R₇和R_8a是氢；R_8b是不存在；以及R₉、R₁₀、R₁₁、R₁₂和R₁₃如式(I)中所定义。

R₁选自氢、烷基和羟烷基；R₃、R₅、R₆、R₇和R_8a是氢；R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、芳基、氰基烷基、卤素、卤代烷基、卤代烷氧基和杂环；R_8b不存在；以及R₁₃如式(I)中所定义。

R₁选自氢、烷基和羟烷基；R₃、R₅、R₆、R₇和R_8a是氢；R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂中的至少一个独立地选自烷基、烷氧基、烷氧基烷基、氰基烷基、卤素、卤代烷基和卤代烷氧基；R_8b不存在；以及R₁₃如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，所述活性剂是至少一种式(I)的化合物，其中Ar₁是

R₁₄和R₁₅各自分别地选自氢和烷基，或R₁₄和R₁₅与它们相连的原子一起形成环烷基环，

以及X₁、X₂、X₃、X₄、X₅、Z₁、Z₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R_8a、R_8b、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如式(I)中所定义。

在另一种实施方案中，所述活性剂是至少一种式(VII)的化合物，

其中Ar₁是

以及X₅、Z₁、Z₂、R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R_8a、R_8b、R₉、R₁₀、R₁₁和R₁₂如式(I)中所定义。

在属(genus)内被考虑的化合物包括：

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；

(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；

(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；

(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ABT-102)；

4-[({[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

4-[({[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

4-[({[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]氨基}羰基)氨基]-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

4-({[(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；

4-({[(5-六氢-1H-氮杂

-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸甲酯；

N-(5-六氢-1H-氮杂

-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸异丙酯；和

4-({[(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)氨基]羰基}氨基)-1H-吲唑-1-羧酸异丁酯；

所有这些化合物已经之前制得并描述在U.S.专利7,015,233中。

通过抑制香草素受体亚型，其中所述活性剂是式(I)或(VII)的化合物或其药学上可接受的盐或前药的剂型可以被用来治疗疾病。所述疾病可以选自疼痛、膀胱过度活动、尿失禁和炎性热痛觉过敏。

正如在本说明书和所附权利要求书全文中所用的那样，以下术语具有下列含义：

在此所使用的术语″链烯基″是指含有2-10个碳并且含有至少一个通过除去两个氢形成的碳-碳双键的直链或支链烃。链烯基的代表性例子包括，但不局限于，乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基和3-癸烯基。

在此所使用的术语″烷氧基″是指如本文所定义的通过氧原子附着于母体分子部分的烷基。烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。

在此所使用的术语″烷氧基烷氧基″是指如在此所定义的烷氧基，其通过如在此所定义的烷氧基与母体分子部分相连接。烷氧基烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基和2-乙氧基乙氧基。

在此所使用的术语″烷氧基烷基″是指如在此所定义的烷氧基，其通过在此所定义的烷基附着于母体分子部分。烷氧基烷基的代表性例子包括，但不局限于，叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。

在此所使用的术语″烷氧羰基″是指如上所定义的烷氧基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷氧羰基的代表性例子包括，但不局限于，甲氧羰基、乙氧羰基和叔丁氧羰基。

在此所使用的术语″烷氧羰基烷基″是指如在此所定义的烷氧羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷氧羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。

在此所使用的术语″烷基″是指含有1-10个碳原子的直链或支链烃。烷基的代表性例子包括，但不局限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲戊基、2，3-二甲戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。

在此所使用的术语″烷基羰基″是指如在此所定义的烷基，其通过如在此定义的羰基与母体分子部分相连接。烷基羰基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。

在此所使用的术语″烷基羰基烷基″是指如在此所定义的烷基羰基，其通过如在此所定义的烷基与母体分子部分相连接。烷基羰基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。

在此所使用的术语″烷基羰基氧基″是指如在此所定义的烷基羰基，通过氧原子附着于母体分子部分。烷基羰基氧基的代表性例子包括，但不局限于，乙酰氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。

在此所使用的术语″烷基磺酰基″是指如在此所定义的烷基，其通过磺酰基与母体分子部分相连接。烷基磺酰基的代表性例子包括，但不局限于，甲基磺酰基和乙基磺酰基。

在此所使用的术语″烷硫基″是指如在此所定义的烷基，其通过硫原子附着于母体分子部分。烷硫基的代表性例子包括，但不限于，甲基硫烷基、乙基硫烷基、叔丁基硫烷基和己基硫烷基。

在此所使用的术语″炔基″是指含有2-10个碳原子并且含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基的代表性例子包括，但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。

在此所使用的术语″芳基″是指苯基、或双环或三环稠环体系，其中所述稠环的一个或多个是苯基。双环稠环体系的例子是与如在此所定义的环烷基稠合的苯基、或与另一个苯基稠合的苯基。三环稠环体系的例子是与如在此所定义的环烷基或另一个苯基稠合的双环稠环体系。芳基的代表性例子包括，但不局限于，蒽基、薁基、芴基、茚基、萘基、苯基和四氢萘基。

在此所使用的术语″环烷基″是指含有3-8个碳原子的饱和单环体系。环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。

在此所使用的术语″甲酰基″是指-C(O)H基团。

在此所使用的术语″卤代″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。

在此所使用的术语″卤代烷氧基″是指如在此所定义的至少一种卤素，其通过在此所定义的烷氧基连接于母体分子部分。卤代烷氧基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2-氯-3-氟戊氧基和五氟乙氧基。

在此所使用的术语″卤代烷基″是指在此所定义的至少一种卤素，其通过在此所定义的烷基连接于母体分子部分。卤代烷基的代表性例子包括，但不局限于，氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。

在此所使用的术语″杂环″是指含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子的3-、4-、5-、6-、7-或8-元环。所述3-元环具有0个双键。所述4-和5-元环具有0或1个双键。所述6-元环具有0、1或2个双键。所述7-和8-元环具有0、1、2或3个双键。本发明的杂环基团可以通过碳原子或氮原子与母体分子部分连接。杂环的代表性例子包括，但不局限于，氮杂双环[2.2.1]庚烷基、氮杂双环[2.2.1.]辛烷基、氮杂环丁烷基、六氢-1H-氮杂

基、六氢azocin-(2H)-基、吲唑基、吗啉基、八氢异喹啉、哌嗪基、哌啶基、吡啶基、吡咯烷基和硫代吗啉基。

在此所使用的术语″巯基烷基″是指通过如在此所定义的烷基与母体分子部分连接的巯基。巯基烷基的代表性例子包括，但不局限于，2-巯基乙基和3-巯基丙基。

在本发明的一种实施方案中，所述活性剂是1-((R)-5-叔丁基-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT102)

或其盐或水合物或溶剂合物。

在本发明的另一实施方案中，所述活性剂选自一种或多种下列化合物：

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-8-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-8-基脲；

N-[(4R)-2，2-甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲；

N-异喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲。

所述固态分散体产品通过下面方法进行制备，该方法包含：

如上所述，在除去所述溶剂(们)之前，将至少一种填充剂可以有利地加入到所述液体混合物中。

适宜的溶剂是那些，其能够溶解或溶解(solubilising)所述基质成型剂。典型地，使用非水溶剂。可以使用任何这样的溶剂，然而，药学上可接受的溶剂是优选的，因为痕量的溶剂可以保留在干的固态分散体产品中。适宜地，所述溶剂可以选自链烷醇，例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异丁醇、正丁醇；烃类，例如戊烷、己烷、环己烷、甲基环己烷、甲苯、二甲苯；卤代烃类，例如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、氯苯；酮类，例如丙酮；酯类，例如乙酸乙酯；醚类，例如二噁烷、四氢呋喃；以及其两种或多种的组合。由于乙醇的可获得性、溶解力和药物安全性，因此它是特别优选的。

所述液体混合物可以通过任何适宜的将其必需的组分接触的方法进行制备，所述必需的组分即药学上可接受的基质成型剂、活性剂、药学上可接受的表面活性剂以及溶剂或诸溶剂的组合。在一种实施方案中，所述液体混合物通过如下制得：将所述药学上可接受的基质成型剂溶解以获得一种基质成型剂溶液，接着向该溶液中加入所述活性剂和所述药学上可接受的表面活性剂。该溶解的基质成型剂可以对活性剂起到一种增强溶解度的作用；因此，活性剂在基质成型剂溶液的溶解度可以比它在单独溶剂中的溶解度要高出若干倍。优选地，所述活性剂基本上完全溶于所述液体混合物中。

相对于液体混合物的总重量，该液体混合物具有最高达90％重量的干物质含量，例如0.5-90％重量，在大多数情况中为2-60％重量。

可以通过本领域已知的任何适宜方法除去溶剂(们)，例如喷雾干燥、转鼓式干燥、带式干燥、盘式干燥、流化床干燥或其两种或多种的组合。例如，通过喷雾干燥获得的初级固态分散体粉末可以通过盘式干燥(任选在真空中)或流化床干燥(任选在真空中)进行进一步干燥。在一种实施方案中，溶剂去除包含喷雾干燥步骤，任选地与一种或多种除喷雾干燥外的干燥步骤联合使用。

最终固态分散体产品中残余溶剂含量优选是5％重量或更少，更优选为1％重量或更少。

在喷雾干燥中，将所述待干燥液体悬浮在气流中，例如悬浮在空气中，即所述液体转化为雾状的轻雾(雾化)，提供大的表面积。将所述雾化液体在干燥室中暴露于热气流中。所述水分快速蒸发，以粉末形式回收所述固体，所述粉末由细小的、空心的球状颗粒组成。由于蒸发，气体温度非常迅速地降至约30-150℃的温度(所述气体的出口温度)，可以使用最高达250℃或甚至更高的气体进口温度。

转鼓式干燥法(辊筒式干燥)的原理是物质的薄膜被施加到连续旋转的热金属桶的光滑表面上。干燥后的物质的薄膜通过位于所述液体物质的作用点对面的固定刀连续地被刮掉。所述干燥机由单个滚筒组成或由一对滚筒组成，有或者没有″卫星″滚筒。所述滚筒(们)可以位于真空室内。方便地，收集溶剂蒸气，将溶剂回收并再循环。

在带式干燥机中，所述液体涂敷或喷涂到皮带上，该皮带通过位于皮带下的若干加热板。所述物质通过蒸汽加热的或电加热的板进行加热。可以通过位于皮带上方(over)的红外散热器或微波散热器进一步促进溶剂的蒸除。皮带干燥可以在真空室中进行。

在盘式干燥中，所述液体混合物(或已经通过任何其它方法预干燥的分散体产物)分布在若干托盘中。将这些托盘放在烘箱中，通常在热气流中，例如热空气气流中。可以进一步施加真空。

然后，所述干燥的固态分散体产品可以进行研磨和/或筛分(筛选)。

然后，所述干燥的固态分散体产品可以填充到胶囊中或可以进行压实。压实是指一种方法，凭借此方法，包含所述固态分散体产品的粉末物质在高压下进行压实(densified)，以便获得低孔隙率的压块，例如片剂。所述粉末物质的压实通常在压片机中进行，更具体地说在两个移动冲压机间的钢模中进行。

选自流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的至少一种添加剂优选在所述粒剂的压实中使用。崩解剂促进所述压实块在胃中快速崩解并保持释放出的颗粒相互分离。适宜的崩解剂是交联聚合物例如交联聚乙烯基吡咯烷酮和交联羧甲基纤维素钠。适宜的填充剂选自乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素(

)、氧化镁、天然或预胶凝化的马铃薯或玉米淀粉、聚乙烯醇。

适宜的流动调节剂选自高度分散的二氧化硅(

)以及动物或植物脂肪或蜡。

润滑剂优选在压实所述颗粒的过程中使用。适宜的润滑剂选自聚乙二醇(例如具有1000至6000的Mw)、硬脂酸镁和硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、滑石粉等。

可以使用各种其它添加剂，例如染料如偶氮染料，有机或无机颜料如氧化铝或二氧化钛，或天然来源的染料；稳定剂如抗氧化剂、光稳定剂、游离基清除剂或抗微生物攻击的稳定剂。

为了促进这种剂型被哺乳动物摄取，将剂型做成合适的形状是有利的。因此，可以舒服地被吞服的大片剂优选是长形的而不是圆形的。

片剂上的薄膜包衣进一步促进其可以容易地被吞服。薄膜包衣还改善口味和提供精美的外观。如果需要的话，所述薄膜包衣可以是肠衣。所述薄膜包衣通常包括聚合薄膜形成材料如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物。除薄膜形成聚合物之外，所述薄膜包衣可以进一步包含增塑剂，例如，聚乙二醇，表面活性剂，例如

类型，以及任选地颜料，例如二氧化钛或铁氧化物。所述薄膜包衣还可以包含滑石粉作为防粘剂。所述薄膜包衣通常占该剂型重量的小于约5％。

附图以及下面的实施例将用来进一步说明本发明，而不对本发明构成限制。

附图说明

图1表示含有Kollidon-30、Gelucire 44/14和维生素E-TPGS的赋形剂混合物(图1，顶部)和晶体ABT-102(图1，底部)的PXRD图案。

图2表示在40℃/75％RH储存4周(顶部两个，15％药物负载)和6周(底部四个，25％药物负载)后的喷雾干燥固态分散体的PXRD图案。

具体实施方式

实施例

ABT 102来自Abbott Laboratories，Illinois，U.S.A。其它活性剂如下所述制备。

A.活性剂的制备

实施例1N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例1A：6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

在500mL圆底烧瓶中加入在甲醇(150mL)中的1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(20.0g，130mmol，Aldrich Chemical)、丙-2-酮(19.0mL，260mmol)和吡咯烷(21.5mL，260mmol)，得到一种橙色溶液。所述反应混合物在环境温度下搅拌48h。将所述反应混合物倾倒到EtOAc(200mL)中，用1N HCl(50mL)、饱和NaHCO₃(50mL)和盐水(50mL)洗涤。将所述有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到一种橙色残余物，该橙色残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的标题化合物(14.2g，73.1mmol，56％)。MS(DCI/NH₃)m/z208(M+NH₄)⁺

实施例1B：(S)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-醇

将甲基叔丁基醚(34mL)、(R)-二苯基(吡咯烷-2-基)甲醇(1.10g，4.35mmol)和硼烷-N，N-二乙基苯胺络合物(18.5mL，104mmol)的溶液加热至45℃，接着在75min内通过加料漏斗加入在甲基叔丁基醚(136mL)中的实施例1A(16.9g，87.0mmol)。加毕后，LCMS表明完全反应。在45℃再搅拌15min后，将所述反应混合物冷却至10℃，用MeOH(85mL)处理10min，同时保持温度≤15℃(H₂放出)。在环境温度下搅拌30min后，加入2N HCl(85mL)，将所述反应混合物搅拌10min。加入甲基叔丁基醚(170mL)，将所述反应混合物进行分配。所述有机部分用2N HCl(85mL)和盐水(35mL)洗涤。所述含水萃取液用甲基叔丁基醚(85mL)反萃取。将合并的有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到实施例1B(17.4g，89.0mmol)。通过分析手性HPLC分析(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％异丙醇/己烷，23℃，0.5mL/min)表明，99％ee对外消旋参比物(使用硼氢化钠作为还原剂如上所述制得)。MS(DCI/NH₃)m/z 197(M+H)⁺.

实施例1C：(R)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺

将实施例1B(17.1g，87.0mmol)在THF(340mL)中的混合物冷却至-30℃，接着加入甲磺酸酐(16.7mL，131mmol)。将N，N-二异丙基乙胺(21.3mL，122mmol)缓慢加入(内部温度≤-24℃)到所述反应混合物中。30min后，通过LC/MS观察到～50％转化率，因此将所述反应混合物温热至-10℃。20min后，将所述反应混合物再温热至0℃。20min后，加入额外的Ms₂O(3.00g，0.2当量)和N，N-二异丙基乙胺(2.8mL，0.2当量)，将所述反应混合物搅拌20min。在0℃下，加入额外的N，N-二异丙基乙胺(1.40mL，0.1当量)，将所述反应混合物搅拌10min，然后冷却至-30℃，用叠氮化四-正丁基铵(49.5g，174mmol)处理。将所得淤浆缓慢地温热至环境温度过夜。14h后，加入甲醇(85mL)，接着加入2NNaOH(85mL；轻微放热至27℃)。将所述反应搅拌30min，然后用MTBE(340mL)和水(170mL)稀释。分离层，有机层用水(85mL)、2NHCl(2x85mL)、水(85mL)和盐水(34mL)洗涤。所述酸性洗涤液用MTBE(85mL)反萃取。将合并的有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到一种黄色残余物，该黄色残余物在没有进一步提纯的情况下就使用。

将上面的粗叠氮化物产品悬浮在THF(305mL)和水(34mL)中，用三苯基膦(25.1g，96.0mmol)处理。将所述黄色溶液加热至60℃达2.5h。将所述反应混合物冷却和浓缩以除去THF。加入二氯甲烷(170mL)、2N HCl(85mL)和水(425mL)，生成一种均匀的双相混合物。分配层，接着将含水部分用二氯甲烷(85ml)洗涤。将2N NaOH(100mL)加入到水层中，然后其用二氯甲烷(5x85mL)萃取，干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到标题化合物(12.6g，64.3mmol，74％)。分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％异丙醇/己烷，23℃，0.5mL/min)表明，91％ee对外消旋参比物标准。MS(DCI/NH₃)m/z 196(M+H)⁺.

实施例1D：(R)-6-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2- 苯基乙酸盐

将实施例1C(12.6g，64.3mmol)和异丙醇(126mL)加热至50℃，同时加入(R)-(-)-扁桃酸(9.79g，64.3mmol)。在43℃，观察到固体，继续加热直到50℃。将所述混合物在50℃熟化10min，然后在45min内在50℃加入己烷(126mL)。加入后，在90min内，将所述反应混合物逐渐冷却至环境温度，过滤析出的固体，用1∶1异丙醇-己烷洗涤。所述固体在烘箱中在45℃在空气漏气的情况下干燥过夜，得到结晶的白色固体形式的标题化合物(17.2g，49.5mmol，77％)。通过分析手性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25mm，20％异丙醇/己烷，0.5mL/min)表明，所述固体具有不能检测到少量异构体，所述母液显示有利于所需异构体的～50％ee。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.44-7.37(m，3H)，7.30-7.17(m，3H)，7.01(td，J＝8.5，3.1Hz，1H)，6.78-6.73(m，1H)，4.70(s，1H)，4.21(dd，J＝11.5，6.3Hz，1H)，2.13(dd，J＝13.2，6.3Hz，1H)，1.65(t，J＝12.3Hz，1H)，1.37(s，3H)，1.17(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 179(M-16)⁺.

实施例1E：2-溴-6-氟苯甲醛

在5min内，将1-溴-3-氟苯(17.3g，100mmol)在-70℃下加入到二异丙基氨基化锂(在0℃下将40mL的在己烷中的2.5N-丁基锂加入到11.5g 0.1M二异丙胺中制得)在THF中的溶液中。将所述混合物冷搅拌1h，接着在10min内加入DMF(8mL)。将所述混合物在-70℃再搅拌40min，然后用乙酸(26g)处理。将所述混合物温热至环境温度，转移到MTBE(200mL)、水(200mL)和4N盐酸(150mL)的混合物中。分配层，所述有机部分在减压下浓缩，得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z202(M+H)⁺.

实施例1F：4-溴-1-甲基-1H-吲唑

将实施例1E(2.00g，9.95mmol)在DMSO(3.5mL)中的溶液加入到甲肼(98％，3.20g的98％试剂，69.6mmol)中。将所述混合物在85℃加热24h，然后冷却至环境温度并用水(50mL)稀释。将所述溶液用CH₂Cl₂(2x50mL)萃取，将合并的有机层干燥(MgSO₄)，过滤，在减压下浓缩，得到标题化合物，其在没有进一步提纯的情况下就使用。MS(DCI/NH₃)m/z 202(M+H)⁺.

实施例1G：1-甲基-1H-吲唑-3-胺

将乙酸钯(II)(82mg，2mol％)和Xantphos(287mg，3mol％)在甲苯(10mL)中的混合物在环境温度下搅拌5min。向该溶液中加入实施例1F(3.68g，17.4mmol)和二苯甲酮亚胺(3.00g，17.4mmol)在甲苯(30mL)中的溶液。将所述混合物抽空并用氮气吹扫两次，然后在环境温度下搅拌15min。加入叔丁醇钠(1.90g，24.4mmol)，将所述混合物抽空并用氮气吹扫。将所述混合物加热到80至85℃之间达2h，冷却至环境温度，用水(30mL)稀释。分配层，水层用额外的甲苯(20mL)萃取。合并的有机层与6N HCl(10mL)一起搅拌1h，然后加入40mL水以溶解所述固体。弃去甲苯层，将水层过滤以除去不溶性物质。加入50％NaOH将水层调节到pH 14，将所得固体过滤，干燥，得到标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 202(M+H)⁺.

实施例1H：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

向100mL圆底烧瓶中加入N，N′-二琥珀酰基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和在乙腈(15mL)中的实施例1G(0.754g，5.12mmol)。将所述棕色溶液在室温下搅拌30min，用实施例1D(1.00g，5.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液处理，接着用N，N-二异丙基乙胺(2.66mL，15.4mmol)处理。将所述反应搅拌1h，然后倾倒到EtOAc(200mL)中并用饱和NaHCO₃(50mL)和1N HCl(50mL)洗涤。将所述溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-50％EtOAc/己烷)，得到灰白色固体形式的标题化合物(1.54g，4.18mmol，82％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.76(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.18(dt，J＝8.3，0.8Hz，1H)，7.09(ddd，J＝9.4，3.1，0.9Hz，1H)，7.05-6.97(m，1H)，6.78(dd，J＝8.8，4.8Hz，2H)，5.03-4.94(m，1H)，4.01(s，3H)，2.29-2.16(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 369(M+H)⁺.

实施例2：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

实施例2A：4-硝基-1H-吲唑

在乙酸(200mL)中的2-甲基-3-硝基苯胺(20.0g，131mmol)在4℃(机械搅拌)下用在水(50mL)中的NaNO₂(20.0g，289mmol)处理。将反应混合物温热至环境温度并搅拌16h。在减压下除去溶剂，残余物用水(700mL)处理，接着过滤。将过滤后的固体在45℃在真空烘箱中干燥10h，得到标题化合物，其在没有进一步提纯的情况下就使用。

或者，在装有机械搅拌器和热电偶的4-颈5-L夹套圆底烧瓶中装入2-甲基-3-硝基苯胺(100g，658mmol)和乙酸(2000mL)。将所述溶液冷却至14℃并用一次性加入的冷却的(～1℃；冰-水浴)NaNO₂(100g，1450mmol)在水(250mL)中的溶液处理。在5min内将内部温度由14℃提高至28℃，并在此温度保留5min。接着逐渐冷却至15℃。将混合物搅拌24h，然后在减压下浓缩至约500mL的体积。将残余物在环境温度下在水(1800mL)中再悬浮21h。将所得橙色固体过滤，用水(3x250mL)洗涤，在真空烘箱中在70℃干燥，得到97.0g亮橙色固体形式的标题化合物，其在没有进一步提纯的情况下就使用。

实施例2B：4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

在N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中的NaH(300mg，12.5mmol)用实施例2A(1.33g，10.0mmol)在0℃下进行处理。将反应混合物温热至环境温度并搅拌1h。然后，混合物用氯甲酸甲酯(0.90mL)处理并在室温下搅拌3h。用水淬灭反应并过滤，得到灰白色固体形式的标题化合物。

或者，向配备有机械搅拌器、热电偶和加料漏斗的3-颈2-L夹套烧瓶中加入实施例2A(95.2g，716mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(650mL)。将所述暗色溶液冷却至10℃，通过加料漏斗加入DBU(96.0g，788mmol)以便内部温度不超出15℃。所述混合物冷却回10℃后，通过加料漏斗加入氯甲酸甲酯(108g，1430mmol)，以便内部温度不超出25℃。在10℃搅拌1h后，加入在水(500mL)中的含水10％磷酸钾二酸并将混合物搅拌15h。将所得棕色固体过滤，反应混合物容器用在水中的含水10％磷酸钾二酸(2x150mL)漂洗。漂洗液加入到在过滤器上的固体中。所得固体用在水中的含水10％磷酸钾二酸(2x200mL)和水(2x200mL)洗涤，然后在真空烘箱中在70℃干燥，得到122g深棕色固体。将所述固体再悬浮在乙酸异丙酯(2000mL)中达2h。所述固体过滤，用新鲜的乙酸异丙酯(2x250mL)洗涤，在真空烘箱中在70℃干燥，得到浅棕色固体形式的标题化合物(110g，495mmol)。MS(DCI/NH₃)m/z222(M+H)⁺.

实施例2C：4-氨基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯

将实施例2B(1.66g，7.50mmol)和10％Pd/C在乙醇(20mL)中混合并暴露于氢气(1atm压力)中。所述反应混合物在80℃加热20min，然后将其冷却至环境温度，并通过Celite过滤。将所述滤液蒸发，得到标题化合物(1.22g，6.35mmol)。MS(DCI/NH₃)m/z 192(M+H)⁺.

实施例2D：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

向100mL圆底烧瓶中加入N，N′-二琥珀酰基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和在乙腈(15mL)中的实施例2C(983mg，5.12mmol)。将所述棕色溶液在室温下搅拌30min，用实施例1D(1.00g，5.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液处理，接着用N，N-二异丙基乙胺(2.66mL，15.4mmol)处理。将所述反应搅拌1h，然后倾倒到乙酸乙酯(200mL)中并用饱和NaHCO₃(50mL)和1N HCl(50mL)洗涤。将所述溶液干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。

将所得残余物溶于四氢呋喃(15mL)和MeOH(15mL)中，得到一种黄色溶液。向该溶液中加入5N NaOH(4.8mL)，所述反应混合物在环境温度下搅拌2h。将反应混合物倾倒到EtOAc(200mL)中，用饱和碳酸氢钠(50mL)洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到白色无定形固体形式的标题化合物(1.10g，3.11mmol，83％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.06-13.04(br s，1H)，8.76(s，1H)，8.08(t，J＝1.1Hz，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.23(d，J＝7.76Hz，1H)，7.11-6.98(m，3H)，6.81-6.76(m，2H)，5.04-4.94(m，1H)，2.19(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.77(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 355(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+39.2(c 1.0，MeOH).

实施例3 N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

实施例3A：8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

将乙醇(1L)加入到在搅拌下的反应器中的8-氨基-2-萘酚(100g，610mmol)、阮内镍(40g，水湿的)和氢氧化钠(4.00g，8mol％含水的)中。将反应器密封，用氢气鼓泡。将反应混合物在85℃搅拌13h，然后在100℃再搅拌8h。然后，所述混合物通过Celite垫过滤。所得溶液用Darco G-60(35g)处理并加热回流1h，然后冷却至环境温度并再搅拌3h。此混合物通过Celite(350g)过滤，接着将所述垫用EtOAc(1.5L)洗涤。在真空中除去溶剂，加入甲基叔丁基醚(1L)。将此在50℃下加热15min，在环境温度下搅拌1h，过滤，接着在真空中除去溶剂。约一半的所得粗固体用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，2-30％MeOH/CH₂Cl₂)，得到37g浅棕色固体形式的标题化合物。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ6.96(t，J＝7.6Hz，1H)，6.55(dd，J＝10.7，7.6Hz，2H)，4.44-4.24(m，1H)，2.95-2.80(m，3H)，2.38(dd，J＝16.1，7.6Hz，1H)，2.09-1.96(m，1H)，1.85-1.70(m，1H).

实施例3B：(2S)-8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

实施例3A溶于异丙醇中，加载到Chiralpak IC手性HPLC柱(30cmIDx250cm)，在25℃以20mL/min的流速用32％异丙醇/己烷洗脱。收集较早的洗脱峰(保留时间＝16min)，蒸除溶剂，得到灰白色固体形式的99.2％ee的标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 164(M+H)⁺，181(M+NH₄)⁺.

实施例3C：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

向二(N-琥珀酰亚胺基)碳酸酯(703mg，2.75mmol)在乙腈(5mL)中的悬浮液中加入溶于乙腈(10mL)和吡啶(0.222mL，2.75mmol)中的实施例3B(427mg，2.62mmol)。将所述反应搅拌20min，接着加入在乙腈(10mL)和N，N-二异丙基乙胺(1.37mL，7.85mmol)中的实施例1C(510.6mg，2.62mmol)。将所述反应在环境温度下搅拌16h。加入EtOAc(200mL)，将所述反应混合物用水(2x200mL)和盐水(200mL)洗涤，接着进行分配。有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤。在减压下蒸除溶剂，从溶液中析出一种白色固体。收集所得固体，用乙醚研制，过滤。所述固体用乙醚漂洗，然后用己烷漂洗，风干，得到米色粉末形式的标题化合物(737mg，1.92mmol，73％收率)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.81-6.71(m，2H)，4.93(dd，J＝18.0，7.2Hz 1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.91-2.63(m，3H)，2.37(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.69(dd，J＝13.0，11.1Hz，1H)，1.63-1.52(m，1H)，1.39(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+38.0°(c 1.0，CH₃OH).

实施例4：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

实施例4A：(2R)-8-氨基-1，2，3，4-四氢萘-2-醇

将实施例3A溶于异丙醇中，加载到Chiralpak IC手性HPLC柱(30cmIDx250cm)上，接着在25℃以20mL/min的流速用32％异丙醇/己烷洗脱。收集较后的洗脱峰(保留时间＝19min)，蒸除溶剂，得到灰白色固体形式的99.6％ee的标题化合物。MS(DCI/NH₃)m/z 164(M+H)⁺，181(M+NH₄)⁺.

实施例4B：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.81-6.71(m，2H)，4.99-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.81(m，1H)，1.69(dd，J＝13.0，11.1Hz，1H)，1.64-1.51(m，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)；MS(DCl/NH₃)m/z 385(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+34.6°(c 1.0，CH₃OH).

实施例5：N-[(4R)-6-氟-22-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′- 异喹啉-5-基脲

在500mL圆底烧瓶中加入在乙腈(15mL)中的N，N′-二琥珀酰亚胺基碳酸酯(1.38g，5.38mmol)、吡啶(0.435mL，5.38mmol)和异喹啉-5-胺(0.738g，5.12mmol，Acros)，得到一种棕色溶液。所述反应在环境温度下搅拌30min。向该混合物中加入在乙腈(10mL)中的实施例1C(1.00g，5.12mmol)和N，N-二异丙基乙胺(2.66mL，154mmol)。将所述反应搅拌90min，然后浓缩。该混合物用EtOAc(300mL)稀释，并用饱和NaHCO₃(100mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤和浓缩。所述残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-10％MeOH/CH₂Cl₂)，得到白色固体形式的标题化合物(1.12g，3.07mmol，60％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(ddd，J＝9.4，3.2，0.9Hz，1H)，7.06-6.98(m，2H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 366(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+32.6(c 0.65，CH3OH).

实施例6：N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

实施例6A：6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，使用1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮并用环丁酮代替丙-2-酮。MS(DCI/NH₃)m/z 207(M+H)⁺.

实施例6B：(E)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-酮O-甲基肟

在500mL圆底烧瓶中加入在吡啶(150mL)中的实施例6A(19.4g，94.9mmol)和盐酸O-甲基羟胺(8.53mL，112mmol)，得到一种黄色溶液。将所述反应混合物在环境温度下搅拌54h，浓缩，用EtOAc(1L)稀释，接着用水(400mL)洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。将所得黄色残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-30％EtOAc/己烷)，得到浅黄色固体形式的标题化合物(21.8g，94.0mmol，99％)。MS(DCI/NH₃)m/z 224(M+NH₄)⁺.

实施例6C：6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-胺

将实施例6B(21.8g，94.0mmol)和阮内镍(5.49g，水湿的)在含有7M氨的EtOH(150mL)中进行搅拌。将反应器密封，用氢气冲洗。将所述反应混合物在32℃搅拌3h，冷却，用EtOAc(250mL)稀释，通过Celite(50g)垫过滤。将所得溶液通过硅胶塞(50g)过滤，将所述滤液蒸发，得到浅色油状物形式的标题化合物(10.8g，52.1mmol，56％)。MS(DCI/NH₃)m/z 208(M+H)⁺.

实施例6D：(R)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-胺

实施例6C通过半制备性手性HPLC(Chiralcel OD 5x50cm，5％异丙醇/己烷+0.1％二乙胺，23℃，100mL/min)进行拆分。收集两个洗脱峰中的较后的一个峰(保留时间＝26.0min)，蒸除溶剂，得到灰白色固体形式的标题化合物，以99％ee对外消旋的参比物(使用硼氢化钠作为还原剂如上所述进行制备)。MS(DCI/NH₃)m/z 208(M+H)⁺.

实施例6E：(R)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-胺(R)-2-羟基 -2-苯基乙酸盐

所述标题化合物根据实施例1D的方法制备，用实施例6D代替实施例1C。MS(DCI/NH₃)m/z 208(M+H)⁺.

实施例6F：N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例6E代替实施例1D，以及用实施例4A代替实施例3B。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.06-6.96(m，4H)，6.81(dd，J＝9.6，4.9Hz，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.93(dd，J＝14.8，9.1Hz1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.88(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.42-2.03(m，6H)，1.93-1.67(m，4H)，1.67-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+62.8°(c 1.0，CH₃OH)

实施例7：N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例6E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.79(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.72(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.28(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.16(m，1H)，7.09-6.99(m，2H)，6.83(dd，J＝8.7，4.7Hz，2H)，5.03-4.94(m，1H)，4.01(s，3H)，2.51-2.38(m，1H)，2.36-2.04(m，4H)，2.00-1.68(m，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 381(M+H)⁺；[α]^D ₂₃＝+34.45(c 0.50，CH₃OH).

实施例8：N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例6E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.03-13.01(br s，1H)，8.75(s，1H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，7.11-6.94(m，3H)，6.86-6.81(m，2H)，5.03-4.94(m，1H)，2.45-2.06(m，5H)，1.95-1.69(m，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 367(M+H)⁺；[α]^D ₂₃＝+24.1(c 0.70，CH3OH).

实施例9：N-[(4R)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例6E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.07-6.95(m，4H)，6.86-6.77(m，1H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，4.92(dd，J＝14.5，9.2Hz，1H)，4.85(d，J＝4.3Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.42-2.03(m，6H)，1.93-1.67(m，4H)，1.67-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z397(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+68.4°(c 1.0，CH₃OH).

实施例10：N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

实施例10A：(S)-6-氟螺[苯并二氢吡喃-2，1′-环丁烷]-4-胺

实施例6C通过半制备性手性HPLC(Chiralcel OD 5x50cm，5％异丙醇/己烷+0.1％二乙胺，23℃，100mL/min)进行拆分。收集两个洗脱峰中的较早的一个峰(保留时间＝20.9min)，蒸除溶剂，得到灰白色固体形式的标题化合物，以99％ee对外消旋参比物(使用硼氢化钠作为还原剂如上所述进行制备)。MS(DCI/NH₃)m/z 208(M+H)⁺.

实施例10B：N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例10A代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.07-6.96(m，4H)，6.81(dd，J＝9.6，4.8Hz，1H)，6.74(d，J＝7.0Hz，1H)，4.98-4.89(m，1H)，4.87(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.89(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.41-2.02(m，6H)，1.92-1.67(m，4H)，1.66-1.51(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D＝-59.5°(c 1.0，CH₃OH).

实施例11：N-[(4S)-6-氟-3，3′，4，4′-四氢-2′H-螺[苯并吡喃-2，1′-环丁烷]-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例10A代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.71(d，J＝7.4Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.06-6.95(m，4H)，6.85-6.77(m，1H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，4.92(dd，J＝15.0，9.1Hz，1H)，4.85(d，J＝5.3Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.43-2.03(m，6H)，1.92-1.66(m，4H)，1.66-1.52(m，1H)；MS(ESI)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D＝-63.0°(c 1.0，CH₃OH).

实施例12：N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基 -1H-吲唑-4-基)脲

实施例12A：6-氟苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，用多聚甲醛代替丙-2-酮。MS(DCI/NH₃)m/z 183(M+NH₄)⁺.

实施例12B：(R)-6-氟苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例12A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃+)m/z 168(M+H)⁺.

实施例12C：N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基 -1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例12B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.63(s，1H)，8.00(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.43-7.25(m，2H)，7.18-6.79(m，5H)，5.01-4.88(m，1H)，4.20-4.00(m，4H)，2.20-1.84(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 341(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+37(c 0.15，MeOH).

实施例13：N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5- 基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例12B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，8.62(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.90(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24-6.99(m，3H)，6.85(dd，J＝9.0，4.9Hz，1H)，4.97-4.90(m，1H)，4.33-4.23(m，1H)，4.18(ddd，J＝11.3，8.3，3.0Hz，1H)，2.28-1.96(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 338(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+29.0(c 0.25CH₃OH).

实施例14：N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例12B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.73(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-6.96(m，3H)，6.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.89-4.82(m，2H)，4.26(ddd，J＝10.1，6.8，3.2Hz，1H)，4.13(ddd，J＝11.2，8.4，2.9Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.88-2.62(m，3H)，2.31(dd，J＝16.8，8.0Hz，1H)，2.18-2.04(m，1H)，2.01-1.81(m，2H)，1.66-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+66.1°(c 1.0，1∶1 DMSO∶CH₃OH).

实施例15：N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例12B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.13(d，J＝7.7Hz，1H)，7.10-6.96(m，3H)，6.82(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，6.72(d，J＝7.5Hz，1H)，4.90-4.81(m，2H)，4.26(ddd，J＝10.2，6.6，3.1Hz，1H)，4.13(ddd，J＝11.3，8.4，2.9Hz，1H)，3.98-3.85(m，1H)，2.90-2.62(m，3H)，2.32(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.17-2.03(m，1H)，2.01-1.81(m，2H)，1.67-1.50(m，1H)；MS(ESI)m/z 357(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+62.0°(c 1.0，1∶1 DMSO∶CH₃OH).

实施例16：N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例16A：6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，用1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(DCI/NH₃)m/z230(M+NH₄)⁺.

实施例16B：(R)-6，8-二氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例16A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 214(M+H)⁺.

实施例16C：N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例16B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.80(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.32-7.15(m，3H)，6.99-6.94(m，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.06-4.96(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.00-1.81(m，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 387(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+19.3(c 0.73，MeOH).

实施例17：N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例16B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，7.04(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，5.10-5.01(m，1H)，2.24(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，2.00-1.81(m，1H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 366(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+26.7(c 0.70，CH₃OH).

实施例18：N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例16B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.71-7.61(m，2H)，7.17(ddd，J＝11.5，8.8，3.0Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02-4.89(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，11.2Hz，1H)，1.68-1.51(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(s，3H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+39.4°(c 1.0，CH₃OH).

实施例19：N-[(4R)-6，8-二氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例16B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.72-7.62(m，2H)，7.17(ddd，J＝11.4，8.7，3.0Hz，1H)，7.06-6.97(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz，1H)，6.75(d，J＝7.4Hz，1H)，5.02-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.98-3.86(m，1H)，2.91-2.61(m，3H)，2.37(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.77(dd，J＝13.2，11.3Hz，1H)，1.67-1.52(m，1H)，1.43(s，3H)，1.30(s，3H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+42.8°(c 1.0，CH₃OH).

实施例20N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

实施例20A：8-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮以及使用丙-2-酮。MS(DCI/NH₃)m/z212(M+NH₄)⁺.

实施例20B：(R)-8-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2- 苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例20A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 196(M+H)⁺.

实施例20C：N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例20B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.14-6.94(m，4H)，6.87(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.1Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99-3.86(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.36(dd，J＝16.6，7.8Hz，1H)，2.18(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.76(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.67-1.51(m，1H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+35.8°(c 1.0，CH₃OH).

实施例21：N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例20B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.69(d，J＝7.4Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.14-6.94(m，2H)，6.87(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.74(d，J＝7.3Hz，1H)，5.04-4.92(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.89-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.8Hz，1H)，2.19(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，2H)，1.76(dd，J＝13.3，11.0Hz，1H)，1.61(d，J＝5.4Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+30.7°(c 1.0，CH₃OH).

实施例22：N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例20B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.9Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.32(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.20(ddd，J＝11.3，8.5，2.9Hz，1H)，7.07-6.97(m，2H)，5.08-4.91(m，1H)，2.31-2.03(m，1H)，1.91-1.82(m，1H)，1.45(s，3H)，1.32(s，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 384(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+32.5(c 0.63，CH₃OH).

实施例23：N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

实施例23A：7-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，用1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(DCI/NH₃)m/z 212(M+NH₄)⁺.

实施例23B：(R)-7-氟-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2- 苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例23A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 196(M+H)⁺.

实施例23C：N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例23B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(s，1H)，8.72(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(d，J＝7.7Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.39-7.34(m，1H)，6.98(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，2.21(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.79(dd，J＝13.2，10.7Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.32(m，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 366(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+28.5(c 0.82，CH₃OH).

实施例24N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例23B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.74(s，1H)，8.04(s，1H)，7.71(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.76(dd，J＝8.6，2.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.2Hz，1H)，6.61(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.03-4.93(m，1H)，4.01(s，3H)，2.20(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，2.00-1.73(m，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 369(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+11(c 0.61，CH₃OH).

实施例25：N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例20B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.76(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.06(m，3H)，6.88(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.01(s，3H)，2.22(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 369(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+13(c 0.67，CH₃OH).

实施例26：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例26A：2，2-二乙基-6-氟苯并二氢吡喃-4-酮

将1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮(30.2g，196mmol)和MeOH(300mL)在环境温度下进行搅拌，加入3-戊酮(41.6mL，392mmol)和吡咯烷(17.8mL，216mmol)。将所述混合物加热至60℃达62h，此时LCMS分析表明，彻底地(clean)转化为产物。将反应冷却，浓缩至MeOH的最小体积，接着加入MTBE(300mL)。所述有机物用2N HCl(150mL)、盐水(60mL)、2N NaOH(150mL)和盐水(60mL)进行洗涤。将所述溶液通过硅胶(30g)塞，用MTBE(150mL)进行洗涤。将所述滤液浓缩，得到浅棕色油状物形式的标题化合物(38.8g，175mmol，89％)。MS(DCI/NH₃)m/z240(M+NH₄)⁺.

实施例26B：(R)-6-氟-2，2-二乙基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2- 苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例26A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 224(M+H)⁺.

实施例26C：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例26B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，1H)，8.05(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.28(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.09(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，7.01(td，J＝8.6，3.2Hz，1H)，6.83-6.77(m，1H)，6.77(d，J＝8.2Hz，1H)，5.01-4.91(m，1H)，4.01(s，3H)，2.19(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.76-1.52(m，5H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+9.2(c 0.61，CH₃OH).

实施例27：N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

实施例27A：2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，用1-(2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮以及使用丙-2-酮。MS(DCI/NH₃)m/z194(M+NH₄)⁺.

实施例27B：(R)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例27A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(APCI)m/z 178(M+H)⁺.

实施例27C：N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例27B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，8.72(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.34(d，J＝7.8Hz，1H)，7.20-7.13(m，1H)，7.01-6.88(m，2H)，6.76(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.41(s，3H)，1.30(s，3H).MS(DCI/NH₃)m/z 348(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+34.1(c 0.65，CH₃OH).

实施例28：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例26B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09-7.14(m，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.81(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，4.93-5.02(m，1H)，2.20(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.52-1.77(m，5H)，0.85-0.94(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 394(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+34.1(c 0.46，CH₃OH).

实施例29：N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例23B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.02(brs，1H)，8.71(s，1H)，8.07(s，1H)，7.68(d，J＝7.5Hz，1H)，7.37-7.32(m，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.09(d，J＝8.2Hz，1H)，6.79-6.71(m，2H)，6.61(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.03-4.93(m，1H)，2.20(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.78(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 355(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+34.7(c 1.0，CH₃OH).

实施例30：N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例23B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.9Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.34-7.25(m，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.80-6.69(m，2H)，6.59(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.88(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.34(dd，J＝16.6，7.7Hz，1H)，2.16(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.70(dd，J＝13.2，10.9Hz，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.40(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+20.2°(c 1.0，CH₃OH).

实施例31：N-[(4R)-7-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例23B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.35-7.25(m，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.3Hz，1H)，6.79-6.69(m，2H)，6.59(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，4.98-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.86(m，1H)，2.90-2.63(m，3H)，2.35(dd，J＝16.3，7.5Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.70(dd，J＝13.4，10.9Hz，1H)，1.65-1.51(m，1H)，1.40(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 385(M+H)⁺；[α]2³ _D＝+26.0°(c 1.0，CH₃OH).

实施例32：N-[(4R)-8-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例20B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.02(brs，1H)，8.74(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝7.5Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝7.4Hz，1H)，7.11-7.07(m，2H)，6.88(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，2.23(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.84(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.46(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 355(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+28.7°(c 0.32，CH₃OH).

实施例33：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例33A：2，2-二甲基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮

将2-羟基-4-(三氟甲基)苯甲酸(10.0g，48.5mmol)和THF(100mL)的溶液冷却至＜5℃(内部温度)，加入甲基锂(95mL在Et₂O中的1.6M溶液，152mmol)，保持内部温度≤20℃(缓慢加入，生成甲烷)。加入甲基锂后，将所述溶液温热至环境温度并搅拌1h。然后，将所述溶液再冷却至10℃并小心地用EtOAc(100mL)和2N HCl(100mL)进行处理。所述反应混合物进一步用EtOAc(100mL)稀释，然后用水(100mL)和盐水(20mL)进行洗涤。将所述有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到1-(2-羟基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(10.3g)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。

将来自上面的粗1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(9.90g，48.5mmol)溶于甲醇(100mL)和丙酮(3.56mL，48.5mmol)中，加入吡咯烷(8.02mL，97.0mmol)。将所述反应在环境温度下搅拌14h；LCMS表明反应完成。将所述反应混合物浓缩并用EtOAc(300mL)稀释，然后用水(100mL)、2N HCl(2x100mL)、水(50mL)、2N NaOH(2x100mL)、水(50mL)和盐水(20mL)洗涤。将所述有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，所述残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的标题化合物(8.93g，36.6mmol，75％)。MS(ESI)m/z245(M+H)⁺.

实施例33B：(R)-7-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺， (R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例33A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 246(M+H)⁺.

实施例33C：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例33B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.81(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32-7.23(m，2H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.07(d，J＝1.7Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.03(m，1H)，3.28(s，3H)，2.23(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.86(dd，J＝13.2，11.2Hz，1H)，1.42(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 419(M+H)⁺；[α]₂₃ ^D＝+16°(c0.78，CH₃OH).

实施例34：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例33B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(t，J＝7.9Hz，1H)，7.56(d，J＝8.1Hz，1H)，7.26(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，7.08-7.04(m，2H)，5.14-5.04(m，1H)，2.25(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.87(dd，J＝13.2，11.1Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 416(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+26.8°(c 0.50，CH₃OH).

实施例35：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

实施例35A：3-甲基-5-硝基异喹啉

向3-甲基异喹啉(3.00g，20.9mmol)在浓硫酸(35mL)中的0℃溶液中分四批加入固体硝酸钾(2.33g，23.0mmol)。将所述混合物在0℃下搅拌2h，然后用冰稀释。将此混合物用50％含水NaOH碱化(pH 10)，用CH₂Cl₂(60mL)萃取。有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤，接着在真空中除去挥发物。将所得固体用1∶1 EtOAc-己烷研制，过滤，风干，得到黄色固体形式的标题化合物(1.60，8.78mmol，42％)。¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ9.30(s，1H)，8.53(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，8.35(s，1H)，8.26(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.9，5.9Hz，1H)，2.80(s，3H)；MS(ESI)m/z 189(M+H)⁺.

实施例35B：3-甲基异喹啉-5-胺

向实施例35A(1.60g，8.82mmol)在乙醇(45mL)和THF(45mL)中的溶液中加入10％Pd/C(100mg)。将所述溶液在1大气压的氢气中在环境温度下氢化16h。将所述混合物通过Celite塞过滤，接着将挥发物在真空中蒸除。将所得固体用1∶1 CH₂Cl₂-己烷研制，风干，得到淡绿色固体形式的标题化合物(1.31g，8.29mmol，94％收率)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.00(s，1H)，7.78(d，J＝0.6Hz，1H)，7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.18(d，J＝8.0Hz，1H)，6.80(dd，J＝7.4，1.2Hz，1H)，5.84(s，2H)，2.58(s，3H)；MS(ESI)m/z 159(M+H)⁺.

实施例35C：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例35B代替5-氨基异喹啉。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，8.65(s，1H)，8.27(d，J＝7.6Hz，1H)，7.72(d，J＝8.2Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.12(dd，J＝9.5，3.0Hz，1H)，7.02(td，J＝8.4，3.3Hz，2H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.00(dd，J＝17.8，7.4Hz，1H)，2.59(d，J＝14.2Hz，3H)，2.20(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.83-1.71(m，1H)，1.38(d，J＝19.2Hz，3H)，1.30-1.19(m，3H)；MS(ESI)m/z 380(M+H)⁺.

实施例36：N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例27B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.71(d，J＝7.8Hz，1H)，7.58(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.89(td，J＝7.6，1.1Hz，1H)，6.77-6.70(m，2H)，5.01-4.89(m，1H)，4.86(d，J＝4.1Hz，1H)，3.99-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝613.2，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.69(dd，J＝13.2，10.8Hz，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.39(s，3H)，1.28(s，3H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)⁺；[α]²³ _D+28.0°(c 1.0，CH₃OH).

实施例37：N-[(4R)-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例27B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.72(d，J＝7.3Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.14(td，J＝7.5，1.2Hz，1H)，7.01(t，J＝7.8Hz，1H)，6.96-6.84(m，2H)，6.73(dd，J＝8.2，1.2Hz，2H)，5.01-4.89(m，1H)，4.85(d，J＝4.2Hz，1H)，3.98-3.87(m，1H)，2.89-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.92-1.82(m，1H)，1.69(dd，J＝13.1，10.9Hz，1H)，1.64-1.52(m，1H)，1.39(s，3H)，1.27(s，3H)；MS(ESI)m/z 367(M+H)⁺；[α]²³ _D+33.5°(c 1.0，CH₃OH).

实施例38：N-[(4R)-6-氟-2，2-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-8-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用8-氨基异喹啉(Combi-Blocks)代替5-氨基异喹啉。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.52(s，1H)，9.00(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.18(dd，J＝7.6，0.8Hz，1H)，7.80(d，J＝5.2Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13(dd，J＝9.5，2.5Hz，1H)，7.01(dd，J＝13.4，3.6Hz，1H)，6.79(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.01(dd，J＝17.9，7.3Hz，1H)，2.21(dd，J＝13.2，6.2Hz，1H)，1.79(dd，J＝13.1，11.0Hz，1H)，1.41(s，3H)，1.29(s，3H)；MS(ESI)m/e 366(M+H)⁺.

实施例39：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例39A：2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮

将Eaton′s试剂(225mL)加热至70℃，加入3-甲基丁-2-烯酸(28.1g，281mmol)和3-(三氟甲氧基)苯酚(25.0g，140mmol)。30min后，加入额外的3-甲基丁-2-烯酸(1当量，14g)，接着继续加热。30min后，加入额外的Eaton′s试剂(150mL)，并继续加热35min。将所述暗色溶液冷却并倾倒到冰中。所述含水悬浮液用Et₂O(300mL)萃取，所述有机部分用水(75mL)和盐水(50mL)洗涤。将所述有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，所述残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-20％EtOAc/己烷)，得到白色固体形式的标题化合物(11.7g，45.0mmol，32％)。MS(ESI)m/z261(M+H)⁺.

实施例39B：(R)-7-(三氟甲氧基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺， (R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例39A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃+)m/z 262(M+H)⁺.

实施例39C：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例39B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.17(dt，J＝8.4，0.8Hz，1H)，6.91(ddd，J＝8.5，2.5，1.2Hz，1H)，6.78-6.73(m，2H)，5.06-4.97(m，1H)，4.01(s，3H)2.28-2.18(m，1H)，1.82(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.43(s，3H)，1.32(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 435(M+H)₊；[α]²³ _D+6.2°(c 0.53，CH₃OH).

实施例40：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例39B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.45(dd，J＝8.5，1.0Hz，1H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.92(ddd，J＝8.5，2.5，1.3Hz，1H)，6.75(dd，J＝2.5，1.1Hz，1H)，5.08-4.99(m，1H)，2.22(dd，J＝13.3，6.1Hz，1H)，1.83(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 432(M+H)⁺；[α]²³ _D+7.5°(c0.45，CH₃OH).

实施例41：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例33B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(t，J＝8.0Hz，2H)，7.10(d，J＝8.2Hz，1H)，7.07(d，J＝1.8Hz，1H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.03(m，1H)，2.23(dd，J＝13.2，6.1Hz，1H)，1.90-1.81(m，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 405(M+H)⁺；[α]²³ _D+21.4°(c 0.30，CH₃OH).

实施例42：N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例42A：1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲基)苯

将2-(三氟甲基)苯酚(12.0g，74.0mmol)在二氯甲烷(49mL)中的溶液冷却至5℃，滴加N，N-二异丙基乙胺(25.9mL，148mmol)和甲氧基甲基氯(8.43mL，111mmol)，保持内部温度≤15℃。在环境温度下搅拌15min后，将所述反应混合物用MTBE(250mL)稀释，用2N HCl(2x50mL)、水(50mL)、2N NaOH(2x30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)进行洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到标题化合物(14.1g，68.4mmol，92％)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。MS(DCI/NH₃)m/z 207(M+H)⁺.

实施例42B：2-羟基-3-(三氟甲基)苯甲酸

将实施例42A(14.1g，68.4mmol)在THF(68mL)中的溶液冷却至-20℃，缓慢加入正丁基锂(30.1mL在己烷中的2.5M溶液，75.0mmol)，保持温度在0℃。在-5至5℃达70min后，将所述反应混合物冷却至-20℃，将CO2气体鼓入该棕色淤浆，保持温度≤-10℃。反应从棕色淤浆变为暗紫色溶液再变为黄色溶液。10min后，将所述反应混合物进一步冷却至-20℃并用2N HCl(68mL，140mmol)处理。为了促进该反应混合物，加入额外的浓HCl(17mL，总计5当量的4M HCl)。30min后，加入MTBE(70mL)，所述有机部分用2N NaOH(70mL)和水(70mL)萃取。水层用2N HCl(98mL)酸化并用二氯甲烷(2x140mL)萃取。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到黄色固体形式的标题化合物(14.8g，71.8mmol，99％)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。MS(DCI/NH₃)m/z 207(M+H)⁺.

实施例42C：1-(2-羟基-3-(三氟甲基)苯基)乙酮

将实施例42B(14.1g，68.4mmol)在THF(70mL)的溶液冷却至5℃，加入甲基锂(133mL在Et₂O中的1.6M溶液，212mmol)，保持温度≤20℃(缓慢加入，生成甲烷)。除去冷却浴，10min后，通过LCMS确定反应混合物已经完成。将所述反应冷却至10℃，加入EtOAc(140mL)和2NHCl(140mL)。分配层，所述有机部分用水(70mL)和盐水(28mL)洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩，得到橙色油状物形式的标题化合物(14.0g，68.6mmol，99％)，其在没有进一步提纯的情况下就使用。MS(DCI/NH₃)m/z 222(M+NH₄)⁺.

实施例42D：2，2-二甲基-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮

将粗实施例42C(13.9g，68.4mmol)、甲醇(140mL)、2-丙酮(10.1mL，137mmol)和吡咯烷(6.22ml，75.0mmol)的溶液在环境温度下搅拌16h。加入EtOAc(430mL)，所述溶液用水(140mL)、2N HCl(2x70mL)、水(70mL)、2N NaOH(2x70mL)、水(70mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，过滤，浓缩。将所得残余物用硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-25％EtOAc/己烷)，得到灰白色固体形式的标题化合物(9.04g，37.0mmol，54％总收率)。MS(DCI/NH₃)m/z 262(M+NH₄)⁺.

实施例42E：(R)-8-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺， (R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例42D根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃+)m/z 246(M+H)⁺.

实施例42F：N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例42E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 8.79(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.69(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.59-7.63(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.19-7.16(m，1H)，7.06(t，J＝7.7Hz，1H)，6.79(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-5.01(m，1H)，4.01(s，3H)，2.25(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，1.90(dd，J＝13.3，10.8Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 419(M+H)⁺；[α]²³ _D+14°(c 0.68，CH₃OH).

实施例43：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-异喹啉-8-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例33B代替实施例1C，以及用8-氨基异喹啉代替异喹啉-5-胺。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.52(s，1H)，9.04(s，1H)，8.51(d，J＝5.7Hz，1H)，8.21-8.15(m，1H)，7.80(dd，J＝5.7，0.5Hz，1H)，7.71(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64-7.55(m，2H)，7.29-7.23(m，1H)，7.06(d，J＝8.5Hz，2H)，5.07(d，J＝8.3Hz，1H)，2.25(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.94-1.82(m，1H)，1.45(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 416(M+H)⁺.

实施例44：N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例42E代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.31(s，1H)，8.75(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(d，J＝7.7Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60-7.66(m，2H)，7.52(d，J＝7.8Hz，1H)，7.06(t，J＝8.3Hz，2H)，5.13-5.03(m，1H)，2.27(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，2.00-1.86(m，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 416(M+H)⁺；[α]²³ _D+23.8°(c 0.65，CH₃OH).

实施例45：N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例42E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.02(brs，1H)，8.77(s，1H)，8.09(s，1H)，7.66(d，J＝7.5Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.51(d，J＝7.8Hz，1H)，7.23(t，J＝7.9Hz，1H)，7.16-6.94(m，2H)，6.81(d，J＝8.4Hz，1H)，5.11-5.02(m，1H)，2.26(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.90(dd，J＝13.3，10.9Hz，1H)，1.44(s，3H)，1.33(s，3H)；MS(DCI/NH₃)m/z 405(M+H)⁺；[α]²³ _D+13.8°(c 0.45，CH₃OH).

实施例46：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例46A：2，2-二乙基-7-氟苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例26A的方法制备，用1-(4-氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(ESI)m/z 240(M+NH₄)⁺.

实施例46B：(R)-2，2-二乙基-7-氟苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物由实施例46A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 224(M+H)⁺.

实施例46C：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例46B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.73(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，7.37-7.25(m，2H)，7.17(d，J＝8.3Hz，1H)，6.78-6.70(m，2H)，6.63(dd，J＝10.6，2.6Hz，1H)，5.00-4.90(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23-2.14(m，1H)，1.77-1.51(m，5H)，0.99-0.86(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D+1.0°(c 0.58，CH₃OH).

实施例47：N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例42E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.69(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.56(d，J＝7.7Hz，1H)，7.50(d，J＝7.6Hz，1H)，7.10-6.97(m，3H)，6.74(d，J＝7.4Hz，1H)，5.07-4.94(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，4.00-3.87(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.22(dd，J＝13.3，6.3Hz，1H)，1.93-1.75(m，2H)，1.67-1.50(m，1H)，1.43(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺；[α]²³ _D+28.2°(c 1.0，CH₃OH).

实施例48：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例46B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.28(d，J＝0.8Hz，1H)，8.71(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66-7.57(m，1H)，7.39-7.33(m，1H)，6.98(d，J＝8.2Hz，1H)，6.76(td，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.66-6.56(m，1H)，5.01-4.92(m，1H)，2.20(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)，1.79-1.54(m，5H)，0.95-0.84(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 394(M+H)⁺；[α]²³ _D+8.8°(c 0.25，CH₃OH).

实施例49：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例49A：2，2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例26A的方法制备，用1-[2-羟基-4-(三氟甲基)苯基]乙酮(如实施例33A中所述制备)代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(ESI)m/z 273(M+H)⁺.

实施例49B：(R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物由实施例49A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 274(M+H)⁺.

实施例49C：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例49B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.80(s，1H)，8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.54(d，J＝8.1Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.27-7.22(m，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，7.08(d，J＝1.8Hz，1H)，6.80(d，J＝8.4Hz，1H)，5.09-4.99(m，1H)，4.01(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.85-1.53(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 447(M+H)⁺；[α]²³ _D+8.6°(c 0.57，CH₃OH).

实施例50：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例50A：2，2-二乙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例26A的方法制备，用1-(3-氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(DCI/NH₃)m/z 240(M+NH₄)⁺.

实施例50B：(R)-2，2-二乙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物由实施例50A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃+)m/z 224(M+H)⁺.

实施例50C：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例50B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(dd，J＝7.5，0.8Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.06-7.19(m，3H)，6.88(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，6.76(d，J＝8.3Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.28-2.19(m，1H)，1.83-1.58(m，6H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 397(M+H)⁺；[α]²³ _D+7.2°(c 0.57，CH₃OH).

实施例51：N-[(4R)-2，2-二乙基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例49B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.29(d，J＝0.6Hz，1H)，8.76(s，1H)，8.56(d，J＝6.0Hz，1H)，8.33(dd，J＝7.6，1.0Hz，1H)，7.94(d，J＝6.1Hz，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.49(m，2H)，7.25(d，J＝8.1Hz，1H)，7.07(dd，J＝11.8，4.9Hz，2H)，5.04(s，1H)，2.24(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，1.80-1.50(m，5H)，1.00-0.80(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 444(M+H)⁺；[α]²³ _D+24.3°(c 0.14，CH₃OH).

实施例52：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例50B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.13-6.95(m，4H)，6.86(dt，J＝8.0，5.0Hz，1H)，6.73(d，J＝7.4Hz，1H)，5.01-4.88(m，1H)，4.86(d，J＝4.2Hz，1H)，3.97-3.87(m，1H)，2.90-2.65(m，3H)，2.34(dd，J＝16.5，7.6Hz，1H)，2.18(dd，J＝13.5，6.1Hz，1H)，1.94-1.81(m，1H)，1.78-1.50(m，6H)，0.90(dt，J＝12.1，7.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)⁺；[α]²³ _D+22.1°(c 1.0，CH₃OH).

实施例53：N-[(4R)-2，2-二甲基-7-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃 -4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例33B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.69(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.50(d，J＝8.1Hz，1H)，7.24(dd，J＝8.0，1.2Hz，1H)，7.07-6.97(m，3H)，6.74(d，J＝7.5Hz，1H)，5.08-4.95(m，1H)，4.87(d，J＝4.1Hz，1H)，4.00-3.86(m，1H)，2.91-2.64(m，3H)，2.35(dd，J＝16.5，7.7Hz，1H)，2.20(dd，J＝13.3，6.2Hz，1H)，1.93-1.83(m，1H)，1.77(dd，J＝13.0，11.5Hz，1H)，1.67-1.51(m，1H)，1.43(s，3H)，1.31(s，3H)；MS(ESI)m/z 435(M+H)⁺；[α]²³ _D+34.8°(c 1.0，CH₃OH).

实施例54：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲

所述标题化合物根据实施例3C的方法制备，用实施例4A代替实施例3B，以及用实施例26B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.70(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.08-6.94(m，4H)，6.83-6.70(m，2H)，4.96-4.84(m，2H)，3.98-3.87(m，1H)，2.90-2.64(m，3H)，2.34(dd，J＝16.4，7.7Hz，1H)，2.15(dd，J＝13.5，6.2Hz，1H)，1.93-1.82(m，1H)，1.72-1.47(m，6H)，0.88(dt，J＝11.9，7.4Hz，6H)；MS(ESI)m/z 413(M+H)⁺；[]²³ _D+26.4°(c 1.0，CH₃OH)；MS(DCI/NH₃)m/z 394(M+H)⁺；[α]²³ _D+8.8°(c 0.25，CH₃OH).

实施例55：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例55A：1-(甲氧基甲氧基)-2-(三氟甲氧基)苯

所述标题化合物根据实施例42A的方法制备，用2-(三氟甲氧基)苯酚代替2-(三氟甲基)苯酚。MS(DCI/NH₃)m/z 222(M+H)⁺.

实施例55B：2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯甲酸

所述标题化合物根据实施例42B的方法制备，用实施例55A代替实施例42A。MS(DCI/NH₃)m/z 223(M+H)⁺.

实施例55C：1-(2-羟基-3-(三氟甲氧基)苯基)乙酮

所述标题化合物根据实施例42C的方法制备，用实施例55B代替实施例42B。MS(DCI/NH₃)m/z 238(M+NH₄)⁺.

实施例55D：2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例42D的方法制备，用实施例55C代替实施例42C，以及用3-戊酮代替2-丙酮。MS(DCI/NH₃)m/z 306(M+NH₄)⁺.

实施例55E：(R)-8-(三氟甲基)-2，2-二甲基苯并二氢吡喃-4-胺， (R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例55D根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 290(M+H)⁺.

实施例55F：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例55E代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.75(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.36(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.25(d，J＝6.7Hz，1H)，7.18(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(t，J＝7.9Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，4.01(s，3H)，2.23(dd，J＝13.6，6.0Hz，1H)，1.84-1.56(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 463(M+H)⁺.

实施例56：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例35B代替异喹啉-5-胺，以及用实施例26B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.19(s，1H)，8.64(s，1H)，8.27(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz 1H)，7.12(dd，J＝9.4，3.2Hz，1H)，7.07-6.96(m，2H)，6.81(dd，J＝8.9，4.9Hz，1H)，5.04-4.91(m，1H)，2.66(s，3H)，2.30-2.15(m，1H)，1.78-1.50(m，5H)，0.96-0.77(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 407(M+H)⁺.

实施例57：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-异喹啉-5-基脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例50B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，8.73(s，1H)，8.55(d，J＝6.0Hz，1H)，8.34(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.77(d，J＝8.1Hz，1H)，7.63(t，J＝7.9Hz，1H)，7.18-7.07(m，2H)，7.02(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(td，J＝7.9，5.0Hz，1H)，5.07-4.98(m，1H)，2.24(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，1.84-1.53(m，5H)，0.96-0.87(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 394(M+H)⁺；[α]²³ _D+27.9°(c 0.51，CH₃OH).

实施例58：N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-1H-吲唑-4-基脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，使用实施例2C，以及用实施例26B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.01(br s，1H)，8.72(s，1H)，8.08(s，1H)，7.67(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，6.97-7.11(m，3H)，6.83-6.76(m，2H)，5.01-4.91(m，1H)，2.19(dd，J＝13.4，6.2Hz，1H)，1.76-1.52(m，5H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 383(M+H)⁺；[α]²³ _D+31.6°(c 0.76，CH₃OH).

实施例59：N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

实施例59A：8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例42D的方法制备，用多聚甲醛代替2-丙酮。MS(DCI/NH₃)m/z 234(M+NH₄)⁺.

实施例59B：(R)-8-(三氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，(R)-2-羟基-2-苯基乙酸盐

所述标题化合物由实施例59A根据实施例1B、实施例1C和实施例1D中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 218(M+H)⁺.

实施例59C：N-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例59B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.61(s，1H)，8.00(s，1H)，7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，1H)，7.16(d，J＝8.4Hz，1H)，7.08(app t，J＝7.7Hz，1H)，6.94(d，J＝7.7Hz，1H)，5.08-4.91(m，1H)，4.55-4.39(m，1H)，4.37-4.23(m，1H)，2.31-2.01(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 391(M+H)⁺；.[α]²³ _D+82.2°(c 0.55，MeOH).

实施例60：N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例60A：2，2-二乙基-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例26A的方法制备，用1-(3，5-二氟-2-羟基苯基)乙酮代替1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮。MS(DCI/NH₃)m/z258(M+NH₄)⁺.

实施例60B：(R)-2，2-二乙基-6，8-二氟苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物由实施例60A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 242(M+H)⁺.

实施例60C：N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例60B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.79(s，1H)；8.05(d，J＝0.9Hz，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.37-7.09(m，3H)，6.96(d，J＝9.3Hz，1H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，4.98(t，J＝12.6Hz，1H)，4.02(d，J＝10.5Hz，3H)，2.23(dd，J＝13.6，6.2Hz，1H)，1.90-1.49(m，5H)，0.90(dt，J＝10.9，7.5Hz，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 415(M+H)⁺；[α]²³ _D+14°(c 0.58，CH₃OH).

实施例61：N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

实施例61A：2，2-二丙基-8-氟苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例26A的方法制备，用4-庚酮代替3-戊酮。MS(DCI/NH₃)m/z 268(M+NH₄)⁺.

实施例61B：(R)-6-氟-2，2-二丙基苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物由实施例61A根据实施例1B和实施例1C中所述的方法进行制备。MS(DCI/NH₃)m/z 252(M+H)⁺.

实施例61C：N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲

所述标题化合物根据实施例1H的方法制备，用实施例61B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ8.74(s，1H)，8.04(d，J＝0.9Hz，1H)，7.70(d，J＝7.2Hz，1H)，7.27(d，J＝7.7Hz，1H)，7.09-6.96(m，3H)，6.81-6.74(m，2H)，4.99-4.90(m，1H)，4.01(s，3H)，2.18(dd，J＝13.4，6.1Hz，1H)，1.78-1.26(m，9H)，0.94-0.85(m，6H)；MS(DCI/NH₃)m/z 425(M+H)⁺；[α]²³ _D+15°(c 0.62，CH₃OH).

实施例62：N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4- 基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例35B代替异喹啉-5-胺以及用实施例50B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.18(s，1H)，8.64(s，1H)，8.29(dd，J＝7.7，1.1Hz，1H)，7.78-7.68(m，2H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.13(dd，J＝20.6，9.4Hz，2H)，7.00(d，J＝8.3Hz，1H)，6.89(td，J＝8.0，5.0Hz，1H)，5.03(s，1H)，2.65(s，3H)，2.24(dd，J＝13.6，6.1Hz，1H)，1.85-1.53(m，5H)，0.98-0.81(m，6H)；MS(ESI)m/z408(M+H)⁺.

实施例63：N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

所述标题化合物根据实施例2D的方法制备，用实施例59B代替实施例1D。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ13.01(s，1H)，8.58(s，1H)，8.03(s，1H)，7.67(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(d，J＝7.6Hz，1H)，7.55(d，J＝7.8Hz，1H)，7.28-7.16(m，1H)，7.13-7.03(m，2H)，5.07-4.91(m，1H)，4.52-4.39(m，1H)，4.35-4.21(m，1H)，2.32-1.97(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 377(M+H)⁺；[α]²³ _D+83.3°(c 0.61，MeOH).

实施例64：N-异喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲

所述标题化合物根据实施例5的方法制备，用实施例59B代替实施例1C。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ9.28(s，1H)，8.60(s，1H)，8.54(d，J＝6.0Hz，1H)，8.35(dd，J＝7.7，0.8Hz，1H)，7.88(d，J＝6.1Hz，1H)，7.76(d，J＝8.2Hz，1H)，7.68-7.51(m，3H)，7.21(d，J＝7.7Hz，1H)，7.08(app t，J＝7.7Hz，1H)，5.10-4.91(m，1H)，4.54-4.40(m，1H)，4.38-4.22(m，1H)，2.31-2.01(m，2H)；MS(DCI/NH₃)m/z 388(M+H)⁺；[α]²³ _D+78.9°(c 0.55，1∶1 CH₂Cl₂-MeOH).

实施例65：(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-基]-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

实施例65A：6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-酮

所述标题化合物根据实施例1A的方法制备，使用1-(5-氟-2-羟基苯基)乙酮并用1，3-二氟丙-2-酮代替丙-2-酮。MS(DCI)m/z 248(M+NH₄)⁺.

实施例65B：(S)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-醇

所述标题化合物根据实施例1B的方法制备，用实施例65A代替实施例1A。

MS(DCI)m/z 232(M+H)⁺.

实施例65C：(R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺

将实施例65B(2.60g，11.2mmol)在THF(52mL)中的溶液冷却至＜5℃。向此溶液中加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(2.51mL，16.8mmol)，接着加入二苯基磷酰基叠氮化物(3.14mL，14.6mmol)，保持温度≤5℃(没有放热)。在≤5℃2h后，将反应升温至环境温度并搅拌14h，此时，LCMS表明完全反应。反应用MTBE(70mL)稀释，用2N NaOH(30mL)、盐水、2N HCl(30mL)和盐水(25mL)洗涤。将所述有机部分干燥(Na₂SO₄)并浓缩。所得残余物通过硅胶色谱(梯度洗脱，0％-20％EtOAc/己烷)提纯，获得(R)-4-叠氮基-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃(2.34g，9.10mmol，81％收率)。

将上述制得的(R)-4-叠氮基-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃(2.33g，9.06mmol)和溶剂MeOH(50mL)加入到在250mL不锈钢压力瓶中的5％Pd-C(699mg)中并在50℃和30psi下搅拌3h。混合物通过尼龙薄膜过滤，无需进一步提纯。

MS(DCI)m/z 232(M+H)⁺.

实施例65D：(R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐

实施例65C(2.09g，9.06mmol)溶于MeOH(20mL)中，加入D-(-)-酒石酸(1.36g，9.06mmol)。没有固体生成，因此加入MTBE(40mL)。将所述溶液冷却至0℃，加入异丙醇(20mL)，并继续搅拌48h。过滤生成的固体并用IPA洗涤。将所得固体在真空箱中在60℃下干燥，得到实施例65D(2.94g，7.71mmol，85％收率)。

MS(DCI)m/z 232(M+H)⁺.

实施例65E：(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-基]-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲

将3-甲基异喹啉-5-胺(0.498g，3.15mmol)在二氯甲烷(10mL)和吡啶(0.255mL，3.15mmol)中的淤浆冷却至5℃并滴加氯甲酸苯酯(0.395mL，3.15mmol)。将淡黄色淤浆在5℃搅拌。10min后，加入二异丙基乙胺(1.83mL，10.5mmol)和实施例65D(1.00g，2.62mmol))。将所述溶液温热至环境温度并搅拌2.5h。将所述反应混合物用EtOAc(25mL)稀释并用2NHCl(2x15mL)、盐水(20mL)、2N NaOH(2x15mL)和盐水(20mL)洗涤。将有机部分干燥(Na₂SO₄)，浓缩，接着将所得残余物通过硅胶色谱提纯(梯度洗脱，0-10％MeOH/DCM，然后50-100％EtOAc/己烷)，得到所述灰白色固体形式的标题化合物(758mg，1.825mmol，69.6％收率)。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δppm 9.19(s，1H)，8.66(s，1H)，8.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.74(d，J＝9.5Hz，1H)，7.53(t，J＝7.9Hz，1H)，7.2-6.9(m，4H)，5.1-5.0(m，1H)，4.8-4.5(m，4H)，2.66(s，3H)，2.35(dd，J＝13.5，6.0Hz，1H)，1.99(dd，J＝13.5，2.0Hz，1H)；MS(DCI/NH₃)m/z 416(M+H)⁺；[α]²³ _D+8.1°(c 0.57，CH₃OH).

实施例66：(R)-1-(3-甲基异喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基]脲

实施例66A：1-(丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯

向2-三氟甲氧基苯酚(10.0g，56.1mmol)在乙腈(120mL)中的溶液中加入碳酸钾(9.31g，67.4mmol)和炔丙基溴(80％在甲苯中，10.0g，7.70mL，67.4mmol)。该反应在环境温度下搅拌7天，然后用水(150mL)稀释并用乙醚(300mL)萃取。分离有机层并浓缩，获得所需的产物(13.05g)，其在下面的步骤中使用无需进一步提纯。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.23(m，2H)，7.19-7.13(m，1H)，7.04-6.95(m，1H)，4.77(d，J＝2.4Hz，2H)，2.53(t，J＝2.4Hz，1H).

实施例66B：1-(3-氯丙-2-炔基氧基)-2-(三氟甲氧基)苯

向实施例66A的产物(13.0g，56.1mmol)在丙酮(200mL)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(8.99g，67.3mmol)和乙酸银(0.936g，5.61mmol)。该反应加热回流16h，冷却至环境温度，接着在减压下蒸除溶剂。将残余物吸收到乙醚和水的混合物中，过滤以除去所述的银盐。滤液用乙醚(300mL)萃取。合并的有机层用饱和碳酸氢钠(75mL)洗涤并浓缩，得到所述标题化合物(12.85g)，其在下面的步骤中使用无需进一步提纯。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.30-7.24(m，2H)，7.15-7.09(m，1H)，7.01(td，J＝7.8，1.4Hz，1H)，4.77(s，2H)；MS(DCI)m/z 268(M+NH₄)⁺.

实施例66C：8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-酮

将实施例66B的产物(12.8g，51.2mmol)在乙二醇(200mL)中的溶液加热至回流达6小时，冷却至环境温度并搅拌16h，然后再加热回流3h。冷却后，将反应混合物倾倒到水(100mL)中并用乙醚(250mL)萃取。将所述混合物分配，并将有机部分浓缩。所得残余物用硅胶色谱(梯度洗脱，0-20％EtOAc/己烷)提纯，得到标题化合物(3.62g，对于三步而言为28％)。

¹H NMR(300MHz，CDCl₃)δ7.86(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.44(d，J＝7.8Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)，4.66-4.60(m，2H)，2.90-2.84(m，2H).

实施例66D：(S)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-醇

所述标题化合物根据实施例1B的步骤进行制备，用实施例66C代替实施例1A。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.42-7.12(m，2H)，6.98-6.89(m，1H)，5.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.72-4.61(m，1H)，4.35-4.19(m，2H)，2.11-1.96(m，1H)，1.95-1.83(m，1H)；MS(DCI)m/z 217(M-H₂O)⁺.

实施例66E：(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺

所述标题化合物根据实施例1C的步骤进行制备，用实施例66D代替实施例1B。

¹H NMR(300MHz，DMSO-d₆)δ7.41(d，J＝7.4Hz，1H)，7.15(d，J＝8.2Hz，1H)，6.96-6.84(m，1H)，4.39-4.15(m，2H)，3.92(t，J＝5.5Hz，1H)，2.10-1.87(m，3H)，1.83-1.67(m，1H)；MS(DCI)m/z 234(M+H)⁺.

实施例66F：(R)-8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-胺，D-酒石酸盐

所述标题化合物根据实施例65D的步骤进行制备，用实施例66E代替实施例65C。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.13-6.95(m，1H)，4.50-4.24(m，2H)，3.94(s，2H)，2.30-2.13(m，1H)，2.09-1.87(m，1H)；MS(DCI)m/z 234(M+H)⁺.

实施例66G：(R)-1-(3-甲基异喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基]脲

3-甲基异喹啉-5-胺(0.263g，1.66mmol)和吡啶(0,134mL，1.66mmol)在二氯甲烷(6mL)中的悬浮液在冰浴中进行冷却。缓慢加入氯甲酸苯酯(0.260g，0.209mL，1.66mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液，将反应搅拌10min，接着加入N，N-二异丙基乙胺(0.715g，0.966mL，5.53mmol)。加入实施例66G的产物(0.530g，1.38mmol)，将反应在0℃下搅拌1h，然后在环境温度下搅拌16h。所述反应混合物用二氯甲烷(10mL)稀释，加入1N氢氧化钠水溶液(5mL)，接着将沉淀过滤。再用1N NaOH(5mL)处理所述滤液，通过过滤收集更多的沉淀。将所述固体合并，用水研制(titurated)，过滤收集，干燥，得到所述标题化合物(298mg，52％)。

¹H NMR(300MHz，DMSO)δ9.17(s，1H)，8.51(s，1H)，8.31(d，J＝7.0Hz，1H)，7.74-7.66(m，2H)，7.57-7.48(m，1H)，7.38(d，J＝7.8Hz，1H)，7.29(d，J＝8.1Hz，1H)，7.18(d，J＝7.7Hz，1H)，7.05-6.96(m，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.49-4.38(m，1H)，4.32-4.21(m，1H)，2.63(s，3H)，2.26-2.01(m，2H)；MS(DCI)m/z418(M+H)⁺；[α]²³ _D＝+49.6°(c＝0.50，1∶1 MeOH-CH₂Cl₂).

使用上述类似的方法制备其它化合物。附加化合物包括下面：

N-(3-甲基异喹啉-5-基)-N′-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二(氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲氧基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-7-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；和

N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲。

B.固态分散体产品的制备及其评价

实施例1：ABT 102固态分散体产品的制备

其中所述基质成型剂是PVP的固态分散体产品根据下列方案进行制备：

(1)将PVP溶解在乙醇中。对于PVP K30，制备30％(w/w)溶液，对于PVP K12，制备50％(w/w)溶液。

(2)将表面活性剂在60℃在烘箱中熔融并以所示比例混合。

(3)将PVP溶液称量到琥珀色玻璃瓶中。

(4)对活性剂(ABT 102)称量并将其加入到PVP溶液中；搅拌直到溶解为止。

(5)加入表面活性剂并混合。如果表面活性剂部分固化，则将其再次温热。

(6)1小时后，如果溶液仍然是混浊的，加入额外的乙醇并搅匀。

其中所述基质成型剂是羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)的固态分散体产品根据下列方案进行制备：

(1)称重8.5g HP-β-CD并将其溶于60g乙醇(无水的)中。

(2)将活性剂称重并溶于(1)中。

(3)将表面活性剂熔融并加入到(2)中。

(4)如果表面活性剂部分固化，则将其再次温热，直到获得一种澄清溶液为止。

进行喷雾干燥，使用Büchi B-191实验室规模的喷雾干燥器。将所述设备进行预加热，接着开始进行喷雾循环。喷雾后，进行最后干燥10-20分钟，然后开始冷却循环。对于液体的雾化，使用两组分喷嘴(液体加空气进行雾化)。

用于口服生物利用度研究的方案

对于生物利用度评价，筛选实施例中获得的固态分散体粉末并填充到胶囊中或压缩成片剂。每一胶囊含有16.7mg ABT 102，片剂含有50mg ABT-102。

该研究在随机化的交叉研究设计中进行。

狗(小猎犬，混合性别，体重约10kg)给药前禁食过夜，但允许任意进水；在给药前约30分钟，给狗提供食物。相应于25-50mg ABT 102的单次剂量给予每只狗。给药后给予约10毫升水。在给药前以及给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15和24小时后获取每只动物的血样。所述血浆通过离心与红细胞分离并冷冻(-20℃)直到分析为止。液-液提取血浆样品后，通过反相HPLC用HPLC-MS/MS定量测定ABT 102的浓度。在整个研究的时间过程内通过梯形法计算曲线下面积(AUC)。每种剂型在含有3-6只狗的组中进行评价；所述数值以每组中狗的平均值进行报道。

可以理解，上述详细说明和所附的实施例仅仅是说明性的，并不是用来限制本发明的范围，其唯一通过所附的权利要求书和它们的等同物进行限定。对所公开的实施方案进行的各种变化和修饰对本领域普通熟练技术人员来说是显而易见的。在不脱离本发明的精神和范围的情况下，可以进行这些变化和修饰，在没有限制的情况下，包括与本发明的化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、制剂和/或使用方法有关的那些。

实施例2：

按照上面实施例1的步骤，制备一种液体混合物，其含有56.13％重量的乙醇，15.36％的PVP K30，3.56％的Gelucire 44/14，1.92％的维生素E TPGS，21.94％的麦芽糖醇和1.10％的ABT-102。

所述液体混合物被送到双滚筒(twin-drum)干燥机中。此干燥机包含一对滚筒，其彼此以相反方向旋转。通过循环热油，将所述滚筒加热至约60℃的温度。滚筒间的空间形成一个液池，所述液体混合物被加入到该液池中。将所述液体混合物涂敷在各个滚筒的环形表面上；两个滚筒间的可调节间隙用作一种手段以控制薄膜的厚度。在进行一部分旋转后，所述干燥物质以薄板的形式通过刮刀除去。

所述干燥滚筒放置于真空室中，其维持在50mbar(绝对压力)的压力下。抽出乙醇蒸汽并浓缩。

实施例3：

按照上面实施例1的步骤，获得一种喷雾干燥的固态分散体产品，其具有ABT-102：Kollidon K30：Gelucire 44/14：维生素E TPGS(2.4∶33.6∶7.8∶4.2；％重量)的组成。将所述喷雾干燥制剂(48.0重量份)与Isomalt(48.0重量份)、Aerosil 200(1.0重量份)和硬脂基富马酸钠(3.0重量份)混合。将所述混合物填充到硬明胶胶囊中或压缩成片剂，各自含有12.5mg ABT 102。

所述制剂以25mg/狗的剂量给药。每只狗接受2x12.5mg实验性胶囊或片剂。结果列于下表2中：

表2：在狗中进行25mg口服剂量后的血浆浓度

*调和平均数；平均(SEM，n＝6)

实施例4：

按照上面实施例1的步骤，获得一种喷雾干燥的固态分散体产品，其具有ABT-102：Kollidon K30：Gelucire 44/14：维生素E TPGS(5.02∶69.99∶16.24∶8.75；％重量)的组成。

进行一项研究以探测大鼠中多次口服给药后的ABT-102血浆浓度。在此研究中，每日一次给予10、30或100mg/kg/天口服剂量，连续给药8天。所述化合物是作为所述喷雾干燥的物质在水中的悬浮液而制得的，其制成在每个处理组中适合于20ml/kg/天剂量体积的浓度。

该研究在斯普拉-道来大鼠(每剂量组3只雄性，3只雌性)中进行。在整个研究中，动物被允许自由摄入食物和水。在给药的第一天(第1天)和最后一天(第8天)测定母体药物的血浆浓度。结果列于下表3中：

表3：大鼠中多次口服给药后的血浆浓度

°调和平均数；t_1/2[hr]；C_max[μg/mL]；T_max[hr]；AUC[μg·hr/mL]；AUC/D[μg·hr/mLper mg/kg]；C_max/D[μg/mL per mg/kg]；平均(SEM)；

10、30或100mg/kg剂量后的峰值血浆浓度平均值分别是0.73、1.39和2.13μg/mL；研究结束时的C_max值可与第一天测量的Cmax值相比拟，在相同处理组中平均为0.60、1.32和2.61μg/ml。在研究的第一天，AUC值平均为9.2、22.2和32.6μg·hr/ml，在第8天保持恒定在7.3、15和36.2μg·hr/ml。

实施例5：

按照上面实施例1的步骤，获得一种喷雾干燥的固态分散体产品，其具有ABT-102：Kollidon K30：Gelucire 44/14：维生素E TPGS(6.0∶58.0∶23.4∶12.6；％重量)的组成。

进行一项研究以评价熟化对ABT-102生物利用度的影响，其中所述ABT-102生物利用度从喷雾干燥物质的悬浮液中获得。通过在室温下在水中搅拌15分钟制得悬浮液(5mg/ml浓度)。然后，将所述悬浮液冷冻储存直到给药。熟化1、4和7天的悬浮液与给药当天早上新鲜制得的悬浮液进行比较。每一熟化悬浮液以3只大鼠一组以100mg/kg(20ml/kg)的剂量进行评价。在相同的研究中评价所有四个试验制剂。通过HPLC-MS/MS测定母体药物的血浆浓度。

表4：大鼠中100mg/kg口服剂量后的血浆浓度

°调和平均数；t_1/2[hr]；C_max[μg/mL]；T_max[hr]；AUC[μg·hr/mL]；平均数(SEM)；

从给药前熟化1或4天的悬浮液中获得的峰值血浆浓度和AUC值可与从新鲜制得的悬浮液中获得的峰值血浆浓度和AUC值相当或略微更高。然而，从给药前7天制得的悬浮液中获得的血浆浓度比从新鲜制得的悬浮液中获得的血浆浓度要低～30％。此研究的结果表明，在大鼠中口服给药后，与从新鲜制得的悬浮液获得的值相比，每3-4天制得的悬浮液将提供可比拟的血浆浓度。

实施例6：物理稳定性测定

监测在应力条件下储存的固态分散体产品的物理稳定性。如果有的话，记录粉末X-射线衍射图案(PXRD)以检测ABT-102的结晶。

使用装备有弯曲位置灵敏探测器和平行光束光学装置的G3000衍射仪(Inel Corp.，Artenay，France)收集PXRD数据。所述衍射仪用铜阳极管(1.5kW细焦点)在40kV和30mA下进行操作。入射束锗单色仪提供单色Kα1辐射。所述衍射仪使用减弱的直射光束以1度的间隔进行校准。使用硅粉末行位置参照标准(NIST 640c)检查校淮。所述仪器使用Symphonix软件(Inel Corp.，Artenay，法国)进行计算机控制，数据使用Jade软件(6.5版，Materials Data，Inc.，Livermore，CA)进行分析。将所述样品装载到铝样品座上并与载玻片保持水平。

由于每种组分的无序性(disorderness)，含有Kollidon-30、Gelucire44/14和维生素E-TPGS的赋形剂混合物的PXRD图案表现出平稳的卤代(图1，上面)。结晶的ABT-102在2.9°/2θ具有独特的和强烈的衍射峰(图1，底部)。此衍射峰可以用于识别结晶的ABT-102的存在。

由甲醇制备具有各种药物负载(25％和15％)和聚合物的ABT-102的喷雾干燥固态分散体(表5)。当将所述固体加热到100℃以上时，测得的重量损失为0.2％至8.4％(w/w)。该重量损失主要是由于剩余溶剂甲醇。

表5.在40℃/75％RH储存的喷雾干燥固态分散体

HPMC-AS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯

PVP-VA64＝N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯60/40％重量的共聚物

Kollidon 29/32＝PVP K29-32

HPMC-E5＝羟丙基甲基纤维素，5,000的分子量

HPMC-AS＝羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯

将所述固体储存在40℃/75％RH(相对湿度)稳定性室中。图2表示(从下到上)实施例6-1；6-3；6-4；6-2的PXRD，储存6周；和实施例6-5和6-6的PXRD，储存4周。在分别含有25％和15％(w/w)ABT-102的固态分散体制剂中，最高达6和4周没有观察到显著结晶。

如上面实施例3中所示，在给予25mg剂量的ABT-102后，本发明的ABT-102剂型在狗中提供0.17-0.37μg/ml的Cmax值和1.07-2.94μg.hr/ml的AUC值。

基于之前进行的ABT-102的人药物动力学数据，可以测定，ABT-102的药物动力学的特征为剂量比例暴露(Cmax和AUC)。此数据使用液-液制剂产生。然而，可以预期，本发明目前的喷雾干燥制剂在人类中也获得了类似的药物动力学曲线。

因此，本发明还考虑ABT-102的口服剂型，其中单次剂量给药在患者中提供血浆水平曲线，其中剂量-校准的Cmax在0.8至2.4ng/ml*mg，其中所述剂量-校准的Cmax是Cmax除以剂型中ABT-102的毫克数。

本发明还考虑ABT-102口服剂型，其具有在18-35ng.h/ml*mg之间的剂型-校准的AUC∝，其中所述剂型-校准的AUC∝是在单次剂量给药后AUC∝除以剂型中ABT-102的毫克数。

Claims

1.一种固态分散体产品，其包含至少一种药学活性剂，其通过下述方式获得：

b)从所述液体混合物中除去所述溶剂，以获得所述固态分散体产品。

2.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂是N-芳基脲基活性剂。

3.权利要求1的固态分散体产品，其中在除去所述溶剂之前，将至少一种填充剂加入到所述液体混合物中。

4.权利要求1的固态分散体产品，其中活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3。

5.权利要求1的固态分散体产品，其中活性剂与药学上可接受的表面活性剂的质量比为0.1∶1至1∶7。

6.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。

7.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自纤维素酯、纤维素醚、纤维素醚-酯、麦芽糖糊精类、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其两种或多种的组合。

8.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自聚N-乙烯基吡咯烷酮类、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其组合。

9.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂选自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其两种或多种的组合。

10.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。

11.权利要求1的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种HLB值为10或以上的表面活性剂。

12.权利要求10的固态分散体产品，其中所述药学上可接受的表面活性剂的组合包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。

13.权利要求12的固态分散体产品，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。

14.权利要求12的固态分散体产品，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。

15.权利要求12的固态分散体产品，其中生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比在0.2∶1到1∶1的范围内。

16.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂由通式(I)表示

或其药学上可接受的盐或前药，其中

---是不存在或单键；

X₁是N或CR₁；

X₂是N或CR₂；

X₃是N、NR₃或CR₃；

X₄是一条键、N或CR₄；

X₅是N或C；

条件是X₁、X₂、X₃和X₄中的至少一个是N；

Z₁是O、NH或S；

Z₂是一条键、NH或O；

Ar₁是选自下列的基团：

R_8a是氢或烷基；

R₁₃选自氢、烷基、芳基、杂芳基和卤素；

R_A是氢或烷基；和

R_B是烷基、芳基或芳烷基；

条件是当X₅是N时，R_8b不存在。

17.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂选自1-((R)-5-叔丁基-茚满-1-基)-3-(1H-吲唑-4-基)-脲(ABT102)及其盐或水合物或溶剂合物。

18.权利要求1的固态分散体产品，其中所述活性剂选自：

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-(3-甲基-5-异喹啉基)脲；

(-)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

(+)N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

N-(5-溴-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-5-异喹啉基脲；

N-(5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲(ABT-102)；

N-[(1S)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-[(1R)-5-叔丁基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[5-(三氟甲基)-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-(5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)脲；

4-({[(5-六氢-1H-氮杂

N-(5-六氢-1H-氮杂

-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基)-N′-1H-吲唑-4-基脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1R)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

N-1H-吲唑-4-基-N′-[(1S)-5-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-茚-1-基]脲；

N-[(4R)-6-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二甲基-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-异喹啉-5-基脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-8-氟-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑4-基)脲；

N-[(4R)-2，2-二乙基-6，8-二氟-3，4-氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-异喹啉-5-基-N′-[(4R)-8-(三氟甲基)-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]脲；和

5N-[(4R)-8-氟-2，2-二丙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-(1-甲基-1H-吲唑-4-基)脲；

N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7R)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

N-[(4R)-7-氯-2，2-二乙基-3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-N′-[(7S)-7-羟基-5，6，7，8-四氢萘-1-基]脲；

(R)-1-(3-甲基异喹啉-5-基)-3-[8-(三氟甲氧基)苯并二氢吡喃-4-基]脲；

(R)-1-[6-氟-2，2-二(氟甲基)苯并二氢吡喃-4-基]-3-(3-甲基异喹啉-5-基)脲；及其盐或水合物或溶剂合物。

19.一种药物剂型，其包含权利要求1的固态分散体产品。

20.一种用于制备包含至少一种药学活性剂的固态分散体产品的方法，其中所述方法包含：

21.权利要求20的方法，其中所述液体混合物通过将药学上可接受的基质成型剂溶解以获得一种基质成型剂溶液，并将所述活性剂和所述药学上可接受的表面活性剂加入到所述溶液中而制备。

22.权利要求20的方法，其中所述液体混合物具有最高达90％重量的干物质含量。

23.权利要求20的方法，其中除去所述溶剂是通过喷雾干燥、转鼓式干燥、带式干燥、盘式干燥或其两种或多种的组合进行的。

24.权利要求20的方法，其中所述溶剂选自链烷醇、烃、卤代烃、酮、酯、醚以及其两种或多种的组合。

25.权利要求20的方法，其进一步包含将所述固态分散体产品压缩以获得片剂。

26.权利要求25的方法，其中在压缩前，加入至少一种选自流动调节剂、崩解剂、填充剂和润滑剂的添加剂。

27.权利要求20的方法，其进一步包含将所述固态分散体产品填充到胶囊中。

28.权利要求20的方法，其中在着除去所述溶剂之前，将至少一种填充剂加入到所述液体混合物中。

29.权利要求20的方法，其中活性剂与药学上可接受的基质成型剂的质量比为0.01∶1至1∶3。

30.权利要求20的方法，其中活性剂与药学上可接受的表面活性剂的质量比为0.1∶1至1∶7。

31.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自环糊精类、药学上可接受的聚合物、类脂类或其两种或多种的组合。

32.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自纤维素酯、纤维素醚、纤维素醚-酯、麦芽糖糊精类、N-乙烯基吡咯烷酮均聚物、N-乙烯基吡咯烷酮共聚物及其两种或多种的组合。

33.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的基质成型剂选自聚N-乙烯基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮和乙酸乙烯酯的共聚物及其组合。

34.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂选自多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯、聚烷氧基化的脂肪醇醚、生育酚基化合物或其两种或多种的组合。

35.权利要求20的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含两种或多种药学上可接受的表面活性剂的组合。

36.权利要求20的分散体产品的制备方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂包含至少一种HLB值为10或以上的表面活性剂。

37.权利要求35的方法，其中所述药学上可接受的表面活性剂的组合包含(i)至少一种具有聚(亚烷基)二醇部分的生育酚基化合物和(ii)至少一种聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯。

38.权利要求37的方法，其中所述生育酚基化合物是α生育酚基聚丁二酸乙二醇酯。

39.权利要求37的方法，其中所述聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯是聚烷氧基化的甘油酯。

40.权利要求37的方法，其中生育酚基化合物与聚烷氧基化的多元醇脂肪酸酯的质量比在0.2∶1到1∶1的范围内。