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CN101119968A - 作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物 - Google Patents

作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物 Download PDF

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CN101119968A
CN101119968A CNA2006800050697A CN200680005069A CN101119968A CN 101119968 A CN101119968 A CN 101119968A CN A2006800050697 A CNA2006800050697 A CN A2006800050697A CN 200680005069 A CN200680005069 A CN 200680005069A CN 101119968 A CN101119968 A CN 101119968A
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R·纳尔基齐昂
R·D·诺可罗司
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Abstract

本发明涉及通式(I)化合物及其药学上可接受的酸加成盐，在式中，(i)为选自下列的芳族或部分芳族的双环状胺，该环状胺可以含有一个或多个另外的N原子。

Description

作为甘氨酸转运蛋白1抑制剂的杂环取代的苯基甲酮衍生物
本发明涉及通式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A20068000506900231
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
为选自下列的芳族或部分芳族双环状胺，它可以含有1或2个另外的N-原子：
Figure A20068000506900233
并且其中芳族或部分芳族双环状胺的另外的N-环原子中的一个可以是其氧化形式
R3至R10为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
基团e)中R’和R”’可以与-(CH2)4-一起形成六元环；或者
R、R’、R”和R”’彼此独立为氢或低级烷基；
且R1、R1’、R1”和R3至R10中所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
本发明化合物为具有下列结构的化合物：
Figure A20068000506900242
Figure A20068000506900251
其中各基团的定义如上所述。
本发明也涉及制备这些化合物的方法，涉及含有它们的药用组合物以及它们在治疗神经疾病和神经精神疾病中的用途。
令人惊奇地发现通式I化合物为甘氨酸转运蛋白1(GlyT-1)的良好的抑制剂，并且它们对甘氨酸转运蛋白2(GlyT-2)抑制剂具有良好的选择性。
精神分裂症为一种渐进性和破坏性神经疾病，其特征在于发作性阳性症状，例如妄想、幻觉、思维异常和精神病；持续的阴性症状，例如表情僵硬、注意力受损和社交畏缩；和认知障碍(Lewand DA和Lieberman JA，Neuron，2000，28：325-33)。数十年的研究集中在“多巴胺能机能亢进”的假说，它使得治疗方法主要包括多巴胺系统的阻断(Vandenberg RJ和AubreyKR.，Exp.Opin.Ther.Targets，2001，5(4)：507-518；Nakazato A和Okuyama S，等，2000，Exp.Opin.Ther.Patents，10(1)：75-98)。该药理学方法对于消除阴性和认知症状的效果并不好，然而这些症状却是功能性结果的最好的前兆(Sharma T.，Br.J.Psychiatry，1999，174(suppl.28)：44-51)。
精神分裂症的补偿模型是根据阻断谷氨酸盐系统而引起的拟精神病样作用于六十年代中期提出，所述阻断是由类似苯环利定(PCP)及相关药物(氯胺酮)的化合物所引起的，这些化合物为非竞争性NMDA受体拮抗剂。有趣的是，在健康志愿者中，PCP-诱导的拟精神病样作用体现出阳性和阴性症状以及认知障碍，与患者的精神分裂症非常相似(Javitt DC等，1999，BioL Psychiatry，45：668-679及其相关文献)。另外，表达水平减少的NMDAR1亚基的转基因小鼠显示出来的行为异常与在药理学上诱导的精神分裂症模型中观察到的那些行为异常相似，这支持了其中NMDA受体活性的降低导致精神分裂症样行为的模型(Mohn AR等，1999，Cell，98：427-236)。
谷氨酸盐神经传递(特别是NMDA受体活性)在突触可塑性、学习和记忆中起到了关键性作用，例如NMDA受体似乎是作为控制突触可塑性和记忆形成阈值的分级开关(Hebb DO，1949，The organization of behavior，Wiley，NY；Bliss TV and Collingridge GL，1993，Nature，361：31-39)。过度表达NMDA NR2B亚基的转基因小鼠显示其突触可塑性提高并且学习和记忆能力超群(Tang JP等，1999，Nature：401-63-69)。
因此，如果谷氨酸盐匮乏与精神分裂症的病理生理学有关，则增加谷氨酸盐的传递(特别是通过NMDA受体的激活)预期可以产生抗精神病作用和增强记忆作用。
已知氨基酸甘氨酸在CNS中至少具有两种重要功能。它作为抑制性氨基酸，与士的宁敏感性甘氨酸受体结合，它与谷氨酸盐一起作为N-甲基-D-天冬氨酸盐(NMDA)受体功能的必需的共激动剂，也影响兴奋活性。尽管谷氨酸盐以活性依赖模式自突触末端释放，但是甘氨酸却明显以更恒定的水平存在，似乎能够调节/控制受体对谷氨酸盐产生响应。
控制神经递质突触浓度最有效的方法之一是在突触部位影响其再摄取。通过清除细胞外神经递质的神经递质转运蛋白可以控制其细胞外生存期，从而调节突触传递的数量(Gainetdinov RR et al，2002，Trends inPharm.Sci.，23(8)：367-373)。
构成神经递质转运蛋白钠和氯家族部分的甘氨酸转运蛋白在突触后甘氨酸能作用的末端中起到了重要作用，通过将甘氨酸再摄取进突触前神经末稍和周边微细神经胶质维持较低的细胞外甘氨酸浓度。
两种不同的甘氨酸转运蛋白基因已经自哺乳动物脑克隆出来(GlyT-1和GlyT-2)，它们能够产生两种具有～50％氨基酸序列同源性的转运蛋白。GlyT-1具有四种同种型，源自不同的剪接和不同的启动子应用(1a、1b、1c和1d)。这些同种型中只有两种在啮齿动物脑中被发现(GlyT-1a和GlyT-1b)。GlyT-2也存在一定程度的异质性。两种GlyT-2异型(2a和2b)已经在啮齿动物脑中被鉴别。已知GlyT-1位于CNS中和外周组织中，而GlyT-2只存在于CNS中。GlyT-1广泛分布于神经胶质，不仅存在于士的宁敏感性甘氨酸受体的相应区域，也存在于这些区域之外，因而推断它参与了NMDA受体功能的调节(Lopez-Corcuera B等，2001，Mol.Mem.Biol.，18：13-20)。所以，提高NMDA受体活性的一种方法是通过抑制GlyT-1转运蛋白而在突触NMDA受体的局部微环境中提高甘氨酸的浓度(Bergereon R.等，1998，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，95：15730-15734；Chen L等，2003，J.Neurophysiol.，89(2)：691-703)。
甘氨酸转运蛋白抑制剂适用于治疗神经和神经精神疾病。包括的主要疾病为精神病、精神分裂症(Armer RE and Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)、精神病性情绪异常例如严重的主要抑郁症、与精神病有关的情绪异常(例如与双相障碍有关的急性躁狂症或抑郁症)和与精神分裂症有关的情绪异常(Pralong ET等，2002，Prog.Neurobiol.，67：173-202)、孤独症(Carlsson ML，1998，J.Neural Transm.105：525-535)、认知障碍(例如痴呆，包括年龄化痴呆和阿尔茨海默型老龄痴呆)、哺乳动物包括人类的记忆障碍、注意力缺陷和疼痛(Armer RE和Miller DJ，2001，Exp.Opin.Ther.Patents，11(4)：563-572)。
因此，通过抑制GlyT-1而增加NMDA受体的激活可以产生治疗下列疾病的药物：精神病、精神分裂症、痴呆及其它其中认知过程受到损害的疾病，例如注意力缺陷或阿尔茨海默氏病。
本发明目的为通式I化合物本身、式I化合物及其药学上可接受的盐在生产通过抑制Glyt-1用于治疗与NMDA受体的激活有关的疾病的药物中的用途、它们的生产、本发明化合物用作药物及其产品、式I化合物在控制或预防下列疾病中的用途：例如精神病、记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆及其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷或阿尔茨海默氏病。
使用本发明化合物的优选的适应症为精神分裂症、认知障碍和阿尔茨海默氏病。
另外，本发明包括所有的外消旋混合物、所有的其相应的对映异构体和/或光学异构体。
本文所用术语“低级烷基”代表具有1-6个碳原子的饱和的直链-或支链基团，例如，甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、2-丁基、叔丁基等。优选的烷基为具有1-4个碳原子的基团。
本文所用术语“环烷基”代表含有3-6个碳原子的饱和的碳环。
本文所用术语“杂环烷基”代表如上文所定义的含有3-6个碳原子并且其中至少一个碳原子被选自N、O或S的杂原子所代替的饱和的碳环。此类基团的实例为四氢吡喃-2-基、四氢吡喃-3-基、四氢吡喃-4-基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、氧杂环丁烷3-基、[1，4]二氧杂环己烯-2-基等。
术语“被卤素取代的烷基”代表例如下列基团：CF3、CHF2、CH2F、CH2CF3、CH2CHF2、CH2CH2F、CH2CH2CF3、CH2CH2CH2CF3、CH(CF3)CH2CH3、C[(CH3)2]-CF3、CH2CH2Cl、CH2CF2CF3、CH2CF2CHF2、CF2CHFCF3、C(CH3)2CF3、CH(CH3)CF3或CH(CH2F)CH2F。优选CH2CF3、CF3或CH(CH3)CF3。
术语“低级烷氧基”代表如上所述的含有1-6个碳原子的饱和的直链-或支链基团，该基团通过氧连接。
术语“芳基”代表一元或二元芳族碳环，例如苯基、苄基或萘基。
术语“环状酰胺”代表如上文所定义的杂环烷基并且其中N-原子与权利要求1所定义的芳族或部分芳族双环状基团相连或与苯环相连，例如哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、二-氧代-硫代吗啉、吡咯烷、吡唑啉、咪唑烷、氮杂环丁烷等。此类基团可以被一个或多个选自下列基团的取代基取代：卤素、羟基、苯基、低级烷基、低级烷氧基或＝O。
术语“5元杂芳基或6元杂芳基”代表例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、噻唑基、异噻唑基、异_唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基等。
术语“药学上可接受的酸加成盐”包括与无机酸和有机酸形成的盐，例如盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对-甲苯磺酸等。
最优选的式I化合物为式IA化合物。特别优选的式IA化合物为其中R1为OR1’且R1’如上所定义的那些化合物。
下列为涉及上述基团的特定化合物：(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
rac-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
4-异丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(2-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
rac-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
优选的式IA化合物也为那些其中R1为未取代的或取代的苯基的化合物，例如下列化合物：
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，或
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮。
也优选下列式IB化合物：
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[3-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或
[2-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
也优选下列式IC化合物：
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-吗啉-4-基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
特定的式ID化合物为下列化合物：
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
特定的式IE化合物为下列化合物：
1-(4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲腈，
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，
1-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，或
(4-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IF化合物为下列化合物：
(5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吲哚-6-甲腈，
(6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IG化合物为下列化合物：
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮，
(5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
特定的式IH化合物为下列化合物：
(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
本发明的式I化合物及其药学上可接受的盐可以根据本领域中已知的方法制备，例如根据下述方法制备，该方法包括：
a)使下式化合物：
Figure A20068000506900371
它选自下列化合物：
Figure A20068000506900372
与下式化合物在活化试剂(例如TBTU)存在下反应：
得到下式化合物：
Figure A20068000506900374
它包括下列结构的化合物：
其中各基团如上所定义，
或者
b)使下式化合物：
或
Figure A20068000506900383
其中hal为卤素，例如Br或Cl，
与下式化合物在碱(例如氢化钠)存在下反应：
Figure A20068000506900384
得到下式化合物：
Figure A20068000506900391
或
Figure A20068000506900392
其中各取代基如上文所定义，并且
如果需要，将得到的化合物转化为药学上可接受的酸加成盐。
式I化合物可以根据上述方法的变通方法和下列流程1-2制备。原料可以购自商业，也可以是化学文献中已知的，或者可以根据本领域众所周知的方法制备。
采用下列缩写：
TBTU＝(2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓)
流程1
式IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH化合物的制备：
Figure A20068000506900401
Figure A20068000506900411
其中各取代基如上文所定义，
在TBTU和碱(例如N-乙基二异丙基胺)存在下，采用式III化合物处理式Ⅱ化合物(IIA、IIB、IIC、IID、IIE、IIF、IIG和IIH)，得到式I化合物(IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG和IH)。
流程2
通式I中R和R’为氢的式IA、IB、IC和ID化合物的制备：
Figure A20068000506900421
其中各取代基如上文所定义，
在氢化钠存在下，采用式V化合物处理式Ⅳ化合物(A、B、C和D)，得到式I化合物(A、B、C和D)。
式III的酸可以根据流程3-7中所示的多种途径制备。
流程3
Figure A20068000506900422
其中X＝卤素
例如，其中R1’为低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)x-环烷基的式IIIa化合物可以如下制备：任选在铜盐(如Cu(I)Br)和碱(例如三乙胺)存在下，在升高的温度下，使式VI的卤素化合物与式R1’OH的醇反应(流程3)。
流程4
Figure A20068000506900431
或者，其中R1’为低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)x-环烷基的式IIIa化合物可以如下制备：于Mitsunobu反应条件下，在膦(如三苯膦或二苯基-2-吡啶基膦)和偶氮二羧酸二烷基酯(如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二叔丁酯)存在下，使式VII的羟基化合物与式R1’OH的醇反应，得到式VIII中间体化合物，随后在碱水溶液(例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂存在下水解(流程4)。
流程5
Figure A20068000506900432
其中X＝卤素
其中R1’为低级烷基、被卤素取代的低级烷基或-(CH2)x-环烷基的式IIIb化合物可以如下制备：任选在碱(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)存在下，于升高的温度下，使式VI的卤素化合物与式R1’SH的硫醇反应(流程5)。
流程6
Figure A20068000506900433
其中X＝卤素
其中R1为含有氮原子的杂环烷基的式IIIc化合物可以如下制备：任选在碱(例如碳酸铯、碳酸钾或碳酸钠)存在下，于升高的温度下，使式VI的卤素化合物与式
Figure A20068000506900441
的胺反应(流程6)。
流程7
Figure A20068000506900442
式IIId化合物可以如下制备：在Stille反应条件下，在钯催化剂如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)存在下，使式IX的卤素化合物与芳基三丁基锡反应，得到式X中间体化合物，随后在碱水溶液(例如氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂)存在下水解(流程7)。
式VI、VII和IX的卤素-取代的和羟基-取代的原料(如流程3-7所示)可以得自商业，也可以是化学文献中已知的，或者可以采用本领域中已知的方法制备。
其中R3和R4为H的式IVa的双-卤代化合物可以根据本领域中熟知的方法制备。
流程8
Figure A20068000506900443
例如，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通过使式XIA、XIB、XIC和XID的邻-二甲基化化合物分别与N-卤代-琥珀酰亚胺(如N-溴-琥珀酰亚胺)反应进行制备(流程8)。
流程9
Figure A20068000506900451
或者，式IVA、IVB、IVC和IVD化合物可以通过使式XII(XIIA、XIIB、XIIC和XIID)的邻-二羟基甲基化化合物与氯化试剂(如亚硫酰氯)反应进行制备(流程9)。
流程8和9中所示的式XI(A、B、C和D)和XII(A、B、C和D)的邻-二甲基化和-二羟基甲基化的化合物可以得自商业，也可以是化学文献中已知的，或者可以采用本领域中已知的方法制备。
式V的酰胺化合物可以根据本领域中已知的方法制备。
流程10
Figure A20068000506900461
例如，式V化合物可以通过使式III的酸化合物与活化试剂(例如草酰氯)反应并随后用氢氧化铵处理进行制备(流程10)。
流程11
其中R和R’为氢的式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制备
Figure A20068000506900462
例如，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以在还原试剂(如硼烷THF复合物)存在下使式XIII(A、B、C和D)的邻苯二甲酰亚胺化合物反应制备(流程11)。
式XIII(A、B、C和D)(如流程11所示)的邻苯二甲酰亚胺化合物可以得自商业，也可以是化学文献中已知的，或者可以采用本领域中已知的方法制备。
流程12
式IIA、IIB、IIC和IID化合物的制备
Figure A20068000506900471
或者，式IIA、IIB、IIC和IID化合物可以如下制备：在三苯基甲胺和碱(如二异丙基乙胺)存在下，使式IV的二-卤代化合物(A、B、C和D)反应，得到与式XIV中间体化合物(A、B、C和D)，然后在酸(如三氟乙酸)存在下去保护(流程12)。
在通式II化合物的R3、R4或R5中含有反应性官能团(例如卤素取代基或硫醚取代基)的情况下，在式II化合物(A、B、C、D)或其中氮原子被保护(即Boc或三苯甲基)的式II化合物或式I化合物上可以进行另外的反应以便于修饰取代基R3至R6。此类反应的实例包括官能团相互转换(例如氧化态的改变，例如硫醚转化为砜取代基)、有机金属(钯、铜)催化剂介导的偶合反应(例如Stille、Suzuki或Buchwald偶合反应，当存在反应性卤素取代基的情况下)。此类反应可以采用本领域所熟知的各种方法进行，具体的实例可以参考下面的实施例。当此类反应在其中氮原子被保护(即Boc或三苯甲基)的式Ⅱ化合物上进行时，随后可以在酸性介质(即HCl或三氟乙酸)中将保护基团除去。
另外，芳族或部分芳族双环状胺的氧化物形式
Figure A20068000506900472
可以如下制备：在二氯甲烷中，采用3-氯代过苯甲酸氧化式I化合物，将混合物于室温下搅拌约72小时。
化合物的分离和纯化
如果需要，本文中所述的化合物和中间体的分离和纯化可以通过任何适当的分离或纯化方法进行，例如，过滤、萃取、结晶、柱色谱、薄层色谱、厚层色谱、制备性低压或高压液相色谱或者这些方法的组合。适当的分离和纯化方法的具体描述可以参考下面的制备和实施例。然而，当然也可以采用其它相当的分离或纯化方法。式I手性化合物的外消旋化合物可以采用手性HPLC分离。
通过采用至少一种化学计算当量的适当的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾、碳酸钾、碳酸氢钠、氨等)处理，式I的碱性化合物的酸加成盐可以转化为相应的游离碱。
式I化合物及其可药用的加成盐具有有价值的药理学性质。尤其是，已经发现本发明化合物为甘氨酸转运蛋白I(GlyT-1)的良好的抑制剂。
所述化合物通过下文中给出的实验进行了研究。
溶液和材料
DMEM完全培养基：营养混合物F-12(Gibco Life-technologies)、5％胎牛血清(FBS)(Gibco life technologies)、1％青霉素/链霉素(Gibco lifetechnologies)、0.6mg/ml潮霉素(Gibco life technologies)和1mM谷氨酰胺(Gibco life technologies)。
摄取缓冲液(UB)：150mM NaCl、10mM Hepes-Tris(pH7.4)、1mMCaCl2、2.5mM KCl、2.5mM MgSO4和10mM(+)D-葡萄糖。
采用mGlyT1b cDNA稳定地转染Flp-inTM-CHO(Invitrogen Cat n°R758-07)细胞。
甘氨酸摄入抑制分析(mGlyT-1b)
第1天，将采用mGlyT-lb cDNA转染的哺乳动物细胞(Flp-inTM-CHO)以40,000个细胞/孔的密度接种于96孔培养板中，所述孔中含有不含潮霉素的完全F-12培养基。第2天，抽吸培养基，将细胞用摄取缓冲液(UB)洗涤2次。然后，将细胞分别与下列成分一起于22℃培养20分钟：(i)无潜在竞争剂，(ii)10mM非放射性甘氨酸，(iii)一定浓度的潜在抑制剂。潜在抑制剂的浓度范围用于得到用于计算产生50％作用的抑制剂的浓度(例如IC50，竞争抑制甘氨酸摄取达50％的抑制剂的浓度)数据。然后立即加入含[3H]-甘氨酸60nM(11-16Ci/mmol)和25μM非放射性甘氨酸的溶液。将该板在温和振摇下培养，通过抽吸混合物中止反应，用冰冷的UB洗涤3次。用闪烁液将细胞裂解，振摇3小时，采用闪烁计数器计数细胞的放射性。
最优选的化合物对GlyT-1的IC50(μM)＜0.05。
实施例 IC50(μM) 实施例 IC50(μM)  实施例  IC50(μM)
5  0.042 206 0.041  334  0.02
9  0.031 211 0.034  335  0.031
15  0.021 217 0.037  337  0.022
16  0.048 218 0.04  340  0.025
17  0.012 221 0.022  344  0.02
24  0.019 224 0.019  345  0.034
27  0.022 240 0.0456  347  0.043
32  0.037 248 0.026  356  0.013
35  0.028 249 0.022  357  0.03
43  0.034 252 0.033  359  0.01
49  0.034 255 0.017  360  0.022
56  0.016 256 0.032  361  0.002
59  0.036 268 0.028  363  0.004
71  0.049 269 0.014  364  0.005
74  0.031 270 0.035  365  0.033
99  0.042 271 0.029  366  0.002
100  0.045 272 0.034  367  0.0015
103  0.046 273 0.047  368  0.005
118  0.038 283 0.016  370  0.047
121  0.047 287 0.043  371  0.006
124  0.03 290 0.022  372  0.004
125  0.03 295 0.04   373  0.015
139  0.014 300 0.017  374  0.003
140  0.036 304 0.008  375  0.015
146  0.047 305 0.037  376  0.016
 148  0.032  306  0.087  377  0.007
 155  0.044  312  0.032  378  0.035
 156  0.047  315  0.017  379  0.007
 157  0.025  317  0.024  380  0.005
 158  0.024  321  0.034  382  0.024
 163  0.045  322  0.012
 168  0.033  323  0.013
 169  0.003  324  0.045
 170  0.048  330  0.02
 172  0.03  331  0.022
 204  0.019  332  0.041
 205  0.046  333  0.047
式I化合物和式I化合物的药学上可接受的盐可以用作药物，例如以药物制剂的形式。所述药物制剂可以口服给药，例如以片剂、包衣片剂、糖丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳剂或混悬液的形式。然而，给药也可以通过直肠(如以栓剂的形式)、胃肠外(例如以注射液)进行。
式I化合物可以与药学上惰性的无机或有机载体一起加工成药物制剂产品。可以采用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其盐等，例如，此类载体用于片剂、包衣片剂、糖丸、硬明胶胶囊。用于软明胶胶囊的适当的载体为例如植物油、石蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。然而，根据活性物质的性质，在软明胶胶囊中通常不需要载体。用于溶液剂和糖浆剂产品的适当的载体为例如水、多元醇、甘油、植物油等。用于栓剂的适当的载体为例如天然或硬化油、石蜡、脂肪、半固体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、香料、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧剂。它们也可以含有其它具有治疗价值的物质。
含有式I化合物或其药学上可接受的盐以及在治疗上为惰性的载体的药物也是本发明的目的，还包括它们的生产方法，它包括将一种或多种式I化合物和/或药学上可接受的酸加成盐和(如果需要的话)一种或多种其它具有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性的载体一起制成盖伦给药的形式。
本发明最优选的适应症为包括中枢神经系统疾病的那些适应症，例如治疗或预防精神分裂症、认知障碍和阿尔茨海默氏病。
剂量可以在较宽的范围内变动，当然，在每一个特殊病例中它必须根据个体的需要进行调整。当口服给药时，成人剂量的范围为每日约0.01mg至约1000mg的通式I化合物或其相应量的药学上可接受的盐。日剂量可以以单剂量给药或分剂量给药，另外，需要时，也可以超过剂量的上限。
片剂制剂(湿法制粒)
项目 成分 mg/片
5mg  25mg  100mg  500mg
 1. 式I化合物 5  25  100  500
 2. 无水乳糖DTG 125  105  30  150
 3. Sta-Rx 1500 6  6  6  30
 4. 微晶纤维素 30  30  30  150
 5. 硬脂酸镁 1  1  1  1
总量 167  167  167  831
生产方法
1.将项目1、2、3和4混和并用纯水制粒。
2.将颗粒于50℃干燥。
3.使颗粒通过适当的粉碎设备。
4.加入项目5并混和3分钟，在适当的压片机上压制成形。
胶囊制剂
项目 成分 mg/胶囊
    5mg 25mg 100mg 500mg
1. 式I化合物 5 25 100 500
 2. 无水乳糖DTG 159  123  148 ---
 3. 玉米淀粉 25  35  40  70
 4. 滑石粉 10  15  10  25
 5. 硬脂酸镁 1  2  2  5
总量 200  200  300  600
生产方法
1.将项目1、2和3在适当的混合机中混和30分钟。
2.加入项目4和5并混和3分钟。
3.填充入适当的胶囊中。
下列实施例用于阐明本发明，但并非用于限定其范围。在实施例中采用下列缩写：
n-Boc-哌嗪：1-哌嗪甲酸叔丁酯，
Oxone_：(过氧化单硫酸钾)2KHSO5·KHSO4·K2SO4，
TBTU：2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基四氟硼酸脲鎓。
中间体的制备
实施例A1
6-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺
Figure A20068000506900521
向25.4mmol 5-氨基-6-氯代异吲哚-1，3-二酮(得自商业，CAS：5566-48-3)中加入127mmol硼烷-THF复合物，将得到的混合物于80℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过滴加50ml甲醇淬灭。于室温下搅拌30分钟后，加入50ml浓盐酸，将得到的混合物于80℃搅拌30分钟，然后冷却至室温并真空浓缩。残留物通过加入浓氢氧化钠溶液碱化。过滤收集得到的结晶，按顺序用水、少量的丙酮和少量的乙醚洗涤，然后真空干燥得到目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：171.1({37Cl}M+H+，40％)，169.2({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A2
3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
a)5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶
Figure A20068000506900531
将2.8mmol 5-溴-2，3-二甲基-吡啶(CAS：27063-90-7)、5.61mmol N-溴琥珀酰亚胺和0.06mmol AIBN在5ml四氯甲烷中的混合物回流4小时。然后将混合物冷却至室温，过滤并将滤液真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物，它无需纯化可直接用于下一步反应。
b)3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900532
将0.87mmol 5-溴-2，3-二溴甲基-吡啶、1.1mmol三苯甲胺和2.61mmol DIPEA在3ml DMF中的混合物于60℃搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发。将残留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/二氯甲烷)得到目标化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：243.4(三苯甲基离子，100％)
(c)3-溴-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900533
向0℃的0.18mmol 3-溴-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶的0.5ml氯仿和0.5ml甲醇的溶液中滴加1ml三氟乙酸。于0℃搅拌5分钟、室温下搅拌30分钟后，浓缩反应混合物。残留物溶于水/乙醚，加入1ml 1N HCl。水相用乙醚萃取(2次)，然后用5N NaOH碱化，用二氯甲烷萃取(3次)。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到目标化合物，为浅黄色固体。MS(m/e)：199.0(M+，100％)。
实施例A3
5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚-盐酸盐
(a)5-氯-6-碘-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20068000506900541
于10℃，向搅拌的96.1mmol 5-氨基-6-氯代异吲哚-1，3-二酮(得自商业，CAS：5566-48-3)的170ml水悬浮液中滴加11ml浓硫酸的50ml水溶液。将混合物冷却至5℃后，滴加120mmol亚硝酸钠的40ml水溶液，于0℃继续搅拌90分钟。然后，于40分钟内滴加327mmol碘化钾的80ml水溶液，同时保持反应温度在0-5℃之间。然后将反应混合物温热至室温，随后于35℃加热45分钟，于60℃加热30分钟，然后再冷却至室温，用四氢呋喃/乙酸乙酯(1/2)稀释。分离各相，有机相按顺序用硫代亚硫酸钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。将残留物再悬浮于300ml二氯甲烷中，于室温下搅拌10分钟，过滤收集得到的结晶得到目标化合物，为浅棕色固体。MS(m/e)：308.9({37Cl}M+，35％)，306.9({35Cl}M+，100％)。
(b)5-氯-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900542
根据实施例A1相似的方法，自5-氯-6-碘-异吲哚-1，3-二酮和硼烷-THF复合物制备。灰白色固体。MS(m/e)：MS(m/e)：282.0({37Cl}M+H+，35％)，279.9({35Cl}M+H+，100％)。
(c)5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900543
向搅拌的10.4mmol 5-氯-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚的30ml二氯甲烷悬浮液中加入12.5ml(Boc)2O，将混合物于室温下搅拌16小时。将得到的溶液真空浓缩，残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为灰白色固体。MS(m/e)：326.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，324.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900551
Lit.J.Am.Chem.Soc.1996，118(30)，7215-7218。向搅拌的2.63mmol5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的20ml甲苯悬浮液中加入0.24mmol 2-(二环己基膦基)联苯、0.08mmol三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和3.68mmol叔丁醇钠，将混合物于110℃搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，乙酸乙酯稀释，盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色油状物。MS(m/e)：325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
(e)5-氯-6-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚-盐酸盐
Figure A20068000506900552
向搅拌的0.12mmol 5-氯-6-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的1ml二氧六环的悬浮液中加入1.86mmol盐酸溶液(4M的二氧六环液)，将混合物于90℃搅拌2小时。然后将反应混合物真空浓缩得到目标化合物，为棕色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。MS(m/e)：325.2({37Cl}M+H+，35％)，323.2({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A4
5-氯-6-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900553
Lit.Tetrahedron Lett.1999，40，2719-2722。向搅拌的1.58mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))的3ml N-甲基吡咯烷酮的悬浮液中加入0.05mmol三(二亚苄基丙酮)二钯氯仿复合物和0.32mmol三苯膦，将混合物于50℃搅拌10分钟。然后加入0.16mmol碘化铜(I)，将混合物于50℃再搅拌10分钟。最后，加入3.48mmol四甲基锡，将反应混合物于80℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，乙酸乙酯稀释，盐水洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色固体。MS(m/e)：214.1({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，35％)，212.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900561
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。灰色固体。MS(m/e)：170.1({37Cl}M+H+，35％)，168.3({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A5
5-氯-6-乙硫基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900562
Lit.Org.Lett.2002，4(20)，3517-3520。向搅拌的0.66mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))的5ml异丙醇的悬浮液中加入1.32mmol乙二醇、0.07mmol碘化铜(I)、1.32mmol碳酸铯、0.13mmol1，20-菲咯啉和3.29mmol乙硫醇，将反应混合物于120℃搅拌1小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：260.0({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，258.1({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-乙硫基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900563
根据实施例A3(e)相似方法，自5-氯-6-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。灰白色固体。MS(m/e)：216.2({37Cl}M+H+，42％)，214.2({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A6
5-氯-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900571
Lit.Org.Lett.2002，4(6)，973-976。向搅拌的1.84mmol 5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))的7ml甲醇悬浮液中加入0.18mmol碘化铜(I)、3.69mmol碳酸铯和0.37mmol 1，20-菲咯啉，将反应混合物于140℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物为浅红色固体。MS(m/e)：230.2({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，42％)，228.2({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。灰白色固体。MS(m/e)：186.1({37Cl}M+H+，30％)，184.1({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A7
5-氯-6-乙磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-乙磺酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900573
向搅拌的0.61mmol 5-氯-6-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A5(a))的5ml二氯甲烷溶液中加入1.51mmol 3-氯代过氧苯甲酸，将反应混合物于50℃搅拌90分钟。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷稀释，按顺序用碳酸钠水溶液和水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。MS(m/e)：292.0 ({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，44％)，290.0({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-乙磺酰基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900581
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-乙磺酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。灰色固体。MS(m/e)：248.1({37Cl}M+H+，30％)，246.2({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A8
2-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
(a)2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900582
根据实施例A2(b)的相似方法，自6-氯-2，3-二氯甲基-吡啶(CAS：220001-94-5)和三苯甲胺制备。浅黄色泡沫状物。MS(m/e)：397.0([MH+，100％)。
(b)2-氯-6，7-二氧-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900583
根据实施例A2(c)的相似方法，自2-氯-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制备。浅棕色固体。MS(m/e)：154.9([M+，100％)。
实施例A9
2，3-二氢-1H-异吲哚-4-甲腈
(a)2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-甲腈
Figure A20068000506900584
根据实施例A2(b)的相似方法，自2，3-二溴甲基-苄腈(CAS：66126-18-9)和三苯甲胺制备。黄色泡沫状物。
(b)2，3-二氢-1H-异吲哚-4-甲腈
Figure A20068000506900591
根据实施例A2(c)的相似方法，自2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-甲腈和三氟乙酸制备。浅棕色固体。
实施例A10
5-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900592
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS：201940-08-1)和吡咯烷制备。橙色固体。MS(m/e)：289.2(M+H+，100％)。
(b)5-吡咯烷-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-吡咯烷-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。棕色油状物。MS(m/e)：189.6(M+H+，100％)。
实施例A11
5-乙硫基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Lit.Tetrahedron 2004，60，7397-7403。向搅拌的1.34mmol 5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS：201940-08-1)的2ml二氧六环的悬浮液中加入0.03mmol 1，1′-二(二异丙基膦基)二茂铁、0.03mmol乙酸钯、1.61mmol叔丁醇钠和2.68mmol乙硫醇，将混合物于100℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，乙酸乙酯/四氢呋喃稀释，盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为棕色油状物，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
(b)5-乙硫基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900601
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和HCl制备。浅棕色固体。MS(m/e)：216.3([M+H+，100％)。
实施例A12
5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯
Figure A20068000506900602
根据实施例A2(a)的相似方法，自1-氯-2-氟-4，5-二甲基-苯(CAS：116850-30-7)和NBS制备。棕色油状物。
(b)5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900603
根据实施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-4-氯-5-氟-苯和三苯甲胺制备。棕色油状物。
(c)5-氯-6-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900604
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-氟-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚和三氟乙酸制备。浅棕色固体。
实施例A13
6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
(a)4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶
Figure A20068000506900611
于室温下，向2.5mmol(5-羟基甲基-2-三氟甲基-吡啶-4-基)-甲醇(CAS：765298-25-7)的3ml二氯甲烷悬浮液中滴加12.5mmol亚硫酰氯。1小时后，将反应混合物真空蒸发。残留物溶于二氯甲烷，用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为浅黄色油状物(66％收率)。MS(m/e)：243.0(M-H，100％。
(b)6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
根据实施例A2(b)的相似方法，自4，5-二氯甲基-2-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制备。白色固体。
(c)6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
Figure A20068000506900613
根据实施例A2(c)的相似方法，自6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶和三氟乙酸制备。灰白色固体。
实施例A14
2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
(a)6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯
Figure A20068000506900614
将245mmol高碘酸和1.1mmol三氯化钌水合物在40ml乙腈和40ml四氯化碳中的混合物于室温下搅拌10分钟。2.5小时内分次滴加17mmol的2-三氟甲基-喹啉(CAS：1701-38-8)。偶尔用冰浴冷却，使得温度保持在45℃以下。加入完成后，将反应混合物冷却至0℃，用乙酸乙酯萃取3次，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。残留物溶于65ml N，N-二甲基甲酰胺。加入48mmol碳酸铯，然后加入97mmol碘甲烷。于室温下搅拌过夜后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。浓缩后获得的粗品化合物经色谱纯化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目标化合物，为黄色液体。收率：37％.MS(m/e)：264.0(MH+，44％)。
(b)(3-羟基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068000506900621
将6mmol 6-三氟甲基-吡啶-2，3-二甲酸二甲酯的10ml甲醇溶液冷却至0℃。加入12mmol硼氢化钠和6mmol氯化钙，将得到的混合物于室温下搅拌过夜。再次冷却至0℃后，将反应混合物通过加入5ml 3M盐酸水溶液中和。浓缩混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物经色谱纯化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶1)得到目标化合物，为黄色油状物。收率：72％.MS(m/e)：208.1(MH+，100％)。
(c)2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900622
将7mmol(3-羟基甲基-6-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇的20ml二氯甲烷溶液冷却至0℃。加入0.15mmol 4-(N，N-二甲基氨基)-吡啶和15mmol甲磺酰氯，然后小心地加入28mmol三乙胺。于0℃搅拌1小时后，将反应混合物用二氯甲烷萃取，干燥并浓缩。粗品甲磺酸盐溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中，用21mmol DIPEA和9mmol三苯甲胺处理，于60℃放置过夜。将得到的混合物浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取3次。粗品化合物经色谱纯化(SiO2；乙酸乙酯/正庚烷1∶4)得到目标化合物，为粘性黄色油状物。收率：37％。
(d)2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900631
根据实施例A2(c)的相似方法，自2-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制备。浅黄色固体。MS(m/e)：189.3([M+H+，100％)。
实施例A15
6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺
(a)4-氟-5-三氟甲基-邻苯二甲酸
Figure A20068000506900632
向搅拌的2.34mmol 1-氟-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS：116850-000)的14ml冰乙酸溶液中滴加2.5ml浓硫酸。然后，以小份量加入16.4mmol氧化铬(VI)，同时该反应混合物在冰浴中冷却。撤除冰浴，于室温下继续搅拌16小时。然后将反应混合物倒入水中，混合物用四氢呋喃萃取2次。合并的有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为灰色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。MS(m/e)：250.9([M-H]-，100％)。
(b)5-氨基-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20068000506900633
向搅拌的2.14mmol 4-氟-5-三氟甲基-邻苯二甲酸的7ml N-甲基吡咯烷酮溶液中加入4.28mmol脲，将混合物于140℃搅拌2小时，然后于160℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，乙酸乙酯稀释，顺序用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物用乙醚/戊烷(1/1)研磨得到目标化合物，为黄色固体。MS(m/e)：229.1([M-H]-，100％)。
(c)6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基胺
Figure A20068000506900634
根据实施例A1的相似方法，自5-氨基-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮和硼烷四氢呋喃复合物制备。黄色固体。MS(m/e)：203.3([M+H+，100％)。
实施例A16
3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
(a)(3-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
Figure A20068000506900641
于室温下，向9.06mmol 3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮(CAS：765298-32-6)的40ml乙醇溶液中分次滴加19.9mmol硼氢化钠。30分钟后，将反应混合物冷却至0℃，加入2N HCl调节pH为1，，真空除去溶剂。残留物溶于水，将混合物用1N NaOH中和，然后用NaCl饱和。水相用二氯甲烷萃取6次。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物(92％收率)。MS(m/e)：230.1(M+Na，100％)。
(b)2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶
Figure A20068000506900642
根据实施例A13(a)的相似方法，自(3-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇和亚硫酰氯制备。红色油状物。MS(m/e)：243.1([M-H+，100％)。
(c)3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900643
根据实施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-5-三氟甲基-吡啶和三苯甲胺制备。白色固体。MS(m/e)：431.3([MH+，100％)。
(d)3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900644
根据实施例A2(c)的相似方法，自3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：189.4([M+H+，100％)。
实施例A17
4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)3-氟-N，N-二异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068000506900651
于0℃，向15.9mmol 3-氟-5-(三氟甲基)苯甲酸的含有2滴DMF的20ml甲苯悬浮液中加入79.7mmol亚硫酰氯。将混合物于85℃加热5小时。真空中小心地除去溶剂。将无色液体溶于25ml二氯甲烷并冷却至0℃。滴加63.8mmol二异丙胺。使混合物温热至室温。1小时后，真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯并用水洗涤2次。洗涤液用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为浅黄色固体(85％收率)。MS(m/e)：291.9(M+，100％)。
(b)3-氟-2-甲酰基-N，N-二异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺
Figure A20068000506900652
将含有20ml乙醚的干燥的200ml圆底烧瓶冷却至-75℃，然后顺序加入22.15mmol二异丙胺、22.15mmol 1.6M正丁基锂的己烷液和14.77mmol 3-氟-N，N-二异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的20ml乙醚液。将混合物于-75℃搅拌2小时。滴加2.9ml DMF。将反应物再搅拌1小时后，将混合物温热并于室温下搅拌30分钟。将混合物用100ml 10％柠檬酸淬灭，用乙醚萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为浅黄色固体(90％收率)。MS(m/e)：320.1(M+H+，100％)。
(c)4-氟-6-三氟甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure A20068000506900661
向5.39mmol 3-氟-2-甲酰基-N，N-二异丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胺的17ml乙醇溶液中分次滴加5.39mmol硼氢化钠。用水浴将温度保持在30℃。然后将混合物于室温下搅拌50分钟，然后在冰-水浴中冷却。通过加入HCl2N破坏过量的硼氢化钠。真空除去乙醇。残留物溶于25ml HCl 6N并于120℃回流2小时。将混合物冷却至室温，用二氯甲烷萃取3次。合并的有机目经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(71％收率)。MS(m/e)：220.2(M+，100％)。
(d)(2-氟-6-羟基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇
Figure A20068000506900662
根据实施例A16(a)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-3H-异苯并呋喃-1-酮和硼氢化钠制备。无色油状物。MS(m/e)：225.1([M+H+，100％)。
(e)4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900663
根据实施例A14(c)的相似方法，自(2-氟-6-羟基甲基-4-三氟甲基-苯基)-甲醇制备。黄色油状物。
(f)4-氟-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900664
根据实施例A2(c)的相似方法，自4-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：2061([M+H+，100％)。
实施例A18
5-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)N，N-二异丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
Figure A20068000506900671
根据实施例A17(a)的相似方法，自4-(三氟甲氧基)-苯甲酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：290.2([M+H]+，100％)。
(b)2-甲酰基-N，N-二异丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺
Figure A20068000506900672
根据实施例A17(b)的相似方法，自N，N-二异丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制备。黄色油状物。MS(m/e)：318.1([M+H]+，100％)。
(c)5-三氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮
Figure A20068000506900673
根据实施例A17(c)的相似方法，自2-甲酰基-N，N-二异丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制备。白色针状结晶。MS(m/e)：219.1([M+H]+，100％)。
(d)(2-羟基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇
Figure A20068000506900674
根据实施例A16(a)的相似方法，自5-三氟甲氧基-3H-异苯并呋喃-1-酮制备。无色油状物。
(e)5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900681
根据实施例A14(c)的相似方法，自(2-羟基甲基-5-三氟甲氧基-苯基)-甲醇制备。浅红色油状物。
(f)5-三氟甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900682
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-三氟甲氧基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚制备。深棕色油状物。
实施例A19
5-二氟甲氧基-2，3-二氢-1H-异二氢吲哚三氟乙酸
(a)5-二氟甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900683
将0.68mmol 5-羟基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS：226070-47-9)、0.68mmol碳酸钾和0.68mmol氯代二氟乙酸乙酯在1.5mlDMF中的混合物于65℃搅拌过夜。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：正庚烷/乙酸乙酯)得到目标化合物，为白色固体(40％收率)。
(b)5-二氟甲氧基-2，3-二氢-1H-异二氢吲哚三氟乙酸
Figure A20068000506900684
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-二氟甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但采用三氟乙酸代替盐酸。深棕色油状物。
实施例A20
2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
(a)6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺
Figure A20068000506900691
根据实施例A17(a)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸(CAS：855916-28-8)制备。黄色油状物。MS(m/e)：289.1([M+H]+，100％)
(b)3-甲酰基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺
Figure A20068000506900692
根据实施例A17(b)的相似方法，自6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺制备。黄色油状物。MS(m/e)：316.9([M+H]+，100％)。
(c)2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮
Figure A20068000506900693
根据实施例A17(c)的相似方法，自3-甲酰基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺制备。白色固体。MS(m/e)：218.1([M+H]+，100％)。
(d)(3-羟基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇
根据实施例A16(a)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制备。白色固体。MS(m/e)：222.1([M+H]+，100％)。
(e)2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶
Figure A20068000506900695
根据实施例A13(a)的相似方法，自(3-羟基甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶-2-基)-甲醇制备。无色油状物。MS(m/e)：257.0([M+H]+，100％)。
(f)2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900701
根据实施例A2(b)的相似方法，自2，3-二氯甲基-6-甲基-5-三氟甲基-吡啶制备。浅黄色固体。MS(m/e)：445.1([M+H]+，100％)。
(g)2-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900702
根据实施例A2(c)的相似方法，自2-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制备。浅黄色油状物。MS(m/e)：202.8([M+H]+，100％)。
实施例A21
Rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-比咯并[3，4-b]吡啶
(a)3-乙酰基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺
Figure A20068000506900703
根据实施例A17(b)的相似方法，自5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺(CAS：765298-31-5)制备，但用N-甲氧基-N-甲基乙酰胺代替二甲基甲酰胺。橙色固体。MS(m/e)：317.1([M+H]+，100％)。
(b)rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮
Figure A20068000506900704
根据实施例A17(c)的相似方法，自3-乙酰基-5-三氟甲基-吡啶-2-甲酸二异丙基酰胺制备。白色固体。MS(m/e)：217.1([M+H]+，100％)。
(c)rac-1-(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇
Figure A20068000506900711
根据实施例A16(a)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-5H-呋喃并[3，4-b]吡啶-7-酮制备。无色油状物。MS(m/e)：222.2([M+H]+，100％)。
(d)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
根据实施例A14(c)的相似方法，自rac-1-(2-羟基甲基-5-三氟甲基-吡啶-3-基)-乙醇制备。黄色油状物。
(e)rac-5-甲基-3-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶
Figure A20068000506900713
根据实施例A2(c)的相似方法，自rac-5-甲基-3-三氟甲基-6-三苯甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶制备。黄色油状物。MS(m/e)：203.3([M+H]+，100％)。
实施例A22
6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
(a)6-氯-N，N-二异丙基-烟酰胺
Figure A20068000506900714
根据实施例A17(a)的相似方法，自2-氯吡啶-5-甲酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：241.3([M+H]+，100％)。
(b)6-氯-4-甲酰基-N，N-二异丙基-烟酰胺
Figure A20068000506900715
根据实施例A17(b)的相似方法，自N，N-二异丙基-4-三氟甲氧基-苯甲酰胺制备。黄色油状物。MS(m/e)：269.2([M+H]+，100％)。
(c)6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮
Figure A20068000506900721
根据实施例A17(c)的相似方法，自6-氯-4-甲酰基-N，N-二异丙基-烟酰胺制备。白色固体。
(d)(6-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲醇
Figure A20068000506900722
根据实施例A16(a)的相似方法，自6-氯-1H-呋喃并[3，4-c]吡啶-3-酮制备。白色固体。MS(m/e)：172.0([M-H]，100％)。
(e)6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
Figure A20068000506900723
根据实施例A14(c)的相似方法，自(6-氯-4-羟基甲基-吡啶-3-基)-甲醇制备。白色泡沫状物。
(f)6-氯-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶
Figure A20068000506900724
根据实施例A2(c)的相似方法，自6-氯-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-吡咯并[3，4-c]吡啶制备。白色固体。MS(m/e)：155.1([M+H]+，100％)。
实施例A23
5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2］二氢杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2- 甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900731
将5.03mmol 5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(CAS：201940-08-1)、16.6mmol碳酸钾、5.5mmol双戊酰二硼和0.15mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯（II)二氯甲烷加合物在15ml脱气DMF中的混合物于70℃搅拌6小时。真空除去溶剂。残留物在30ml二氯甲烷中搅拌。将混合物过滤，滤液真空浓缩。粗品油状物在50g Flashpack柱上纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt)，得到目标化合物，为白色固体(63％收率)。MS(m/e)：346.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900732
将3.2mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯、15.9mmol碳酸钾、3.8mmol 2-碘-4-甲基-噻唑(CAS：34203-25-3)和0.1mmol四三苯膦在11ml脱气DMF中的混合物于90℃搅拌43小时。真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯。混合物用水洗涤2次。水层用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。粗品油状物在50g Flashpack柱上纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt)，得到目标化合物，为白色固体(36％收率)。MS(m/e)：316.1(M+，100％)。
(c)5-(4-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900733
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但用三氟乙酸代替盐酸。褐色固体。MS(m/e)：217.1([M+H]+，100％)。
实施例A24
5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900741
将1.4mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯、4.8mmol氟化钾、1.4mmol 4-氯-2-甲基吡啶(购自商业)和0.03mmol三(三-叔-丁基膦)钯在5ml脱气二氧六环中的混合物于100℃搅拌1.5小时。真空除去溶剂。残留物溶于乙酸乙酯。混合物用水洗涤2次。水层用乙酸乙酯萃取1次。合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。粗品油状物在20g Flashpack柱上纯化(洗脱剂：庚烷/AcOEt)，得到目标化合物，为黄色油状物(69％收率)。MS(m/e)：311.2([M+H]+，100％)。
(b)5-(2-甲基-吡啶-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900742
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但用三氟乙酸代替盐酸。褐色固体。MS(m/e)：211.0([M+H]+，100％)。
实施例A25
5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和4-溴-2-甲基噻吩(购自商业)制备。浅黄色固体。MS(m/e)：315.2([M]+，100％)。
(b)5-(5-甲基-噻吩-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900751
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但用三氟乙酸代替盐酸。浅黄色固体。MS(m/e)：216.1([M+H]+，100％)。
实施例A26
5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-5-甲基-噻唑(CAS：847547-16-4)制备。黄色固体。MS(m/e)：317.0([M]+，100％)。
(b)5-(5-甲基-噻唑-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900753
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(5-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但用三氟乙酸代替盐酸。褐色胶状物。MS(m/e)：217.0([M+H]+，100％)。
实施例A27
5-噻唑-2-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-噻唑-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900754
根据实施例A23(b)的相似方法，自5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-碘-噻唑(CAS：3034-54-6)制备。黄色油状物。MS(m/e)：303.1([M+H]+，100％)。
(b)5-噻唑-2-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900761
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-噻唑-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯制备，但用三氟乙酸代替盐酸。黄色胶状物。MS(m/e)：202.8([M+H]+，100％)。
实施例A28
2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶
a)3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900762
将13.5mmol N-BOC-3-吡咯烷酮和13.5mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛的50ml N，N-二甲基甲酰胺的溶液于60℃放置过夜。反应混合物通过加入50ml水淬灭，用乙酸乙酯萃取3次。萃取液经硫酸镁干燥并浓缩得到粗品目标化合物，为黄色油状物。收率＝90％。MS(m/e)：241.4([M+H]+，100％)。
b)2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900763
将182mg的钠溶于50ml乙醇中制备新鲜的乙醇钠溶液。向该溶液中加入7.9mmol 3-[1-二甲基氨基-甲-(Z)-亚基]-4-氧代-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和7.9mmol三氟乙脒，将混合物回流过夜。将得到的溶液浓缩，水解并用乙酸乙酯萃取3次。色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，收率44％。MS(m/e)：290.3([M+H]+，40％)。
c)2-三氟甲基-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-d]嘧啶三氟乙酸盐
Figure A20068000506900764
将3.4mmol 2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-甲酸叔丁酯溶于20ml二氯甲烷和3g三氟乙酸的混和液中。将混合物于45℃放置3小时并浓缩得到目标化合物，为蜡状固体。收率＝100％。MS(m/e)：190.3([M+H]+，100％)。
实施例A29
4-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
a)二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺
Figure A20068000506900771
将17mmol 2-甲基-3-硝基三氟甲苯和43mmol N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛在30ml N，N-二甲基甲酰胺中的溶液于120℃放置过夜。将反应混合物真空浓缩得到目标化合物。收率＝83％。MS(m/e)：261.1([M+H]+，90％)。
b)4-三氟甲基-1H-吲哚
Figure A20068000506900772
将7.7mmol二甲基-[(E)-2-(2-硝基-6-三氟甲基-苯基)-乙烯基]-胺溶于20ml甲醇中。加入200mg钯炭5％，将反应混合物于室温、大气压下氢化。当氢不再被吸收时(约3小时)，过滤反应混合物，浓缩并溶于乙醚。有机相用2 M盐酸和盐水洗涤并浓缩得到目标化合物，为淡黄色固体。收率＝58％。MS(m/e)：184.9([M+H]+，100％)。
c)4-三氟甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A20068000506900773
将4.4mmol 4-三氟甲基-1H-吲哚溶于8ml乙酸中。一次性加入8.8mmol氰基硼氢化钠，将反应混合物于室温下搅拌3.5小时。加入20ml水。将反应混合物用40％氢氧化钠水溶液处理直到呈碱性。乙酸乙酯萃取得到粗品目标化合物，为淡黄色蜡状固体。收率＝76％。MS(m/e)：188.4([M+H]+，97％)。
实施例A30
2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲腈
Figure A20068000506900781
该化合物根据实施例A29c)的相似方法制备，采用4-氰基吲哚为原料。收率＝15％。MS(m/e)：144.1([M]+，53％)。
实施例A31
rac-5-氯-3-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚
该化合物根据实施例A29c)的相似方法制备，采用4-甲基吲哚为原料。收率＝49％。MS(m/e)：133.1([M]+，80％)。
实施例A32
2-(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺
Figure A20068000506900783
该化合物根据实施例A29c)的相似方法制备，采用2-(1H-吲哚-4-基氧基)-N，N-二甲基-乙酰胺为原料。收率＝36％。MS(m/e)：221.1([M+H]+，100％)。
实施例A33
4-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚
Figure A20068000506900784
该化合物根据实施例A29c)的相似方法制备，采用4-氯-5-甲氧基-2，3-二氢-1H-吲哚(CA＝[68935-48-8])为原料。收率＝42％。MS(m/e)：184.1([M+H]+，100％)。
实施例A34
(2，3-二氢-1H-吲哚-4-基)-甲醇
Figure A20068000506900791
该化合物根据实施例A29c)的相似方法制备，采用4-甲酰基-吲哚为原料。收率＝81％。MS(m/e)：150.3([M+H]+，100％)。
实施例A35
5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)4-碘-5-三氟甲基-邻苯二甲酸
根据实施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS：165323-73-9)和氧化铬(VI)制备。灰色固体。MS(m/e)：359.0([M-H]-，100％)。
(b)5-碘-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20068000506900793
根据实施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-邻苯二甲酸和脲制备。褐色固体。MS(m/e)：339.9([M-H]-，100％)。
(c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900794
根据实施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮和硼烷四氢呋喃复合物制备。褐色固体。MS(m/e)：314.0([M+H+，100％)。
(d)5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900801
根据实施例A3(c)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚和二碳酸二叔丁酯制备。白色固体。MS(m/e)：358.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(e)5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900802
根据实施例A5(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和乙硫醇制备。白色固体。MS(m/e)：292.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(f)5-乙硫基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900803
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。黄色固体。MS(m/e)：284.3([M+H]+，100％)。
实施例A36
5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)4-氟-5-三氟甲基-邻苯二甲酸二甲酯
Figure A20068000506900804
向7.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-邻苯二甲酸(实施例A15(a))的20ml甲醇溶液中加入1.19mmol浓硫酸，将混合物回流加热2天。将混合物冷却至室温，乙酸乙酯稀释，顺序用0.5Maq.氢氧化钠溶液和盐水洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为黄色固体(54％收率)。EI-MS(m/e)：280.1(M+，5％)，249.1([M-MeO]+，100％)。
(b)(4-氟-2-羟基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇
Figure A20068000506900811
5分钟内，向23.6mmol LiAlH4的10ml THF液中滴加3.93mmol 4-氟-5-三氟甲基-邻苯二甲酸二甲酯的5ml THF溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，然后于50℃加热20分钟。反应混合物通过滴加8ml乙酸乙酯淬灭，于50℃再搅拌15分钟，然后冷却至室温，通过滴加5 MHCl水溶液将pH调节至1。然后将混合物在乙酸乙酯和盐水分配，分离有机相，经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：甲醇/二氯甲烷)，得到目标化合物，为无色油状物(57％收率)。MS(m/e)：283.1([M+OAc)]-，100％)，223.1([M-H]-，20％)。
(c)5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900812
于0℃，向1.56mmol(4-氟-2-羟基甲基-5-三氟甲基-苯基)-甲醇和0.08mmol DMAP在5ml二氯甲的混合物中滴加3.28mmol甲磺酰氯和6.25mmol三乙胺。将混合物于0℃搅拌1小时，然后加热，用水淬灭。将混合物用二氯甲烷萃取，有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物溶于DMF，然后顺序加入4.68mmol N，N-二异丙基乙胺和2.03mmol三苯甲胺。将混合物于60℃加热1天，然后于80℃再加热1天。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，为白色无定形固体(23％收率)。EI-MS(m/e)：370.1([M-Ph]+，100％)。
(d)5-氟-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506900813
于0℃，向0.33mmol 5-氟-6-三氟甲基-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚在1.5ml甲醇和1.5ml氯仿中的混合物中滴加1.63mmol三氟乙酸，然后将混合物于室温下搅拌3小时，真空浓缩得到目标化合物，为黄色固体(100％收率)。EI-MS(m/e)：206.1([M+H]+，100％)。
实施例A37
5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900821
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和哌啶制备。黄色固体。MS(m/e)：339.1({37Cl}M+H+，29％)，337.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)5-氯-6-哌啶-1-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900822
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-哌啶-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：239.2({37Cl}M+H+，35％)，237.1({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A38
5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900823
根据实施例A1的相似方法，自5-碘-异吲哚-1，3-二酮(CAS：98556-60-6)和硼烷四氢呋喃复合物制备。褐色固体。MS(m/e)：246.1([M+H+，100％)。
(b)5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A3(c)的相似方法，自5-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚和二碳酸二叔丁酯制备。白色固体。MS(m/e)：290.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和2-甲氧基乙醇制备。白色固体。MS(m/e)：237.9([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-(2-甲氧基-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(2-甲氧基-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。白色固体。MS(m/e)：194.3([M+H]+，100％)。
实施例A39
1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
(a)5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900833
Lit.J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729。向搅拌的0.58mmol 5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))的4ml二氧六环悬浮液中加入0.12mmol碘化铜(I)、1.74mmol碳酸钾、0.17mmol反式-1，2-二氨基环己烷和2.90mmol 2-吡咯烷酮，将反应混合物于140℃搅拌16小时。将混合物冷却至室温，过滤，滤液真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：247.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-吡咯烷-2-酮盐酸盐
Figure A20068000506900834
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。灰白色固体。MS(m/e)：203.4([M+H]+，100％)。
实施例A40
5-异丙氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-异丙氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900841
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和2-丙醇制备。白色固体。MS(m/e)：222.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-异丙氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-异丙氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：178.3([M+H]+，100％)。
实施例A41
5-乙氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a）5-乙氢基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900843
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和乙醇制备。浅棕色固体。MS(m/e)：208.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙氢基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900844
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：164.4([M+H]+，100％)。
实施例A42
5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900851
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和4，4-二氟哌啶盐酸盐制备。黄色固体。MS(m/e)：339.1([M+H]+，100％)。
(b)5-（4，4-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(4，4-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。浅黄色固体。MS(m/e)：239.3([M+H]+，100％)。
实施例A43
5-乙氧基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900853
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A35(d))和乙硫醇制备。白色固体。MS(m/e)：276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙氢基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900854
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。白色固体。MS(m/e)：232.1([M+H]+，100％)。
实施例A44
5-氯-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900861
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和吗啉制备。黄色固体。MS(m/e)：341.3({37Cl}M+H+，20％)，339.1({35Cl}M+H+，100％)。
(b)5-氯-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。灰白色固体。MS(m/e)：241.4({37Cl}M+H+，52％)，239.3({35Cl}M+H+，100％)。
实施例A45
5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900863
向搅拌的0.61mmol 5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A35(d))的3ml二氧六环溶液中加入0.04mmol乙酸钯(II)和0.18mmol三苯基胂，将混合物于室温下搅拌10分钟。然后加入0.91mmol乙烯基三丁基锡烷，将混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩滤液。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色固体(93％收率)。MS(m/e)：258.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900871
向搅拌的0.54mmol 5-三氟甲基-6-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的50ml甲醇溶液中加入50mg 10％钯炭，将混合物在氢气压(0.6bar正压)下搅拌72小时。然后过滤反应混合物，滤液真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(20％收率)。MS(m/e)：260.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-乙基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900872
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-乙基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。白色固体。MS(m/e)：216.4([M+H]+，100％)。
实施例A46
5-吗啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900873
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A35(d))和吗啉制备。白色固体。MS(m/e)：373.0([M+H]+，100％)。
(b)5-吗啉-4-基-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-吗啉-4-基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。灰白色固体。MS(m/e)：273.0([M+H]+，100％)。
实施例A47
1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酮
Figure A20068000506900881
向搅拌的0.72mmol 5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))的3ml二氧六环溶液中加入0.05mmol乙酸钯(II)和0.22mmol三苯基胂，将混合物于室温下搅拌10分钟。然后加入1.01mmol 1-乙氧基乙烯基三丁基锡烷，将混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，真空浓缩滤液。将残留物再悬浮于THF中，加入25％盐酸水溶液，将混合物于室温下搅拌3小时。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配，分离各相。水相通过加入30％NaOH水溶液碱化至pH14，然后用乙酸乙酯萃取。然后将有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为棕色固体(95％收率)。MS(m/e)：162.6([M+H]+，100％)。
实施例A48
1-(6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-乙酮
Figure A20068000506900882
根据实施例A47的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A35(d))和1-乙氧基乙烯基三丁基锡烷制备。白色固体。MS(m/e)：230.3([M+H]+，100％)。
实施例A49
5-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900883
向搅拌的6.32mmol 5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))的20ml DMF溶液中加入12.6mmol三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷、3.79mmol三苯基胂、0.76mmol二(三苯膦)氯化钯(II)、50.5mmol氯化锂和0.63mmol 2，6-二叔-丁基-对-甲酚，将混合物于100℃加热6小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色固体(74％收率)。MS(m/e)：246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900891
向搅拌的7.27mmol 5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的60ml甲醇溶液中加入1.60g 10％钯炭和72.7mmol甲酸铵，将混合物加热回流30分钟。将反应混合物冷却至室温，过滤并真空浓缩滤液。残留物溶于THF中，盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(92％收率)。MS(m/e)：248.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。白色固体。MS(m/e)：204.3([M+H]+，100％)。
实施例A50
5-(四氢-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁 酯
Figure A20068000506900893
根据实施例A49(a)的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例35(d))和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷制备。黄色固体。MS(m/e)：314.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氢-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸铵制备。灰白色固体。MS(m/e)：3 16.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(四氢-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900902
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(四氢-吡喃-4-基)-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。黄色固体。MS(m/e)：272.3([M+H]+，100％)。
实施例A51
5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和四氢-2H-1，4-噻嗪1，1-二氧化物制备。褐色固体。MS(m/e)：353.0([M+H]+，100％)。
(b)5-(1，1-二氧代-1-硫代吗啉-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900904
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(1，1-二氧代-1λ＊6＊-硫代吗啉-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸。褐色固体。MS(m/e)：253.1([M+H]+，100％)。
实施例A52
5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900911
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和3，3-二氟哌啶盐酸盐制备。粉红色固体。MS(m/e)：339.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900912
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：239.3([M+H]+，100％)。
实施例A53
1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇盐酸盐
(a)5-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和4-羟基-4-苯基哌啶制备。黄色固体。MS(m/e)：395.1([M+H]+，100％)。
(b)1-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-4-苯基-哌啶-4-醇盐酸盐
Figure A20068000506900914
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(4-羟基-4-苯基-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。灰白色固体。MS(m/e)：295.4([M+H]+，100％)。
实施例A54
5-甲基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-甲基-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900921
向搅拌的0.38mmol 5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A44(a))的3ml二氧六环溶液中加入0.02mmol二(三-叔-丁基膦)钯(0)、0.84mmol氟化铯和0.77mmol四甲基锡烷，将混合物于80℃加热5小时。将反应混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为浅黄色固体(43％收率)。MS(m/e)：219.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900922
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-甲基-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：219.3([M+H]+，100％)。
实施例A55
5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900923
根据实施例A45(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和乙烯基三丁基锡烷制备。无色油状物。MS(m/e)：190.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900931
向搅拌的3.79mmol 5-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯在25mlTHF和5ml水中的溶液加入11.4mmol高碘酸钠和0.08mmol四氧化锇溶液(2.5％的tBuOH溶液)，将混合物于室温下搅拌2小时，然后将其溶于乙酸乙酯，顺序用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(62％收率)。MS(m/e)：192.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900932
于0℃，向4.69mmol三苯膦的5ml DMF溶液中滴加4.69mmol二溴二氟甲烷的1ml DMF溶液，将混合物于室温下搅拌30分钟。然后于0℃加入2.35mmol 5-甲酰基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯，再以小份量加入4.69mmol锌粉。将混合物于室温下搅拌16小时，然后真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(31％收率)。MS(m/e)：226.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
向搅拌的0.71mmol 5-(2，2-二氟-乙烯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯的5ml DMSO和0.25ml水的溶液中加入4.98mmol氟化钾，将混合物于120℃加热2小时。将混合物冷却至室温，然后溶于THF，顺序用水和盐水洗涤。有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(48％收率)。MS(m/e)：246.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(e)5-(2，2，2-三氟-乙基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900941
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。灰白色固体。MS(m/e)：202.4([M+H]+，100％)。
实施例A56
5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐制备。橙色油状物。MS(m/e)：305.4([M+H]+，100％)。
(b)5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506900943
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-(3-甲氧基-氮杂环丁烷-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色泡沫状物。MS(m/e)：205.1([M+H]+，100％)。
实施例A57
5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
(a)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900944
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和4-甲氧基-哌啶三氟乙酸盐制备。黄色油状物。MS(m/e)：333.3([M+H]+，100％)。
(b)5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚盐酸盐
Figure A20068000506900951
根据实施例A3(e)的相似方法，自5-(4-甲氧基-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。褐色固体。MS(m/e)：233.3([M+H]+，100％)。
实施例A58
(1S，4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)(1S，4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲 酸叔丁酯
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐制备。橙色油状物。MS(m/e)：317.3([M+H]+，100％)。
(b)(1S，4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三 氟乙酸盐
Figure A20068000506900953
根据实施例A2(c)的相似方法，自(1S，4S)-5-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。橙色油状物。MS(m/e)：217.4([M+H]+，100％)。
实施例A59
8-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
(a)5-(3-氢杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁 酯
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐。黄色油状物。MS(m/e)：331.4([M+H]+，100％)。
(b)8-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷三氟乙 酸盐
Figure A20068000506900962
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：231.1([M+H]+，100％)。
实施例A60
5-环丙基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-环丙基-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900963
根据实施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A44(a))和三丁基环丙基锡烷制备。黄色固体。MS(m/e)：345.4([M+H]+，100％)。
(b)5-环丙基-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-环丙基-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。褐色固体。MS(m/e)：245.4([M+H]+，100％)。
实施例A61
5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900971
根据实施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷制备。黄色固体。MS(m/e)：282.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，280.3({35Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-环丙基-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900972
根据实施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三丁基环丙基锡烷制备。黄色油状物。MS(m/e)：286.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900973
根据实施例A49(b)的相似方法，自5-环丙基-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸铵制备。无色油状物。MS(m/e)：288.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506900974
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-环丙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。褐色固体。MS(m/e)：244.4([M+H]+，100％)。
实施例A62
4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-吡喃-4-醇
(a)2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506900981
根据实施例A3(b)的相似方法，自2-苄基-5-溴-异吲哚-1，3-二酮(CAS：82104-06-1)和硼烷四氢呋喃复合物制备。白色固体。MS(m/e)：290.0({81Br}[M+H]+，100％)，288.1({79Br}[M+H]+，100％)。
(b)4-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-吡喃-4-醇
Figure A20068000506900982
于-78℃，向搅拌的1.54mmol 2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚的3mlTHF悬浮液中滴加3.85mmol丁基锂溶液(1.6M的己烷溶液)，于-78℃继续搅拌1小时。向得到的黄色溶液中滴加3.08mmol四氢-4H-吡喃-4-酮的0.7ml THF溶液，将混合物于-78℃搅拌30分钟，然后使其温热至室温。反应通过加入1Maq HCl淬灭，乙酸乙酯稀释，然后通过加入2MaqNaOH碱化。分离各相，有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色固体(25％收率)。MS(m/e)：310.3([M+H]+，100％)。
(c)4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-吡喃-4-醇
Figure A20068000506900983
向搅拌的0.39mmol 4-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-吡喃-4-醇的20ml甲醇溶液中加入40mg 10％钯炭，将混合物于氢气压下搅拌3小时。过滤反应混合物并真空浓缩滤液，得到目标化合物，为黄色固体(100％收率)。MS(m/e)：220.3([M+H]+，100％)。
实施例A63
5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900991
根据实施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A61(a))和四甲基锡烷制备。白色固体。MS(m/e)：260.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506900992
根据实施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸铵制备。黄色固体。MS(m/e)：262.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506900993
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：218.4([M+H]+，100％)。
实施例A64
3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲基-四氢-呋喃-3-醇
(a)3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲基-四氢-呋喃-3-醇
Figure A20068000506900994
根据实施例A62(b)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和2-甲基四氢呋喃-3-酮制备。棕色油状物。MS(m/e)：310.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲基-四氢-呋喃-3-醇
Figure A20068000506900995
根据实施例A62(c)的相似方法，自3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲基-四氢-呋喃-3-醇和氢制备。黄色油状物。MS(m/e)：220.3([M+H]+，100％)。
实施例A65
5-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)2-苄基-5-(2-甲基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
于0℃，向0.65mmol 3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2-甲基-四氢-呋喃-3-醇(实施例A64(a))和1.81mmol三乙胺的2ml二氯甲烷溶液中滴加0.84甲磺酰氯的0.3ml二氯甲烷溶液。将混合物于室温下搅拌2小时，然后再次冷却至0℃。加入1.94mmol DBU，将混合物于室温下搅拌过夜。然后将反应混合物真空浓缩，残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为无色油状物(33％收率)。MS(m/e)：292.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(2-甲基-四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
根据实施例A62(c)的相似方法，自2-苄基-5-(2-甲基-2，5-二氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚和氢制备。黄色油状物。MS(m/e)：204.1([M+H]+，100％)。
实施例A66
3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-呋喃-3-醇
(a)3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-呋喃-3-醇
Figure A20068000506901003
根据实施例A62(b)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和四氢呋喃-3-酮制备。棕色油状物。MS(m/e)：296.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-呋喃-3-醇
根据实施例A62(c)的相似方法，自3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-呋喃-3-醇和氢制备。棕色油状物。MS(m/e)：206.1([M+H]+，100％)。
实施例A67
5-(四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)2-苄基-5-(2，5-二氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901012
根据实施例A65(a)的相似方法，自3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-四氢-呋喃-3-醇(实施例A66(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制备。褐色固体。MS(m/e)：278.0([M+H]+，100％)。
(b)5-(四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901013
根据实施例A62(c)的相似方法，自2-苄基-5-(2，5-二氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚和氢制备。棕色油状物。MS(m/e)：190.4([M+H]+，100％)。
实施例A68
5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901014
向搅拌的0.81mmol 5-氯-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A61(a))的40ml甲醇溶液中加入0.41mmol氧化铂(IV)，将混合物在氢气压下搅拌16小时。过滤反应混合，滤液真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(38％收率)。MS(m/e)：284.3({37Cl}[M+H-Me2C＝CH2]+，49％)，282.3({35Cl)[M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901021
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：240.2({37Cl}[M+H]+，39％)，238.1({35Cl}[M+H]+，100％)。
实施例A69
5-乙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901022
根据实施例A54(a)的相似方法，自5-氯-6-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A61(a))和乙烯基三丁基锡烷制备。白色固体。MS(m/e)：272.4([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-乙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901023
根据实施例A49(b)的相似方法，自5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-乙烯基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸铵制备。黄色油状物。MS(m/e)：276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-乙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901024
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-乙基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：232.1([M+H]+，100％)。
实施例A70
(2S，6R)-4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-醇
(a)(2S，6R)-4-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氢-吡喃 -4-醇
根据实施例A62(b)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和(2R，6S)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-酮制备。褐色固体。MS(m/e)：338.4([M+H]+，100％)。
(b)(2S，6R)-4-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-醇
Figure A20068000506901032
根据实施例A62(c)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-醇和氢制备。棕色油状物。MS(m/e)：248.3([M+H]+，100％)。
实施例A71
5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)2-苄基-5-((2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H- 异吲哚
Figure A20068000506901033
根据实施例A65(a)的相似方法，自(2S，6R)-4-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-醇(实施例A70(a))和甲磺酰氯、三乙胺和DBU制备。棕色油状物。MS(m/e)：320.3([M+H]+，100％)。
(b)5-((2S，6R)-2，6-二甲基-四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
根据实施例A62(c)的相似方法，自2-苄基-5-(2S，6R)-2，6-二甲基-3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚和氢制备。棕色油状物。MS(m/e)：232.1([M+H]+，100％)。
实施例A72
5-[1，4]二氧六环-2-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)2-苄基-5-(5，6-二氢-[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901041
根据实施例A49(a)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氢-[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-锡烷制备。浅棕色固体。MS(m/e)：294.4([M+H]+，100％)。
(b)5-[1，4]二氧六环-2-基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901042
根据实施例A49(b)的相似方法，自2-苄基-5-(5，6-二氢-[1，4]二氧杂环己烯-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚和甲酸铵制备。紫色固体。MS(m/e)：206.3([M+H]+，100％)。
实施例A73
5-(四氢-吡喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2- 甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901043
向17.1mmol 5-溴-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A10(a))的50ml DMF溶液中加入19.3mmol联硼酸频哪醇酯、56.0mmol乙酸钾和0.57mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物。将混合物于70℃搅拌17小时。真空除去溶剂，将残留物在50ml二氯甲烷中搅拌。将混合物过滤，滤液真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(收率76％)。
(b)5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
向搅拌的1.59mmol 5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和1.44mmol 5-溴-3，4-二氢-2H-吡喃(CAS：26274-19-1)的9ml乙醇和21ml甲苯的溶液中加入0.08mmol 1，1-二(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(II)二氯甲烷加合物。将混合物于80℃加热，然后滴加10ml的2M碳酸钠水溶液。于80℃再搅拌2小时后，将反应混合物用50ml水稀释，用3×50ml乙酸乙酯萃取。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为黄色油状物(40％收率)。MS(m/e)：246.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)rac-5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
根据实施例A49(b)的相似方法，自5-(5，6-二氢-4H-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和甲酸铵制备。浅黄色油状物。MS(m/e)：248.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(d)rac-5-(四氢-吡喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901053
根据实施例A3(e)的相似方法，自rac-5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和盐酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：204.3([M+H]+，100％)。
实施例A74
5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901054
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和2，2，2-三氟乙醇制备。黄色固体。MS(m/e)：262.0([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901061
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：218.4([M+H]+，100％)。
实施例A75
5-(四氢-吡喃-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)2-苄基-5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901062
根据实施例A49(a)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和三丁基-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-锡烷制备。橙色油状物。MS(m/e)：292.1([M+H]+，100％)。
(b)5-(四氢-吡喃-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901063
根据实施例A49(b)的相似方法，自2-苄基-5-(5，6-二氢-4H-吡喃-2-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚和甲酸铵制备。浅棕色固体。MS(m/e)：204.4([M+H]+，100％)。
实施例A76
5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(2，5-二氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901064
根据实施例A49(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和三丁基-(2，5-二氢-呋喃-3-基)-锡烷制备。灰白色固体。MS(m/e)：268.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，32％)，266.1([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901071
根据实施例A68(a)的相似方法，自5-氯-6-(2，5-二氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和氧化铂(IV)制备。灰白色固体。MS(m/e)：270.3([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，38％)，268.3([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(c)5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：226.2([{37Cl}M+H]+，33％)，224.2([{35Cl}M+H]+，100％)。
实施例A77
8-(6-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛烷三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3二氢-异吲哚-2-甲酸 叔丁酯
Figure A20068000506901073
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐制备。黄色固体。MS(m/e)：367.1([{37Cl}M+H]+，35％)，365.1([{35Cl)M+H]+，100％)。
(b)8-(6-氯-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-3-氧杂-8-氮杂-双环[3，2，1]辛烷三 氟乙酸盐
Figure A20068000506901081
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：267.1([{37Cl}M+H]+，43％)，265.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
实施例A78
5-氯-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-1。3-二氢-异吲哚-2- 甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901082
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚烷三氟乙酸盐制备。浅黄色固体。MS(m/e)：353.1([{37Cl}M+H]+，36％)，351.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
(b)5-氯-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2-2.1]庚-5-基-2，3-二2氢-1H-异吲 哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901083
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(1S，4S)-2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：253.1([{37Cl}M+H]+，26％)，251.1([{35Cl}M+H]+，100％)。
实施例A79
5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯
Figure A20068000506901084
于0℃，向搅拌的50.8mmol 2-氟-4，5-二甲基-苯基胺(购自商业，CAS：117832-17-4)的70ml水悬浮液中滴加5ml浓硫酸的15ml水溶液。然后滴加66.0mmol亚硝酸钠的15ml水溶液，继续于0℃搅拌60分钟。然后在30分钟内加入173mmol碘化钾的50ml水溶液，同时保持反应温度在0-5℃之间。将反应混合物温热至室温，搅拌3小时，然后采用硫代亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯稀释。分离各相，有机相用水洗涤，然后经硫酸镁干燥并真空浓缩得到目标化合物，为棕色固体(69％收率)。MS(m/e)：251([M+H]+，100％)。
(b)4-氟-5-碘-邻苯二甲酸
于0℃向搅拌的34.7mmol 1-氟-2-碘-4，5-二甲基-苯的200ml乙酸溶液中滴加40ml浓硫酸。然后以小份量加入277mmol氧化铬(VI)。然后将反应混合物小心地温热至40℃，当放热反应开始时，温度升高至95℃。当初期的放热结束时，将反应混合物于60℃搅拌过夜。然后将反应混合物用乙酸乙酯、四氢呋喃和盐水稀释。分离各相，有机相用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为棕色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(60％收率)。MS(m/e)：309.0([M-H]-，100％)。
(c)4-氟-5-碘-邻苯二甲酸二甲酯
Figure A20068000506901092
向搅拌的19.4mmol 4-氟-5-碘-邻苯二甲酸的60ml DMF溶液中加入58.1mmol碳酸钾。然后将混合物温热至35℃，滴加38.7mmol碘甲烷。将混合物于35℃加热2小时，然后于60℃加热4小时，再真空浓缩。将残留物再悬浮于乙酸乙酯和水中，分离各相。有机相顺序用0.5M氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，然后经硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷)得到目标化合物，为橙色油状物(53％收率)。EI-MS(m/e)：338.0(M+，50％)，307.0([M-OMe]+，100％)。
(d)5-氟-2-羟基甲基-4-碘-苯基)-甲醇
Figure A20068000506901101
向9.38mmol 4-氟-5-碘-邻苯二甲酸二甲酯的25ml无水乙醇溶液中加入9.38mmol氯化钙。再以小份量加入18.8mmol硼氢化钠，将反应混合物于室温下搅拌4小时，然后回流2小时，于室温下放置过夜。混合物通过加入20ml 1M盐酸水溶液淬灭，用水和乙酸乙酯稀释。分离各相，有机相用二氯甲烷萃取4次。合并的有机萃取液经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物(98％收率)。MS(m/e)：283.1([M+H]+，100％)。
(e)甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺酰基氧基甲基-苄基酯
Figure A20068000506901102
于0℃向8.86mmol(5-氟-2-羟基甲基-4-碘-苯基)-甲醇的30ml二氯甲烷悬浮液中滴加22.2mmol三乙胺和19.5mmol甲磺酰氯。将混合物于0℃搅拌1小时，然后于室温下搅拌5小时。反应混合物用水稀释，用二氯甲烷萃取4次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为黄色油状物(67％收率)，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
(f)2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901103
于0℃向5.93mmol甲烷磺酸4-氟-5-碘-2-甲磺酰基氧基甲基-苄基酯和14.8mmol N，N-二异丙基乙基胺在7ml DMF中的混合物滴加6.53mmol二苯甲胺的5ml DMF溶液。将混合物于60℃加热16小时，然后冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配。有机相顺序用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，为浅黄色固体(55％收率)。
(g)2-二苯甲基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901111
根据实施例A49(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-氟-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚和三丁基-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷制备。黄色固体。MS(m/e)：386.1([M+H]+，100％)。
(h)2-二苯甲基-5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901112
根据实施例A68(a)的相似方法，自2-二苯甲基-5-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-氟-2，3-二氢-1H-异吲哚制备。白色固体。MS(m/e)：388.1([M+H]+，100％)。
(i)5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901113
向搅拌的0.12mmol 2-二苯甲基-5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚的4ml甲醇溶液中加入4mg 10％钯炭，将混合物在氢气压下搅拌16小时。然后过滤反应混合物，滤液真空浓缩得到目标化合物，为黄色固体(100％收率)。MS(m/e)：222.1([M+H]+，100％)。
实施例A80
5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901114
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和四氢-4H-吡喃-4-醇制备。白色固体。MS(m/e)：264.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901115
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：220.3([M+H]+，100％)。
实施例A81
5-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
(a)3-(二2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-氧杂环丁烷-3-醇
Figure A20068000506901121
根据实施例A62(b)的相似方法，自2-苄基-5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A62(a))和氧杂环丁烷-3-酮(CAS：6704-31-0)制备。褐色固体。MS(m/e)：282.4([M+H]+，100％)。
(b)3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-氧杂环丁烷-3-醇
根据实施例A62(c)的相似方法，自3-(2-苄基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-氧杂环丁烷-3-醇和氢制备。褐色固体。MS(m/e)：192.3([M+H]+，100％)。
(c)5-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901123
于60℃向0.58mmol 3-(2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基)-氧杂环丁烷-3-醇的2ml乙腈和2ml硝基甲烷溶液中加入1.15mmol二乙基氨基三氟化硫，30分钟内将混合物温热至0℃。将反应混合物再冷却至-60℃，通过加入5ml饱和的碳酸钠水溶液淬灭。将混合物温热至室温，用THF和乙酸乙酯稀释，然后顺序用水和盐水洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为棕色油状物(67％收率)。MS(m/e)：194.3([M+H]+，100％)。
实施例A82
5-环丙基甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-环丙基甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901131
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和环丙基甲醇制备。灰白色固体。MS(m/e)：234.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-环丙基甲氧基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-环丙基甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：190.4([M+H]+，100％)。
实施例A83
5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901133
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A38(b))和3，3，3-三氟丙醇制备。灰白色固体。MS(m/e)：276.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901134
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。棕色油状物。MS(m/e)：232.1([M+H]+，100％)。
实施例A84
5-氟-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氟-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20068000506901141
将144mmol 4-氟邻苯二甲酸酐和1.16mol甲酰胺的混合物于200℃加热2小时。将反应混合物倒入冰-水中，过滤收集得到的结晶并真空干燥，得到目标化合物，为黄色固体(100％收率)。MS(m/e)：164.4([M-H]-，100％)。
(b)5-氟-6-硝基-异吲哚-1，3-二酮
于0℃向753mmol发烟硝酸中加入150ml 20％发烟硫酸。然后分次加入150.6mmol 5-氟-异吲哚-1，3-二酮，将得到的悬浮液温热至室温4小时，然后于室温下再搅拌16小时，最后于50℃加热3小时。将反应混合物倒入冰中，过滤得到的混合物，将滤饼真空干燥得到目标化合物，为黄色固体(68％收率)。MS(m/e)：209.1([M-H]-，100％)。
(c)5-氨基-6-氟-异吲哚-1，3-二酮
向99.9mmol 5-氟-6-硝基-异吲哚-1，3-二酮的400ml浓盐酸悬浮液中加入350mmol氯化锡(II)脱水物，将得到的混合物于60℃加热2小时。将反应混合物倒入冰-水中，然后搅拌下加入28％氢氧化钠水溶液直到形成悬浮液。过滤收集结晶，真空干燥得到目标化合物，为黄色固体(80％收率)。MS(m/e)：179.1([M-H]-，100％)。
(d)5-氟-6-碘-异吲哚-1，3-二酮
向99.9mmol碘化铜(I)的无水乙腈中加入112mmol亚硝酸叔-丁基酯，将得到的悬浮液于65℃加热。然后分次加入66.6mmol 5-氨基-6-氟-异吲哚-1，3-二酮，将反应混合物于65℃搅拌2小时，然后使其冷却至室温。将混合物倒入冰冷的1M盐酸水溶液中，然后真空除去乙腈。将水性残留物于0℃搅拌20分钟，过滤收集得到的固体，真空干燥得到目标化合物，为棕色固体(87％收率)。MS(m/e)：290.0([M-H]-，100％)。
(e)5-氟-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901151
根据实施例A1的相似方法，自5-氟-6-碘-异吲哚-1，3-二酮和硼烷四氢呋喃复合物制备。黄色油状物。MS(m/e)：264.0([M+H+，100％)。
(f)5-氟-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901152
根据实施例A3(c)的相似方法，自5-氟-6-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚和二碳酸二叔丁酯制备。浅黄色固体。MS(m/e)：308.1([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(g)5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901153
根据实施例A3(d)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和吗啉制备。黄色固体。MS(m/e)：323.4([M+H]+，100％)。
(h)5-氟-6-吗啉-4-基-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901154
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。MS(m/e)：223.4(M+H]+，100％)。
实施例A85
5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
(a)5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901155
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-氯-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A3(c))和四氢-4H-吡喃-4-醇制备。灰白色固体。MS(m/e)：300.1([{37Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，36％)，298.3  ([{35Cl}M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。256.3([{37Cl}M+H]+，50％)，254.3([{35Cl}M+H]+，100％)。
实施例A86
5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐RO5083128-001
(a)5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯
Figure A20068000506901162
根据实施例A6(a)的相似方法，自5-氟-6-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯(实施例A84(f)和四氢-4H-吡喃-4-醇制备。黄色固体。MS(m/e)：282.3([M+H-Me2C＝CH2]+，100％)。
(b)5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-2，3-二氢-1H-异吲哚三氟乙酸盐
Figure A20068000506901163
根据实施例A2(c)的相似方法，自5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-甲酸叔丁酯和三氟乙酸制备。黄色油状物。238.1([M+H]+，100％)。
实施例B1
2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
(a)2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901171
于0℃，向99mmol 2-氯-5-(甲硫基)苯甲酸(购自Aldrich)的400ml甲醇溶液中加入296mmol oxone_，将混合物于室温下搅拌3.5小时。滤出沉淀，滤液减压浓缩。残留物用400ml乙酸乙酯萃取3次，合并的有机相用300m1 N HCl和300ml饱和的NaCl水溶液洗涤3次，经硫酸镁干燥。减压蒸发得到目标化合物，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。
(b)2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901172
将2.13mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸、0.64mmol Cu(I)Br在5ml三乙胺和25ml异丙醇中的混合物在密封的试管中于120℃加热16小时。真空除去挥发物，残留物溶于70ml 1N HCl中。用乙酸乙酯萃取，干燥合并的有机部分，蒸发得到残留物，将其经反相制备HPLC纯化，用乙腈/水梯度洗脱。将产物部分蒸发得到目标化合物。MS(m/e)：257.0([M-H]-，100％)。
实施例B2
Rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
根据实施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1(a))和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇制备。粗品产物经制备HPLC纯化得到目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：311.3([M-H]-，100％)。
实施例B3
5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
(a)rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
将21.7mmol 2-羟基-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(WO 2002074774)、32.5mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯[212556-43-9]和43.4mmol碳酸钾在87ml DMF中的混合物于80℃搅拌48小时。冷却至室温后，将混合物真空浓缩，再悬浮于水中，搅拌1小时。过滤得到目标化合物。
(b)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901182
目标化合物通过手性HPLC分离rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯得到(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35 ml min-1，220nm，保留时间：86min.)。
(c)5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901183
向0.604mmol 5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的1.97ml乙醇溶液中加入1.21mmol 2N NaOH水溶液，将反应混合物于80℃搅拌0.5小时。然后真空除去溶剂，残留物溶于水，通过加入2N HCl酸化，过滤得到目标化合物，为白色固体(88％)。MS(m/e)：311.0([M-H]-，100％)。
实施例B4
2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
a)2-氟-5-甲硫基-苯甲酸
Figure A20068000506901191
目标化合物根据下列文献中描述的方法制备：Journal ofOrganometallic Chemistry 1991，419(1-2)，1-8。
b)2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901192
于0℃向2.68mmol 2-氟-5-甲硫基-苯甲酸的5ml甲醇溶液中加入8.05mmol oxone_，将混合物于室温下搅拌72小时。滤出沉淀物，滤液减压浓缩。残留物用水处理，用400ml二氯甲烷萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。减压蒸发得到目标化合物，为白色结晶固体(收率79％)。MS(m/e)：217.2(M-H+，100％)。
c)2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901193
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸的6ml N，N-二甲基乙酰胺溶液中加入15.2mol碳酸铯和10.1mmol 2-丙硫醇，将混合物于90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，通过加入盐酸酸化至pH1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为淡黄色液体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(收率99％)。EI-MS(m/e)：274.1(M+，35％)，232.1([M-C3H6]+，30％，214.1(M-C3H6-H2O)+，100％)。
实施例B5
5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
(a)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901201
目标化合物通过采用手性HPLC分离rac-5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯(实施例B3(a))获得(Chiralcel OD，15％乙醇/庚烷，流速35ml min-1，220nm，保留时间：74min.)。
(b)5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
根据实施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯制备。MS(m/e)：311.0([M-H]-，100％)。
实施例B6
2-乙硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901203
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.25mmol乙硫醇，将混合物于90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为白色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(收率99％)。MS(m/e)：259.0([M-H]-，100％)。
实施例B7
5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙硫基)-苯甲酸
Figure A20068000506901204
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.16mmol 2，2，2-三氟-乙硫醇，将混合物于90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为红棕色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(收率99％)。MS(m/e)：312.9([M-H]-，100％)。
实施例B8
2-异丁硫基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901211
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和9.97mmol 2-甲基-1-丙硫醇，将混合物于90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为白色固体，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(收率99％)。MS(m/e)：287.0([M-H]-，100％)。
实施例B9
5-甲磺酰基-2-甲硫基-苯甲酸
Figure A20068000506901212
向4.58mmol 2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))的6ml N，N-二甲基甲酰胺溶液中加入13.8mol碳酸铯和10.0mmol甲烷硫醇钠，将混合物于90℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，通过加入盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥，真空浓缩得到目标化合物，为无色油状物，它无需进一步纯化可直接用于下一步骤。(收率99％)。MS(m/e)：244.9([M-H]-，100％)。
实施例B10
5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901221
根据实施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1(a))和2，2，2-三氟-乙醇制备。粗品产物经制备HPLC纯化得到目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：297.0([M-H]-，100％)。
实施例B11
2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901222
根据实施例B1(b)的相似方法，自2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1(a))和异丁醇制备。粗品产物经快速层析纯化得到目标化合物，为白色固体。MS(m/e)：271.1([M-H]-，100％)。
实施例B12
5-甲磺酰基-2-吗啉-4-基-苯甲酸
Figure A20068000506901223
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1(a))在8ml吗啉中的混合物于110℃加热15小时。将所有的挥发物蒸发后，将残留物用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机萃取液顺序用1N HCl和饱和的盐水洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为淡黄色无定形固体(58％)。MS(m/e)：284.1([M-H]-，100％)。
实施例B13
2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
(a) 5-氯代磺酰基-2-羟基-苯甲酸
Figure A20068000506901231
于0℃向3.26mol氯代磺酸中以小份量加入652mmol水杨酸，然后将混合物于室温下搅拌1小时，然后于50℃搅拌1小时，最后于70℃搅拌1小时。然后将混合物在搅拌下滴加至1000ml冰-水中，继续搅拌30分钟。随后过滤收集白色结晶，用水洗涤3次，然后于45℃真空干燥16小时，得到目标化合物。MS(m/e)：236.8([{37Cl}M-H]-，33％)，235.0([{37Cl}M-H]-，100％)。
(b)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901232
于室温下，向63mmol 5-氯代磺酰基-2-羟基-苯甲酸的120ml二氯甲烷溶液中滴加317mmol甲基胺(8M的乙醇溶液)，将混合物于室温下搅拌1小时。然后真空浓缩混合物。残留物悬浮于1M NaOH水溶液中，用乙醚萃取2次。顺序用5M HCl水溶液酸化，用氯化钠饱和，用THF萃取3次。合并的THF萃取液用饱和的NaCl水溶液洗涤2次，经硫酸钠干燥。真空蒸发得到目标化合物。MS(m/e)：249.0(M+NH4 +，100％)，231.9(M+H+，63％)。
(c)2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901233
向77mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸的300ml THF溶液中加入85mmol CDI，将混合物于70℃加热1小时。然后加入770mmol甲醇，将混合物于70℃加热16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷/二氯甲烷45∶45∶10)，得到目标化合物。MS(m/e)：244.1([M-H]-，100％)。
d)2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901241
向2.04mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯、2.2mmol甲醇和2.34mmol三苯膦的10ml THF中加入2.24mmol偶氮二甲酸二叔丁酯，将混合物于室温下搅拌2小时。然后真空浓缩混合物。残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物。
e)2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
根据实施例B3(c)的相似方法，自2-甲氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯制备。MS(m/e)：244.1([M-H]-，100％)。
实施例B14
2-乙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901243
根据实施例B13(d-e)的相似方法，自2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和乙醇制备。MS(m/e)：257.9([M-H]-，100％)。
实施例B15
5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
Figure A20068000506901244
(a)5-氯代磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
将2-三氟甲氧基苯甲酸[1979-29-9](1.0g)以每次小份量于0℃加至氯代磺酸(3.2ml)中。加入完成后，将反应混合物于70℃搅拌4小时，然后于室温下放置过夜，于75℃再加热3小时。然后，将反应物缓慢倒入冰中，过滤沉淀物，用水洗涤，干燥得到目标化合物，为白色固体(1.2 g)。MS(m/e)：303.3(M-H，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸
向5-氯代磺酰基-2-三氟甲氧基-苯甲酸(0.15g)的二氯甲烷(1.5ml)溶液中加入甲胺的甲醇溶液(8M，0.31ml)，将反应混合物搅拌2分钟，沉淀完成。然后将反应混合物真空浓缩，残留物溶于1N NaOH(2ml)中，用乙醚萃取。顺序用3N盐酸溶液(2ml)酸化，溶液用二氯甲烷萃取(2×10ml)。合并的有机相经硫酸钠干燥并真空浓缩得到目标化合物，为白色固体(0.12g)。MS(m/e)：298.0(M-H，100％)。
实施例B16
2-异丙氧基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901251
根据实施例B13(d-e)的相似方法，自2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和2-丙醇制备。MS(m/e)：272.2([M-H]-，100％)。
实施例B17
5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
(a) 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901252
向3.3mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯(实施例B13c))和3.3mmol碳酸钾的50ml丙酮溶液中滴加4.9mmol 2，2，2-三氟-乙基三氟甲磺酸酯，将混合物于60℃加热16小时。然后真空浓缩混合物。残留物悬浮于二氯甲烷中并过滤。滤液真空浓缩，残留物经硅胶色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/庚烷3∶7)，得到目标化合物。MS(m/e)：328.0(M+H+，100％)。
(b)5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901261
向2.3mmol 5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10mlTHF溶液中加入20mmol 2M NaOH水溶液，将混合物于50℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用乙醚萃取2次。水相用10％aq柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。用乙醚研磨后真空蒸发得到目标化合物。MS(m/e)：312.0([M-H]-，100％)。
实施例B18
Rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
(a)  rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901262
向4.1mmol 2-羟基-5-甲基氨磺酰基-苯甲酸甲酯和4.1mmol碳酸钾的5ml DMF溶液中滴加6.1mmol三氟-甲磺酸2，2，2-三氟-1-甲基-乙基酯，将混合物于90℃加热16小时。然后将混合物冷却至室温，倒入水中，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。真空蒸发后经硅胶色谱纯化(洗脱剂：二氯甲烷)，得到目标化合物。MS(m/e)：359.2(M+NH4 +，80％)，342.0(M+H+，100％)。
(b)  rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901271
向1.6mmol rac-5-甲基氨磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸甲酯的10ml THF溶液中加入20mmol 2M aq NaOH，将混合物于50℃加热2小时。然后将混合物冷却至室温，用乙醚萃取2次。水相用10％aq柠檬酸酸化，用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥。真空蒸发后用乙醚和己烷研磨得到目标化合物。MS(m/e)：326.2([M-H]-，100％)。
实施例B19
4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
(a)2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901272
将4.26mmol 2-氯-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1a))，步骤1)、0.39mmol铜粉和10ml 25％氢氧化铵的混合物于125-130℃搅拌18小时。将混合物冷却至室温并过滤。固体用甲醇洗涤。滤液真空浓缩。残留物用1N HCl酸化至pH＝2。将得到的固体用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)，得到目标化合物。MS(m/e)：214.1(M-H，100％)。
(b)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901273
向3.0mmol 2-氨基-5-甲磺酰基-苯甲酸在1.7ml硫酸和1.7Ml水的混合物中的悬浮液滴加3.92mmol亚硝酸钠的1.7Ml水溶液，滴加的速度应控制在保持温度不超过3℃。将混合物于0℃搅拌1小时。于0℃滴加3.0mmol KI的1.7Ml水溶液。将该棕色悬浮液温热至室温并搅拌30分钟。通过加入数滴亚硫酸氢钠溶液破坏过量的碘。过滤固体，用水洗涤并干燥(HV，50℃，1小时)，得到目标化合物。MS(m/e)：325.0(M-H，100％)。
(c)2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901281
向30.7mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸的250ml THF溶液中加入33.7mmol CDI，将混合物于70℃加热1小时。然后加入甲醇(12.4ml)，将混合物于70℃再加热1小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经SiO2色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷4∶1)得到目标化合物(86％)，为白色结晶固体。
(d)4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸甲酯
Figure A20068000506901282
将3.53mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯、3.88mmol苯基三-正丁基锡、0.25mmol三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、0.35mmol三苯基胂和1.62mmol碘化铜在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中的混合物于90℃加热16小时。将混合物冷却至室温并真空浓缩。残留物经SiO2色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)得到目标化合物(99％)，为灰白色结晶固体。MS(m/e)：291.0(MH+，100％)。
(e)4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
向3.44mmol 4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸甲酯的5ml THF溶液中加入37.9mmol 5M aq.NaOH溶液，将混合物于60℃加热16小时。然后将混合物冷却至室温，用浓盐酸酸化至pH 1，用乙酸乙酯萃取3次。合并的有机相经硫酸钠干燥。真空蒸发得到目标化合物(95％)，为灰白色结晶固体。MS(m/e)：275.1(M-H，100％)。
实施例B20
2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺
Figure A20068000506901291
根据实施例A17(a)的相似方法，自2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1)和氢氧化铵制备。MS(m/e)：258.1([M+H+，100％)。
实施例B21
Rac-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
(a)2-氟-5-亚磺基-苯甲酸
Figure A20068000506901292
将264mmol 5-氯代磺酰基-2-氟-苯甲酸(CAS：37098-75-2)分次加至1.98mol亚硫酸钠的1L水中。通过加入适当量的20％NaOH将反应混合物保持在碱性条件下，于室温下搅拌45分钟。然后用冰浴将反应混合物冷却，通过加20％H2SO4溶液酸化直到pH为2。蒸发水，加入600ml甲醇。将混合物搅拌过夜并过滤。滤液蒸发并干燥，得到目标化合物，为白色固体(72％)。MS(m/e)：203.0([M-H，100％)。
(b)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯
Figure A20068000506901293
向24mmol 2-氟-5-亚磺基-苯甲酸的200ml DMF溶液中加入73mmol碳酸钾和86mmol乙基碘。然后将反应混合物于室温下搅拌50小时。然后真空浓缩反应混合物，残留物溶于100ml水。水相用2×50ml的乙酸乙酯萃取。合并的萃取液经硫酸钠干燥，过滤并真空除去溶剂。残留物经SiO2色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，得到目标化合物(51％)，为无色油状物。MS(m/e)：261.1([M+H]+，100％)。
(c)5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸
根据实施例B3(c)的相似方法，自5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸乙酯制备，但用氢氧化锂代替氢氧化钠。白色固体。MS(m/e)：232.1(M+，100％)。
(d)rac-5-乙磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901302
根据实施例B4(c)的相似方法，自5-乙磺酰基-2-氟-苯甲酸和rac-1，1，1-三氟-丙-2-醇(购自商业)制备。白色固体。MS(m/e)：325.1([M-H]，100％)。
实施例B22
rac-5-甲磺酰基-2-(1-三氟甲基-丙氧基)-苯甲酸
Figure A20068000506901303
根据实施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))和rac-1，1，1-三氟-丁-2-醇(CAS：431-36-7)制备。白色固体。MS(m/e)：325.0([M-H]，100％)。
实施例B23
2-((S)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901311
根据实施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))和S-(+)-2-丁醇制备。白色固体。MS(m/e)：271.1([M-H]，100％)。
实施例B24
2-((R)-仲丁氧基)-5-甲磺酰基-苯甲酸
Figure A20068000506901312
根据实施例B4(c)的相似方法，自2-氟-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B4(b))和R-(-)-2-丁醇制备。白色固体。MS(m/e)：271.1([M-H]，100％)。
实施例B25
4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901313
将6.1mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))、12.2mmol 4-氟苯硼酸、18.4mmol碳酸钠和0.3mmol乙酸钯(II)在30ml水中的混合物于室温下搅拌48小时。将混合物过滤，滤液用HCl 37％酸化。将混合物于室温下搅拌30分钟。过滤固体，用水洗涤并干燥得到目标化合物(92％)。黄色固体。MS(m/e)：293.2([M-H]，100％)。
实施例B26
3′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901321
根据实施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))和3-氟苯硼酸制备。黄色固体。MS(m/e)：293.2([M-H]，100％)。
实施例B27
2′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901322
根据实施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))和2-氟苯硼酸制备。浅棕色固体。
实施例B28
4′-氯-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901323
根据实施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))和4-氯-苯硼酸制备。浅棕色固体。MS(m/e)：309.1([M-H]，100％)。
实施例B29
3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901324
根据实施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))和3，4-二氟-苯硼酸制备。浅棕色固体。MS(m/e)：311.1([M-H]，100％)。
实施例B30
3′，5′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-甲酸
Figure A20068000506901331
根据实施例B25的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B19(b))和3，5-二氟-苯硼酸制备。浅棕色固体。MS(m/e)：311.1([M-H]，100％)。
实施例B31
5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸
a)5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901332
根据实施例B19(d)的相似方法，自2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(实施例B19(c))和4-三丁基锡烷-吡啶(购自商业)制备。浅黄色固体。MS(m/e)：291.9([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸
Figure A20068000506901333
根据实施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-吡啶-4-基-苯甲酸甲酯制备。浅黄色固体。MS(m/e)：276.1([M-H]，100％)。
实施例B32
5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
a)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20068000506901341
向玻璃试管中顺序加入0.29mmol 2-碘-5-甲磺酰基-苯甲酸甲酯(实施例B19(c))、0.35mmol 4-甲基吡唑、0.59mmol碳酸钾、0.06mmol CuI和0.12mmol反式-1，2-二氨基环己烷的0.4ml二氧六环溶液(脱气)。向试管中吹入氩气并用瓶盖密封。将反应混合物于120℃加热过夜。将反应混合物冷却至室温，加入二氯甲烷和水。水相用二氯甲烷萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗品化合物经10g Flashpack柱纯化。庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到目标化合物(57％)，为浅黄色油状物。MS(m/e)：295.0([M+H]+，100％)。
(b)5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸
Figure A20068000506901342
根据实施例B3(c)的相似方法，自5-甲磺酰基-2-(4-甲基-吡唑-1-基)-苯甲酸甲酯制备。白色固体。MS(m/e)：279.1([M-H]，100％)。
实施例B33
5-甲磺酰基-2-(四氢-吡喃-4-基)-苯甲酸
Figure A20068000506901343
根据实施例B49(b)的相似方法，自2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5-甲磺酰基-苯甲酸(CAS：847547-05-1)制备。无色油状物。MS(m/e)：283.2([M-H]，100％)。
实施例C1
(4-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮
(a)1，2-二溴甲基-3-碘-苯
Figure A20068000506901351
根据实施例A2(a)的相似方法，自1-碘-2，3-二甲基-苯(购自商业)和NBS制备。棕色油状物。
(b)4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901352
根据实施例A2(b)的相似方法，自1，2-二溴甲基-3-碘-苯和三苯甲胺制备。白色固体。
(c)4-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901353
根据实施例A2(c)的相似方法，自4-碘-2-三苯甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚和三氟乙酸制备。浅黄色固体。
(d)(4-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基 乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506901354
根据实施例1的相似方法，自4-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例B3)制备。灰白色固体。MS(m/e)：540.0(MH+，100％)。
实施例C2
(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
(a)4-碘-5-三氟甲基-邻苯二甲酸
根据实施例A15(a)的相似方法，自1-碘-4，5-二甲基-2-三氟甲基-苯(CAS：165323-73-9)和氧化铬(VI)制备。灰色固体。MS(m/e)：359.0([M-H]-，100％)。
(b)5-碘-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮
Figure A20068000506901362
根据实施例A15(b)的相似方法，自4-碘-5-三氟甲基-邻苯二甲酸和脲制备。浅棕色固体。MS(m/e)：339.9([M-H]-，100％)。
(c)5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚
Figure A20068000506901363
根据实施例A1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-异吲哚-1，3-二酮和硼烷四氢呋喃复合物制备。褐色固体。MS(m/e)：313.9([M+H+，100％)。
(d)(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2- 三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506901364
根据实施例1的相似方法，自5-碘-6-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例B3)制备。黄色泡沫状物。MS(m/e)：607.0(M+，100％)。
实施例C3
(5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506901371
根据实施例1的相似方法，自5-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚(实施例A38(a))和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例B3)制备。灰白色固体。MS(m/e)：539.1(M+，100％)。
实施例C4
(2-氯-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮 RO4988168-000
Figure A20068000506901372
根据实施例1的相似方法，自2-氯-6，7-二氢-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶(实施例A8(b))和5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酸(实施例B3)制备。黄色泡沫状物。MS(m/e)：451.0({37Cl}[M+H]+，41％)，449.2({35Cl}[M+H]+，100％)。
实施例1
(1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
Figure A20068000506901373
将0.387mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酸(实施例B1)、0.464mmol2，3-二氢-1H-异吲哚(购自商业)、0.426mmol TBTU和1.935mmol DIPEA在1.4ml DMF中的混合物于室温下搅拌2小时。将反应混合物真空蒸发。将残留物溶于水并用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为浅棕色固体(88％收率)。MS(m/e)：360.2[M+H]+，100％)。
与实施例1相似，下表中化合物2-91自酸衍生物和胺衍生物制备：
Figure A20068000506901381
Figure A20068000506901391
Figure A20068000506901401
Figure A20068000506901411
Figure A20068000506901421
Figure A20068000506901441
Figure A20068000506901451
Figure A20068000506901461
Figure A20068000506901471
Figure A20068000506901481
Figure A20068000506901491
Figure A20068000506901501
Figure A20068000506901511
Figure A20068000506901521
实施例92
(4-氟-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮的制备
Figure A20068000506901532
于室温下，向0.61mmol氢化钠(50％的矿物油液)在0.5ml无水DMF的悬浮液中滴加0.29mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺(实施例B20)的1ml无水DMF溶液。于室温下15分钟、50℃15分钟后，将反应混合物冷却至0℃，用0.29mmol 1，2-二溴甲基-3-氟-苯(CAS：62590-16-3)的1ml无水DMF溶液处理。将反应混合物温热至室温，搅拌15分钟，然后冷却至0℃，用水淬灭，用乙酸乙酯萃取。合并的有机相用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。残留物经色谱纯化(SiO2，庚烷/乙酸乙酯)，得到目标化合物，为白色固体(27％收率)。MS(m/e)：378.3[M+H+]，100％)。
与实施例92相似，下表中化合物93-96自2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰胺(实施例B20)和相应的1，2-二溴甲基-芳基衍生物制备：
Figure A20068000506901533
实施例97
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
Figure A20068000506901542
根据实施例A4(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C1)制备。浅棕色固体。MS(m/e)：428.3[M+H]+，100％)。
实施例98
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
Figure A20068000506901543
根据实施例A6(a)的相似方法，自(4-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C1)制备。浅棕色固体。MS(m/e)：444.4[M+H+]，100％)。
实施例99
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
根据实施例A4(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C2)制备。白色固体。MS(m/e)：496.0[M+H]+，100％)。
实施例100
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
根据实施例A6(a)的相似方法，自(5-碘-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C2)制备。白色固体。MS(m/e)：512.0[M+H]+，100％)。
与实施例1相似，下表中化合物101-312自酸衍生物和胺衍生物制备：
Figure A20068000506901553
Figure A20068000506901561
Figure A20068000506901571
Figure A20068000506901591
Figure A20068000506901601
Figure A20068000506901611
Figure A20068000506901621
Figure A20068000506901631
Figure A20068000506901641
Figure A20068000506901661
Figure A20068000506901671
Figure A20068000506901681
Figure A20068000506901691
Figure A20068000506901701
Figure A20068000506901721
Figure A20068000506901731
Figure A20068000506901741
Figure A20068000506901751
Figure A20068000506901761
Figure A20068000506901771
Figure A20068000506901781
Figure A20068000506901791
Figure A20068000506901801
Figure A20068000506901811
Figure A20068000506901821
Figure A20068000506901831
Figure A20068000506901841
Figure A20068000506901851
Figure A20068000506901871
Figure A20068000506901881
Figure A20068000506901891
Figure A20068000506901901
Figure A20068000506901921
Figure A20068000506901931
Figure A20068000506901941
Figure A20068000506901951
Figure A20068000506901961
实施例313
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-吡啶-4-基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮
Figure A20068000506901972
根据实施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C4)和4-三丁基锡烷基吡啶制备。白色固体。MS(m/e)：492.1[M+H]+，100％).
实施例314
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氢-吡喃-4-基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮
(a)[2-(3，6-二氢-2H-吡喃4-基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲 磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506901981
根据实施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C4)和三丁基-(3，6--二氢-2H-吡喃-4-基)-锡烷制备。白色固体。MS(m/e)：497.4[M+H]+，100％)。
(b)[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(四氢-吡喃 -4-基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮
Figure A20068000506901982
根据实施例A49(b)的相似方法，自[2-(3，6-二氢-2H-吡喃-4-基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮和甲酸铵制备。白色固体。MS(m/e)：499.3[M+H]+，100％)。
与实施例A4(a)相似，下表中化合物315-320自(5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C3)和有机锡烷衍生物制备。
Figure A20068000506901983
Figure A20068000506901991
实施例321
[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506901992
在玻璃试管中置入0.07mmol 6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例167)、0.07mmol 4-氟苯基硼酸、0.2mmol碳酸钠、0.003mmol Pd(OAc)2、0.07mmol四丁基溴化铵、0.15ml水和磁力搅拌棒。容器用隔膜密封，置于微波容器中。温度自室温升高至150℃。一旦达到150℃，将反应混合物于此温度下放置5分钟。然后将混合物冷却至室温，打开反应容器，将内容物倒入分液漏斗中。加入水和二氯甲烷，水层用二氯甲烷萃取3次。真空除去溶剂。残留物在5.0g Flashpack柱上纯化，庚烷/AcOEt洗脱得到目标化合物(50％)。白色固体。MS(m/e)：509.3[M+H]+，100％)。
实施例322
[3-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506902001
根据实施例321的相似方法，自(3-溴-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例22)和4-氟苯基硼酸制备。白色固体。MS(m/e)：509.2 [M+H]+，100％)。
实施例323
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮
Figure A20068000506902002
在氩气环境下，向0.19mmol(5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C3)的1ml DMF溶液中顺序加入0.018mmol四(三苯膦)、0.28mmol苯基硼酸和0.56mmol碳酸钾。将反应混合物于120℃加热2小时，然后冷却至室温并过滤。滤液蒸发至干，残留物用饱和的氯化钠处理。得到的混合物用二氯甲烷萃取3次。有机相经硫酸钠干燥并蒸发。粗品化合物在10g Si-Amine柱上纯化：正庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到目标化合物(50％)。灰白色固体。MS(m/e)：490.0[M+H]+，100％)。
与实施例323相似，下表中化合物324-346自(5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C3)和硼酸衍生物制备：
Figure A20068000506902021
Figure A20068000506902031
Figure A20068000506902051
Figure A20068000506902061
与实施例B32(a)相似，下表中化合物347-352在所述配基存在下自(5-碘-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C3)和杂环衍生物制备：
Figure A20068000506902071
Figure A20068000506902081
实施例353
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(1-氧基-3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮
Figure A20068000506902082
向0.21mmol[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮(实施例61)的2ml二氯甲烷溶液中加入0.31mmol 3-氯代过苯甲酸。将混合物于室温下搅拌72小时。混合物用二氯甲烷稀释。溶液用饱和的碳酸氢盐溶液洗涤2次、10％碳酸钠溶液1次以除去任何残余的过氧化物，经硫酸钠干燥，过滤，真空除去溶剂。粗品固体在5g Flashpack柱上纯化。庚烷/乙酸乙酯洗脱，得到目标化合物(92％)。白色泡沫状物。MS(m/e)：516.1[M+NH4]+，100％)。
实施例354
6-氯-2-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure A20068000506902091
将0.4mmol 6-氯-1-异吲哚酮(CAS：58083-59-3)溶于3ml吡啶中。加入0.05mmol的4-二甲基氨基吡啶，然后于室温下缓慢加入0.5mmol 2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰氯(根据实施例B1,自草酰氯的二氯甲烷溶液制备)的2ml二氯甲烷溶液。将反应混合物于室温下搅拌10分钟，然后在旋转蒸发仪中除去二氯甲烷。随后将剩余的溶液回流3小时。将深红色溶液用水淬灭，通过加入稀盐酸酸化，用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥并浓缩。色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，为淡黄色固体。收率＝55％。MS(m/e)：408.2[M+H]+，100％)。
实施例355
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(4-吗啉-4-基-2，3-二氢-吲哚-1-基)-甲酮
Figure A20068000506902092
将0.2mmol(4-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例211)、0.4mmol吗啉、0.3mmol叔-丁醇钠、2.5mg rac.BINAP和2.0mg三-(二亚苄基丙酮)-二钯氯仿复合物在5ml甲苯中的混合物于80℃加热3小时。加入新配制的吗啉(0.4mmol)，将混合物于80℃放置过夜。浓缩反应混合物。残留物经色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，为淡黄色固体。收率＝57％。MS(m/e)：499.3[M+H]+，100％)。
实施例356
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-吗啉-4-基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮
Figure A20068000506902101
将0.33mmol(6-氯-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例167)、0.67mmol吗啉在2ml二甲基乙酰胺中的混合物在微波炉中于180℃加热30分钟。真空除去溶剂。残留物经色谱纯化(硅胶；乙酸乙酯/庚烷)，得到目标化合物，为白色固体。收率＝13％。MS(m/e)：500.1[M+H]+，100％)。
与实施例1相似，下表中化合物357-380自酸衍生物和胺衍生物制备：
Figure A20068000506902102
Figure A20068000506902111
Figure A20068000506902121
Figure A20068000506902131
Figure A20068000506902141
Figure A20068000506902151
实施例381
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[2-(3-三氟甲基-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-甲酮
Figure A20068000506902152
根据实施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C4)和三丁基-[3-(三氟甲基)苯基]-锡烷制备。白色固体。MS(m/e)：559.2[M+H]+，100％)。
实施例382
[2-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
Figure A20068000506902161
根据实施例A54(a)的相似方法，自(2-氯-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮(实施例C4)和三丁基(4-氟苯基)锡烷制备。白色固体。MS(m/e：509.1[M+H]+，100％)。
上述各结构式中，“chiral”表示手性。

Claims (26)

1.通式I化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690002C1
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
Figure A2006800050690002C2
为选自下列的芳族或部分芳族双环状胺，它可以含有1个或2个另外的N原子：
Figure A2006800050690002C3
并且其中芳族或部分芳族双环状胺的另外的一个N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690003C1
R3-R10为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
在基团e)中R’和R_可以与-(CH2)4-一起形成6元环；或者
R、R’、R”和R_彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列的基团取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n、m、o、p、q、r、s和t为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
2.权利要求1的式IA化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690003C2
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R3为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基所取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
n为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
3.权利要求1的式IB化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690004C1
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
并且其中双环状胺的另外的N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690005C1
R4为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R4所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
m为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
4.权利要求1的式IC化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690005C2
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
并且其中双环状胺的另外的N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690006C1
R5为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R5所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
o为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
5.权利要求1的式ID化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690006C2
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
并且其中双环状胺的另外的一个N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690007C1
R6为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
R、R’彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R3-R10所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
p为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
6.权利要求1的式IE化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690007C2
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R7为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
基团e)中R’和R_可以与-(CH2)4-一起形成6元环；或者
R、R’、R”和R_彼此独立为氢或低级烷基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R7所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
q为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
7.权利要求1的式IF化合物及其药学上可接受的酸加成盐
Figure A2006800050690008C1
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R8为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
并且其中如R1、R1’、R1”和R8所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
r为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
8.权利要求1的式IG化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R9为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
并且其中双环状胺的另外的N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690010C1
并且其中如R1、R1’、R1”和R9所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
s为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
9.权利要求1的式IH化合物及其药学上可接受的酸加成盐：
Figure A2006800050690010C2
其中：
R1为卤素、-OR1’、-SR1”、环烷基、环状酰胺、杂环烷基、芳基或含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基；
R1’/R1”为氢、低级烷基、被卤素取代的低级烷基、-(CH2)x-环烷基或-(CH2)x-芳基；
R2为-S(O)2-低级烷基、-S(O)2NH-低级烷基、NO2或CN；
R10为氢、羟基、卤素、＝O、低级烷基、环烷基、杂环烷基、低级烷氧基、CN、NO2、NH2、芳基、含有1个、2个或3个选自氧、硫或氮的杂原子的5元或6元杂芳基、-NH-低级烷基、-N(低级烷基)2、环状酰胺、-C(O)-环状酰胺、S-低级烷基、-S(O)2-低级烷基、被卤素取代的低级烷基、被卤素取代的低级烷氧基、被羟基取代的低级烷基、-O-(CH2)y-低级烷氧基、-O(CH2)yC(O)N(低级烷基)2、-C(O)-低级烷基、-O-(CH2)x-芳基、-O-(CH2)x-环烷基、-O-(CH2)x-杂环烷基、-C(O)O-低级烷基、-C(O)-NH-低级烷基、-C(O)-N(低级烷基)2、2-氧基-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基或3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基；
并且其中双环状胺的另外的N-环原子可以是其氧化物形式
Figure A2006800050690011C1
并且其中如R1、R1’、R1”和R10所定义的所有的芳基-、环烷基-、环状酰胺、杂环烷基-或者5元或6元杂芳基可以是未取代的或被一个或多个选自下列基团的取代基取代：羟基、＝O、卤素、低级烷基、苯基、被卤素取代的低级烷基或低级烷氧基；
t为1或2；
x为0、1或2；
y为1或2。
10.权利要求1和2的通式IA化合物，其中R1为OR1’，且R1’如权利要求1和2所定义。
11.权利要求10的通式IA化合物，其中所述化合物为：
(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
rac-(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5，6-二氯-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙硫基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
4-异丙氧基-N-甲基-3-(5-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-羰基)-苯磺酰胺，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]甲酮，
(5-氯-6-甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-乙硫基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(5-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-甲氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-三氟甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻唑-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2-甲基-吡啶-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(5-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻唑-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
(5-乙硫基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮
(5-氯-6-甲氧基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氟-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-乙氧基-6-三氟甲基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-环丙基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[2-(2，2-二甲基-丙氧基)-5-甲磺酰基-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3，3-二氟-哌啶-1-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[(1R，5S)-5-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-甲基-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡啶-3-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-苯基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-(2-氯-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-3-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲基-噻吩-2-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(2-氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-(3，5-二氟-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3-甲氧基-苯基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-噻吩-2-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(4-甲基-噻吩-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-吡唑-1-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-呋喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
rac-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(3-氧杂-8-氮杂-双环[3.2.1]辛-8-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
rac-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
((1S，4S)-5-氯-6-(2-氧杂-5-氮杂-双环[2.2.1]庚-5-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-(3-氟-氧杂环丁烷-3-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-[5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
(5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
(5-氟-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-[5-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-甲酮，
[5-氟-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-氯-6-(四氢-吡喃-4-基氧基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-甲酮。
12.权利要求1和2的通式IA化合物，其中R1为未取代的或取代的苯基，例如下列化合物：
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(3′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，
(5-氯-6-吗啉-4-基-1，3-二氢-异吲哚-2-基)-(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-甲酮，或
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-[5-(四氢-吡喃-4-基)-1，3-二氢-异吲哚-2-基]-甲酮。
13.权利要求3通式IB化合物，其中所述化合物为：
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(2-异丁氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，
[3-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(3-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)-甲酮，或
[2-(4-氟-苯基)-5，7-二氢-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
14.权利要求4的通式IC化合物，其中所述化合物为：
(2-环丁基甲氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(4′-氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
(3′，4′-二氟-4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3，3-五氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[5-甲磺酰基-2-(2，2，3，3-四氟-丙氧基)-苯基]-(6-三氟甲基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮，
[6-(4-氟-苯基)-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基]-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(6-吗啉-4-基-1，3-二氢-吡咯并[3，4-c]吡啶-2-基)-甲酮。
15.权利要求5的通式ID化合物化合物，其中所述化合物为：
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(4-甲磺酰基-联苯-2-基)-(2-三氟甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，
(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯基)-(2-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮，或
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(2-甲基-5，7-二氢-吡咯并[3，4-d]嘧啶-6-基)-甲酮。
16.权利要求6的通式IE化合物，其中所述化合物为：
1-(4-甲磺酰基-联苯-2-羰基)-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲腈，
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-2，3-二氢-1H-吲哚-4-甲酸甲酯，
1-(2-异丙氧基-5-甲磺酰基-苯甲酰基)-2，3-二氢-1H！-吲哚-4-甲酸甲酯，或
(4-溴-2，3-二氢-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
17.权利要求7的通式IF化合物，其中所述化合物为：
(5-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，
1-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯甲酰基]-1H-吲哚-6-甲腈，
(6-氯-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(4-溴-吲哚-1-基)-[5-甲磺酰基-2-(2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
18.权利要求8的通式IG化合物，其中所述化合物为：
[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-(5-硝基-吲唑-1-基)-甲酮，
(5-氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮，或
(5，7-二氯-吲唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
19.权利要求9的通式IH化合物，其中所述化合物为：
(5，6-二甲基-苯并咪唑-1-基)-[5-甲磺酰基-2-((S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙氧基)-苯基]-甲酮。
20.制备权利要求1-19所定义的式I化合物的方法，所述方法包括：
a)使下式化合物：
Figure A2006800050690020C1
所述化合物选自下列结构化合物：
Figure A2006800050690020C2
与下式化合物在活化试剂例如TBTU存在下进行反应：
得到下式化合物：
Figure A2006800050690020C4
所述化合物包括下列结构的化合物：
Figure A2006800050690020C5
其中各基团如权利要求1所定义，
或者
b)使下式化合物：
Figure A2006800050690021C2
其中hal为卤素，例如Br或Cl，
与下式化合物在碱例如氢化钠存在下进行反应：
Figure A2006800050690021C3
得到下式化合物：
Figure A2006800050690021C4
或
Figure A2006800050690022C1
其中各取代基如权利要求1所定义，并且
如果需要，将得到的化合物转化为其药学上可接受的酸加成盐。
21.权利要求1-19中任一项的化合物，是根据权利要求20所要求保护的方法或相当的方法制备的。
22.药物，该药物含有权利要求1-19中任一项所要求保护的一种或多种化合物以及药学上适当的赋形剂。
23.权利要求22的药物，用于治疗与甘氨酸摄取抑制有关的疾病。
24.权利要求23的药物，其中所述疾病为精神病、疼痛、记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆及其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷或阿尔茨海默氏病。
25.权利要求1-19中任一项所要求保护的化合物在生产用于治疗下列疾病的药物中的用途：精神病、疼痛、神经变性性记忆和学习障碍、精神分裂症、痴呆及其它认知过程受损的疾病，例如注意力缺陷或阿尔茨海默氏病。
26.如上所述的本发明。
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