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KR20070110329A - 글라이신 트랜스포터 1의 저해제로서의 헤테로환상 치환된페닐 메탄온 - Google Patents

글라이신 트랜스포터 1의 저해제로서의 헤테로환상 치환된페닐 메탄온 Download PDF

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KR20070110329A
KR20070110329A KR1020077020408A KR20077020408A KR20070110329A KR 20070110329 A KR20070110329 A KR 20070110329A KR 1020077020408 A KR1020077020408 A KR 1020077020408A KR 20077020408 A KR20077020408 A KR 20077020408A KR 20070110329 A KR20070110329 A KR 20070110329A
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KR
South Korea
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dihydro
lower alkyl
phenyl
methanesulfonyl
methanone
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KR1020077020408A
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English (en)
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KR100928599B1 (ko
Inventor
시네세 조리돈
로버트 나르퀴지안
로저 데이비드 노르크로스
엠마뉴엘 피나르드
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
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Publication date
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Abstract

본 발명은
Figure 112007064898792-PCT00783
이
Figure 112007064898792-PCT00784
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 추가적인 N-원자를 함유할 수 있는 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민인 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007064898792-PCT00785
헤테로환상 치환된 페닐 메탄온, 글라이신 트랜스포터 1의 저해제, 정신분열증.

Description

글라이신 트랜스포터 1의 저해제로서의 헤테로환상 치환된 페닐 메탄온{HETEROCYCLIC SUBSTITUTED PHENYL METHANONES AS INHIBITORS OF THE GLYCINE TRANSPORTER 1}
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염에 관한 것이다:
Figure 112007064898792-PCT00001
상기 식에서,
R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
Figure 112007064898792-PCT00002
은
Figure 112007064898792-PCT00003
로 이루어진 군으로부터 선택되는, 1 또는 2개의 추가적인 N-원자를 함유할 수 있는 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민이고, 이 때 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자중 하나는 그의 산화물 형태
Figure 112007064898792-PCT00004
로 이용될 수 있으며;
R3 내지 R10은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
기 e)의 R' 및 R"'은 -(CH2)4-와 함께 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R, R', R" 및 R"'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
R1, R1', R1 " 및 R3 내지 R10에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 또는 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
n, m, o, p, q, r, s 및 t는 1 또는 2이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 1 또는 2이다.
본 발명에 의해 포괄되는 화합물은 하기 화학식 IA 내지 IH의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure 112007064898792-PCT00005
Figure 112007064898792-PCT00006
Figure 112007064898792-PCT00007
Figure 112007064898792-PCT00008
Figure 112007064898792-PCT00009
Figure 112007064898792-PCT00010
Figure 112007064898792-PCT00011
Figure 112007064898792-PCT00012
상기 식에서, 치환기의 정의는 상기 기재된 바와 같다.
본 발명은 또한 이들 화합물의 제조 방법, 이들 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 신경 장애 및 신경 정신 장애의 치료에서의 이들의 용도에 관한 것이다.
놀랍게도, 화학식 I의 화합물이 글라이신 트랜스포터 1(GlyT-1)의 우수한 저해제이고, 이들이 글라이신 트랜스포터 2(GlyT-2) 저해제에 대해 우수한 선택성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
정신분열증은 망상, 환각, 사고 장애 및 정신병 같은 삽화적 양성 증상 및 정동 둔마, 주의력 손상 및 사회적 위축 같은 지속적인 음성 증상, 및 인지 손상을 특징으로 하는 진행성의 파괴적인 신경 질환이다[루이스(Lewis DA) 및 리버맨(Lieberman JA), Neuron, 2000, 28:325-33]. 수십년간, 연구는 도파민 시스템의 차단을 포함하는 치료 시술을 이끌어낸 "도파민 과다활동" 가설에 초점이 맞춰져 왔다[반덴버그(Vandenberg RJ) 및 오브리(Aubrey KR), Exp . Opin . Ther . Targets, 2001, 5(4): 507-518; 나카자토(Nakazato A) 및 오쿠야마(Okuyama S) 등, 2000, Exp. Opin . Ther . Patents, 10(1): 75-98]. 이 약리학적 해결책은 기능적인 결과를 가장 잘 예측하도록 하는 음성 증상 및 인지 증상을 잘 처리하지 못한다[샤마(Sharma T.), Br . J. Psychiatry, 1999, 174(suppl. 28): 44-51].
비-경쟁적인 NMDA 수용체 길항제인 펜사이클리딘(PCP) 같은 화합물 및 관련 약제(케타민)에 의한 글루타메이트 시스템의 차단에 의해 야기되는 정신병 유사 작용에 기초하는 정신분열증의 보완적인 모델이 1960년대 중반에 제안되었다. 흥미롭게도 건강한 지원자에서, PCP-유도된 정신병 유사 작용은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능장애를 포함하여, 정신분열증 환자를 매우 유사하게 모방하였다[제이빗(Javitt DC) 등, 1999, Biol . Psychiatry, 45: 668-679 및 그의 참조문헌]. 또한, 감소된 수준의 NMDAR1 아단위를 발현하는 형질전환된 마우스는 정신분열증의 약리학적으로 유도된 모델에서 관찰되는 것과 유사한 이상 행동을 나타내어, 감소된 NMDA 수용체 활성이 정신분열증과 같은 행동을 야기하는 모델을 뒷받침한다[몬(Mohn AR) 등, 1999, Cell, 98: 427-236].
글루타메이트 신경 전달, 특히 NMDA 수용체 활성은, NMDA 수용체가 시냅스의 유연성 및 기억 형성의 문턱치의 게이팅을 위한 등급화된 스위치로서의 역할을 하는 것으로 보이는 것과 같이, 시냅스의 유연성, 학습 및 기억에서 중요한 역할을 한다[헙(Hebb DO), 1949, The organization of behavior, Wiley, NY; 블리스(Bliss TV) 및 콜링리지(Collingridge GL), 1993, Nature, 361: 31-39]. NMDA NR2B 아단 위를 과발현하는 형질전환된 마우스는 향상된 시냅스 유연성 및 탁월한 학습 및 기억 능력을 나타낸다[탱(Tang JP) 등, 1999, Nature: 401-63-69].
그러므로, 글루타메이트 결핍이 정신분열증의 병태생리학에 연관되어 있다면, 특히 NMDA 수용체 활성화를 통한 글루타메이트 전달의 향상은 정신병 치료 및 인지 향상 효과를 생성시키는 것으로 예측된다.
아미노산인 글라이신은 CNS에서 둘 이상의 중요한 역할을 갖는 것으로 알려져 있다. 이는 스트리크닌(strychnine) 감수성 글라이신 수용체에 결합하는 저해성 아미노산으로서 작용하고, 이는 또한 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 기능을 위한 글루타메이트의 본질적인 공동-작용제로서 작용하여 흥분 활성에 영향을 끼친다. 글루타메이트가 시냅스 말단으로부터 활성-의존 방식으로 방출되는데 반해, 글라이신은 더욱 일정한 수준으로 명백히 존재하며 글루타메이트에 대한 그의 응답을 위해 수용체를 변조/조절하는 것으로 보인다.
신경 전달 물질의 시냅스 농도를 조절하는 가장 효과적인 방식중 하나는 시냅스에서의 이들의 재흡수에 영향을 끼치는 것이다. 세포외 공간으로부터 신경 전달 물질을 제거함으로써 신경 전달 물질 트랜스포터는 이들의 세포외 수명을 조절하고, 이에 의해 시냅스 전달의 크기를 변조할 수 있다[게이넷디노프(Gainetdinov RR) 등, 2002, Trends in Pharm. Sci., 23(8): 367-373].
신경 전달 물질 트랜스포터의 나트륨 및 클로라이드 부류의 일부를 형성하는 글라이신 트랜스포터는 시냅스후 글라이신 작용의 종결 및 시냅스전 신경 말단 내로의 글라이신 재흡수에 의한 낮은 세포외 글라이신 농도의 유지, 및 주위의 미세 한 아교 공정에서 중요한 역할을 한다.
포유동물의 뇌로부터 두 가지 별개의 글라이신 트랜스포터 유전자(GlyT-1 및 GlyT-2)를 클로닝하였으며, 이들은 50% 이하의 아미노산 서열 상동성을 갖는 두 트랜스포터를 생성시킨다. GlyT-1은 다른 스플리싱 및 다른 프로모터 사용으로부터 발생되는 4개의 아이소형(isoform)(1a, 1b, 1c 및 1d)을 제공한다. 이들 아이소형중 두 가지만이 설치류의 뇌에서 발견되었다(GlyT-1a 및 GlyT-1b). GlyT-2는 또한 약간의 이질성을 제공한다. 설치류의 뇌에서 두 가지의 GlyT-2 아이소형(2a 및 2b)이 확인되었다. GlyT-1은 CNS 및 말초 조직에 위치하는 것으로 알려진 반면, GlyT-2는 CNS에만 특이적이다. GlyT-1은 우세하게 아교질 분포를 갖고, 스트리키닌 감수성 글라이신 수용체에 상응하는 구역뿐만 아니라 이들 구역 외부에서도 발견되며, NMDA 수용체 기능의 변조에 관련된 것으로 간주되었다[로페즈-코르퀘라(Lopez-Corcuera B) 등, 2001, Mol . Mem . Biol ., 18: 13-20]. 그러므로, NMDA 수용체 활성을 향상시키는 한 가지 전략은 GlyT-1 트랜스포터를 저해함으로써 시냅스의 NMDA 수용체의 국부적인 미소환경에서의 글라이신 농도를 상승시키는 것이다[버게레온(Bergereon R) 등, 1998, Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 95: 15730-15734; 첸(Chen L) 등, 2003, J. Neurophysiol., 89 (2): 691-703].
글라이신 트랜스포터 저해제는 신경 장애 및 신경 정신 장애의 치료에 적합하다. 관련 질환 상태의 대부분은 정신병, 정신분열증[아머(Armer RE) 및 밀러(Miller DJ), 2001, Exp . Opin . Ther . Patents, 11 (4): 563-572]; 중증 주요 우울 장애 같은 정신병성 기분 장애; 급성 조증 및 양극 장애에 수반되는 우울증 같 은 정신 장애에 수반되는 기분 장애; 및 정신분열증에 수반되는 기분 장애[프랠롱(Pralong ET) 등, 2002, Prog . Neurobiol ., 67: 173-202]; 자폐증[칼슨(Carlsson MI), 1998, J. Neural Transm. 105: 525-535]; 연령 관련 치매 및 알쯔하이머(Alzheimer) 유형의 노인성 치매를 비롯한 치매 같은 인지 장애; 인간을 비롯한 포유동물에서의 기억 장애, 주의력 결핍 장애 및 통증[아머 및 밀러, 2001, Exp . Opin. Ther . Patents, 11 (4): 563-572]이다.
그러므로, GlyT-1 저해를 통해 NMDA 수용체의 활성을 증가시키는 것으로, 정신병, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머병)을 치료하는 약제를 생성시킬 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 자체, GlyT-1 저해를 통한 NMDA 수용체의 활성화에 관련되는 질환을 치료하는 약제를 제조하기 위한 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도, 이들의 제조 방법, 본 발명에 따른 화합물을 기제로 하는 약제, 이들의 제조 방법 및 정신병, 기억 및 학습 기능장애, 정신분열증, 치매 및 인지 과정이 손상된 다른 질환(예컨대, 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머병) 등의 질병을 억제 또는 예방함에 있어서의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
본 발명의 화합물을 사용하는 바람직한 병은 정신분열증, 인지 손상 및 알쯔하이머병이다.
또한, 본 발명은 모든 라세미 혼합물, 이들의 상응하는 모든 거울상 이성질체 및/또는 광학 이성질체를 포함한다.
본원에 사용되는 용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, i-뷰틸, 2-뷰틸, t-뷰틸 등을 나타낸다. 바람직한 알킬기는 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 기이다.
본원에 사용되는 용어 "사이클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 탄소 고리를 말한다.
본원에 사용되는 용어 "헤테로사이클로알킬"은 탄소 원자중 하나 이상이 N, O 또는 S로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자에 의해 대체되는, 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 상기 정의된 바와 같은 포화 탄소 고리를 말한다. 이 기의 예는 테트라하이드로피란-2, 3 또는 4-일, 테트라하이드로퓨란-2 또는 3-일, 옥세탄-3-일, [1,4]다이옥신-2-일 등이다.
용어 "할로겐에 의해 치환된 알킬"은 예를 들어 하기 기를 말한다: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH(CF3)CH2CH3, C[(CH3)2]-CF3, CH2CH2Cl, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 또는 CH(CH2F)CH2F. 바람직한 것은 CH2CF3, CF3 또는 CH(CH3)CF3이다.
용어 "저급 알콕시"는 산소 원자를 통해 연결되는, 상기 기재된 바와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 포화 직쇄 또는 분지쇄 기이다.
용어 "아릴"은 1 또는 2개로 이루어진 방향족 탄소 고리, 예컨대 페닐, 벤질 또는 나프틸을 말한다.
용어 "환상 아마이드"는 청구범위 제 1 항에 정의된 바와 같이 N-원자가 방향족 또는 부분 방향족 이환상 기에 또는 페닐 고리에 연결된, 상기 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬기, 예컨대 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 티오모폴린, 다이-옥소-티오모폴린, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸리딘, 아제티딘 등을 일컫는다. 이러한 기는 할로겐, 하이드록시, 페닐, 저급 알킬, 저급 알콕시 또는 =O로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "5 또는 6-원 헤테로아릴"은 예를 들어 퓨란일, 티엔일, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트라이아졸릴, 티아졸릴, 아이소티아졸릴, 아이속사졸릴, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일 등을 일컫는다.
용어 "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"은 염산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 폼산, 퓨마르산, 말레산, 아세트산, 석신산, 타타르산, 메테인-설폰산, p-톨루엔설폰산 등과 같은 무기산 및 유기산과의 염을 포괄한다.
화학식 IA의 가장 바람직한 화합물은 화학식 IA의 화합물이다. 특히 바람직한 화학식 IA의 화합물은 R1이 OR1'이고, R1'이 상기 기재된 바와 같은 화합물이다.
하기 구체적인 화합물이 이 군과 관련되어 있다:
(5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
라세미-(5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
(5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
(5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
4-아이소프로폭시-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드,
(5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
(5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메틸-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(5-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티아졸-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
(5-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
(5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
(2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[(1R,5S)-5-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-페닐-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-(2-클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-(4-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-(3-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-(2-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-(3,5-다이플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메톡시-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피라졸-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-클로로-6-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-클로로-6-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
((1S,4S)-5-클로로-6-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
(5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
(5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
[5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
[5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
[5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온, 또는
[5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온.
화학식 IA의 바람직한 화합물은 R1이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 화합물, 예를 들어 하기 화합물이다:
(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온,
(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온,
(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온, 또는
(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온.
화학식 IB의 하기 화합물이 바람직하다:
(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
(3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
[3-(4-플루오로-페닐)-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온, 또는
[2-(4-플루오로-페닐)-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 IC의 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
(3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
[6-(4-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온.
화학식 ID의 구체적인 화합물은 하기 화합물이다:
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
(4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온, 또는
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온.
화학식 IE의 바람직한 화합물은 하기 화합물이다:
1-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-카본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴, 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터,
1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터, 또는
(4-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 1F의 구체적인 화합물은 하기 화합물이다:
(5-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-1H-인돌-6-카보나이트릴,
(6-클로로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
(4-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 IG의 구체적인 화합물은 하기 화합물이다:
[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-나이트로-인다졸-1-일)-메탄온,
(5-클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
(5,7-다이클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
화학식 IH의 구체적인 화합물은 하기 화합물이다:
(5,6-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
당해 분야에 공지되어 있는 방법, 예를 들면 a) TBTU 같은 활성화제의 존재하에, 하기 화학식 IIA 내지 IIH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IA 내지 IH의 구조를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 b) 수소화나트륨 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IVA, IVB, IVC 또는 IVD의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IA1, IB1, IC1 또는 ID의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는 방법에 의해, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 제조할 수 있다:
Figure 112007064898792-PCT00013
Figure 112007064898792-PCT00014
Figure 112007064898792-PCT00015
Figure 112007064898792-PCT00016
Figure 112007064898792-PCT00017
Figure 112007064898792-PCT00018
Figure 112007064898792-PCT00019
Figure 112007064898792-PCT00020
Figure 112007064898792-PCT00021
Figure 112007064898792-PCT00022
화학식 I
Figure 112007064898792-PCT00023
화학식 IA
Figure 112007064898792-PCT00024
화학식 IB
Figure 112007064898792-PCT00025
화학식 IC
Figure 112007064898792-PCT00026
화학식 ID
Figure 112007064898792-PCT00027
화학식 IE
Figure 112007064898792-PCT00028
화학식 IF
Figure 112007064898792-PCT00029
화학식 IG
Figure 112007064898792-PCT00030
화학식 IH
Figure 112007064898792-PCT00031
Figure 112007064898792-PCT00032
Figure 112007064898792-PCT00033
Figure 112007064898792-PCT00034
Figure 112007064898792-PCT00035
Figure 112007064898792-PCT00036
Figure 112007064898792-PCT00037
Figure 112007064898792-PCT00038
Figure 112007064898792-PCT00039
상기 식에서,
hal은 Br 또는 Cl 같은 할로겐 기이고,
나머지 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
상기 기재된 바와 같은 변형 방법에 따라 또한 하기 반응식 1 및 2에 따라 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. 출발 물질은 시판되고 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 알려져 있는 방법에 따라 제조될 수 있다.
하기 약어를 사용하였다:
TBTU=(2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트)
Figure 112007064898792-PCT00040
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
화학식 II(IIA, IIB, IIC, IID, IIE, IIF, IIG 및 IIH)의 화합물을 TBTU 및 염기(예: N-에틸다이아이소프로필아민)의 존재하에 화학식 III의 화합물로 처리하여, 화학식 I(IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG 및 IH)의 화합물을 수득한다.
Figure 112007064898792-PCT00041
상기 식에서, 치환기는 상기 정의된 바와 같다.
수소화나트륨의 존재하에 화학식 IV(A, B, C 및 D)의 화합물을 화학식 V의 화합물로 처리하여 화학식 I(A, B, C 및 D)의 화합물을 수득한다.
하기 반응식 3 내지 7에 도시된 다양한 경로에 의해 화학식 III의 산을 제조할 수 있다.
Figure 112007064898792-PCT00042
예를 들어, 임의적으로 Cu(I)Br 같은 구리 염 및 트라이에틸아민 같은 염기의 존재하에 승온에서, 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식 R1'OH의 알콜과 반응시킴으로써, R1'이 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)x-사이클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 3).
Figure 112007064898792-PCT00043
다르게는, 포스핀(예: 트라이페닐포스핀 또는 다이페닐-2-피리딜포스핀) 및 다이알킬아자다이카복실레이트(예: 다이에틸아자다이카복실레이트 또는 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트)의 존재하에 미츠노부 반응 조건하에서, 화학식 VII의 하이드록시 화합물을 화학식 R1'OH의 알콜과 반응시켜, 화학식 VIII의 중간체 화합물을 제공하고, 이어 수성 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)의 존재하에 가수분해시킴으로써, R1'이 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)x-사이클로알킬인 화학식 IIIa의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 4).
Figure 112007064898792-PCT00044
임의적으로는 염기(예: 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에 승온에서 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식 R1'SH의 티올과 반응시킴으로써, R1'이 저급 알킬, 할로겐에 의해 치환된 저급 알킬 또는 -(CH2)x-사이클로알킬인 화학식 IIIb의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 5).
Figure 112007064898792-PCT00045
승온에서 임의적으로는 염기(예: 탄산세슘, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨)의 존재하에, 화학식 VI의 할로겐 화합물을 화학식
Figure 112007064898792-PCT00046
의 아민과 반응시킴으로써, R1 이 N 원자를 함유하는 헤테로사이클로알킬기인 화학식 IIIc의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 6).
Figure 112007064898792-PCT00047
팔라듐 촉매(예: 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0))의 존재하에 슈틸레(Stille) 반응 조건 하에서 화학식 IX의 할로겐 화합물을 아릴트라이뷰틸틴과 반응시켜, 화학식 X의 중간체 화합물을 수득한 후, 수성 염기(예: 수산화칼륨, 수산화나트륨 또는 수산화리튬)의 존재하에 가수분해시킴으로써, 화학식 IIId의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 7). 화학식 VI, VII 및 IX(반응식 3 내지 7에 도시된 바와 같음)의 할로겐-치환된 출발 물질 및 하이드록실-치환된 출발 물질은 시판되고 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해, R3 및 R4가 H인 화학식 IVa의 비스-할로겐화 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007064898792-PCT00048
예를 들어, 각각 화학식 XIA, XIB, XIC 및 XID의 오르토-다이메틸화 화합물을 N-할로-석신이미드(예: N-브로모-석신이미드)와 반응시킴으로써, 화학식 IVA, IVB, IVC 및 IVD의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 8).
Figure 112007064898792-PCT00049
다르게는, 화학식 XII(XIIA, XIIB, XIIC 및 XIID)의 오르토-다이하이드록시메틸화 화합물을 티오닐클로라이드 같은 염소화제와 반응시킴으로써, 화학식 IVA, IVB, IVC 및 IVD의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 9). 반응식 8 및 9에 도시된 화학식 XI(A, B, C 및 D) 및 XII(A, B, C 및 D)의 오르토-다이메틸화 및 -다이하이드록시메틸화 화합물은 시판되고 있거나, 화학적 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
당해 분야에 널리 공지되어 있는 방법에 의해 화학식 V의 아마이드 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112007064898792-PCT00050
예를 들어, 화학식 III의 산 화합물을 옥살릴클로라이드 같은 활성화제와 반응시킨 후 수산화암모늄으로 처리함으로써 화학식 V의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 10).
화학식 IIA, IIB, IIC 및 IID의 화합물의 제조(R 및 R'은 수소)
Figure 112007064898792-PCT00051
예를 들어, 보레인 THF 착체 같은 환원제의 존재하에 화학식 XIII(A, B, C 및 D)의 프탈이미드 화합물을 반응시킴으로써 화학식 IIA, IIB, IIC 및 IID의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 11). 화학식 XIII(A, B, C 및 D)(반응식 11에 도시 됨)의 프탈이미드 화합물은 시판되고 있거나, 화학 문헌에 공지되어 있거나, 또는 당해 분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 제조될 수 있다.
화학식 IIA, IIB, IIC 및 IID의 화합물의 제조
Figure 112007064898792-PCT00052
다르게는, 트라이페닐메틸아민 및 염기(예: 다이아이소프로필에틸아민)의 존재하에 화학식 IV(A, B, C 및 D)의 비스-할로겐화된 화합물을 반응시켜, 화학식 XIV(A, B, C 및 D)의 중간체 화합물을 수득한 후, 트라이플루오로아세트산 같은 산의 존재하에 탈보호시킴으로써, 화학식 IIA, IIB, IIC 및 IID의 화합물을 제조할 수 있다(반응식 12).
화학식 II의 화합물이 R3, R4 또는 R5에 반응성 작용기(예: 할로겐 치환기 또는 티오에터 치환기)를 함유하는 경우에는, 치환기 R3 내지 R6을 개질시키기 위하여 화학식 II(A, B, C, D)의 화합물 또는 질소 원자가 보호된(즉, Boc 또는 트리틸) 화학식 II의 화합물 또는 화학식 I의 화합물 상에서 추가적인 반응을 수행할 수 있다. 이러한 반응의 예는 작용기 상호전환(예: 산화 상태의 변화, 예컨대 티오에터의 설폰 치환기로의 변화), 유기 금속(팔라듐, 구리) 촉매에 의해 매개되는 커플링 반응[예: 반응성 할로겐 치환기가 존재하는 경우 슈틸레, 스즈키(Suzuki) 또는 부흐발트(Buchwald) 커플링 반응]을 포함한다. 당해 분야에 널리 공지되어 있는 다양한 방법을 이용하여 이러한 반응을 수행할 수 있으며, 아래에 기재되는 실시예를 참조함으로써 구체적인 예를 나타낼 수 있다. 질소 원자가 보호되는(즉, Boc 또는 트리틸) 화학식 II의 화합물 상에서 이러한 반응을 수행하는 경우에는, 후속하여 산성 매질(즉, HCl 또는 트라이플루오로아세트산)에서 보호기를 탈보호시킨다.
또한, 다이클로로메테인중에서 3-클로로퍼벤조산으로 화학식 I의 화합물을 산화시키고 혼합물을 실온에서 약 72시간동안 교반함으로써, 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민을 이들의 산화물
Figure 112007064898792-PCT00053
형태로 제조할 수 있다.
화합물의 단리 및 정제
요구되는 경우, 예컨대 여과, 추출, 결정화, 칼럼 크로마토그래피, 박층 크로마토그래피, 후층(thick-layer) 크로마토그래피, 예비 저압 또는 고압 크로마토그래피 또는 이들 절차의 조합 같은 임의의 적합한 분리 또는 정제 절차에 의해, 본원에 기재되는 화합물 및 중간체를 단리 및 정제할 수 있다. 이후 기재되는 제조예 및 실시예를 참조함으로써, 적합한 분리 및 단리 절차를 구체적으로 예시할 수 있다. 그러나, 물론 다른 동등한 분리 또는 단리 절차를 이용할 수도 있다. 화학식 I의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 키랄 HPLC를 이용하여 분리할 수 있다.
화학량론적 당량 이상의 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산칼륨, 중탄산나트륨, 암모니아 등과 같은 적합한 염기로 처리함으로써, 화학식 I의 염기성 화합물의 산 부가 염을 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 약학적으로 사용가능한 부가 염은 중요한 약리학적 특성을 갖는다. 구체적으로, 본 발명의 화합물은 글라이신 트랜스포터 I(GlyT-1)의 우수한 저해제이다.
이후 기재되는 시험에 따라 화합물을 조사하였다.
용액 및 물질
DMEM 완전 배지 : 영양소 혼합물 F-12[깁코 라이프-테크놀로지스(Gibco Life-technologies)], 태아 송아지 혈청(FBS) 5%(깁코 라이프 테크놀로지스), 페니실린/스트렙토마이신 1%(깁코 라이프 테크놀로지스), 하이그로마이신 0.6mg/ml(깁코 라이프 테크놀로지스), 글루타민 1mM(깁코 라이프 테크놀로지스).
흡수 완충액 ( UB ): 150mM NaCl, 10mM Hepes-Tris, pH 7.4, 1mM CaCl2, 2.5mM KCl, 2.5mM MgSO4, 10mM (+) D-글루코즈.
mGlyT1b cDNA로 안정적으로 형질감염된 Flp-in™-CHO[인비트로젠(Invitrogen) Cat n°R758-07] 세포.
글라이신 흡수 저해 분석법( mGlyT -1b)
제1일에, mGlyT-1b cDNA로 형질감염된 포유동물 세포(Flp-in™-CHO)를 96개- 웰 배양 플레이트에서 하이그로마이신 없이 완전 F-12 배지 중에서 40,000개 세포/웰의 밀도로 평판 배양하였다. 제2일에, 배지를 흡입하고 세포를 흡수 완충액(UB)으로 2회 세척하였다. 이어, 세포를 22℃에서 (i) 가능한 경쟁물질 없이, (ii) 10mM의 비-방사성 글라이신과 함께, (iii) 특정 농도의 가능한 저해제와 함께 20분동안 배양하였다. 가능한 저해제의 광범위한 농도를 이용하여, 50%의 효과를 나타내는 저해제의 농도(예컨대, IC50, 50%의 글라이신 흡수를 저해하는 경쟁물질의 농도)를 계산하기 위한 데이터를 생성시켰다. 이어, [3H]-글라이신 60nM(11-16Ci/밀리몰) 및 25μM 비-방사성 글라이신을 함유하는 용액을 즉시 첨가하였다. 온화하게 흔들면서 플레이트를 배양하고, 혼합물을 흡입한 후 빙냉 UB로 세척(3회)함으로써 반응을 중단시켰다. 섬광 액체로 세포를 용해시키고 3시간동안 흔든 다음, 섬광 계수기를 사용하여 세포의 방사성을 계수하였다.
가장 바람직한 화합물은 0.05 미만의 GlyT-1에서의 IC50(μM)을 나타낸다.
Figure 112007064898792-PCT00054
Figure 112007064898792-PCT00055
화학식 I의 화합물 및 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 에컨대 약학 제제 형태의 약제로서 사용할 수 있다. 약학 제제를 예컨대 정제, 코팅 된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 경구 투여할 수 있다. 그러나, 또한 예컨대 좌약 형태로 직장 투여할 수 있거나, 예컨대 주사 용액의 형태로 비경구 투여할 수 있다.
약학 제제를 제조하기 위하여 화학식 I의 화합물을 약학적으로 불활성인 무기 또는 유기 담체로 가공할 수 있다. 락토즈, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 예컨대 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐용 담체로서 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 성분의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 통상 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조에 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글라이세롤, 식물성 오일 등이다. 좌약에 적합한 담체는 예를 들어 천연 또는 경화 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 또 다른 치료 면에서 중요한 성분도 함유할 수 있다.
하나 이상의 화학식 I의 화합물 및/또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염 및 필요한 경우 하나 이상의 다른 치료 면에서 중요한 성분을 하나 이상의 치료 불활성 담체와 함께 생약 투여형으로 만듦을 포함하는 약제의 제조 방법과 마찬가지로, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료 불활성 담체를 함유하는 약제도 본 발명의 목적이다.
본 발명에 따른 가장 바람직한 조치는 중추신경계 장애를 포함하는 조치, 예를 들어 정신분열증, 인지 손상 및 알쯔하이머병의 치료 또는 예방이다.
투여량은 넓은 한도 내에서 변화할 수 있고, 물론 각각의 특수한 경우에서의 개별적인 조건에 따라 조정되어야 한다. 경구 투여의 경우, 성인의 투여량은 하루에 화학식 I의 화합물 약 0.01 내지 약 1000mg 또는 상응하는 양의 그의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다. 1일 투여량은 단일 투여로 또는 분할 투여로 투여될 수 있으며, 또한 상한 초과가 처방되는 경우에는 상한을 초과할 수 있다.
정제 제형(습윤 과립화 )
Figure 112007064898792-PCT00056
제조 절차
1. 품목 1, 2, 3 및 4를 혼합하고 정제수를 사용하여 과립화시킨다.
2. 과립을 50℃에서 건조시킨다.
3. 적합한 밀링 설비를 통해 과립을 통과시킨다.
4. 품목 5를 첨가하고 3분간 혼합하며, 적합한 프레스에서 압축한다.
캡슐 제형
Figure 112007064898792-PCT00057
제조 절차
1. 품목 1, 2 및 3을 적합한 혼합기에서 30분간 혼합한다.
2. 품목 4 및 5를 첨가하고 3분간 혼합한다.
3. 적합한 캡슐에 충전시킨다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 본 발명의 영역을 한정하고자 하지 않는다. 실시예에서는 하기 약어를 사용하였다:
n-Boc-피페라진: 3급-뷰틸 1-피페라진카복실레이트,
옥손(Oxone; 등록상표): (포타슘 퍼옥시모노설페이트) 2KHSO5·KHSO4·K2SO4,
TBTU: 2-(1H-벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄테트라플루오로보레이트.
중간체의 제조
실시예 A1
6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5- 일아민
Figure 112007064898792-PCT00058
5-아미노-6-클로로아이소인돌린-1,3-다이온(시판중임, CAS: 5566-48-3) 25.4밀리몰에 보레인-THF 착체 127밀리몰을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올 50ml를 적가함으로써 급랭시켰다. 실온에서 30분간 교반한 다음, 진한 염산 50ml를 첨가하고 생성된 혼합물을 80℃에서 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 진한 수산화나트륨 수용액을 첨가함으로써 잔류물을 염기성으로 만들었다. 생성된 결정을 여과에 의해 모으고, 물, 소량의 아세톤 및 소량의 에터로 연속적으로 세척한 후, 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 171.1 ({37Cl}M+H+, 40%), 169.2 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A2
3- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
a) 5- 브로모 -2,3- 비스 - 브로모메틸 -피리딘
Figure 112007064898792-PCT00059
테트라클로로메테인 5ml중 5-브로모-2,3-다이메틸-피리딘(CAS: 27063-90-7) 2.8밀리몰, N-브로모석신이미드 5.61밀리몰 및 AIBN 0.06밀리몰의 혼합물을 4시간동안 환류시켰다. 이어, 혼합물을 RT로 냉각시키고 여과한 후 여액을 진공하에 농 축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 제공하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
b) 3- 브로모 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00060
DMF 3ml중 5-브로모-2,3-비스-브로모메틸-피리딘 0.87밀리몰, 트리틸아민 1.1밀리몰 및 DIPEA 2.61밀리몰의 혼합물을 60℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 여과하고 진공에서 농축시켰다. 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/다이클로로메테인)에 의해 잔류물을 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 243.4 (트리틸 이온, 100%).
c) 3- 브로모 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00061
클로로폼 0.5ml 및 메탄올 0.5ml중 3-브로모-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 0.18밀리몰의 0℃ 용액에 트라이플루오로아세트산 1ml를 적가하였다. 0℃에서 5분간 또한 RT에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 물/에터에 넣고 1N HCl 1ml를 첨가하였다. 수성 상을 에터로 추출 하고(2회), 5N NaOH로 염기성화시킨 후 다이클로로메테인으로 추출하였다(3회). 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 199.0 (M+, 100%).
실시예 A3
5- 클로로 -6- 피롤리딘 -1-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 - 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 아이오도 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00062
물 170ml중 5-아미노-6-클로로아이소인돌린-1,3-다이온(시판됨, CAS: 5566-48-3) 96.1밀리몰의 교반되는 현탁액에 물 50ml중 진한 황산 11ml의 용액을 10℃에서 적가하였다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨 후, 물 40ml중 아질산나트륨 120밀리몰의 용액을 적가하고, 0℃에서 90분간 계속 교반하였다. 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지하면서 물 80ml중 요오드화칼륨 327밀리몰의 용액을 40분간에 걸쳐 적가하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 가온한 다음 35℃에서 45분간, 이어 60℃에서 30분간 가열한 후, 실온으로 재냉각시키고 테트라하이드로퓨란/에틸 아세테이트(1/2)로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 티오아황산나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인 300ml에 재현탁시키고 실온에서 10분간 교반한 다음, 생성된 결정을 여과에 의해 모아, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였 다. MS (m/e): 308.9 ({37Cl}M+, 35%), 306.9 ({35Cl}M+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00063
5-클로로-6-아이오도-아이소인돌-1,3-다이온 및 보레인-THF 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 282.0 ({37Cl}M+H+, 35%), 279.9 ({35Cl}M+H+, 100%).
(c) 5- 클로로 -6- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00064
다이클로로메테인 30ml중 5-클로로-6-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 10.4밀리몰의 교반되는 현탁액에 (Boc)2O 12.5ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 생성된 용액을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 326.0 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 35%), 324.0 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(d) 5- 클로로 -6- 피롤리딘 -1-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00065
문헌[J. Am . Chem . Soc . 1996, 118 (30), 7215-7218]. 톨루엔 20ml중 5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 2.63밀리몰의 교반되는 현탁액에 2-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐 0.24밀리몰, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐 클로로폼 착체 0.08밀리몰 및 3급-뷰톡시화나트륨 3.68밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 110℃에서 2시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석한 후 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. MS (m/e): 325.2 ({37Cl}M+H+, 35%), 323.2 ({35Cl}M+H+, 100%).
(e) 5- 클로로 -6- 피롤리딘 -1-일-2,3- 다이하이드로 -1H-아이소인돌-하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00066
다이옥세인 1ml중 5-클로로-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.12밀리몰의 교반되는 현탁액에 염화수소 용액(다이옥세인중 4M) 1.86밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (m/e): 325.2 ({37Cl}M+H+, 35%), 323.2 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A4
5- 클로로 -6- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00067
문헌[Tetrahedron Lett . 1999, 40, 2719-2722]. N-메틸피롤리돈 3ml중 5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 1.58밀리몰의 교반되는 현탁액에 트리스(다이벤질리덴아세톤) 다이팔라듐 클로로폼 착체 0.05밀리몰 및 트라이페닐포스핀 0.32밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 10분동안 교반하였다. 요오드화구리(I) 0.16밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 추가로 10분동안 교반하였다. 마지막으로, 테트라메틸 틴 3.48밀리몰을 첨가하고 반응 혼합물을 80℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 214.1 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 35%), 212.0 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00068
5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회색 고체. MS (m/e): 170.1 ({37Cl}M+H+, 35%), 168.3 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A5
5- 클로로 -6- 에틸설판일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 에틸설판일 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00069
문헌[Org . Lett . 2002, 4(20), 3517-3520]. 아이소프로판올 5ml중 5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 0.66밀리몰의 교반되는 현탁액에, 에틸렌 글라이콜 1.32밀리몰, 요오드화구리(I) 0.07밀리몰, 탄산세슘 1.32밀리몰, 1,20-페난트롤린 0.13밀리몰 및 에틸 머캅탄 3.29밀리몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 120℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래 피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 260.0 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 42%), 258.1 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 에틸설판일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00070
5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 216.2 ({37Cl}M+H+, 42%), 214.2 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A6
5- 클로로 -6- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 메톡시 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00071
문헌[Org . Lett . 2002, 4(6), 973-976]. 메탄올 7ml중 5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 1.84밀리몰의 교반되는 현탁액에 요오드화구리(I) 0.18밀리몰, 탄산세슘 3.69밀리몰 및 1,20-페난트롤린 0.37밀리몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간동안 교 반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 적색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 230.2 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 42%), 228.2 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00072
5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 186.1 ({37Cl}M+H+, 30%), 184.1 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A7
5- 클로로 -6- 에테인설폰일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 에테인설폰일 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00073
다이클로로메테인 5ml중 5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A5(a)) 0.61밀리몰의 교반되는 용액에 3-클 로로퍼옥시벤조산 1.51밀리몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 50℃에서 90분동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메테인으로 희석시킨 후, 탄산나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (m/e): 292.0 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 44%), 290.0 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 에테인설폰일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00074
5-클로로-6-에테인설폰일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회색 고체. MS (m/e): 248.1 ({37Cl}M+H+, 30%), 246.2 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A8
2- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
(a) 2- 클로로 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00075
6-클로로-2,3-비스-클로로메틸-피리딘(CAS: 220001-94-5) 및 트라이페닐메틸 아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 발포체(foam). MS (m/e): 397.0 (MH+, 100%).
(b) 2- 클로로 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00076
2-클로로-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 154.9 (M+, 100%).
실시예 A9
2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -4- 카보나이트릴
(a) 2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -4- 카보나이트릴
Figure 112007064898792-PCT00077
2,3-비스-브로모메틸-벤조나이트릴(CAS: 66126-18-9) 및 트라이페닐메틸아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 발포체.
(b) 2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -4- 카보나이트릴
Figure 112007064898792-PCT00078
2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-4-카보나이트릴 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체.
실시예 A10
5- 피롤리딘 -1-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5- 피롤리딘 -1-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00079
5-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(CAS: 201940-08-1) 및 피롤리딘으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 고체. MS (m/e): 289.2 (M+H+, 100%).
(b) 5- 피롤리딘 -1-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00080
5-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 189.6 (M+H+, 100%).
실시예 A11
5- 에틸설판일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 에틸설판일 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00081
문헌[Tetrahedron 2004, 60, 7397-7403]. 다이옥세인 2ml중 5-브로모-1,3- 다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(CAS: 201940-08-1) 1.34밀리몰의 교반되는 현탁액에, 1,1'-비스(다이아이소프로필포스피노)페로센 0.03밀리몰, 아세트산팔라듐 0.03밀리몰, 3급-뷰톡시화나트륨 1.61밀리몰 및 에테인티올 2.68밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트/테트라하이드로퓨란으로 희석하며 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하고, 이를 추가적으로 정제시키지 않고서 다음 단계에 사용하였다.
(b) 5- 에틸설판일 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00082
5-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 HCl로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 216.3 (M+H+, 100%).
실시예 A12
5- 클로로 -6- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 1,2- 비스 - 브로모메틸 -4- 클로로 -5- 플루오로 -벤젠
Figure 112007064898792-PCT00083
1-클로로-2-플루오로-4,5-다이메틸-벤젠(CAS: 116850-30-7) 및 NBS로부터 실 시예 A2(a)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일.
(b) 5- 클로로 -6- 플루오로 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00084
1,2-비스-브로모메틸-4-클로로-5-플루오로-벤젠 및 트라이페닐메틸아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일.
(c) 5- 클로로 -6- 플루오로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00085
5-클로로-6-플루오로-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체.
실시예 A13
6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
(a) 4,5- 비스 - 클로로메틸 -2- 트라이플루오로메틸 -피리딘
Figure 112007064898792-PCT00086
다이클로로메테인 3ml중 (5-하이드록시메틸-2-트라이플루오로메틸-피리딘-4-일)-메탄올(CAS: 765298-25-7) 2.5밀리몰의 실온 현탁액에 티오닐클로라이드 12.5밀리몰을 적가하였다. 1시간 후, 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인에 용해시키고 중탄산나트륨 포화 용액으로 세척한 후, 황산나트 륨 상에서 건조시키고 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(66% 수율). MS (m/e): 243.0 (M-H, 100%).
(b) 6- 트라이플루오로메틸 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00087
4,5-비스-클로로메틸-2-트라이플루오로메틸-피리딘 및 트라이페닐메틸아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.
(c) 6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00088
6-트라이플루오로메틸-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체.
실시예 A14
2- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
(a) 6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2,3- 다이카복실산 다이메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00089
아세토나이트릴 40ml 및 사염화탄소 40ml중 퍼아이오드산 245밀리몰 및 삼염 화루테늄 수화물 1.1밀리몰의 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 2-트라이플루오로메틸-퀴놀린(CAS: 1701-38-8) 17밀리몰을 2.5시간동안 소량씩 첨가하였다. 빙욕으로 때때로 냉각시킴으로써 온도를 45℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 여과 및 농축시켰다. 잔류물을 N,N-다이메틸폼아마이드 65ml에 용해시켰다. 탄산세슘 48밀리몰을 첨가한 후 메틸 아이오다이드 97밀리몰을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 농축 후 수득된 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/n-헵테인 1:4)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 액체로서 수득하였다. 수율: 37%. MS (m/e): 264.0 (MH+, 44%).
(b) (3- 하이드록시메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00090
메탄올 10ml중 6-트라이플루오로메틸-피리딘-2,3-다이카복실산 다이메틸 에스터 6밀리몰의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수소화붕소나트륨 12밀리몰 및 염화칼슘 6밀리몰을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 다시 0℃로 냉각시킨 후, 3M 염산 수용액 5ml를 첨가함으로써 반응 혼합물을 중화시켰다. 혼합물을 농축시키고 물로 희석한 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조질 생성물을 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/n-헵테인 1:1)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 72%. MS (m/e): 208.1 (MH+, 100%).
(c) 2- 트라이플루오로메틸 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00091
다이클로로메테인 20ml중 (3-하이드록시메틸-6-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-메탄올 7밀리몰의 용액을 0℃로 냉각시켰다. 4-(N,N-다이메틸아미노)-피리딘 0.15밀리몰 및 메실 클로라이드 15밀리몰을 첨가한 다음, 트라이에틸 아민 28밀리몰을 조심스럽게 첨가하였다. 0℃에서 1시간동안 교반한 후, 반응 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 건조 및 농축시켰다. 조질 메실레이트를 N,N-다이메틸 폼아마이드 10ml에 용해시키고, DIPEA 21밀리몰 및 트라이페닐 메틸아민 9밀리몰로 처리하고 60℃에서 하룻밤동안 유지시켰다. 생성된 혼합물을 농축시키고 물로 희석한 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 조질 화합물을 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트/n-헵테인 1:4)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 점성 황색 오일로서 수득하였다. 수율: 37%.
(d) 2- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00092
2-트라이플루오로메틸-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 189.3 (M+H+, 100%).
실시예 A15
6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5- 일아민
(a) 4- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -프탈산
Figure 112007064898792-PCT00093
빙초산 14ml중 1-플루오로-4,5-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠(CAS: 116850-000) 2.34밀리몰의 교반되는 용액에 진한 황산 2.5ml를 적가하였다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각시키면서 산화크롬(VI) 16.4밀리몰을 소량씩 첨가하였다. 냉각욕을 제거하고 실온에서 16시간동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 부어넣고 혼합물을 테트라하이드로퓨란으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 회색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. MS (m/e): 250.9 ([M-H]-, 100%).
(b) 5-아미노-6- 트라이플루오로메틸 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00094
N-메틸피롤리돈 7ml중 4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-프탈산 2.14밀리몰 의 교반되는 용액에 우레아 4.28밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 140℃에서 2시간동안 유지시킨 다음, 160℃에서 4시간동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에터/펜테인(1/1) 중에서 분쇄시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 229.1 ([M-H]-, 100%).
(c) 6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5- 일아민
Figure 112007064898792-PCT00095
5-아미노-6-트라이플루오로메틸-아이소인돌-1,3-다이온 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 203.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A16
3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
(a) (3- 하이드록시메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00096
에탄올 40ml중 3-트라이플루오로메틸-5H-퓨로[3,4-b]피리딘-7-온(CAS: 765298-32-6) 9.06밀리몰의 실온 현탁액에 수소화붕소나트륨 19.9밀리몰을 소량씩 첨가하였다. 30분 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 2N HCl을 pH 1까지 첨가한 다음 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 물에 넣고 혼합물을 1N NaOH로 중화시킨 후 NaCl로 포화시켰다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 6회 추출하였다. 합쳐진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(92% 수율). MS (m/e): 230.1 (M+Na, 100%).
(b) 2,3- 비스 - 클로로메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘
Figure 112007064898792-PCT00097
(3-하이드록시메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-메탄올 및 티오닐클로라이드로부터 실시예 A13(a)와 유사하게 제조하였다. 적색 오일. MS (m/e): 243.1 ([M-H]+, 100%).
(c) 3- 트라이플루오로메틸 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00098
2,3-비스-클로로메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘 및 트라이페닐메틸아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 431.3 (MH+, 100%).
(d) 3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00099
3-트라이플루오로메틸-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 189.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A17
4- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 3- 플루오로 -N,N- 다이아이소프로필 -5- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
Figure 112007064898792-PCT00100
DMF 2방울을 함유하는 톨루엔 20ml중 3-플루오로-5-(트라이플루오로메틸)벤조산 15.9밀리몰의 현탁액에 0℃의 티오닐클로라이드 79.7밀리몰을 첨가하였다. 혼합물을 5시간동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 진공에서 조심스럽게 제거하였다. 무색 액체를 다이클로로메테인 25ml에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 다이아이소프로필아민 63.8밀리몰을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온시켰다. 1시간 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣고 물로 2회 세척하였다. 세척액을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고 체로서 수득하였다(85% 수율). MS (m/e): 291.9 (M+, 100%).
(b) 3- 플루오로 -2-폼일-N,N-다이아이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드
Figure 112007064898792-PCT00101
다이에틸에터 20ml를 함유하는 건조된 200ml들이 둥근 바닥 플라스크를 -75℃로 냉각시킨 다음, 다이아이소프로필아민 22.15밀리몰, 헥세인중 1.6M n-뷰틸리륨 22.15밀리몰 및 다이에틸에터 20ml중 3-플루오로-N,N-다이아이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 14.77밀리몰의 용액을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 -75℃에서 2시간동안 교반하였다. DMF 2.9ml를 적가하였다. 추가로 1시간동안 반응물을 교반한 후, 혼합물을 가온하고 실온에서 30분간 교반하였다. 혼합물을 10% 시트르산 100ml로 급랭시키고 에터로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(90% 수율). MS (m/e): 320.1 (M+H+, 100%).
(c) 4- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -3H- 아이소벤조퓨란 -1-온
Figure 112007064898792-PCT00102
에탄올 17ml중 3-플루오로-2-폼일-N,N-다이아이소프로필-5-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드 5.39밀리몰의 용액에 수소화붕소나트륨 5.39밀리몰을 적가하였다. 온도를 수욕으로 30℃로 유지시켰다. 혼합물을 실온에서 50분동안 교반한 다음 빙수욕에서 냉각시켰다. HCl 2N을 첨가함으로써 과량의 수소화붕소나트륨을 제거하였다. 에탄올을 진공에서 제거하였다. 잔류물을 HCl 6N 25ml에 넣고 120℃에서 2시간동안 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(71% 수율). MS (m/e): 220.2 (M+, 100%).
(d) (2- 플루오로 -6- 하이드록시메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00103
4-플루오로-6-트라이플루오로메틸-3H-아이소벤조퓨란-1-온 및 수소화붕소나트륨으로부터 실시예 A16(a)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 225.1 ([M+H]+, 100%).
(e) 4- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H-아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00104
(2-플루오로-6-하이드록시메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄올로부터 실시예 A14(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일.
(f) 4- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00105
4-플루오로-6-트라이플루오로메틸-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 206.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A18
5- 트라이플루오로메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) N,N- 다이아이소프로필 -4- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아마이드
Figure 112007064898792-PCT00106
4-(트라이플루오로메톡시)-벤조산으로부터 실시예 A17(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 290.2 ([M+H]+, 100%).
(b) 2-폼일-N,N- 다이아이소프로필 -4- 트라이플루오로메톡시 - 벤즈아마이드
Figure 112007064898792-PCT00107
N,N-다이아이소프로필-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아마이드로부터 실시예 A17(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 318.1 ([M+H]+, 100%).
(c) 5- 트라이플루오로메톡시 -3H- 아이소벤조퓨란 -1-온
Figure 112007064898792-PCT00108
2-폼일-N,N-다이아이소프로필-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아마이드로부터 실시예 A17(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 침상 결정. MS (m/e): 219.1 ([M+H]+, 100%).
(d) (2- 하이드록시메틸 -4- 트라이플루오로메톡시 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00109
5-트라이플루오로메톡시-3H-아이소벤조퓨란-1-온으로부터 실시예 A16(a)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일.
(e) 5- 트라이플루오로메톡시 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00110
(2-하이드록시메틸-4-트라이플루오로메톡시-페닐)-메탄올로부터 실시예 A14(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 적색 오일.
(f) 5- 트라이플루오로메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00111
5-트라이플루오로메톡시-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌로부터 실 시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 암갈색 오일.
실시예 A19
5- 다이플루오로메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌린 트라이플루오로아세트산
(a) 5- 다이플루오로메톡시 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00112
DMF 1.5ml중 5-하이드록시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(CAS: 226070-47-9) 0.68밀리몰, 탄산칼륨 0.68밀리몰 및 에틸 클로로다이플루오로아세테이트 0.68밀리몰을 함유하는 혼합물을 65℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 유기 상을 분리한 다음, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: n-헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(40% 수율).
(b) 5- 다이플루오로메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌린 트라이플루오로아세트산
Figure 112007064898792-PCT00113
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용함으로써 5-다이플루오로메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 암갈색 오일.
실시예 A20
2- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
(a) 6- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 다이아이소프로필아마이드
Figure 112007064898792-PCT00114
6-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산(CAS: 855916-28-8)으로부터 실시예 A17(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 289.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 3-폼일-6- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 다이아이소프로필아마이드
Figure 112007064898792-PCT00115
6-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 다이아이소프로필아마이드로부터 실시예 A17(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 316.9 ([M+H]+, 100%).
(c) 2- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -5H- 퓨로[3,4-b]피리딘 -7-온
Figure 112007064898792-PCT00116
3-폼일-6-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 다이아이소프로필아 마이드로부터 실시예 A17(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 218.1 ([M+H]+, 100%).
(d) (3- 하이드록시메틸 -6- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2-일)-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00117
2-메틸-3-트라이플루오로메틸-5H-퓨로[3,4-b]피리딘-7-온으로부터 실시예 A16(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 222.1 ([M+H]+, 100%).
(e) 2,3- 비스 - 클로로메틸 -6- 메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘
Figure 112007064898792-PCT00118
(3-하이드록시메틸-6-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-일)-메탄올로부터 실시예 A13(a)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e): 257.0 ([M+H]+, 100%).
(f) 2- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H-피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00119
2,3-비스-클로로메틸-6-메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 445.1 ([M+H]+, 100%).
(g) 2- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00120
2-메틸-3-트라이플루오로메틸-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 오일. MS (m/e): 202.8 ([M+H]+, 100%).
실시예 A21
라세미 -5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
(a) 3-아세틸-5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-2- 카복실산 다이아이소프로필아마이드
Figure 112007064898792-PCT00121
5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 다이아이소프로필아마이드(CAS: 765298-31-5) 및 다이메틸폼아마이드 대신 N-메톡시-N-메틸아세트아마이드로부터 실시예 A17(b)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 고체. MS (m/e): 317.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 라세미 -5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -5H- 퓨로[3,4-b]피리딘 -7-온
Figure 112007064898792-PCT00122
3-아세틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-2-카복실산 다이아이소프로필아마이 드로부터 실시예 A17(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 217.1 ([M+H]+, 100%).
(c) 라세미 -1-(2- 하이드록시메틸 -5- 트라이플루오로메틸 -피리딘-3-일)-에탄올
Figure 112007064898792-PCT00123
라세미-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-5H-퓨로[3,4-b]피리딘-7-온으로부터 실시예 A16(a)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e): 222.2 ([M+H]+, 100%).
(d) 라세미 -5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6- 트리틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00124
라세미-1-(2-하이드록시메틸-5-트라이플루오로메틸-피리딘-3-일)-에탄올로부터 실시예 A14(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일.
(e) 라세미 -5- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-b]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00125
라세미-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-6-트리틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[ 3,4-b]피리딘으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 203.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A22
6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
(a) 6- 클로로 -N,N- 다이아이소프로필 - 니코틴아마이드
Figure 112007064898792-PCT00126
2-클로로피리딘-5-카복실산으로부터 실시예 A17(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 241.3 ([M+H]+, 100%).
(b) 6- 클로로 -4-폼일-N,N- 다이아이소프로필 - 니코틴아마이드
Figure 112007064898792-PCT00127
N,N-다이아이소프로필-4-트라이플루오로메톡시-벤즈아마이드로부터 실시예 A17(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 269.2 ([M+H]+, 100%).
(c) 6- 클로로 -1H- 퓨로[3,4-c]피리딘 -3-온
Figure 112007064898792-PCT00128
6-클로로-4-폼일-N,N-다이아이소프로필-니코틴아마이드로부터 실시예 A17(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.
(d) (6- 클로로 -4- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00129
6-클로로-1H-퓨로[3,4-c]피리딘-3-온으로부터 실시예 A16(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 172.0 ([M-H], 100%).
(e) 6- 클로로 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00130
(6-클로로-4-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-메탄올로부터 실시예 A14(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 발포체.
(f) 6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 피롤로[3,4-c]피리딘
Figure 112007064898792-PCT00131
6-클로로-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 155.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A23
5-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥소보롤란 -2-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소 인돌-2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00132
탈기된 DMF 15ml중 5-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(CAS: 201940-08-1) 5.03밀리몰, 탄산칼륨 16.6밀리몰, 비스(피나콜레이토)다이보론 5.5밀리몰 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 0.15밀리몰을 함유하는 혼합물을 70℃에서 6시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 다이클로로메테인 30ml 중에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 조질 오일을 플래시팩(Flashpack) 카트리지 50g 상에서 정제시켜(용리제: 헵테인/AcOEt), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(63% 수율). MS (m/e): 346.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00133
탈기된 DMF 11ml중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥소보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 3.2밀리몰, 탄산칼륨 15.9밀리몰, 2-아이오도-4-메틸-티아졸(CAS: 34203-25-3) 3.8밀리몰 및 테트라키스트라이페닐포스핀 0.1밀리몰을 함유하는 혼합물을 90℃에서 43시간동안 교반하였 다. 용매를 진공에서 제거하였다. 진류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후, 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 오일을 플래시팩 카트리지 50g 상에서 정제시켜(용리제: 헵테인/AcOEt), 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(36% 수율). MS (m/e): 316.1 (M+, 100%).
(c) 5-(4- 메틸 -티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00134
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여, 5-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 217.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A24
5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00135
탈기된 다이옥세인 5ml중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥소보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 1.4밀리몰, 플루오 르화칼륨 4.8밀리몰, 4-클로로-2-피콜린(시판중) 1.4밀리몰 및 비스(트라이-3급-뷰틸포스핀)팔라듐 0.03밀리몰을 함유하는 혼합물을 100℃에서 1.5시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 넣었다. 혼합물을 물로 2회 세척하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 1회 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 오일을 플래시팩 카트리지 20g 상에서 정제시켜(용리제: 헵테인/AcOEt), 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(69% 수율). MS (m/e): 311.2 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(2- 메틸 -피리딘-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00136
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 5-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 211.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 A25
5-(5- 메틸 -티오펜-3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-(5- 메틸 -티오펜-3-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00137
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 4-브로모-2-메틸티오펜(시판중)으로부터 실시예 A23(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 315.2 ([M]+, 100%).
(b) 5-(5- 메틸 -티오펜-3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00138
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여 5-(5-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 216.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A26
5-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00139
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]-다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-아이오도-5-메틸-티아졸(CAS: 847547-16-4)로부터 실시예 A23(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 317.0 ([M]+, 100%).
(b) 5-(5- 메틸 -티아졸-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00140
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여, 5-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 검. MS (m/e): 217.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 A27
5-티아졸-2-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-티아졸-2-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00141
5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-아이오도-티아졸(CAS: 3034-54-6)로부터 실시예 A23(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 303.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-티아졸-2-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00142
염산 대신 트라이플루오로아세트산을 사용하여, 5-티아졸-2-일-1,3-다이하이 드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 황색 검. MS (m/e): 202.8 ([M+H]+, 100%).
실시예 A28
2- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘
(a) 3-[1- 다이메틸아미노 - 메트 -(Z)- 일리덴 ]-4-옥소- 피롤리딘 -1- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00143
N,N-다이메틸폼아마이드 50ml중 N-BOC-3-피롤리돈 13.5밀리몰 및 N,N-다이메틸폼아마이드-다이메틸아세탈 13.5밀리몰의 용액을 하룻밤동안 60℃로 유지시켰다. 물 50ml를 첨가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다. 수율=90%. MS (m/e): 241.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 2- 트라이플루오로메틸 -5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-d]피리미딘 -6- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00144
에탄올 50ml에 나트륨 182mg을 용해시킴으로써 소듐 에탄올레이트의 새로운 용액을 제조하였다. 이 용액에 3-[1-다이메틸아미노-메트-(Z)-일리덴]-4-옥소-피 롤리딘-1-카복실산 3급-뷰틸 에스터 7.9밀리몰 및 트라이플루오로아세트아미딘 7.9밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 하룻밤동안 환류시켰다. 생성된 용액을 농축시키고 가수분해시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵테인)에 의해, 표제 화합물을 44%의 수율로 수득하였다. MS (m/e): 290.3 ([M+H]+, 40%).
(c) 2- 트라이플루오로메틸 -6,7- 다이하이드로 -5H- 피롤로[3,4-d]피리미딘 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00145
2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-카복실산 3급-뷰틸 에스터 3.4밀리몰을 다이클로로메테인 20ml와 트라이플루오로아세트산 3g의 혼합물에 용해시켰다. 혼합물을 45℃에서 3시간동안 유지시키고 농축시켜, 표제 화합물을 왁스성 고체로서 수득하였다. 수율=100%. MS (m/e): 190.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A29
4- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H-인돌
(a) 다이메틸 -[(E)-2-(2-나이트로-6- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-비닐]-아민
Figure 112007064898792-PCT00146
N,N-다이메틸폼아마이드 30ml중 2-메틸-3-나이트로벤조트라이플루오라이드 17밀리몰 및 N,N-다이메틸폼아마이드-다이메틸아세탈 43밀리몰의 용액을 하룻밤동안 120℃로 유지시켰다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시켜, 조질 표제 화합물을 수득하였다. 수율=83%. MS (m/e): 261.1 ([M+H]+, 90%).
(b) 4- 트라이플루오로메틸 -1H-인돌
Figure 112007064898792-PCT00147
메탄올 20ml에 다이메틸-[(E)-2-(2-나이트로-6-트라이플루오로메틸-페닐)-비닐]-아민 7.7밀리몰을 용해시켰다. 목탄상 5% 팔라듐 200mg을 첨가하고 반응 혼합물을 실온 및 대기압에서 수소화시켰다. 수소가 더 이상 흡수되지 않으면(약 3시간), 반응 혼합물을 여과 및 농축시키고 다이에틸 에터에 용해시켰다. 유기 상을 2M 염산 및 염수로 세척하고 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다. 수율=58%. MS (m/e): 184.9 ([M+H]+, 100%).
(c) 4- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H-인돌
Figure 112007064898792-PCT00148
4-트라이플루오로메틸-1H-인돌 4.4밀리몰을 아세트산 8ml에 용해시켰다. 소듐 사이아노보로하이드라이드 8.8밀리몰을 한꺼번에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 물 20ml를 첨가하였다. 염기성이 될 때까지 반응 혼합물을 40% 수산화나트륨 수용액으로 처리하였다. 에틸 아세테이트로 추출하여, 조질 표제 화합물을 황색 왁스성 고체로서 수득하였다. 수율=76%. MS (m/e): 188.4 ([M+H]+, 97%).
실시예 A30
2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-4- 카보나이트릴
Figure 112007064898792-PCT00149
4-사이아노인돌로부터 출발하여 실시예 A29(c)와 유사하게 이 화합물을 제조하였다. 수율=15%. MS (m/e): 144.1 ([M]+, 53%).
실시예 A31
라세미 -5- 클로로 -3- 메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H-인돌
Figure 112007064898792-PCT00150
4-메틸인돌로부터 출발하여 실시예 A29(c)와 유사하게 이 화합물을 제조하였다. 수율=49%. MS (m/e): 133.1 ([M]+, 80%).
실시예 A32
2-(2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-4- 일옥시 )-N,N- 다이메틸 - 아세트아마이드
Figure 112007064898792-PCT00151
2-(1H-인돌-4-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드로부터 출발하여 실시예 A29(c)와 유사하게 이 화합물을 제조하였다. 수율=36%. MS (m/e): 221.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A33
4- 클로로 -5- 메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H-인돌
Figure 112007064898792-PCT00152
4-클로로-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CA=[68935-48-8])로부터 출발하여 실시예 A29(c)와 유사하게 이 화합물을 제조하였다. 수율=42%. MS (m/e): 184.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A34
(2,3- 다이하이드로 -1H-인돌-4-일)-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00153
4-폼일-인돌로부터 출발하여 실시예 A29(c)와 유사하게 이 화합물을 제조하였다. 수율=81%. MS (m/e): 150.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A35
5- 에틸설판일 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 4- 아이오도 -5- 트라이플루오로메틸 -프탈산
Figure 112007064898792-PCT00154
1-아이오도-4,5-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠(CAS: 165323-73-9) 및 산화크롬(VI)으로부터 실시예 A15(a)와 유사하게 제조하였다. 회색 고체. MS (m/e): 359.0 ([M-H]-, 100%).
(b) 5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00155
4-아이오도-5-트라이플루오로메틸-프탈산 및 우레아로부터 실시예 A15(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 399.9 ([M-H]-, 100%).
(c) 5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00156
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-아이소인돌-1,3-다이온 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 314.0 ([M+H]+, 100%).
(d) 5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00157
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트로부터 실시예 A3(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 358.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(e) 5- 에틸설판일 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00158
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 에틸 머캅탄으로부터 실시예 A5(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 292.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(f) 5- 에틸설판일 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00159
5-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 284.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A36
5- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 4- 플루오로 -5- 트라이플루오로메틸 -프탈산 다이메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00160
메탄올 20ml중 4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-프탈산(실시예 A15(a)) 7.93밀리몰에 진한 황산 1.19밀리몰을 첨가하고 혼합물을 환류 온도에서 2일동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 0.5M 수산화나트륨 수용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(54% 수율). EI-MS (m/e): 280.1 (M+, 5%), 249.1 ([M-MeO]+, 100%).
(b) (4- 플루오로 -2- 하이드록시메틸 -5- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00161
THF 10ml중 LiAlH4 23.6밀리몰에 THF 5ml중 4-플루오로-5-트라이플루오로메틸-프탈산 다이메틸 에스터 3.93밀리몰의 용액을 5분간에 걸쳐 적가하였다. 혼합 물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 50℃에서 20분간 가열하였다. 에틸 아세테이트 8ml를 적가함으로써 반응 혼합물을 급랭시키고 50℃에서 추가로 15분간 교반한 다음, 실온으로 냉각시키고 5M HCl 수용액을 적가함으로써 pH 1까지 산성화시켰다. 이어, 혼합물을 에틸 아세테이트와 염수 사이에서 분배시키고 유기 상을 분리한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 메탄올/다이클로로메테인)시킴으로써 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(57% 수율). MS (m/e): 283.1 ([M+OAc]-, 100%), 223.1 ([M-H]-, 20%).
(c) 5- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00162
0℃의 다이클로로메테인 5ml중 (4-플루오로-2-하이드록시메틸-5-트라이플루오로메틸-페닐)-메탄올 1.56밀리몰 및 DMAP 0.08밀리몰의 혼합물에 메테인설폰일 클로라이드 3.28밀리몰 및 트라이에틸아민 6.25밀리몰을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반한 후 물로 가열 급랭시켰다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 추출하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 DMF에 용해시키고 N,N-다이아이소프로필에틸아민 4.68밀리몰 및 트라이페닐메틸아민 2.03밀리몰을 연속적으로 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 1일동안, 이어 80℃에서 또 1일동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농 축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인)시킴으로써 정제시켜, 표제 화합물을 백색 비정질 고체로서 수득하였다(23% 수율). EI-MS (m/e): 370.1 ([M-Ph]+, 100%).
(d) 5- 플루오로 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00163
0℃의 메탄올 1.5ml 및 클로로폼 1.5ml중 5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 0.33밀리몰의 혼합물에 트라이플루오로아세트산 1.63밀리몰을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율). EI-MS (m/e): 206.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A37
5- 클로로 -6-피페리딘-1-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6-피페리딘-1-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00164
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 피페리딘으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 339.1 ({37Cl}M+H+, 29%), 337.1 ({35Cl}M+H+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6-피페리딘-1-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00165
5-클로로-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 239.2 ({37Cl}M+H+, 35%), 237.1 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A38
5-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00166
5-아이오도-아이소인돌-1,3-다이온(CAS: 98556-60-6) 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 246.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00167
5-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이 트로부터 실시예 A3(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 290.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-(2- 메톡시 - 에톡시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00168
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 2-메톡시에탄올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 237.9 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(d) 5-(2- 메톡시 - 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00169
5-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 194.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A39
1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 피롤리딘 -2-온 하이드로클로라이드
(a) 5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00170
문헌[J. Am . Chem . Soc . 2001, 123, 7727-7729]. 다이옥세인 4ml중 5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 0.58밀리몰의 교반되는 현탁액에 요오드화구리(I) 0.12밀리몰, 탄산칼륨 1.74밀리몰, 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인 0.17밀리몰 및 2-피롤리돈 2.90밀리몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 140℃에서 16시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하며, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 247.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 피롤리딘 -2-온 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00171
5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 203.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A40
5- 아이소프로폭시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 아이소프로폭시 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00172
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 2-프로판올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 222.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 아이소프로폭시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00173
5-아이소프로폭시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 178.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A41
5- 에톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 에톡시 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00174
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 에탄올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고 체. MS (m/e): 208.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 에톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00175
5-에톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 164.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A42
5-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00176
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 4,4-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 339.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(4,4- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00177
5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 239.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A43
5- 에톡시 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 에톡시 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00178
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A35(d)) 및 에틸 머캅탄으로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 에톡시 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00179
5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A44
5- 클로로 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 클로로 -6- 모폴린 -4-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00180
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 모폴린으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 341.3 ({37Cl}M+H+, 20%), 339.1 ({35Cl}M+H+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00181
5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 241.4 ({37Cl}M+H+, 52%), 239.3 ({35Cl}M+H+, 100%).
실시예 A45
5-에틸-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 트라이플루오로메틸 -6-비닐-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00182
다이옥세인 3ml중 5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A35(d)) 0.61밀리몰의 교반되는 용액에 아세트산팔라듐(II) 0.04밀리몰 및 트라이페닐아르신 0.18밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 비닐 트라이뷰틸스타난 0.91밀리몰을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(93% 수율). MS (m/e): 258.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-에틸-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰 틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00183
메탄올 50ml중 5-트라이플루오로메틸-6-비닐-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.54밀리몰의 교반되는 용액에 목탄상 10% 팔라듐 50mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에(0.6바 양의 압력) 72시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(20% 수율). MS (m/e): 260.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-에틸-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00184
5-에틸-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 216.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A46
5- 모폴린 -4-일-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 모폴린 -4-일-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00185
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A35(d)) 및 모폴린으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 373.0 ([M+H]+, 100%).
(b) 5- 모폴린 -4-일-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00186
5-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 273.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 A47
1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 에탄온
Figure 112007064898792-PCT00187
다이옥세인 3ml중 5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 0.72밀리몰의 교반되는 용액에 아세트산팔라듐(II) 0.05밀리몰 및 트라이페닐아르신 0.22밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분간 교반하였다. 이어, 1-에톡시비닐트라이뷰틸스타난 1.01밀리몰을 첨가하고 혼합물을 100℃에서 16시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키 고 여과한 후, 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF에 재현탁시키고 25% 염산 수용액을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에서 분배시키고, 상을 분리하였다. 30% NaOH 수용액을 첨가함으로써 수성 상을 pH 14까지 알칼리성으로 만든 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(95% 수율). MS (m/e): 162.6 ([M+H]+, 100%).
실시예 A48
1-(6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 에탄온
Figure 112007064898792-PCT00188
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A35(d)) 및 1-에톡시비닐트라이뷰틸스타난으로부터 실시예 A47과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 230.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A49
5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00189
DMF 20ml중 5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 6.32밀리몰의 교반되는 용액에 트라이뷰틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스타난 12.6밀리몰, 트라이페닐아르신 3.79밀리몰, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 0.76밀리몰, 염화리튬 50.5밀리몰 및 2,6-다이-3급-뷰틸-p-크레솔 0.63밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 100℃에서 6시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(74% 수율). MS (m/e): 246.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00190
메탄올 60ml중 5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 7.27밀리몰의 교반되는 용액에 목탄상 10% 팔라듐 1.60g 및 폼산암모늄 72.7밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 환류 온도에서 30분간 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과한 후 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 THF에 넣고 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(92% 수율). MS (m/e): 248.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00191
5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 204.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A50
5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 -아이소인돌-2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00192
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A35(d)) 및 트라이뷰틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)- 스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 314.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00193
5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 316.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00194
5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 272.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A51
5-(1,1- 다이옥소 -1- 티오모폴린 -4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클 로라이드
(a) 5-(1,1- 다이옥소 -1- 티오모폴린 -4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00195
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 테트라하이드로-2H-1,4-티아진 1,1-다이옥사이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 353.0 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(1,1- 다이옥소 -1- 티오모폴린 -4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00196
5-(1,1-다이옥소-1람다*6*-티오모폴린-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 253.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A52
5-(3,3- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-(3,3- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00197
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 3,3-다이플루오로피페리딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 분홍색 고체. MS (m/e): 339.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(3,3- 다이플루오로 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00198
5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 239.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A53
1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-4- 페닐 -피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
(a) 5-(4- 하이드록시 -4- 페닐 -피페리딘-1-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00199
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 4-하이드록시-4-페닐피페리딘으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 395.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 1-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-4- 페닐 -피페리딘-4-올 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00200
5-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 295.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A54
5- 메틸 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5- 메틸 -6- 모폴린 -4-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00201
다이옥세인 3ml중 5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2- 카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A44(a)) 0.38밀리몰의 교반되는 용액에 비스(트라이-3급-뷰틸포스핀)팔라듐(0) 0.02밀리몰, 플루오르화세슘 0.84밀리몰 및 테트라메틸스타난 0.77밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 5시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(43% 수율). MS (m/e): 219.4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 메틸 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00202
5-메틸-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 219.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A55
5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-비닐-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00203
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시 예 A38(b)) 및 비닐트라이뷰틸스타난으로부터 실시예 A45(a)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e): 190.4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-폼일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00204
THF 25ml 및 물 5ml중 5-비닐-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 3.79밀리몰의 교반되는 용액에 소듐 메타퍼아이오데이트 11.4밀리몰 및 사산화오스뮴 용액(tBuOH중 2.5%) 0.08밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트에 넣고 물 및 염수로 연속해서 세척하였다. 이어, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(62% 수율). MS (m/e): 192.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-(2,2- 다이플루오로 -비닐)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00205
0℃의 DMF 5ml중 트라이페닐포스핀 4.69밀리몰의 교반되는 용액에 DMF 1ml중 다이브로모다이플루오로메테인 4.69밀리몰의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 30분동안 교반하였다. 이어, 5-폼일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 2.35밀리몰을 0℃에서 첨가한 후, 아연 분말 4.69밀리몰을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(31% 수율). MS (m/e): 226.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(d) 5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00206
DMSO 5ml 및 물 0.25ml중 5-(2,2-다이플루오로-비닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 0.71밀리몰의 교반되는 용액에 플루오르화칼륨 4.98밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 THF에 넣고 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(48% 수율). MS (m/e): 246.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(e) 5-(2,2,2- 트라이플루오로 -에틸)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00207
5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 202.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A56
5-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트
(a) 5-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00208
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 3-메톡시-아제티딘 하이드로클로라이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 오일. MS (m/e): 305.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(3- 메톡시 - 아제티딘 -1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00209
5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 발포체. MS (m/e): 205.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A57
5-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
(a) 5-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00210
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 4-메톡시-피페리딘 트라이플루오로아세테이트로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 333.3 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(4- 메톡시 -피페리딘-1-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 하이드로클로라이드
Figure 112007064898792-PCT00211
5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 233.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A58
(1S,4S)-5-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) (1S,4S)-5-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일)-1,3- 다이하이드로 -아이소인돌-2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00212
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 트라이플루오로아세테이트로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 오일. MS (m/e): 317.3 ([M+H]+, 100%).
(b) (1S,4S)-5-(2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일)-2,3- 다이하이드로 -1H-아 이소인 돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00213
(1S,4S)-5-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 오일. MS (m/e): 217.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A59
8-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-3-옥사-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥테인 트라이플루오로 -아세테이트
(a) 5-(3-옥사-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00214
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 하이드로클로라이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 331.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 8-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-3-옥사-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥테인 트라이플루오로 -아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00215
5-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 231.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A60
5- 사이클로프로필 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 사이클로프로필 -6- 모폴린 -4-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급-뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00216
5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A44(a)) 및 트라이뷰틸사이클로프로필스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 345.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 5- 사이클로프로필 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00217
5-사이클로프로필-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 245.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A61
5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00218
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 트라이뷰틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 282.3 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 49%), 280.3 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 사이클로프로필 -6-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00219
5-클로로-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이뷰틸사이클로프로필스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 286.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-카 복실 산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00220
5-사이클로프로필-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e): 288.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(d) 5- 사이클로프로필 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소 인돌 트라이플루오로 -아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00221
5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 244.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A62
4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-올
(a) 2-벤질-5- 브로모 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00222
2-벤질-5-브로모-아이소인돌-1,3-다이온(CAS: 82104-06-1) 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A3(b)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 290.0 ({81Br}[M+H]+, 100%), 288.1 ({79Br}[M+H]+, 100%).
(b) 4-(2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-테트라하이드로-피란-4-올
Figure 112007064898792-PCT00223
-78℃의 THF 3ml중 2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 1.54밀리몰의 교반되는 현탁액에 뷰틸리튬 용액(헥세인중 1.6M) 3.85밀리몰을 적가하고, -78℃에서 1시간동안 계속 교반하였다. 생성된 황색 용액에 THF 0.7ml중 테트라하이드로-4H-피란-4-온 3.08밀리몰의 용액을 적가하고, 혼합물을 -78℃에서 30분간 교반한 다음, 실온으로 가온하였다. 1M HCl 수용액을 첨가함으로써 반응을 급랭시키고, 에틸 아세테이트로 희석시킨 후, 2M NaOH 수용액을 첨가함으로써 염기성으로 만들었다. 상을 분리하고 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(25% 수율). MS (m/e): 310.3 ([M+H]+, 100%).
(c) 4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 테트라하이드로 -피란-4-올
Figure 112007064898792-PCT00224
메탄올 20ml중 4-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-테트라하이드로-피란-4-올 0.39밀리몰의 교반되는 용액에 목탄상 10% 팔라듐 40mg을 첨가하 고, 혼합물을 수소 대기하에 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율). MS (m/e): 220.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A63
5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로 -아세테이트
(a) 5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-6- 메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00225
5-클로로-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A61(a)) 및 테트라메틸스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 260.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00226
5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조 하였다. 황색 고체. MS (m/e): 262.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5- 메틸 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00227
5-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 218.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A64
3-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-2- 메틸 - 테트라하이드로 - 퓨란 -3-올
(a) 3-(2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올
Figure 112007064898792-PCT00228
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 2-메틸테트라하이드로퓨란-3-온으로부터 실시예 A62(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 310.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 3-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-2- 메틸 - 테트라하이드로 - 퓨란 -3-올
Figure 112007064898792-PCT00229
3-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 220.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A65
5-(2- 메틸 - 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 2-벤질-5-(2- 메틸 -2,5- 다이하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인 돌
Figure 112007064898792-PCT00230
0℃의 다이클로로메테인 2ml중 3-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올(실시예 A64(a)) 0.65밀리몰 및 트라이에틸아민 1.81밀리몰의 용액에 다이클로로메테인 0.3ml중 메테인설폰일 클로라이드 0.84밀리몰의 용액을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 다음 0℃로 재냉각시켰다. DBU 1.94밀리몰을 첨가하고 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(33% 수율). MS (m/e): 292.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-(2- 메틸 - 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00231
2-벤질-5-(2-메틸-2,5-다이하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 204.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A66
3-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-올
(a) 3-(2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-올
Figure 112007064898792-PCT00232
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 테트라하이드로퓨란-3-온으로부터 실시예 A62(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 296.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 3-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 테트라하이드로 - 퓨란 -3-올
Figure 112007064898792-PCT00233
3-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3-올 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 206.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A67
5-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 2-벤질-5-(2,5- 다이하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00234
3-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3-올(실시예 A66(a)) 및 메테인설폰일 클로라이드, 트라이에틸아민 및 DBU로부터 실시예 A65(a)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 278.0 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00235
2-벤질-5-(2,5-다이하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 190.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A68
5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로 -아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00236
메탄올 40ml중 5-클로로-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A61(a)) 0.81밀리몰의 교반되는 용액에 산화백금(IV) 0.41밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(38% 수율). MS (m/e): 284.3 ({37Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 49%), 282.3 ({35Cl}[M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00237
5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 240.2 ({37Cl}[M+H]+, 39%), 238.1 ({35Cl}[M+H]+, 100%).
실시예 A69
5-에틸-6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루 오로 -아세테이트
(a) 5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-6-비닐-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00238
5-클로로-6-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A61(a)) 및 비닐트라이뷰틸스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 272.4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-에틸-6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00239
5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-비닐-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5-에틸-6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로 -아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00240
5-에틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A70
(2S,6R)-4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌-5-일)-2,6-다이메틸-테트라하이드로- 피란-4-올
(a) (2S,6R)-4-(2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-올
Figure 112007064898792-PCT00241
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 (2R,6S)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-온으로부터 실시예 A62(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 338.4 ([M+H]+, 100%).
(b) (2S,6R)-4-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-올
Figure 112007064898792-PCT00242
(2S,6R)-4-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2,6-다이메틸-테 트라하이드로-피란-4-올 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 248.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A71
5-((2S,6R)-2,6- 다이메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 2-벤질-5-((2S,6R)-2,6- 다이메틸 -3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-2,3- 다이하 이드로-1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00243
(2R,6S)-4-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-올(실시예 A70(a)) 및 메테인설포일 클로라이드, 트라이에틸아민 및 DBU로부터 실시예 A65(a)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 320.3 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-((2S,6R)-2,6- 다이메틸 - 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00244
2-벤질-5-((2S,6R)-2,6-다이메틸-3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 갈 색 오일. MS (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A72
5-[1,4] 다이옥산 -2-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 2-벤질-5-(5,6- 다이하이드로 -[1,4]다이옥신-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00245
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 트라이뷰틸-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 294.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-[1,4] 다이옥산 -2-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00246
2-벤질-5-(5,6-다이하이드로-[1,4]다이옥신-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 자색 고체. MS (m/e): 206.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A73
5-( 테트라하이드로 -피란-3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[1,3,2] 다이옥사보롤란 -2-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소 인돌-2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00247
DMF 50ml중 5-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A10(a)) 17.1밀리몰의 용액에 비스(피라콜레이토)다이보론 19.3밀리몰, 아세트산칼륨 56.0밀리몰 및 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로 팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 0.57밀리몰을 첨가하였다. 혼합물을 70℃에서 17시간동안 교반하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 다이클로로메테인 50ml중에서 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리제: 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(수율 76%).
(b) 5-(5,6- 다이하이드로 -4H-피란-3-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00248
에탄올 9ml 및 톨루엔 21ml중 5-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]다이옥사보롤란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 1.59밀리몰 및 5-브로모-3,4-다이하이드로-2H-피란(CAS: 26274-19-1) 1.44밀리몰의 교반되는 용액에 1,1-비스(다이페닐포스피노)페로센 다이클로로 팔라듐(II) 다이클로로메테인 부가물 0.08밀리몰을 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열한 후, 탄산나트륨 2M 수용액 10ml를 적가하였다. 80℃에서 추가로 2시간동안 교반한 다음, 반응 혼합물을 물 50ml로 희석시키고 에틸 아세테이트 50ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(40% 수율). MS (m/e): 246.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 라세미 -5-( 테트라하이드로 -피란-3-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00249
5-(5,6-다이하이드로-4H-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 오일. MS (m/e): 248.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(d) 라세미 -5-( 테트라하이드로 -피란-3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00250
라세미-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 염산으로부터 실시예 A3(e)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 204.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A74
5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00251
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 2,2,2-트라이플루오로에탄올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 262.0 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00252
5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 218.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A75
5-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 2-벤질-5-(5,6- 다이하이드로 -4H-피란-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00253
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 트라이 뷰틸-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 오렌지색 오일. MS (m/e): 292.1 ([M+H]+, 100%).
(b) 5-( 테트라하이드로 -피란-2-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00254
2-벤질-5-(5,6-다이하이드로-4H-피란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 204.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A76
5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-(2,5- 다이하이드로 - 퓨란 -3-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카 복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00255
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 트라이뷰틸-(2,5-다이하이드로-퓨란-3-일)-스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 268.3 ([{37Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 32%), 266.1 ([{35Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복 실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00256
5-클로로-6-(2,5-다이하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 산화백금(IV)으로부터 실시예 A68(a)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 270.3 ([{37Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 38%), 268.3 ([{35Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(c) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 - 퓨란 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00257
5-클로로-6-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 226.2 ([{37Cl}M+H]+, 33%), 224.2 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
실시예 A77
8-(6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-3-옥사-8- 아자 - 바이사이클로[ 3.2.1]옥테인 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-(3-옥사-8- 아자 - 바이사이클로[3.2.1]옥트 -8-일)-1,3- 다이하이드로 -아이소인돌-2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00258
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 3-옥사-8-아자바이사이클로[3.2.1]옥테인 하이드로클로라이드로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 367.1 ([{37Cl}M+H]+, 35%), 365.1 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
(b) 8-(6- 클로로 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)-3-옥사-8- 아자 - 바이사이클 로[ 3.2.1]옥테인 트라이플루오로 -아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00259
5-클로로-6-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 267.1 ([{37Cl}M+H]+, 43%), 265.1 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
실시예 A78
5- 클로로 -6-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-2,3- 다이하이드 로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00260
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 (1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵테인 트라이플루오로아세테이트로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 353.1 ([{37Cl}M+H]+, 36%), 351.1 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6-(1S,4S)-2-옥사-5- 아자 - 바이사이클로[2.2.1]헵트 -5-일-2,3- 다이하 이드로-1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00261
5-클로로-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로-[2.2.1]헵트-5-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 253.1 ([{37Cl}M+H]+, 26%), 251.1 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
실시예 A79
5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 1- 플루오로 -2- 아이오도 -4,5- 다이메틸 -벤젠
Figure 112007064898792-PCT00262
물 70ml중 2-플루오로-4,5-다이메틸-페닐아민(시판중, CAS: 117832-17-4) 50.8밀리몰의 교반되는 현탁액에 0℃에서 물 15ml중 진한 황산 5ml의 용액을 적가하였다. 물 15ml중 아질산나트륨 66.0밀리몰의 용액을 적가하고 0℃에서 60분간 계속 교반하였다. 이어, 반응 온도를 0 내지 5℃로 유지시키면서, 물 50ml중 요오드화칼륨 173밀리몰의 용액을 30분간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 3시간동안 교반한 다음, 티오아황산나트륨 수용액으로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 물로 세척한 후, 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(69% 수율). MS (m/e): 251 ([M+H]+, 100%).
(b) 4- 플루오로 -5- 아이오도 -프탈산
Figure 112007064898792-PCT00263
아세트산 200ml중 1-플루오로-2-아이오도-4,5-다이메틸-벤젠 34.7밀리몰의 교반되는 용액에 0℃에서 진한 황산 40ml를 적가하였다. 산화크롬(VI) 277밀리몰을 소량씩 첨가하였다. 이어, 반응 혼합물을 40℃로 조심스럽게 가온하면, 발열 반응이 개시되었고 온도가 95℃로 높아졌다. 초기 발열이 종결되면, 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트, 테트 라하이드로퓨란 및 염수로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 염수로 세척한 후 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(60% 수율). MS (m/e): 309.0 ([M-H]-, 100%).
(c) 4- 플루오로 -5- 아이오도 -프탈산 다이메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00264
DMF 60ml중 4-플루오로-5-아이오도-프탈산 19.4밀리몰의 교반되는 용액에 탄산칼륨 58.1밀리몰을 첨가하였다. 이어, 혼합물을 35℃로 가온하고 메틸 아이오다이드 38.7밀리몰을 적가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간동안, 이어 60℃에서 4시간동안 가열한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물에 재현탁시키고 상을 분리하였다. 유기 상을 수산화나트륨 0.5M 수용액 및 염수로 연속해서 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일로서 수득하였다(53% 수율). EI-MS (m/e): 338.0 (M+, 50%), 307.0 ([M-OMe]+, 100%).
(d) (5- 플루오로 -2- 하이드록시메틸 -4- 아이오도 - 페닐 )-메탄올
Figure 112007064898792-PCT00265
무수 에탄올 25ml중 4-플루오로-5-아이오도-프탈산 다이메틸 에스터 9.38밀 리몰에 염화칼슘 9.39밀리몰을 첨가하였다. 수소화붕소나트륨 18.8밀리몰을 소량씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안, 이어 환류 온도에서 2시간동안, 이어 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 1M 염산 수용액 20ml를 첨가함으로써 혼합물을 급랭시키고 물 및 에틸 아세테이트로 희석시켰다. 상을 분리하고 유기 상을 다이클로로메테인으로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(98% 수율). MS (m/e): 283.1 ([M+H]+, 100%).
(e) 메테인설폰산 4- 플루오로 -5- 아이오도 -2- 메테인설폰일옥시메틸 -벤질 에스터
Figure 112007064898792-PCT00266
0℃의 다이클로로메테인 30ml중 (5-플루오로-2-하이드록시메틸-4-아이오도-페닐)-메탄올 8.86밀리몰의 현탁액에 트라이에틸아민 22.2밀리몰 및 메테인설폰일 클로라이드 19.5밀리몰을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안, 이어 실온에서 5시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고 다이클로로메테인으로 4회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였으며(67% 수율), 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(f) 2- 벤즈하이드릴 -5- 플루오로 -6- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00267
0℃의 DMF 7ml중 메테인설폰산 4-플루오로-5-아이오도-2-메테인설폰일옥시메틸-벤질 에스터 5.93밀리몰 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민 14.8밀리몰의 혼합물에 DMF 5ml중 다이페닐메틸아민 6.53밀리몰의 용액을 적가하였다. 혼합물을 60℃에서 16시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물 및 염수로 연속해서 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 고체로서 수득하였다(55% 수율).
(g) 2- 벤즈하이드릴 -5-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-6- 플루오로 -2,3- 다이하이 드로-1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00268
2-벤즈하이드릴-5-플루오로-6-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 트라이뷰틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스타난으로부터 실시예 A49(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 386.1 ([M+H]+, 100%).
(h) 2- 벤즈하이드릴 -5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H-아 이소인 돌
Figure 112007064898792-PCT00269
2-벤즈하이드릴-5-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌로부터 실시예 A68(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 388.1 ([M+H]+, 100%).
(i) 5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00270
메탄올 4ml중 2-벤즈하이드릴-5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 0.12밀리몰의 교반되는 용액에 목탄상 10% 팔라듐 4mg을 첨가하고, 혼합물을 수소 대기하에 16시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율). MS (m/e): 222.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A80
5-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00271
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 264.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00272
5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 220.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A81
5-(3- 플루오로 - 옥세탄 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
(a) 3-(2-벤질-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 옥세탄 -3-올
Figure 112007064898792-PCT00273
2-벤질-5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A62(a)) 및 옥세탄-3-온(CAS: 6704-31-0)으로부터 실시예 A62(b)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 282.4 ([M+H]+, 100%).
(b) 3-(2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 -5-일)- 옥세탄 -3-올
Figure 112007064898792-PCT00274
3-(2-벤질-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-옥세탄-3-올 및 수소로부터 실시예 A62(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 192.3 ([M+H]+, 100%).
(c) 5-(3- 플루오로 - 옥세탄 -3-일)-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00275
아세토나이트릴 2ml 및 -60℃의 나이트로메테인 2ml중 3-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-옥세탄-3-올 0.58밀리몰에 다이에틸아미노설퍼 트라이플루오라이드 1.15밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 30분간에 걸쳐 0℃로 가온하였다. 반응 혼합물을 -60℃로 재냉각시키고, 탄산나트륨 포화 수용액 5ml를 첨가함으로써 급랭시켰다. 혼합물을 실온으로 가온하고 THF 및 에틸 아세테이트로 희석시킨 다음, 물 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기 상을 분리하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(67% 수율). MS (m/e): 194.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A82
5- 사이클로프로필메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 사이클로프로필메톡시 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00276
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 사이클로프로필메탄올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 234.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 사이클로프로필메톡시 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00277
5-사이클로프로필메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 190.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A83
5-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00278
5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A38(b)) 및 3,3,3-트라이플루오로프로판올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 276.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5-(3,3,3- 트라이플루오로 - 프로폭시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00279
5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일. MS (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 A84
5- 플루오로 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 플루오로 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00280
4-플루오로프탈산 무수물 144밀리몰과 폼아마이드 1.16밀리몰의 혼합물을 200℃에서 2시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고 생성되는 결정 을 여과에 의해 수거한 다음 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(100% 수율). MS (m/e): 164.4 ([M-H]-, 100%).
(b) 5- 플루오로 -6-나이트로- 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00281
0℃의 발연 질산 753밀리몰에 20% 발연 황산 150ml를 적가하였다. 5-플루오로-아이소인돌-1,3-다이온 150.6밀리몰을 소량씩 첨가한 후, 생성된 현탁액을 4시간에 걸쳐 실온으로 가온한 다음 실온에서 추가로 16시간동안 교반하고 마지막으로 50℃에서 3시간동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고 생성된 혼합물을 여과한 후, 여과 케이크를 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(68% 수율). MS (m/e): 209.1 ([M-H]-, 100%).
(c) 5-아미노-6- 플루오로 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00282
진한 염산 400ml중 5-플루오로-6-나이트로-아이소인돌 99.9밀리몰의 현탁액에 염화주석(II) 탈수화물 350밀리몰을 첨가하고 생성된 혼합물을 60℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어, 반응 혼합물을 빙수에 부어넣고, 현탁액이 생성될 때까지 교반하면서 28% 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 결정을 여과에 의해 수거하고 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다(80% 수율). MS (m/e): 179.1 ([M-H]-, 100%).
(d) 5- 플루오로 -6- 아이오도 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00283
무수 아세토나이트릴중 요오드화구리(I) 99.9밀리몰에 3급-뷰틸 나이트라이트 112밀리몰을 첨가하고, 생성된 현탁액을 65℃에서 가열하였다. 5-아미노-6-플루오로-아이소인돌-1,3-다이온 66.6밀리몰을 소량씩 첨가하고 반응 혼합물을 65℃에서 2시간동안 가열한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 차가운 1M 염산 수용액에 부어넣고 아세토나이트릴을 진공에서 제거하였다. 수성 잔류물을 0℃에서 20분간 교반하고 생성된 고체를 여과에 의해 수거한 후 진공에서 건조시켜, 표제 화합물을 갈색 고체로서 수득하였다(87% 수율). MS (m/e): 290.0 ([M-H]-, 100%).
(e) 5- 플루오로 -6- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00284
5-플루오로-6-아이오도-아이소인돌-1,3-다이온 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 264.0 ([M+H]+, 100%).
(f) 5- 플루오로 -6- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00285
5-플루오로-6-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 다이-3급-뷰틸 다이카본에이트로부터 실시예 A3(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 308.1 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(g) 5- 플루오로 -6- 모폴린 -4-일-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2- 카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00286
5-플루오로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 모폴린으로부터 실시예 A3(d)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 323.4 ([M+H]+, 100%).
(h) 5- 플루오로 -6- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00287
5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 223.4 ([M+H]+, 100%).
실시예 A85
5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
(a) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-카복실산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00288
5-클로로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A3(c)) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 300.1 ([{37Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 36%), 298.3 ([{35Cl}M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 클로로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00289
5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. MS (m/e): 256.3 ([{37Cl}M+H]+, 50%), 254.3 ([{35Cl}M+H]+, 100%).
실시예 A86
5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트 RO5083128 -001
(a) 5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-카 복실 산 3급- 뷰틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00290
5-플루오로-6-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터(실시예 A84(f)) 및 테트라하이드로-4H-피란-4-올로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 282.3 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%).
(b) 5- 플루오로 -6-( 테트라하이드로 -피란-4- 일옥시 )-2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌 트라이플루오로아세테이트
Figure 112007064898792-PCT00291
5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카복실산 3급-뷰틸 에스터 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 황색 오일. 238.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 B1
2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 -벤조산
(a) 2- 클로로 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00292
0℃의 메탄올 400ml중 2-클로로-5-(메틸티오) 벤조산[알드리치(Aldrich)에서 판매] 99밀리몰에 옥손(oxone; 등록상표) 296밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3.5시간동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 400ml로 3회 추출하고 합쳐진 유기 상을 1N HCl 300ml로 2회, 또한 NaCl 포화 수용액 300ml로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 감압하에서 증발시켜 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
(b) 2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00293
트라이에틸아민 5ml 및 아이소프로판올 25ml중 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산 2.13밀리몰 및 Cu(I)Br 0.64밀리몰의 혼합물을 밀봉된 관에서 16시간동안 120℃로 가열하였다. 휘발성 성분을 진공에서 제거하고 잔류물을 1N HCl 70ml에 넣었다. 에틸 아세테이트로 추출하고, 합쳐진 유기 분획을 건조시키고 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 아세토나이트릴/물 구배로 용리시키는 역상 예비 HPLC에 의해 정제시켰다. 생성물 분획을 증발시켜 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 257.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B2
라세미 -5- 메테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00294
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1(a)) 및 라세미-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올로부터 실시예 B1(b)와 유사하게 제조하였다. 조질 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 311.3 ([M-H]-, 100%).
실시예 B3
5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 라세미 -5- 메테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00295
DMF 87ml중 2-하이드록시-5-메테인설폰일-벤조산 메틸 에스터(WO 2002074774 호) 21.7밀리몰, 트라이플루오로-메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터[212556-43-9] 32.5밀리몰 및 탄산칼륨 43.4밀리몰의 혼합물을 80℃에서 48 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고 물에 재현탁시킨 다음 1시간동안 교반하였다. 여과하여 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00296
키랄 HPLC[키랄셀(Chiralcel) OD, 15% 에탄올/헵테인, 유동 35ml/분, 220nm, 체류 시간: 86분]에 의해 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터를 분리함으로써 표제 화합물을 수득하였다.
(c) 5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00297
에탄올 1.97ml중 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터 0.604밀리몰에 2N NaOH 수용액 1.21밀리몰을 첨가하고, 반응 혼합물을 80℃에서 0.5시간동안 교반하였다. 그 후, 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 물에 넣은 후 2N HCl을 첨가함으로써 산성화시켜, 여과한 후 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(88%). MS (m/e): 311.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B4
2- 아이소프로필설판일 -5- 메테인설폰일 -벤조산
(a) 2- 플루오로 -5- 메틸설판일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00298
문헌[Journal of Organometallic Chemistry 1991, 419(1-2), 1-8]에 기재되어 있는 절차를 따름으로써 표제 화합물을 제조하였다.
(b) 2- 플루오로 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00299
0℃의 메탄올 5ml중 2-플루오로-5-메테인설판일-벤조산 2.68밀리몰에 옥손(등록상표) 8.05밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 침전물을 여과해내고 여액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물로 처리하고 다이클로로메테인 400ml로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 증발시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(수율 79%). MS (m/e): 217.2 (M-H+, 100%).
(c) 2- 아이소프로필설판일 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00300
N,N-다이메틸아세트아마이드 6ml중 2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산 4.58밀리몰의 용액에 탄산세슘 15.2몰 및 2-프로페인티올 10.1밀리몰을 첨가하고, 혼합 물을 90℃에서 3시간동안 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 액체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율 99%). EI-MS (m/e): 274.1 (M+, 35%), 232.1 ([M-C3H6]+, 30%), 214.1 ([M-C3H6-H2O]+, 100%).
실시예 B5
5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00301
키랄 HPLC(키랄셀 OD, 15% 에탄올/헵테인, 유동 35ml/분, 220nm, 체류 시간: 74분)에 의해 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터(실시예 B3(a))를 분리시킴으로써, 표제 화합물을 수득하였다.
(b) 5- 메테인설폰일 -2-((R)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00302
5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 B3(c)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 311.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B6
2- 에틸설판일 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00303
N,N-다이메틸폼아마이드 6ml중 2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 4.58밀리몰의 용액에 탄산세슘 13.8몰 및 에테인티올 9.25밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율 99%). MS (m/e): 259.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B7
5- 메테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에틸설판일 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00304
N,N-다이메틸폼아마이드 6ml중 2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 4.58밀리몰의 용액에 탄산세슘 13.8몰 및 2,2,2-트라이플루오로-에테인티올 9.16밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 적갈색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율 99%). MS (m/e): 312.9 ([M-H]-, 100%).
실시예 B8
2- 아이소뷰틸설판일 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00305
N,N-다이메틸폼아마이드 6ml중 2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 4.58밀리몰의 용액에 탄산세슘 13.8몰 및 2-메틸-1-프로페인티올 9.97밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율 99%). MS (m/e): 287.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B9
5- 메테인설폰일 -2- 메틸설판일 -벤조산
N,N-다이메틸폼아마이드 6ml중 2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 4.58밀리몰의 용액에 탄산세슘 13.8몰 및 소듐 메테인티올레이트 10.0밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 90℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염산을 첨가함으로써 pH 1까지 산성화시킨 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였으며, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다(수율 99%). MS (m/e): 244.9 ([M-H]-, 100%).
실시예 B10
5- 메테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00307
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1(a)) 및 2,2,2-트라이플루오로-에탄올로부터 실시예 B1(b)와 유사하게 제조하였다. 조질 물질을 예비 HPLC에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 297.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B11
2- 아이소뷰톡시 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00308
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1(a)) 및 아이소뷰탄올로부터 실시예 B1(b)와 유사하게 제조하였다. 조질 물질을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. MS (m/e): 271.1 ([M-H]-, 100%).
실시예 B12
5- 메테인설폰일 -2- 모폴린 -4-일-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00309
모폴린 8ml중 2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1(a)) 4.26밀리몰의 혼합물을 110℃에서 15시간동안 가열하였다. 모든 휘발성 성분을 증발시킨 후, 1N HCl을 첨가함으로써 잔류물을 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 추출물을 1N HCl 및 포화 염수로 연속적으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 비정질 고체로서 수득하였다(58%). MS (m/e): 284.1 ([M-H]-, 100%).
실시예 B13
2- 메톡시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산
(a) 5- 클로로설폰일 -2- 하이드록시 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00310
0℃의 클로로설폰산 3.26몰에 살리실산 652밀리몰을 소량씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안, 이어 50℃에서 1시간동안, 마지막으로 70℃에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 빙수 1000ml에 교반하면서 적가하고, 추가로 30분동안 계속 교반하였다. 생성된 백색 결정을 여과에 의해 수거하고 물로 3회 세척한 후, 45℃에서 진공에서 16시간동안 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 236.8 ([{37Cl}M-H]-, 33%), 235.0 ([{37Cl}M-H]-, 100%).
(b) 2- 하이드록시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00311
실온의 다이클로로메테인 120ml중 5-클로로설폰일-2-하이드록시-벤조산 63밀리몰에 메틸아민(에탄올중 8M 용액) 317밀리몰을 적가하고, 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 1M NaOH 수용액에 현탁시키고 에터로 2회 추출하였다. 수성 상을 5M HCl 수용액으로 산성화시키고 NaCl로 포화시킨 다음 THF로 3회 추출하였다. 합쳐진 THF 추출물을 포화 NaCl 수용액으로 2회 세척하고 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 증발시켜, 표제 화 합물을 수득하였다. MS (m/e): 249.0 (M+NH4 +, 100%), 231.9 (M+H+, 63%).
(c) 2- 하이드록시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00312
THF 300ml중 2-하이드록시-5-메틸설팜오일-벤조산 77밀리몰에 CDI 85밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 이어, 메탄올 770밀리몰을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인/다이클로로메테인 45:45:10)시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 244.1 ([M-H]-, 100%).
(d) 2- 메톡시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00313
THF 10ml중 2-하이드록시-5-메틸설팜오일-벤조산 메틸 에스터 2.04밀리몰, 메탄올 2.2밀리몰 및 트라이페닐포스핀 2.34밀리몰에 다이-3급-뷰틸 아조다이카복실레이트 2.24밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인)시켜, 표제 화합물을 수득하였다.
(e) 2- 메톡시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00314
2-메톡시-5-메틸설팜오일-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 B3(c)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 244.1 ([M-H]-, 100%).
실시예 B14
2- 에톡시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00315
2-하이드록시-5-메틸설팜오일벤조산 메틸 에스터 및 에탄올로부터 실시예 B13(d-e)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 257.9 ([M-H]-, 100%).
실시예 B15
5- 메틸설팜오일 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00316
(a) 5- 클로로설폰일 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
2-트라이플루오로메톡시 벤조산[1979-29-9](1.0g)의 용액을 작은 배치로 나누어 0℃의 클로로설폰산(3.2mL)에 첨가하였다. 다 첨가한 후, 반응 혼합물을 70 ℃에서 4시간동안 교반한 후 실온에서 하룻밤동안 정치시키고, 75℃에서 추가로 3시간동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 얼음에 서서히 붓고 침전물을 여과한 후, 물로 세척하고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(1.2g). MS (m/e): 303.3 (M-H, 100%).
(b) 5- 메틸설팜오일 -2- 트라이플루오로메톡시 -벤조산
다이클로로메테인(1.5ml)중 5-클로로설폰일-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(0.15g)의 용액에 메탄올중 메틸아민의 용액(8M, 0.31mL)을 첨가하고, 침전이 종결된 후 반응 혼합물을 2분간 교반하였다. 이어, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 1N NaOH(2mL)에 용해시키고 다이에틸 에터로 추출하였다. 3N 염산 용액(2mL)을 사용하여 수성 상을 산성화시키고 용액을 다이클로로메테인으로 추출하였다(2×10mL). 합쳐진 유기 상을 황산나트륨으로 건조시키고 진공에서 농축시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(0.12g). MS (m/e): 298.0 (M-H, 100%).
실시예 B16
2- 아이소프로폭시 -5- 메틸설팜오일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00317
2-하이드록시-5-메틸설팜오일-벤조산 메틸 에스터 및 2-프로판올로부터 실시예 B13(d-e)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 272.2 ([M-H]-, 100%).
실시예 B17
5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산
(a) 5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00318
아세톤 50ml중 2-하이드록시-5-메틸설팜오일-벤조산 메틸 에스터(실시예 B13(c)) 3.3밀리몰 및 탄산칼륨 3.3밀리몰에 2,2,2-트라이플루오로-에틸 트라이플루오로메테인설폰에이트 4.9밀리몰을 적가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 다이클로로메테인에 현탁시키고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시키고 잔류물을 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 에틸 아세테이트/헵테인 3:7)시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 328.0 (M+H+, 100%).
(b) 5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00319
THF 10ml중 5-메틸설팜오일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산 메틸 에스터 2.3밀리몰에 2M NaOH 수용액 20밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에터로 2회 추출하였다. 수성 상을 10% 시트르산 수용액으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 증발시킨 후 에터에서 분쇄시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 312.0 ([M-H]-, 100%).
실시예 B18
라세미 -5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 }-벤조산
(a) 라세미 -5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00320
DMF 5ml중 2-하이드록시-5-메틸설팜오일-벤조산 메틸 에스터 4.1밀리몰 및 탄산칼륨 4.1밀리몰에 트라이플루오로메테인설폰산 2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에틸 에스터 6.1밀리몰을 적가하고, 혼합물을 90℃에서 16시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물에 부은 다음 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 모아진 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 증발시킨 후 실리카겔 상에서 크로마토그래피(용리제: 다이클로로메테인)시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 359.2 (M+NH4 +, 80%), 342.0 (M+H+, 100%).
(b) 라세미 -5- 메틸설팜오일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00321
THF 10ml중 라세미-5-메틸설팜오일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산 메틸 에스터 1.6밀리몰에 2M NaOH 수용액 20밀리몰을 첨가하고 혼합물을 50℃에서 2시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 에터로 2회 추출하였다. 수성 상을 10% 시트르산으로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 증발시킨 후 에터 및 헥세인 중에서 분쇄시켜, 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 326.2 ([M-H]-, 100%).
실시예 B19
4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
(a) 2-아미노-5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00322
2-클로로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1(a)) 4.26밀리몰, 구리 분말 0.39밀리몰 및 25% 수산화암모늄 10ml의 혼합물을 125 내지 130℃에서 교반하면서 18시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 메탄올로 세척하였다. 여액을 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 HCl 1N로 pH 2까지 산성화시 켰다. 수득된 고체를 물로 세척하고 건조시켜(HV, 50℃, 1시간), 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 214.1 (M-H, 100%).
(b) 2- 아이오도 -5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00323
황산 1.7ml와 물 1.7ml의 혼합물중 2-아미노-5-메테인설폰일-벤조산 3.0밀리몰의 현탁액에 물 1.7ml중 아질산나트륨 3.92밀리몰의 용액을 온도가 3℃를 초과하지 않도록 하는 속도로 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간동안 교반하였다. 물 1.7ml중 KI 3.0밀리몰의 용액을 0℃에서 적가하였다. 갈색 현탁액을 실온으로 가온하고 30분간 교반하였다. 아황산수소나트륨을 몇 방울 첨가함으로써 과량의 요오드를 제거하였다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜(HV, 50℃, 1시간), 표제 화합물을 수득하였다. MS (m/e): 325.0 (M-H, 100%).
(c) 2- 아이오도 -5- 메테인설폰일 -벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00324
THF 250ml중 2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산 30.7밀리몰에 CDI 33.7밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 70℃에서 1시간동안 가열하였다. 이어, 메탄올(12.4ml)을 첨가하고 혼합물을 70℃에서 추가로 1시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피(에 틸 아세테이트/다이클로로메테인 4:1)시켜, 표제 화합물을 백색 결정질 고체로서 수득하였다(86%).
(d) 4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00325
N,N-다이메틸폼아마이드(30ml)중 2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산 메틸 에스터 3.53밀리몰, 페닐트라이-n-뷰틸틴 3.88밀리몰, 트리스(다이벤질리덴아세톤)다이팔라듐(0) 0.25밀리몰, 트라이페닐아르신 0.35밀리몰 및 요오드화구리 1.62밀리몰의 혼합물을 90℃에서 16시간동안 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인 구배)시켜, 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(99%). MS (m/e): 291.0 (MH+, 100%).
(e) 4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00326
THF 5ml중 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산 메틸 에스터 3.44밀리몰에 5M NaOH 수용액 37.9밀리몰을 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 16시간동안 가열하였다. 이어, 혼합물을 실온으로 냉각시키고 진한 염산으로 pH 1까지 산성화시킨 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 Na2SO4로 건조시켰다. 진공에서 증발시켜, 표제 화합물을 회백색 결정질 고체로서 수득하였다(95%). MS (m/e): 275.1 (M-H, 100%).
실시예 B20
2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤즈아마이드
Figure 112007064898792-PCT00327
2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 및 수산화암모늄으로부터 실시예 A17(a)와 유사하게 제조하였다. MS (m/e): 258.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 B21
라세미 -5- 에테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
(a) 2- 플루오로 -5- 설피노 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00328
5-클로로설폰일-2-플루오로-벤조산(CAS: 37098-75-2) 264밀리몰을 물 1L중 아황산나트륨 1.98몰의 용액에 적가하였다. 적절한 양의 20% NaOH를 첨가함으로써 반응 혼합물을 염기성 조건하에 유지시키고 실온에서 45분간 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 빙욕으로 냉각시키고 20% H2SO4 용액을 첨가함으로써 pH 2에 도달할 때까지 산성화시켰다. 물을 증발시키고 메탄올 600ml를 첨가하였다. 혼합물을 하 룻밤동안 교반하고 여과하였다. 여액을 증발시키고 건조시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(72%). MS (m/e): 203.0 ([M-H], 100%).
(b) 5- 에테인설폰일 -2- 플루오로 -벤조산 에틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00329
DMF 200ml중 2-플루오로-5-설피노-벤조산 24밀리몰에 탄산칼륨 73밀리몰 및 에틸 아이오다이드 86밀리몰을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 50시간동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔류물을 물 100ml에 용해시켰다. 수성 상을 에틸 아세테이트 50ml로 2회 추출하였다. 모아진 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과한 후 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 SiO2 상에서 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헵테인 구배)시켜, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(51%). MS (m/e): 261.1 ([M+H]+, 100%).
(c) 5- 에테인설폰일 -2- 플루오로 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00330
수산화나트륨 대신 수산화리튬을 사용하여 5-에테인설폰일-2-플루오로-벤조산 에틸 에스터로부터 실시예 B3(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 232.1 (M+, 100%).
(d) 라세미 -5- 에테인설폰일 -2-(2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00331
5-에테인설폰일-2-플루오로-벤조산 및 라세미-1,1,1-트라이플루오로-프로판-2-올(시판중)로부터 실시예 B4(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 325.1 ([M-H], 100%).
실시예 B22
라세미 -5- 메테인설폰일 -2-(1- 트라이플루오로메틸 - 프로폭시 )-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00332
2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 및 라세미-1,1,1-트라이플루오로-뷰탄-2-올(CAS: 431-36-7)로부터 실시예 B4(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 325.0 ([M-H], 100%).
실시예 B23
2-((S)-2급- 뷰톡시 )-5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00333
2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 및 S-(+)-2-뷰탄올로부터 실시예 B4(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 271.1 ([M-H], 100%).
실시예 B24
2-((R)-2급- 뷰톡시 )-5- 메테인설폰일 -벤조산
Figure 112007064898792-PCT00334
2-플루오로-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4(b)) 및 R-(-)-2-뷰탄올로부터 실시예 B4(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 271.1 ([M-H], 100%).
실시예 B25
4'- 플루오로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00335
물 30ml중 2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 6.1밀리몰, 4-플루오로벤젠보론산 12.2밀리몰, 탄산나트륨 18.4밀리몰 및 아세트산팔라듐(II) 0.3밀리몰의 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 HCl 37%로 산성화시켰다. 혼합물을 실온에서 30분간 교반하였다. 고체를 여과하고 물로 세척한 후 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다(92%). 황색 고체. MS (m/e): 293.2 ([M-H], 100%).
실시예 B26
3'- 플루오로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00336
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 및 3-플루오로벤젠보론산으로부터 실시예 B25와 유사하게 제조하였다. 황색 고체. MS (m/e): 293.2 ([M-H], 100%).
실시예 B27
2'- 플루오로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00337
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 및 2-플루오로벤젠보론산 으로부터 실시예 B25와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체.
실시예 B28
4'- 클로로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00338
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 및 4-클로로-벤젠보론산 으로부터 실시예 B25와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 309.1 ([M-H], 100%).
실시예 B29
3',4'- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00339
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 및 3,4-다이플루오로-벤젠보론산으로부터 실시예 B25와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 311.1 ([M-H], 100%).
실시예 B30
3',5'- 다이플루오로 -4- 메테인설폰일 - 바이페닐 -2- 카복실산
Figure 112007064898792-PCT00340
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B19(b)) 및 3,5-다이플루오로벤젠보론산으로부터 실시예 B25와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 311.1 ([M-H], 100%).
실시예 B31
5- 메테인설폰일 -2-피리딘-4-일-벤조산
(a) 5- 메테인설폰일 -2-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00341
2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산 메틸 에스터(실시예 19(c)) 및 4-트라이뷰틸스타난-피리딘(시판중)으로부터 실시예 B19(d)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 291.9 ([M+H]+, 100%).
(b) 5- 메테인설폰일 -2-피리딘-4-일-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00342
5-메테인설폰일-2-피리딘-4-일-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 B3(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체. MS (m/e): 276.1 ([M-H], 100%).
실시예 B32
5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-벤조산
(a) 5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-벤조산 메틸 에스터
Figure 112007064898792-PCT00343
유리 관에 2-아이오도-5-메테인설폰일-벤조산 메틸 에스터(실시예 B19(c)) 0.29밀리몰, 4-메틸피라졸 0.35밀리몰, 탄산칼륨 0.59밀리몰, CuI 0.06밀리몰 및 다이옥세인 0.4ml중 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인 0.12밀리몰의 용액(탈기됨)을 연속적으로 첨가하였다. 관을 아르곤으로 채우고 뚜껑으로 밀봉하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 하룻밤동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 다이클로로메테인 및 물을 첨가하였다. 수성 상을 다이클로로메테인으로 2회 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 화합물을 플래시팩 카트리지(용리제: 헵테인/에틸 아세테이트) 10g 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 황색 오일로서 수득하였다(57%). MS (m/e): 295.0 ([M+H]+, 100%).
(b) 5- 메테인설폰일 -2-(4- 메틸 - 피라졸 -1-일)-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00344
5-메테인설폰일-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산 메틸 에스터로부터 실시예 B3(c)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 279.1 ([M-H], 100%).
실시예 B33
5- 메테인설폰일 -2-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-벤조산
Figure 112007064898792-PCT00345
2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 847547-05- 1)으로부터 실시예 B49(b)와 유사하게 제조하였다. 무색 오일. MS (m/e): 283.2 ([M-H], 100%).
실시예 C1
(4- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
(a) 1,2- 비스 - 브로모메틸 -3- 아이오도 -벤젠
Figure 112007064898792-PCT00346
1-아이오도-2,3-다이메틸-벤젠(시판중) 및 NBS로부터 실시예 A2(a)와 유사하게 제조하였다. 갈색 오일.
(b) 4- 아이오도 -2- 트리틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00347
1,2-비스-브로모메틸-3-아이오도-벤젠 및 트라이페닐메틸아민으로부터 실시예 A2(b)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체.
(c) 4- 아이오도 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00348
4-아이오도-2-트리틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 트라이플루오로아세트산으로부터 실시예 A2(c)와 유사하게 제조하였다. 밝은 황색 고체.
(d) (4- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-[5-( 메테인설폰일 -2-((S)- 2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00349
4-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 540.0 (MH+, 100%).
실시예 C2
(5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
(a) 4- 아이오도 -5- 트라이플루오로메틸 -프탈산
Figure 112007064898792-PCT00350
1-아이오도-4,5-다이메틸-2-트라이플루오로메틸-벤젠(CAS: 165323-73-9) 및 산화크롬(VI)으로부터 실시예 A15(a)와 유사하게 제조하였다. 회색 고체. MS (m/e): 359.0 ([M-H]-, 100%).
(b) 5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 - 아이소인돌 -1,3- 다이온
Figure 112007064898792-PCT00351
4-아이오도-5-트라이플루오로메틸-프탈산 및 우레아로부터 실시예 A15(b)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 339.9 ([M-H]-, 100%).
(c) 5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 -2,3- 다이하이드로 -1H- 아이소인돌
Figure 112007064898792-PCT00352
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-아이소인돌-1,3-다이온 및 보레인 테트라하이드로퓨란 착체로부터 실시예 A1과 유사하게 제조하였다. 갈색 고체. MS (m/e): 313.9 ([M+H]+, 100%).
(d) (5- 아이오도 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00353
5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 황색 발포체. MS (m/e): 607.0 (M+, 100%).
실시예 C3
(5- 아이오도 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00354
5-아이오도-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A38(a)) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 회백색 고체. MS (m/e): 539.1 (M+, 100%).
실시예 C4
(2- 클로로 -5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2-트 라이플 루오로-1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온 RO4988168 -000
Figure 112007064898792-PCT00355
2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A8(b)) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3)으로부터 실시예 1과 유사하게 제조하였다. 황색 발포체. MS (m/e): 451.0 ({37Cl}[M+H]+, 41%), 449.2 ({35Cl}[M+H]+, 100%).
실시예 1
(1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메 탄온의 제조
Figure 112007064898792-PCT00356
DMF 1.4ml중 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 0.387밀리 몰, 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(시판중) 0.464밀리몰, TBTU 0.426밀리몰 및 DIPEA 1.935밀리몰의 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 물에 넣고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 다음, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다(88% 수율). MS (m/e): 360.2 ([M+H]+, 100%).
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 화합물 2 내지 91을 산 유도체 및 아민 유도체로부터 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
2
Figure 112007064898792-PCT00357
 (5-클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 394.1 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-76-7) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 393.9
3
Figure 112007064898792-PCT00358
 (5-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 440.2(81Br), 438.3(79Br) 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-84-7) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 438.3
4
Figure 112007064898792-PCT00359
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-나이트로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 405.4 5-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 46053-72-9) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 404.4
5
Figure 112007064898792-PCT00360
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 432.2(37Cl, 37Cl), 430.3(37Cl, 35Cl), 428.3 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 428.3
6
Figure 112007064898792-PCT00361
 (5-아미노-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 375.5 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일아민(CAS: 45766-35-6) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 374.5
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
7
Figure 112007064898792-PCT00362
 (5-아미노-6-클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 411.1(37Cl), 409.1 (35Cl) 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일아민(실시예 A1) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 408.9
8
Figure 112007064898792-PCT00363
 라세미-(5-클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페페닐]-메탄온 448.3 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-76-7) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 447.9
9
Figure 112007064898792-PCT00364
 라세미-(5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 486.2(37Cl, 37Cl), 484.3(37Cl, 35Cl), 482.3(35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 482.3
10
Figure 112007064898792-PCT00365
 라세미-(5-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 494.2(81Br), 492.1(79Br) 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-84-7) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 492.3
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
11
Figure 112007064898792-PCT00366
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-나이트로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 458.1(M+) 5-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 46053-72-9) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 458.4
12
Figure 112007064898792-PCT00367
 라세미-(5-아미노-6-클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 464.1(37Cl, M+), 462.1(35Cl, M+) 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일아민(실시예 A1) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 462.9
13
Figure 112007064898792-PCT00368
 라세미-(1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 414.3 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(시판중) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B2) 413.4
14
Figure 112007064898792-PCT00369
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 428.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 427.4
15
Figure 112007064898792-PCT00370
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 482.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 481.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
16
Figure 112007064898792-PCT00371
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 447.9(37Cl, 37Cl), 445.9(37Cl, 35Cl), 444.0 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 444.4
17
Figure 112007064898792-PCT00372
 [5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 482.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 481.4
18
Figure 112007064898792-PCT00373
 (6-브로모-4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 510.2 6-브로모-4-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 689214-92-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 510.3
19
Figure 112007064898792-PCT00374
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 434.0(37Cl, 37Cl), 432.0(37Cl, 35Cl), 430.0 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 430.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
20
Figure 112007064898792-PCT00375
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]-메탄온 487.9(37Cl, 37Cl), 485.9(37Cl, 35Cl), 483.9 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 484.3
21
Figure 112007064898792-PCT00376
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 462.0(37Cl, 37Cl), 460.0(37Cl, 35Cl), 458.1 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 2-아이소뷰틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B8) 458.4
22
Figure 112007064898792-PCT00377
 (3-브로모-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 493.0 3-브로모-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A2) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시-벤조산(실시예 B3) 493.3
23
Figure 112007064898792-PCT00378
 (5-클로로-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 519.3(37Cl), 517.2(35Cl) 5-클로로-6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-하이드로클로라이드(실시예 A3) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 517.0
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
24
Figure 112007064898792-PCT00379
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 464.0(37Cl), 462.0(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 461.9
25
Figure 112007064898792-PCT00380
 (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(5-메테인설폰일-2-메틸설판일-페닐)-메탄온 419.9(37Cl, 37Cl), 418.0(37Cl, 35Cl), 416.0 (35Cl, 35Cl) 5,6-다이클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 15997-90-7) 및 5-메테인설폰일-2-메틸설판일-벤조산(실시예 B9) 416.3
26
Figure 112007064898792-PCT00381
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 510.0(37Cl), 508.0(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 508.0
27
Figure 112007064898792-PCT00382
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 480.0(37Cl), 477.9(35Cl) 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 477.9
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
28
Figure 112007064898792-PCT00383
 (5-클로로-6-에테인설폰일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 542.0(37Cl), 540.0(35Cl) 5-클로로-6-에테인설폰일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A7) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 540.0
29
Figure 112007064898792-PCT00384
 (2-클로로-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 448.9 2-클로로-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A8) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 448.9
30
Figure 112007064898792-PCT00385
 2-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-4-카보나이트릴 439.4 2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-4-카보나이트릴(실시예 A9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 438.4
31
Figure 112007064898792-PCT00386
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 483.1 5-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A10) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 482.5
32
Figure 112007064898792-PCT00387
 (5-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 474.1 5-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A11) 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 473.5
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
33
Figure 112007064898792-PCT00388
 (5-클로로-6-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 466.1 5-클로로-6-플루오로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A12) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 465.9
34
Figure 112007064898792-PCT00389
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 468.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 467.4
35
Figure 112007064898792-PCT00390
 (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 442.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 441.5
36
Figure 112007064898792-PCT00391
 (5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(5-트라이플루오로-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 455.3 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 454.5
37
Figure 112007064898792-PCT00392
 (2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 430.1 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 429.5
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
38
Figure 112007064898792-PCT00393
 (2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 444.4 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 443.5
39
Figure 112007064898792-PCT00394
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 484.5 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 483.5
40
Figure 112007064898792-PCT00395
 4-메톡시-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드 415.1 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-메톡시-5-메틸설팜오일-벤조산(실시예 B13) 414.4
41
Figure 112007064898792-PCT00396
 4-에톡시-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드 429.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-에톡시-5-메테인설팜오일-벤조산(실시예 B14) 428.4
42
Figure 112007064898792-PCT00397
 N-메틸-4-트라이플루오로메톡시-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드 469.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메틸설팜오일-2-트라이플루오로메톡시-벤조산(실시예 B15) 468.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
43
Figure 112007064898792-PCT00398
 4-아이소프로필-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드 443.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 2-아이소프로폭시-5-메틸설팜오일-벤조산(실시예 B16) 442.5
44
Figure 112007064898792-PCT00399
 N-메틸-4-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드 483.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 5-메틸설팜오일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B17) 482.4
45
Figure 112007064898792-PCT00400
 라세미-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-4-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤젠설폰아마이드 497.0 5-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 342638-03-3) 및 라세미-5-메틸설팜오일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B18) 496.4
46
Figure 112007064898792-PCT00401
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 483.0 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 482.4
47
Figure 112007064898792-PCT00402
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 410.1(37Cl), 408.3(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 407.9
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
48
Figure 112007064898792-PCT00403
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 449.9(37Cl), 447.9(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 447.9
49
Figure 112007064898792-PCT00404
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 463.9(37Cl), 462.0(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 461.9
50
Figure 112007064898792-PCT00405
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 429.5 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A14) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 428.4
51
Figure 112007064898792-PCT00406
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 483.4 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A14) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 482.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
52
Figure 112007064898792-PCT00407
 (5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 456.4 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A14) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 455.5
53
Figure 112007064898792-PCT00408
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 425.8(37Cl), 424.0(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 424.0
54
Figure 112007064898792-PCT00409
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]메탄온 465.9(37Cl), 463.9(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 463.9
55
Figure 112007064898792-PCT00410
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 411.9(37Cl), 410.0(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 410.0
56
Figure 112007064898792-PCT00411
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 424.2(37Cl), 422.1(35Cl) 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 421.9
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
57
Figure 112007064898792-PCT00412
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 456.3(37Cl), 454.2(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 454.0
58
Figure 112007064898792-PCT00413
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 496.3(37Cl), 494.2(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 494.0
59
Figure 112007064898792-PCT00414
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 510.3(37Cl), 508.2(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 508.0
60
Figure 112007064898792-PCT00415
 (5-아미노-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 497.1 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일아민(실시예 A15) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 496.4
61
Figure 112007064898792-PCT00416
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 483.5 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 482.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
62
Figure 112007064898792-PCT00417
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 472.1(37Cl), 470.3(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 470.1
63
Figure 112007064898792-PCT00418
 (4-플루오로-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 517.1(M+NH4 +) 4-플루오로-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A17) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 499.4
64
Figure 112007064898792-PCT00419
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]-메탄온 512.1(37Cl), 510.1(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 510.0
65
Figure 112007064898792-PCT00420
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 458.2(37Cl), 456.1(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 456.0
66
Figure 112007064898792-PCT00421
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 470.3(37Cl), 468.2(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 468.0
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
67
Figure 112007064898792-PCT00422
 (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온 483.2(37Cl), 481.0(35Cl) 5-클로로-6-에틸설판일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A5) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 481.0
68
Figure 112007064898792-PCT00423
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 426.1(37Cl), 424.1(35Cl) 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 423.9
69
Figure 112007064898792-PCT00424
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 466.1(37Cl), 464.0(35Cl) 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에폭시)-벤조산(실시예 B10) 463.9
70
Figure 112007064898792-PCT00425
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온 453.2(37Cl), 451.1(35Cl) 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 450.9
71
Figure 112007064898792-PCT00426
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 442.0(37Cl), 440.1(35Cl) 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 440.0
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
72
Figure 112007064898792-PCT00427
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 429.2 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 428.4
73
Figure 112007064898792-PCT00428
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 444.0 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-88-1) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 443.4
74
Figure 112007064898792-PCT00429
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)메탄온 390.0 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(CAS: 127168-88-1) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 389.5
75
Figure 112007064898792-PCT00430
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 447.0 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A14) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 446.5
76
Figure 112007064898792-PCT00431
 (5-벤질옥시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 520.3 5-벤질옥시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 92818-36-5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 519.5
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
77
Figure 112007064898792-PCT00432
 (6-클로로-5-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 462.2 6-클로로-5-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 162100-44-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 461.9
78
Figure 112007064898792-PCT00433
 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 에틸 에스터 486.4 2,3-다이하이드로-1H-인돌-6-카복실산 에틸 에스터(CAS: 350683-40-8) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 485.5
79
Figure 112007064898792-PCT00434
 (5-브로모-6-나이트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 537.5 5-브로모-6-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 72159-65-0) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 537.3
80
Figure 112007064898792-PCT00435
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-나이트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 459.4 5-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 32692-19-6) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 458.4
81
Figure 112007064898792-PCT00436
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-나이트로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 459.4 6-나이트로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 19727-83-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 458.4
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
82
Figure 112007064898792-PCT00437
 (5-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 492.2 5-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 22190-33-6) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 492.3
83
Figure 112007064898792-PCT00438
 (3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 442.1 3,3-다이메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 1914-02-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 441.5
84
Figure 112007064898792-PCT00439
 (5-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 492.1 5-브로모인돌(시판중) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 490.3
85
Figure 112007064898792-PCT00440
 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-1H-인돌-6-카보나이트릴 454.4(M+MH4 +) 1H-인돌-6-카보나이트릴(CAS: 15861-36-6) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 436.4
86
Figure 112007064898792-PCT00441
 (6-클로로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S) -2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 446.1 6-클로로-1H-인돌(시판중) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 445.9
87
Figure 112007064898792-PCT00442
 (4-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 490.1 4-브로모-1H-인돌(시판중) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 490.3
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW[M+H+] 출발 물질 MW
88
Figure 112007064898792-PCT00443
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-나이트로-인다졸-1-일)-메탄온 475.2(M+NH4 +) 5-나이트로-1H-인다졸(CAS: 161287-82-7) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 457.4
89
Figure 112007064898792-PCT00444
 (5-클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 447.1 5-클로로-1H-인다졸(CAS: 698-26-0) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 446.8
90
Figure 112007064898792-PCT00445
 (5,7-다이클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 481.2 5,7-다이클로로-1H-인다졸(CAS: 50477-27-5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 481.3
91
Figure 112007064898792-PCT00446
 (5,6-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 441.4 5,6-다이메틸-1H-벤조이미다졸(CAS: 117140-27-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 440.4
실시예 92
(4- 플루오로 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 페닐 )- 메탄온의 제조
Figure 112007064898792-PCT00447
무수 DMF 0.5ml중 수소화나트륨(광유중 50%) 0.61밀리몰의 실온 현탁액에, 무수 DMF 1ml중 1-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 0.29밀리몰의 용액을 적가하였다. 실온에서 15분, 50℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 무수 DMF 1ml중 1,2-비스-브로모메틸-3-플루오로-벤젠(CAS: 62590-16-3) 0.29밀리몰의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고 15분간 교반한 다음 0℃로 냉각시키고, 물로 급랭시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합쳐진 유기 상을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 크로마토그래피(SiO2, 헵테인/에틸 아세테이트)에 의해 정제시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다(27% 수율). MS (m/e): 378.3 ([M+H+], 100%).
실시예 92와 유사하게, 하기 표의 화합물 93 내지 96을 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 및 상응하는 1,2-비스-브로모메틸-아릴 유도체로부터 제조하였다.
실시예 번호 구조 계통명 실측된 MW(MH+) 출발 물질 MW
93
Figure 112007064898792-PCT00448
 (4-브로모-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 440.2 1-브로모-2,3-비스-브로모메틸-벤젠(CAS: 127168-82-5) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 438.3
94
Figure 112007064898792-PCT00449
 (6-브로모-4-플루오로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 458.3 5-브로모-1,2-비스-브로모메틸-3-플루오로-벤젠(CAS: 194805-17-9) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 456.3
95
Figure 112007064898792-PCT00450
 2-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-카보나이트릴 385.1 3,4-비스-브로모메틸-벤조나이트릴(CAS: 66126-17-8) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 384.5
96
Figure 112007064898792-PCT00451
 (5,6-다이메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 420.3 1,2-비스-브로모메틸-4,5-다이메톡시-벤젠(CAS: 26726-81-8) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤즈아마이드(실시예 B20) 419.5
실시예 97
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(4- 메틸 -1,3-다이하이드로- 아이소인돌 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00452
(4-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C1)으로부터 실시예 A4(a)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 428.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 98
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(4- 메톡시 -1,3-다 이하이 드로- 아이소인돌 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00453
(4-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C1)으로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 밝은 갈색 고체. MS (m/e): 444.4 ([M+H+], 100%).
실시예 99
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(5- 메틸 -6- 트라이플루오로메틸 -1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00454
(5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C2)으로부터 실시예 A4(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 496.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 100
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(5- 메톡시 -6-트라이플루오로메틸-1,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00455
(5-아이오도-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C2)으로부터 실시예 A6(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 512.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 1과 유사하게, 하기 표의 화합물 101 내지 312를 산 유도체 및 아민 유도체로부터 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
101
Figure 112007064898792-PCT00456
 (2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 2,3-다이하이드로-1H-인돌(시판중) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 359.4 359.1
102
Figure 112007064898792-PCT00457
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 428.4 429.2
103
Figure 112007064898792-PCT00458
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 5-트라이플루오로메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A18) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 497.4 498.0
104
Figure 112007064898792-PCT00459
 라세미-[5-에테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 라세미-5-에테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B21) 496.4 496.9
105
Figure 112007064898792-PCT00460
 (5-에테인설폰일-2-아이소프로폭시-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-에테인설폰일-2-아이소프로폭시-벤조산(CAS: 845617-27-8) 442.4 443.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
106
Figure 112007064898792-PCT00461
 (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 442.5 442.1
107
Figure 112007064898792-PCT00462
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-벤조산(실시예 B22) 496.4 496.1
108
Figure 112007064898792-PCT00463
 [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-85-5) 456.5 456.2
109
Figure 112007064898792-PCT00464
 (5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 455.5 456.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
110
Figure 112007064898792-PCT00465
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 468.4 468.0
111
Figure 112007064898792-PCT00466
 (2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-03-7) 440.4 441.1
112
Figure 112007064898792-PCT00467
 (2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-05-9) 454.5 454.1
113
Figure 112007064898792-PCT00468
 (2-사이클로뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-사이클로뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-86-6) 440.4 440.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
114
Figure 112007064898792-PCT00469
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤조산(CAS: 845618-01-1) 496.4 496.1
115
Figure 112007064898792-PCT00470
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 446.4 464.0 (M+NH4+)
116
Figure 112007064898792-PCT00471
 [2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B23) 442.5 442.2
117
Figure 112007064898792-PCT00472
 [2-((R)-2급-뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B24) 442.5 442.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
118
Figure 112007064898792-PCT00473
 (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-33-3) 454.5 471.9 (M+NH4+)
119
Figure 112007064898792-PCT00474
 4-아이소프로폭시-3-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카본일)-벤조나이트릴 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로-[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-사이아노-2-아이소프로폭시-벤조산(CAS: 845616-14-0) 375.3 375.3
120
Figure 112007064898792-PCT00475
 4-아이소뷰톡시-3-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-카본일)-벤조나이트릴 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-사이아노-2-아이소뷰톡시-벤조산(CAS: 845616-16-2) 389.4 390.0
121
Figure 112007064898792-PCT00476
 (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B25) 464.4 465.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
122 (2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-사이클로펜틸옥시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-05-9) 454.5 455.2
123
Figure 112007064898792-PCT00478
 (2-사이클로뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-사이클로뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-86-6)) 440.4 441.1
124
Figure 112007064898792-PCT00479
 (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-33-3) 454.5 471.9 (M+NH4+)
125
Figure 112007064898792-PCT00480
 (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 442.5 443.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
126
Figure 112007064898792-PCT00481
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-벤조산(실시예 B22) 496.4 497.0
127
Figure 112007064898792-PCT00482
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 라세미-5-에테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B21) 496.4 497.1
128
Figure 112007064898792-PCT00483
 (5-에테인설폰일-2-아이소프로폭시-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-에테인설폰일-2-아이소프로폭시-벤조산(CAS: 845617-27-8) 442.5 443.0
129
Figure 112007064898792-PCT00484
 (2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-03-7) 440.4 441.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
130
Figure 112007064898792-PCT00485
 (5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 455.5 456.0
131
Figure 112007064898792-PCT00486
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 446.4 446.9
132
Figure 112007064898792-PCT00487
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤조산(CAS: 845618-01-1) 496.4 497.3
133
Figure 112007064898792-PCT00488
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 468.4 468.9
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
134
Figure 112007064898792-PCT00489
 [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-85-5) 456.5 473.9 (M+NH4+)
135
Figure 112007064898792-PCT00490
 [2-((S)-2급-뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-((S)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B23) 442.4 443.3
136
Figure 112007064898792-PCT00491
 [2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-((R)-2급-뷰톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B24) 442.5 443.3
137
Figure 112007064898792-PCT00492
 4-아이소프로폭시-3-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카본일)-벤조나이트릴 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-사이아노-2-아이소프로폭시-벤조산(CAS: 845616-14-0) 375.3 375.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
138
Figure 112007064898792-PCT00493
 4-아이소뷰톡시-3-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-카본일)-벤조나이트릴 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-사이아노-2-아이소뷰톡시-벤조산(CAS: 845616-16-2) 389.4 390.0
139
Figure 112007064898792-PCT00494
 [5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 482.4 483.1
140
Figure 112007064898792-PCT00495
 (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B25) 464.4 482.2 (M+NH4+)
141
Figure 112007064898792-PCT00496
 (3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B26) 465.4 482.2 (M+NH4+)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
142
Figure 112007064898792-PCT00497
 (3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B26) 464.4 465.0
143
Figure 112007064898792-PCT00498
 (2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B27) 464.4 465.0
144
Figure 112007064898792-PCT00499
 (2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B27) 464.4 465.0
145
Figure 112007064898792-PCT00500
 (4'-클로로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 4'-클로로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B28) 480.9 481.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
146
Figure 112007064898792-PCT00501
 (3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B29) 482.4 483.4
147
Figure 112007064898792-PCT00502
 (3',5'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 3',5'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B30) 482.4 483.4
148
Figure 112007064898792-PCT00503
 (3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B29) 482.4 483.0
149
Figure 112007064898792-PCT00504
 (3',5'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 3',5'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B30) 482.4 483.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
150
Figure 112007064898792-PCT00505
 (4'-클로로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 4'-클로로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B28) 480.9 480.9
151
Figure 112007064898792-PCT00506
 (5-메테인설폰일-2-피리딘-4-일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-피리딘-4-일-벤조산(실시예 B31) 447.4 448.0
152
Figure 112007064898792-PCT00507
 (5-메테인설폰일-2-피리딘-4-일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-피리딘-4-일-벤조산(실시예 B31) 447.4 448.0
153
Figure 112007064898792-PCT00508
 [5-메테인설폰일-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산(실시예 B32) 450.4 451.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
154
Figure 112007064898792-PCT00509
 [5-메테인설폰일-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5.7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(4-메틸-피라졸-1-일)-벤조산(실시예 B32) 450.4 451.0
155
Figure 112007064898792-PCT00510
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 518.4 519.2
156
Figure 112007064898792-PCT00511
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-52-6) 500.4 501.2
157
Figure 112007064898792-PCT00512
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 518.4 519.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
158
Figure 112007064898792-PCT00513
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-52-6) 500.4 501.0
159
Figure 112007064898792-PCT00514
 [5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-30-0) 482.4 483.0
160
Figure 112007064898792-PCT00515
 [5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-30-0) 482.4 483.0
161
Figure 112007064898792-PCT00516
 (2-벤질옥시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 2-벤질옥시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845618-06-6) 476.5 477.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
162
Figure 112007064898792-PCT00517
 (5-다이플루오로메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-다이플루오로메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌린 트라이플루오로-아세트산(실시예 A19) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 479.4 479.9
163
Figure 112007064898792-PCT00518
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 2-메틸-3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A20) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 496.4 497.0
164
Figure 112007064898792-PCT00519
 [5-메테인설폰일-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A13) 및 5-메테인설폰일-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산(실시예 B33) 454.5 455.1
165
Figure 112007064898792-PCT00520
 [5-메테인설폰일-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온 3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A16) 및 5-메테인설폰일-2-(테트라하이드로-피란-4-일)-벤조산(실시예 B33) 454.5 455.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
166
Figure 112007064898792-PCT00521
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메틸-3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리미딘-6-일)-메탄온 라세미-5-메틸-3-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-b]피리딘(실시예 A21) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 496.4 497.1
167
Figure 112007064898792-PCT00522
 (6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-피롤로[3,4-c]피리딘(실시예 A22) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 448.8 449.2
168
Figure 112007064898792-PCT00523
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(4-메틸-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A23) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 510.5 511.1
169
Figure 112007064898792-PCT00524
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2-메틸-피리딘-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A24) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 504.5 501.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
170
Figure 112007064898792-PCT00525
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(5-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(5-메틸-티오펜-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A25) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 509.6 510.4
171
Figure 112007064898792-PCT00526
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(5-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(5-메틸-티아졸-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A26) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 510.6 511.2
172
Figure 112007064898792-PCT00527
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티아졸-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 5-티아졸-2-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A27) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 496.5 496.9
173
Figure 112007064898792-PCT00528
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(실시예 A28) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 483.4 484.5
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
174
Figure 112007064898792-PCT00529
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(실시예 A28) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 429.4 428.1
175
Figure 112007064898792-PCT00530
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온 2-트라이플루오로메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(실시예 A28) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 447.4 448.3
176
Figure 112007064898792-PCT00531
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(CAS: 424819-90-9) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 375.4 376.0
177
Figure 112007064898792-PCT00532
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온 2-메틸-6,7-다이하이드로-5H-피롤로[3,4-d]피리미딘(CAS: 424819-90-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 429.4 430.5
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
178
Figure 112007064898792-PCT00533
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 181513-29-1) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 481.4 482.5
179
Figure 112007064898792-PCT00534
 (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 25658-80-4) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 393.9 394.0
180
Figure 112007064898792-PCT00535
 (5-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 25658-80-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 447.9 448.1
181
Figure 112007064898792-PCT00536
 (6-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 52537-00-5) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 393.9 394.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
182
Figure 112007064898792-PCT00537
 (6-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 52537-00-5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 447.9 448.1
183
Figure 112007064898792-PCT00538
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A29) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 427.4 428.1
184
Figure 112007064898792-PCT00539
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A29) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 481.4 482.0
185
Figure 112007064898792-PCT00540
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 4-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A29) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 445.4 446.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
186
Figure 112007064898792-PCT00541
 (7-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 114144-22-8) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 447.9 448.3
187
Figure 112007064898792-PCT00542
 (7-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 7-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 114144-22-8) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 393.9 393.9
188
Figure 112007064898792-PCT00543
 (4-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 41910-64-9) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 393.9 394.9
189
Figure 112007064898792-PCT00544
 (4-클로로-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 4-클로로-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 41910-64-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 447.9 448.9
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
190
Figure 112007064898792-PCT00545
 [5-메테인설폰일-2-(S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(4-메톡시-2,3-다이하이드로인돌-1-일)-메탄온 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 7555-94-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 443.4 444.1
191
Figure 112007064898792-PCT00546
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(4-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 4-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 7555-94-4) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 389.5 390.2
192
Figure 112007064898792-PCT00547
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 21857-45-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 443.4 444.1
193
Figure 112007064898792-PCT00548
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 21857-45-4) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 389.5 390.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
194
Figure 112007064898792-PCT00549
 (6-클로로-1,2,3,4,4a,9a-헥사하이드로-카바졸-9-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 라세미-6-클로로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸(CAS: 216856-80-3) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 502.0 502.1
195
Figure 112007064898792-PCT00550
 (6-클로로-1,2,3,4,4a,9a-헥사하이드로-카바졸-9-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 라세미-6-클로로-2,3,4,4a,9,9a-헥사하이드로-1H-카바졸(CAS: 216856-80-3) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 448.0 448.3
196
Figure 112007064898792-PCT00551
 (5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 라세미-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 68579-13-5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 461.9 462.0
197
Figure 112007064898792-PCT00552
 (5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 라세미-5-클로로-2-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 68579-13-5) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 407.9 465.8 M+CH3CO
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
198
Figure 112007064898792-PCT00553
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 라세미-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 4375-15-9) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 427.4 428.0
199
Figure 112007064898792-PCT00554
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 라세미-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 4375-15-9) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 373.5 374.4
200
Figure 112007064898792-PCT00555
 (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 라세미-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 4375-15-9) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 391.5 392.3
201
Figure 112007064898792-PCT00556
 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보나이트릴 2,3-다이하이드로-1H-인돌-5-카보나이트릴(CAS: 15861-23-1) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 438.4 497.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
202
Figure 112007064898792-PCT00557
 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴 2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴(실시예 A30) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 438.4 439.1
203
Figure 112007064898792-PCT00558
 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴 2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴(실시예 A30) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 384.5 385.3
204
Figure 112007064898792-PCT00559
 1-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-카본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴 2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴(실시예 A30) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 402.5 403.3
205
Figure 112007064898792-PCT00560
 1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터 2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터(CAS: 155135-61-8) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 471.5 472.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
206
Figure 112007064898792-PCT00561
 1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터 2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터(CAS: 155135-61-8) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 417.5 418.2
207
Figure 112007064898792-PCT00562
 (5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 라세미-5-클로로-3-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A31) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 461.9 462.2
208
Figure 112007064898792-PCT00563
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(4-메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-메탄온 4-메틸-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 62108-16-1) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 427.4 428.0
209
Figure 112007064898792-PCT00564
 2-{1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시}-N,N-다이메틸아세트아마이드 2-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 A32) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 514.5 515.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
210
Figure 112007064898792-PCT00565
 2-[1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시]-N,N-다이메틸-아세트아마이드 2-(2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일옥시)-N,N-다이메틸-아세트아마이드(실시예 A32) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 460.5 461.4
211
Figure 112007064898792-PCT00566
 (4-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 4-브로모-2,3-다이하이드로-1H-인돌(CAS: 86626-38-2) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 492.3 494.0
212
Figure 112007064898792-PCT00567
 (4-클로로-5-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 4-클로로-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A33) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 423.9 424.1
213
Figure 112007064898792-PCT00568
 (4-클로로-5-메톡시-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 4-클로로-5-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-인돌(실시예 A33) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 477.9 478.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
214
Figure 112007064898792-PCT00569
 (4-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-(S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일)-메탄올(실시예 A34) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 443.4 444.1
215
Figure 112007064898792-PCT00570
 (4-하이드록시메틸-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 (2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-일)-메탄올(실시예 A34) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 389.5 390.2
216
Figure 112007064898792-PCT00571
 (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A4) 및 5-메테인설폰일-2-모폴린-4-일-벤조산(실시예 B12) 434.9 437.1 (37Cl) 435.2 (35Cl)
217
Figure 112007064898792-PCT00572
 (5-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A35) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 541.5 542.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
218
Figure 112007064898792-PCT00573
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 477.9 479.9 (37Cl) 477.9 (35Cl)
219
Figure 112007064898792-PCT00574
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 480.0 481.9 (37Cl) 479.8 (35Cl)
220
Figure 112007064898792-PCT00575
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 426.0 427.9 (37Cl) 425.8 (35Cl)
221
Figure 112007064898792-PCT00576
 (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A6) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 437.9 440.1 (37Cl) 438.0 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
222
Figure 112007064898792-PCT00577
 (5-클로로-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A3) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 463.0 465.1 (37Cl) 463.1 (35Cl)
223
Figure 112007064898792-PCT00578
 (5-클로로-6-피롤리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-피롤리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A3) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 502.9 505.2 (37Cl) 503.2 (35Cl)
224
Figure 112007064898792-PCT00579
 (5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A36) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 499.4 500.0
225
Figure 112007064898792-PCT00580
 (5-클로로-6-피페리딘-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-피페리딘-1-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A37) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 531.0 533.2 (37Cl) 531.2 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
226
Figure 112007064898792-PCT00581
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 5-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(CAS: 850876-30-1) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 498.5 499.3
227
Figure 112007064898792-PCT00582
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 5-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(CAS: 850876-30-1) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 444.5 445.2
228
Figure 112007064898792-PCT00583
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-피페라진-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 다이하이드로클로라이드(CAS: 850877-57-5) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 511.6 512.5
229
Figure 112007064898792-PCT00584
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2-메톡시-에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A38) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 487.5 488.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
230
Figure 112007064898792-PCT00585
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(2-메톡시-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2-메톡시-에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A38) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 433.5 434.2
231
Figure 112007064898792-PCT00586
 1-[2-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일]-피롤리딘-2-온 1-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(실시예 A39) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 442.5 443.3
232
Figure 112007064898792-PCT00587
 1-{2-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}-피롤리딘-2-온 1-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-피롤리딘-2-온 하이드로클로라이드(실시예 A39) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 496.5 497.3
233
Figure 112007064898792-PCT00588
 (5-아이소프로폭시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-아이소프로폭시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A40) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 471.5 472.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
234
Figure 112007064898792-PCT00589
 (5-아이소프로폭시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-아이소프로폭시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A40) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 417.5 418.3
235
Figure 112007064898792-PCT00590
 (5-에톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-에톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A41) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 403.5 404.3
236
Figure 112007064898792-PCT00591
 (5-에톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-에톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A41) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 457.5 458.3
237
Figure 112007064898792-PCT00592
 [5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A42) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 532.5 533.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
238
Figure 112007064898792-PCT00593
 [5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-(4,4-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A42) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 478.6 479.3
239
Figure 112007064898792-PCT00594
 (5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A43) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 525.5 526.3
240
Figure 112007064898792-PCT00595
 (5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A43) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 471.5 472.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
241
Figure 112007064898792-PCT00596
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 533.0 533.0 (37Cl) 532.8 (35Cl)
242
Figure 112007064898792-PCT00597
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 479.0 481.2 (37Cl) 479.3 (35Cl)
243
Figure 112007064898792-PCT00598
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 518.9 521.3 (37Cl) 519.2 (35Cl)
244
Figure 112007064898792-PCT00599
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B5) 533.0 535.3 (37Cl) 533.2 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
245
Figure 112007064898792-PCT00600
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-아이소프로필설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B4) 495.1 497.3 (37Cl) 495.3 (35Cl)
246
Figure 112007064898792-PCT00601
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에틸설판일)-벤조산(실시예 B7) 535.0 537.3 (37Cl) 535.3 (35Cl)
247
Figure 112007064898792-PCT00602
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-에틸설판일-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-에틸설판일-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B6) 481.0 483.4 (37Cl) 481.2 (35Cl)
248
Figure 112007064898792-PCT00603
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 493.0 495.4 (37Cl) 493.3 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
249
Figure 112007064898792-PCT00604
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-33-3) 505.0 507.3 (37Cl) 505.3 (35Cl)
250
Figure 112007064898792-PCT00605
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-03-7) 491.0 493.3 (37Cl) 491.3 (35Cl)
251
Figure 112007064898792-PCT00606
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-85-5) 507.0 509.4 (37Cl) 507.3 (35Cl)
252
Figure 112007064898792-PCT00607
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B19) 497.0 499.3 (37Cl) 497.4 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
253
Figure 112007064898792-PCT00608
 라세미-(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-에테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 라세미-5-에테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B21) 547.0 549.3 (37Cl) 547.2 (35Cl)
254
Figure 112007064898792-PCT00609
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B27) 515.0 517.2 (37Cl) 515.3 (35Cl)
255
Figure 112007064898792-PCT00610
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B26) 515.0 517.2 (37Cl) 515.3 (35Cl)
256
Figure 112007064898792-PCT00611
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B25) 515.0 517.2 (37Cl) 515.3 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
257
Figure 112007064898792-PCT00612
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-30-0) 533.0 535.3 (37Cl) 533.2 (35Cl)
258
Figure 112007064898792-PCT00613
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 568.9 571.2 (37Cl) 569.2 (35Cl)
259
Figure 112007064898792-PCT00614
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로프로폭시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-52-6) 551.0 553.1 (37Cl) 551.3 (35Cl)
260
Figure 112007064898792-PCT00615
 라세미-(5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-벤조산(실시예 B22) 547.0 549.3 (37Cl) 547.3 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
261
Figure 112007064898792-PCT00616
 (5-클로로-6-모폴린-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인올-2-일)-(3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B29) 533.0 535.3 (37Cl) 533.2 (35Cl)
262
Figure 112007064898792-PCT00617
 (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메테인설폰일-페닐]-메탄온 5-클로로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A44) 및 2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-41-3) 515.0 517.2 (37Cl) 515.3 (35Cl)
263
Figure 112007064898792-PCT00618
 (5-에틸-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-에틸-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A45) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 509.5 510.4
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
264
Figure 112007064898792-PCT00619
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-모폴린-4-일-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A46) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 566.5 567.2
265
Figure 112007064898792-PCT00620
 1-{2-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}-에탄온 1-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-에탄온(실시예 A47) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 455.4 456.4
266
Figure 112007064898792-PCT00621
 1-{2-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일}-에탄온 1-(6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-에탄온(실시예 A48) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 523.4 524.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
267
Figure 112007064898792-PCT00622
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(피롤리딘-1-카본일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-피롤리딘-1-일-메탄온 하이드로클로라이드(CAS: 685565-22-4) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 510.5 511.3
268
Figure 112007064898792-PCT00623
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 443.6 444.3
269
Figure 112007064898792-PCT00624
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 497.5 498.3
270
Figure 112007064898792-PCT00625
 (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B11) 457.6 458.4
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
271
Figure 112007064898792-PCT00626
 (2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-03-7) 455.6 456.5
272
Figure 112007064898792-PCT00627
 (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2'-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-33-3) 469.6 470.4
273
Figure 112007064898792-PCT00628
 [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-85-5) 471.6 472.4
274
Figure 112007064898792-PCT00629
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-벤조산(실시예 B10) 483.5 484.5
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
275
Figure 112007064898792-PCT00630
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1,1-다이메틸-에톡시)-벤조산(CAS: 845618-01-1) 511.6 512.4
276
Figure 112007064898792-PCT00631
 [5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-30-0) 497.5 498.5
277
Figure 112007064898792-PCT00632
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 533.5 534.3
278
Figure 112007064898792-PCT00633
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-52-6) 515.5 516.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
279
Figure 112007064898792-PCT00634
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 라세미-5-메테인설폰일-2-(1-트라이플루오로메틸-프로폭시)-벤조산(실시예 B22) 511.6 512.5
280
Figure 112007064898792-PCT00635
 (3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B26) 479.6 480.5
281
Figure 112007064898792-PCT00636
 (3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B29) 497.6 498.4
282
Figure 112007064898792-PCT00637
 [2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메테인설폰일-페닐]-[5-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 2-(2-플루오로-1-플루오로메틸-에톡시)-5-메테인설폰일-벤조산(CAS: 845616-41-3) 479.5 480.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
283
Figure 112007064898792-PCT00638
 (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A49) 및 4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-카복실산(실시예 B25) 479.6 480.1
284
Figure 112007064898792-PCT00639
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A50) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 511.6 512.5
285
Figure 112007064898792-PCT00640
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일)-6-트라이플루오로메틸-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A50) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 565.5 566.5
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
286
Figure 112007064898792-PCT00641
 [5-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-(1,1-다이옥소-1-티오모폴린-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A51) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 546.6 547.2
287
Figure 112007064898792-PCT00642
 [5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A52) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 532.5 533.3
288
Figure 112007064898792-PCT00643
 [5-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 1-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-4-페닐-피페리딘-4-올 하이드로클로라이드(실시예 A53) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 588.6 589.4
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
289
Figure 112007064898792-PCT00644
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메틸-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 5-메틸-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A54) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 512.5 513.3
290
Figure 112007064898792-PCT00645
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A55) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 495.4 496.3
291
Figure 112007064898792-PCT00646
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(3-메톡시-아제티딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A56) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 498.5 499.4
292
Figure 112007064898792-PCT00647
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(4-메톡시-피페리딘-1-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A57) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 526.6 527.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
293
Figure 112007064898792-PCT00648
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[(1S,4S)-5-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (1S,4S)-5-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세트산(실시예 A58) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 510.5 511.5
294
Figure 112007064898792-PCT00649
 (2-아이소프로폭시-5--메테인설폰일-페닐)-[(1S,4S)-5-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (1S,4S)-5-(2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세트산(실시예 A58) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 456.6 457.3
295
Figure 112007064898792-PCT00650
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[(1R,5S)-5-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 8-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A59) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 524.6 525.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
296
Figure 112007064898792-PCT00651
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 8'-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A59) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 470.6 471.3
297
Figure 112007064898792-PCT00652
 (5-사이클로프로필-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-사이클로프로필-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A60) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 538.6 539.3
298
Figure 112007064898792-PCT00653
 [5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-사이클로프로필-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A61) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 537.6 538.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
299
Figure 112007064898792-PCT00654
 [5-(4-하이드록시-테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 4-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-테트라하이드로-피란-4-올(실시예 A62) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 513.5 514.5
300
Figure 112007064898792-PCT00655
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-메틸-6-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A63) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 511.6 512.5
301
Figure 112007064898792-PCT00656
 [5-(3-하이드록시-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 3-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2-메틸-테트라하이드로-퓨란-3-올(실시예 A64) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 513.5 514.2
302
Figure 112007064898792-PCT00657
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메틸-테트라하이드로퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2-메틸-테트라하이드로퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A65) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 497.5 498.4
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
303
Figure 112007064898792-PCT00658
 [5-(3-하이드록시-테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 3-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-테트라하이드로-퓨란-3-올(실시예 A66) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 499.5 500.3
304
Figure 112007064898792-PCT00659
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A67) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 483.5 484.5
305
Figure 112007064898792-PCT00660
 [5-클로로-6-(테트라하이드로피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로-아세테이트(실시예 A68) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 532.0 534.1 (37Cl) 532.0 (35Cl)
306
Figure 112007064898792-PCT00661
 [5-에틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-에틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 테트라플루오로아세테이트(실시예 A69) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 525.6 526.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
307
Figure 112007064898792-PCT00662
 [4-하이드록시-2,6-다이메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 4-(2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-2,6-다이메틸-테트라하이드로-피란-4-올(실시예 A70) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 541.6 542.3
308
Figure 112007064898792-PCT00663
 [2,6-다이메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 2,6-다이메틸-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A71) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 525.6 526.3
309
Figure 112007064898792-PCT00664
 (5-[1,4]다이옥산-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 라세미-5-[1,4]다이옥산-2-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A72) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 499.5 500.4
310
Figure 112007064898792-PCT00665
 (5-[1,4]-다이옥산-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 라세미-5-[1,4]다이옥산-2-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A72) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 445.5 446.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 MW 실측 MW [M+H]+
311
Figure 112007064898792-PCT00666
 (5-[1,4]다이옥산-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 라세미-5-[1,4]다이옥산-2-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A72) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 535.5 536.3
312
Figure 112007064898792-PCT00667
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A73) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 497.5 498.3
실시예 313
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(2-피리딘-4-일-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00668
(2-클로로-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C4) 및 4-트라이뷰틸스타난일피리딘으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 492.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 314
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(2- 테트라하 이드로 -피란-4-일)-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]- 메탄온
(a) [2-(3,6- 다이하이드로 -2H-피란-4-일)-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 )- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00669
(2-클로로-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C4) 및 트라이뷰틸-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 497.4 ([M+H]+, 100%).
(b) [5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[2-( 테트라하이드로 -피란-4-일)-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00670
[2-(3,6-다이하이드로-2H-피란-4-일)-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 및 폼산암모늄으로부터 실시예 A49(b)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 499.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 A4(a)와 유사한 방식으로, (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌 -2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 유기스타난 유도체로부터, 하기 표의 화합물 315 내지 320을 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
315
Figure 112007064898792-PCT00671
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 4-트라이뷰틸스타닐피리딘 490.5 491.2
316
Figure 112007064898792-PCT00672
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 2-트라이뷰틸스타닐피리딘 490.5 491.3
317
Figure 112007064898792-PCT00673
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 3-트라이뷰틸스타닐피리딘 490.5 491.2
318
Figure 112007064898792-PCT00674
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피라진-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 2-트라이뷰틸스타닐피라진 491.5 492.1
319
Figure 112007064898792-PCT00675
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리미딘-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 2-트라이뷰틸스타닐피리미딘 491.5 492.1
320
Figure 112007064898792-PCT00676
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-옥사졸-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 2-트라이뷰틸스타닐-옥사졸(CAS: 145214-05-7) 480.5 481.1
실시예 321
[6-(4- 플루오로 - 페닐 )-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일]-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00677
유리 관에 6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤[3,4-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 167) 0.07밀리몰, 4-플루오로페닐 보론산 0.07밀리몰, 탄산나트륨 0.2밀리몰, Pd(OAc)2 0.003밀리몰, 테트라뷰틸암모늄 브로마이드 0.07밀리몰, 물 0.15ml 및 자기 교반 막대를 넣었다. 용기를 격막으로 밀봉시키고 극초단파 오븐에 넣었다. 온도를 실온에서 150℃로 급상승시켰다. 150℃에 도달하면, 반응 혼합물을 이 온도에서 5분간 유지시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 반응 용기를 열고 내용물을 분리 깔때기에 부어넣었다. 물 및 다이클로로메테인을 첨가하고, 수성 층을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 플래시팩 카트리지 5.0g(용리제: 헵테인/AcOEt) 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 제공하였다(50%). 백색 고체. MS (m/e): 509.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 322
[3-(4- 플루오로 - 페닐 )-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]-[5- 메테인설폰 일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00678
(3-브로모-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 22) 및 4-플루오로페닐 보론산으로부터 실시예 321과 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 509.2 ([M+H]+, 100%).
실시예 323
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(5- 페닐 -1,3-다이하이드로- 아이소인돌 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00679
아르곤하에서 DMF 1ml중 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 019밀리몰의 용액에, 테트라키스트라이페닐포스핀 0.018밀리몰, 페닐 보론산 0.28밀리몰 및 탄산칼륨 0.56밀리몰을 연속적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 120℃에서 2시간동안 가열한 다음 실온으로 냉각시키고 여과하였다. 여액을 건조 할 때까지 증발시키고 잔류물을 포화 NaCl로 처리하였다. 생성된 혼합물을 다이클로로메테인으로 3회 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 조질 생성물을 Si-아민 카트리지(n-헵테인/에틸 아세테이트) 10g 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 제공하였다(50%). 회백색 고체. MS (m/e): 490.0 ([M+H]+, 100%).
실시예 323과 유사하게, (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 보론산 유도체로부터 하기 표의 화합물 324 내지 346을 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
324
Figure 112007064898792-PCT00680
 [5-(2-클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-클로로-페닐보론산 524.0 524.3
325
Figure 112007064898792-PCT00681
 [5-(3-클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-클로로-페닐보론산 524.0 524.3
326
Figure 112007064898792-PCT00682
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메톡시-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-메톡시-페닐보론산 519.6 520.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
327
Figure 112007064898792-PCT00683
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-p-톨릴-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-메틸-페닐보론산 503.5 504.0
328
Figure 112007064898792-PCT00684
 [5-(3,4-다이클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3,4-다이클로로-페닐보론산 558.4 557.9
329
Figure 112007064898792-PCT00685
 [5-(4-클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-클로로-페닐보론산 524.0 524.3
330
Figure 112007064898792-PCT00686
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-티엔일-보론산 495.5 496.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
331
Figure 112007064898792-PCT00687
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-메틸티오펜-2-보론산 509.6 510.1
332
Figure 112007064898792-PCT00688
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-메틸티오펜-2-보론산 509.6 510.1
333
Figure 112007064898792-PCT00689
 [5-(4-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-플루오로-페닐보론산 507.5 508.1
334
Figure 112007064898792-PCT00690
 [5-(3-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-플루오로-페닐보론산 507.5 508.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
335 [5-(2-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-플루오로-페닐보론산 507.5 508.1
336
Figure 112007064898792-PCT00692
 [5-(3,4-다이플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3,4-다이플루오로-페닐보론산 525.5 526.2
337
Figure 112007064898792-PCT00693
 [5-(3,5-다이플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3,5-다이플루오로-페닐보론산 525.5 526.2
338
Figure 112007064898792-PCT00694
 [5-(2,6-다이플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2,6-다이플루오로-페닐보론산 525.5 526.2
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
339
Figure 112007064898792-PCT00695
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-o-톨릴-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-메틸-페닐보론산 503.5 504.0
340
Figure 112007064898792-PCT00696
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메톡시-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-메톡시-페닐보론산 519.5 520.1
341
Figure 112007064898792-PCT00697
 [5-(2,6-다이메틸-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2,6-다이메틸-페닐보론산 517.6 518.2
342
Figure 112007064898792-PCT00698
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-m-톨릴-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 3-메틸-페닐보론산 503.5 504.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
343
Figure 112007064898792-PCT00699
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메톡시-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-메톡시-페닐보론산 519.5 520.1
344
Figure 112007064898792-PCT00700
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-티엔일-보론산 495.5 496.0
345
Figure 112007064898792-PCT00701
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-메틸-3-티오펜보론산 509.6 510.1
346
Figure 112007064898792-PCT00702
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(5-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 5-메틸티오펜-2-보론산 509.6 510.2
실시예 B32(a)와 유사하게, 언급된 리간드의 존재하에 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 헤테로환상 유도체로부터 하기 표의 화합물 347 내지 352를 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
347
Figure 112007064898792-PCT00703
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피라졸-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 피라졸, 또한 리간드로서 트랜스-1,2-다이아미노사이클로헥세인 479.5 480.0
348
Figure 112007064898792-PCT00704
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-[1,2,4]트라이아졸-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 1,2,4-트라이아졸, 및 리간드로서 (1R,2R)-다이아미노메틸사이클로헥세인 480.5 481.1
349
Figure 112007064898792-PCT00705
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 4-메틸이미다졸, 또한 리간드로서 1,10-페난트롤린 493.5 494.1
350
Figure 112007064898792-PCT00706
 (5-이미다졸-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 이미다졸, 또한 리간드로서 1,10-페난트롤린 493.5 480.0
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
351
Figure 112007064898792-PCT00707
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-피라졸-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 메틸피라졸, 또한 리간드로서 1,10-페난트롤린 493.5 494.1
352
Figure 112007064898792-PCT00708
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메틸-이미다졸-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 (5-아이오도-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C3) 및 2-메틸이미다졸, 또한 리간드로서1,10-페난트롤린 493.5 494.4
실시예 353
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(1- 옥시 -3- 트라이플루오로메틸 -5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00709
다이클로로메테인 2ml중 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온(실시예 61) 0.21밀리몰의 용액에 3-클로로퍼벤조산 0.31밀리몰을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 72시간동안 교반하였다. 혼합물을 다이클로로메테인으로 희석시켰다. 용액을 포화 중탄산염 용액으로 2회 세척하고 10% 탄산나트륨 용액으로 1회 세척하여, 임의의 잔류 퍼옥사이드를 제거하고, 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 여과하고 용매를 진공에서 제거하였다. 조질 고체를 플래시팩 카트리지(용리제: 헵테인/에틸아세테이트) 5g 상에서 정제시켜, 표제 화합물을 제공하였다(92%). 백색 발포체. MS (m/e): 516.1 ([M+NH4]+, 100%).
실시예 354
6- 클로로 -2-(2- 아이소프로폭시 -5- 메테인설폰일 - 벤조일 )-2,3- 다이하이드로 - 아이소인돌 -1-온
Figure 112007064898792-PCT00710
6-클로로-1-아이소인돌린온(CAS: 58083-59-3) 0.4밀리몰을 피리딘 3ml에 용해시켰다. 4-다이메틸아미노피리딘 0.05밀리몰을 첨가한 후, 실온의 다이클로로메테인 2ml중 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일 클로라이드(실시예 B1 및 다이클로로메테인중 옥살릴 클로라이드로부터 제조됨) 0.5밀리몰의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10분간 교반한 다음, 다이클로로메테인을 회전 증발기에서 스트립핑시켰다. 잔류 용액을 3시간동안 환류시켰다. 암적색 용액을 물로 급랭시키고, 묽은 염산을 첨가함으로써 산성화시킨 다음, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기 상을 건조 및 농축시켰다. 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵테인)에 의해, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율=55%. MS (m/e): 408.2 ([M+H]+, 100%).
실시예 355
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(4- 모폴린 -4-일-2,3- 다이하이드로 -인돌-1-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00711
톨루엔 5ml중 (4-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 211) 0.2밀리몰, 모폴린 0.4밀리몰, 3급-뷰틸산나트륨 0.3밀리몰, 라세미 BINAP 2.5mg 및 트리스(다이벤질리덴아세톤)-다이팔라듐 클로로폼 착체 2.0mg의 혼합물을 80℃에서 3시간동안 가열하였다. 새로운 모폴린(0.4밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 80℃에서 하룻밤동안 유지시켰다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 잔류물(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵테인)을 크로마토그래피시켜, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다. 수율=57%. MS (m/e): 499.3 ([M+H]+, 100%).
실시예 356
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-(6- 모폴린 -4-일-1,3- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-c]피리딘 -2-일)- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00712
다이메틸아세트아마이드 2ml중 (6-클로로-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 167) 0.33밀리몰의 혼합물을 극초단파 오븐에서 180℃에서 30분동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하였다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카겔; 에틸 아세테이트/헵테인)시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다. 수율=13%. MS (m/e): 500.1 ([M+H]+, 100%).
실시예 1과 유사하게, 산 유도체 및 아민 유도체로부터 하기 표의 화합물 357 내지 380을 제조하였다:
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
357
Figure 112007064898792-PCT00713
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 하이드로클로라이드(실시예 A74) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 511.4 512.2
358
Figure 112007064898792-PCT00714
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-피란-2-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A75) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 497.5 498.5
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
359
Figure 112007064898792-PCT00715
 [5-클로로-6-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 라세미-5-클로로-6-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A76) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 518.0 520.1 (37Cl) 518.2 (35Cl)
360
Figure 112007064898792-PCT00716
 라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A67) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 429.5 430.0
361
Figure 112007064898792-PCT00717
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A67) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 519.5 520.0
362
Figure 112007064898792-PCT00718
 라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A73) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 443.6 444.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
363
Figure 112007064898792-PCT00719
 [5-클로로-6-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 8-(6-클로로-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌-5-일)-3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥테인 트라이플루오로아세테이트(실시예 A77) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 595.0 597.2 (37Cl) 595.1 (35Cl)
364
Figure 112007064898792-PCT00720
 라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 라세미-5-(테트라하이드로-피란-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A73) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 533.5 534.3
365
Figure 112007064898792-PCT00721
 ((1S,4S)-5-클로로-6-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-(1S,4S)-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A78) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 545.0 547.2 (37Cl) 545.3 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
366
Figure 112007064898792-PCT00722
 [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A79) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 515.5 516.3
367
Figure 112007064898792-PCT00723
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A80) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 513.5 514.5
368 [5-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌(실시예 A81) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 487.5 488.0
369
Figure 112007064898792-PCT00725
 (5-사이클로프로필메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-사이클로프로필메톡시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A82) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 483.5 484.3
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
370
Figure 112007064898792-PCT00726
 [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A83) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 525.5 526.2
371
Figure 112007064898792-PCT00727
 (5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A84) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 516.5 517.3
372
Figure 112007064898792-PCT00728
 (5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-모폴린-4-일-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A84) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 552.5 553.3
373
Figure 112007064898792-PCT00729
 (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A80) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 459.6 460.1
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
374
Figure 112007064898792-PCT00730
 [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온 5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 테트라플루오로아세테이트(실시예 A80) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 549.5 550.2
375
Figure 112007064898792-PCT00731
 [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A85) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 548.0 550.2 (37Cl) 548.1 (35Cl)
376
Figure 112007064898792-PCT00732
 [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A85) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 494.0 496.1 (37Cl) 494.1 (35Cl)
실시예 번호 구조 계통명 출발 물질 계산된 MW 실측된 MW [M+H]+
377
Figure 112007064898792-PCT00733
 [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A86) 및 5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조산(실시예 B3) 531.5 532.0
378
Figure 112007064898792-PCT00734
 [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온 5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A86) 및 2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조산(실시예 B1) 477.6 478.0
379
Figure 112007064898792-PCT00735
 [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A86) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 567.5 568.2
380
Figure 112007064898792-PCT00736
 [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온 5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-2,3-다이하이드로-1H-아이소인돌 트라이플루오로아세테이트(실시예 A85) 및 5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-벤조산(CAS: 845616-42-4) 584.0 586.1 (37Cl) 584.0 (35Cl)
실시예 381
[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]-[2-(3- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00737
(2-클로로-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C4) 및 트라이뷰틸-[3-(트라이플루오로메틸)페닐]-스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 559.2 ([M+H]+, 100%).
실시예 382
[2-(4- 플루오로 - 페닐 )-5,7- 다이하이드로 - 피롤로[3,4-b]피리딘 -6-일]-[5- 메테인설폰일 -2-((S)-2,2,2- 트라이플루오로 -1- 메틸 - 에톡시 )- 페닐 ]- 메탄온
Figure 112007064898792-PCT00738
(2-클로로-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온(실시예 C4) 및 트라이뷰틸(4-플루오로페닐)스타난으로부터 실시예 A54(a)와 유사하게 제조하였다. 백색 고체. MS (m/e): 509.1 ([M+H]+, 100%).

Claims (26)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염:
    화학식 I
    Figure 112007064898792-PCT00739
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    Figure 112007064898792-PCT00740
    은
    Figure 112007064898792-PCT00741
    로 이루어진 군으로 부터 선택되는, 1 또는 2개의 추가적인 N-원자를 함유할 수 있는 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민이고, 이 때 방향족 또는 부분 방향족 이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자 하나는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00742
    로 이용될 수 있으며;
    R3 내지 R10은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    기 e)의 R' 및 R"'은 -(CH2)4-와 함께 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R, R', R" 및 R"'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1, R1', R1 " 및 R3 내지 R10에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거 나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    n, m, o, p, q, r, s 및 t는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IA
    Figure 112007064898792-PCT00743
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로 알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R3은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며;
    R1, R1', R1 " 및 R3에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저 급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    n은 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IB의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IB
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00745
    로 이용될 수 있으며;
    R4는 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1, R1', R1 " 및 R4에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또 는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    m은 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IC의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IC
    Figure 112007064898792-PCT00746
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로 알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00747
    로 이용될 수 있으며;
    R5는 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1, R1', R1 " 및 R5에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이 드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    o는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 ID의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 ID
    Figure 112007064898792-PCT00748
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로 알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자 하나는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00749
    로 이용될 수 있으며;
    R6은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    R 및 R'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1, R1', R1 " 및 R3 내지 R10에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    p는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IE의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IE
    Figure 112007064898792-PCT00750
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R7은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    기 e)의 R' 및 R"'은 -(CH2)4-와 함께 6원 고리를 형성할 수 있거나, 또는 R, R', R" 및 R"'은 서로 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고;
    R1, R1', R1 " 및 R7에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이 드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    q는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IF의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IF
    Figure 112007064898792-PCT00751
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R8은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    R1, R1', R1 " 및 R8에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저 급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    r은 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IG의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IG
    Figure 112007064898792-PCT00752
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R9는 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00753
    로 이용될 수 있으며;
    R1, R1', R1 " 및 R9에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저 급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    s는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화학식 IH의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 화합물:
    화학식 IH
    Figure 112007064898792-PCT00754
    상기 식에서,
    R1은 할로겐, -OR1', -SR1 ", 사이클로알킬, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 또는 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴이고;
    R1'/R1 "은 수소, 저급 알킬, 할로겐으로 치환된 저급 알킬, -(CH2)x-사이클로알킬 또는 -(CH2)x-아릴이며;
    R2는 -S(O)2-저급 알킬, -S(O)2NH-저급 알킬, NO2 또는 CN이며;
    R10은 수소, 하이드록시, 할로겐, =O, 저급 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 저급 알콕시, CN, NO2, NH2, 아릴; 산소, 황 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5- 또는 6-원 헤테로아릴; -NH-저급 알킬, -N(저급 알킬)2, 환상 아마이드, -C(O)-환상 아마이드, S-저급 알킬, -S(O)2-저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 할로겐으로 치환된 저급 알콕시; 하이드록시로 치환된 저급 알킬; -O-(CH2)y-저급 알콕시, -O(CH2)yC(O)N(저급 알킬)2, -C(O)-저급 알킬, -O-(CH2)x-아릴, -O-(CH2)x-사이클로알킬, -O-(CH2)x-헤테로사이클로알킬, -C(O)O-저급 알킬, -C(O)-NH-저급 알킬, -C(O)-N(저급 알킬)2, 2-옥시-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일 또는 3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일이며;
    이환상 아민의 추가적인 N-고리 원자는 그의 산화물 형태
    Figure 112007064898792-PCT00755
    로 이용될 수 있으며;
    R1, R1', R1 " 및 R10에 대해 정의된 모든 아릴-, 사이클로알킬-, 환상 아마이드, 헤테로사이클로알킬- 또는 5- 또는 6-원 헤테로아릴기는 치환되지 않거나, 또는 하이드록시, =O, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 할로겐으로 치환된 저급 알킬 및 저 급 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있으며;
    t는 1 또는 2이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 1 또는 2이다.
  10. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 R1이 OR1'이고, R1'이 제 1 항 또는 제 2 항에 정의된 바와 같은 화학식 IA의 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IA의 화합물:
    (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    라세미-(5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    (5,6-다이클로로-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로필설판일 -5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    4-아이소프로폭시-N-메틸-3-(5-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-카본일)-벤젠설폰아마이드,
    (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-클로로-6-메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    (5-클로로-6-에틸설판일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(5-메톡시-1,3-다이하이드로-아이 소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메틸-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-메톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-트라이플루오로메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티아졸-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2-메틸-피리딘-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(5-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티아졸-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    (5-에틸설판일-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-클로로-6-메톡시-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5- 메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    (5-플루오로-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-에톡시-6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    (2-사이클로프로필메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [2-(2,2-다이메틸-프로폭시)-5-메테인설폰일-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란 -4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-(3,3-다이플루오로-피페리딘-1-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에틸)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[(1R,5S)-5-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-메틸-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피리딘-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-페닐-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-(2-클로로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-3-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메틸-티오펜-2-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-(4-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-(3-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-(2-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-(3,5-다이플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3-메톡시-페닐)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-티오펜-2-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(4-메틸-티오펜-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-피라졸-1-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-클로로-6-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-퓨란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    라세미-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-클로로-6-(3-옥사-8-아자-바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
    라세미-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테 트라하이드로-피란-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    ((1S,4S)-5-클로로-6-2-옥사-5-아자-바이사이클로[2.2.1]헵트-5-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-(3-플루오로-옥세탄-3-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-[5-(3,3,3-트라이플루오로-프로폭시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    (5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    (5-플루오로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-[5-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온,
    [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-메탄온,
    [5-플루오로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온, 또는
    [5-클로로-6-(테트라하이드로-피란-4-일옥시)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-[5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-메탄온.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물로부터 선택되는, R1이 치환되지 않거나 치환된 페닐인 화학식 IA의 화합물:
    (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온,
    (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(3'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온,
    (5-클로로-6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일)-(4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-메탄온, 또는
    (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-[5-(테트라하이드로-피란-4-일)-1,3-다이하이드로-아이소인돌-2-일]-메탄온.
  13. 제 3 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IB의 화합물:
    (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    (2-아이소뷰톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((R)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    (3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(3-트라이플루오로메틸 -5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온,
    [3-(4-플루오로-페닐)-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(3-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일)-메탄온, 또는
    [2-(4-플루오로-페닐)-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-b]피리딘-6-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
  14. 제 4 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IC의 화합물:
    (2-사이클로뷰틸메톡시-5-메테인설폰일-페닐)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
    (4'-플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
    (3',4'-다이플루오로-4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3,3-펜타플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
    [5-메테인설폰일-2-(2,2,3,3-테트라플루오로-프로폭시)-페닐]-(6-트라이플루오로메틸-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온,
    [6-(4-플루오로-페닐)-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일]-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(6-모폴린-4-일-1,3-다이하이드로-피롤로[3,4-c]피리딘-2-일)-메탄온.
  15. 제 5 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 ID의 화합물:
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
    (4-메테인설폰일-바이페닐-2-일)-(2-트라이플루오로메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온,
    (2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-페닐)-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[ 3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온, 또는
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(2-메틸-5,7-다이하이드로-피롤로[3,4-d]피리미딘-6-일)-메탄온.
  16. 제 6 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IE의 화합물:
    1-(4-메테인설폰일-바이페닐-2-카본일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카보나이트릴,
    1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터,
    1-(2-아이소프로폭시-5-메테인설폰일-벤조일)-2,3-다이하이드로-1H-인돌-4-카복실산 메틸 에스터, 또는
    (4-브로모-2,3-다이하이드로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
  17. 제 7 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IF의 화합물:
    (5-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온,
    1-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-벤조일]- 1H-인돌-6-카보나이트릴,
    (6-클로로-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
    (4-브로모-인돌-1-일)-[5-메테인설폰일-2-(2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
  18. 제 8 항에 있어서,
    상기 화합물이 하기 화합물인 화학식 IG의 화합물:
    [5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-(5-나이트로-인다졸-1-일)-메탄온,
    (5-클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온, 또는
    (5,7-다이클로로-인다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온.
  19. 제 9 항에 있어서,
    상기 화합물이 (5,6-다이메틸-벤조이미다졸-1-일)-[5-메테인설폰일-2-((S)-2,2,2-트라이플루오로-1-메틸-에톡시)-페닐]-메탄온인 화학식 IH의 화합물.
  20. a) TBTU 같은 활성화제의 존재하에, 하기 화학식 IIA 내지 IIH로 이루어진 군으로부터 선택되는 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IA 내지 IH의 구조를 포함하는 하기 화학식 I의 화합물을 수득하거나, 또는 b) 수소화나트륨 같은 염기의 존재하에 하기 화학식 IVA, IVB, IVC 또는 IVD의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시켜, 하기 화학식 IA1, IB1, IC1 또는 ID의 화합물을 수득하고, 필요한 경우 수득된 화합물을 약학적으로 허용가능한 산 부가 염으로 전환시킴을 포함하는, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법:
    화학식 II
    Figure 112007064898792-PCT00756
    화학식 IIA
    Figure 112007064898792-PCT00757
    화학식 IIB
    Figure 112007064898792-PCT00758
    화학식 IIC
    Figure 112007064898792-PCT00759
    화학식 IID
    Figure 112007064898792-PCT00760
    화학식 IIE
    Figure 112007064898792-PCT00761
    화학식 IIF
    Figure 112007064898792-PCT00762
    화학식 IIG
    Figure 112007064898792-PCT00763
    화학식 IIH
    Figure 112007064898792-PCT00764
    화학식 III
    Figure 112007064898792-PCT00765
    화학식 I
    Figure 112007064898792-PCT00766
    화학식 IA
    Figure 112007064898792-PCT00767
    화학식 IB
    Figure 112007064898792-PCT00768
    화학식 IC
    Figure 112007064898792-PCT00769
    화학식 ID
    Figure 112007064898792-PCT00770
    화학식 IE
    Figure 112007064898792-PCT00771
    화학식 IF
    Figure 112007064898792-PCT00772
    화학식 IG
    Figure 112007064898792-PCT00773
    화학식 IH
    Figure 112007064898792-PCT00774
    화학식 IVA
    Figure 112007064898792-PCT00775
    화학식 IVB
    Figure 112007064898792-PCT00776
    화학식 IVC
    Figure 112007064898792-PCT00777
    화학식 IVD
    Figure 112007064898792-PCT00778
    화학식 V
    Figure 112007064898792-PCT00779
    화학식 IA1
    Figure 112007064898792-PCT00780
    화학식 IB1
    Figure 112007064898792-PCT00781
    화학식 IC1
    Figure 112007064898792-PCT00782
    상기 식에서,
    hal은 Br 또는 Cl로부터 선택되는 할로겐 기이고,
    나머지 치환기는 제 1 항에서 정의된 바와 같다.
  21. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 20 항에 따른 방법 또는 그의 등가 방법에 의해 제조되는 화합물.
  22. 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 화합물 및 약학적으로 적합한 부형제를 함유하는 약제.
  23. 제 22 항에 있어서,
    글라이신 흡수 저해제에 기초한 질병을 치료하기 위한 약제.
  24. 제 23 항에 있어서,
    상기 질병이 정신병, 통증, 기억 및 학습 면에서의 기능 장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머(Alzheimer's)병으로부터 선택되는 인지 과정이 손상된 다른 질병인 약제.
  25. 정신병, 통증, 기억 및 학습 면에서의 신경 변성 기능 장애, 정신분열증, 치매, 및 주의력 결핍 장애 또는 알쯔하이머병으로부터 선택되는 인지 과정이 손상된 다른 질병을 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 19 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  26. 본원에 기재된 바와 같은 발명.
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