TW200922549A - Solid dispersion product containing N-aryl urea-based compound - Google Patents

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200922549 九、發明說明： 【先前技術】 許多有政藥物屬於N•芳基脲化合物類或相關結構類型之 物類7人遺憾地，大多數基於N_芳基腺之活性劑或 4關’。構類型之化合物的結晶形式之特徵在於其在水性液 體中之不良溶解性。 低水溶性藥物，例如根據United States Pharmacopeia (一）24 (2〇〇〇)’第10頁之彼等分類為"實際上不溶"或"不 洛之樂物，亦即溶解性小於約1份/10,000份水（小於約100 μ_ι)之藥物極難於調配以供經口傳遞。在其他問題中， 當藉由經口途徑投與該藥物時其生物可用性趨向於極低。 一低水溶性之特定說明性小分子藥物為化合物卜(⑻_5第 二丁基-二氫茚小基）_3·(1Η_吲唑基）ΚΑβτ_ι〇2)，意 欲用於治療疼痛《最新型TRPV#抗劑。αβτ_ι〇2具有 348.44 g/mol之分子f，且揭示於美國專利第7,〇15，如號 及 WO 2004/1 1 1009 中。 由於諸如患者順應性及味覺掩蔽之多種原因，固體劑型 通常優於液體劑型。然而，在大多數情況下，藥物之口服 固體劑型提供比藥物之口服溶液更低之生物可用性。 醫藥技術令仍然需要諸如ABT_1〇2之低水溶性之活性劑 的適於口服之新穎固體調配物。更尤其且不限於，需要該 具，以下特徵、優勢或益處之至少一者的調配物：可接受 之高藥物濃度；及當口服時可接受之生物可用性。 【發明内容】 I35371.doc 200922549 本發明係關於一種固體分散液產品，其包含至少—種醫 藥活性劑，該產品係藉由以下步驟獲得： a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接受 之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面活性 劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除溶劑以獲得固體分散液產品。 本發明尤其適用於非水溶性或難溶性（或"疏水性”或”親

脂性”）化合物° #化合物在坑下於水中之溶解性小於！ g/100 m卜尤其小於〇丨g/1〇〇 ml時認為其為非水溶性 難溶性的。 在本發明之劑型中，活性劑係以固體分散液形式或較 以固體溶液形式存在。術語"固體分散液1義包含至少兩 ;知之固％、系統（與液態或氣態相對照），立中—種、

=地分散於另—或其他組份中。舉例^，、活性劑U 面=合係分散於包含基質形成劑及醫藥學上可接受之界 m劑的基質中°術語”固體分散液”包涵具有直徑通常 該等二m之小顆粒且一個相分散於另-個相中之系統。當 分散液使㈣統在㈣上及物理上# 或均質或由單相（純力心Π、 ^上料均- 勺U體岭液或”玻璃狀溶液”。 玻璃狀系統，其中、、m於“ 璃狀/合液為均貝 τ貝/合解於玻璃狀溶劑中。玻域曲〜冰 及固體溶液為較佳物理。^ 财&璃狀洛液 線繞射分析精由熱分析（DSC)或X射 fs)所證明’此等系統不含有任何大量呈 乂倣日日態之活性劑。 135371.doc 200922549 在本發明之-實施例中’將至少—種填充劑添加至液體 退合物中，隨後移除溶劑。發現在移除溶劑之前將填充劑 併; 入液體現合物中增加所得固體分散液產品之脆性。此舉 允許固體分散液產品經受直接制錠過程。 較佳地，填充劑基本上不溶於液體混合物。 填充劑之選擇並不受特別限制。填充劑可適當地選自無 機顆粒材料’諸如石夕石、碳酸弼、麟酸詞、二氧化鈦；天 然及預凝膠化澱粉，諸如玉米澱粉、榖物澱粉、馬铃著澱 粉；或其類似物。 然而，填充劑較佳為水溶性的，適用於彼目的之填充劑 可選自糠，諸如乳糖、蔵糖；糖醇，諸如甘露糖醇、山梨 糖醇、木糖醇；或糖醇衍生物。 、 小心根據以下條件選擇活性劑、醫藥學上可接受之基質 形成劑及醫藥學上可接受之界面活性劑之相對量：（1)基本 上全部活性劑應均勻分散於包含基質形成劑及醫藥學上可 ) 接受之界面活性劑的基質中。（2)基質應具有充分機械完整 )生及C疋丨生，尤其基質不應具有冷流。一般而言活性劑 與醫藥學上可接受之基質形成劑的質量比為0.01:1至1:3、 較佳0.05:1至0·2:1 ; 一般而言，活性劑與醫藥學上可接受 之界面活性劑之質量比為0.1:1至1:7、較佳1:4至1:6.5。 一般而言，固體分散液產品包含： 約1至30重量％、較佳約4至15重量。/。之該至少一種醫藥活 性劑； 約1 5至70重量％、較佳約20至5 5重量°/°之該至少一種醫藥 135371.doc 200922549 學上可接受之基質形成劑； 約2至7 0重量％ 性劑；及 約0至80重量％ 劑0 較佳約5至55重量％之該至少一種界面活 較佳約〇至60重量％之諸如填充劑之添加 該基貝形成劑可為任何能夠包埋活性劑及/或負载活性 劑且使基本上非Ha形態之活性劑穩定的試劑。當然可使用 基質形成劑之混合物。 —醫藥學上可接受之基質形成劑適當地選自由環糊精、醫 藥予上可接又之聚合物、脂質或其兩種或兩種以上之組合 組成之群。 用於本發明目的之環糊精為環狀募醣或多醣，例如所謂 的環狀直鏈澱粉（CyCl〇amyloses)或環狀葡聚糖 及類似環狀碳水化合物，其係描述於例如Angew chem 92 (1980)f 343 I^F. Vogtle, Supramolekulare Chemie / 第二版（1992)中。適當及較佳為彼等具有適於與活性劑分 子、尤其在宿主-客體系統意義上相互作用的結構之環糊 精。尤其適當環糊精為彼f由6、7、8或9 α·Μ_㈣鍵聯 之葡萄糖單元組成者’其係稱作α_、β_、卜或5_環糊精。 亦預期與環糊精類似且包含較大數目之葡萄糖或相似糖的 更高結構且其為適當的。 經修飾之環糊精亦適用作環 與氧化烯、烷基鹵、酸氯化物 化羧酸反應製備之產物。因此 ㈣’諸如可藉由使環糊精 、表函代醇、異氰酸醋或自 ’適當實例為環糊精與諸如 135371.doc 200922549 乳化乙稀、氧化丙婦、氧化丁稀或氧化苯乙稀之氧化婦反 應之產物。以此方式形成之環糊精聚醚t的一個、一個以 上或所有經基可經取代。視取代度或聚鍵單元之鏈長而 定，平均莫耳取代度，即與1莫耳環糊精反應之氧化婦的 莫耳數’通常在3與20，_之間’但原則上無上限。尤其 適當實例為環糊精與院化劑反應之產物，該等烧化劑係諸 如C丨-〇22烧基鹵，例如甲其奎、7廿产 ^ 基氣、乙基氣、#丙基氣、正丁 土氯，、丁基氯、节基氯、月桂基氣、硬脂酿基氣、甲基 溴、乙基溴、正丁基溴；及硫酸二烷酯，諸如硫酸二甲酯 或硫酸二乙醋。與烷化試劑反應產生環糊精醚，其中— 個、-個以上或所有經基經炫基喊基團取代。在包含葡萄 糖單元之環糊精存在下，每個葡萄糖單元醚化之平均程度 通常在0.5至3之範圍内、較佳在〇1至2.5之範圍内且尤苴 較佳在1至2之範圍内。尤其較佳為平均趟化程度為以 2.2之甲基化、乙基化或丙基化心、卜環糊精。亦適當 為環糊精醋’其可藉由使環糊精與諸如幾基氣或續酿氯之 酸氯化物反應獲得。尤其適當為碳基氣，諸如乙醯氯 烯醯氯、甲基丙烯醯氣或苯甲醯氣。 、 亦適當為經聚合物修飾之環糊精，即併入聚合物主鏈中 之環糊精及/或已連接至聚合物側鏈或本身為聚合物側鏈 之壤糊精。例如，如Helv· chim.，第崎，⑽& 頁中所述’可例如藉由例如使環糊精與偶合試劑或 父聯試劑或在適當偶合試劑或交聯試劑存在下反應 環糊精單元排列在聚合物主鏈上之經聚合物修飾之= 135371.doc 200922549 精。可藉由例如使經可聚人 單體聚合，例如葬^ 飾之環糊精與其他共聚 系不餘和單體存在下聚人旨在其他乙婦 醋自由基接枝於具有自^或精由將環糊精（甲基）丙稀酸 ^) , ^ , s 规基之聚合物上（例如聚乙烯 μ之Γ精單元為側鏈組份或充當側鏈的經聚合物 糊料單壤：：。用於製備經聚合物修飾之環糊精(其中環 糊積早兀在聚合物之 係使環糊精、去質子化二㈣為其側基）的另—可能性 、 衣；精或其鹼金屬鹽與具有互補反 Γ 之聚合物反應，該等反應性基團係例如酸肝、異 亂酸酯、酸鹵化物或環氧基或虐素。 較佳環糊精為經院基-環糊精，諸如經丙基♦環糊精。 適當脂質可選自犧、三-、二-及單甘油酉旨及碟脂。 較佳基質形成劑為醫藥學上可接受之聚合物。 醫藥干上可接夂之聚合物可選自水溶性聚合物、水分散 性聚合物或水膨脹性聚合物或其任何混合物。若聚合物在 水中形成澄清均質溶液，則認為聚合物具有水溶性。當該 水溶性聚合物在2(TC下在水溶液中以2% (W/V)溶解時，其 較佳具有1至5000 mPa.s、更佳^7〇〇 mpas且最佳5至1〇〇 mPa.s之表觀黏度。水分散性聚合物為當與水接觸時形成 膠態分散液而非澄清溶液之彼等聚合物。一旦與水或水溶 液接觸I，水膨脹性聚合物通常形成橡膠狀凝膠。水溶性 聚合物較佳。 較佳地，用於本發明之醫藥學上可接受之聚合物具有至 少40 C、較佳至少+50°C '最佳80至18〇。(：之Tg。”Tg”意謂 135371.doc -11 - 200922549 玻璃轉移溫度《用於測定有機聚合物的Tg值之方法係描述 於L.H. Sperling之由 John Wiley & Sons, Inc.，1992 出版的 Introduction to Physical Polymer Science”，第二版中。Tg 值可經計算為衍生自構成聚合物的每一個別單體丨之均聚 物之Tg值的加權和：Tg = Σ Wi Xi，其中w為單體i在有機 聚合物中之重量百分數，且x為衍生自單體i的均聚物之Tg 值°均聚物之Tg值可取自J. Brandrup及E.H. Immergut編、 由 John Wiley & Sons，Inc，1975 出版之"p〇lymer Handb〇〇k” 、 第二版。 包含於固體分散液產品中之各種添加劑或甚至活性成份 本身可董士聚合物施加塑化作用I 0此降低聚合物之Tg，使 知/、用於其製備之起始聚合物相比，最終固體分散液產品 /、有稍微較低之Tg ^ —般而言，最終固體分散液產品具有 或更高、較佳15。〇或更高、更佳2〇。〇或更高且最佳 3〇°C或更高之Tg。

舉例而言’較佳醫藥學上可接受之聚合物可選自包含以 下各物之群： 缔基内醯胺之均聚物及共聚物，尤其例如聚乙稀。比 洛啶酮(PVP)之N-乙烯吡咯啶酮的均聚物及共聚物、N_乙 烯比咯啶_與乙酸乙烯酯或丙酸乙稀酯之共聚物； 纖維㈣、纖維㈣及纖維素心旨，尤其甲基纖維辛 纖維素’經院基纖維素，尤其經丙基纖維素，經燒 ^ 土纖、准素尤其㉖丙基甲基纖維素，鄰苯二甲酸纖維 3 丁 —酸纖維素，尤其乙酸鄰苯二甲酸纖維素及鄰苯二 135371.doc 200922549 甲酸經丙基甲基纖維素、丁二酸羥丙基甲基纖維素或乙酸 丁二酸羥丙基甲基纖維素； 高分子聚氧化烯’諸如聚氧化乙烯及聚氧化丙烯及氧化 乙烯與氧化丙烯之共聚物； 聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物（可作為K〇Uicoat®自 BASF SE，Ludwigshafen，Germany獲得）； 聚丙稀酸酿及聚曱基丙稀酸S旨’諸如甲基丙稀酸/丙稀 酸乙酯共聚物、曱基丙烯酸/曱基丙烯酸甲醋共聚物、甲 基丙烯酸丁醋/曱基丙稀酸2-二曱基胺基乙酯共聚物、聚 (丙烯酸羥烧酯）、聚（曱基丙稀酸經烧酯）； 聚丙烯醯胺； 乙酸乙烯酯聚合物，諸如乙酸乙婦酯與丁浠酸之共聚 物，部分水解之聚乙酸乙稀S旨（亦稱為部分息化之"聚乙稀 醇"）； 聚乙稀醇； 募醣與多醣’諸如角叉菜膠、半乳甘露聚糖及三仙膠， 或其一或多種之混合物。 其中’較佳為N-乙烯吼咯啶酮之均聚物或共聚物，尤其 N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物。尤其較佳聚合物 為60重量％之共聚物N-乙烯》比咯啶酮與4〇重量％之共聚物 乙酸乙稀S旨的共聚物。不同等級之市售N-乙烯η比洛咬_均 聚物（亦稱為聚乙烯吡咯啶酮或PVP) 15、PVP Κ-17、PVP Κ-20、PVP Κ-30、PVP Κ-60、PVP Κ-90及PVP Κ-120。藉由Fikentscher式自PVP在水溶液中 135371.doc • 13- 200922549 相對於水的黏度計算此命名法中提及之κ值。可適當地使 用所有此等均聚物，PVP 12、ρνρ κ_ 15、PVP Κ_ 1 7、 PVPK-20及PVPK-30尤其較佳。 可適當地使用之另一聚合物為K〇Uid〇n@ SR(由BASF SE，Ludwigshafen’ Germany獲得），其包含pvp與聚乙酸乙 稀S旨之混合物。 如本文所使用之術S吾’'醫藥學上可接受之界面活性劑"係 才日西干藥上可接爻之非離子型界面活性劑。界面活性劑可

實現由劑型釋放的活性劑之瞬時乳化作用及/或防止活性 成份在胃腸道之水性體液中沈澱。可使用單一界面活性劑 以及界面活性劑組合。根據本發明之—實施例，固體分散 液產品包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界面活性劑 的組合。 較佳界面活性劑係選自脫水山梨糖醇月旨肪酸輯、聚烷氧 基化脂肪酸酯，諸如聚烧氧基化甘油冑、聚院氧基化脫水 山二糖醇脂肪酸醋’或聚院二醇之脂肪酸醋，脂肪醇之聚 氧土化醚、生月酚化合物或其兩種或兩種以上之混合 物。此等化合物之脂肪酸鏈通常包含8至22個碳原子。: 氧化缚嵌段包含每個分子平均4至5。個氧元佳 氧化乙烯單元。 平乂住 適當脫水山梨糖醇脂肪酸醋為脫水山 ；；：：- ㈣醇…心：::::::：、：脫“ ，田暇S日、脫水山梨糖 135371.doc 14 200922549 醇單硬脂酸s旨、脫水山犁撼赌留B μ 八山木糖酵早月桂酸酯或脫水山梨糖 單油酸i旨。 適當聚烷氧基化脫水山梨糖醇脂肪酸醋之實例為聚氧乙 婦（2〇)脫水山梨糖醇單月桂酸自旨、聚氧乙稀（20)脫水山梨 糖醇單棕櫚酸醋、聚氧乙烯(2〇)脫水山梨糖醇單硬脂酸 酯、聚氧乙烯（20)脫水山梨糖醇單油酸酯（丁…如⑧8〇卜聚 氧乙烯（20)脫水山梨糖醇三硬脂酸酯（Tween⑧65卜聚氧乙 烯（20)脫水山梨糖醇三油酸酯（Tween@ 85)、聚氧乙烯（句 脫水山梨糖酵單硬脂酸酯、聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單月 桂酸酯或聚氧乙烯（4)脫水山梨糖醇單油酸酯。 藉由例如使天然或氫化甘油酯烷氧基化，或藉由天然或 氫化甘油酯經聚烷二醇之酯基轉移獲得適當聚烷氧基化甘 油醋。市售實例為聚氧乙烯蓖麻油酸甘油酯35、聚氧乙稀 三羥基硬脂酸甘油酯40(Cremophor® RH40, BASF SE)及聚 烧氧基化甘油酯’如彼等在專用商標名Gelucire®及

Labrafil®下可由 Gattefosse獲得者，例如Gelucire® 44/14 (藉由氫化棕桐堅果油經PEG 1 500酯基轉移製備之月桂醯 基聚乙二醇32甘油酯）、Gelucire® 5〇/13(藉由氫化棕櫚油 經PEG 1500酯基轉移所製備之硬脂醯基聚乙二醇32甘油 酯）或Labrafil M1944 CS(藉由杏仁油經PEG 300酯基轉移 所製備之油酿基聚乙二醇6甘油酯）。 聚烷二醇之適當脂肪酸酯為例如PEG 660羥基硬脂酸 (12-經基硬脂酸（70 mol%)與30 mol%乙二醇之聚乙二醇 酯）。 135371.doc -15- 200922549 月曰肪醇之適當聚烷氧基化醚為例如pEG(2)硬脂醯基醚 (Bnj® 72)、聚乙二醇6十六基硬脂醯基醚或聚乙二醇十 六基硬脂醯基醚。 身又而言’生育紛化合物對應於下式

Z — 〇(CHRi-CHR2〇)nH CH„

CH3 ch3 其中z為鍵聯基團，R1及R2彼此獨立為氫或烷基且n 為5至100、較佳1〇至5〇之整數。通常，2為諸如戊二酸、 丁一 S文或己二酸之脂族二元酸之基團。較佳Rl與R2均為 氫。 較佳生育酚化合物為α生育酚聚乙二醇丁二酸酯，其通 常縮寫成維生素E TPGS。維生素E TPGS為藉由以聚乙二 L; 醇1000醋化d_a_ 丁二酸生育酚酯製備的天然來源維生素Ε 之水溶性形式。維生素E TPGS可由Eastman chemical

Company，Kingsport，TN，USA獲得且列於 US 藥典（NF)中。 發現具有限定HLB(親水性親脂性平衡）值之界面活性劑 • 或界面活性劑組合優於其他增溶劑。 HLB 糸統（Fiedler，H.B.，Encylopedia of Excipients，第 5 版，Aulendorf:ECV-Editio-Cantor-Verlag (2002))將數值賦 予界面活性劑’其中親脂性物質接收較低HLB值且親水性 I35371.doc -16- 200922549 物質接收較高HLB值。 在較佳實施例中，醫藥學上可接受之界面活性劑包含至 少一種具有10或更大之HLB值的界面活性劑。 具有10或更大的HLB值之增溶劑可選自Gelucire® 44/14 (HLB 14)、Cremophor® RH40 (HLB 13)、Tween® 65 (HLB 10.5)、Tween® 85 (HLB 11)。較佳之高 HLB增溶劑 為具有聚烷二醇部分基團之生育酚化合物。

在一較佳實施例中，使用增溶劑組合，其包含⑴至少一 種具有聚烷二醇部分基團之生育酚化合物，較佳α生育酚 聚乙二醇丁二酸酿，及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂 ㈣酉旨。纟m合物較佳為乙二醇丁二酸 酯。聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯較佳為聚烷氧基化甘油 -曰生β紛化合物與聚炫氧基化多〗醇脂肪 較佳在0.2:1至1:1之範圍^ 實施例中’活性劑為基於Ν芳基脲之活性劑。基於 姓：：脲之活性劑為在一或兩個氮原子經芳基取代的分子 二==一個脲部分基團且經口投與後施加局部生 ^ Γ 等施加全身效應之生物活性化合物。芳基可 反％或雜it芳族基團或稠合碳環或雜 ·" 經由芳基之碳原子連接至氮 ^ 7常 族或非芳族碳原子錢mu®可經由芳 基取代。 、’、子鍵冑。芳基當然可經其他取代 —般而言 藉由以 下通式表示基於尺-芳基脲之活性劑 I3537l.d〇i 200922549

Gi 戶V.又 .G2 Η 其中

Gi及G2彼此獨立地為碳 反表其係選自笨基、萘基、苯并環 、-土 氫萘基、四氳萘基、笨并環庚烷基 '苯并 環庚烯基、二氬茚基及節基； 衷系克其係選自（二氫）苯并嚼嗅基、苯并啸唾基、 十坐基、苯并售唾基、苯并嚼唾基（benzooxazolyl)、 苯并喔嗤基（benzi〇xaz〇iyl)、苯并^南基卞幻苯并 哌南基苯并間二氧雜戊婦基、（二氫）啥那咬基、（二 幻啥嗤琳基、（二氫）㈣琳基、（二幻異啥琳基、（二 氫)喹啉基、吲哚基、異吲哚基、吲哚啉基、嘌呤 基、四氫喹啉基、吲唑基、咪唑幷·吡啶基、吡唑幷_ 吡咬基 '。比唾幷·鳴咬基、D比嘻幷·哺咬基、〇比洛幷_吼 啶基、吡哆幷·吼嗪基、σ比嘴幷_嘧啶基、吼吟幷-噁嗪 基、吡哆幷-噻嗪基、吡哆幷-噁唑基、吡哆幷-噻噁唑 基嘧啶幷·嘧啶、喋啶基、4啉基及嗉啶基； 其中G1或G2或兩者可經一或多個取代基取代，該或該等取 代基選自例如由以下基團組成之群：C1_6支鏈或非支 鏈燒基、C!_6_炫基、C〗_6支鏈或非支鏈醯基、支 鏈或非支鏈烷氧基、_素、C1·6支鏈或非支鏈烷氧基 羰基、羥基、胺基、單或二_(C1_4烷基）胺基、單或二· (Cl-4炫基）胺基-S02、氰基、硝基或％灿〇2 ; ζ 為丨，4-伸苯基；且 135371.doc -18 · 200922549 η 為〇或1 ; 或其西藥學上可接受之鹽、醋、展播挪 物 接又心·- Θ日異構體、水合物或溶劑合 在此命名法中，前綴，，（二氫）"意欲意n化合㈣& 該前綴之芳族化合物；因此（二氣）苯并嗔唤基意謂二氣笨 并噁嗪基或笨并噁嗪基等。 在一實施例中，活性劑為至少一種式⑴之化合物 R ^

\ΖΓ-ΑΓ1 -r7

Re (I) 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中 係指缺失或一單鍵； Χι 為 N或 CR!; X2為 N 或 CR2 ; X3 為 N、NR3 或 CR3 ; χ4為一鍵、N或CR4 ; X5為N或C ; 其限制條件為X!、X2、χ3及χ4中之至少一者為N ; Ζι為 〇、NH或 S ; Z2為一鍵、NH或〇 ; ΑΐΊ係選自由下列基團組成之群 135371.doc -19- 200922549

R】、R3、R5、116及r7各自獨立地選自由以下基團組成之 群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烧氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烧基幾基烧基、烧基幾氧基、烧硫基、炔基、缓 基、羧烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷 基、甲醯基、甲醯基烷基、齒烷氧基、鹵烷基、鹵烷 硫基、齒素、羥基、羥烷基、巯基、酼基烷基、硝 基、(CF3)2(HO)C-、Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、 RbO(SO)2-、ZAZBN-、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)幾基、 (zazbn)羰基烷基及（ZAZBN)磺醯基； R2及R4各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯基、 烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基、烷硫基、炔基、羧基、羧烷基、氰基、 氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、甲醯基、甲醯基烷 基、鹵烧氧基、鹵烧基、鹵院硫基、鹵素、經基、經 烷基、酼基、Μ基烷基、硝基、（CF3)2(HO)C-、 RB(SO)2RAN-、RaO(SO)2-、RbO(SO)2-、ZAZBN-、 (ZAZBN)烷基、（ZAZBN)烷基羰基、（ZAZBN)羰基、 (zazbn)羰基烷基、（zazbn)磺醯基、（zazbn)c(=nh)-、（zazbn)c(=ncn)nh-及（zazbn)c(=nh)nh-; 135371.doc -20- 200922549 R8a為氫或烧基；

Rsb缺失或為氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 羰氧基、烷基磺酿基氧基、鹵素或羥基； R9、Ri〇、尺丨丨及r12各自個別地選自由以下基團組成之群： 氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷 氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基 羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、芳基、羧 基、羧烷基、氰基、氰基烷基、曱醯基、曱醯基烷 基、鹵烧乳基、鹵烧基、鹵烧硫基、齒素、雜芳基、 雜環、羥基、羥烷基、巯基、巯基烷基、硝基、 (CF3)2(HO)C- ' Rb(SO)2RaN- > Ra〇(SO)2- ' Rb〇(SO)2-、ZaZbN-、（ZaZbN)烧基、（ZaZbN)幾基、（zaZbN)裁 基烷基及（ZAZBN)磺醯基，其中4及Zb各自獨立地為 氫、烷基、烷基羰基、曱醯基、芳基或芳基烷基，其 限制條件為Rg、R10、Ru或Rq中之至少_者不為氣， 或1〇及Rn連同其連接之原子一起形成環烷基、環烯 基或雜環； 心3係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、芳基、雜芳 基及鹵素；

Ra為氫或燒基；且

Rb為燒基、芳基或芳基烷基； 其限制條件為當Xs為N時缺失。 至少—種式（I)化合 ;χ3 為 NR3 ; χ4 為一 在本發明之一實施例中，活性劑為

物，其中：…缺失；X丨為CR丨；X2為N 135371.doc 21 200922549

鍵’ X5為N ; z】4〇 ; 2：2為卿；A 之群 1糸選自由以下基團組成

R«2及Rn如式⑴中所定義。 8a、R9、R1〇、Rn、 在本發明之另一實施例中’ 物，其中：…缺失；CRi 鍵’ x5為N ; Z丨為〇 ; 22為職 之群 活丨生劑為至少一種式（I)化合 ’ X2為N ; 乂3為皿3 ; χ4為一 ΑΓΐ係選自由以下基團組成

•R”

Rio R” 基；R3、、p 乳、烷基、鹵素及羥姨

K5心、I及R8a為氫：R

Rn ' R, α τ> , 8b 缺失’且 R9、ri〇、 12及R13如式⑴中所定義。 在本發日月之__ 力—貫施例中’活性劑為至少一種式⑴化合 物，其中. 址* .....缺失；χι為CR! ; X2為N ; X3為NR3 ;又4為一 鍵，X5為N; Z发r». 〜马〇，Z2為NH ; Ar,係選自由以下基團組成 之群 135371.doc 22- 200922549

Rl係選自由以下基團組成之群：1、烧基及践基；R3' R5 R6 R7及R8a為氳；R9、、、Rn及Ri2中之至少一者 獨立㈣自由以下基團組成之群：烧基、烧氧基、烧氧基 烷基、方基、氰基烷基、-素、鹵烷基、.烷氧基及雜 環；R8b缺失；且R丨3如式⑴中所定義。 在本發明之另一實施例中，活性劑為至少一種式⑴化合 物其中.…缺失；义為队；X2為N ; x3為nr3 ; x4為一 鍵Xs為N，ΖΑ 〇，z2為則；Ari係選自由以下基團組成 之群

Rl係選自由以下基團組成之群：氫、烷基及羥烷基；R3、 R5、R6、R7及R8a為氫；R9、、R"及Ri2中之至少一者 獨立地選自由以下基團組成之群：烷基、烷氧基、烷氧基 烧基、氰基烧基、_素、_烷基及_烷氧基；R8b缺失； 且1^3如式（I)中所定義。 在另—實施例中’活性劑為至少一種式⑴化合物，其中 Ar】為 135371.doc -23- 200922549

VI

Rl 4及Rl5各自個別地選自由以下基團組成之群：氫及烷 基，或R14及R15連同其連接之原子一起形成環烷基 環；

X〗、X2、X3、X4、X5、Ζι、Z2、Ri、R2、R3、R4、^5、 R_6、R7、R8a、R8b、R9、Rio、Rll 及 R12 如式（I)中戶斤定義。 在另一實施例中，活性劑為至少一種式（VII)化合物，

R

R〗4及Rl5各自個別地選自由以下基團組成之群：氫及烷 基，或R14及R15連同其連接之原子一起形成環烷基 環； 135371.doc -24- 200922549 且 x5 、 Ζι 、z

Ri、R2、R3、 R< R, 8b、R9、R_1〇、 R6 ' R7 ' R8a ' R11及R12如式（I)中所定義 涵蓋於該類中之化合物包括： (第一丁基-2,3 -二氫-1H-茚_ι_基）·Ν,_5_異喹啉基 脲； (第一丁基 —虱- ΙΗ-Βρ-1-基曱基 _5_ 異喧 啉基）腺； 、 ()Ν(5-第二丁基 _2,3-一氫-1Η-茚-1_基）_^，_(3_ 曱基 _5_

異喹啉基）脲； (-)Ν-(5 -第二丁基 _2,3_ 二氫-1Η-節 _1_ 基）_Ν__(3_ 甲基 _5_ 異喹啉基）脲； ㈠Ν·(5-第三丁基-2,3-二氫-iH-節異喹啉基 腺， (+) Ν-(5-第二丁基-2,3-二氫-1Η-茚 _1_基）_Ν，_5•異喹啉基 腺； 1^-(5-漠-2,3-二氫-11'1-節-1-基）-]^’-5-異喹琳基膝； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸甲酯； Ν - ( 5 -第三丁基-2，3 -二風-ΙΗ-ip -1-基 ^Ν'-ΙΗ-11 引。坐-4 -基 脲（ABT-102); 4-[({[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-1-甲酸曱酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基） 胺基]-1H-吲唑-1-甲酸甲酯； 135371.doc -25- 200922549 N-[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]吲唑-4-基脲； N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-Ν’-IH-吲唑-4-基脲； 4-[({[5-(三氟曱基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N’-[5-(三氟曱基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基] 腺； 4_({[(5 - 0底。定_1-基-2,3 -二氮-1H-節-1-基）胺基]幾基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N'-(5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基） 腺， 4-({[(5 -六氮-1H-氮0平-1-基- 2,3 -二氮- ΙΗ-ip -1-基）胺基] 羰基}胺基）-1Η-吲唑-1-曱酸曱酯； N_(5-六氫-1H-氮呼-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-NMH-吲 β坐_ 4 -基腺； Ν-1Η-吲唑-4-基-N’-[(lR)-5-哌啶-1-基-2,3-二氳-1Η-茚-1 -基]腺； Ν-1Η-吲唑-4-基-N'-[(lS)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基]脲； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丙酯；及 4_({[(5_第二丁基-2,3 -二氫-1Η-節-1-基）胺基]幾基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸異丁酯； 135371.doc -26- 200922549 所有該等化合物先前均已製備且描述於美國專利7,015,233 中〇 活性劑為式⑴或（VII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽 或刖藥之劑型可藉由抑制辣椒素受體亞型用於治療病症。 該病症可選自疼痛、膀胱過度活化、尿失禁與發炎性熱痛 覺過敏。 如整個說明書及隨附申請專利範圍中所使用，下列術語 具有下列含義： 如本文所使用之術語”烯基”意謂含有2至10個碳且含有 至少一個藉由移除兩個氫而形成之碳碳雙鍵的直鏈或支鏈 烴。烯基之代表性實例包括（但不限於）乙烯基、2_丙烯 基、2-甲基-2-丙烯基、3·丁烯基、4_戊烯基、5_己烯基、 2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3_癸烯基。 如本文所使用之術邊M烧氧基”意謂經由氧原子與母分子 部分基團附接之如本文所定義之烷基，烷氧基之代表性實 例包括（但不限於）甲氧基、乙氧基、丙氧基、2_丙氧基、 丁氧基、第三丁氧基、戊氧基及己氧基。 如本文所使用之術語"烷氧基烷氧基"意謂經由如本文所 定義之烷氧基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烷 氧基。烷氧基烷氧基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基 曱氧基、乙氧基甲氧基及2-乙氧基乙氧基。 如本文中所使用之術語"烷氧基烷基"意謂經由如本文中 所定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文中所定義的 烷氧基。烷氧基烷基之代表性實例包括（但不限於）第三丁 135371.doc •27· 200922549 氧基曱基、2-乙氧基乙基、2-曱氧基乙基及曱氧基曱基。 如本文所使用之術語"烧氧基数基”意謂經由如本文所定 義之羰基與母分子部分基團附接之如本文所定義之燒氧 基。烷氧基羰基之代表性實例包括（但不限於）甲氧基幾 基、乙氧基羰基及第三丁氧基羰基。 如本文所使用之術語，，烷氧基羰基烷基”意謂經由如本文 所定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烧 氧基羰基。烧氧基羰基烧基之代表性實例包括（但不限 於）3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基及2-第三丁氧基 羰基乙基。 如本文所使用之術語"烷基"意謂含有丨至1〇個碳原子之 直鏈或支鏈烴。烷基之代表性實例包括（但不限於）甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第 二丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、甲基己 基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛 基、正壬基及正癸基。 如本文所使用之術語"烷基羰基”意謂經由如本文所定義 之羰基與母分子部分基團附接之如本文所定義之燒基。烷 基羰基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基、丨_側氧基丙 基、2,2-二甲基-1 -側氧基丙基、丨·側氧基丁基及丨_側氧基 戊基。 如本文所使用之術語”烷基羰基烷基”意謂經由如本文所 定義之烷基與母分子部分基團附接之如本文所定義之烷基 羰基。烷基羰基烷基之代表性實例包括（但不限於）2_側氧 135371.doc -28- 200922549 基丙基、3,3-二甲基_2_側氧基丙基、3-側氧基丁基及3_側 氧基戊基。 如本文所使用之術語"烷基羰氧基"意謂經由氧原子與母 分子部分基團附接之如本文所定義之烷基羰基。烷基羰氧 基之代表性實例包括（但不限於）乙醯基氧基、乙基羰氧基 及第三丁基羰氧基。 如本文所使用之術語"烷基磺醯基”意謂經由磺醯基與母 分子部分基團附接之如本文所定義之烷基。烷基磺醯基之 代表性實例包括（但不限於）甲基磺醯基及乙基磺醯基。 如本文所使用之術語Η烷硫基"意謂經由硫原子與母分子 部分基團附接之如本文所定義之烷基。烷硫基之代表性實 例包括（但不限於）甲基硫基、乙基硫基、第三丁基硫基及 己基硫基。 如本文所使用之術語，，炔基”意謂含有2至1〇個碳原子且 含有至少一個碳碳三鍵之直鏈或支鏈烴基。炔基之代表性 實例包括（但不限於）乙炔基、丨_丙炔基、2_丙炔基、3 •丁 炔基、2-戊炔基及1_丁炔基。 如本文所使用之術語"芳基,，意謂笨基或雙環或三環稍環 系統’其中該等稠環中之一或多個為笨基。雙環稠環系統 係由稍合至如本文所定義之我基或另―笨基的苯基來例 示：三環稠環系統係由铜合至如本文所定義之環烧基或另 1基的雙環《系統來例示。芳基之代表性實例 (但不限於)蕙&、奠基、第基、節基、萘基、笨基及四氫 萘基。 135371.doc -29- 200922549 如本文所使用之術語"環烷基"意謂含有3至8個碳原子之 飽和單環系統。環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊 基、環己基、環庚基及環辛基。 如本文所使用之術語"甲醯基"意謂_c(〇)H基團。 如本文所使用之術語"鹵基，，或"鹵素,，意謂、I 或-F 〇 如本文所使用之術語，，齒烷氧基，，意謂經由如本文所定義 之烷氧基與母分子部分基團附接之至少一個如本文所定義 之卤素。_烷氧基之代表性實例包括（但不限於）氣甲氧 基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基、2备3_氣戊氧基及五氣乙 氧基。 如本文所使用之術語"齒烷基”意謂經由如本文所定義之 烷基與母分子部分基團附接之至少一個如本文所定義之鹵 素。鹵烷基之代表性實例包括（但不限於）氯曱基、2-氟乙 基、三氟甲基、五氟乙基及2-氯_3_氟戊基。

如本文所使用之術語”雜環"係指含有一或兩個獨立地選 自由氮、氧及硫組成之群的雜原子之3、4、5、6、7或8員 環。3員環具有〇個雙鍵^ 4及5員環具有〇或丨個雙鍵:6 = 環具有0、1個或2個雙鍵。7及8員環具有〇、丨個、^固或] 個雙鍵。本發明之雜環基可經由碳原子或氮原子連接至母 分子部分基團。雜環之代表性實例包括（但不限於）氮雜雙 環[2.2.1]庚烷基、氮雜雙環[m]辛烷基、氮雜環丁基、 六氫氣呼基、六氫氮4·(2η)_基、吲唑基、嗎啉基、 八氫異㈣"底嗪基、基"时基、D比略咬基及硫代 135371.doc •30- 200922549 嗎琳基。 如本文所使用之術語"巯基烷基"係指經由如本文所定義 之烧基與母分子部分基團附接之鲸基。巯基烷基之代表性 實例包括（但不限於）2·巯基乙基及3-巯基丙基。 在本發明之一實施例中，活性劑為l-((R)-5-第三丁基_二 氫茚-1-基）-3-(1Η-吲唑-4-基）-脲（ABT102)

或其鹽或水合物或溶劑合物。 在本發明之另—實施例中’活性劑係選自一或多種以下 化合物： N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基 _3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]·ν'-(ι· 甲基-1Η-0引。坐_4 -基）脈， N-[(4i?)-6-氟-2,2-二曱基 _3,4·二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-1Η· 吲唑-4-基脲； Ν-[(4及)-6-氟 _2,2-二甲基 _3,4-二氫-2Η-咣烯-4_ 基]_Ν,_ [(75*)-7-經基 _5,6,7,8-四氫萘 基]腺； Ν-[(4Λ)-6-氟 _2,2-二甲基 _3,4-二氫-2Η-咬稀 _4_ 基]_Ν，_ [(7Λ)-7-經基 _5,6,7,8-四氫萘_1-基]腺； Ν·[(4/?)-6-氟 _2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-ρ克稀-4·基]·ν'_異 喹啉-5-基脲； Ν-[(4/?)-6-氟 _3,3’，4,4'-四氫-2Ή-螺[咣稀-2，1，_環 丁烷]_4_ 135371.doc -31 - 200922549 基]-Ν'-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-1 -3,3'，4,4'-四氫-2Ή-螺[p克烯 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-Ν’-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-6 -氟-3,3，4,4'-四氫- 2Ή-螺[p克烯 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-NMH·吲唑-4-基脲； Ν-[(4Λ)-6-氟-3,3，4,4'-四氫-2Ή-螺[p克稀 _2，1'_環 丁炫]-4-基]-N’-[(7S)-7·羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； >^-[(451)-6_氟-3,3|，4,4'-四氫-2'11-螺[咬稀_2，1’-環丁炫]-4_ 基]-Ν’-[(76>7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4S>6-氟-3,3丨，4,4|-四氫-2Ή-螺[吭烯 _2，丨，環 丁烷]-4-基]-N’-[(7R)-7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(l -甲基-1H-0引 «•坐-4-基）脲； Ν·[(4β)-6- I -3,4-二氫·2Η-咣烯-4-基]-Ν'-異唾啉-5-基 脲； N-[(4i?)-6 -氟-3，4-二氫-2Η-咬稀-4-基]-Ν'-[(7/?)-7 -經基- '" 5，6,7,8 -四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4Λ)-6-氟-3,4-二氫-21^克烯-4-基]-N'-[(7<S)-7 -經基_ 5,6,7,8-四氫萘_丨_基]脲； Ν·[(4/〇-6’8-二氟·2,2_二甲基_3,4·二氫 _2H 啖烯 _4_基]_ Ν·-(1-甲基-1H-吲唑_4_基）脲； N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2_ 二甲基 _3,4:二氫 _2Η_咣稀 _4_基]_ Ν1-異喹啉_5-基脲； N-[(4i?)-6,8-二氟 _2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η_咣烯-4-基卜 135371.doc -32- 200922549 N’-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 1[(4及）-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-N，-[(7*S>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7/?)-7-經基- 5,6,7,8-四風奈-1-基]腺； N-[(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-[(7S)-7 -輕基-5,6,7,8-四鼠奈-1-基]腺， N-[(4/?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-異 喧琳-5 -基腺， Ν-[(47?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-21^-吭烯-4-基]-^-異 喧琳-5 -基腺， N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-(l-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； Ν-[(4/?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(l-甲基-lH·吲唑·4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基] 曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν’-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-異 喧琳-5 -基腺， N-[(4i〇-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-lH-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'- 135371.doc -33 - 200922549 [(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47?)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7幻-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2·二甲基-3,4-二氳-2H-咣烯-4-基]-N’-IH-吲唑-4-基脲； N-[(4/〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(l-甲基-1H-吲唑-4·基）脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]- Ν'-異喧琳-5 -基腺， Ν-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν’-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-[(7i?)-7-海·基- 5,6,7,8-四鼠条-1-基]腺， 1^-[(4/?)-2,2-二曱基-3,4-二氳-211-咣烯-4-基]->1'-[(71^)-7-經基- 5,6,7,8-四氮奈-1-基]腺； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N，-異 嗜嚇 - 8 -基腺， N-[(4i〇-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-(l-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]- Ν’-異啥琳-5 -基腺， N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-IH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4- 135371.doc -34- 200922549 基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4及)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-8-基脲； N-[(4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-NMH-吲唑-4-基脲； 仏[(4及）-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-211-吭烯-4-基]-^-(1-曱基-1H-叫丨唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二曱基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N’-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47〇-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-異 喹啉-5-基脲； N-[(4JR)-2,2-二乙基- 7- (二氣曱基）-3,4-二氮-2H -ρ克;fcfjj -4_ 基]甲基-1H-吲唑-4-基）脲； Ν-[(47〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-(l-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4/0-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'- 135371.doc -35- 200922549 [(7/0-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4/〇_2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）_3,4_二氫_2Η_咬稀 4-基]-：ΝΤ-(1-曱基-1Η-吲唑-4-基）脲； 义[(47?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-21^-咣烯_4-基]-：^，-(3 甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4/〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4·二氫-2H-咬烯-4-基]-Ν'-異 嚇· - 5 -基 ， N-[(4i〇-2,2-一乙基 _6_氟_3,4_二氯 _2Η_ρ克稀·4_基]暮收 吲唑-4-基脲； _ Ν - ( 1 -甲基-1Η - 0弓丨 〇坐 _ 4 A、\τ ί r / 引坐4-基）_N’_[(4及）_8_(三氟曱基）_3,4·二 氫-2Η-咬稀-4-基]腺； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6 8_二 Ν·-(1·曱基-1H-吲唑冰基）脲； 氟-3,4-二氫-2Η-咬稀_4-基] ί N-[(4i〇-6-氟-2,2-二丙基 _3,4 甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基 _8_氣_3,4 甲基異喹啉-5-基）脲； N-1H.十坐-4H[⑽）_8_( 烯-4-基]脲；N-異喧琳-5-基 烯-4-基]脲。 三氟曱基）-3,4-二 三氟曱基）-3,4-二 氫-2Η-吱 氣-2Η-咬 藉由包含以下步驟 a)製備含有至少一 之基質形成劑、 之方法製備固體分散液產品 :生劑 '至少一種醫藥學上可接受 至丨一種醫藥學上可接受之界面活性 135371.doc -36 - 200922549 劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b)自該液體混合物移除溶獲得固體分散液產品。 如上所述，可有利地將至少—種填充劑添加至液體混合 物中，隨後移除溶劑。 適當溶劑為彼等能夠溶解基質彡 所丞買形成劑者。通常，使用非 水性溶劑。可使用任何此類溶劑，然而醫藥學上可接受之 溶劑較佳，此係由於微| ,、交制 锨里，谷劑可保留於乾燥固體分散液產 品中。適當地’溶劑可選自由以下各物組成之群：院醇 類’諸如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、異丁醇、正丁 醇；烴類，諸如戊烧、己院、環己院、甲基環己院、甲 本、-甲本，齒化烴類’諸如二氯甲⑥、三氯甲烷、二氣 乙烷、氯苯；陶類，諸如丙㈣；s旨類，諸如乙酸乙… 類，諸如二讀、四氫咬喃；及其兩種或兩種以上之組 合。歸因於可用性、、玄缸处丄π _ 解月b力及醫藥安全性，乙醇尤其較 佳。 可精由使必需成份，亦即醫藥學上可接受之基質形成 劑、活性劑、醫藥學上可接受之界面活性劑及溶劑或溶劑 組合接觸之任何適當方法來製備液體混合物。在一實施例 、藉由將w藥學上可接受之基質形成劑溶解以獲得基質 形成劑溶液且將活性劑及醫藥學上可接受之界面活性劑添 液中來製備液體混合物。所溶解之基質形成劑可 劑溶液中之溶㈣錄劑在基質形成 可比八在單獨溶劑中之溶解性高數倍。 較佳，活性劑其士 土本上元王溶解於液體混合物中。 13537l.doc -37· 200922549 液體混合物具有相對於液體混合物之總重量，高達9〇重 量％、例如0.5至90重量％、在大多數情況下2至6〇重量％之 乾物質含量。 可藉由在此項技術中已知之任何適當方法，諸如噴霧乾 燥、轉鼓式乾燥、帶式乾燥、盤式乾燥、流化床乾燥或其 兩種或兩種以上之組合移除溶劑。舉例而言，可藉由盤式 乾燥（視情況在真空下）或流化床乾燥（視情況在真空下）進 -步乾燥藉由噴霧乾燥所獲得之初級固體分散液粉末。在 —實施例中，移除溶劑包含視情況與—或多個非喷霧乾燥 之乾燥步驟組合的噴霧乾燥步驟。 最終固體分散液產品中H㈣含量較佳為5重量％ 或以下，更佳1重量％或以下。 在噴霧乾燥中’將待乾燥之液體懸浮於例如空氣之氣流 中，亦即將液體轉化為霧狀薄霧(霧化），提供大表面積。 在乾舞室中將霧化液禮暴露於熱氣流中。水份迅速歸且 以由精細、空心球形顆粒組成的粉末形式回收固體使 用广Ot；或甚至更高之進口氣體溫度，歸因於基發， 極速下降至⑽至15代之溫度（㈣出口溫度）。 續旋滾筒乾燥)之原理為將薄膜材料施用於持 之施加點的對面之 夜體材枓 烨哭俜由且* '刮掉所乾燥材料之薄膜。乾 由具有或無”隨體”滾筒的翠—轉鼓 成。轉豉可位於真空室卜便 且 並再循環溶劑。 收集冷绡4軋且回收 135371.doc -38- 200922549 在帶式乾燥器中，使液體散布或噴霧於通過帶下面之數 個加熱板的帶上。藉由蒸汽加熱或電加熱板加熱材料。可 藉由位於帶上之紅外輻射器或微波輻射器另外促進溶劑蒸 發。可在真空腔室中進行帶式乾燥。 ''' 在盤式乾燥中，將液體混合物（或已藉由任何其他方法 預乾燥之刀政液產品）分布於許多盤上。將此等盤置於烘 箱、通常例如空氣之熱氣流中。可另外應用真空。

可隨後將所乾燥之固體分散液產品研磨及/或分類（篩 分）。 隨後可將所乾燥之固體分散液產品填充於膠囊中或可將 其壓實。壓實意謂一種方法，藉此包含該固體分散液產品 之粉末塊在高壓下經密化以獲得具有低孔隙率之壓縮物， 例如錠劑。通常在一製錠機中，更尤其在一介於兩個移動 衝頭之間的鋼沖模内進行粉末塊之壓縮。 至少-種選自流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之 、、.加劑較佳用於壓實該等顆粒。崩冑劑促進壓實物在胃中 ^速朋解且保持所釋放顆粒彼此分離^適當崩解劑為諸如 交聯聚乙烯吡咯啶嗣及交聯羧甲基纖維素鈉之交聯聚合 田牦積劑係選自乳糖、磷酸氫鈣、微晶纖維素 (AV1C’、氧化鎂、天然或預明膠化馬鈐薯或玉米澱粉、 聚乙烯醇。 向度分散之二氧化石夕（Aerosil®) 適合流量調節劑係選自 及動物或植物脂肪或壤。 適合潤滑劑係選自聚乙 潤滑劑較佳用於壓實該等顆粒 135371.doc -39- 200922549 二醇（例如:^诃為1000至6000)、硬脂酸鎂及硬脂酸鈣、硬脂 醯基反丁烯二酸納、滑石及其類似物。 可使用各種其他添加劑，例如染料，諸如偶氮染料、有 機或無機顏料（諸如氧化鋁或二氧化鈦）或天然來源之染 料；穩定劑，諸如抗氧化劑、光穩定劑、自由基淨化劑或 抵抗微生物侵襲之穩定劑。 為促進哺乳動物對該劑型之吸收，有利的賦予該劑型一 適當形狀。可舒適呑服之大錠劑因此較佳係伸長的而非圓 形。 鍵劑上之薄膜包衣進一步有助於易化吞服。薄膜包衣亦 改良味覺且提供精美的外觀。若需要，則該薄膜包衣可為 腸衣。S亥薄膜包衣通常包括諸如經丙基曱基纖維素、經丙 基纖維素及丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯共聚物之聚合成膜材 料。除成膜聚合物外’該薄膜包衣可另外包含例如聚乙二 醇之增塑劑、例如Tween®型之界面活性劑及視情況之例 如二氧化鈦或氧化鐵之顏料。該薄膜包衣亦可包含滑石作 為抗黏劑。該薄膜包衣通常低於該劑型之約5重量〇/0。 附圖及以下實例將用來進一步說明本發明，而不限制本 發明。 【實施方式】 實例 ABT 102來源於 Abbott Laboratories, IUin〇is，u.S.A。如 下所述製備其他活性劑。 A.製備活性劑 135371.doc -40- 200922549 實例 1 : Ν-[(4/?)·6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氩 _2H-咣烯-4-基】-Ν’-(1·甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例1Α: 6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 在500 mL圓底燒瓶中添加於甲醇（150 mL)中之1-(5-氣-2-經基苯基）乙酮（20_0 g，130 mmol，Aldrich Chemical)、 丙-2-鋼（19.0 mL，260 mmol)及 °比洛咬（2 1.5 mL，260 mmol) ’產生橙色溶液。將反應混合物在環境溫度下攪拌 48 h。將反應混合物傾入EtOAc(200 mL)中且以1 N HC1(50 mL)、飽和NaHCO3(5 0 mL)及鹽水（50 mL)洗滌。將有機部 分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生橙色殘餘物，其係藉 由矽膠層析法（梯度溶離，0-20% EtOAc/己烷）純化，產生 白色固體狀之標題化合物（14.2 g，73.1 mmol，56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+NH4)+。 實例IB: (5)-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酵 將甲基第三丁醚（34 mL)、（/?)-二苯基（吡咯啶-2-基）甲醇 (1.10 g，4.35 mmol)及甲硼烷二乙基苯胺複合物（18.5 mL，104 mmol)之溶液加熱至45°C，且經75 min，經由加 料漏斗添加於曱基第三丁醚（13 6 mL)中之實例1 A( 1 6.9 g， 87.0 mmol)中。添加後，LCMS展示完全反應。在45°C下再 攪拌15 min後，將反應混合物冷卻至10°C且經10 min以

MeOH(85 mL)處理，保持溫度si5°C(^H2釋出）。在環境溫 度下攪拌30 min後，添加2 N HC1(85 mL)且將反應混合物 攪拌10 min。添加甲基第三丁醚（170 mL)且分溶反應混合 物。以2 N HC1(85 mL)及鹽水（35 mL)洗滌有機部分。以曱 135371.doc -41 - 200922549 基第三丁醚（85 mL)反萃取水性提取物。將所組合之有機 部分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生實例1B(17.4 g， 89.0 mmol)。藉由分析級對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4,6x25 mm，20%異丙醇/己烧’ 23°C，0.5 mL/min)分析展示相對 外消旋參考物（如上所述使用氫硼化納作為還原劑來製備） 為 99% ee。MS (DCI/NH3) m/z 197 (M+H)+。 實例1C : 氟-2,2-二曱基p克炫(-4·胺 將實例 1B(17.1 g，87.0 mmol)於 THF(340 mL)中之混合 物冷卻至-30°C，接著添加甲烷磺酸酐（16.7 mL，131 mmol)。將W-二異丙基乙胺（2 1.3 mL，1 22 mmol)緩慢添 加（内部溫度}24°C)至反應混合物中。30 min後，藉由 LC/MS觀測到約50%轉化率，因此將反應混合物升溫 至-10°C。20 min後，將反應混合物進一步升溫至〇°c。20 min後，再添加Ms20(3.00 g，0.2當量）及W-二異丙基乙 胺（2.8 mL，0.2當量）且將反應混合物攪拌20 min。在〇。〇 下，再添加二異丙基乙胺（1 _40 mL，0· 1當量），將反 應混合物攪拌10 min，接著冷卻至-30°C且以疊氮化四-N-丁基敍（49,5 g ’ 174 mmol)處理。使所得漿料緩慢升溫至 環境溫度隔夜。14 h後，添加曱醇（85 mL)，接著添加2 N NaOH(85 mL ;稍微放熱至27°C)。將反應攪拌30 min，接 著以MTBE(340 mL)及水（170 mL)稀釋。將各層分離且以 水（85 mL)、2 N HCl(2x85 mL)、水（85 mL)及鹽水（34 mL) 洗滌有機層。以MTBE(85 mL)反萃取酸性洗滌液。將所組 合之有機部分乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮，產生黃色殘餘 135371.doc 42· 200922549 物’其無需進一步純化即可使用β 將以上疊氮化物粗產物懸浮於THF(305 mL)及水（34 mL) 中且以三苯膦（25.1 g，96.0 mmol)處理。將黃色溶液加熱 至60°C ’歷時2.5 h。將反應混合物冷卻且濃縮以移除 THF。添加二氯甲烷（170 mL)、2 N HC1(85 mL)及水（425 mL) ’形成均質兩相混合物。分溶各層且以二氣曱炫（85 mL)洗滌水性部分。將2 n NaOH(100 mL)添加至水層中， 且接著以二氣曱烷（5x85 mL)萃取、乾燥（Na2S〇4)、過濾且 ?辰縮，產生標題化合物（12.6 g，64.3 mmol，74%)。分析 級對掌性HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20% 異丙醇/己 烷’ 23°C ’ 0.5 mL/min)展示相對外消旋參考標準物為91% ee。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。 實例ID : (i〇-6-氟-2,2-二甲基咣烷-4·胺，羥基-2·苯 基乙酸盥 將實例1C( 12.6 g，64.3 mmol)及異丙醇（126 mL)加熱至 50°C ’ 同時添加（；?)-(-)-扁桃酸（9.79 g，64.3 mmol)。在 43°C下觀測到固體且持續加熱至高達50。(：。將混合物在 50C下老化1〇 min ’接著在50°C下經45 m.in添加己烧（126 mL)。添加後，經90 min將反應混合物逐漸冷卻至環境溫 度’過濾沈澱固體且以1 Π異丙醇-己烷洗滌。將固體在棋 箱中在45°C下放氣乾燥隔夜以得到呈結晶白色固體之標題 化合物（17.2 g，49.5 mmol，77°/。）。藉由分析級對掌性 HPLC(Chiralcel OJ 4.6x25 mm，20% 異丙醇 / 己院， mL/min)測得固體不含可偵測之微量異構體且母液展示約 135371.doc •43· 200922549 50% ee，主要為所需異構體。丨η NMR (3〇〇 MHz，DMS〇_ d6) 57.44-7.37 (m, 3H), 7.30-7.17 (m, 3H), 7.01 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 6.78-6.73 (m, 1H), 4.70 (s, 1H), 4.21 (dd, J= 11.5, 6.3 Hz, 1H), 2.13 (dd, J= 13.2, 6.3 Hz, 1H), 1.65 (t, J = 12.3 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.17 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 179 (M-16)+ 〇 實例IE : 2-溴-6-氟苯甲醛 在-70〇C 下，經5 min 將 1-溴 _3_ 氟苯（17 3 g，i〇〇 _〇i)添 加至二異丙基醯胺鋰（由在0它下，添加4〇 mL於己烷中之 2.5 N-丁基锂至11.5 g 0.1 Μ二異丙胺中所製備）於THF中之 洛液中。將混合物冷攪拌1 h，此後經1 〇 min添加DMF(8 mL)。將混合物在-70°C下再攪拌40 min，接著以乙酸（26 g)處理。使該混合物升溫至環境溫度，轉移於MTBE(2〇〇 mL)、水（200 mL)與4 N鹽酸（150 mL)之混合物中。分溶各 層且在減壓下濃縮有機部分，產生標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。 實例IF· 4_澳_1-甲基引嗤 將實例 1Ε(2·00 g，9.95 mmol)於 DMSO(3.5 mL)中之溶液 添加至甲基肼（98%，3.20 g 98%試劑，69·6 mm〇i)t。將 混合物在85°C下加熱24 h，接著冷卻至環境溫度且以水（5〇 mL)稀釋。以CH2C12(2x50 mL)萃取溶液且將所組合之有機 層乾燥（MgS〇4)、過濾且在減壓下濃縮，產生標題化合 物，其無需進一步純化即可使用。Ms (DCI/NH3) m/z 2〇2 (M+H).。 135371.doc -44 - 200922549 實例1G: 1-曱基-1丑·吲唑胺 將乙酸把（11)(82 mg，2 mol%)與 Xantphos(287 mg，3 mol%)於甲苯（i〇 mL)中之混合物在環境溫度下攪拌5 min。向該溶液中添加實例1F(3.68 g，17 4 mm〇l)及二苯 甲酮亞胺（3.00 g，17.4 mmol)於曱苯（30 mL)中之溶液。將 混合物排空且以氮淨化兩次，接著在環境溫度下攪拌i 5 min。添加第三丁醇鈉（i.9〇g，24.4 mmol)且將混合物排空 且以氮淨化。將混合物加熱至80與85°C之間，歷時2 h，冷 卻至環境溫度且以水（3 0 mL)稀釋。將各層分溶且以額外 曱苯（20 mL)萃取水層。將所組合之有機層與6 n HCl(l〇 mL)—起揽拌1 h，接著添加40 mL水以溶解固體。丟棄曱 苯層且過濾水層以移除不溶性物質。添加50% Na〇H將水 層調整為pH 14且過遽並乾燥所得固體，產生標題化合 物。MS (DCI/NH3) m/z 202 (M+H)+。 實例 1H : N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣稀-4· 基]-Ν，-(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 向100 mL圓底燒瓿中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸Ν,Ν'-二琥珀醯酯（1.38 g，5.38 mmol)、》比咬（0.43 5 mL，5.3 8 mmol)及實例1G(0.754 g，5.12 mmol)。將棕色溶液在室溫 下攪摔30 min且以實例1D(1.〇〇 g，5.12 mmol)於乙腈（1〇 mL)中之溶液，接著以N，N•二異丙基乙胺（2 66 mL，15.4 mmol)處理。將反應攪拌1 h，接著傾入EtOAc(200 mL)中 且以飽和NaHCO3(50 mL)及1 N HC1(50 mL)洗滌。將溶液 乾燥（NazSO4)、過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯度溶離， 135371.doc •45- 200922549 0-50°/〇 EtOAc/己烷）純化所得殘餘物，產生灰白色固體狀 之標題化合物（1.54 g，4.18 mmol，82%)。^ NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 8.76 (s, 1Η), 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (ddd, J = 9.4, 3.1, 〇.9 Hz, 1H), 7.05-6.97 (m, 1H), 6.78 (dd, 8.8, 4.8 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.29-2.16 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+ 〇 實例2 : N-[(4i?)_6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】· Ν’-IH-吲唑-4-基腺 實例2A : 4_硝基-1H-吲唑 在4C(機械攪拌）下，以於水（5〇 mL)中之NaN02(20.0 g，289 mmol)處理於乙酸（2〇〇 mL)中之2-曱基-3-硝基苯胺 (20·0 g ’ 131 mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪 拌1 6 h。在減壓下移除溶劑且以水（7〇〇 mL)處理殘餘物且 將其過滤。在真空烘箱中在45°C下，將所過濾之固體乾燥 10 h ’產生標題化合物，其無需進一步純化即可使用。 或者’以2-曱基-3-硝基苯胺（1〇〇 g , 658 mmol)及乙酸 (2000 mL)填充裝備有機械攪拌器及熱電偶之4頸5 [夾套圓 底燒瓶。將溶液冷卻至14°C，且以一份添加之NaN02( 1 00 g ’ 1450 mmol)於水（25 0 mL)中之冷凍（約rc ;冰水浴）溶 液處理。經5 min將内部溫度自14。〇升高至28〇c且在此溫度 下維持5 min ’隨後逐漸冷卻至丨5它。將混合物攪拌24 h且 135371.doc -46· 200922549 接著在減壓下濃縮至約500 mL體積。在環境溫度下，將殘 餘物再懸浮於水（18〇0 mL)中歷時21 h。將所得橙色固體過 濾’以水（3x250 mL)洗滌且在真空烘箱中在7〇〇c下乾燥， 產生97.0 g亮橙色固體狀之標題化合物，其無需進一步純 化即可使用。 實例2B : 4-硝基-1H-吲唑-1-甲酸甲酯 在0C下’以實例2A(1.33 g’ 1〇.〇 mrn〇i)處理於 n，n_ 二 曱基曱醯胺（5 mL)中之NaH(300 mg，12,5 mm〇1)。使反應 混合物升溫至環境溫度且攪拌1 h。接著以氣曱酸甲醋 (0.90 mL)處理混合物且在室溫下攪拌3 h。以水中止反應 且過遽’產生灰白色固體狀之標題化合物。 或者，向裝備有機械授拌器、熱電偶及加料漏斗之3頸2 L炎套燒瓶中填充實例2A(95.2 g ’ 7 1 6 mmol)及N，N-二甲基 曱醯胺（650 mL)。將深色溶液冷卻至1 且經由加料漏斗 添加DBU(96.0 g，788 mmol)以便内部溫度不超過15。〇。 將混合物冷卻回至1 〇°C後，經由加料漏斗添加氣曱酸甲酯 (108 g，1430 mmol)以便内部溫度不超過25°C。在10°C下 攪拌1 h後’添加1 〇%填酸二氫鉀水溶液（5〇〇 mL)且將混合 物攪拌1 5 h。過濾所得棕色固體且以1 〇%磷酸二氫钟水溶 液（2 X 1 5 0 mL)沖洗反應混合物容器。將清洗液添加至於過 濾器上之固體中。以10%磷酸二氫鉀水溶液（2x200 mL)及 水（2x200 mL)洗滌所得固體，接著在真空烘箱中在川工下 乾燥’產生122 g深褐色固體。將固體在乙酸異丙酯（2000 mL)中再懸浮2 h。將固體過濾，以新鮮乙酸異丙酯（2x250 135371.doc • 47- 200922549 mL)洗條且在真空烘箱中在7〇〇c下乾燥，產生淺棕色固體 狀之標題化合物（110 g，495 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。 實例2C: 4_胺基弓丨嗤-i-曱酸甲酷

在乙醇（20 mL)中組合實例2B(1.66 g，7.50 mmol)及10% Pd/C且將其暴露於氫氣（1個大氣壓）。將反應混合物在8〇〇c 下加熱20 min ’使其冷卻至環境溫度且經由矽藻土過濾。 蒸發；慮液，產生標題化合物（1.22 g，6.35 mmol)。MS (DCI/NH3) m/z 192 (M+H)+。 實例 2D : N-[(4/J)-6-氟-2,2-二 T 基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’-IH-吲唑-4-基膝 向100 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸N，N'-二琥拍醯酯（1.38 g，5_38 mmol)、a比咬（0.435 mL，5.38 mmol)及實例2C(983 mg ’ 5.12 mmol)。將棕色溶液在室溫 下攪拌30 min且以實例iD(1.〇〇 g，5 12 mm〇1)於乙腈（1〇 mL)中之溶液’接著以N，N_二異丙基乙胺（2 66 mL，15.4 mmol)處理。將反應擾拌1 h，接著傾入乙酸乙酯（2〇〇 mL) 中且以飽和NaHCO3(50 mL)及IN HC1(50 mL)洗滌。將溶 液乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。 將所得殘餘物溶解於四氫呋喃（15 mL)及MeOH(15 mL) 中’產生黃色溶液。向該溶液中添加5 N NaOH(4.8 mL)且 將反應混合物在環境溫度下攪拌2 h。將反應混合物傾入 EtOAc(200 mL)中且以飽和碳酸氫鈉（5〇 mL)洗滌。將有機 部分乾燥（NazSO4)、過濾且濃縮。矽膠層析法（梯度溶離， 135371.doc •48- 200922549 0-1 0。/〇 MeOH/ CH2C12)純化提供白色非晶形固體狀之標題 化合物（1,10 g，3.11 mmol，83%)。NMR (300 MHz，

DMSOO δ 13.06-13.04 (br s，1H)，8.76 (s，1H)，8.08 (t J =1.1 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.76

Hz，1H)，7.11-6.98 (m，3H)，6.81-6.76 (m，2H)，5.04-4 94 (m, 1H), 2.19 (dd, J — 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.77 (dd, y = 13 2 10.9 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H) ° MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +39.2 (c 1.0, MeOH)。 實例 3 : N-[(4i?)-6-氟-2,2-二甲基 _3,4·二氩 _2H_ 咣烯·4_基卜 N，-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘_ι_基】脲 實例3A : 8-胺基-1，2,3,4-四氩萘_2_醇 將乙醇（1 L)添加至於授拌反應器中之胺基萘紛（1〇〇 g，610 mmol)、阮尼鎳（40 g，水濕）及氫氧化鈉（4 〇〇 g，8 mol%水性）。將反應器密封且以氫沖洗。將反應混合物在 85°C下攪拌13 h且隨後在100°C下再攪拌8 h。接著將混合 物經由矽藻土墊過濾。將所得溶液以Darco g_60(35 g)處 理且加熱至回流，歷時1 h，接著冷卻至環境溫度且再授 拌3 h。經由石夕藻土（350 g)過遽此混合物且以Et〇Ac(l .5 L) 洗滌該墊。在真空中移除溶劑且添加甲基第三丁趟（1 L)。 將此混合物在50°C下加熱1 5 min、在環境溫度下授拌1 h、 過濾，且在真空中移除溶劑》藉由矽膠層析（梯度溶離，2_ 30% MeOH/CH/l2)純化約一半所得粗固體，產生37 g淺棕 色固體狀之標題化合物。1H NMR (300 MHz，CDC13) δ 6.96 (t, «/ - 7.6 Hz, 1Η)，6.55 (dd，《/ = ΐ〇·7，7.6 Hz, 2Η)， 135371.doc •49- 200922549 4.44-4.24 (m, 1H), 2.95-2.80 (m, 3H), 2.38 (dd, J = 16.1, 7.6 Hz, 1H), 2.09-1.96 (m, 1H), 1.85-1.70 (m, 1H) 〇 實例3B : (25)-8-胺基-1，2,3,4-四氫萘_2-醇 將實例3A溶解於異丙醇中，加载KChiralpak IC對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下以32%異丙 _ 醇/己烷以20 mL/min之流率溶離。收集較前溶離峰（滯留時 : 間=I6 min)且蒸發溶劑，產生灰白色固體狀之標題化合物 (99.2% ee)。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H) +，181 f、 （M+NH4)+。 實例 3C : N-[(4/?)_6-氟-2,2-二甲基 _3,4_ 二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1_基]腺 向碳酸二（N-琥珀醯亞胺）醋（703 mg，2.75 mmol)於乙腈 (5 mL)中之懸浮液中添加溶解於乙腈（1() mL)及吡啶（0.222 mL，2.75 mmol)中之實例 3B(427 mg，2·62 mmol)。將反 應攪拌20 min，此時添加於乙腈（i〇 mL)及N，N-二異丙基乙 胺（1.37 mL，7.85 mmol)中之實例 ic(510.6 mg，2.62 () mmol)。將反應在環境溫度下授拌1 6 h。添加EtOAc(200 mL)且以水（2x200 mL)及鹽水（200 mL)洗滌反應混合物且 • 將其分溶。將有機部分乾燥（Na2S04)且過濾。在減壓下蒸 發溶劑且由溶液沈澱出白色沉固體。收集固體、將其以乙 醚濕磨且過濾。以乙醚、接著己烷沖洗固體且風乾，產生 米色粉末狀之標題化合物（737 mg，1.92 mmol，73%產 率）。NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 7.70 (d，>/ = 7.9 Hz， 1H), 7.60 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 135371.doc 50· 200922549 4.93 (dd, J = 18.0, 7.2 Hz 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.98- 3.87 (m，1H)，2.91-2.63 (m，3H)，2.37 (dd，/= 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.69 (dd, 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.63-1.52 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.26 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+； [a]23D = +38.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例4 : N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基·3,4·二氩-2H-咣烯-4-基卜 N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基 J脲 (''' 實例 4Α : (2/0-8-胺基-1，2,3,4-四氩萘-2-醇 將實例3Α溶解於異丙醇中，加載於chiralpak 1C對掌性 HPLC管柱（30 cm IDx250 cm)上，且在25°C下用32%異丙 醇/己烷以20 mL/min之流率溶離。收集較後溶離峰（滯留時 間=19 min)且蒸發溶劑’產生灰白色固體狀之標題化合物 (99.6% ee)。MS (DCI/NH3) m/z 164 (M+H)+， 181 (M+NH4)+。 實例 4B : N-[(4/?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4- U 基】-N，-[(7及）-7-羥基-s，6,7,8-四氩萘-1-基】脲 根據實例3 C之程序，以實例4A取代實例3B製備標題化 合物。NMR (3〇〇 mHz，DMSO-c/6) δ 7.69 (d，·/= 7.9 Hz， 1H), 7.61 (s, 1H), 7.08-6.94 (m, 4H), 6.81-6.71 (m, 2H), 4.99- 4.88 (m，1H)，4.86 (d，j = 41 Hz，1H)，4 〇〇 3 88 (m， 1H)，2.90-2.64 (m，3H)，2 35 (dd，j = 16 5, 7 7 Hz，iH), 2.15 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.81 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13-0, 11.1 Hz, 1H), 1.64-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 135371.doc -51 - 200922549 3H)，1.27 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 385 (M+H)+; [a]23D = +34.6。（c 1.0, CH3OH)。 實例 5 : Ν-【(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲 在500 mL圓底燒瓶中添加於乙腈（15 mL)中之碳酸N，N'-二玻 ί白醯亞胺醋（1.38 g，5.38 mmol)、《» 比咬（0.43 5 mL， 5.38 mmol)及異啥琳-5-胺（0.738 g，5.12 mmol，Acros)， 產生棕色溶液。將反應在環境溫度下攪拌30 min。向該混 合物中添加於乙腈（10 mL)及N，N-二異丙基乙胺（2.66 mL， 154 mmol)中之實例1C(1.00 g，5·12 mmol)。將反應攪拌 90 min接著濃縮。將混合物以EtOAc(300 mL)稀釋且以飽 和NaHC03(100 mL)洗滌、乾燥（Na2S04)、過濾且濃縮。藉 由矽膠層析法（梯度溶離，0-10% MeOH/CH2Cl2)純化殘餘 物’產生白色固體狀之標題化合物（1.12 g，3.07 mmol， 60%)。巾 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.29 (d，/ = 0.8 Hz， 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.1

Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.12 (ddd, J = 9.4, 3.2, 0.9 Hz, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (dd, 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.29 (s} 3H); MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23D = +32.6 (c 0.65, CH3OH)。 實例6:1^-[(4及)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2，11-螺[咬烯-2，1，-環丁 135371.doc -52- 200922549 烧]-4-基]-Ν’-[(7Λ)-7-經基_5,6,7,8-四氩萘-1-基]腺 實例6A: 6_氟螺[咣烷_2，1，_環丁烷]_4_酮 根據實例1A之程序，使用氟_2_羥基苯基）乙酮且以 環丁酮取代丙-2-酮來製備標題化合物。MS (dci/Nh3) m/z 207 (M+H)+。 實例6B :(五)-6-氟螺[咣烷_2，1，·環丁烷卜4_酮〇_曱基肟 在500 mL圓底燒瓶中添加於吡啶（15〇 mL)中之實例 6A(19.4 g，94.9 mmol)及 〇_ 曱胲鹽酸鹽（8.53 mL，112 mmol)以得到黃色溶液。將反應混合物在環境溫度下授拌 54 h，濃縮，以EtOAc(lL)稀釋且以水（4〇〇 mL)洗滌。將有 機部分乾燥（NazS〇4)，過濾且濃縮。藉由石夕膠層析法（梯度 溶離，0-30% EtOAc/己烷）純化所得黃色殘餘物，產生淺 κ色固體狀之標題化合物（21.8 g，94.0 mmol，99%)。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+NH4)+。 實例6C : 6-氟螺[咣烷-2，1’·環丁烷卜4-胺 在含有7 Μ氨（150 mL)之EtOH中攪拌實例6B(21.8 g， 94.0 mmol)及阮尼鎮（5.49 g，水濕p將反應器密封且以氫 沖洗。將反應混合物在32°C下攪拌3 h，冷卻，以 EtOAc(25 0 mL)稀釋且經由石夕藻土塾（5〇 g)過渡。經由石夕膠 塞（50 g)過濾所得溶液且蒸發濾液，產生淺色油狀之標題 化合物（10_8 g，52.1 mmo 卜 56%)。MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例6D: (i〇-6-氟螺[咣烷-2，Γ-環丁烷]-4-胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel 〇d 5x;5〇 em，5% 135371.doc . 200922549 異丙醇/己烧+ 0.1¾二乙胺’ 23C.、100 mL/min)拆分實例 6C。收集兩個溶離峰之後者（滯留時間=26·〇 min)且蒸發 溶劑，產生灰白色固體狀（如上所述使用氫硼化鈉作為還 原劑來製備）之標題化合物（相對外消旋參考為99% 。 MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例6E : (i?)-6·氟螺[咣烷-2，Γ-環丁烷]-4-胺，（及)·2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1D之程序，以實例6D取代實例1C來製備標題 (- 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 208 (Μ+Η)+。 實例6F : Ν-[(4及)-6-氟-3,3丨，4,4，-四氩-2丨Η-螺[咣烯-2,1，·環 丁烷]-4-基】-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例6Ε取代實例1D且以實例4Α 取代實例3Β來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.06-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J = 9.6, 4.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.93 (dd, J = 14.8, 9.1 Hz 1H), 4.86 (d, 7 = 4.1 (J Hz, 1H), 3.99-3.88 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H) + ; [cx]23d = +62.8。（c 1.0, CH3OH)。 實例7 : N-[(4及)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2，H-螺[咣烯-2，1，-環丁 烷]-4-基】甲基-1H-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.79 (s，1Η)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 7.5, 0.7 Hz, 1H), 135371.doc -54- 200922549 7.28 (d, /= 7.7 Hz, 1H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.09-6.99 (m, 2H), 6.83 (dd, J - 8.7, 4.7 Hz, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.51-2.38 (m, 1H), 2.36-2.04 (m, 4H), 2.00-1.68 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 381 (M+H)+; [a]D23 = +34.45 (c 0.50, CH3OH)。 實例 8 : N-[(4i?)-6-氟-3,3，，4,4，-四氩-2Ή-螺[咣烯-2，1’-環丁 烷】-4-基]-N，-1H-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 13.03-13.01 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.68 (d, /= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11-6.94 (m, 3H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.03-4.94 (m, 1H), 2.45-2.06 (m, 5H), 1.95-1.69 (m, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 367 (M+H)+; [a]D23 = +24.1 (c 0.70, CH3OH)。 實例 9 : Ν-[(4Λ)-6-氟 _3,3，，4,4，·四氩·2，Η-螺[咬烯-2，1，-環丁 烷]-4-基】-Ν，·[(7*5)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例6E取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.71 (d，/= 7_3

Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.07-6.95 (m, 4H), 6.86-6.77 (m, 1H), 6.74 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 14.5, 9.2 Hz, 1H), 4.85 (d, 4.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.42-2.03 (m, 6H), 1.93-1.67 (m, 4H), 1.67-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H) + ; [a]23D =+68.4° (c 1.0, ch3oh)。 135371.doc •55· 200922549 實例 1〇 . N_[(4S)-6·氟·3,3，，4,4，-四氫·2，Η-螺[咣烯 _2，1，-環 丁院]-4-基】-N’-[(7S)-7-經基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]腺 實例10A : 氟螺[咣烷_21，_環丁烷】_4胺 藉由半製備型對掌性HPLC(Chiralcel 〇D 5x5〇 em，5% 異丙醇/己烧+ 〇.1%二乙胺’ 2rc、刚mL/min)拆分實例 6C。收集兩個溶離峰之前者（滞留時間=2〇9 “η)且蒸發 溶劑，產生灰白色固體狀（如上所述使用氫硼化鈉作為還 原劑來製備）之標題化合物（相對外消旋參考為99% ^)。 MS (DCI/NH3) m/z 208 (M+H)+。 實例 10B · Ν-[(45)-6·氟-3,3’，4,4，-四氩-2，H-螺[咣烯·2，1，_環 丁燒卜4-基】·Ν，-[(7α_7_經基_5,6,7,8_四氩萘小基]脲 根據實例3C之程序，以實例1〇Α取代實例⑴製備標題化 合物。hNMRQOOMHz’DMSOOSTJl (υ=7.4Ηζ， 1Η), 7.62 (s, 1H), 7.07-6.96 (m, 4H), 6.81 (dd, J= 9.6, 4.8 Hz, 1H), 6.74 (d5 J= 7.0 Hz, 1H), 4.98-4.89 (m, 1H), 4.87 (d> J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2-41-2.02 (m, 6H), 1.92-1.67 (m, 4H), 1.66-1.51 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M + H)+; [a]23D = _59 5。& i〇, CH3〇H)。 ’ 實例 11 : N-[(4S)H3,3，，4,4，-四氩-2，H-螺[咬烯-2，1，-環 丁烷】-4-基卜N，_[(7R)_7_羥基_5 6 7 8四氩萘j基]脲 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例1〇A 取代實例ID來製備標題化合物。NMR (300 MHz， DMS〇-£/6) δ 7·71 (d，/= 7.4 Hz，1H)，7.61 (s，1H)，7.06- 135371.doc -56- 200922549 6.95 (m, 4H), 6.85-6.77 (m, 1H), 6.74 (d5 J = 7.5 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 15.0, 9.1 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m5 3H), 2.43-2.03 (m, 6H), 1.92-1.66 (m, 4H), 1.66-1.52 (m, 1H); MS (ESI) m/z 397 (M+H)+; [oc]23D = _63.〇〇 (c ι·〇, CH3OH)。 實例 12 : Ν-[(4Λ)-6·氟 _3,4-二氩-2H-咣烯-4-基卜Ν，-(1·甲 基-1Η-吲唑-4-基）脲 實例12Α: 6-氟咬貌_4-酮

根據實例1Α之程序，以三聚甲醛取代丙-2_酮來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 183 (Μ+ΝΗ4)+。 實例12Β : 氟咣烷_4-胺，（Ι〇-2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例ID所述之方法由實例12A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 168 (M+H)+。 實例 C N-[(4 及)_6_氟_3,4_ 二氩·2Η-«»克稀-4·基卜甲 基-1H-吲唑-4-基）躲 人根據實例1H之程序’以實例12B取代實彳_製備標題化 合物。】H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-A) δ 8.63 (s，1H)，8 〇〇 (d, J = 0.9 Hz, 1Η), 7.70 (d> y = 7.5 Hz, 1H), 7.43-7.25 (m, 2H)，7.18-6.79 (m，5H)，5 〇i 4 88 (m，叫，a ’ 4H), 2.20-1 84 , (m， =-84 (m5 2H); MS (DCI/NH3) m/2 341 (M+H)+; D +37 O 0.15, MeOH)。 實例13 : N-丨 5-基脲 ）_6-氟_3,4_二氫·2Η_咣烯_4·基]渭、異喹啉_ 根據實例5之程序 135371.doc 以實例UB取代實例1(：製備標 題化 -57- 200922549 合物。H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 9.28 (s，1H)，8.62 (s, 1H), 8.54 (d, J = 6 〇 Hz> 1H^ 8 36 j = g.l Hz, 1H), 7.90 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J =7.9 Hz，1H)，7.24-6.99 (m，3H)，6.85 (dd，/= 9.0, 4.9 Hz， 1H), 4.97-4.90 (m, 1H), 4.33-4.23 (m, 1H), 4.18 (ddd, J = 11.3，8.3, 3.0 Hz，1H)，2.28-1.96 (m，2H); MS (DCI/NH3) m/z 338 (M+H)+; [a]' = +29 〇 (c 〇 25 CH3〇h)。 實例 14 : Ν-[(4Λ)-6-氟_3,4_二氩_2H-咣烯-4-基]-N，-丨(7/0-7· 羥基_5,6,7,8-四氫萘基]脲 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例12B 取代實例1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 7.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.13 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10-6.96 (m, 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 4.89-4.82 (m, 2H), 4.26 (ddd, J = 10.1, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = n.2, 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.88-2.62 (m, 3H), 2.31 (dd, y = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.18-2.04 (m, 1H), 2.01-i.gl (m, 2H), 1.66-1.50 (m, 1H); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+； [a]23D = + 66.10 (c ι·〇, i:i DMSO:CH3OH)。 實例 15 : N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基卜Ν，·【(7幻_7_ 羥基-S，6,7,8-四氩萘-1·基】脲 根據實例3C之程序，以實例12Β取代實例iD製備桿題化 合物。'H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.74 (d ,〜。 J ~~ 8.0 Hz, 1H)，7.49 (s，1H)，7.13 (d，J = 7.7 Hz, 1H)，7.1〇_6 % (m， 135371.doc -58- 200922549 3H), 6.82 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 7.5 Hz 1H), 4.90-4.81 (m, 2H)5 4.26 (ddd, J = 10.2, 6.6, 3.1 Hz, 1H), 4.13 (ddd, J = ii.3> 8.4, 2.9 Hz, 1H), 3.98-3.85 (m 1H), 2,90-2.62 (m, 3H), 2.32 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H)} 2.17-2.03 (m, 1H), 2.01-1.81 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, lH); MS (ESI) m/z 357 (M+H)+; [a]23D = +62.0。（c 1.0， DMSO:CH3OH)。 實例 16 : N_[(4及)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯 _ 4-基】_N’-(1-甲基-1H-0引峻-4-基）膝 實例16A : 6,8-二氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1A之程序，以1-(3,5-二氟-2-經基苯基）乙酮取 代1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物。Ms (DCI/NH3) m/z 230 (M+NH4)+。 實例 16B: (i?)-6,8-二氟-2,2-二甲基咣烷-4-胺，羥基-2·苯基乙酸鹽 根據實例1B、實例1C及實例1D所述之方法由實例16A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 214 (M+H)+。 實例 16C : N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣 烯-4-基】甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例16Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8·80 (s，1Η)， 8.05 (d, = 0.9 Ηζ，1Η)，7.69 (dd, J = 7.5，0.8 Hz, 1Η)， 7.32-7.15 (m, 3H), 6.99-6.94 (m, 1H), 6.80 (d, J = 8.3 Hz, lH),5.06-4.96 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, 13.3, 6.2 135371.doc -59- 200922549

Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s5 3H); MS (DCI/NHs) m/z 387 (M+H)+; [a]23D = +19.3 (c 0.73, MeOH)。 實例 17 : Ν_[(4/?)·6,8-二氟-2,2-二甲基 _3,4_二氫 _2Η·咣烯-4-基】-Ν’-異喹啉-5-基脲 •根據實例5之程序’以實例16Β取代實例丨c製備標題化 合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 9,29 (d，/= 0.8 Ηζ， 1H), 8.77 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, 8.1

Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7.04 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 5.10-5.01 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 2.00-1.81 (m, 1H)，1.46 (s，3H)，1.33 (s，3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [a]23D = +26.7 (c 0.70, CH3OH)。 實例 18 : N-[(4i?)-6,8-二氟·2,2·二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-Ν，-【（7Λ)-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 ' :t

“ 根據實例3C之程序，以實例4A取代實例3B且以實例16B 取代實例1D來製備標題化合物。iH NMR (300 MHz， DMSO-J6) δ 7.71-7.61 (m, 2Η), 7.17 (ddd, J = 11.5, 8.8, 3.0 Hz, 1H), 7.06-6.97 (m, 2H), 6.91 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.02-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93- 1-82 (m, 1H), 1.77 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.68-1.51 135371.doc •60· 200922549 (m，1H)，1.43 (s，3H)，1.30 (s，3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23D = +39.4。（c 1.0, CH3OH)。 實例 19 : N-[(4l?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯 _ 4_基]-Ν，-[(7^_7_羥基_5,6,7,8_四氫萘小基]脲 根據實例3C之程序，以實例16B取代實例ID來製備標題 化合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.72-7.62 (m， 2H)，7.17 (ddd’ J = 11.4, 8.7, 3.0 Hz，1H)，7.06-6.97 (m， 2H)> 6-9l (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), ί 5.02-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.98-3.86 (m, !Η), 2.91-2.61 (m, 3H), 2.37 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2-!9 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.77 (dd，《/ = 13.2，11.3 Hz，1H)，1.67-1.52 (m，1H)，1.43 (s， 3H)’ 1.30 (s，3H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+; [a]23D = +42.8° (c i.o, CH3OH)。 實例 20 : N-[(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯_4_ 基]-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氩萘-1-基]脲 i 實例2〇A : 8-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1 A之程序，以1 -(3-氟-2-經基苯基）乙酮取代ί _ (5-氟-2-羥基苯基）乙酮且使用丙-2-酮製備標題化合物。 MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。 實例206:(/?)-8-氣-2,2-二甲基》»克烧-4-胺，（及)_2-經基_2-苯 基乙酸盥 根據實例1B、實例1C及實例1D所述之方法由實例2〇A製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (M+H)+。 13537 丨.d〇c • 61 · 200922549 實例 20C : N-[(4jR)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基 Ι-Ν，-[(7Λ)-7-羥基 _5,6,7,8_四氫萘-1_基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例20Β 取代實例1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 7.70 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 4H), 6.87 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.99- 3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.36 (dd, J= 16.6, 7.8 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.76 (dd, J = 13.3，i〇 9 hz，1H)，1.67-1.51 (m，1H)，1.44 (s，3H)，1·31 (s，3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23D = + 35.80 (c l.o, CH3〇H)。 實例 21 : Ν-[(4/?)·8-氟-2,2-二甲基二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-[(7S)-7-羥基 _5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例20B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 7.69 (d，</ = 7.4 Hz, 1H)5 7.60 (s, 1H), 7.14-6.94 (m, 2H), 6.87 (td, J= 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.74 (d, 7.3 Hz, 1H), 5.04-4.92 (m, 1H), 4.86 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2.3 4 (dd, J = 16.5, 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dd, J = 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 2H), 1.76 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H) + ; [a]23D = +30.7° (c 1.0, CH3OH)。 135371.doc •62· 200922549 實例 22 : Ν-[(4Λ)-8·氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H_咣烯-4-基]-Ν’-異喹琳_5-基脲 根據實例5之程序，以實例20Β取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-t/6) δ 9.29 (d，J = 0.9 Ηζ，1Η)，8.78 (s, 1Η)，8.56 (d，6.0 Ηζ，1Η)，8.32 (dd，J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 11.3, 8.5, 2.9 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m, 2H), 5.08-4.91 (m, 1H), 2.31-2.03 (m, 1H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.32 (s, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 384 (M+H) + ; [cx]23d= +32.5 (c 0.63, CH3OH)。 實例 23 : N-[(4/J)-7-氟-2,2-二曱基-3,4-二氩·2Η-咣烯-4- 基]-Ν’-異喹啉-5-基脲 實例23Α : 7-氟-2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1Α之程序，以1 -(4-氟-2-羥基苯基）乙酮取代1 -(5-氟_2_羥基苯基）乙酮製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 212 (M+NH4)+。 實例23B:(及)-7_氟_2,2_二甲基咣烷_4-胺，羥基·2-苯 基乙酸里 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例23Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 196 (Μ+Η)+。 實例 23C · Ν-【(4/?)-7·氣 _2,2-二甲基-3,4-二氮-2Η-ρ克稀-4· 基】·Ν’·異喹啉-5·基脲 根據實例5之程序，以實例23Β取代實例1C來製備標題 135371.doc -63- 200922549 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-Α) δ 9.29 (s，1H)， 8.72 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.93 (d, 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.39-7.34 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), - 1.79 (dd, J = 13.2, 10.7 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.32 (m, 3H)。MS (DCI/NH3) m/z 366 (M+H)+; [ot]23D= +28.5 (c f 0.82, CH3OH)。 實例 24 N-[(4R)-7-氟·2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-N’-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）腺 根據實例1H之程序，以實例23B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.74 (s，1H)， 8.04 (s, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), Ί.3,1-1.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), c ' 5.03-4.93 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.20 (dd, y = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 2.00-1.73 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS • (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D = +11 (c 0.61, CH3OH) 〇 實例 25 : N-【(4i?)-8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4· 基】-N，-(l-曱基-1H_吲唑-4-基）脲 根據實例1H之程序’以實例20B取代實例1D來製備標題 化合物。iH NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 8.76 (s, 1H)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 135371.doc -64- 200922549 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.19-7.06 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.84 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 369 (M+H)+; [a]23D = +13 (c 0.67, CH3OH) ° 實例 26 : N-【(4i?)-2,2-二乙基-6-氣-3,4_ 二氨-2H-»7克稀-4_ 基】-N，-(l-甲基-1H-吲唑-4-基）脲 實例26A: 2,2-二乙基-6-氟咣烷-4-酮 在環境溫度下攪拌1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮（30.2 g，196 mmol)及 MeOH(3 00 mL)，且添加 3 -戊酮（41.6 mL，392 mmol)及》比洛。定（17.8 mL，216 mmol)。將混合物加熱至 60°C ’歷時62 h，此時LCMS分析展示完全轉化為產物。 將反應冷卻，濃縮至最小體積之MeOH且添加MTBE(300 mL)。以 2 N HC1(150 mL)、鹽水（60 mL)、2 N NaOH(150 mL)及鹽水（60 mL)洗滌有機物。使溶液通過矽膠塞（30 g)，以MTBE(150 mL)洗滌。濃縮濾液，得到淺棕色油狀 之標題化合物（38.8 g，175 mmol，89%)。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。 實例26B: 氟-2,2-二乙基咣烷_4_胺，（π卜2-羥基·2-苯 基乙酸鹽 根據實例1Β及實例ic所述之方法由實例26Α製備標題化 合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (Μ+Η)+。 實例 26C : N_[(4i?)-2,2-二乙基 _6_氟_3,4_二氩·2Η_咣烯 _4_ 基]-Ν，-（1-甲基-1Η-®弓丨峻_4_基）膝 135371.doc -65- 200922549 根據實例1H之程序’以實例26B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s，1H)， 8.05 (s, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.28 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.18 (d，= 8.3 Hz，1H)，7.09 (dd，/ = 9.4，3 2 Hz， 1H), 7.01 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1H), 6.83-6.77 (m, 1H), 6.77 (d，/ = 8.2 Hz，1H)，5.01-4.91 (m，1H)，4.01 (s, 3h), 2.19 • (dd, J — 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D = +9.2 (c 〇.61? f CH3OH)。 實例 27 . N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-p克締 _4_基卜n，_ 異喹啉-5-基脲 實例27A : 2,2-二甲基咣烷-4-酮 根據實例1A之程序，以1-(2-羥基苯基）乙蜩取代1-(5_氟_ 2-羥基苯基）乙酮且使用丙-2_酮來製備標題化合物。 (DCI/NH3) m/z 194 (M+NH4)+。 實例27B: W-2,2-二甲基咬烧_4_胺，（Λ)·2.經基_2苯基乙 U 酸鹽 根據實例IB、實例1C及實例1D所述之方法由實例"A製 • 備標題化合物。MS (APCI) m/z 178 (M+H)+。 ㈣ 27C: N__)_2,2_二甲基 _3，心二氣 _2h 異啥琳-5-基脲 ~N_ 化實_來製備標題 。物。H NMR (3〇〇 MHz，dmso·^ § 9 8.72 (s’ 1Η)，8.55 (d，j = 6 〇 Ηζ，1Η)，8 % (d，j ’ 135371,(j〇c • 66 - 200922549 1H)，7,94 (d，J= 6.1 Hz，1H)，7.76 (d，J= 8.1 Hz，1H), 7.63 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20-7.13 (m, 1H), 7.01-6.88 (mj 2H), 6.76 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86-1.74 (m，1H)，1.41 (s，3H)，！ 3〇 (s，3H)。MS (dci/NH3) m/z 348 (M+H)+; [a]23D = +34.1 (c 0.65, CH3OH)。 實例 28 : N-[(4/?)_2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】-Ν’-異喹啉_5_基腺 根據實例5之程序，以實例26Β取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-i/6) δ 9·29 (d，= 0.8 Hz, 1Η), 8.73 (s, 1H), 8.56 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09-7.14 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 4.93-5.02 (m, 1H), 2.20 (dd, J= 13.4, 6.1 Hz, 1H), 1.52-1.77 (m, 5H), 0.85-0.94 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D =+34.1 (c 0.46, CH3OH)。 實例 29 : N-[(4/?)-7氟·2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]-Ν’·1Η-吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，以實例23Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 13.02 (br s，1Η)， 8·71 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37-7-32 (m, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8.2 Hz, iH), 6.79-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 135371.doc -67- 200922549 5.03-4.93 (m，1H)，2.20 (dd，/ = 13.3，6.1 Hz，1H)，1.78 (dd，厂 13,2，1〇,8 Hz，1H)，1.42 (s，3H)，1.31 (s，3H); MS (DCI/NHs) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +34.7 (c 1.0, CH3OH) 〇 實例 30 · Ν-[(4Λ)-7-氟-2,2-二甲基-3,4_ 二氫 _2H_咬烯·4_ 基]-Ν’-[(7Λ)-7-經基_5,6,7,8_四氩萘4基]脲 根據實例3C之程序，以實例4八取代實例3Β且以實例23Β 取代實例ID來製備標題化合物。(3〇〇 mHz， DMSO-c/e) δ 7.70 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.34-

7.25 (m, 1H), 7,01 (t，/ = 7,8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.80-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.00-3.88 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.6, 7.7 Hz, 1H), 2.16 (dd, J = 13.3, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.70 (dd, J = 13.2, 10.9 Hz, 1H), 1.65-1.51 (m, 1H), 1.40 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/z 385 (M+H)+; [a]23〇 = + 20.20 (c 1.0, CH3OH)。 實例 31 : N-[(4/?)-7-氟·2,2·二甲基-3,4-二氩·2Η-咣烯-4-基]-Ν’-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1·基]脲 根據實例3C之程序，以實例23Β取代實例1D製備標題化 合物。】H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 7.70 (d，/ = 7.5 Ηζ，

1H), 7.58 (s, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 7.01 (t, /= 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.79-6.69 (m, 2H), 6.59 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 4.98-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.86 (m, 1H), 2.90-2.63 (m, 3H), 2.35 (dd, J 135371.doc • 68· 200922549 •3’7.5Hz，lH)，2.15(dd,J=13.2，6.1Hz，lH)，i.93_ 182 (m，1Ή), L70 (dd，/= 13.4，10.9 Hz, 1H)，1.65-1.51 (m’ 1H)，1,40 (s，3H)，1.28 (s，3H); MS (ESI) m/z 385 (Μ+Η)+· Γίνΐ23 7，叫 D = +26.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例 32 . N](4/f)_8-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咬稀·4_ 基】-Ν’-1Η-吲唑_4_基脲 根據實例2D之程序，以實例2〇Β取代實例1D來製備標題 化口 物。H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-g?6) δ 13.02 (br s，1H)， 8.74 (s，1Η)，8.08 (s，1Η)，7.67 (d，7.5 Hz, 1Η)，7.23 (t, J - 7·9 Hz，1H)，7.14 (d，= 7.4 Hz，1H)，7.11-7.07 (m， 2H), 6.88 (td, J = 8.0> 5.0 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.09-4.99 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, lH), 1.84 (dd, «7 = 13.3, 1〇 9 Hz，ih)，1.46 (s，3H)，1.3 3 〇, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 355 (M+H)+; [a]23D = +28.7° (c 〇.32) ch3oh)。 ’ 實例33 : Ν-【(4/?)·2,2-二甲基_7-(三氟甲基）_3,4_二氫-2H_咣 烯-4-基】·Ν，·（1-甲基-1H-吲唑-4-基）腺 實例33Α : 2,2-二甲基(三氟曱基）咣烷_4_酮 將2-經基-4-(三氟甲基）苯甲酸（ι〇·〇 g，48.5 mmol)及 THF(100 mL)之溶液冷卻至<5°C(内部溫度）且添加曱基鋰 (95 mL於Et20中之1.6 Μ溶液，152 mmol)，保持内部溫度 S20°C (減緩添加，曱烧產生）。添加甲基鐘後，使溶液升溫 至環境溫度且搜拌1 h。接著，將溶液再冷卻至1 〇 且以 EtOAc(100 mL)及2 N HC1(100 mL)謹慎處理。將反應混合 135371.doc -69- 200922549 物進一步以EtOAc(l 00 mL)稀釋，接著以水（1 〇〇 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌。將有機物部分乾燥（Na2s〇4)，過濾且濃縮 以得到1-(2-羥基-4-(三氟甲基）苯基）乙酮（1 〇.3 g)，其無需 進一步純化即可使用。 將以上粗1-[2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]乙酮（9.90 g，48.5 mmol)溶解於甲醇（1〇〇 mL)及丙酮（3.56 mL，48.5 mmol)中 且添加吡咯啶（8.02 mL，97.0 mmol)。將反應在環境溫度 下攪拌14 h ; LCMS展示反應完成。濃縮反應混合物且以 EtOAc(300 mL)稀釋，接著以水（1〇〇 mL)、2 N HCl(2xl00 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2xlOO mL)、水（50 mL)及鹽 水（20 mL)洗滌。將有機部分乾燥（Na2S04)、過濾、濃縮且 藉由矽膠層析法（梯度溶離，0-20% EtOAc/己烷）純化殘餘 物以得到白色固體狀之標題化合物（8.93 g，36.6 mmol， 75%)。MS (ESI) m/z 245 (M+H)+。 實例33B : (Ι?)-7·(三氟甲基）-2,2-二甲基咣烷-4·胺，（Λ)_2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例33Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 246 (Μ+Η)+。 實例 33C : Ν-[(4/?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫 _2Η_ 咣烯-4-基】-N，-(l-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例33Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.81 (s，ιη)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.54 J = 8.1 Hz, 1H), 7.32-7.23 (m, 2H), 7.18 (d, J = 8 3 Hz 135371.doc -70· 200922549 1H), 7.07 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 3.28 (s, 3H), 2.23 (dd, /= 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.86 (dd, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 1.42 (s5 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a]23D = +16° (c 0.78, CH3OH)。 實例 34 : N-[(4/?)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫_211-咣 烯-4-基】-Ν’-異喹啉_5_基脲

根據實例5之程序，以實例33Β取代實例1 C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 9.29 (d，*/ = 〇·8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, / = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.08-7.04 (m, 2H), 5.14-5.04 (m, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.87 (dd, J= 13.2, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23D = +26.8° (c 0.50, CH3OH) 〇 實例 35 : N-【(4/?)-6·氟-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】-Ν’-(3·甲基異喹啉_5_基）脲 實例35Α : 3-甲基-5_硝基異喹啉 向3 -甲基異啥琳（3.00 g，20.9 mmol)於濃硫酸（35 mL)中 之〇°C溶液中分4份添加固體硝酸鉀（2.33 g，23.0 mmol)。 將混合物在0°C下攪拌2 h，接著以冰稀釋。以50%水性 NaOH鹼化此混合物（pH 1〇)，以CH2C12(60 mL)萃取其。將 135371.doc -71- 200922549 有機相以鹽水（25 mL)洗滌，乾燥（NajO4)，過濾且在真空 中移除揮發物。以1:1 EtOAc-己烷濕磨所得固體，將其過 濾且風乾，產生黃色固體狀之標題化合物（1.60，878 mmol，42%) 〇 4 NMR (300 MHz，CDC13) δ 9.30 (s，ιΗ) 8.53 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.26 (d, J = g.l

Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.9, 5.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H); MS (ESI) m/z 189 (M+H)+。 實例3δΒ : 3-曱基異喹啉-5-胺 向實例 35A(1.60 g，8.82 mmol)於乙醇（45 mL)及 THF(45 mL)中之溶液中添加10% Pd/C( 100 mg)。將該溶液在環境 溫度下在1個大氣壓之氫氣下氫化16 h。經由石夕藻土塞過 濾混合物且在真空中蒸發揮發物。以1:1 CH2C12-己烷濕磨 所得固體且將其風乾’產生淺綠色固體狀之標題化合物 (1.31 g，8.29 mmol ’ 94%產率）。NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 9.00 (s, 1Η), 7.78 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 5.84 (s, 2H), 2.58 (s, 3H); MS (ESI) m/z 159 (M+H)+。 實例 35C : Ν-【(4Λ)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4- 基】-N'-(3-甲基異喹啉_5_基）腺 根據實例5之程序，以實例35B取代5-胺基異喹啉來製備 標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO_c/6) δ 9.19 1H)， 8.65 (s, 1H), 8.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H)，7.53 (t，j = 7·9 hz，1H)，7.12 (dd，= 9.5，3.0 Hz， 135371.doc -72· 200922549 1H), 7.02 (td, J = 8.4, 3.3 Hz, 2H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.00 (dd, J = 17.8, 7.4 Hz, 1H), 2.59 (d, J = 14.2 Hz, 3H), 2.20 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.83-1.71 (m, 1H), 1.38 (d, J = 19.2 Hz, 3H), 1.30-1.19 (m, 3H); MS (ESI) m/z 380 (M+H)+。 實例 36 : N -[(4/^)-2,2 -二甲基-3,4 -二氮-2H-P克稀-4-基】-N1-[(7及)-7-羥基-5,6,7,8·四氩萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例27Β 取代實例ID來製備標題化合物。4 NMR (300 MHz, DMSO-i/6) δ 7.71 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.28 (d, y = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.89 (td, J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 6.77-6.70 (m, 2H), 5.01-4.89 (m, 1H), 4.86 (d, J= 4.1 Hz, 1H), 3.99-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J =16.5, 7.7 Ηζ,ΙΗ), 2.15 (dd, /= 613.2, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.69 (dd, J = 13.2, 10.8 Hz, 1H), 1.63-1.51 (m, 1H), 1.39 (s, 3H), 1.28 (s, 3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H)+; [a]23D +28.0。（c 1.0, CH3OH)。 實例 37 : N-[(4/?)-2,2-二甲基-3,4-二氩-2H-咣烯 _4-基]-N，-輕基 _5,6,7,8-四氮茶-1-基]腺 根據實例3C之程序，以實例27B取代實例ID來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO-c/6) δ 7.72 (d, / = 7.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J =7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 135371.doc -73· 200922549 2H)’ 6·73 (dd，8.2, 1.2 Hz，2H)，5.01-4.89 (m，1H)，4.85 (d, J ~ 4.2 Hz, 1H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.89-2.64 (m, 3H), 2·35 ㈣’ J = 16·4, 7.7 Hz，1H), 2.15 (dd，J = 13.2, 6.2 Hz, 1H)’ 1.92-1.82 (m，1H)，169 (dd，j = 131，1〇 9 Hz，m)， ^64'1’52 (m，1H)，139 (s，3H)，1.27 (s，3H); MS (ESI) m/z 367 (M+H) ； [a]23D +33.5° (c 1.0, CH3OH) ° 實例 38 · Ν·[(4Λ)_6•氟 _2,2 二甲基·3,4.二氩 _2H 咬稀 _4_ 基】-N’-異喹啉基脲 根據實例5之程序，以8-胺基異喹啉（Combi-Blocks)取代 5-胺基異啥琳來製備標題化合物。1h nmr (3〇〇 MHz, DMSO-^6) δ 9.52 (s, 1Η), 9.00 (s, 1H), 8.51 (d, J= 5.7 Hz, 1H)，8.18 (dd，J = 7.6, 0.8 Hz，1H), 7,80 (d，·/ = 5.2 Hz, 1H), 7.71 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 9.5, 2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 13.4, 3.6 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.01 (dd, J = 17.9, 7.3 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 13.2, 6.2 Hz, 1H), 1.79 (dd, J = 13.1, 11.0 Hz, 1H), 1.41 (S} 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI) m/e 366 (M+H)+。 實例39 : N-[(4i〇-2,2-二甲基-7-(三軋甲氧基）_3,4-二氩-2H-p克稀-4-基]-曱基-1H-B弓丨咕-4-基）腺 實例39A : 2,2_二曱基_7_(三氟甲氧基）Ρ克烧_4_酮 將伊頓試劑（225 mL)加熱至70°C且添加3-曱基丁 -2-稀酸 (28.1 g ’ 281 mmol)及 3-(三氟甲氧基）苯酚（25.0 g，140 mmol)。30 min後’再添加3-甲基丁 .2-稀酸（1當量，14 g) 135371.doc -74- 200922549

且持續加熱。30 min後，再添加伊頓試劑（15〇 mL)且持續 加熱35 min。冷卻深色溶液且將其傾入冰中。以玢2〇(3〇〇 mL)萃取水性懸浮液且以水（75 mL)及鹽水（5〇 mL)洗滌有 機部分。將有機部分乾燥（Na2S04)，過濾，濃縮且藉由矽 膠層析法（梯度溶離，〇_20% EtOAc/己烷）純化，產生白色 固體狀之標題化合物（11.7 g，45 〇 mmol，32%)。MS (ESI) m/z 261 (M+H)+ » 實例39B :(及)-7_(三氟甲氧基）_2,2_二甲基咣烧_4_胺，（Λ)_ 2-羥基-2-苯基乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D所述之方法由實例39Α製 備標題化合物。MS (DCI/NH3+) m/z 262 (Μ+Η)+。 實例39C : Ν_[(4Ι〇-2,2-二甲基-7-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H·咬烯·4-基】·Ν，·(1_甲基_1H•吲唑_4·基）膝 根據實例1H之程序，以實例39B取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.75 (s，1H)， 8.04 (d，= 〇 9 Ηζ，1Η)，7.70 (dd，= 7.5，0.8 Ηζ，1Η)， 7·43 (dd, j = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7-17 (dt, j = 8t4) 0.8 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J= 8.5, 2.5, 1.2 Hz> 1H), 6.78-6.73 (m, 2H), 5.06-4.97 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.18 (m, 1H), 1.82 (dd, J = 13.3, 10.9 Hz, 1H), 1<43 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 435 (M+H)+; [a]23D +6.2。（c 0.53, CH3OH)。 實例40 : ν-[(4/〇·2,2-二甲基·7_(三氟甲氧基）-3,4-二氩· 2H-咣烯-4-基]-N，_異喹啉-5-基脲 135371.doc -75· 200922549 根據實例5之程序，以實例39B取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ 9.29 (d, ·/ = 〇·8 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), Ί.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.45 (dd, J= 8.5, 1.0 Hz, 1H), 7.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.92 (ddd, 8.5, 2.5, 1.3 Hz, 1H), 6.75 (dd, J = 2.5, 1.1 Hz, 1H), 5.08-4.99 (m, 1H), 2.22 (dd, J = π.3} 6.1 Hz, 1H), 1.83 (dd, J = 13.3, 10.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 432 (M+H)+; [a]23D +7 5。（c 〇 45, Ch3〇h)。 實例41 : N-【(4j?)_2,2_二甲基·7_(三氟甲基）_3,4_二氩_2H咣 稀-4_基】-]\’-111-*»5丨蜂-4-基膝 根據實例2D之程序，以實例33B取代實例ID來製備標題 化合物。1H NMR (3〇〇 MHz, DMSO〇 δ 13.02 (br s，1H)， 8.77 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz，1H)，7·07 (d，《/= ι·8 Hz, 1H), 6.81 (d，8.4 Hz, 1H), 5.12-5.03 (m, 1H), 2.23 (dd, J = 13.2, 6.1 Hz, 1H), 1.90-Ul (m，1H)，1_44 〇, 3H), 1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [a]23D +21.4。（c 0.30, CH3OH)。 實例42 : N-[(4及)_2,2-二甲基-8·(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]-N’-(l-曱基_1Η_β弓丨唑·4基）脲 實例42Α: 1-(甲氧基甲氧基）_2 (三氟甲基）苯 將2-(三氟甲基）苯酚（12.0 g，74.0 mmol)於二氯甲烷（49 135371.doc -76· 200922549 mL)中之溶液冷卻至5°C，且逐滴添加N，N-二異丙基乙胺 (25.9 mL，148 mmol)及甲氧基甲基氯（8.43 mL，111 mmol) ’保持内部溫度$15°C。在環境溫度下攪拌15 min 後，以MTBE(250 mL)稀釋反應混合物且以2 N HC1(2><50 mL)、水（50 mL)、2 N NaOH(2x30 mL)、水（30 mL)及鹽水 (3 0 mL)洗務。將有機部分乾燥（Na2S04)，過渡且濃縮，產 生標題化合物（14.1 g，68.4 mmol，92%)，其無需進一步 純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。 實例42B : 2-羥基-3-(三氟甲基）苯曱酸 將實例 42A(14.1 g，68.4 mmol)於 THF(68 mL)中之溶液 冷卻至-20°C且緩慢添加正丁基鋰（30.1 mL於己烷中之2.5 Μ溶液，75.0 mmol) ’保持溫度在〇°c。在-5至5°C下70 min 後’將反應混合物冷卻至-20°C且經由棕色漿料鼓入c〇2氣 體’保持溫度$-10 °c。反應由棕色聚料變成深紫色溶液變 成黃色溶液。10 min後，將反應混合物進一步冷卻至_2〇。〇 且以2 N HC1(68 mL，140 mmol)處理。為促進反應混合 物’再添加濃HC1(17 mL，總計5當量4M HC1)。30 min 後，添加 MTBE(70 mL)，且以2 N NaOH(70 mL)及水（70 mL)萃取有機部分。以2 N HC1(98 mL)酸化水層且以二氯 曱烧（2\14〇1^)萃取其。將有機部分乾燥^&2804)，過濾 且濃縮，產生黃色固體狀之標題化合物（148 g，718 mmol ’ 99%)，其無需進一步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 207 (M+H)+。 實例42C: 1-(2-羥基-3-(三氟甲基）苯基）乙酮 135371.doc •77- 200922549 將實例 42Β(14·1 g，68·4 mmol)於 THF(70 mL)中之溶液 冷卻至5°C且添加甲基鋰（133 mL於Et20中之1.6M溶液， 212 mmol) ’保持溫度仝⑼^ (減緩添加，曱烷產生）。移除 冷卻水浴且1 0 min後，藉由LCMS證實反應混合物完成。 將反應冷卻至l〇°C且添加EtOAc(140 mL)及2 N HC1(140 mL)。分溶各層且以水（7〇 mL)及鹽水（28 mL)洗滌有機部 分。將有機部分乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮以得到橙色油 狀之標題化合物（14.0 g，68.6 mmol，99%)，其無需進一 步純化即可使用。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+NH4)+。 實例42D : 2,2-二甲基-8-(三氟甲基）咣烷-4-酮 在環境溫度下將粗實例42C( 13.9 g，68.4 mmol)、甲醇 (140 mL)、2-丙酮（10.1 mL，13 7 mmol)及 °比 11 各。定（6.22 ml，75.0 mmol)之溶液攪拌 16 h。添加 EtOAc(430 mL)且以 水（140 mL)、2 N HCl(2x70 mL)、水（70 mL)、2 N NaOH(2x70 mL)、水（70 mL)及鹽水（30 mL)洗滌溶液。將 有機部分乾燥（Na2S04)，過濾且濃縮。藉由矽膠層析法（梯 度溶離，0-25% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以得到灰白 色固體狀之標題化合物（9.04 g，37.0 mmol，5 4%總產 率）。MS (DCI/NH3) m/z 262 (M+NH4)+。 實例42E : (/?)-8-(三氟甲基）-2,2-二甲基咣烷-4-胺， 羥基-2-苯基乙酸盥 根據實例1B、實例1C及實例1D中所述之方法由實例42D 製備標題化合物。MS (DCI/NH3 + ) m/z 246 (M+H)+。 實例 42F : Ν-[(4Λ)-2,2-二甲基·8·(三氟曱基）-3,4-二氩-2H- 135371.doc •78- 200922549 基]-Ν’-(ι_甲基_1Η_β引唑_4基）腺 合I據實：之程序’以實例_代㈣ NMR (3〇〇 mHz, DMSO-^6) δ ppm 8>?9 8.05 (d j = n Λ (s，1H), ' °-9 Hz, 1H), 7.69 (dd5 J = 7.5, 〇.7 Hz IH) •59'7-63 (m, 1H), 7.51 (d, 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d j= 7 7 -), ,〇6 (t, ,7 H2j 1H)；6 79 Hz，1H), 5.11-5.01 (m，1H)，4.G1 (s，3H)，2 25

(dd’ 13.3, 6.3 Hz，1H)，1.90 (dd，/= 13.3, 10.8 Hz 1H) 1 4 4( τ 了 / ’ .2 (S，3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 419 (M+H)+; [a] D +14。（c 0.68, CH3OH)。 實例43 N-[(4及)_2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4_二氣克 烯-4·基】-Ν’-異喹啉-8_基脲 根據實例5之程序，以實例33Β取代實例1C且以8-胺基異 唾淋取代異喹啉胺來製備標題化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-^6) δ 9.52 (s, 1Η), 9.04 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 8.21-8.15 (m, 1H), 7.80 (dd, J = 5.7, 0.5 Hz, 1H), 7.71 (t，J = 7 9 Hz, ih)，7.64-7,55 (m，2H)，7.29-7.23 (m, 1H), 7.06 (d, /= 8.5 Hz, 2H), 5.07 (d, 7= 8.3 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.94-1.82 (m, 1H), 1.45 (s5 3H)，1.33 (s，3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+。 實例44 : 1^-【(4及)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-211-咣 烯-心基】-1^、異喹琳-5-基脲 根據實例5之程序，以實例42E取代實例1C製備標題化 合物。’H NMR (3〇〇 MHz，DMSO〇 δ 9.31 (s，1H)，8.75 135371.doc -79- 200922549 (s 1H) g c ’ ’ ·56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 7.7 Hz, 1H), . ’ "6·1 Hz, 1H), 7.78 (d, J - 8.1 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m，2H)，7 5? rrl r (d，J = 7 8 Hz，1H)，7.06 (t，= 8.3 Hz，2H)， 5.13-5.03 i ττΛ ^ vm, ih), 2.27 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.00-•(瓜’ 1H)，“4 (s，3H)，1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H) ; [a]23D +23.8。〇 G.65, CH3OH)。 實例45 . Ν·[(4及)_2,2-二甲基-8-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H_咬 烯·4-基]_ΝΜΗ_η5丨唾_4_基脲 根據實例2D之程序，以實例42E取代實例1D來製備標題 化 口 物 ° H NMR (3〇〇 MHz，DMSO-c/6) δ 13.02 (br s，1Ή)， 8'77 (S, 1H)s 8·09 (s, 1H), 7.66 (d, 7 = 7.5 Hz, 1H), 7.63- 7.59 (m, 1H), 7.51 (d5 J = 7.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16-6.94 (m, 2H), 6.81 (d, 8.4 Hz, 1H), 5.11-5.02 (m, 1H), 2.26 (dd, J= 13.3, 6.2 Hz, 1H), 1.90 (dd, J = 13.3, 10-9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (DCI/NH3) m/z 405 (M+H)+; [a]23D +13.8。（c 0.45, CH3OH)。 實例 46 : N-[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基】_Ν’-(1·甲基_1H-吲唑-4-基）脲 實例46A· 2,2-二乙基-7-氣咬烧-4-明 根據實例26A之程序，以ι·(4·氟-2-羥基苯基）乙酮取代 1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物。MS (ESI) m/z 240 (M+NH4)+。 實例46B: (i?)-2,2·二乙基-7-氟咣烷-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例46A製備標題 135371.doc -80- 200922549 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 224 (M+H)+。 實例 46C _ 二 6 基-7-氟-3,4_ 二氫-2H-p克締-4_ 基】-n，-(i_甲基服 根據實例1H之程序，以實例46B取代實例1〇來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO〇 δ 8.73 (s，1H)， 8.04 (d，/ = 0.9 Ηζ，1Η)，7.70 (dd，·/ = 7.5，0·7 Ηζ，1Η)， 7-37-7.25 (m, 2H), 7.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.78-6.70 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 10.6, 2.6 Hz, 1H), 5.00-4.90 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.77-1.51 (m, 5H), 0.99- 0.86 (m，6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [〇t]23D +1.0。 (c 0.58, CH3OH)。 實例 47 : N-[(4/?)-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）_3,4_二氫 _2H-咣 烯基]-N、[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8·四氫萘小基】腺 根據實例3C之程序’以實例4A取代實例3B且以實例42£ 取代實例ID來製備標題化合物。iH NMR MHz， DMSO-c?6) δ 7.69 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.10-6.97 (m, 3H), 6.74 (d, /= 7.4 Hz, 1H), 5.07-4.94 (m, 1H), 4.86 (d, J =4.2 Hz, 1H), 4.00-3.87 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J = 16.5, 7.7 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H) 1.93-1.75 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H) + ; [a]23D +28.2。（c j 〇, CH3OH)。 實例 48 : N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-襄-3,4-二氫-211-«»克稀 135371.doc • 81 - 200922549 基]-N、異喹啉基脲

根據實例5之程序，以實例46b取代實例1C來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSOd6) δ 9.28 (d，= 0.8 Ηζ» 1Η), 8.71 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J =7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.66-7.57 (m, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.76 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.66-6.56 (m, 1H), 5.01-4.92 (m, 1H), 2.20 (dd, J = 13.5, 6.0 Hz, 1H), 1-79-1.54 (m, 5H), 0.95-0.84 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+; [a]23D +8.8。（c 0.25, CH3OH)。 實例 49 : N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）·3,4-二氩·2Η-咣 烯甲基-1Η-吲唑_4_基）脲 實例49Α : 2,2-二乙基-7-(三氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例26A之程序，以1-[2-羥基-4-(三氟甲基）苯基]乙 酮（如實例33 A中所述來製備）取代1 -(5-氟-2·•羥基笨基）乙嗣 製備標題化合物。MS (ESI) m/z 273 (M+H)+。 實例49B :(及)-2,2·二乙基-7-(三氟甲基）咣烷冰胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例49Α製備桿題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 274 (Μ+Η)+。 實例 49C : Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）_3,4-_ 一1 風 _2Η- 咣烯-4-基】_Ν’_(1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例49Β取代實例1D製備^ s 合物。NMR (300 MHz, DMSO-g?6) δ 8.80 1Τ 、，叫，8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H) 7 ., ’.54 (d，j = 135371.doc -82 - 200922549 8.1 Hz’ 1Η)’ 7·29 (d，J = 8」Hz，⑴)，7 27 7 22 (叫 lH)， 7.18 (d，> 8.3 Hz，1H)，7.〇8 (d，j =】8 Hz，m)，6 8〇 ⑷ 7 U Hz，1H)，5.09-4.99 (m，1H)，4.〇i (s，3h)，2.28_2.i9 (m，1H)，1.85-1.53 (m，5H)，〇.96_〇 87 (m，6H); MS (dci/NH3) m/z 447 (M+H)+;[a]23D+8.6。㈣·57，CH3〇h)。 實例5〇 : N·[(卿2,2-二乙基{氣_3,4_二氩·2h咬稀_4_ 基】-Ν’-(1-甲基·1Η-吲唑·4-基）服 實例5〇Α : 2,2-二已基-8·氟咣烷_4_網

根據實例26Α之程序，以1-(3-1-2-羥基苯基）乙酮取代 1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮製備標題化合物 。MS (DCI/NH3) m/z 240 (M+NH4)+。 實例50B. (Λ)-2,2-二乙基氟咬烧_4_坡 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例5〇A製備標題 化合物。MS (DCI/NH3 + ) m/z 224 (Μ+Η) + · 實例 50C : Ν-[(4Ι?)-2,2_二乙基 氟 _3,4-二氫-2Η-咣烯-4· 基]-N’-(l-曱基-1Η-0引嗤-4-基）腺 根據實例1Η之程序，以實例5〇β取代實例id來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO〇 δ 8.75 (s，1Η)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 7.5, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.06-7.19 (m, 3H), 6.88 (td, J = 7.9, 5.0 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.28-2.19 (m, 1H), 1.83-1.58 (m, 6H), 0.96-0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 397 (M+H)+; [a]23D +7.2° (c 0.57, CH3OH)。 135371.doc 83- 200922549 實例51 · N-[(4i?)-2,2-二乙基-7_(三乾甲基)_3,4-二氮如味 烯-4-基卜N，-異喹啉_5_基脲 根據實例5之程序，以實例49B取代實例^來製備標題 化 5 物 H NMR (300 MHz，DMSO-〇f6) δ 9.29 (d，= 0.6

Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.56 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.33 (dd, J 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.68-7.49 (m, 2H), 7.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, 7= 11.8, 4.9 Hz, 2H), 5.04 (s, 1H), 2.24 (dd, / = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.80-1.50 (m, 5H), 1.00-0.80 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 444 (M+H)+; [a]23D +24.3° (c 0.14, CH3OH)。 實例 52 : N-[(4/?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν，-[(7Λ)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲 根據實例3C之程序，以實例4Α取代實例3Β且以實例50Β 取代實例1D來製備標題化合物。4 NMR (300 ΜΗζ， DMSO-i/6) δ 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.13-6.95 (m, 4H), 6.86 (dt, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 6.73 (d, 7= 7.4 Hz, 1H), 5.01-4.88 (m, 1H), 4.86 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 3.97-. 3.87 (m, 1H), 2.90-2.65 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.5, 7.6 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 6.1 Hz, 1H), 1.94-1.81 (m, 1H), 1.78-1.50 (m, 6H), 0.90 (dt, J = 12.1, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H)+; [ot]23D +22.10 (c 1.0, CH3OH)。 實例 53 : N-[(4i?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氩-2H-咣 烯_4·基]-N，-[(7及）-7-羥基_5,6,7,8-四氫萘-1-基】脲 135371.doc •84· 200922549 根據實例3C之鞀广

低序，以實例4A取代實例3B且以實例33B 取代實例1D來塑彳A 衣爾標題化合物。1H NMR (300 MHz， DMSO-^) δ 7 69 να, ./= 7 9 Hz, 1Η), 7.63 (s, 1Η), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1H) 7 0/1 Λ24 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 7.07-6.97 (m，3H)，6.74 (d / 一 、，J — 7.5 Hz，1H)，5.08-4.95 (m，1H)，4.87 (d, J = 4.1 Hz im , 5 Lti), 4.00-3.86 (m, 1H), 2.91-2.64 (m, 3H), 2.35 (dd, J — c ~ 7.7 Hz, 1H), 2.20 (dd, J = 13.3, 6.2 Hz, 1H)’ i’93.1.83 (m，叫，1.77 (dd，= 13.0，11.5 Hz, 1H)，

^67-1’51 (m’ 1H)，143 (s，3H), 1.31 (s, 3H); MS (ESI) m/z 435 (M+H) ; [a]23〇 +34.8。〇 1,0, CH3OH)。 實例 54 . N-[(4/?)-2,2-二乙基 _6·氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基Ι-Ν’-[(7Λ)-7-羥基·5,6,7,8_四氫萘_1_基】脲 根據實例3C之程序，以實例4a取代實例3Β且以實例26Β 取代實例1D來製備標題化合物。 ]H NMR (300 MHz, DMSO-J6) δ 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.60 (s，1H)，7.08-6.94 (m，4H)，6.83-6.70 (m，2H)，4.96-4.84 (m, 2H), 3.98-3.87 (m, 1H), 2.90-2.64 (m, 3H), 2.34 (dd, J = 16.4, 7.7 Hz, 1H), 2.15 (dd, J = 13.5, 6.2 Hz, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.72-1.47 (m, 6H), 0.88 (dt, J= 11.9, 7.4 Hz, 6H); MS (ESI) m/z 413 (M+H) + ; [a]23〇 +26.4° (c 1.0, CH3OH); MS (DCI/NH3) m/z 394(M+H)+; [a]23D +8.8° 〇 0.25, CH3OH)。 實例55 : Ν-【(4Λ)-2,2·二乙基-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫· 2H-1*克稀-4-基】-N’-(l -甲基-1Η-β弓丨嗅·4_基）膝 -85 - 135371.doc 200922549 實例SSA: W甲氧基甲氣基)_2_(三氟甲氧基）苯 柯據實例42A之程序，以2_(三氟甲氧基）苯紛取代2_(三 氣曱基）苯私來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 222 (M+H)+。 實例S5B : 2-羥基_3_(三氟甲氧基）苯甲酸 根據實例42B之程序，以實例55A取代實例42A來製備標 題化合物。MS (DCI/NH3) m/Z 223 (M+H)+。 實例55C: 1·(2-經基_3_(三氧甲氧基）苯基）乙酮 根據實例42C之程序，以實例55B取代實例42B來製備標 喊化合物。MS (DCI/NH3) m/z 238 (M十NH4)+。 實例55D . 2,2_二乙基_8_(三氟甲氧基）p克烷_4酮 根據實例42D之程序’以實例ye取代實例42c且以3-戊 睏取代2-丙酮來製備標題化合物。ms (DCI/NH3) m/z 306 (M+NH4)、 實例55E : (i?)-8-(三氟甲基）_2,2-二甲基咣烷-4-胺，（及)-2-羥基-2-苯基乙睃鹽 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例55D製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 290 (M+H)+。 實例55F : N-[(4/〇-2,2-二乙基_8_(三氟甲氧基）·3,4_二氫_ 2Η-咣烯-4-基]曱基-1Η-吲唑-4-基）脲 根據實例1Η之程序，以實例55Ε取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.75 (s, 1Η), 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 6.7 135371.doc •86- 200922549

Hz, 1H)，7.18 (d，j = 8 3 Hz，1H)，6.97 (t, / = 7·9 Hz，1H)， 6.80 (d, J - 8.3 Hz, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.0 Hz, 1H), 1.84-1.56 (m, 5H), 0.96- 0.87 (m，6H); MS (DCI/NH3) m/z 463 (M+H)+。 實例 56 · Ν·【(4Λ)-2,2-二乙基 _6-氟·3,4-二氫-2H-咣烯-4-基】甲基異喹啉_5_基）脲 根據實例5之程序，以實例35B取代異喹啉-5-胺且以實 例26B取代實例1C來製備標題化合物。iH NMR (3〇〇 MHz， DMSO-A) δ 9.19 (s，iH)，8.64 (s，1H)，8.27 (dd，J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz 1H), 7.12 (dd, J= 9.4, 3.2 Hz, 1H), 7.07-6.96 (m, 2H), 6.81 (dd, J = 8.9, 4.9 Hz, 1H), 5.04-4.91 (m, 1H), 2.66 (s, 3H) 2.30-2.15 (m，1H)，1.78-1.50 (m，5H)，0.96-0,77 (m，6H). MS (DCI/NH3) m/z 407 (M+H)+。 實例 57 : N-[(4i〇-2,2-二乙基-8-氟 _3,4-二氫 _2Ϊ^克歸 * 基]異喹啉-S_基脲

根據實例5之程序’以實例5〇B取代實例丨c來製備f θ 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-c/6) δ Q 98 γ } ° (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.55 (d, /= 6.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 7 7 ’

Hz, 1H), 7.93 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 1.11 (d, y = 8 , M， 1 Hz，1H)， 7.63 (t, 7 = 7.9 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 7<02 (d Hz，1H)，6.89 (td，/ = 7.9, 5.0 Hz，1H)，5.07.4 98 (m . 2.24 (dd, J= 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.84-1.53 ?

Vm, iH), 〇 96_ 0.87 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 394 (M+H)+ 135371.doc -87 - 200922549 + 27.9° (c 0·5 1，CH3OH)。 實例 58 : N-[(4i?)-2,2-二 6 基-6·氟-3,4-二氫·2Η-咣烯-4-基]·Ν’-1Η·吲唑-4-基脲 根據實例2D之程序，使用實例2C且以實例26Β取代實例 1D來製備標題化合物。NMR (300 MHz，DMSO-rf6) δ 13.01 (br s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.97-7.11 (m, 3H), 6.83-6.76 (m, 2H), 5.01-4.91 (m, 1H), 2.19 (dd, 13.4, 6.2 Hz, 1H), 1.76-1.52 (m, 5H), 0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 383 (M+H)+; [a]23D +31.6。（c 0.76, CH3OH)。 實例59 : N_(l-甲基-1H-吲唑-4-基）-Ν’-[(4/〇-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]脲 實例59A : 8-(三氟甲基）咣烷-4-酮 根據實例42D之程序，以三聚甲醛取代2-丙酮製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 234 (M+NH4)+。 實例59B : (/?)-8-(三氟甲基）咣烷-4-胺，（Ι?)·2-羥基-2-苯基 乙酸鹽 根據實例1Β、實例1C及實例1D中所述之方法由實例59Α 製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 218 (Μ+Η)+。 實例 S9C : Ν-(1-甲基·1Η_ 吲唑-4-基）-Ν，-[(4/?)-8-(三氣甲 基）-3,4-二氩-2H-咣烯-4-基]脲 根據實例1Η之程序，以實例59Β取代實例1D來製備標題 化合物。NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.61 (s，1Η) 8·〇〇 (s, 1Η), 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = ?>5 Hz 135371.doc -88· 200922549 1Η), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.33-7.23 (m, 1H), 7.16 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.08 (app t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 5.08-4.91 (m, 1H), 4.55-4.39 (m, 1H), 4.37-4.23 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 391 (M+H)+;· [a]23D +82.2。（c 0.55, MeOH)。 實例 60 : N-[(4/〇-2,2-二乙基 _6,8-二氟-3,4-二氫-2H-咣稀-4-基】-N’-(l_甲基-1H-吲唑_4-基）脲 實例60A: 2,2-二乙基-6,8-二氟ι»克烧嗣 根據實例26Α之程序，以ΐ-(3,5-二氟-2-羥基苯基）乙酮取 代1-(5-氟-2-羥基苯基）乙酮來製備標題化合物。MS (DCI/NH3) m/z 258 (M+NH4)+。 實例60B : (Λ)-2,2-二乙基-6,8_二氟p克炫-4-胺 根據實例1B及實例1C中所述之方法由實例6〇A製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 242 (M+H)+。 實例 60C : N-[(4i?)-2,2-二乙基·6,8-二氟 _3,4-二氫-2H-咬 烯-4·基]-Ν’-(1·甲基-1H-吲唑-4·基）脲 根據實例1Η之程序，以實例60Β取代實例1D來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) δ 8.79 (s，1Η)， 8.05 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.37-7.09 (m, 3H), 6.96 (d, J= 9.3 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 4.98 (t, J = 12.6 Hz, 1H), 4.02 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 2.23 (dd, J = 13.6, 6.2 Hz, 1H), 1.90-1.49 (m, 5H), 0.90 (dt, J = 10.9, 7.5 Hz, 6H); MS (DCI/NH3) m/z 415 (M+H)+; [a]23D + 140 〇 0.58, CH3OH)。 135371.doc -89- 200922549 200922549 一氣-2H-咬稀-4- 實例 6i : ]^_[(4/?)_6_氟_2,2_二丙基 3,4 基]甲基嗤_4_基）腺 實例61A : 2,2-二丙基-8-氟咬烧·4-酮 根據實例26Α之程序，以4_庚明取代3_戊_來製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 268 (Μ+ΝΗ4)+。 實例61Β :(及)-6-氟-2,2-二丙基咣烷_4-胺 根據實例1Β及實例1C中所述之方法由實例6以製備標題 化合物。MS (DCI/NH3) m/z 252 (Μ+Η)+。 實例 61C · ν·[(4/?)_6·氣 _2,2-二丙基·3,4·二氫 _2Η_咬稀 _4_ 基]·ν’-(ι -甲基·1H_m4_ 基）脲 根據實例1H之程序，以實例61B取代實例⑴來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO-A) δ 8.74 (s，1H)， 8.04 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (d, J 7.7 Hz，1H)，7.09-6.96 (m，3H)，6.81-6.74 (m, 2H)， 4-99-4.90 (m, iH), 4.01 (Sj 3H), 2.18 (άά, J = 13.4, 6.1 Hz, 1H)’ 1·78-1·2ό (m，9H)，0.94-0.85 (m, 6H); MS (DCI/：NH3) m/Z 425 (M+H) ; [a]23D +15。（c 0.62, CH3OH)。 實例 62 : N-[(4斗2,2-二乙基 _8_ 氣 _3,4_ 二氩 _2Hj克烯 _4_ 基]·Ν·-(3-甲基異喹啉_s_基）脲 根據實例5之程序’以實例35]5取代異喹啉_5_胺且以實 例5〇B取代實例lc來製備標題化合物。nmr (3〇〇 MHz, DMS〇〇 δ 9.18 (s，1H)，8.64 (s，1H)，8.29 (dd，7.7, 11 Hz, 1H), 7.78-7.68 (m, 2H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 713 (dd, J = 20·6» 9-4 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 13537I.doc -90- 200922549 6.89 (td, J = 8.0, 5.0 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H) 2 以， Λ 人65 (s, 3H)， 2.24 (dd, 13.6, 6.1 Hz, 1H), 1.85-1.53

Vm，5H)，〇.98- 0.81 (m，6H); MS (ESI) m/z 408 (M+H)+。 實例 63 : N-1H-吲唑-4-基-N’-[(4i〇-8-(三氡甲基）·3 4 2H-咣烯_4-基]脲 根據實例2D之程序，以實例59B取代實例1〇製備押題化 合物。NMR (300 MHz, DMSO-A) δ 13 〇1 卜 1TT、 vs, 1H), 8.58 (s，1H)，8.03 (s，1H)，7.67 (d，7.3 Hz, 1H)，7.62 (d J = 7.6 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28-7.16 (m, iH) 7.13-7.03 (m, 2H), 5.07-4.91 (m, 1H), 4.52-4.39 (m, 1H) 4.35-4.21 (m, 1H), 2.32-1.97 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 377 (M+H)+; [a]23D +83.3。（c 0.61，MeOH)。 實例64 : N-異喹啉·5_*_Ν，-丨(42〇·8_(三氟甲基）_3,4二氫_ 2H-咬烯-4-基]腺 根據實例5之程序，以實例59B取代實例1(：來製備標題 化合物 ° NMR (3〇〇 MHz，DMSOO δ 9.28 (s，1H)， 8.60 (s, 1H), 8.54 (d, J= 6.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J = 7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 6il Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.68-7.51 (m, 3H), 7.21 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.08 (app t, / = 7.7 Hz, 1H), 5.10-4.9! (m, 1H), 4.54-4.40 (m, 1H), 4.38-4-22 (m, 1H), 2.31-2.01 (m, 2H); MS (DCI/NH3) m/z 388 (M+H)+; [a]23D +78.9。（c 0.55, 1:1 CH2Cl2-MeOH)。 實例65 : 氟_22•雙（氟甲基）咣烷_4基】_3-(3_曱基 異喹啉-5-基）脲 135371.doc -91 - 200922549 實例65A: 6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_酮 根據實例1A之程序，使用羥基苯基）乙酮且以 1，3-一氟丙-2-酮取代丙_2_酮來製備標題化合物。Ms (dcj) m/z 248 (M+NH4)+ 〇 實例65B: 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4-醇 根據實例1B之程序，以實例65A取代實例丨八來製備標題 化合物。 MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。 實例65C: 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4-胺 將實例 65B(2.60 g，11.2 mmol)於 THF(52 mL)中之溶液 冷卻至<5°C。向此溶液中添加丨，8_二氮雜雙環[5 4 〇]十一 _ 7-烯（2.51 mL，16_8 mmol)，接著添加二苯基磷醯基疊氮 化物（3，14 mL，14.6 mmol)，保持溫度$5。〇(無放熱）。在 S5°C下2 h後’使反應升溫至環境溫度且攪拌14 h，此時 LCMS指示反應完成。將反應以MtbE(70 mL)稀釋，以2 N NaOH(30 mL)、鹽水、2 N HC1(30 mL)及鹽水（25 mL)洗 # 滌。將有機部分乾燥（NhSCU)且濃縮。藉由矽膠層析法（刹 度溶離，0%-20% EtOAc/己烧）純化所得殘餘物以獲得（及）_ 4-疊氮基-6·氟·2,2-雙（氟甲基）咬烷（2.34 g，9.10 mmol， 81 %產率）。 將以上所製備之疊氮基-6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷 (2.33 g’ 9.06 mmol)及溶劑 MeOH(50 mL)添加至 250 mL不 鏽鋼耐壓瓶中之5% Pd-C(699 mg)中，且在50。〇及30 psi下 攪拌3 h。經由耐綸膜過濾混合物，在未進一步純化之情 135371.doc -92- 200922549 況下使用。 MS (DCI) m/z 232 (M+H)+。 實例65D : 氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷-4-胺，D·酒石酸鹽 將實例 65C(2.09 g，9.06 mmol)溶解於 MeOH(20 mL)中 且添加D-(-)-酒石酸（1.36 g，9.06 mmol)。無固體形成，因 此添加MTBE(40 mL)。將溶液冷卻至0°C，添加異丙醇（20 . mL)且持續攪拌48 h。過濾所形成之固體且以IPA洗滌。將 所得固體在真空烘箱中在60°C下乾燥，得到實例65D(2.94 r ' g，7.71 mmol，85%產率）。 MS (DCI) m/z 232 (M+H).。 實例65E : (i?)-l-[6-氟·2,2-雙（氟曱基）咣烷-4-基】-3·(3-曱基 異喹啉-5-基）脲 將3-甲基異喹啉-5-胺（0.498 g，3.15 mmol)於二氯曱烷 (10 mL)及吡啶（0.255 mL » 3.15 mmol)中之漿料冷卻至 5°C，且逐滴添加氯曱酸苯酯（0.395 mL，3.15 mmol)。在 5°C下攪拌淡黃色漿料。1〇 min後，添加二異丙基乙胺 （1·83 mL，10.5 mmol)及實例 65D(1.00 g，2.62 mmol)。將 溶液升溫至環境溫度且攪拌2.5 h。將反應混合物以 EtOAc(25 mL)稀釋且以 2 N HCl(2xl5 mL)、鹽水（20 mL)、 2 N NaOH(2xl5 mL)及鹽水（20 mL)洗滌。將有機部分乾燥 (Na2S04)，濃縮，且藉由矽膠層析法（剃度溶離，0-10% MeOH/DCM，接著50-100% EtOAc/己烷）純化所得殘餘物 以得到灰白色固體狀之標題化合物（758 mg，1.825 mmol，69.6%產率）。1HNMR(300 MHz，DMSO-ί/6)δppm 135371.doc -93- 200922549 9.19 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 8.25 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.75 (s> 1H), 7.74 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.2-6.9 (m, 4H), 5.1-5.0 (m, iH), 4.8-4.5 (m, 4H), 2.66 (s, 3H), 2.35 (dd, J = 13.5, 6.0 HZ) 1H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 1H); MS (DCI/NH3) m/z 416 (M+H)+; [a]23〇 +8.1° (c Ο.57, CH3OH)。 實例66 : 甲基異喹啉_5_基）_3_[8_(三氟甲氧基）咣 烷-4-基】脲 實例66A: 1-(丙·2-炔基氧基）_2-(三氟甲氧基）苯 向2 -二乳曱氧基苯朌（ι〇·〇 g，56.1 mmol)於乙腈（12〇 mL)中之溶液中添加碳酸卸（9_31 g，67·4 mmol)及快丙溴 (甲本中 80%，10.0 g，7.70 mL，67.4 mmol)。將反應在環 境溫度下搜袢7天’接著以水稀釋（1 5〇 mL)且以乙趟（300 mL)萃取。分離有機層且濃縮以獲得所需產物（13 〇5 g)， 其無需進一步純化即可使用於下一步驟中。 'H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.30-7.23 (m, 2 Η), 7.19-7.13 (m, 1 Η), 7.04-6.95 (m, 1 Η), 4.77 (d, J=2A Hz, 2 H), 2.53 (t，/=2.4 Hz, 1 H)。 實例66B : 1-(3-氣丙_2-炔基氧基）-2-(三氟甲氧基）苯 向實例66A之產物（13.0 g ’ 56.1 mmol)於丙酮（2〇〇 mL)中 之溶液中添加N-氣代丁二醯亞胺（8.99 g，67 3 mm〇1)及乙 酸銀（0.936 g ’ 5.61 mmol)。將反應加熱至回流，歷時16 h，冷卻至環境溫度，且在減壓下移除溶劑。將殘餘物溶 解於乙醚與水之混合物中，且過濾以移除銀鹽。以乙醚 135371.doc •94- 200922549 (300 mL)萃取濾液。以飽和碳酸氫鈉（75 mL)洗滌所組合之 有機層且濃縮以得到標題化合物（12.85 g)，其無需進一步 純化即可使用於下一步驟中。 NMR (300 MHz, CDC13) 67.30-7.24 (m, 2 Η), 7.15-7.09 (m, 1 Η), 7.01 (tdj /=7.8, 1.4 Hz, 1 H), 4.77 (s, 2 H); MS (DCI) m/z 268 (M+NH4)+。 實例60C : 8-(三氟甲氧基）咣烷_4-酮 將實例66B之產物（12.8 g ’ 51·2 mmol)於乙二醇（200 mL) 中之溶液加熱至回流，歷時6小時，冷卻至環境溫度且攪 拌16 h，接著加熱至回流’歷時另外3小時。冷卻後，將 反應混合物傾入水（100 mL)中且以乙醚（250 mL)萃取。將 混合物分溶且濃縮有機部分。藉由矽膠層析法（剃度溶 離，0%-20°/。EtOAc/己烷）純化所得殘餘物以獲得標題化合 物（3.62 g，28%，三步法）。NMR (300 MHz, CDC13) 67.86 (dd, J=8.1, 1.7 Hz, 1 H), 7.44 (d, 7=7.8 Hz, 1 H), 7.05-6.98 (m, 1 H), 4.66-4.60 (m, 2 H), 2.90-2.84 (m, 2 H)。 實例66D : ($)-8-(三氟甲氧基）咬烧·4_醇 根據實例1Β之程序，以實例66C取代實例1Α來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c?6) δ 7.42-7.12 (m, 2Η), 6.98-6.89 (m, 1H), 5.52 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.72-4.61 (m, 1H), 4.35-4.19 (m, 2H), 2.11-1.96 (m, 1H), 1.95-1.83 (m, 1H); MS (DCI) m/z 217 (M-H20)+。 實例66E: (i〇_8-(三氟甲氧基）吭烷_4_胺 135371.doc ·95· 200922549 根據實例1C之程序，以實例66D取代實例1 b來製備標題 化合物。1H NMR (300 MHz, DMSO-c/6) § 7.41 (d，*/= 7.4 Hz, 1H), 7.15 (d, 8.2 Hz, 1H), 6.96-6.84 (m, 1H), 4.39- 4.15 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 2.10-1.87 (m, 3H), 1.83-1.67 (m，1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。 實例66F : (/f)-8-(三氟甲氧基）p克燒_4_胺，D_酒石酸塑 根據實例65D之程序’以實例66E取代實例65C來製備標 題化合物。1H NMR (300 MHz，DMSO) δ 7.46 (d，《/ = 7.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.13-6.95 (m, 1H), 4.50- 4.24 (m，2H)，3.94 (s，2H)，2.30-2.13 (m，1H)，2.09-1.87 (m，1H); MS (DCI) m/z 234 (M+H)+。 實例66G : (Λ)-1-(3-曱基異啥琳_5_基）·3·[8_(三氟曱氧 基）咣烷-4-基]脲 在冰浴中冷卻3_曱基異喹啉-5-胺（0.263 g，1.66 mmol) 及0比啶（0.134 mL ’ 1.66 mmol)於二氣甲烷（6 mL)中之懸浮 液。緩慢添加氯曱酸苯酯（0.260 g，0.209 mL，1.66 mmol) 於二氣甲烷（1 mL)中之溶液，且使反應攪拌1〇分鐘，隨後 添加 N，N-二異丙基乙胺（〇·715 g，〇 966 mL，5 53 mm〇1)。 添加實例66G(0.530 g，1.38 mmol)之產物，且使反應在 0°C下攪拌1 h且隨後在環境溫度下攪拌16 h。以二氯甲烷 (10 mL)稀釋反應混合物，添加丨N氫氧化鈉水溶液（5 mL) 且過濾沈澱物。以額外1 N NaOH(5 mL)處理濾液且藉由過 濾收集更多沈澱物。將固體組合，以水濕磨，藉由過濾收 集且乾燥以得到標題化合物（298 mg，52%)。士 nmr ⑻ 135371.doc -96· 200922549 MHz, DMSO) δ 9.17 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.31 (d, J= 7.0 Hz, 1H), 7.74-7.66 (m, 2H), 7.57-7.48 (m, 1H), 7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J= 8.1 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.05-6.96 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.49-4.38 (m, 1H), 4.32-4.21 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.26-2.01 (m, 2H); MS (DCI) m/z 418 (M+H)+; [a]23D = +49.60 (c=0.50, 1:1 MeOH-CH2Cl2)。 使用與如上所述相似之方法製備其他化合物。其他化合 物包括以下各物： #-(3-曱基異喹啉-5-基）三氟甲氧基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]脲； iV-[(4i〇-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2打-咣烯-4-基]-#'-(1-曱 基-1/7-吲唑-4-基）脲； 7V-[(47〇-6-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-V-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； AM(4/〇-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2孖-咣烯-4-基]-#，-(3-曱 基異喹啉-5-基）脲； 7V-[(4/?)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#'-(3-曱 基異喹啉-5-基）脲； #-1//-吲唑-4-基-V-[(4i?)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2丑-咣 稀-4-基]腺， #-[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-27/-咣烯-4-基]-#，-[(75)-7-經基- 5,6,7,8-四鼠秦-1-基]脈， #-[(4/〇-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2/7-吭烯-4-基]-W-[(7i〇- 135371.doc -97- 200922549 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2//-咬烯-4-基]-^[(7*5)- 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-妒-[(77〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4及)-7-氯-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-妒-[(7/?)-7-羥基- 5,6,7，8-四虱奈-1-基]腺；及 iV-[(4/?)-7-氯-2,2-二乙基-3,4·二氫-2//-P克烯·4-基]-#'-[(75)- Γ 7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1·基]脲。 Β.製備固體分散液成品及其評估 實例1 :製備ΑΒΤ 1 02固體分散液成品 根據以下方案製備基質形成劑為PVP之固體分散液成 品： (1) 將PVP溶解於乙醇中。PVP Κ30係製成30%(w/w)溶 液，>VP K12係製成50%(w/w)溶液。 (2) 在60 C之烘箱中炼融界面活性劑，且依所指示比率混 合。 (3) 將PVP溶液稱量於棕色破璃瓶中。 . (4)稱量活性劑（ABT 102)且加至PVP溶液中；授拌直至溶 解。 (5) 添加界面活性劑且混合。若界面活性劑部分固化，則 再次加熱。 (6) 若1小時後溶液仍混濁，則進—舟承 ^ 艾添加乙醇且均質化。 根據以下方案製備基質形成劑為經基丙基+環糊精⑽. 135371.doc -98. 200922549 β-CD)之固體分散液產品： (1) 稱量8.5 g ΗΡ-β-CD且溶解於60 g乙醇（無水）中。 (2) 稱量活性劑且溶解於（丨）中。 (3) 熔融界面活性劑且添加至（2)。 ⑷若界面活性劑部分固化，㈣次加熱直至獲得澄清溶 液。 使用Biichi B-191實驗室級喷霧乾燥器進行喷霧乾燥。在 噴霧週期起始之前預熱設備。喷霧後，進行最後乾燥1〇_ 20分鐘，隨後啟始冷卻循環、已使用2組件噴嘴（液體加空 氣’用於霧化）霧化液體。 口服生物可用性研究法 評估生物可用性時，筛選實例中所獲得之固體分散液粉 末且填充於膠囊中或壓縮為錠劑。各膠囊含有16 7 ABT 102 ’ 鍵劑含有 50mg ABT-102。 以隨機化交又研究設計進行研究。 給藥前，將狗（小獵犬，混合性別，約重丨〇 kg)禁食隔 夜，但允許其隨意飲水；給藥前約3 〇分鐘將食物提供給 狗。將相當於25-50 mg ABT 1〇2之單一劑量投於每一隻 狗。給藥後，接著給與約10毫升水。在給藥前且在投藥後 0.25、0.5、1.0、1.5、2、3、4、6、9、12、15及 24小時自 各動物取得血樣。藉由離心分離血漿與紅血球且冷凍（_2(rc) 直至分析。藉由液相-液相萃取血漿試樣後，進行逆相 HPLC與HPLC-MS/MS定量法，測定ABT 102之濃度。藉由 梯形法，隨研究時程計算曲線下之面積（AUC)。分別於各 135371.doc •99- 200922549 將各組狗之報導值平 含有3-6隻狗之組中評估各劑型 均。 應瞭解上述詳細說明及所附實例僅為說明性的，且不應 視為，制本發明之範疇’其僅由附加申請專利範圍及其等 效物定義。所揭示實施例之各種變化及變更對於熟習此項 技術者將顯*易見。在無㈣其精神及範替況下，·可進

仃5亥等包括（但不限於）與本發明之化學結構、取代基、衍 生物、中門你 A 曰 A 5成法、調配物及/或使用方法有關者的 變化及變更 135371.doc -100- 200922549 ±1、阳^荽^寐絮》-&-塚^^嘀凜吨碉赵耜令韜回：1< 00 1 τ-Η 4.32 1 21.62 1 1 11.83 16.27 45.95 54.05 100.00 8.00 28.2 73.8 卜 1 τ—Η 2.10 1 1 11.89 1 2.10 1 83.92 16.08 100.00 13.04 00 'Ο 1 ^sO 1 5.71 28.57 1 1 1 15.64 21.51 28.57 71.43 100.00 8.00 29.2 73.0 in 1 5.71 28.57 1 1 27.86 1 9.29 28.57 71.43 100.00 8.00 Os ά 寸 1 5.71 28.57 1 1 1 15.59 21.55 28.57 71.43 100.00 8.00 18.4 ά m 1 r-H 6.67 33.33 1 1 1 11.19 15.47 33.33 1 66.67 1_ 100.00 10.00 (N 00 ά (N 1 5.71 28.57 1 1 9.29 1 27.86 28.57 71.43 100.00 8.00 14.4 xj ά 1 r"H 6.67 33.33 1 1 6.67 1 20.00 33.33 66.67 100.00 10.00 00 "si· 七 ά 實例 ABT102 KollidonK12 KollidonK30 Q u 1 ca. S 〇 1 θ TPGS Gelucire 44/14 乙醇 總w/o乙醇 總計 藥物負荷 F(狗)禁食 F(狗)未禁食 H5=.p.u 遛曳Inrels He鉍4«Jtl^=H/1^2pnpooooIS9dI3#^#Tsodlo^s40S2U 檠孽 fi-ca-砩澍=au-ca-dH 03^έΗ0Ώβο3Ι(NsdAd Aon 135371.doc -101 - 200922549 實例2 : 按照以上實例1之程序’製備含有56 13重量％之己醇、 15.36% 之 PVP K30、3.56% 之 Gelucire 44/14、（ 92% 之維生 素E TPGS、21.94%之麥芽糖醇及的液體 混合物 將液體混合物饋入雙轉鼓乾燥器。此乾燥器包含一對轉 鼓，其在與彼此相反之方向上旋轉。藉由循環熱油將轉鼓 加熱至約6(TC之溫度。轉鼓之間的空間形成液池，將液體 混合物引入其。將液體混合物散布於各轉鼓之周圍面上， 兩個轉鼓之間的可調間隙充當控制薄膜厚度之方式。行進 部分旋轉後，藉由刮刀以薄片形式移除乾燥材料。 乾燥轉鼓位於保持在50毫巴（絕對壓力）之壓力下的真空 腔室中。脫去乙醇蒸氣且冷凝。 實例3 : 按照以上實例1之程序，獲得經噴霧乾燥之固體分散液 產品’其具有ABT-102:Kollidon K30:Gelucire 44/14:維生 、:J 素E TPGS(2.4:33.6:7.8:4.2，重量％)之組成。將經喷霧乾 燥之調配物（48.0重量份）與異麥芽糖醇（48.0重量份）、 Aerosil 200(1.0重量份）及硬脂醯基反丁烯二酸鈉（30重量 份）混和。將混合物填充於硬明膠膠囊中或壓實為錠劑， 其各含有 12.5 mg ABT 102。 以25 mg/狗之劑量投與調配物。每隻狗接受2x12.5 mg實 驗性膠囊或錠劑。結果經展示於下表2中： 135371.doc -102- 200922549 表2 : 25 mg 口服劑量後狗之血漿濃度 劑型 t1/2[hrT Cmax--_Jtig^nL] 膠嚢 3·° 0.17(0.06) Μί_g.7*調和平均值；平均（SEM， 實例4 :

Tmax [hr] 6.3(1.9) 5.7 (23) η = 6) AUC fpg*hr/mL] 1.07 (0.30) 2.94 (0.76) 按照以上實例1之程序，獲得經喷霧乾燥之固體分散液 產品’其具有 ABT-102: Kollidon K30: Gelucire 44/14: Vitamin E TPGS(5.02: 69.99: 16.24: 8·75 ;重量 ％)之組 成。 進行研究以在多個口服劑量後探索大鼠ΑΒΤ-102血漿濃 度。在此研究中’每曰一次投與1〇、3〇或1〇〇 mg/kg/天口 服劑量，歷時連續8天。將化合物製備為經噴霧乾燥材料 於水中之濃度適合於各治療組20 ml/kg/天劑量體積之懸浮 液。 以Sprague-Dawley大鼠（每個劑量組3隻雄性、3隻雌性） 進行研究。在整個研究期間允許動物自由取食及水。在給 藥第一天及最後一天（第8天）測定母藥物之血聚濃度。纟士果 經展示於下表3中： 135371.doc -103- 200922549 表3 :多個口服劑量後大鼠血漿濃度 劑量 Day tl/2 Cmax Cmax/D Tmax AUC AUC/D 10 1 5.90 0.73 (0.12) 0.073 2.3 (0.3) 9.18(1.37) 0.918 8 5.4° 0.60 (0.06) 0.060 3.3 (0.6) 7.25 (0.64) 0.725 30 1 7.80 1.39 (0.18) 0.046 3.0(0.0) 22.22 (4.39) 0.741 8 5.3° 1.32 (0.28) 0.044 3.3 (0.6) 14.95 (1.53) 0.498 100 1 6.3° 2.13 (0.16) 0.021 5.0(1.0) 32.61 (4.54) 0.326 8 5.6° 2.61 (0.20) 0.026 4.5 (0.7) 36.18(4.02) 0.362

*調和平均值；t1/2 [hr] ; Cmax [pg/mL] ; Tmax [hr] ; AUC

[>g.hr/mL] ; AUC/D [pg.hr/mL每 mg/kg] ; Cmax/D [pg/mL 每 mg/kg];平均（SEM); 10、30或100 mg/kg劑量後峰值企漿濃度分別平均為 0.73、1.39及2.13 4§/1111;研究結束時之(：_值與彼等在第 1天量測之同一治療組中平均0.60、1_32及2.61 pg/ml之值 可比。在研究之第一天，AUC值平均為9.2、22.2及32.6 Mg.hr/m卜在第8天，保持恆定在7·3、15及36.2 pg.hr/ml。 實例5 : 按知、以上實例1之程序，獲得經喷霧乾燥之固體分散液 產 α〇 ’ 其具有 ABT-102:Kollidon K3 0:Gelucire 44/14.維生 素 E TPGS(6.0:5 8.0:23.4:12.6 ;重量％)之組成。 進行研究以評估老化對獲自經噴霧乾燥材料之懸浮液的 ABT-102生物可用性之影響。藉由在水中在室溫下攪拌15 分鐘製備懸浮液（5 nig/mL濃度）。接著，將懸浮液儲存、 冷凍直至給藥。將老化1、4及7天之懸浮液與在給藥之日 早上新製備的懸浮液相比。以三個大鼠之組以1〇〇 135371.doc 200922549 (20 ml/kg)之劑量評估各老化懸浮液。在同一研究中評估 所有4個測試調配物。藉由hplC-MS/MS測定母藥物之血 漿濃度。 表4 : 1 〇〇 mg/kg 口服劑量後大鼠血漿濃度 老化t1/2 c職 ％第0日Tmax AUC %第0曰 -105· 200922549 射計。入射光束鍺單色器提供單色Κα 1輻射。使用削弱直 射光束以1度間隔校準繞射計。使用矽粉線位參考標準 (NIST 640c)核查校準。使用 Symphonix軟體（Inel Corp.， Artenay, France)電腦控制儀器且使用Jade軟體（6.5版， Materials Data, Inc., Livermore, CA)分析數據。將試樣加 載於銘試樣爽上且以載玻片壓平。 歸因於各組份之異常，含有Kollidon-30、Gelucire 44/14 及維生素E-TPGS的賦形劑混合物之PXRD圖案展示平滑光 暈（halo)(圖1，上部）。結晶ABT-102在2·9°/2θ具有獨特且 強烈繞射峰（圖1，下部）。此繞射峰可用於鑑別結晶ΑΒΤ-1 02之存在。 自甲醇製備ΑΒΤ-102與各種藥物負載（25%及15%)及聚合 物之經喷霧乾燥的固體分散液（表5)。當固體加熱至100°C 以上時重量減輕經量測為0.2%至8.4%(w/w)。重量減輕主 要歸因於剩餘溶劑甲醇。 表5 :在40°C/75% RH儲存之經喷霧乾燥的固體分散液 實例 ABT-102 聚合物 剩餘溶劑 6-1 25% HPMC-AS 1.7 6-2 25% PVP-VA64 8.4 6-3 25% Kollidon 29/32 4.5 6-4 25% HPMC-E5 3 6-5 15% HPMC-AS 1.7 6-6 15% PVP-VA64 0.2 HPMC-AS =乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素 PVP-VA64 = N-乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯60/40重量％之 135371.doc -106- 200922549 共聚物

Kollidon 29/32 = PVP K29-32 HPMC-E5 =經丙基甲基纖維素，分子量5,〇〇〇 HPMC-AS =乙酸丁二酸羥丙基甲基纖維素 在40 C /75°/。RH(相對濕度）穩定性腔室儲存固體。圖2展 不（自下至上）儲存6週的實例6-1 ; 6-3 ; 6-4 ; 6-2及儲存4週 的實例6-5及6-6之PXRD。在分別多達6及4週，含有25%及 1 5%(w/w)ABT-1 02的固體分散液調配物中未觀測到顯著結 晶。 如以上實例3所示’ 25 mg劑量之ABT-1 02後，本發明之 ABT 102劑型&供狗之範圍在ο」？至0.37 pg/mi内之Cmax 值及範圍在1.07至2.94 pg.hr/ml内的AUC值。 基於先前進行之ABT-102的人類藥物代謝動力學數據’ 經測定藉由劑量成比例曝露表徵ABT-102之藥物代謝動力 學（Cmax及AUC)。使用脂質-液體調配物產生此數據。然 而’預期本發明之現有喷霧乾燥調配物亦在人類中達成相 似藥物代謝動力學分布。 因此’本發明預期單一劑量投與在患者中提供劑量校正 Cmax "於〇·8與2.4 ng/mi*mg之間的血漿水平分布之ABT-102口服劑型’其中該劑量校正匚爪^為Cmax除以ABT-102 在劑型中的亳克數。 本發明進一步預期ABT-102口服劑型，其具有介於18與 35 ng‘h/ml*mg之間的劑量校正AUC»，其中該劑量校正 AUCTO為單一劑量投與後，AUC〇〇除以ABT-102在劑型中之 135371.doc •107· 200922549 毫克數。 【圖式簡單說明】 圖 1 展示含有 Kollidon-30、Gelucire 44/14 及維生素 E- TPGS之賦形劑混合物（圖1，上部）及結晶aBT-1〇2(圖1 ’下 部）之PXRD圖案；且 圖2展示在4〇。〇/75% rh下儲存4週（上部兩個，具有15% 藥物負載量）及6週（下部4個，具有25%藥物負載量）後經喷 霧乾燥之固體分散液的PXRD圖案。

135371.doc 108-

Claims (1)

1. 200922549 十、申請專利範圍·· 1.:種包含至少一種醫藥活性劑之固體分散液產品，其係 藉由以下步驟獲得 a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接 受之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面 活性劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除該溶劑，以獲得該固體分散液 產品。 2.::言青求们之固體分散液產品，纟中該活性劑為基於Ν· 方基腺之活性劑。 3·如請求項丨之固體分散液產品，其中先將至少一種填充 劑添加至該液體混合物中後，才移除該或該等溶劑。 °月求項1之固體分散液產品，其中活性劑與醫藥學上 可接受之基質形成劑之質量比為0.01:1至1:3。 5如π求項1之固體分散液產品，其中活性劑與醫藥學上 可接受之界面活性劑之質量比為〇1:1至丨：7。 "6·如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：環糊精、醫 樂學上可接受之聚合物、月旨質或其兩種或兩_以上之組 合〇 7.如吻求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：纖維素醋、 纖維素喊、纖維素醚-酿、麥芽糖糊精、Ν-乙稀料㈣ 均聚物、Ν-乙稀吡咯啶_共聚物及其兩種或兩種以上之 135371.doc 200922549 組合。 8. 如請求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之基質形成劑係選自由以下各物組成之群：聚冰乙烯吡 咯。疋_、N ••乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物及其組 合0 9. 如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑係選自由以下各物組成之群：多元醇脂肪 酸®曰、聚院氧基化多元醇脂肪酸酯、聚院氧基化脂肪醇 喊生育酌化合物或其兩種或兩種以上之組合。 10·如請求項1之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界 面活性劑的組合。 π.如請求項丨之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑包含至少一種具有10或1〇以上之HLB值的 界面活性劑。 1 2·如請求項丨0之固體分散液產品，其中該醫藥學上可接受 之界面活性劑之組合包含⑴至少一種具有聚烷二醇部分 基團之生育酚化合物及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂 肪酸S旨。 13. 如請求項12之固體分散液產品，其中該生育酚化合物為 α生育盼聚乙二醇丁二酸酯。 14. 如請求項12之固體分散液產品，其中該聚烷氧基化多元 醇脂肪酸酯為聚烷氧基化甘油酯。 15. 如凊求項12之固體分散液產品，其中生育酚化合物與聚 135371.doc 200922549 烷氧基化多元醇脂肪酸酯之質量比在〇.2: i Hi 内。 —^ 1:A之範園 16.如請求項1之固體分散液產品，其中該活 (I)表示： 性劑係 由通式

   ⑴， 或其醫藥學上可接受之鹽或前藥，其中： 缺失或為一單鍵； Χι 為 N或 CRj ; X2為 N或 CR2 ; X3 為 N、NR3 或 CR3 ; X4為一鍵、N或CR4 ; X5為N或C ; 其限制條件為X〗、X2、X3及X4中之至少一者為N . 乙1為0、NH或S ; ’ Z2為一鍵、NH或0 ;

   Ri ' R3、R: R0及R7各自獨立地選自由以下基團組成之 135371.doc 200922549 群：氮、稀基、烧氧基、烧氧基烧氧基、烧氧基烧 基、烧氧基幾基、烧氧基幾基炫基、烧基、烧基幾 基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、 羧基、羧烷基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基 烧基、曱醯基、曱醯基烧基、函烧氧基、鹵烧基、 鹵烷硫基、鹵素、羥基、羥烷基、酼基、毓基烷 基、硝基、（0卩3)2(110)(：-、1^(80)2尺以_、1^0(80)2-、RbO(SO)2-、ZAZBN-、（ZAZBN)烷基、（ZAZBN)羰 基、（ZAZBN)羰基烷基及（ZAZBN)磺醯基； R2及R4各自獨立地選自由以下基團組成之群：氫、烯 基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰 基烧基、院基幾氧基、烧硫基、快基、幾基、叛炫 基、氰基、氰基烷基、環烷基、環烷基烷基、曱醢 基、曱醯基烷基、i烷氧基、鹵烷基、函烷硫基、 鹵素、經基、經烧基、魏基、疏基烧基、確基、 (cf3)2(ho)c-、Rb(SO)2RaN-、rao(so)2-、rbo(so)2-、zazbn-、（zazbn)烷基、（zazbn)烷基羰基、 (ZAZBN)羰基、（ZAZBN)羰基烷基、（ZAZBN)磺醯 基、（ZAZBN)C(=NH)-、（ZAZBN)C(=NCN)NH-及 (ZaZbN)C(=NH)NH-; R8a為氮或烧基； R8b缺失或為氫、烷氧基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基 幾氧基、烧基續酸基氧基、_素或經基； 135371.doc 200922549

   R9、Rio、Rn及R12各自個別地選自由以下基團組成之 群：氫、烯基、烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰 基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、烷硫基、炔基、 芳基、羧基、羧烷基、氰基、氰基烷基、甲醯基、 甲醢基烧基、齒烧氧基、函院基、_烧硫基、鹵 素' 雜芳基、雜環、羥基、羥烷基、酼基、巯基烷 基、,*、（CF3)2(HO)C-、Rb(SO)2RaN-、Ra〇(SO)2-、Rb〇(SO)2-、zazbn-、（zazbn)烷基、（zazbn)羰 基、（zazbn)羰基烷基及（zazbn)磺醯基，其中“及 zB獨立地為氫、烷基、烷基羰基、甲醯基、芳基或 ^•基烧基’其限制條件為R9、R10、Rn或R12中之至 少一者不為氫，或Rio及Rii連同其連接之原子一起 形成環烷基、環烯基或雜環； 係選自由以下基團組成之群：氫、烷基、芳基、雜芳 基及ώ素； RA為氫或烧基；且 Rb為燒基、芳基或芳基烷基； 其限制條件為當x5為N時R8b缺失。 1 7.如π求項1之固體分散液產品，其中該活性劑係選自由 以下各物組成之群：^(R)-5-第三丁基-二氫節]•基）_3_ (^hh4_基）_脲（ABTlQ2)及其鹽或水合物或溶劑合 其中該活性劑係選自由 18·如請求項1之固體分散液產品， 135371.doc 200922549 以下各物組成之群 N-(5-第三丁基-2,3_二氫-1H-茚-^基）^，·％異喹啉基 脲； Ν-(5·第三丁基_2,3_二氫-1H-茚-1-基）-N，-(3-甲基-5-異 喹啉基）脲； (+) N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）_n，-(3-曱基-5-異喹啉基）脲； () N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-N，-(3-甲基-5-Γ" 異喹琳基）脲； (-)N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）_N，_5_異喹啉 基腺； (+) N-(5-第三丁基-2,3-二氳-1H-茚-1-基）_n，-5-異喹啉 基脲； N-(5-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-Ν·-5-異喹啉基脲； 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸曱酯； N-(5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基）-NMH-吲唑-4-基 脲（ABT-102); 4-[({[(lS)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}擬 基）胺基]-1H_吲唑-1-甲酸甲酯； 4-[({[(lR)-5-第三丁基-2,3·二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰 基）胺基]-1Η-吲唑-1-曱酸甲酯； N-[(lS)-5 -苐二丁基·2,3_ 二氮·1Η_ 知-1·基]- Ν’ 1Η· 口引 唑-4-基脲； 135371.doc 200922549 N-[(lR)-5-第三丁基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]-N，-1H-吲 。坐-4 -基腺； 4-[({[5-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]胺基}羰基）胺 基]-1H-吲唑-1-曱酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N'-[5-(三氟甲基）-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲； 4-({[(5 -旅σ定-1-基- 2,3 -二鼠-1H-知-1-基）胺基]毅基}胺 基）-1Η-吲唑-1-甲酸曱酯； N-1H-吲唑-4-基-N’-(5-哌啶-1-基-2,3·二氫-1H-茚-卜 基）脲； 4_({[(5 -六鼠-1Η-鼠呼-1-基- 2,3-二鼠-1Η -知-1-基）胺基] 羰基}胺基）-1Η-吲唑-1-甲酸甲酯； Ν-(5-六氫-1Η-氮呼-1-基-2,3-二氫-1Η-茚-1-基）-Ν·-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-1Η-吲唑-4-基-N’-[(lR)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1Η-印-1 -基]腺， Ν-1Η-°弓丨唑-4-基-N’-[(lS)-5-哌啶-1-基-2,3-二氫-1H-茚-1-基]脲； 4_({[(5-第二丁基-2,3 -二風-1-基）胺基]減基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丙酯；及 4-({[(5-第三丁基-2,3-二氳-1H-茚-1-基）胺基]羰基}胺 基）-1Η-吲唑-1-曱酸異丁酯； N-[(4i?)_6-氟-2,2·二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N、 (1-甲基-1Η-吲唑-4-基）脲； 135371.doc 200922549 N-[(4i〇-6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-Nl-lH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-[(7*S>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7π)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； Ν-[(470-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異啥琳_5_基脈， N-[(4i〇-6-氟·3,3·，4,4’-四氫-2Ή-螺[吭烯-2，1’-環丁 烷]-4-基]-N，-[(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，1'-環丁 烷]-4-基]-N’-(l-曱基-1H-。引唑-4-基）脲； N-[(4/?)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]-4-基]吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-6-氟-3,3'，4,4'-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]· 4-基]-N'-[(7*S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(45>6-氟-3,3^,4,4^ 四氫-2Ή-螺[咣烯-2，Γ-環丁 烷]-4-基]-Ν'-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4S)-6-氟-3,3'，4,4’-四氫-2Ή-螺[咣烯-2，1’-環丁 烷]-4-基]-N，-[(7R)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(47?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-(l -甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基 脲； 135371.doc 200922549 N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-[(77〇-7-羥基· 5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-6-氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-Ν'-[(75>7-羥基-5，6，7，8 -四氮秦· -1 -基]脈； N-[(4i?)-6,8-二氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N’-(l-甲基-1Η-叫丨唑-4-基）脲； Ν-[(4/?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； Ν-[(4/?)-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N’-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(47〇-6,8-二氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-N'-[(7*S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4/?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-[(7/0-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； N-[(4i?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-[(7S)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4/?)-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N’-異喧琳-5-基腺， N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； ^^-[(4及）-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2^1-咣烯-4-基]-^-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -9- 200922549 N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹 琳-5 -基腺， 1^-[(4及）-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-咣稀-4-基]-：^’-異唾琳-5-基腺， 义[(4穴)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-21^咣烯-4-基]^-1Η-吲唑-4-基脲； Ν-[(4/〇-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-吭稀-4-基]-Ν，-[(7及）-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(47?)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣浠-4-基]-Ν，-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-8-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν'-1Η-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-7-(三氟甲基）-3,4-二氳-2Η-咣烯-4-基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2Η-咣烯-4-基]-Ν1-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(770-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-l-基]脲； N-[(4/?)-2,2-二曱基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν'-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 135371.doc -10- 200922549 >^-[(4沢)-6-氟-2,2-二曱基-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-：^· 異喹啉-8-基脲； N-[(4/?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-211-咣烯-4-基]-Ν·-(1-曱基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟曱氧基）-3,4-二氫-2Η-吭烯-4 -基]-N"1 -異啥琳-5 -基腺， N-[(4i?)-2,2-二曱基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-NMH-吲唑-4-基脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N^Cl-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4/〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N1-異喹啉-8-基脲； N-[(4及）-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-Ν’-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2·二甲基-8-(三氟甲基）·3,4-二氫-2Η-吭烯-4-基]-Ν’-ΙΗ-吲唑-4-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-異喹啉-5-基脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-7-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]曱基-1H-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -11 - 200922549 ^^-[(47?)-2,2-二乙基-8-氣-3,4-二氣-21'1-17克稀-4-基]-1''1'1-(1-甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4^)-2,2-二乙基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]--異啥琳-5 -基腺， N-[(47?)-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i〇-2,2-二甲基-7-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N'-[(77〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； N-[(4i?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N，-[(7i?)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； Ν-[(4Λ)-2,2-二乙基-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]甲基-1H-吲唑-4-基）脲； N-[(4i〇-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N1-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 义[(47〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氳_211-咣烯-4-基]-：^-異喹啉-5-基脲； >^-[(4/?)-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-211-吭烯-4-基]-：^-1H-吲唑-4-基脲； N-(l -曱基-1H-吲唑-4-基）-Ν'-[(4π)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]脲； N-[(47?)-2,2-二乙基-6,8-二氟-3,4-二氫-2H-吭烯-4-基]-N'-(l-甲基-lH-吲唑-4-基）脲； N-[(4/〇-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2H-咣烯-4-基]-N、 (l-曱基-lH-吲唑-4-基）脲； 135371.doc -12- 200922549 N-[(4i〇-2,2-二乙基-8-氟-3,4-二氳-2H-咣烯-4-基]-N’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； N-1H-吲唑-4-基-N'-[(4i?)-8-(三氟甲基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲； N-異喹啉-5-基-N’-[(4/〇-8-(三氟曱基）-3,4-二氫-2H-咣 烯-4-基]脲；及 5N-[(4i?)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2i/-咣烯-4-基]-iV’-(l-甲基-l/ί-吲唑-4-基）脲； 7V-[(4i?)-6-氟-2,2-雙（氟曱基）-3,4-二氫-2/7-咣烯-4-基]-#’-(3-甲基異喹啉-5-基）脲； 7V-[(4/?)-8-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基] (3-甲基異喹啉-5-基）脲； #-[(47〇-7-氣-2,2-二乙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#1-(3-曱基異喹啉-5-基）脲； AM/f-吲唑-4-基-iV'-[(4i?)-8-(三氟甲氧基）-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]脲； #-[(4及）-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2开-咣烯-4-基]-#'-[(75>7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #-[(4幻-6-氟-2,2-二丙基-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-^’-[(7i?)-7-經基- 5,6,7,8 -四氮奈-1-基]腺， #-[(4及）-2,2-二乙基-6-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-#·-[(75)-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； #，[(4/?)-2,2-二乙基-7-氟-3,4-二氫-2//-咣烯-4-基]-iV’_ [(7i〇-7-羥基-5,6,7,8-四氫萘-1-基]脲； 135371.doc -13- 200922549 [(4i?)-7-氯 _2,2-二乙基 _3,4-二氫-2//-咬烯-4-基]-#，- [(7及)-7-經基_5,6,7,8_四氫萘小基]脲； [(4Λ) 7 -氯 _2,2-一乙基 _3,4-二氫克浠-4-基]-JV，· [(75>7-經基-5,6,7,8_四氫萘基]脲，· (幻-1-(3-甲基異喹啉_5_基）_3_[8_(三氟甲氧基）咣烷-4_ 基]脲； (幻·1-[6-氟-2,2-雙（氟甲基）咣烷_4_基]_3_(3_甲基異喹 啉-5-基）脲；及其鹽或水合物或溶劑合物。 1 9· 一種醫藥劑型，其包含如請求項丨之固體分散液產品。 2〇· —種用於製備包含至少一種醫藥活性劑之固體分散液產 品的方法’該方法包含 a) 製備含有至少一種活性劑、至少一種醫藥學上可接 受之基質形成劑、至少一種醫藥學上可接受之界面 活性劑及至少一種溶劑的液體混合物；及 b) 自該液體混合物移除該溶劑，獲得該固體分散液產 品。 /’ 21. 如請求項20之方法，其中該液體混合物製法為由該醫藥 學上可接受之基質形成劑溶解獲得基質形成劑溶液，且 將該活性劑及該醫藥學上可接受之界面活性劑添加至該 溶液中。 22. 如請求項20之方法，其中該液體混合物之乾物含量高達 90重量％。 23. 如請求項20之方法，其中藉由喷霧乾燥、轉鼓式乾燥、 帶式乾燥、盤式乾燥或其兩種或兩種以上之組合進行移 13537I.doc -14- 200922549 除該溶劑。 24.如請求項20之方法’其中該溶劑係選自由以下各物組成 之群：烷醇類、烴類、鹵化烴類、_類、酯類、趟類及 其兩種或兩種以上之組合。 25·如請求項20之方法，其進一步包含壓縮該固體分散液產 品，獲得錠劑。 26.如請求項25之方法’其中在壓縮之前添加至少一種選自 流量調節劑、崩解劑、增積劑及潤滑劑之添加劑。 27·如請求項20之方法，其進一步包含將該固體分散液產品 填充於膠囊中。 28. 如請求項20之方法’其中先添加至少—種填充劑至該液 體混合物中後，才移除該或該等溶劑。 29. 如請求項20之方法，其中活性劑與醫藥學上可接受之基 質形成劑之質量比為0.01:1至1:3。 30. 如請求項20之方法，其中活性劑與醫藥學上可接受之界 面活性劑之質量比為〇. 1:1至1:7。 31. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 劑係選自由以下各物組成之群：環糊精、醫藥學上可接 受之¾^合物、月曰貝或其兩種或兩種以上之組合。 32. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 劑係選自由以下各物組成之群：纖維素酯、纖維素醚、 纖維素醚-酯、麥芽糖糊精、冰乙烯吡咯啶酮均聚物、 N -乙烯吡咯啶酮共聚物及其兩種或兩種以上之組合。 33. 如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之基質形成 135371.doc -15- 200922549 劑係選自由以下各物組成之群：聚N-乙烯対㈣、N. 乙烯吡咯啶酮與乙酸乙烯酯之共聚物及其組合。 34.如請求項20之方法，其中該醫藥學上可接受口之界面活性 hJ係k自由以下各物組成之群：多元醇脂肪酸酯、聚烷 氧基化多元醇脂肪酸醋、聚烷氧基化脂肪醇醚、生育酚 化合物或其兩種或兩種以上之組合。 35·如請求項2〇之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑包含兩種或兩種以上醫藥學上可接受之界面活性劑的 組合。 如吻求項20之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑包含至少一種具有1 0或10以上之iiLB值的界面活性 劑。 37.如請求項35之方法，其中該醫藥學上可接受之界面活性 劑之組合包含⑴至少一種具有聚烷二醇部分基團之生育 酚化合物及（ii)至少一種聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯。 38’如叫求項37之方法，其中該生育酚化合物為α生育酚聚 乙二醇丁二酸酯。 3 士明求項37之方法，其中該聚烷氧基化多元醇脂肪酸酯 為聚烷氧基化甘油酯。 40.如清求項37之方法，其中生育酚化合物與聚烷氧基化多 元醇脂肪酸酯之質量比在0.2:1至1:1之範圍内。 135371.doc -16-