[go: up one dir, main page]

MX2007009342A - Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidor del transportador 1 de glicina. - Google Patents

Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidor del transportador 1 de glicina.

Info

Publication number
MX2007009342A
MX2007009342A MX2007009342A MX2007009342A MX2007009342A MX 2007009342 A MX2007009342 A MX 2007009342A MX 2007009342 A MX2007009342 A MX 2007009342A MX 2007009342 A MX2007009342 A MX 2007009342A MX 2007009342 A MX2007009342 A MX 2007009342A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
dihydro
phenyl
isoindol
methanesulfonyl
methyl
Prior art date
Application number
MX2007009342A
Other languages
English (en)
Inventor
Emmanuel Pinard
Synese Jolidon
Roger David Norcross
Robert Narquizian
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=36090902&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MX2007009342(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of MX2007009342A publication Critical patent/MX2007009342A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/4035—Isoindoles, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/46—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with an oxygen atom in position 1
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos de la formula general I (ver formula I) en la que R1 es halogeno, -OR1', -SR1'', cicloalquilo, amida ciclica, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrogeno; R1????/R1???? son hidrogeno, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halogeno, -(CH2)x-cicloalquilo o -(CH2)x-arilo; R2 es -S(O)2-alquilo C1-6, -S(O)2NH-alquilo C1-6, NO2 o CN; (ver formula) es una amina biciclica aromatica o parcialmente aromatica, que puede contener uno o dos atomos de N adicionales, elegida entre el grupo formado por (ver formulas a), b), c), d), e), f), g) y h)) y en la que uno de los atomos adicionales del anillo N de la amina biciclica aromatica o parcialmente aromatica puede estar disponible en forma de oxido (ver formula); de R3 a R10 son hidrogeno, hidroxi, halogeno, =O, alquilo C1-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C1-6, CN, NO2, NH2, arilo, heteroarilo de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroatomos, elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrogeno, -NH-alquilo C1-6, -N(alquilo C1-6)2, amida ciclica, -C(O)-amida ciclica, S-alquilo C1-6, -S(O)2-alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido por halogeno, alcoxi C1-6 sustituido por halogeno, alquilo C1-6 sustituido por hidroxi, -O-(CH2)y-alcoxi C1-6, -O(CH2)yC(O)N(alquilo C1-6)2, -C(O)-alquilo C1-6, -O-(CH2)x-arilo, -O-(CH2)x-cicloalquilo, -O-(CH2)x- heterocicloalquilo, -C(O)O-alquilo C1-6, -C(O)-NH-alquilo C1-6, -C(O)-N(alquilo C1-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-ilo o 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; R???? y R???????? del grupo e) pueden formar junto con -(CH2)4- un anillo de seis miembros; o R, R????, R???? y R???????? con independiente entre si son hidrogeno o alquilo C1-6; y en la que todos los grupos arilo, cicloalquilo, amida ciclica, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 o 6 miembros definidos para R1, R1????, R1???? y de R3 a R10 pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =O, halogeno, alquilo C1-6, fenilo, alquilo C1-6 sustituido por halogeno y alcoxi C1-6; n, m, o, p, q, r, s y t son el numero 1 o 2; x es 0, 1 o 2; y es 1 o 2; y a las sales de adicion de acido farmaceuticamente aceptables de los mismos.

Description

FENIL-METANONAS SUSTITUIDAS POR HETEROCICLO COMO INHIBIDOR DEL TRANSPORTADOR 1 DE GLICINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos compuestos de la fórmula general I en la que R1 es halógeno, -OR1' , -SR1" , cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R1'/R1" son hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, - (CH2) x-cicloalquilo o - (CH2)x-arilo; R2 es -S (0) 2-alquilo inferior, -S (0) 2NH-alquilo inferior, N02 o CN; es una amina bicíclica aromática o parcialmente aromática, que puede contener uno o dos átomos de N adicionales, elegida entre el grupo formado por Ref.: 184191 - y en la que uno de los átomos adicionales del anillo N de la amina bicíclica aromática o parcialmente aromática N puede estar disponible en forma de este óxido .N+ X R3 a R10 son hidrógeno, hidroxi, halógeno, =0, alquilo inferior, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi inferior, CN, N02, NH2, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno, -NH-alquilo inferior, -N (alquilo inferior) 2, amida cíclica, -C(0) -amida cíclica, S-alquilo inferior, -S (0) 2-alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno, alcoxi inferior sustituido por halógeno, alquilo inferior sustituido por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi inferior, -0 ( CH2 ) yC ( 0 ) N ( alqui lo inferior)2, -C ( 0 ) -alquilo inferior, -0- ( CH2 ) x-ar ilo , 0- ( CH2 ) x-cicloa lqui lo , -0- ( CH2 ) x-het erocicloalqui lo , C (0) 0-alquilo inferior, -C ( 0 ) -NH-alqui lo inferior, C (O) -N ( alquilo inferior) 2, 2-oxi-5-aza-biciclo [ 2.2.1 ] hept-5- i lo o 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; R' y R" ' del grupo e) pueden formar junto con -(CH2) - un anillo de seis miembros; o R, R' , R' ' y R' ' ' con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo inferior; y en la que todos los grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R1" y de R3 a R10 pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =0, halógeno, alquilo inferior, fenilo, alquilo inferior sustituido por halógeno y alcoxi inferior; n, m, o, p, q, r, s y t son el número 1 ó 2; x es 0 , 1 ó 2 ; y es 1 ó 2 ; y a sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. Compuestos contemplados por la presente invención son los que se ajustan a las estructuras siguientes: (R3)n £> IB en las que se aplican las definiciones descritas anteriormente . La presente invención se refiere también a procesos para la obtención de estos compuestos, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización para el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Ahora se ha encontrado de modo sorprendente que los compuestos de la fórmula general I son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) y que tienen buena selectividad como inhibidores del transportador de glicina 2 (GlyT-2) . La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas - - positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp. Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000). Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28) , 44-51, 1999) . A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol.
- - Psychiatry 45, 668-679, 1999) . Además, los ratones transgénicos que expresan niveles reducidos de la subunidad NMDAR1 presentan anormalidades de comportamiento similares a las observadas en modelos de esquizofrenia inducidos farmacológicamente, confirmando al modelo en el que la actividad reducida del receptor de NMDA se traduce en un comportamiento similar a la esquizofrenia (Mohn, A.R. y col., Cell 98, 427-236, 1999) . La neurotransmisión del glutamato, en particular la actividad de receptor de NMDA, desempeña un papel crucial en la plasticidad sináptica, en el aprendizaje y en la memoria, de modo que los receptores de NMDA parece que sirven como palanca gradual para abrir el umbral de la plasticidad sináptica y la formación de memoria (Hebb, D.O., The organiza tion of behavior, Wiley, NY, 1949; Bliss, T.V. y Collingridge, G.L., Nature 361, 31-39, 1993). Los ratones transgénicos que sobreexpresan la subunidad NR2B de la NMDA presentan una mayor plasticidad sináptica y una capacidad superior para el aprendizaje y la memoria (Tang, J.P. y col., Nature 401, 63-69, 1999) . Por lo tanto, si un déficit de glutamato está implicado en la patofisiología de la esquizofrenia, cabría suponer que la mejora de la transmisión del glutamato, en particular mediante la activación del receptor de NMDA, producirá efectos no solo antipsicóticos, sino también de mejora - cognitiva . Se sabe que el aminoácido glicina tiene por lo menos dos funciones importantes en el SNC. Actúa como un aminoácido inhibidor, fijando los receptores de glicina sensibles a la estricnina e influyen en la actividad excitante, actuando como un co-agonista esencial del glutamato para la función de receptor del N-metil-D-aspartato (NMDA) . El glutamato se libera de un modo dependiente de la actividad en los terminales sinápticos, mientras que la glicina está aparentemente presente en un nivel más constante y parece que modula/controla el receptor en su respuesta al glutamato. Una de las vías más eficaces de controlar las concentraciones sinápticas del neurotransmisor consiste en influir en su reabsorción en las sinapsis. Los transportadores neurotransmisores, cuando se eliminan los neurotransmisores del espacio extracelular, pueden controlar su vida útil extracelular y, de este modo, modular la magnitud de la transmisión sináptica (Gainetdinov, R.R. y col., Trends in Pharm. Sci. 23(8), 367-373, 2002). Los transportadores de glicina, que forman parte del grupo del sodio y del cloruro de neurotransmisores transportadores, desempeñan un papel importante en la terminación de las acciones glicinérgicas post-sinápticas y en el mantenimiento de una baja concentración extracelular de glicina por reabsorción de la glicina en los terminales nerviosos presinápticos y envolviendo procesos guales finos.
Se han clonado dos genes distintos de transportadores de glicina (GlyT-1 y GlyT-2) de cerebro de mamífero, que permiten obtener transportadores con una homología del -50% en la secuencia de aminoácidos. El GlyT-1 presenta cuatro isoformas que surgen de un empalme alternativo y del uso de un promotor alternativo (la, lb, lc y ld) . Solamente se han encontrado dos de tales isoformas en el cerebro de roedores (GlyT-la y GlyT-lb) . El GlyT-2 presenta también un cierto grado de heterogeneidad. Se han identificado dos isoformas del GlyT-2 (2a y 2b) en cerebros de roedores. Se sabe que el GlyT-1 está ubicado en el SNC y en tejidos periféricos, mientras que el GlyT-2 es específico del SNC. El GlyT-1 tiene una distribución predominantemente glial y se ha encontrado no solo en zonas correspondientes a los receptores de glicina sensibles a la estricnina, sino también en zonas exteriores a los mismos, en las que se postula que intervienen en la modulación de la función del receptor del NMDA (López-Corcuera, B. y col., Mol. Mem. Biol. 18_, 13-20, 2001). Por lo tanto, una estrategia para mejorar la actividad de los receptores de NMDA consiste en elevar la concentración de glicina en el microentorno local de los receptores del NMDA sináptico inhibiendo el transportador de la GlyT-1 (Bergereon, R. y col., Proc. Nati. Acad. Sci. USA, 95, 15730-15734, 1998; Chen, L. y col., J. Neurophysiol . , 89 (2), 691- 703, 2003) . Los inhibidores de transportadores de glicina son idóneos para el tratamiento de trastornos neurológicos y neuropsiquiátricos . La mayoría de estados patológicos implicados son psicosis, esquizofrenia (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001), los trastornos del ánimo psicótico, por ejemplo los trastornos depresivos graves, los trastornos de ánimo asociados con trastornos psicóticos, por ejemplo la manía o depresión aguda asociada con trastornos bipolares y los trastornos de ánimo asociados con la esquizofrenia, (Pralong, E.T. y col., Prog. Neurobiol. 61_, 173-202, 2002), los trastornos autistas (Carlsson, M.L., J. Neural Transm. 105, 525-535, 1998), los trastornos cognitivos, tales como demencias, incluida la demencia resultante de la edad y la demencia senil del tipo Alzheimer, los trastornos de memoria en animales mamíferos, incluidos los humanos, los trastornos por déficit de atención y el dolor (Armer, R.E. y Miller, D.J., Exp. Opin. Ther. Patents 11 (4), 563-572, 2001). Por consiguiente, una mayor activación de los receptores de NMDA mediante la inhibición del GlyT-1 conduce a agentes que pueden tratar la psicosis, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades, en las que están alterados los procesos cognitivos, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula general I propiamente dichos, el uso de los compuestos de la fórmula I y de sus sales farmacéuticamente aceptables para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de enfermedades relacionadas con la activación de los receptores del NMDA mediante la inhibición del Glyt-1, su obtención, los medicamentos basados en un compuesto según con la invención y su producción así como el uso de los compuestos de la fórmula I para el control o prevención de enfermedades tales como la psicosis, la disfunción de la memoria y del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que están alterados los procesos cognitivos, tales como los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. Las indicaciones preferidas para el uso de los compuestos de la presente invención son la esquizofrenia, el trastorno cognitivo y la enfermedad de Alzheimer. Además, la invención abarca todas las mezclas racémicas, todos los enantiómeros correspondientes y/o isómeros ópticos.
Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que tiene de 1 a 6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo y similares. Los grupos alquilo preferidos son grupos de 1 - 4 átomos de carbono. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "cicloalquilo" indica un anillo carbonado saturado, que tiene de 3 a 6 átomos de carbono. Tal como se emplea en esta descripción, el término "heterocicloalquilo" indica un anillo carbonato saturado que contiene de 3 a 6 átomos de carbono, tal como se definido antes, y en el que por lo menos un átomo de carbono se ha reemplazado por un heteroátomo elegido entre el grupo formado por N, 0 y S. Los ejemplos de tales grupos son el tetrahidropiran-2-, -3- o -4-ilo, tetrahidrofurano-2- o -3-ilo, oxetan-3-ilo, [ 1, 4 ] dioxin-2-ilo y similares. Tal como se utiliza en esta descripción, el término "alquilo sustituido por halógeno" indica por ejemplo los grupos siguientes: CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3, CH2CHF2, CH2CH2F, CH2CH2CF3, CH2CH2CH2CF3, CH (CF3) CH2CH3, C [ (CH3) 2] -CF3, CH2CH2C1, CH2CF2CF3, CH2CF2CHF2, CF2CHFCF3, C(CH3)2CF3, CH(CH3)CF3 o CH(CH2F)CH2F. Son preferidos el CH2CF3, el CF3 y el CH(CH3)CF3.
El término "alcoxi inferior" indica un grupo saturado de cadena lineal o ramificada, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono ya definido antes y el grupo está unido a través de un átomo de oxígeno. El término "arilo" indica un anillo carbonado aromático de uno o dos ciclos, por ejemplo el fenilo, bencilo o naftilo.
- El término "amina cíclica" indica un grupo heterocicloalquilo, ya definido antes, en el que el átomo de N está unido al grupo bicíclico aromático o parcialmente aromático o al anillo fenilo, del modo definido en la reivindicación 1, por ejemplo la piperidina, piperazina, morfolina, tiomorfolina, di-oxo-tiomorfolina, pirrolidina, pirazolina, imidazolidina, azetidina y similares. Tales grupos pueden estar sustituidos por uno o varios sustituyentes, elegidos entre el grupo formado por halógeno, hidroxi, fenilo, alquilo inferior, alcoxi inferior y =0. El término "heteroarilo de 5 ó 6 miembros" indica por ejemplo furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo o similares. El término "sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables" abarca las sales de ácidos inorgánicos y orgánicos, por ejemplo del ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metano-sulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares. Los compuestos más preferidos de la fórmula I son los de la fórmula IA. Son compuestos especialmente preferidos de la fórmula IA aquellos, en los que R1 es OR1' y R1' tiene el significado definido anteriormente. Los siguientes compuestos específicos pertenecen a este grupo: (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, rae- (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 5-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, (5-cloro-6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, ( 5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (5-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, 4-isopropoxi-N-metil-3- (5-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol- - - 2-carbonil) -bencenosulfonamida, (5-cloro-6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (5-cloro-6-etilsulfanil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (5-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [ [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-metil-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [ [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 5-metoxi-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-trifluormetoxi-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (2-metil-piridin-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (5-metil-tiofen-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiazol-2-il-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, ( 5-etilsulfanil-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-meti1-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (5-fluor-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-etoxi-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- ( tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-meti1-etoxi) - - - fenil] - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [5- (tetrahidro-piran-4-íl) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (3, 3-difluor-piperidin-1-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (2, 2, 2-trifluor-etil ) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -[ (1R,5S) -5- (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5-metil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, - [5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- ( tetrahidro-piran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-piridin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 5-piridin-3-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-fenil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5- (2-cloro-fenil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiofen-3-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- ( -metil-tiofen-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (3-metil-tiofen-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (4-fluor-fenil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-(3-fluor-fenil)-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5- metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5- (2-fluor-fenil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5- (3, 5-difluor-fenil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiofen-2-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (4-metil-tiofen-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-pirazol-l-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[5-(2,2,2-trifluor-etoxi)-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-cloro-6- (tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, rae- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-cloro-6- (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-piran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, ( (lS,4S)-5-cloro-6-2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-meti1-etoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (3-fluor-oxetan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (3, 3, 3-trifluor-propoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2- - - il] -metanona, (5-fluor-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-fluor-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metañosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, [5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] -metanona o [5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metañosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] -metanona . Son también compuestos preferidos de la fórmula IA aquellos, en los que R1 es fenilo sin sustituir o sustituido, por ejemplo los compuestos siguientes: (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (4-metanosulfonil-bifeni1-2-il) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - ( 3 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) -metanona o (4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona. Son preferidos los siguientes compuestos de la fórmula IB: (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il) -metanona, (4 ' -fluor-4 -metanosulfonil-bifeni1-2-i1) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, - (3 ' , 4 ' -difluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3-tetrafluor-propoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metañosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-metil-3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il) -metanona, [3- (4-fluor-fenil) -5, 7-dihidro-pirrólo [3, 4-b] piridin-6-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il) -metanona o [2- (4-fluor-fenil) -5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona. Los compuestos preferidos de la fórmula IC son los siguientes : (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - ( 6-trifluormetil-l,3-dihidro-pirrolo[3,4-c]piridin-2-il) -metanona, - (4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) - (6-trifluormetil- 1, 3-dihidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-il) -metanona, (3 ' , ' -difluor-4-metanosulfonil-bifeni1-2-i1) - (6-trifluormetil-1, 3-dihidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - (6-trifluormetil-1, 3-dihidro-pirrolo [3,4-c]piridin-2-il)-metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3, 3-tetrafluor-propoxi) -fenil] - (6-trifluormetil-1, 3-dihidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-il) -metanona, [6- (4-fluor-fenil) -1, 3-dihidro-pirrolo [3, 4-c]piridin-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona o [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-pirrolo [3, 4-c] piridin-2-il) -metanona . Los compuestos específicos de la fórmula ID son los siguientes : [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidin- 6-il) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-6-il) -metanona, (4-metanosulfonil-bifenil-2-il) - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro- pirrólo [3, -d]pirimidin-6-il) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (2-metil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-d]pirimidin-6-il) -metanona o [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-metil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidin-6-il) -metanona. Los compuestos preferidos de la fórmula IE son: 1- (4-metanosulfonil-bifenil-2-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-4-carbonitrilo, 1- [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoil] -2, 3-dihidro-lH-indol-4-carboxilato de metilo, 1- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoil) -2, 3-dihidro-lH!-indol-4-carboxilato de metilo o (4-bromo-2, 3-dihidro-indol-l-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona. Los compuestos específicos de la fórmula IF son los siguientes: (5-bromo-indol-l-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona, 1- [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoil] -1H-indol-6-carbonitrilo, (6-cloro-indol-1-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor- 1-metil-etoxi ) -fenil ] -metanona o ( 4 -bromo-indol- l-il ) - [ 5-metanosul fonil-2- ( 2 , 2 , 2-trif luor-1-metil-etoxi ) -fenil ] -metanona . Los compuestos específicos de la fórmula IG son los siguientes: [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trif luor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-nitro- - - indazol-1-il) -metanona, (5-cloro-indazol-l-il) -[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metiletoxi) -fenil] -metanona o (5, 7-dicloro-indazol-l-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona . Un compuesto especifico de la fórmula IH es el siguiente: (5, 6-dimetil-benzoimidazol-l-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona. Los presentes compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica, por ejemplo, por un proceso descrito a continuación, que consiste en: a) hacer reaccionar compuesto de la fórmula ( het i X ?? elegida entre el grupo formado por IIG IIH - - n compuesto de la fórmula esencia de un agente activador, por ejemplo el TBTU, para obtener un compuesto de la fórmula que incluye las estructuras siguientes: en las que las definiciones se han establecido antes, b) hacer reaccionar compuesto de la fórmula en las que hal es un grupo halógeno, por ejemplo Br o Cl, con un compuesto de la fórmula en presencia de una base, por ejemplo hidruro sódico, para obtener un compuesto de las fórmulas en las que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente, y, si se desea, en convertir los compuestos obtenidos en sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la fórmula I pueden obtenerse con arreglo a las variantes de proceso que se describen anteriormente y a los siguientes esquemas de reacción 1 - 2. Los materiales de partida son productos comerciales, son compuestos conocidos por la bibliografía técnica química o son compuestos que pueden obtenerse con arreglo a métodos ya conocidos de la técnica. Se emplea la abreviatura siguiente: TBTU = (tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1,3, 3-tetrametiluronio) . Esquema de reacción 1 Obtención de compuestos de las fórmulas IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG v IH: en las que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente. Se trata un compuesto de la fórmula II (HA, IIB, IIC, IID, HE, IIF, IIG y IIH) con un compuesto de la fórmula III en presencia de TBTU y una base, por ejemplo la N-etildiisopropilamina, para obtener un compuesto de la fórmula I (IA, IB, IC, ID, IE, IF, IG y IH) .
Esquema de reacción 2 Obtención de compuestos de las fórmulas IA, IB, IC y ID, siendo R y R' de general formula I hidrógeno: en las que los sustituyentes tienen los significados definidos anteriormente. Se trata un compuesto de la fórmula IV (A, B, C y D) con un compuesto de la fórmula V en presencia de hidruro sódico para obtener un compuesto de la fórmula I (A, B, C y D) . Los ácidos de la fórmula III pueden obtenerse por varias vías, representadas en los esquemas de reacción 3-7.
- - Esquema de reacción 3 en la que X = halógeno Por ejemplo, los compuestos de la fórmula Illa, en la que R1' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2) x-cicloalquilo, pueden obtenerse por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un alcohol de la fórmula R1'?H, opcionalmente en presencia de una sal de cobre, por ejemplo el Cu(I)Br, y una base, por ejemplo la trietilamina (esquema 3), a temperatura elevada. Esquema de reacción 4 Illa Como alternativa pueden obtenerse los compuestos de la fórmula Illa, en la que R1 es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2) x-cicloalquilo, por reacción de un compuesto hidroxi de la fórmula VII con un alcohol de la fórmula R OH, en las condiciones de reacción de - - Mitsunobu en presencia de una fosfina, por ejemplo la trifenilfosfina o la difenil-2-piridilfosfina, y un azadicarboxilato de dialquilo, por ejemplo el azadicarboxilato de dietilo o el azodicarboxilato de di-tert-butilo, para obtener los compuestos intermedios de la fórmula VIII, y posterior hidrólisis en presencia de una base acuosa, por ejemplo el hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio (esquema de reacción 4) . Esquema de reacción 5 en la que X = halógeno Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula IHb, en la que R1' es alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por halógeno o - (CH2) x-cicloalquilo, por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con un tiol de la fórmula R1'SH, opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o carbonato sódico (esquema de reacción 5), a temperatura elevada.
- - Esquema de reacción 6 en la que X = halógeno Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula lile, en la que R1 es un grupo heterocicloalquilo que contiene un átomo de N, por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula VI con una amina de la fórmula: CNH opcionalmente en presencia de una base, por ejemplo el carbonato de cesio, carbonato potásico o carbonato sódico (esquema de reacción 6), a temperatura elevada. Esquema de reacción 7 Pueden obtenerse los compuestos de la fórmula IHd por reacción de un compuesto halogenado de la fórmula IX con ariltributil-estaño, en las condiciones de reacción de Stille y en presencia de un catalizador de paladio, por ejemplo el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) , para obtener compuestos intermedios de la fórmula X, y posterior - - hidrólisis en presencia de una base acuosa, por ejemplo el hidróxido potásico, hidróxido sódico o hidróxido de litio (esquema de reacción 7) . Los materiales de partida sustituidos por halógeno y sustituidos por hidroxilo de las fórmulas VI, VII y IX (según se representa en los esquemas de reacción 3-7) son productos comerciales, son compuestos conocidos por la bibliografía química, o son compuestos que pueden obtenerse aplicando una gran variedad de métodos bien conocidos de la técnica. Los compuestos bishalogenados de la fórmula IVa, en la que R3 y R4 son H, pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Esquema de reacción 8 Por ejemplo, pueden obtenerse los compuestos de las fórmulas IVA, IVB, IVC y IVD por reacción de un compuesto orto-dimetilado de las fórmulas XIA, XIB, XIC y XID, respectivamente, con una N-halo-succinimida, por ejemplo con la N-bromo-succinimida (esquema de reacción 8). Esquema de reacción 9 Como alternativa pueden obtenerse los compuestos de las fórmulas IVA, IVB, IVC y IVD por reacción de un compuesto ort o-dihidroximet i lado de la fórmula XII (XIIA, XIIB, XIIC y XIID) con un agente clorante, por ejemplo el cloruro de tionilo (esquema de reacción 9) .
- Los compuestos ort o-dimet i lados y dihidroximet i lados de las fórmulas XI (A, B, C y D) y XII (A, B, C y D) representados en los esquemas de reacción 8 y 9 son productos comerciales, son compuestos ya conocidos de la bibliografía química o son compuestos que pueden obtenerse por un gran número de métodos bien conocidos de la técnica, Los compuestos amida de la general V pueden obtenerse por métodos bien conocidos de la técnica. Esquema de reacción 10 Por ejemplo, los compuestos de la general general V pueden obtenerse por reacción de compuestos ácidos de la fórmula III con un agente activante, por ejemplo el cloruro de oxalilo y posterior tratamiento con hidróxido amónico (esquema de reacción 10) . Esquema de reacción 11 Obtención de compuestos de las fórmulas HA, IIB, IIC y IID, en las que R y R' son hidrógeno.
Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas HA, HB, HC y HD pueden obtenerse por reacción de compuestos ftalimida de la fórmula XIII (A, B, C y D) en presencia de un agente reductor, por ejemplo el complejo de borano-THF (esquema de reacción 11) . Los compuestos ftalimida de la fórmula XIII (A, B, C y D) (representado en el esquema de reacción 11) son productos comerciales, son compuestos conocidos de la bibliografía química o son compuestos que pueden obtenerse por un gran número de métodos ya conocidos de la técnica.
- Esquema de reacción 12 Obtención de compuestos de las fórmulas HA, HB, IIC y H D ácido tri- Como alternativa, los compuestos de las fórmulas HA, HB, HC y HD pueden obtenerse por reacción de compuestos bis-halogenados de la fórmula IV (A, B, C y D) en presencia de trifenilmetilamina y una base, por ejemplo la diisopropiletilamina, para obtener los compuestos intermedios de la fórmula XIV (A, B, C y D) y posterior desprotección en presencia de un ácido, por ejemplo el ácido trifluoracético (esquema de reacción 12) . En el caso, en el que los compuestos de la fórmula general II contengan grupos funcionales reactivos (p.ej. sustituyentes halógeno o sustituyentes tioéter) en R3, R4 o R5, pueden efectuarse las reacciones ulteriores ya sea en los compuestos de la fórmula II (A, B, C, D) , ya sea en los - - compuestos de la fórmula II cuyo átomo de nitrógeno se haya protegido (p.ej. con Boc o trifilo), ya sea en los compuestos de la fórmula I, con el fin de modificar los sustituyentes de R3 a R6. Los ejemplos de tales reacciones incluyen las interconversiones de grupos funcionales (p.ej. el cambio de estado de oxidación, por ejemplo el paso de un sustituyente tioéter a sulfona) , las reacciones de adición mediadas por catalizadores organometálicos (paladio, cobre) (p.ej. reacciones de adición de Stille, Suzuki o Buchwaid en el caso en el que haya un sustituyente halógeno reactivo) . Tales reacciones pueden llevarse a cabo aplicando una gran variedad de métodos bien conocidos de la técnica y a continuación se describen ejemplos específicos que podrán tomarse como referencia. En el caso en que tales reacciones se realicen en compuestos de la fórmula II, en la que el átomo de nitrógeno esté protegido (p.ej. con Boc o con trifilo), a continuación se realizará la desprotección de los grupos protectores en medio ácido (p.ej. HCl, o ácido trifluoracético) . Además, las aminas bicíclicas aromáticas o parcialmente aromáticas pueden obtenerse en forma de sus óxidos ' N X por oxidación de un compuesto de la fórmula I con el ácido 3-cloroperbenzoico en diclorometano y agitación de la mezcla a temperatura ambiente durante unas 72 horas .
Aislamiento y purificación de los compuestos El aislamiento y purificación de los compuestos y productos intermedios descritos en este documento pueden llevarse a cabo, si se desea, mediante un procedimiento adecuado de separación o purificación, por ejemplo, filtración, extracción, cristalización, cromatografía de columna, cromatografía de capa fina, cromatografía de capa gruesa, cromatografía de líquidos preparativa de alta o baja presión o una combinación de estos procedimientos. Los ejemplos ilustrativos específicos de los procedimientos de separación y aislamiento se encontrarán con relación a las obtenciones y ejemplos descritos a continuación. Sin embargo, pueden aplicarse obviamente otros procedimientos equivalentes de separación o aislamiento. Las mezclas racémicas de compuestos quirales de la fórmula I pueden separarse mediante cromatografía HPLC quiral. Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos de la fórmula I pueden convertirse en las correspondientes bases libres por tratamiento por lo menos con una cantidad estequiométrica de una base idónea, por ejemplo el hidróxido sódico o potásico, el carbonato potásico, el bicarbonato sódico, amoníaco y similares. Los compuestos de la fórmula I y sus sales de adición de ácido farmacéuticamente utilizables poseen propiedades farmacológicas valiosas. Se ha encontrado en concreto que los - - compuestos de la presente invención son buenos inhibidores del transportador de glicina 1 (GlyT-1) . Se investigan los compuestos con arreglo al ensayo que se describe a continuación. Soluciones y materiales Medio DMEM completo: mezcla nutriente F-12 (Gibco Life-technologies) , suero fetal bovino (FBS) al 5%, (Gibco Life technologies), penicilina/estreptomicina al 1% (Gibco Life technologies), higromicina: 0.6 mg/ml (Gibco Life technologies) , glutamina 1 mM (Gibco Life technologies) Tampón de absorción (UB) : NaCl 150 mM, Hepes-tris 10 mM, pH 7.4, CaCl2 1 mM, KCl 2.5 mM, MgS04 2.5 mM, (+) -D-glucosa 10 mM. Células Flp-in™-CHO (Invitrogen n° de catálogo: R758-07) transfectadas de forma estable con cDNA de mGlyTlb. Ensayo de inhibición de la absorción de glicina (mGlyT-lb) En el día 1 se depositan en placas de cultivo de 96 hoyos las células de mamífero (Flp-in™-CH0) , transfectadas con cDNA de mGlyT-lb, con una densidad de 40.000 células/hoyo en medio F-12 completo, sin higromicina. En el día 2, se aspira el medio y se lavan las células dos veces con tampón de absorción (UB) . A continuación se incuban las células a 22°C durante 20 min (i) sin competidor potencial, (ii) con glicina no radiactiva 10 mM, o (iii) con una concentración de - - un inhibidor potencial. Se utiliza un abanico de concentraciones del potencial inhibidor para generar datos para calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC50, la concentración de competidor que inhibe en un 50% la absorción de la glicina) . Después se añade de inmediato una solución que contiene la glicina- [H3] 60 nM (11-16 Ci/mmol) y glicina no radiactiva 25 µM. Se incuban las placas con agitación suave y se interrumpe la reacción pos aspiración de la mezcla y lavado (tres veces) con UB enfriado con hielo. Se usan las células con el líquido de centelleo, se agitan durante 3 horas y se realiza el recuento de la radiactividad de las células en un contador de centelleo. Los compuestos más preferidos tienen un valor de IC50 (µM) del GlyT-1 < 0.05.
- - - - Los compuestos de la fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse por vía oral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. Sin embargo, la administración puede efectuarse también por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones inyectables. Los compuestos de la fórmula I pueden procesarse con excipientes inorgánicos u orgánicos, farmacéuticamente inertes para la producción de las preparaciones farmacéuticas. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales soporte para tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa. Los vehículos idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas y los polioles semisólidos y líquidos y similares. Sin embargo, dependiendo de la naturaleza del ingrediente activo puede que no sea necesario el uso de soportes en el caso de las cápsulas de gelatina blanda. Los materiales soportes idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares. Los vehiculos idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales o hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Las preparaciones farmacéuticas pueden contener además conservantes, solubilizantes, estabilizantes, humectantes y emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromas, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, agentes enmascarantes y antioxidantes. Pueden contener además otras sustancias terapéuticamente valiosas. Los medicamentos que contienen un compuesto de la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, al igual que un proceso para su producción que consiste en incorporar uno o varios compuestos de la fórmula I y/o sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos y, si se desea, una o varias sustancias adicionales terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con uno o varios excipientes terapéuticamente inertes.
- - Las indicaciones más preferidas con arreglo a la presente invención son aquellas que incluyen los trastornos del sistema nervioso central, por ejemplo el tratamiento o prevención de la esquizofrenia, del trastorno cognitivo y de la enfermedad de Alzheimer. La dosificación puede variar dentro de amplios límites y obviamente tendrá que ajustarse a los requisitos individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos se toma en consideración una dosificación de 0.01 a 1000 mg de un compuesto de la fórmula general I al día, o de la cantidad correspondiente de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La dosificación diaria podrá administrarse en una dosis única o dividirse en varias subdosis, y, además, podrá rebasarse el límite superior indicado, si se considera indicado. Formulación de tabletas (granulación húmeda) : 1. Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2, 3 y 4 y se granulan con agua purificada. 2. Se seca el granulado a 50°C. 3. Se pasa el granulado por un molino idóneo. 4. Se añade el elemento 5 y se mezcla durante tres minutos; se comprime en una prensa apropiada. Formulación de cápsulas: 1. Procedimiento de fabricación: 1. Se mezclan los elementos 1, 2 y 3 en una mezcladora apropiada durante 30 minutos. 2. Se añaden los elementos 4 y 5 y se mezclan durante 3 minutos. 3. Se envasa en cápsulas adecuadas. Descricpción detallada de la invención Los siguientes ejemplos ilustran la presente invención pero no se pretende con ello limitar el alcance de la misma. En los ejemplos se emplean las abreviaturas siguientes: n-Boc-piperazina : 1-piperazinacarboxilato de tert-butilo, Oxona®: (peroximonosulfato potásico) 2KHS05»KHS04'K2S04, TBTU: tetrafluorborato de 2- (lH-benzotriazol-1-il) -1, 1, 3, 3-tetrametiluronio. Obtención de compuestos intermedios Ejemplo Al 6-cloro-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina A 25.4 mmoles de 5-amino-6-cloroisoindolina-l, 3-diona (comercial, CAS: 5566-48-3) se les añaden 127 mmoles de complejo de borano-THF y se agita la mezcla resultante a 80°C durante 16 h. Después se enfría la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se interrumpe la reacción añadiendo por goteo 50 ml de metanol. Se agita a temperatura ambiente durante 30 min, se añaden 50 ml de ácido clorhídrico concentrado y se agita la mezcla resultante a 80°C durante 30 min, después se enfría a temperatura ambiente y se concentra con vacío. Se basifica el residuo por adición de una solución acuosa concentrada de hidróxido sódico. Se recogen los cristales resultantes por filtración, se lavan sucesivamente con agua, una pequeña cantidad de acetona y una pequeña cantidad de éter y después se secan con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e): 171.1 ({C137}M+H+, 40%), 169.2 ({C135}M+H+, 100%).
- Ejemplo A2 3-bromo-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina a) 5-bromo-2, 3-bis-bromometil-piridina Se mantiene en ebullición a reflujo durante 4 horas una mezcla de 2.8 mmoles de 5-bromo-2, 3-dimetil-piridina (CAS: 27063-90-7), 5.61 mmoles de N-bromosuccinimida y 0.06 mmoles de AIBN en 5 ml de tetraclorometano. A continuación se enfría la mezcla a t.a., se filtra y se concentra el líquido filtrado con vacío, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo, que se usa en el paso siguiente sin más purificación. b) 3-bromo-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina Se agita a 60°C durante 2 h una mezcla de 0.87 mmoles de 5-bromo-2, 3-bis-bromometil-piridina, 1.1 mmoles de tritilamina y 2.61 mmoles de DIPEA en 3 ml de DMF. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío. Se recoge el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato - magnésico, se filtran y se concentran con vacío. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/diclorometano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 243.4 (ion trifilo, 100%). (c) 3 -bromo- 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina A una solución a 0°C de 0.18 mmoles de 3-bromo-ß-t rit il- 6 , 7 -dihidro-5H-pirrolo [ 3 , 4 -b ] piridina en 0.5 ml de cloroformo y 0.5 ml de metanol se le añade por goteo 1 ml de ácido t r i f luoracé t ico . Después de agitar a 0 ° C durante 5 minutos y a t.a. durante 30 minutos se concentra la mezcla reaccionante. Se recoge el residuo en agua/éter y se añade 1 ml de HCl ÍN. Se extrae la fase acuosa con éter (2 veces) , después se basifica con NaOH 5N y se extrae con diclorometano (3 veces) . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 199.0 (M+, 100%) . Ejemplo A3 clorhidrato del 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol - ¡a) 5-cloro-6-yodo-isoindol-l, 3-diona A una suspensión agitada de 96.1 mmoles de 5-amino-6-cloroisoindolina-1, 3-diona (comercial, CAS: 5566-48-3) en 170 ml de agua se le añade por goteo a 10°C una solución de 11 ml de ácido sulfúrico concentrado en 50 ml de agua. Se enfria la mezcla a 5°C, se le añade por goteo una solución de 120 mmoles de nitrito sódico en 40 ml de agua y se continúa la agitación a 0°C durante 90 min. Después se añade por goteo durante 40 min una solución de 327 mmoles de yoduro potásico en 80 ml de agua manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante entre 0 y 5°C. Después se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y seguidamente se calienta a 35°C durante 45 min y a 60°C durante 30 min, luego se enfria de nuevo a temperatura ambiente y se diluye con tetrahidrofurano/acetato de etilo (1/2). Se separan las fases y se lava la fase orgánica sucesivamente con una solución acuosa de tiosulfito sódico y salmuera y se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se suspende de nuevo el residuo en 300 ml de diclorometano, se agita a temperatura ambiente durante 10 min y se recogen los cristales resultantes por filtración, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón. EM (m/e): - 308.9 ({CA'}M+, 35^ 306.9 ({C1 3J5D i} .M.+\ 100%) ¡b) 5-cloro-6-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al a partir de la 5-cloro-6-yodo-isoindol-l,3-diona y complejo de borano-THF. Sólido blanco mate. EM (m/e): EM (m/e): 282.0 ({C137}M+H+, 35%), 279.9 ({C135}M+H+, 100%) . (c) 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una suspensión agitada de 10.4 mmoles de 5-cloro-6-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol en 30 ml de diclorometano se le añaden 12.5 ml de (Boc)20 y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 16 h. Se concentra con vacio la solución resultante y se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate. EM (m/e) : 326.0 ({C13 }[M+H- Me2C=CH2]+, 35%), 324.0 ({Cl35} [M+H- Me2C=CH2]+, 100%). (d) 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (Véase J. Am. Chem. Soc. 118 (30), 7215-7218, 1996.) A una suspensión agitada de 2.63 mmoles de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 20 ml de tolueno se le añaden 0.24 mmoles de 2- (diciclohexilfosfino) bifenilo, 0.08 mmoles de complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio-cloroformo y 3.68 mmoles de tert-butóxido sódico y se agita la mezcla a 110°C durante 2 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. EM (m/e): 325.2 ({C137}M+H+, 35%), 323.2 ({C135}M+H+, 100%). (e) clorhidrato del 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Cl A una suspensión agitada de 0.12 mmoles de 5-cloro-6-pirrolidin-l-il-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 1 ml de dioxano se le añaden 1.86 mmoles una solución de cloruro de hidrógeno (4 M en dioxano) y se agita la mezcla a 90°C durante 2 h. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón que se emplea en el paso siguiente - - sin más purificación. EM (m/e) : 325.2 ({C137}M+H+, 35%) , 323.2 ({C135}M+H+, 100%) . Ejemplo A4 clorhidrato del 5-cloro-6-metil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (Bibliografía: Tetrahedron Lett. 40, 2719-2722, 1999) A una suspensión agitada de 1.58 mmoles de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) en 3 ml de N-metilpirrolidona se le añaden 0.05 mmoles de complejo de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio-cloroformo y 0.32 mmoles de trifenilfosfina y se agita la mezcla a 50°C durante 10 min. Después se añaden 0.16 mmoles de yoduro de cobre (I) y se agita la mezcla a 50°C durante 10 min más. Finalmente se añaden 3.48 mmoles de tetrametil-estaño y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava dos veces con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (m/e): 214.1 ({C137}[M+H- Me2C=CH2]+, 35%), 212.0 ( {Cl35} [M+H- Me2C=CH2]+, 100%) . - (b) clorhidrato del 5-cloro-6-metil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol Cl Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir del 5-cloro-6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Sólido gris. EM (m/e): 170.1 ({C17}M+H+, 35%), 168.3 ({C135}M+H+, 100%). Ejemplo A5 clorhidrato del 5-cloro-6-etilsulfanil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo L :XXA: (Bibliografía: Org. Lett. 4_(20), 3517-3520, 2002) A una suspensión agitada de 0.66 mmoles de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) en 5 ml de isopropanol se le añaden 1.32 mmoles de etilenglicol, 0.07 mmoles de yoduro de cobre (I), 1.32 mmoles de carbonato de cesio, 0.13 mmoles de 1, 20-fenantrolina y 3.29 mmoles de etil-mercaptano y se agita la mezcla reaccionante a 120°C durante 1 h. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se purifica - - el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 260.0 ({C137}[M+H- Me2C=CH2]+, 42%), 258.1 ({Cl35} [M+H- Me2C=CH2]+, 100%). (b) clorhidrato del 5-cloro-6-etilsulfanil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir del 5-cloro-6-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Sólido blanco mate. EM (m/e): 216.2 ({C137}M+H+, 42%), 214.2 ({C135}M+H+, 100%) . Ejemplo A6 5-cloro-6-metoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol clorhidrato (a) 5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (Bibliografía: Org. Lett. 4(6), 973-976, 2002) A una suspensión agitada de 1.84 mmoles de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) en 7 ml de metanol se le añaden 0.18 mmoles de yoduro de cobre (I), 3.69 mmoles de carbonato de cesio y 0.37 rpmoles de 1, 20-fenantrolina y se agita la mezcla - - reaccionante a 140°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente rojo. EM (m/e) : 230.2 ({Cl37} [M+H- Me2C=CH2]+, 42%), 228,2 ( {Cl35} [M+H- Me2C=CH2]+, 100%). (b) clorhidrato del 5-cloro-6-metoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindo1 CIH Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir del 5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Sólido blanco mate. EM (m/e) : 186.1 ({C137}M+H+, 30%), 184.1 ({C135}M+H+, 100%) . Ejemplo A7 clorhidrato del 5-cloro-6-etanosulf onil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6-etanosulf onil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.61 mmoles de 5-cloro-6-etilsulfanil- 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A5(a)) en 5 ml de diclorometano se le añaden 1.51 mmoles de ácido 3-cloroperoxibenzoico y se agita la mezcla reaccionante a 50°C durante 90 - min. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con diclorometano y se lava sucesivamente con una solución acuosa de carbonato sódico y con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e): 292.0 ({Cl37} [M+H-Me2C=CH2]+, 44%), 290.0 ({Cl35} [M+H- 100%). (b) clorhidrato del 5-cloro-6-etanosulf onil-2, 3-dihidro-lH-isoindol CIH Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir de 5-cloro-6-etanosulfonil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Sólido gris. EM (m/e): 248.1 ({C137}M+H+, 30%), 246.2 ({C135}M+H+, 100%) . Ejemplo A8 2 -cloro- 6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina (a) 2-cloro-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 6-cloro-2, 3-bis-clorometil-piridina (CAS: 220001-94-5) y - trifenilmetilamina. Espuma ligera amarilla. EM (m/e) : 397.0 ( [MH+, 100%) . (b ) 2 -cloro- 6 , 7-dihidro-5H-pirrolo [ 3 , 4 -b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 2-cloro-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina y ácido trifluoracético. Sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 154. 9 ( [M+, 100%) . Ej emplo A9 2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-carbonitrilo (a) 2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-carbonitrilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 2 , 3-bis-bromometil-benzonitrilo (CAS: 66126-18-9) y trifenilmetilamina. Espuma amarilla. (b) 2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-carbonitrilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-4-carbonitrilo y ácido trifluoracético. Sólido ligeramente marrón. Ej emplo A10 5-pirrolidin-l-il-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a ) 5-pirrolidin-l-il-l , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo O ttHP" Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-bromo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (CAS: 201940-08-1) y pirrolidina. Sólido anaranjado. EM (m/e): 289.2 (M+H+, 100%). (b) 5-pirrolidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir de 5-pirrolidin-l-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Aceite marrón. EM (m/e): 189.6 (M+H+, 100%) . Ejemplo All clorhidrato del 5-etilsulfanil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (Bibliografía: Tetrahedron 6_0_, 7397-7403, 2004) A una suspensión agitada de 1.34 mmoles de 5-bromo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2 -carboxilato de tert-butilo (CAS: 201940-08-1) en 2 ml de dioxano se le añaden 0.03 mmoles de 1 , 1 ' -bis ( di i sopropil fos f ino ) ferroceno , 0.03 mmoles de acetato de paladio, 1.61 mmoles de tert-butóxido sódico y 2.68 mmoles de etanotiol y se agita la mezcla a 100°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de et ilo/tet rahidrofurano y se lava con salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. (b) 5-etilsulfanil-2, 3-dihidro-lH-isoindol clorhidrato Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir de 5-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y HCl. Sólido ligeramente marrón.
- - EM (m/e): 216.3 ( [M+H+, 100%). Ejemplo A12 5-cloro-6-fluor-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 1, 2-bis-bromometil-4-cloro-5-fluor-benceno Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (a) a partir de l-cloro-2-fluor-4 , 5-dimetil-benceno (CAS: 116850-30-7) y NBS. Aceite marrón. (b) 5-cloro-6-fluor-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 1, 2-bis-bromometil-4-cloro-5-fluor-benceno y trifenilmetilamina. Aceite marrón. (c) 5-cloro-6-fluor-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-cloro-6-fluor-2-tritil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol y ácido trifluoracético . Sólido ligeramente marrón.
- - Ejemplo A13 6-trifluormeti1-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina (a) 4 , 5-bis-clorómetil-2-trifluormetil-piridina A una suspensión de 2.5 mmoles de (5-hidroximetil-2-trifluormetil-piridin-4-il) -metanol (CAS: 765298-25-7) en 3 ml de diclorometano que se está a temperatura ambiente se le añaden por goteo 12.5 mmoles de cloruro de tionilo. Después de 1 hora se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Se disuelve el residuo en diclorometano y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite ligeramente amarillo (rendimiento: 66%). EM (m/e): 243.0 (M-H, 100%) . (b) 6-trifluormetil-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-pirrólo [3, 4-c] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 4 , 5-bis-clorometil-2-trifluormetil-piridina y trifenilmetilamina. Sólido blanco. (c) 6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 6-trifluormetil-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina y ácido trifluoracético. Sólido blanco mate. Ejemplo A14 2-trifluormeti1-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina (a) 6-trifluormetil-piridina-2 , 3-dicarboxilato de dimetilo Se agita a temperatura ambiente durante 10 minutos una mezcla de 245 mmoles de ácido periódico y 1.1 mmoles de tricloruro de rutenio hidratado en 40 ml de acetonitrilo y 40 ml de tetracloruro de carbono. Se le añaden por goteo durante 2.5 horas 17 mmoles de 2-trifluormetil-quinolina (CAS: 1701-38-8). Se mantiene la temperatura por debajo de 45°C mediante el enfriamiento ocasional con un baño de hielo. Una vez finalizada la adición se enfria la mezcla reaccionante a 0o C - - y se extrae 3 veces con acetato de etilo, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se disuelve el residuo en 65 ml de N, N-dimetilformamida. Se añaden 48 mmoles de carbonato de cesio y después 97 mmoles de yoduro de metilo. Después de agitar a temperatura ambiente durante una noche, se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae con acetato de etilo. Se purifica el compuesto en bruto, resultante de la concentración, por cromatografía (Si02; acetato de etilo / n-heptano 1:4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de liquido amarillo. Rendimiento: 37%. EM (m/e) : 264.0 (MH+, 44%) . (b) (3-hidroximetil-6-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol Se enfria a 0°C una solución de 6 mmoles de 6-trifluormetil-piridina-2 , 3-dicarboxilato de dimetilo en 10 ml de metanol. Se le añaden 12 mmoles de borhidruro sódico y 6 mmoles de cloruro calcico y se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se enfria de nuevo la mezcla reaccionante a 0°C, se neutraliza por adición de 5 ml de ácido clorhídrico acuoso 3M. Se concentra la mezcla, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía (Si02; - - acetato de etilo / n-heptano 1:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo. Rendimiento: 72%. EM (m/e) : 208.1 (MH+, 100%) . (c) 2-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrólo [3, 4-b] piridina Se enfria a 0°C una solución de 7 mmoles de (3-hidroximetil-6-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol en 20 ml de diclorometano. Se le añaden 0.15 mmoles de 4-(N,N-dimetilamino) -piridina y 15 mmoles de cloruro de mesilo y después se añaden cuidadosamente 28 mmoles de trietil-amina . Después de agitar la mezcla reaccionante durante 1 hora a 0°C, se extrae con diclorometano, se seca y se concentra. Se disuelve el mesilato en bruto en 10 ml de N, N-dimetilformamida, se trata con 21 mmoles de DIPEA y 9 mmoles de trifenil-metilamina y se mantiene a 60°C durante una noche. Se concentra la mezcla resultante, se diluye con agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se purifica el compuesto en bruto por cromatografía (Si02; acetato de etilo / n-heptano 1:4), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite viscoso amarillo. Rendimiento: 37%. (d) 2-trifluormeti1-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 2-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina y ácido trifluoracético . Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 189.3 ( [M+H+, 100%). Ejemplo A15 6-trifluormetil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina (a) ácido 4-fluor-5-trifluormetil-ftálico A una solución agitada de 2.34 mmoles de l-fluor-4,5-dimetil-2-trifluormetil-benceno (CAS: 116850-000) en 14 ml de ácido acético glacial se le añaden por goteo 2.5 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después se añaden 16.4 mmoles de óxido de cromo (VI) en pequeñas porciones, enfriando la mezcla reaccionante con un baño de hielo. Después se retira el baño de enfriamiento y se continúa la agitación a temperatura ambiente durante 16 h. A continuación se vierte la mezcla reaccionante sobre agua y se extrae la mezcla dos veces con tetrahidrofurano. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con - salmuera, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido gris, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. EM (m/e): 250.9 ([M-H]", 100%). (b) 5-amino- 6-trif luormet il-isoindol-1, 3 -diona A una solución agitada de 2.14 mmoles de ácido 4-fluor-5-trif luormet il-f tálico en 7 ml de N-metilpirrolidona se le añaden 4.28 mmoles de urea, se calienta la mezcla a 140°C durante 2 h y después a 160°C durante 4 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y salmuera. Se seca lá fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se tritura el residuo en éter/pentano (1/1) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo. EM (m/e) : 229.1 ( [M-H]", 100%) . (c) 6-trifluormetil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-ilamina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al - a partir de la 5-amino-6-trifluormetil-isoindol-1, 3-diona y un complejo de borano-tetrahidrofurano. Sólido amarillo. EM (m/e) : 203.3 ( [M+H+, 100%) . Ejemplo A16 3-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina (a) (3-hidroximetil-5-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol A una suspensión de 9.06 mmoles de 3-trifluormetil-5H-furo[3, 4-b]piridin-7-ona (CAS: 765298-32-6) en 40 ml de etanol que está a temperatura ambiente se le añaden en porciones 19.9 mmoles de borhidruro sódico. Después de 30 minutos se enfria la mezcla reaccionante a 0°C, se le añade HCl 2N hasta pH = 1 y se elimina el disolvente con vacio. Se recoge el residuo en agua, se neutraliza la mezcla con NaOH ÍN y después se satura con NaCl. Se ext,rae la fase acuosa 6 veces con diclorometano. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento: 92%) . EM (m/e) : 230.1 (M+Na, 100%) . (b) 2, 3-bis-clorometil-5-trifluormetil-piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A13 (a) a partir de ( 3-hidroximetil-5-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol y cloruro de tionilo. Aceite rojo. EM (m/e): 243.1 ( [M-H+, 100%). (c) 3-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrólo [3, 4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 2, 3-bis-clorometil-5-trifluormetil-piridina y trifenilmetilamina. Sólido blanco. EM (m/e): 431.3 ( [MH+, 100%) . (d) 3-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] _p-.—i.r—id.in...a...
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 3-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina y ácido trifluoracético . Aceite amarillo. EM (m/e): 189.4 ( [M+H+, 100%).
- - Ejemplo A17 4-fluor-6-trifluormeti1-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 3-fluor-N, N-diisopropil-5-trifluormeti1-benzamida A una suspensión de 15.9 mmoles de ácido 3-fluor-5- ( tri f luormet i 1 ) benzoico en 20 ml de tolueno que contienen 2 gotas de DMF se le añaden a 0°C 79.7 mmoles de cloruro de tionilo. Se calienta la mezcla a 85°C durante 5 horas. Se elimina cuidadosamente el disolvente con vacio. Se disuelve el liquido incoloro en 25 ml de diclorometano y se enfria 0°C. Se le añaden por goteo 63.8 mmoles de di i sopropi lamina . Se deja calentar la mezcla a t.a. Después de 1 hora se elimina el disolvente con vacio. Se recoge el residuo en acetato de etilo y se lava dos veces con agua. Se extraen las aguas de los lavados una vez con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 85%) . EM (m/e) : 291.9 (M+, 100%) . - - (b) 3-fluor-2-formil-N, N-diisopropil-5-trifluormetil-benzamida Un matraz de 200 ml de capacidad, seco, que contiene 20 ml de éter de dietilo se enfria a -75°C y entonces se le añaden sucesivamente 22.15 mmoles de diisopropilamina, 22.15 mmoles de 1.6M n-butil-litio en hexano y una solución de 14.77 mmoles de 3-fluor-N,N-diisopropil-5-trifluormetil-benzamida en 20 ml de éter de dietilo. Se agita la mezcla a -75°C durante 2 horas. Se le añaden por goteo 2.9 ml de DMF. Después de agitar la mezcla reaccionante durante una hora más, se calienta y se agita a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se interrumpe la reacción con 100 ml de ácido cítrico del 10% y se extrae 3 veces con éter. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 90%). EM (m/e): 320.1 (M+H+, 100%). (c) 4-fluor-6-trifluormetil-3H-isobenzofuran-l-ona A una solución de 5.39 mmoles de 3-fluor-2-formil-N, N-diisopropil-5-trifluormetil-benzamida en 17 ml de etanol se - le añaden en porciones 5.39 mmoles de borhidruro sódico. Se mantiene la temperatura en 30°C con un baño de agua. Después se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 50 minutos y luego se enfria con un baño de agua. Se destruye el exceso de borhidruro sódico añadiendo HCl 2N. Se elimina el etanol con vacio. Se recoge el residuo en 25 ml de HCl 6N y se mantiene en ebullición a reflujo a 120°C durante 2 horas. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se extrae 3 veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 71%) . EM (m/e) : 220.2 (M+, 100%) . (d) (2-fluor-6-hidroximetil-4-trifluormetil-fenil) -metanol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A16 (a) a partir de 4-fluor-6-trifluormetil-3H-isobenzofuran-1-ona y borhidruro sódico. Aceite incoloro. EM (m/e): 225.1 ( [M+H+, 100%). - - ¡e) 4-flúor-6-trifluormetil-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A14 (c) a partir del (2-fluor-6-hidroximetil-4-trifluormetil-fenil) -metanol . Aceite amarillo. (f) 4-fluor-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 4-fluor-6-trifluormetil-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol y ácido trifluoracético . Aceite amarillo. EM (m/e) : 206.1 ( [M+H+, 100%) . Ejemplo A18 5-trifluormetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) N, N-diisopropil-4-trifluormeto i-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(a) a partir de ácido 4- (trifuorometoxi) -benzoico. Aceite amarillo. EM (m/e): 290.2 ([M+H]+, 100%). - - (b¡ 2-formil-N, N-diisopropil-4-trifluormetoxi-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17 (b) a partir de N, N-diisopropil-4-trifluormetoxi-benzamida. Aceite amarillo. EM (m/e): 318.1 ([M+H]+, 100%). (c) 5-trifluormetoxi-3H-isobenzofuran-1-ona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(c) a partir de 2-formil-N, N-diisopropil-4-trifluormetoxi-benzamida. Agujas blancas. EM (m/e): 219.1 ([M+H]+, 100%). (d) (2-hidroximetil-5-trifluormetoxi-fenil) -metanol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A16(a) a partir de 5-trifluormetoxi-3H-isobenzofuran-l-ona . Aceite incoloro. (e) 5-trifluormetoxi-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo - A14 (c) a partir del (2-hidroximetil-5-trifluormetoxi-fenil) metanol. Aceite ligeramente rojo. (f) 5-trifluormetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-trifluormetoxi-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol. Aceite marrón oscuro. Ejemplo A19 5-difluormetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindolina, sal de ácido trifluoracético (a) 5-difluormetoxi-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo XJOX J- Se agita a 65°C durante una noche una mezcla que contiene 0.68 mmoles de 5-hidroxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (CAS: 226070-47-9), 0.68 mmoles de carbonato potásico y 0.68 mmoles de clorodifluoracetato de etilo en 1.5 ml de DMF. Después se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua y entonces se separa la fase orgánica se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de - silice (eluyente: n-heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 40%). (b) 5-difluormetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindolina, sal de ácido trifluoracético Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5-difluormetoxi-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo empleando el ácido trifluoracético en lugar del ácido clorhídrico. Aceite marrón oscuro. Ejemplo A20 2-metil-3-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridina (a) diisopropilamida del ácido 6-metil-5-trifluormetil-piridina-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(a) a partir del ácido 6-metil-5-trif luormetil-piridina-2-carboxilico (CAS: 855916-28-8) . Aceite amarillo. EM (m/e) : 289.1 ([M+H]+, 100%) . - (b) diisopropilamida del ácido 3-formil-6-metil-5-trifluormetil-piridina-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(b) a partir de la diisopropilamida del ácido 6-met i 1- 5-tr i fluormet i l-piridina-2 -carboxi lico .
Aceite amarillo. EM (m/e) : 316.9 ([M+H]+, 100%) . (c) 2-metil-3-trifluormetil-5H-furo [3, 4-b] piridin-7-ona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17 (c) a partir de la diisopropilamida del ácido 3-formil-6-metil-5-trifluormetil-piridina-2-carboxilico . Sólido blanco.
EM (m/e): 218.1 ([M+H]+, 100%). (d) ( 3-hidroximetil-6-metil-5-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A16(a) a partir de la 2-metil-3-trifluormetil-5H-furo [3, 4-b]piridin-7-ona. Sólido blanco. EM (m/e): 222.1 ([M+H]+, 100', (e) 2, 3-bis-clorometil-6-metil-5-trifluormetil-piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A13(a) a partir del (3-hidroximetil-6-metil-5-trifluormetil-piridin-2-il) -metanol . Aceite incoloro. EM (m/e): 257.0 ( [M+H]+, 100%) . (f ) 2-metil-3-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de 2, 3-bis-clorometil-6-metil-5-trifluormetil-piridina. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 445.1 ( [M+H]+, 100%) . (g) 2-metil-3-trifluormeti1-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3,4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de la 2-metil-3-trifluormetil-6-tritil-6, 7- - dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina. Ligero aceite amarillo. EM (m/e) : 202.8 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A21 rac-5-metil-3-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina (a) diisopropilamida del ácido 3-acetil-5-trifluormetil-piridina-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(b) a partir de la diisopropilamida del ácido 5- t r i f luormet i 1-pi r idina-2 -carboxil ico (CAS: 765298-31-5) y N-met oxi-N-me t ilacet amida en lugar de dimetilformamida. Sólido anaranjado. EM (m/e) : 317.1 ( [M+ H] +, 100%) . (b) rac-5-metil-3-trifluormetil-5H-furo [3, 4-b] piridin-7-ona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17 (c) a partir de la diisopropilamida del ácido 3-acetil-5-trifluormetil-piridina-2-carboxilico . Sólido blanco. EM (m/e): 217.1 ([M+H]+, 100%). (c) rac-1- (2-hidroximetil-5-trifluormetil-piridin-3-il) -etanol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A16(a) a partir de rac-5-metil-3-trifluormetil-5H-furo [3, 4-b]piridin-7-ona. Aceite incoloro. EM (m/e): 222.2 ([M+H]+, 100%) . (d) rac-5-metil-3-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A14 (c) a partir del rac-1- (2-hidroximetil-5-trifluormetil-piridin-3-il) -etanol . Aceite amarillo. (e) rac-5-metil-3-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de la rac-5-metil-3-trifluormetil-6-tritil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-b] piridina . Aceite amarillo. EM (m/e): 203.3 ([M+H]+, 100%).
Ejemplo A22 6-cloro-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina (a) 6-cloro-N, N-diisopropil-nicotinamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(a) a partir del ácido 2 -cloropir idina-5-carboxilico. Aceite amarillo. EM (m/e) : 241.3 ([M+H]+, 100%) . (b) 6-cloro-4-formil-N, N-diisopropil-nicotinamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(b) a partir de N , N-di i sopropi 1-4 -t r i f luormetoxi-benzamida . Aceite amarillo. EM (m/e) : 269.2 ( [M+H] +, 100%) . (c) 6-cloro-lH-furo[3,4-c] piridin-3-ona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17(c) a partir de la 6-cloro-4 - formi 1-N , N-di i sopropi 1 -ni cot inamida . Sólido blanco. - (d) (6-cloro-4-hidroximetil-piridin-3-il) -metanol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A16(a) a partir de 6-cloro- 1H- f uro [ 3 , 4 -c] piridin-3-ona . Sólido blanco. EM (m/e) : 172.0 ([M-H] , 100%) . (e) 6-cloro-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-pirrolo [3, 4-c] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A14(c) a partir del ( 6-cloro-4 -hidroximetil -pir idin-3 - i 1 ) -me t anol . Espuma blanca. (f) 6-cloro-2, 3-dihidro-lH-pirrolo[3, 4-c] piridina Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 6-cloro-2 - 1 r i t i 1-2 , 3-dihidro-lH-pirrolo [ 3 , 4 -c ] pir idina . Sólido blanco. EM (m/e) : 155.1 ([M+H]+, 100%) .
Ejemplo A23 5- (4-metil-tiazol-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se agita a 70°C durante 6 horas una mezcla que contiene 5.03 mmoles de 5-bromo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (CAS: 201940-08-1), 16.6 mmoles de carbonato potásico, 5.5 mmoles de bis (pinacolato) diboro y 0.15 mmoles del aducto de 1, 1-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) y diclorometano en 15 ml de DMF desgasificada. Se elimina el disolvente con vacio. Se agita el residuo en 30 ml de diclorometano. Se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el aceite en bruto a través de un cartucho de 50 g de Flashpack (eluyente: heptano/AcOEt ) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 63%). EM (m/e): 346.1 ( [M+H]+, 100%) . (b) 5- (4-metil-tiazol-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo - Se agita a 90°C durante 43 horas una mezcla que contiene 3.2 mmoles de 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo, 15.9 mmoles de carbonato potásico, 3.8 mmoles de 2-yodo-4-metil-tiazol (CAS: 34203-25-3) y 0.1 mmoles de tetrakistrifenilfosfina en 11 ml de DMF desgasificada. Se elimina el disolvente con vacio. Se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la mezcla dos veces con agua. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S04, se filtran y se elimina el disolvente con vacio. Se purifica el aceite en bruto a través de un cartucho de 50 g de Flashpack (eluyente: heptano/ AcOEt), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 36%) . EM (m/e) : 316.1 (M+, 100%) . (c) 5- ( 4-metil-tiazol-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- ( 4 -met i 1-tia zol -2 - i 1 ) -1 , 3-dihidro-isoindol -2 -carboxilato de tert-butilo y empleando ácido tr i f luoracético en lugar de ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e) : 217.1 ([M+H]+, 100%) .
- - Ejemplo A24 5- (2-metil-piridin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (2-metil-piridin-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se agita a 100°C durante 1.5 horas una mezcla que contiene 1.4 mmoles de 5- (4,4, 5, 5-tetrametil-[l,3,2]dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo, 4.8 mmoles de fluoruro potásico, 1.4 moles de 4-cloro-2-picolina (comercial) y 0.03 mmoles de bis (tri-tert-butilfosf ina) paladio en 5 ml de dioxano desgasificado. Se elimina el disolvente con vacio. Se recoge el residuo en acetato de etilo. Se lava la mezcla dos veces con agua. Se extrae la fase acuosa una vez con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con Na2S0, se filtran y se elimina el disolvente con vacio. Se purifica el aceite en bruto a través de un cartucho de 20 g de Flashpack (eluyente: heptano /AcOEt) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento: 69%). EM (m/e): 311.2 ([M+H]+, 100%). (b) 5- (2-metil-piridin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (2-metil-piridin-4-il) -1, 3-dihidro- - isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y empleando ácido trifluoracético en lugar de ácido clorhídrico. Sólido marrón.
EM (m/e): 211.0 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A25 5- ( 5-metil-tiofen-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (5-metil-tiofen-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A23(b) a partir de 5- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1 , 3, 2] dioxaborolan- 2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y 4-bromo-2-metiltiof eno (comercial) . Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 315.2 ([M]+, 100%) . (b) 5- (5-metil-tiofen-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir de 5- ( 5-met il-t iof en-3-il ) -1 , 3-dihidro- i soindol-2 -carboxilato de tert-butilo y empleando ácido t r i f luoracét ico en lugar de ácido clorhídrico. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e) : 216.1 ( [M + H] +, 100% ) .
Ejemplo A26 5- (5-metil-tiazol-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (5-metil-tiazol-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A23(b) a partir de 5- (4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [ 1, 3, 2 ] dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y 2-yodo-5-metil-tiazol (CAS: 847547-16-4). Sólido amarillo. EM (m/e) : 317.0 ( [M]+, 100%) . (b) 5- (5-meti1-tiazol-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (5-metil-tiazol-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de? tert-butilo y empleando ácido trifluoracético en lugar de ácido clorhídrico. Goma marrón.
EM (m/e): 217.0 ([M+H]+, 100%).
Ejemplo A27 5-tiazol-2-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-tiazol-2-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A23(b) a partir de 5- ( 4 , 4 , 5 , 5-t et rame t il-[1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y 2 -yodo- t ia zol (CAS: 3034-54-6) . Aceite amarillo. EM (m/e) : 303.1 ([M+H]+, 100%) . (b) 5-tiazol-2-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5-t iazol-2-il-l , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilat o de tert-butilo y empleando ácido t r i f luoracét ico en lugar de ácido clorhídrico.
Goma amarilla. EM (m/e) : 202.8 ([M+H]+, 100%) .
- Ejemplo A28 2-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo [3, 4-d] pirimidina a) 3- [1-dimetilamino-met- (Z) -ilideno] -4-oxo-pirrolidina-1-carboxilato de tert-butilo Se mantiene a 60 °C durante una noche una solución de 13.5 mmoles de N-BOC-3-pirrolidona y 13.5 mmoles de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal en 50 ml de N, N-dimetilformamida. Se interrumpe la reacción por adición de 50 ml de agua y se extrae la mezcla 3 veces con acetato de etilo. Se seca el extracto con sulfato magnésico y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto en forma de aceite amarillento. Rendimiento = 90% . EM (m/e) : 241.4 ( [M+H] +, 100%) . b ) 2 -trif luormet il-5 , 7-dihidro-pirrolo [ 3 , 4 -d] pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo Se prepara una solución fresca de etanolato sódico por disolución de 182 mg de sodio en 50 ml de etanol. A esta solución se le añaden 7.9 mmoles de 3- [1-dimetilamino-met- (Z) -ilideno] -4-oxo-pirrolidina-l-carboxilato de tert-butilo y 7.9 mmoles de trifluoracetamidina y se mantiene la mezcla en ebullición a reflujo durante una noche. Se - concentra la solución resultante, se hidroliza y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Por cromatografía (gel de silice; acetato de etilo / heptano) se obtiene el compuesto epigrafiado en un rendimiento de 44%.
EM (m/e): 290.3 ([M+H]+, 40%). c) trifluoracetato de 2-trifluormetil-6, 7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-d] pirimidina Se disuelven 3.4 mmoles de 2-trifluormetil-5,7-dihidro-pirrolo[3,4-d]pirimidina-6-carboxilato de tert-butilo en una mezcla de 20 ml de diclorometano y 3 g de ácido trifluoracético. Se mantiene la mezcla a 45° C durante 3 horas y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ceroso. Rendimiento = 100%. EM (m/e) : 190.3 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A29 4-trifluormetil-2 , 3-dihidro-lH-indol a) dimetil- [ (E) -2- (2-nitro-6-trifluormetil-fenil) -vinil] -amina Se mantiene a 120 °C durante una noche una solución de 17 - mmoles de 2-metil-3-nitrobenzotrifluoruro y 43 mmoles de N,N-dimetilformamida-dimetilacetal en 30 ml de N,N-dimetilformamida . Se concentra la mezcla reaccionante con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en bruto. Rendimiento = 83%. EM (m/e): 261.1 ([M+H]+, 90%). b) 4-trifluormetil-lH-indol Se disuelven 7.7 mmoles de dimetil- [ (E) -2- (2-nitro-6-trifluormetil-fenil) -vinil] -amina en 20 ml de metanol. Se añaden 200 mg de paladio al 5% sobre carbón y se hidrogena la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y presión atmosférica. Cuando ya no se consuma más hidrógeno (aprox. 3 horas), se filtra la mezcla reaccionante, se concentra y se disuelve en éter de dietilo. Se lava la fase orgánica con ácido clorhídrico 2 M y salmuera y se concentra, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillento. Rendimiento = 58%. EM (m/e): 184.9 ([M+H]+, 100%). c ) 4 -tri f luormetil-2 , 3-dihidro-lH-indol Se disuelven 4.4 mmoles de 4-trif luormetil-lH-indol en 8 ml de ácido acético. Se añaden de una vez 8.8 mmoles de cianoborhidruro sódico y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 3.5 horas. Se le añaden 20 ml de agua. Se trata la mezcla reaccionante con hidróxido sódico acuoso del 40% hasta pH básico. Por extracción con acetato de etilo se obtiene el compuesto epigrafiado en bruto en forma de sólido ceroso amarillento. Rendimiento = 76%. EM (m/e): 188.4 ( [M+H]+, 97%) . Ejemplo A30 2, 3-dihidro-lH-indol-4 -carbonitrilo Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo A29c) , partiendo del 4-cianoindol . Rendimiento = 15%. EM (m/e): 144.1 ([M]+, 53%). Ejemplo A31 rac-5-cloro-3-metil-2 , 3-dihidro-lH-indol Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo A29c) , partiendo del 4-metilindol . Rendimiento = 49%. EM (m/e): 133.1 ([M]+, 80%).
- Ejemplo A32 2- (2, 3-dihidro-lH-indol-4-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo A29c) , partiendo de la 2- (lH-Indol-4-iloxi) -N, N-dimetil-acetamida. Rendimiento = 36%. EM (m/e): 221.1 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A33 4-cloro-5-metoxi-2, 3-dihidro-lH-indol Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo A29c) , partiendo del 4-cloro-5-metoxi-2 , 3-dihidro-lH-indol (CA = [68935-48-8]). Rendimiento = 42%. EM (m/e): 184.1 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A34 (2, 3-dihidro-lH-indol-4-il) -metanol Se obtiene este compuesto de modo similar al descrito en el ejemplo A29c) , partiendo de 4-formil-indol . Rendimiento = 81%. EM (m/e): 150.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A35 clorhidrato del 5-etilsulfanil-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) ácido 4-yodo-5-trifluormetil-ftálico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A15(a) a partir de l-yodo-4 , 5-dimetil-2-trifluormetil-benceno (CAS: 165323-73-9) y óxido de cromo (VI). Sólido gris. EM (m/e) : 359.0 ( [M-H]", 100%) . (b) 5-yodo-6-trifluormetil-isoindol-1, 3-diona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A15 (b) a partir de ácido 4-yodo-5-trifluormetil-ftálico y urea. Sólido marrón. EM (m/e): 339.9 ([M-H]", 100%). (c) 5-yodo-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol - Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al a partir de 5-yodo-6-t rif luormet il-isoindol-1 , 3-diona y un complejo de borano-tetrahidrofurano. Sólido marrón. EM (m/e) : 314.0 ( [M+ H+, 100%) . (d) 5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(c) a partir de 5-yodo- 6- tri f luormet il-2 , 3 -dihidro- lH-i soindol y dicarbonato de di -tert-butilo .
Sólido blanco. EM (m/e) : 358.0 ( [M+H-Me2C=CH2 ] +, 100%) . (e ) 5-etilsulfanil-6Arif luormetil-1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A5(a) a partir de 5 -yodo- 6- tri f luormet i 1- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2 -carboxi lato de tert-butilo y etil-mercaptano. Sólido blanco. EM (m/e) : 292.1 ([M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (f) clorhidrato del 5-etilsulfanil-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5-etilsulfanil-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido amarillo. EM (m/e): 284.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A36 trifluoracetato de 5-fluor-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 4-fluor-5-trifluormetil-ftalato de dimetilo A 7.93 mmoles de ácido 4-fluor-5-trifluormetil-ftálico (ejemplo A15(a)) en 20 ml de metanol se les añaden 1.19 mmoles de ácido sulfúrico conc. y se calienta la mezcla a reflujo durante 2 dias. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se diluye con acetato de etilo y se lava sucesivamente con una solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico y salmuera. Luego se separan las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, - - obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 54%). EM-EI (m/e): 280.1 (M+, 5%), 249.1 ( [M-MeO]+, 100%) . (b) (4-fluor-2-hidroximetil-5-trifluormetil-fenil) -metano] A 23.6 mmoles de LiAlH4 en 10 ml de THF se les añade por goteo durante 5 min una solución de 3.93 mmoles de 4-fluor-5-trifluormetil-ftalato de dimetilo en 5 ml de THF. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y después se calienta a 50°C durante 20 min. Se interrumpe la reacción mediante la adición por goteo de 8 ml de acetato de etilo, se agita a 50°C durante 15 min más y después se enfria a temperatura ambiente y se acidifica hasta pH 1 mediante la adición por goteo de HCl acuoso 5 M. Después se reparte la mezcla entre acetato de etilo y salmuera, se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de silice (eluyente: métanol/diclorometano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 57%). EM (m/e): 283.1 ( [M+OAc) ]~, 100%), 223.1 ( [M-H]", 20%) . - (c) 5-fluor-6-trifluormetil-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol A una mezcla de 1.56 mmoles de (4-fluor-2-hidroximetil-5-trifluormetil-fenil) -metanol y 0.08 mmoles de DMAP en 5 ml de diclorometano se le añaden por goteo a 0°C 3.28 mmoles de cloruro de metanosulfonilo y 6.25 mmoles de trietilamina. Se agita la mezcla a 0°C durante 1 h y después se calienta y se enfria con agua. Se extrae la mezcla con diclorometano, se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se disuelve el residuo en DMF y entonces se le añaden sucesivamente 4.68 mmoles de N, N-diisopropiletilamina y 2.03 mmoles de trifenilmetilamina. Se calienta la mezcla a 60°C durante 1 dia y después a 80°C durante un dia más. A continuación se enfria la tmezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de silice (eluyente: acetato de etilo/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco amorfo (rendimiento: 23%). EM-EI (m/e): 370.1 ([M-Ph]+, 100%). - - (d) trifluoracetato de 5-fluor-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol A una mezcla de 0.33 mmoles de 5-fluor-6-t rif luormet il-2-trit il-2 , 3-dihidro- lH-isoindol en 1.5 metanol y 1.5 ml de cloroformo se le añaden por goteo a 0°C 1.63 mmoles de ácido tr i f luoracético y seguidamente se agita la mezcla a t.a. durante 3 h, después se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 100%) . EM-EI (m/e) : 206.1 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A37 clorhidrato del 5-cloro-6-piperidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6-piperidin-l-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-cloro- 6-yodo- 1 , 3 -dihidro-isoindol-2-carboxilat o de tert-butilo (ejemplo A3(c)) - y piperidina. Sólido amarillo. EM (m/e) : 339.1 ({C137}M+H+, 29%) , 337.1 ({C135}M+H+, 100%) . (b) clorhidrato del 5-cloro-6-piperidin-l-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5-cloro- 6-piper idin-1 -i 1 -1 , 3-dihidro- i soindol-2 -carboxi la t o de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e) : 239.2 ({C137}M+H+, 35%), 237.1 ({C135}M+H+, 100%) . Ejemplo A38 clorhidrato del 5- (2-metoxi-etoxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al a partir de la 5-yodo-isoindol-l, 3-diona (CAS: 98556-60-6) y un complejo de borano-tetrahidrofurano. Sólido marrón. EM (m/e) : 246.1 ( [M+H+, 100%) . - - (b ) 5-yodo-l , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(c) a partir del 5-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol y dicarbonato de di-tert-butilo. Sólido blanco. EM (m/e): 290.0 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (c) 5- (2-metoxi-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y 2-metoxietanol . Sólido blanco. EM (m/e): 237.9 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (d) clorhidrato del 5- (2-metoxi-etoxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol Cl Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (2-metoxi-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2- carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco. EM (m/e): 194.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A39 clorhidrato de la 1- (2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -pirrolidin-2-ona (a) 5- (2-Oxo-pirrolidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (Bibliografía: J. Am . Chem. Soc. 123, 7727-7729, 2001) A una suspensión agitada de 0.58 mmoles de 5-yodo- 1 , 3-dihidro-i soindol-2 -carboxi lato de tert-butilo (ejemplo A38(b)) en 4 ml de dioxano se le añaden 0.12 mmoles de yoduro de cobre (I), 1.74 mmoles de carbonato potásico, 0.17 mmoles de trans-1 , 2 -diaminociclohexano y 2.90 mmoles de 2 -pir rolidona y se agita la mezcla reaccionante a 140°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 247.3 ( [M+H-Me2C=CH2 ] + , 100%) . (b) clorhidrato de la 1- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -pirrolidin-2-ona c? Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5- (2-oxo-pirrolidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco mate. EM (m/e): 203.4 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A40 clorhidrato del 5-isopropoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-isopropoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3,8 (b) ) y 2-propanol. Sólido blanco. EM (m/e): 222.1 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) clorhidrato del 5-isopropoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo - - A3(e) a partir del 5-isopropoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e): 178.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A41 clorhidrato del 5-etoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-etoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir del 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y etanol. Sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 208.1 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) clorhidrato del 5-etoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5-etoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e): 164.4 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A42 clorhidrato del 5- (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (4, 4-difluor-piperidin-1-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir del 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y del clorhidrato de la 4,4-difluorpiperidina. Sólido amarillo. EM (m/e): 339.1 ([M+H]+, 100%) . (b) clorhidrato del 5- (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (4 , 4-difluor-piperidin-1-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 239.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A43 clorhidrato del 5-etoxi-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-etoxi-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir del 5-yodo- 6-t r i f luorme t i 1-1 , 3-dihidro- i soindol-2 -carboxilato de tert-butilo (ejemplo A35(d)) y e t il-mercapt ano . Sólido blanco. EM (m/e) : 276.3 ( [M+H-Me2C=CH2 ] + , 100%) . (b) clorhidrato del 5-etoxi-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5-et oxi- 6-t r i f luorme ti 1 - 1 , 3-dihidro-isoindol-2 -carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco. EM (m/e) : 232.1 ( [M+H] +, 100%) . Ejemplo A44 clorhidrato del 5-cloro-6-morfolin-4-il-2 , 3-dihidro-lH-isoindol - (a) 5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir del 5-cloro- 6-yodo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3 (c) ) y morfolina. Sólido amarillo. EM (m/e) : 341.3 ({C137}M + H+, 20%) , 339.1 ({C135}M + H+, 100%) . (b) clorhidrato del 5-cloro-6-morf olin-4-il-2 , 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5 - c 1 o r o - 6 -mo r f o 1 i n- 4 -i 1 - 1 , 3 -di h i dr o - i s o i ndo 1 - 2 - ca rbox i 1 a t o de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco mate. EM (m/e) : 241.4 ({C137}M+H+, 52%) , 239.3 ({Cl35}M+H+, 100% ) .
Ej emplo A45 clorhidrato del 5-etil- 6-trif luormetil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol ( a ) 5-tri f luormetil-6-vinil-l , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0. 61 mmoles de 5-yodo-6-trifluormetil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A35 (d) ) en 3 ml de dioxano se le añaden 0.04 mmoles de acetato de paladio (II) y 0.18 mmoles de trifenilarsina y se agita la mezcla a t. a. durante 10 min. Después se le añaden 0. 91 mmoles de viniltributilestannano y se calienta la mezcla a 100 °C durante 16 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si0 , heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 93%) . EM (m/e) : 258.0 ( [M+H- Me2C=CH2] +, 100%) . (b) 5-etil-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.54 mmoles de 5-trifluormeti1-6-vinil- - - l,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 50 ml de metanol se le añaden 50 mg de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno (presión positiva: 0.6 bar) durante 72 h. Después se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 20%). EM (m/e): 260.0 ( [M+H- (c) clorhidrato del 5-etil-6-trif luormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5-etil-6-trif luormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco. EM (m/e) : 216.4 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A46 clorhidrato del 5-morf olin-4-il-6-trif luormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-morf olin-4-il-6-trif luormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo )X - Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir del 5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A35(d)) y morfolina. Sólido blanco. EM (m/e): 373.0 ([M+H]+, 100%). (b) clorhidrato del 5-morfolin-4-il-6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol Cl Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5-morf olin-4-il-6-trif luormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco mate. EM (m/e) : 273.0 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A47 1- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -etanona A una solución agitada de 0.72 mmoles de 5-yodo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) en 3 ml de dioxano se le añaden 0.05 mmoles de acetato de paladio (II) y 0.22 mmoles de trif eni larsina y se agita la mezcla a t.a. durante 10 min. Luego se le añaden 1.01 mmoles de 1- - etoxivinilt ribut ilestannano y se calienta la mezcla a 100°C durante 16 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el liquido filtrado in vacuo. Se suspende de nuevo el residuo en THF, se le añade ácido clorhídrico acuoso del 25% y se agita la mezcla a t.a. durante 3 h. Después se reparte la mezcla entre acetato de etilo y agua y se separan las fases. Se basifica la fase acuosa hasta pH 14 por adición de una solución acuosa de NaOH al 30% y se extrae con acetato de etilo. Seguidamente se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (rendimiento: 95%) . EM (m/e) : 162.6 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A48 1- ( 6-trifluormetil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -etanona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A47 a partir del 5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A35 (d) ) y 1-etoxiviniltributilestannano. Sólido blanco. EM (m/e): 230.3 ( [M+H]+, 100%) .
Ejemplo A49 clorhidrato del 5- (tetrahidro-piran-4-il) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 6.32 mmoles de 5-yodo-l,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) en 20 ml de DMF se le añaden 12.6 mmoles de tributil- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -estannano, 3.79 mmoles de trifenilarsina, 0.76 mmoles de cloruro de bis (trifenilfosfina) paladio (II), 50.5 mmoles de cloruro de litio y 0.63 mmoles de 2, 6-di-t-butil-p-cresol y se calienta la mezcla a 100°C durante 6 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 74%) . EM (m/e): 246.1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (b) 5- ( tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 7.27 mmoles de 5-(3,6- dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 60 ml de metanol se le añaden 1.60 g de paladio al 10% sobre carbón y 72.7 mmoles de formiato amónico y se calienta la mezcla a reflujo durante 30 min. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente, se filtra y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se recoge el residuo en THF y se lava con salmuera. A continuación se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 92%) . EM (m/e) : 248.3 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (c) clorhidrato del 5- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Cl Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- ( t et rahidro-piran-4 - i 1 ) -1 , 3-dihidro-i soindol-2 -carboxi la t o de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco. EM (m/e) : 204.3 ( [M+H] +, 100%) .
Ejemplo A50 clorhidrato del 5- (tetrahidro-piran-4-il) -6-trifluormetil-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(a) a partir de 5-yodo- 6-t r i f luormet i 1 -1 , 3-dihidro- i soindol-2-carboxila t o de tert-butilo (ejemplo 35(d) ) y t ribut i 1 - ( 3 , 6-dihidro-2 H-pi ran-4 -il ) -estannano . Sólido amarillo. EM (m/e) : 314.0 ( [M + H-Me2C = CH2] +, 100%) . (b) 5- ( tetrahidro-piran-4-il) -6-trif luormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 5- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4 -il) -6-trif luormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y formiato amónico. Sólido blanco mate. EM (m/e) : 316.1 ( [M+H-Me2C=CH2 ] +, 100%) . - - (c) clorhidrato del 5- (tetrahidro-piran-4-il) -6-trif luormet il-2, 3 -dihidro- 1H- i so indol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (e) a partir de 5- ( t et rahidro-piran-4 -il ) - 6-trifluormetil-l, 3-dihidro- i soindol-2 -carboxi lato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido amarillo. EM (m/e) : 272.3 ( [M + H] +, 100%) . Ejemplo A51 clorhidrato del 5- ( 1, 1-dioxo-l-tiomorf olin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (1, 1-dioxo-l-tiomorf olin-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y 1,1-dióxido de tetrahidro- 2H-l,4-tiazina. Sólido ma'rrón. EM (m/e): 353.0 ([M+H]+, 100%) . - - (b) clorhidrato del 5- (1, l-dioxo-l-tiomorfolin-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (1, l-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-il) -1,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e): 253.1 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A52 clorhidrato del 5- (3, 3-difluor-piperidin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 3-difluor-piperidin-1-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y 3, 3-difluorpiperidina clorhidrato. Sólido rosa. EM (m/e): 339.1 ([M+H]+, 100%). (b) clorhidrato del 5- (3, 3-difluor-piperidin-1-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (3, 3-difluor-piperidin-1-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e): 239.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A53 clorhidrato del 1- ( 2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) -4 -f enil -pipe r idin- 4 -ol ( a ) 5- ( 4 -hidroxi-4 -f enil-piperidin-1-il ) -1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y 4 -hidroxi-4 -fenilpiperidina. Sólido amarillo. EM (m/e) : 395. 1 ( [M+H] +, 100%) . (b ) clorhidrato del 1- ( 2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il ) -4 -fenil-piperidin-4 -ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (4-hidroxi-4-fenil-piperidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido - 11 clorhídrico. Sólido blanco mate. EM (m/e): 295.4 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A54 clorhidrato del 5-metil-6-morfolin-4-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-metil-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.38 rimóles de 5-cloro-6-morfolin-4-il-l,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A44 (a) ) en 3 ml de dioxano se le añaden 0.02 mmoles de bis (tri-tert-butilfosfina) paladio (0) , 0.84 mmoles de fluoruro de cesio y 0.77 mmoles de tetrametilestannano y se calienta la mezcla a 80°C durante 5 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 43%) . EM (m/e) : 219.4 ([M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (b) clorhidrato del 5-metil-6-morfolin-4-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el - - ejemplo A3 (e) a partir de 5-met il- 6-mor f olin-4 -il-1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e) : 219.3 ( [M + H] +, 100%) . Ejemplo A55 clorhidrato del 5- (2, 2, 2-trif luor-etil) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-vinil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A45(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y viniltributilestannano . Aceite incoloro. EM (m/e) : 190.4 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) 5-formil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilc A una solución agitada de 3.79 mmoles de 5-vinil-l,3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 25 ml de THF y 5 ml de agua se le añaden 11.4 mmoles de metaperyodato sódico y 0.08 mmoles de una solución de tetróxido de osmio (al 2.5% en tBuOH) y se agita la mezcla a t.a. durante 2 h, después se recoge en acetato de etilo y se lava sucesivamente con agua y salmuera. A continuación se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 62%). EM (m/e): 192.1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%) . (c) 5- (2, 2-difluor-vinil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 4.69 mmoles de trifenilfosfina en 5 ml de DMF se le añade por goteo a 0°C una solución de 4.69 mmoles de dibromodif luormetano eri 1 ml de DMF y se agita la mezcla a t.a. durante 30 min. Después se añaden a 0°C 2.35 mmoles de 5- formil- 1 , 3-dihidro- i soindol-2-carboxilato de tert-butilo y luego se añaden en pequeñas porciones 4.69 mmoles de cinc en polvo. Se agita la mezcla a t.a. durante 16 y luego se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 31%) . EM (m/e) : 226.1 - - ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (d) 5- (2, 2, 2-trifluor-etil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.71 mmoles de 5- (2, 2-difluor-vinil) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo en 5 ml de DMSO y 0.25 ml de agua se le añaden 4.98 mmoles de fluoruro potásico y se calienta la mezcla a 120°C durante 2 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y después se recoge en THF y se lava sucesivamente con agua y con salmuera. A continuación se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 48%)., EM (m/e): 246.3 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (e) clorhidrato del 5- (2, 2, 2-trifluor-etii) -2,3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir del 5- (2, 2, 2-trifluor-etil) -1, 3-dihidro- isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido blanco mate. EM (m/e): 202.4 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A56 trifluor-acetato del 5- (3-metoxi-azetidin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3-metoxi-azetidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y de clorhidrato de 3-metoxi-azetidina. Aceite anaranjado. EM (m/e): 305.4 ([M+H]+, 100%). (b) trifluor-acetato de 5- (3-metoxi-azetidin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5- (3-metoxi-azetidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Espuma marrón. EM (m/e): 205.1 ([M+H]+, 100%) .
- - Ejemplo A57 clorhidrato del 5- (4-metoxi-piperidin-l-il) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (4-metoxi-piperidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y del trifluoracetato de 4-metoxi-piperidina. Aceite amarillo. EM (m/e): 333.3 ([M+H]+, 100%) . (b) clorhidrato del 5- (4-metoxi-piperidin-l-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de 5- (4-metoxi-piperidin-l-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Sólido marrón. EM (m/e): 233.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A58 trifluoracetato de (1S, 4S) -5- (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept-5-il) -2, 3-dihidro-1H-isoindol - - (a) (lS,4S)-5- (2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il) 1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y trifluoracetato de (1S,4S)- 2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1 ] heptano . Aceite anaranjado. EM (m/e): 317.3 ([M+H]+, 100%). (b) trif luoracetato de (1S, 4S) -5- (2-oxa-5-a a-biciclo[2.2.1] hept-5-il) -2 , 3 -dihidro- 1H- isoindol q , uiral Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir del ( 1S, 4S) -5- (2-oxa-5-aza-biciclo [2.2.1] hept- 5-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético . Aceite anaranjado. EM (m/e): 217.4 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A59 trif luor-acetato de 8- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1]octano (a) 5- (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y clorhidrato de 3-oxa-8-azabiciclo[3.2.1] octano. Aceite amarillo. EM (m/e): 331.4 ([M+H]+, 100%). (b) trif luor-acetato de 8- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -3 -oxa -8 -aza -biciclo [3.2.1] octano Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5- (3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trif luoracético. Aceite marrón. EM (m/e) : 231.1 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A60 trif luoracetato de 5-ciclopropil-6-morf olin-4-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A54 (a) a partir de 5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A44 (a) ) y tributilciclopropilestannano. Sólido amarillo. EM (m/e): 345.4 ( [M+H]+, 100%) . (b) trifluoracetato de 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-ciclopropil-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Sólido marrón. EM (m/e) : 245.4 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A61 trif luor-acetato de 5-ciclopropil-6- ( tetrahidro-piran-4-il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol ( a ) 5-cloro-6- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il ) -1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49 (a) a partir de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dlhidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3 (c) ) y tributil- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) - estannano . Sólido amarillo. EM (m/e) : 282. 3 ( {Cl37 } [M+H-Me2C=CH2] +, 49%) , 280. 3 ( {Cl35 } [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (b) 5-ciclopropil-6- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A54 (a) a partir de 5-cloro-6- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y tributilciclopropilestannano . Aceite amarillo. EM (m/e): 286.1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (c) 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 5-ciclopropil-6- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y formiato amónico. Aceite incoloro. EM (m/e): 288.0 ( [M+H- Me2C=CH2]+, 100%) . - - (d) trif luor-acetato de 5-ciclopropil-6- ( tetrahidro-piran-4 -il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-ciclopropil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trif luoracético. Sólido marrón. EM (m/e) : 244.4 ( [M+H] +, 100%) . Ej emplo A62 4- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-piran-4-ol (a) 2-bencil-5-bromo-2, 3-dihidro-1H-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (b) a partir de 2-bencil-5-bromo-isoindol-l, 3-diona (CAS: 82104-06-1) y un complejo de borano-tetrahidrofurano . Sólido blanco. EM (m/e): 290.0 ( { Br81 } [M+H] +, 100%), 288.1 ({Br79} [M+H]+, 100%) . (b) 4- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-piran-4-ol A una suspensión agitada de 1.54 mmoles de 2-bencil-5-bromo-2 , 3-dihidro- lH-isoindol en 3 ml de THF se le añaden por goteo a -78°C 3.85 mmoles de una solución de butil-litio (1.6 M en hexano) y se continúa la agitación a -78°C durante 1 h. A la solución amarilla resultante se le añade por goteo una solución de 3.08 mmoles de t et rahidro- 4H-piran-4 -ona en 0.7 ml de THF y se agita la mezcla a -78°C durante 30 min y después se deja calentar a temperatura ambiente. Se interrumpe la reacción por adición de HCl acuoso 1 M, se diluye con acetato de etilo y después se basifica por adición de NaOH acuoso 2 M. Se separan las fases y se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 25%) . EM (m/e) : 310.3 ([M+H]+, 100%) . (c) 4- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-piran- A una solución agitada de 0.39 mmoles de 4-(2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-piran-4-ol en 20 ml de metanol se le añaden 40 mg de - - paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 3 h. Después se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 100%) . EM (m/e) : 220.3 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A63 trif luor-acetato de 5-metil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A54 (a) a partir de 5 -cloro- 6- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3 -dihidro- isoindol -2 -carboxi lato de tert-butilo (ejemplo A61 (a) ) y t et rame t i les t annano . Sólido blanco. EM (m/e) : 260.3 ( [M + H-Me2C = CH2 ] + , 100%) . (b) 5-metil-6- ( tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 5- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran-4 -il) -6-metil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y formiato amónico. Sólido amarillo. EM (m/e) : 262.1 ( [M+H-Me2C=CH2 ] + , 100%) . (c) 5-metil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol trifluor-acetato Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-metil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trif luoracético. Aceite amarillo. EM (m/e) : 218.4 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A64 3- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2-metil-tetrahidro-f uran-3-ol (a) 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2-metil-tetrahidro-furan-3-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (b) a partir de 2-bencil-5-bromo-2, 3-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62 (a) ) y 2-metiltetrahidrof uran-3-ona . Aceite marrón. EM (m/e) : 310.4 ([M+H]+, 100%) . - - (b) 3- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2-metil-tetrahidro-furan-3-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (c) a partir de 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2-metil-tetrahidro-furan-3-ol e hidrógeno. Aceite amarillo. EM (m/e): 220.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A65 5- (2-metil-tetrahidro-furan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 2-bencil-5- (2-metil-2, 5-dihidro-furan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol A una solución de 0.65 mmoles de 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2-metil-tetrahidro-furan-3-ol (ejemplo A64 (a) ) y 1.81 mmoles de trietilamina en 2 ml de diclorometano se le añade por goteo a 0°C una solución de 0.84 cloruro de metanosulfonilo en 0.3 ml de diclorometano. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 2 h y después se enfria de nuevo a 0°C. Se le añaden 1.94 mmoles de DBU y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una - - noche. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacio y se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro (rendimiento: 33%). EM (m/e): 292.1 ([M+H]+, 100%). (b) 5- (2-metil-tetrahidro-furan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (c) a partir de 2-bencil-5- (2-metil-2 , 5-dihidro-furan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol e hidrógeno. Aceite amarillo. EM (m/e) : 204.1 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A66 3- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-furan-3-ol (a) 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-furan-3-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (b) a partir de 2-bencil-5-bromo-2, 3-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62 (a) ) y tetrahidrofuran-3-ona . Aceite marrón. EM (m/e) : 296.4 ( [M+H]+, 100%) . - - (b) 3- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-furan- Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62(c) a partir de 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-furan-3-ol e hidrógeno. Aceite marrón. EM (m/e): 206.1 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A67 5- ( tetrahidro-furan-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a ) 2-bencil-5- ( 2 , 5-dihidro-f uran-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A65 (a) a partir de 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -tetrahidro-f uran-3-ol (ejemplo A66 (a) ) y cloruro de metanosulfonilo, trietilamina y DBU.
Sólido marrón. EM (m/e) : 278.0 ( [M+H] +, 100%) . (b ) 5- ( tetrahidro-furan-3-il ) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62(c) a partir de 2-bencil-5- (2, 5-dihidro-furan-3-il) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol e hidrógeno. Aceite marrón. EM (m/e): 190.4 ( [M+H]+, 100%) .
- Ejemplo A68 trifluor-acetato del 5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 0.81 mmoles de 5-cloro-6-(3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A61 (a) ) en 40 ml de metanol se le añaden 0.41 mmoles de óxido de platino (IV) y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante 16 h. Después se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 38%). EM (m/e): 284.3 ({Cl37} [M+H-Me2C=CH2]+, 49%), 282.3 ( {Cl35} [M+H-Me2C=CH2]+, 100%). (b) trifluor-acetato idel 5-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-cloro-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amarillo. EM (m/e): 240.2 ( {Cl37} [M+H]+, 39%), 238.1 ( {Cl35} [M+H]+, 100%).
Ejemplo A69 trifluor-acetato de 5-etil-6- (tetrahidro-piran-4-il) 2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-vinil-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A54 (a) a partir de 5-cloro-6- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A61 (a) ) y viniltributilestannano . Sólido blanco. EM (m/e) : 272.4 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%) . (b) 5-etil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49 (b) a partir, de 5- ( 3 , 6-dihidro-2H-piran- 4 -il) -6-vinil-l, 3-dihidro-, isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y formiato amónico. Aceite amarillo. EM (m/e) : 276.3 ( [M + H-Me2C = CH2 ] + , 100%) . - - (c) trif luor-acetato del 5-etil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-et i 1 - 6- ( t et rahidro-pi ran-4 -il ) -1 , 3-dihidro-isoindol-2 -carboxilato de tert-butilo y ácido tr i f luoracético . Aceite amarillo. EM (m/e) : 232.1 ( [M+H]+, 100%) . Ejemplo A70 (2S, 6R) -A- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol (a) (2S, 6R) -4-(2-bencil-2,3-dihidro-lH-isoindol-5-il)-2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (b) a partir de 2 -benci 1-5 -bromo-2 , 3 -dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62(a) ) y de ( 2R , 6S ) -2 , 6-dime t i 1 -t et rahidro-pir an- 4 -ona . Sólido marrón. EM (m/e) : 338.4 ( [M + H] +, 100%) . - 1 9 - (b) (2S, 6R) -4-(2,3-dihidro-lH-isoindol-5-il)-2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62(c) a partir del (2S, 6R) -4- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol e hidrógeno. Aceite marrón. EM (m/e): 248.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A71 5- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 2-bencil-5- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetil-3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A65(a) a partir del (2S, 6R) -4- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-ol (ejemplo A70(a)) y cloruro de metanosulfonilo, trietilamina y DBU.
Aceite marrón. EM (m/e): 320.3 ([M+H]+, 100%). - (b) 5- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetil-tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62(c) a partir de 2-bencil-5- ( (2S, 6R) -2, 6-dimetil-3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol e hidrógeno. Aceite marrón. EM (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A72 5- [1, 4 ] dioxan-2-il-2, 3-dihidro-1H-isoindol (a) 2-bencil-5- (5, 6-dihidro- [1, 4 ] dioxin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(a) a partir de 2-bencil-5-bromo-2, 3-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62(a)) y tributil- ( 5, 6-dihidro- [1, 4 ] dioxin-2-il) -estannano. Sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 294.4 ( [M+H]+, 100%) . (b) 5- [1, 4] dioxan-2-il-2, 3-dihidro-1H-isoindol - - Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 2-bencil-5- ( 5, 6-dihidro- [1, 4 ] dioxin-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol y formiato amónico. Sólido púrpura. EM (m/e): 206.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A73 5- (tetrahidro-piran-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-(4,4,5, 5-tetrametil- [1,3, 2] dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución de 17.1 mmoles de 5-bromo-l, 3-dihidro-i soindol-2 -carboxi lato de tert-butilo (ejemplo A10(a)) en 50 ml de DMF se le añaden 19.3 mmoles de bi s ( pinacolat o ) diboro , 56.0 mmoles de acetato potásico y 0.57 mmoles de aducto de 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) -diclorometano. Se agita, la mezcla a 70°C durante 17 horas. Se elimina el disolvente con vacio y se agita el residuo en 50 ml de diclorometano. Se filtra la mezcla y se concentra el liquido filtrado con vacio. Se purifica el residuo 'por cromatografía a través de gel de silice (eluyente: heptano/acetato de etilo), obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (rendimiento: 76%) . - - (b) 5- ( 5 , 6-dihidro-4H-piran-3-il ) -1 , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo A una solución agitada de 1.59 mmoles de 5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y 1.44 mmoles de 5-bromo-3,4-dihidro-2H-pirano (CAS: 26274-19-1) en 9 ml de etanol y 21 ml de tolueno se le añaden 0.08 mmoles del aducto de 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno-dicloro-paladio (II) -diclorometano. Se calienta la mezcla a 80°C y después se le añaden por goteo 10 ml de una solución acuosa 2 M de carbonato sódico. Se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 2 h más, se diluye con 50 ml de agua y se extrae con 3 x 50 ml de acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo), obteniéndose el , compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento: 40%). EM (m/e): 246.1 ( [M+H-Me2C=CH2]+, 100%) . (c) rac-5- (tetrahidrotpiran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 5- (5, 6-dihidro-4H-piran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y formiato amónico. Aceite ligeramente amarillo. EM (m/e): 248.1 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (d) rac-5- (tetrahidro-piran-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(e) a partir de rac-5- (tetrahidro-piran-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido clorhídrico. Aceite marrón. EM (m/e): 204.3 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A74 trifluoracetato de 5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo ' A38 (b) ) y 2, 2, 2-trifluoretanol .
Sólido amarillo. EM (m/e): 262.0 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). - (b) trifluoracetato del 5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir del 5- (2, 2, 2-trif luor-étoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trif luoracético. Aceite marrón. EM (m/e) : 218.4 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A75 5- (tetrahidro-piran-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 2-bencil-5- (5, 6-dihidro-4H-piran-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(a) a partir de 2-bencil-5-bromo-2, 3'-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62 (a) ) y tributil- (5, 6-dihidro-4H-piran-2-il) -estannano. Aceite anaranjado. EM (m/e) : 292.1 ([M+H]+, 100%) . (b) 5- (tetrahidro-piran-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(b) a partir de 2-bencil-5- (5, 6-dihidro-4H-piran-2-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol y formiato amónico. Sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 204.4 ([M+H]+, 100%) .
- Ejemplo A76 trifluoracetato del 5-cloro-6- (tetrahidro-furan-3-il) 2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6- (2, 5-dihidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(a) a partir de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) y tributil- (2 , 5-dihidro-furan-3-il) -estannano . Sólido blanco mate. EM (m/e): 268.3 ([{Cl37} M+H-Me2C=CH2]+, 32%), 266.1 ([{Cl35} M+H-Me2C=CH2]+, 100%) . (b) 5-cloro-6- ( tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de t'ert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A68(a) a partir de 5-cloro-6- (2, 5-dihidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y óxido de platino (IV). Sólido blanco mate. EM (m/e): 270.3 ([{Cl37} M+H-Me2C=CH2]+, 38%), 268.3 ([{Cl35} M+H-Me2C=CH2] +, 100%). - - (c) trifluoracetato del 5-cloro-6- (tetrahidro-furan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-cloro-6- (tetrahidro-furan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite marrón. EM (m/e): 226.2 ( [ {Cl37 }M+H] +, 33%), 224.2 ( [{C135}M+H]+, 100%). Ejemplo A77 trifluor-acetato del 8- ( 6-cloro-2 , 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] octano (a) 5-cloro-6-( 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(d) a partir de 5-cloro-6-yodo-l , 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) y clorhidrato del 3 -oxa- 8 -a zabiciclo [ 3.2.1 ] oct ano . Sólido amarillo. EM (m/e) : 367.1 ( [ { Cl37 } M+ H ] +, 35%), 365.1 ( [ {C135}M+H] +, 100%) . - - (b) trifluor-acetato del 8- (6-cloro-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] octano Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-cloro-6- (3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1 ] oct-8-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite marrón. EM (m/e): 267.1 ( [ {Cl37 }M+H] +, 43%), 265.1 ( [{C135}M+H]+, 100%). Ejemplo A78 trifluoracetato del 5-cloro-6- ( 1S, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept-5-il-2, 3-dihidro-1H-isoindol (a) 5-cloro-6- (1S, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2. l]hept-5-il-1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) y trifluoracetato del (1S, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo [2.2. l]heptano. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 353.1 ( [ { Cl37 }M+H] +, 36%), 351.1 ( [{C135}M+H]+, 100%) . 14 - (b) trifluoracetato del 5-cloro-6- (1S, 4S) -2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept-5-il-2, 3-dihidro-1H-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-cloro-6- ( 1S, S) -2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1] hept-5-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite marrón. EM (m/e): 253.1 ( [{C137}M+H]+, 26%), 251.1 ( [ {C135}M+H] +, 100%). Ejemplo A79 5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) l-fluor-2-yodo-4 , 5-dimetil-benceno A una suspensión agitada de 50.8 mmoles de 2-fluor-4,5-dimetil-fenilamina (comercial, CAS: 117832-17-4) en 70 ml de agua se le añade por goteo a 0°C una solución de 5 ml de ácido sulfúrico concentrado en 15 ml de agua. Después se añade por goteo una solución de 66.0 mmoles de nitrito sódico en 15 ml de agua y se continúa la agitación a 0°C durante 60 min. Luego se añade por goteo durante 30 min una solución de 173 mmoles de yoduro potásico en 50 ml de agua, manteniendo la temperatura de la mezcla reaccionante entre 0 y 5°C.
Después se calienta la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se agita durante 3 h, a continuación se interrumpe la reacción con una solución acuosa de tiosulfito sódico y se diluye con acetato de etilo. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con agua, después se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (rendimiento: 69%). EM (m/e) : 251 ( [M+H]+, 100%) . (b) ácido 4-fluor-5-yodo-ftálico A una solución agitada de 34.7 mmoles de l-fluor-2-yodo-4 , 5-dimetil-benceno en 200 ml de ácido acético se le añaden por goteo a 0°C 40 ml de ácido sulfúrico concentrado. Después se añaden en pequeñas porciones 277 mmoles de óxido de cromo (VI) . Después se calienta cuidadosamente la mezcla reaccionante a 40°C, entonces se inicia una reacción exotérmica y la temperatura sube hasta 95°C. Una vez ha pasado la exotermia inicial1, se agita la mezcla reaccionante a 60°C durante una noche. Después se diluye la mezcla reaccionante con acetato de etilo, tetrahidrofurano y salmuera. Se separan las fases y se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 60%). EM (m/e): 309.0 ([M-H]", 100%) . (c) 4-f luor-5-yodo-ftalato de dimetilo A una solución agitada de 19.4 mmoles de ácido 4-fluor-5-yodo-f tálico en 60 ml de DMF se le añaden 58.1 mmoles de carbonato potásico. Después se calienta la mezcla a 35°C y se le añaden por goteo 38.7 mmoles de yoduro de metilo. Se calienta la mezcla a 35°C durante 2 h y luego a 60°C durante 4 h, a continuación se concentra con vacio. Se suspende de nuevo el residuo en acetato de etilo y agua y se separan las fases. $e lava la fase orgánica i sucesivamente con una ' solución acuosa 0.5 M de hidróxido sódico y con salmuera, después se seca con sulfato magnésico y s¡e concentra con vacio. Se purifica el residuo por ¡cromatografía a través de gel de silice (eluyente: acetato de etilo / heptano), obteniéndose el compuesto ¡epigrafiado en forma de aceite anaranjado (rendimiento: 53%). EM-EI (m/e): 338.0 (M+, 50%), 307.0 ( [M-OMe]+, 100%) . - (d) ( 5-fluor-2-hidroximetil-4-yodo-fenil) -metanol A 9.38 mmoles de 4-fluor-5-yodo-ftalato de dimetilo en 25 ml de etanol absoluto se les añaden 9.38 mmoles de cloruro calcico. Después se añaden en pequeñas porciones 18.8 mmoles de borhidruro sódico y se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 4 h, luego a reflujo durante 2 h y después a temperatura ambiente durante una noche. Se interrumpe la reacción por adición de 20 ml de ácido clorhídrico acuoso 1 M y se diluye con agua y acetato de etilo. Se separan las fases y se extrae la fase orgánica cuatro veces con diclorometano. Se reúnen los extractos orgánicos, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento: 98%). EM (m/e): 283.1 ( [M+ H]+, 100%) . (e) metanosulfonato de 4-fluor-5-yodo-2-metañosulfoniloximetil-bencilo A una suspensión de 8.86 mmoles de (5-fluor-2-hidroximetil-4-yodo-fenil) -metanol en 30 ml de diclorometano se le añaden por goteo a 0°C 22.2 mmoles de trietilamina y - - 19.5 mmoles de cloruro de metanosulfonilo. Se agita la mezcla a 0°C durante 1 h y después a temperatura ambiente durante 5 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua y se extrae cuatro veces con diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite amarillo (rendimiento: 67%) que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. (f) 2-benzhidril-5-fluor-6-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol A una mezcla de 5.93 mmoles de metanosulfonato de 4-fluor-5-yodo-2-metanosulfoniloximetil-bencilo y 14.8 mmoles de N, N-diisopropiletilamina en 7 ml de DMF se le añade por goteo a 0°C una solución de 6.53 mmoles de difenilmetilamina en 5 ml de DMF. Se calienta la mezcla a 60°C durante 16 h y después se enfria a temperatura ambiente y se reparte entre acetato de etilo y agua. Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía a través de gel de silice (eluyente: acetato de etilo/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente amarillo (rendimiento: 55%). - (g) 2-benzhidril-5- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-fluor-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A49(a) a partir de 2-benzhidril-5-fluor-6-yodo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol y tributil- ( 3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -estannano . Sólido amarillo. EM (m/e): 386.1 ([M+H]+, 100%). (h) 2-benzhidril-5-fluor-6- ( tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A68 (a) a partir de 2-benzhidril-5- ( 3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -6-fluor-2 , 3-dihidro-lH-isoindol . Sólido blanco. EM (m/e): 388.1 ( [M+H]+, 100%) . (i) 5-fluor-6- ( tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol A una solución agitada de 0.12 mmoles de 2-benzhidril-5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol en 4 ml de metanol se le añaden 4 mg de paladio al 10% sobre carbón y se agita la mezcla en atmósfera de hidrógeno durante - 16 h. Después se filtra la mezcla reaccionante y se concentra el liquido filtrado con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 100%). EM (m/e): 222.1 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A80 trifluoracetato del 5- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo croor Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y tetrahidro-4H-piran-4-ol . Sólido blanco. EM (m/e): 264.1 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) trifluoracetato del 5- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amarillo. EM (m/e): 220.3 ([M+H]+, - - 100%) . Ejemplo A81 5- (3-fluor-oxetan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -oxetan-3- Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (b) a partir de 2-bencil-5-bromo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A62 (a) ) y oxetah-3-ona (CAS: 6704-31-0). Sólido marrón. EM (m/e): 282.4 ([M+H]+, 100%). (b) 3- (2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -oxetan-3-ol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A62 (c) a partir de 3- (2-bencil-2, 3-dihidro-lH-isoindol-5-il) -oxetan-3-ol e hidrógeno. , Sólido marrón. EM (m/e): 192,3 ( [M+H]+, 100%) . ! (c) 5- (3-fluor-oxetan-3-il) -2, 3-dihidro-lH-isoindol A 0.58 mmoles de 3 - ( 2 , 3-dihidro- IH-i soindol- 5-i 1 ) -oxetan- 3 -ol en 2 ml de acetonitrilo y 2 ml de nitrometano se les añaden a -60°C 1.15 mmoles de trifluoruro de dietilaminoazufre y se deja calentar la mezcla a 0°C durante 30 min. Se enfria de nuevo la mezcla reaccionante a -60°C y se interrumpe la reacción por adición de 5 ml de una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se calienta la mezcla a t.a. y se diluye con THF y acetato de etilo, después se lava sucesivamente con agua y con salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se concentra con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite marrón (rendimiento: 67%) . EM (m/e) : 194.3 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A82 trifluoracetato del 5-ciclopropilmetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-ciclopropilmetoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l , 3-dihidro-isoindol-2 -carboxi la t o de tert-butilo (ejemplo A38(b)) y ciclopropilmetanol . Sólido blanco mate. EM (m/e) : 234.1 ( [M+H-Me2C=CH2 ] + , 100%) . - (b) trifluoracetato del 5-ciclopropilmetoxi-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir de 5-ciclopropilmetoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amarillo. EM (m/e): 190.4 ([M+H]+, 100%). Ejemplo A83 trifluoracetato del 5- (3, 3, 3-trifluor-propoxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5- (3, 3, 3-trifluor-propoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A38 (b) ) y 3, 3, 3-trifluorpropanol . Sólido blanco mate. EM (m/e): 276.3 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) trifluoracetato del 5- ( 3, 3, 3-trifluor-propoxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5- ( 3, 3, 3-trifluor-propoxi) -1, 3-dihidro- isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite marrón. EM (m/e): 232.1 ([M+H]+, 100%) . Ejemplo A84 trifluoracetato del 5-fluor-6-morfolin-4-il-2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-fluor-isoindol-1, 3-diona Se calienta a 200°C durante 2 h una mezcla de 144 mmoles de anhídrido 4-fluorftálico y 1.16 moles de formamida. Se vierte la mezcla reaccionante sobre agua-hielo, se recogen los cristales resultantes' por filtración y se secan con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 100%). EM (m/e): 164.4 ([M-H]", 100%) . (b) 5-f luor-6-nitro-isoindol-l , 3-diona A 753 mmoles de ácido nítrico fumante se le añaden por goteo a 0°C 150 ml de óleum del 20%. Después se le añaden en porciones 150.6 mmoles de' 5-fluor-isoindol-1, 3-diona y se deja calentar la suspensión resultante a temperatura ambiente - durante 4 horas, después se agita a temperatura ambiente durante 16 h más y finalmente se calienta a 50°C durante 3 h.
Se vierte la mezcla reaccionante sobre hielo, se filtra la mezcla resultante y se seca con vacio la torta del filtro, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 68%)'. EM (m/e): 209.1 ([M-H]", 100%). (c) 5-amino-6-fluor-isoindol-1, 3-diona A una suspensión de 99.9 mmoles de 5-fluor-6-nitro-isoindol-1, 3-diona en 400 ml de ácido clorhídrico concentrado se le añaden 350 mmoles de cloruro de estaño (II) dihidratado y se calienta la mezcla resultante a 60°C durante 2 h. A continuación se vierte la; mezcla reaccionante sobre agua-hielo y entonces se le añ de con agitación hidróxido sódico acuoso del 28% hasta que sé forma una suspensión. Se recogen los cristales por filtración y se secan con vacio, obteniéndose el compuesto , epigrafiado en forma de sólido amarillo (rendimiento: 80%)t EM (m/e): 179.1 ([M-H]", 100%). (d) 5-fluor-6-yodo-isoindol-l, 3-diona A 99.9 mmoles de yoduro de cobre (I) en acetonitrilo seco se le añaden 112 mmoles de nitrito de tert-butilo y se calienta la suspensión resultante a 65°C. Entonces se le añaden en porciones 66.6 mmoles de 5-amino-6-fluor-isoindol-1,3-diona, se agita la mezcla reaccionante a 65°C durante 2 h y entonces se deja enfriar a temperatura ambiente. Se vierte la mezcla sobre ácido clorhídrico acuoso 1 M frió y entonces se elimina el acetonitrilo con vacio. Se agita el residuo acuoso a 0°C durante 20 min, se recoge por filtración el sólido resultante y se seca con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido marrón (rendimiento: 87%). EM (m/e): 290.0 ([M-H]", 100%). (e) 5-fluor-6-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al a partir de la 5-fluor-6-yodo-isoindol-l, 3-diona y un complejo de borano-tetrahidrofurano . Aceite amarillo. EM (m/e) : 264.0 ( [M+H+, 100%) . i (f ) 5-fluor-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3(c) a partir de 5-fluor<-6-yodo-2 , 3-dihidro-lH-isoindol y dicarbonato de di-tert-butilo. Sólido ligeramente amarillo.
EM (m/e): 308.1 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (g) 5-fluor-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A3 (d) a partir de 5-f luor-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo, y morfolina. Sólido amarillo. EM (m/e) : 323.4 ( [M+H]+, 100%) . (h) trif luoracetato de 5-f luor-6-morf olin-4-il-2 , 3-dihidro-lH- isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (c) a partir del 5-fluor-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amarillo. EM (m/e) : 223.4 (M+H]+, 100%) . Ejemplo A85 trif luoracetato de 5-cíoro-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol (a) 5-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo - Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-cloro-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A3(c)) y tetrahidro-4H-piran-4-ol. Sólido blanco mate. EM (m/e): 300.1 ([{C137}M+H-Me2C=CH2]+, 36%), 298.3 ( [ { Cl35 }M+H-Me2C=CH2] +, 100%). (b) trifluoracetato del 5-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -2, 3-dihidro-1H-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-cloro-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amarillo. 256.3 ( [ {Cl37 }M+H] +, 50%), 254.3 ( [{C135}M+H]+, 100%). Ejemplo A86 trifluoracetato de 5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -2, 3-dihidro-lH-isoindol, RO5083128-001 (a) 5-fluor-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo Se o sbtie Xne dexmodxo similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de 5-fluor-6-yodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo (ejemplo A84(f)) y tetrahidro-4H- - - piran-4-ol. Sólido amarillo. EM (m/e): 282,3 ( [M+H-Me2C=CH2] +, 100%) . (b) trifluoracetato del 5-fluor-6- (tetrahidro-piran-4-iloxi) -2 , 3-dihidro-lH-isoiñdol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2(c) a partir de 5-fluor-6- ( tetrahidro-piran-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-carboxilato de tert-butilo y ácido trifluoracético. Aceite amanillo. 238.1 ([M+H]+, 100%). Ejemplo Bl ácido 2-isopropoxi-5-métanosulfonil-benzoico (a) ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico A 99 mmoles de ácido 2-cloro-5- (metiltio) benzoico (adquirido a Aldrich) en 400 ml de metanol se le añaden a 0°C 296 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 3.5 h. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el liquido filtrado a presión reducida. Se extrae el residuo 3 veces don 400 ml de acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, ; se lavan con 300 ml de HCl 1 N y con 300 ml de una solución acuosa saturada de NaCl y se secan - - con MgS04. Por concentración a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación. (b) ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico En un tubo sellado se calienta a 120°C durante 16 h una mezcla de 2.13 mmoles de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico, 0.64 mmoles de Cu(I)Br en 5 ml de trietilamina y 25 ml de isopropanol. Se eliminan los componentes volátiles con vacio y se recoge el residuo en 70 ml de HCl 1 N. Por extracción con acetato de etilo, secado de las fracciones orgánicas reunidas y concentración se obtiene un residuo, que se purifica por HPLC preparativa en fase inversa, eluyendo con un gradiente de acetonitrilo/agua . Por concentración de las fracciones que contienen producto se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 257.0 ([M-H]", 100%). Ejemplo B2 ácido rac-5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Bl (b) a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl (a) ) y del rac-1, 1, l-trifluor-propan-2-ol . Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e) : 311.3 , ( [M-H] ", 100%) . Ej emplo B3 ácido 5 -me taño sulf onil -2- ( ( S ) -2 , 2 , 2-trif luor-1 -met iletoxi ) -benzoico ( a ) rae- 5 -me tanosulf onil -2- ( 2 , 2 , 2-trif luor- 1-met iletoxi ) -benzoato de metilo Se agita a 80°C durante 48 horas una mezcla de 21.7 mmoles de 2-hidroxi-5-metanosulfonil-benzoato de metilo (WO 2002074774), 32.5 mmoles de trifluor-metanosulfonato de 2,2,2-trifluor-l-metil-etilo [212556-43-9] y 43.4 mmoles de carbonato potásico en 87 ml de DMF. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente, se concentra con vacio, se suspende de nuevo en agua y se ¡ agita durante 1 hora. Por filtración se obtiene el compuesto epigrafiado. (b) 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi ) -benzoato de metilo ¡ - Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación del rac-5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo mediante HPLC quiral (Quiralcel OD, etanol al 15% en heptano, caudal: 35 ml x min"1, 220 nm, tiempo de retención: 86 min) . (c) ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico quiral A 0.604 mmoles de 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo en 1.97 ml de etanol se les añaden 1.21 mmoles de una solución acuosa 2 N de NaOH y se agita la mezcla reaccionante a 80°C durante 0.5 horas. Pasado este tiempo se elimina el disolvente con vacio, se recoge el residuo en agua y se acidifica por adición de 1 HCl 2N, obteniéndose después de la filtración el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (88%). EM (m/e): 311.0 ( [M-H]", 100%) . Ejemplo B4 ácido 2-isopropilsulfañil-5-metañosulfonil-benzoico a) ácido 2-fluor-5-métilsulfanil-benzoico Se obtiene compuesto epigrafiado aplicando el procedimiento descrito en: Journal of Organometallic Chemistry 419(1-2), 1-8, 1991. b) ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico A 2.68 mmoles del ácido 2-fluor-5-metanosulfanil-benzoico en 5 ml de metanol se le añaden a 0°C 8.05 mmoles de Oxone® y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 72 h. Se separa el precipitado por filtración y se concentra el liquido filtrado a presión, reducida. Se trata el residuo con agua y se extrae 3 veces con 400 ml de diclorometano. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con sulfato magnésico. Por concentración a presión reducida se obtiene el compuesto epigrafiado en forma de sólido cristalino blanco (rendimiento: 79%). EM (m/e): 217.2 (M-H+, 100%). c) ácido 2-isopropilsulfanil-5-metanosulfonil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluor- 5-met anosul foni 1 -benzoico en 6 ml de N,N-dimetilacetamida se le añaden 15.2 moles de carbonato - de cesio y 10.1 mmoles de 2-propanot iol y se agita la mezcla a 90°C durante 3 h. Después se enfria la mezcla reaccionante a, temperatura ambiente y se acidifica hasta pH -= 1 por adición de ácido clorhídrico y después se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el bompuesto epigrafiado en forma de liquido ligeramente amarillo que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%) . EM-EI (m/e) : 274.1 (M+, 35%) , 232.1 ( [M-C3H6] +, 30%, 214.1 (M-C3H6-H20) +, 100%) . Ejemplo B5 ácido 5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico (a) 5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo Se obtiene el compuesto epigrafiado por separación del rae-5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo (ejemplo B3(a)) mediante HPLC quiral (Quiralcel OD, etanol al 15% en heptano, caudal: 35 ml x min" 1, 220 nm, tiempo de retención: 74 min.). (b) ácido 5-metanosulfonil-2-( (R) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B3(c) a partir de 5-metanosulfonil-2- ( (R) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo. EM (m/e): 311.0 ([M-H]", 100%) . Ejemplo B6 ácido 2-etilsulfanil-5-metanosulfonil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 13.8 moles de carbonato de cesio y 9.25 mmoles de etan tiol y se agita la mezcla a 90°C durante 30 min. Después se¡ enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica hasta pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, después se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen ¡las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%).
EM (m/e): 259.0 ([M-H]", 100%). Ejemplo B7 ácido 5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-etilsulfanil) -benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluor-5- I metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 13.8 moles de carbonato de cesio y 9.16 mmoles de 2 , 2 , 2-trifluor-etanotiol y se agita la mezcla a 90°C durante 30 min. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica hasta pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, después se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto ¡ epigrafiado en forma de sólido marrón rojizo, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: ' 99%). EM (m/e): 312.9 ([M-H]", i 100%). Ejemplo B8 ácido 2-isobuti1sulfanil-5-metañosulfonil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluor-5- metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 13.8 moles de carbonato de cesio y 9.97 mmoles de 2-metil-l-propanotiol y se agita la mezcla a 90°C durante 30 min. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica hasta pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, luego se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%). EM (m/e): 287.0 ([M-H]", 100%) . Ejemplo B9 ácido 5-metañosulfonil-2-metilsulfanil-benzoico A una solución de 4.58 mmoles del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) en 6 ml de N,N-dimetilformamida se le añaden 13.8 moles de carbonato de cesio y 10.0 mmoles de metanotiolato sódico y se agita la mezcla a 90°C durante 30 min. Después se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se acidifica hasta pH = 1 por adición de ácido clorhídrico, a continuación se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de aceite incoloro, que se emplea en el paso siguiente sin más purificación (rendimiento: 99%). EM (m/e): 244.9 ([M-H]", 100%) . Ejemplo BIO ácido 5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Bl (b) a partir del ácido 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl(a)) y 2, 2, 2-trifluor-etanol . Se purifica el material en bruto por HPLC preparativa, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 297.0 ( [M-H]", 100%) . i Ejemplo Bll ' ácido 2-isobutoxi-5-metañosulfonil-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Bl (b) a partir del ácido ' 2-cloro-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl (a) ) e isobutanol. Se purifica el material en - bruto por cromatografía flash, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco. EM (m/e): 271.1 ( [M-H]", 100%) . Ejemplo B12 ácido 5-metanosulfonil-2-morfolin-4-il-benzoico Se calienta a 110°C durante 15 h una mezcla de 4.26 mmoles de ácido 2-cloro-5-metanosulfonil benzoico (ejemplo Bl(a)) en 8 ml de morfolina. Después de la evaporación de todos los componentes volátiles i se acidifica el residuo por adición de HCl 1 N y se extrae tres veces con acetato de etilo. Se reúnen los extractos orgánicos, se lavan sucesivamente con HCl 1 N y solución acuosa saturada de salmuera, se secan con sulfato sódico y se i concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma i de sólido amorfo de color ligeramente amarillo (58%) . EM (m/e) : 284. 1 ' ( [M-H] ", 100%) . Ej emplo B13 ácido 2-metoxi-5-metils¡ulf amoil-benzoico a ) ácido 5-clorosul fo;nil-2-hidroxi-benzoico A 3.26 moles del ácido clorosulfónico se les añaden en pequeñas porciones a 0°C 652 mmoles de ácido salicilico y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 1 h, después a 50°C durante 1 h y finalmente a 70°C durante 1 h. A continuación se añade la mezcla por goteo sobre 1000 ml de agua-hielo con agitación y se continúa la agitación durante 30 min más. Se recogen por filtración los cristales blancos resultantes, se lavan tres veces con agua y a continuación se secan con vacio a 45°C > durante 16 h, obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 236.8 ( [ {Cl37 }M-H] ", 33%), 235.0 ( [{C137}M-H]", 100%) . b) ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico A 63 mmoles del ácido 5-clorosulfonil-2-hidroxi-benzoico en 120 ml de diclorometano se les añaden por goteo a 0°C 317 mmoles de metilamina (solución 8 M en etanol) y se mantiene la mezcla en agitación a t.a. durante 1 h. Luego se concentra la mezcla con vacio. Se suspende de nuevo el residuo en una solución acuosa 1 M de NaOH; y se extrae dos veces con éter. Se acidifica la fase acuosa ¡con HCl acuoso 5 M, se satura con NaCl y se extrae 3 veces con THF. Se reúnen los extractos THF, se lavan dos veces con una solución acuosa saturada de NaCl y se secan con Na2S04. Por concentración con vacio se obtiene el compuesto epigrafiado . EM (m/e ) : 249 . 0 (M+NH4+, 100% ) , 231 . 9 (M+H+, 63% ) . c ) 2-hidroxi-5-metilsul famoil-benzoato de metilo A 77 mmoles del ácido 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoico en 300 ml de THF se les añaden 85 mmoles de CDI y se calienta la mezcla a 70°C durante 1 h. Después se le añaden 770 mmoles de metanol y se calienta la mezcla a 70°C durante 16 h. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se cromatografía el residuo a través de gel de silice (eluyente: ! acetato de etilo/heptano/diclorometano 45 : 45 : 10) , obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e) : 244. 1 ( [M-H] ", 100%) . d) 2-metoxi-5-metilsulf amoil-benzoato de metilo A una mezcla de 2.04 ; moles de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo, 2.2 mmOles de metanol y 2.34 mmoles de trifenilfosfina en 10 ml de1 THF se le añaden 2.24 mmoles de azodicarboxilato de di-tert-butilo y se agita la mezcla a t.a. durante 2 h. Después se concentra la mezcla con vacio. Se cromatografía el residuo a través de gel de silice (eluyente: acetato de etilo/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado. e ) ácido 2-metoxi-5-metilsul famoil-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B3(c) a partir del 2-metoxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo. EM (m/e): 244.1 ([M-H]~, 100%). Ejemplo B14 ácido 2-etoxi-5-metilsulfamoil-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B13(d-e) a partir del 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y etanol. EM (m/e): 257.9 ([M-H]", 100%). Ejemplo B15 ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluormetoxi-benzoico (a) ácido 5-clorosulfonil-2-trifluormetoxi-benzoico Se añade a 0°C una solución del ácido 2-trifluormetoxibenzoico [1979-29-9] (1.0 g) en pequeñas porciones al ácido clorosulfónico (3.2 ml). Una vez finalizada la adición se agita la mezcla reaccionante a 70°C durante 4 horas, se deja , en reposo a temperatura ambiente durante una noche y se calienta a 75°C durante 3 horas más. Después de este tiempo se vierte la mezcla reaccionante lentamente sobre hielo, se filtra el precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (1.2 g) . EM (m/e): 303.3 (M-H, 100%). (b) ácido 5-metilsulfamoil-2-trifluormetoxi-benzoico A una solución del ácido 5-clorosulfonil-2-trifluormetoxi-benzoico (0.15 g) en diclorometano (1.5 ml) se le añade una solución de metilamina en metanol (8M, 0.31 ml) y se agita la mezcla reaccionante durante 2 minutos después de que la precipitación 'haya sido completa. Después se concentra la mezcla reaccionante con vacio, se disuelve el residuo en NaOH ÍN (2 ml) y ' se extrae con éter de dietilo. Se acidifica la fase acuosa con una solución 3 N de ácido clorhídrico (2 ml) y se extrae la solución con diclorometano (2 x 10 ml) . Se reúnen lais fases orgánicas, se secan con sulfato sódico y se concentran con vacio, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco (0.12 g) . EM (m/e) : 298.0 (M-H, 100%) .
- - Ejemplo B16 ácido 2-isooropoxi-5-metilsulfamoil-benzoico Se obtiene de modo s¡imilar al descrito en el ejemplo B13(d-e) a partir del 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y 2-propanol. EM (m/e): 272.2 ([M-H]", 100%). Ejemplo B17 ácido 5-metilsulfamoi1-2- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -benzoico a) 5-metilsulfamoil-2- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -benzoato de metilo A una mezcla de 3.3 mmoles de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de; metilo (ejemplo B13c) ) y 3.3 mmoles de carbonato potásico en 50 ml de acetona se le añaden por goteo 4.9 mmoles de trifluormetanosulfonato de 2,2,2-trifluor-etilo y se calienta la mezcla a 60°C durante 16 h. Después se concentra la mezcla con vacio. Se suspende el residuo en diclorometano y se filtra. Se concentra el liquido filtrado con vacio y se cromatografía el residuo a través de gel de silice (eluyente: acetato de etilo/heptano = 3:7), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 328.0 (M+H+, 100%) . b) ácido 5-metilsulfamoil-2- (2,2, 2-trifluor-etoxi) -benzoico A 2.3 mmoles de 5-metilsulfamoil-2- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -benzoato de metilo en 10 ml de THF se les añaden 20 mmoles de una solución acuosa 2 M de NaOH y se calienta la mezcla a 50°C durante 2 h. Después se enfria la mezcla a t.a. y se extrae dos veces con éter. Se acidifica la fase acuosa con ácido cítrico acuoso del 10% y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por concentración con vacio y posterior trituración en éter se obtiene el compuesto epigrafiado . EM (m/e) : 312 . 0 ( [M-H] , 100%) . Ej emplo B18 ácido rac-5-metilsulfamoil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metiletoxi) -benzoico a) rac-5-metilsulfamoil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoato de metilo - A 4.1 mmoles de 2-hidroxi-5-metilsulfamoil-benzoato de metilo y 4.1 mmoles de carbonato potásico en 5 ml de DMF se les añaden por goteo 6.1 'mmoles de trifluor-metanosulfonato de 2, 2 , 2-trifluor-l-metil-'etilo y se calienta la mezcla a 90°C durante 16 h. A continuación se enfria la mezcla a t.a., se vierte sobre agua y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04.
Por concentración con vacio y posterior cromatografía a través de gel de silice (eluyente: diclorometano) se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 359.2 (M+NH4+, 80%), 342.0 (M+H+, 100%) . b) ácido rac-5-metilsulfamoil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico A 1.6 mmoles de rac-5-me t ilsul famoi 1-2 - ( 2 , 2 , 2 - | trif luor-1-met il-etoxi ) -bienzoato de metilo en 10 ml de THF se les añaden 20i mmoles de NaOH acuoso 2 M y se calienta la mezcla a ¡ 50 ° C durante 2 h. Después se enfria la mezcla a t.a. y se extrae dos veces con éter. Se acidifica la f'ase acuosa con ácido cítrico acuoso del 10% y se extrae dos veces con acetato de i etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con - Na2S04. Por concentración con vacio y posterior trituración en éter y hexano se obtiene el compuesto epigrafiado. EM (m/e) : 326.2 ( [M-H]", 100%) . Ejemplo B19 ácido 4 -me taño sulf onil-bif eni 1-2 -carboxi lico (a) ácido 2 -amino- 5 -metanosulfonil-benzoico Se trata a 125-130°C : con agitación durante 18 horas una mezcla de 4.26 mmoles del ácido 2-cloro-5-metanosulf onil-benzoico (ejemplo Bla)), paso 1), 0.39 mmoles de cobre en polvo y 10 ml de hidróxido amónico del 25%. Se enfria la mezcl a temperatura ambiente y se filtra. Se lava el sólido con metanol. Se concentra el 1 liquido filtrado con vacio.; Se acidifica el residuo con HCl ÍN hasta pH = 2. Se lava el! sólido asi obtenido con agua y se seca (alto vacio, 50°C, 1 ¡ hora) , obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e): 214.1 (M-H, 100%). (b) ácido 2-yodo-5-met:anosulfonil-benzoico A una suspensión de 3.0 mmoles del ácido 2-amino-5- metanosulfonil-benzoico en una mezcla de 1.7 ml de ácido sulfúrico y 1.7 ml de agua, se le añade por goteo una solución de 3.92 mmoles de nitrito sódico en 1.7 ml de agua, a un velocidad tal que la temperatura no supere los 3°C. Se agita la mezcla a 0°C durante 1 hora. Se añade por goteo a 0°C una solución de 3.0 mmoles de Kl en 1.7 ml de agua. Se deja calentar la suspensión marrón a t.a. y se agita durante 30 minutos. Se destruye el exceso de yodo por adición de unas pocas gotas de una solución de hidrogenosulfito sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca (alto vacio, 50°C, 1 hora), obteniéndose el compuesto epigrafiado. EM (m/e) : 325.0 (M-H, 100%) . (c) 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo A 30.7 mmoles del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico en 250 ml de THF se les < añaden 33.7 mmoles de CDI y se calienta la mezcla a 70°C durante 1 h. Después se añade el etanol (12.4 ml) y se calienta la mezcla a 70°C durante 1 h más. Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se cromatografía el residuo a través de Si02 (acetato de etilo/dicÍLorometano 4:1), obteniéndose el compuesto epigrafiado (86%)' en forma de sólido cristalino blanco. (d) 4-metañosulfonil-bifeni1-2-carboxilato de metilo Se calienta a 90°C durante 16 horas una mezcla de 3.53 mmoles de 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo, 3.88 mmoles de feniltri-n-butil-estaño, 0.25 mmoles de tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) , 0.35 mmoles de trifenilarsina y 1.62 mmóles de yoduro de cobre en N,N-dimetilformamida (30 ml). Se enfria la mezcla a temperatura ambiente y se concentra con vacio. Se cromatografía el residuo a través de Si02 (gradiente de acetato de etilo/heptano), obteniéndose el compuesto epigrafiado (99%) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (m/e) : 291.0 (MH+, 100%) . (e) ácido 4-metañosulfonil-bifeni1-2-carboxilico A 3.44 mmoles de 4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilato de metilo en 5 ml de THF se les añaden 37.9 mmoles de una solución acuosa 5 M de NaOH y se calienta la mezcla a 60°C durante 16 h. A continuación se enfria la mezcla a t.a., se acidifica hasta pH 1 con ácido clorhídrico conc. y se extrae 3 veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas y se secan con Na2S04. Por concentración con vacio se obtiene el compuesto epigrafiado (95%) en forma de sólido cristalino de color blanco mate. EM (m/e): 275.1 (M-H, 100%). Ejemplo B20 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzamida Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A17 (a) a partir del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl) e hidróxido amónico. EM (m/e): 258.1 ( [M+H+, 100%) . Ejemplo B21 ácido rac-5-etanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico (a) ácido 2-fluor-5-sulfino-benzoico Se añaden en porciones 264 mmoles del ácido 5-clorosulfonil-2-fluor-benzoico (CAS: 37098-75-2) a una solución de 1.98 moles de sulfito sódico en 1 1 de agua. Se mantiene la mezcla reaccionante en - condiciones básicas por adición de una cantidad apropiada de NaOH del 20% y se agita a temperatura ambiente durante 45 minutos. Pasado este tiempo se enfria la mezcla reaccionante con un baño de hielo y se acidifica mediante la adición de una solución de H2S04 al 20% hasta alcanzar un pH de 2. Se evapora el agua y se añaden 600 ml de metanol. Se agita la mezcla durante una noche y se filtra. Se concentra el liquido filtrado y se seca, obteniéndose el compuesto epigrafiado en i forma de sólido blanco (72%). EM (m/e): 203.0 ([M-H, 100%). (b) 5-etanosulfonil-2-fluor-benzoato de etilo A 24 mmoles del ácido 2-fluor-5-sulfino-benzoico en 200 ml de DMF se les añaden 73 mmoles de carbonato potásico y 86 mmoles de yoduro de etilo. A continuación se agita la mezcla reaccionante a temperatura ambiente durante 50 horas. Pasado este tiempo se concentra la mezcla reaccionante con vacio y se disuelve el residuo en 100 ml de agua. Se extrae la fase acuosa 2x50 ml de acetato de etilo. Se reúnen los extractos, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se elimina el disolvente con vacio. Se cromatografía el residuo a través de Si02 (gradiente de acetato de etilo/heptano) , obteniéndose el compuesto epigrafiado (51%) en forma de aceite incoloro. EM (m/e): 261.1 ([M+H]+, 100%). *c) ácido 5-etanosulfonil-2-fluor-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B3(c) a partir de 5-etanoeulfonil-2-fluor-benzoato de etilo empleando hidróxido de litio en lugar de hidróxido sódico. Sólido blanco. EM (m/e): 232.1 (M+, 100%). (d) ácido rac-5-etanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B4 (c) a partir del ácido 5-etanosulfonil-2-fluor-benzoico y rac-1, 1, 1-trifluor-propan-2-ol (comercial). Sólido blanco. EM (m/e) : 325.1( [M-H] , 100%) . Ejemplo B22 ácido rac-5-metanosulfonil-2- (1-trifluormetil-propoxi) -benzoico - Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B4 (c) a partir del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) y rac-1, 1, l-trifluor-butan-2-ol (CAS: 431-36-7). Sólido blanco. EM (m/e): 325.0 ([M-H], 100%). Ejemplo B23 ácido 2- ( (S) -sec-butoxi) -5-metanosulfonil-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B4 (c) a partir del ácido 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) y S- (+) -2-butanol . Sólido blanco. EM (m/e): 271.1 ( [M-H] , 100%) . Ejemplo B24 ácido 2- ( (R) -sec-butoxi) -5-metanosulfonil-benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B4 (c) a partir del ácido : 2-fluor-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B4 (b) ) y R- (-) -2-butanol . Sólido blanco. EM (m/e): 271.1 ( [M-H] , 100%) . - 1! Ejemplo B25 ácido 4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilico Se agita a temperatura ambiente durante 48 horas una mezcla de 6.1 ¡inmoles del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B19(b)), 12.2 mmoles del ácido 4 - f luorbencenoborónico , 18.4 mmoles de carbonato sódico y 0.3' mmoles de acetato de paladio (II) en 30 ml de agua. Se filtra la mezcla y se acidifica el liquido filtrado con HCl del 37%. Se agita la mezcla a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ¡compuesto epigrafiado (92%) . Sólido amarillo. EM (m/é) : 293.2 ([M-H], 100%) . Ejemplo B26 ácido 3 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B25 a partir del ácido 2-yodo-5- metanosulfonil-benzoico (ejemplo B19(b) ) y del ácido 3-f luorbencenoborónico . Sólido amarillo. EM (m/e) : 293.2 ( [M-H] , 100%) . Ejemplo B27 ácido 2 ' -fluor-4-metariosulf onil-bif enil-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B25 a partir del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B19(b) ) y del ácido 2 -f luorbencenoborónico . Sólido ligeramente marrón.
Ejemplo B28 ácido 4 ' -cloro-4-metanosulf onil-bif enil-2-carboxilico Se obtiene de modo¡ similar al descrito en el ejemplo B25 a partir del ácido 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B19(b)) y del ácido 4 -cloro-bencenoborónico . ' Sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 309.1 ([M-H], 100%) .
Ejemplo B29 ácido 4 ' -difluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B25 a partir del ácido 2-yodo^5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl9(b)) y del ácido 3 4-difluor-bencenoborónico. Sólido ligeramente marrón. EM (m/e): 311.1 ([M-H], 100%). Ejemplo B30 ácido 3 ' , 5 ' -difluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-carboxilico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B25 a partir del ácido 2-yodo-¡5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo B19(b)) y del ácido 3, 5-difluor-bencenoborónico . Sólido ligeramente marrón. EM (m/ej : 311.1 ([M-H], 100%). Ejemplo B31 ácido 5-metanosulfonil-2-piridin-4-il-benzoico - ¡a) 5-metanosulfonil-2-piridin-4-il-benzoato de metilo Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B19(d) a partir de 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo (ejemplo B19(c)) y 4-tribútilestannano-piridina (comercial). Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 291.9 ( [M+H] +, 100%).
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B3(c) a partir del 5-meta¡nosulfonil-2-piridin-4-il-benzoato i de metilo. Sólido ligeramente amarillo. EM (m/e): 276.1 ( [M- H] , 100%) . Ejemplo B32 ácido 5-metanosulfonil-2- (4-metil-pirazol-l-il) -benzoico (a) 5-metanosulfonil-2- ( 4-metil-pirazol-l-il) -benzoato de metilo - 1 - En un tubo de vidrio se introducen sucesivamente 0.29 mmoles de 2-yodo-5-metanosulfonil-benzoato de metilo (ejemplo B19(c)), 0.35 mmoles de' 4-metilpirazol, 0.59 mmoles de carbonato potásico, 0.06 mmoles de Cul y una solución de 0.12 mmoles de trans-1 , 2-diamiríociclohexano en 0.4 ml de dioxano (desgasificado) . Se lleva el tubo con argón y se sella con un tapón. Se calienta la mezcla reaccionante a 120°C durante una noche. Se enfria la mezcla reaccionante a temperatura ambiente y se le añaden diclorometano y agua. Se extrae la fase acuosa 2 veces con diclorometano . Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se concentran. Se purifica el compuesto en bruto a través de un cartucho de 10 g de Flashpack, eluyente: heptano/acetato de etilo, obteniéndose el compuesto epigrafiado (57%) en forma de aceite ligeramente amarillo'. EM (m/e): 295.0 ( [M+H] +, 100%). (b) ácido 5-metano:sulfonil-2- (4-metil-pirazol-l-il) - I benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B3(c) a partir de 5-metanosulfonil-2- (4-metil-pirazol-l-il) -benzoato de metilo. Sólido blanco. EM (m/e): 279.1 ([M-H], 100%) .
- - Ejemplo B33 ácido 5-metanosulfonil-2- (tetrahidro-piran-4-il) benzoico Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo B49(b) a partir del ácid 2- (3, 6-dihidro-2H-piran-4-il) -5-metanosulfonil-benzoico (CAS: 847547-05-1). Aceite incoloro. EM (m/e): 283.2 ([M-H], 100%'). Ejemplo Cl (4-yodo-l, 3-dihidro-isóindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metilb etoxi) -fenil] -metanona (a) 1, 2-bis-bromometil-3-yodo-benceno Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (a) a partir de l-yodo-2, 3-dimetil-benceno (comercial) y NBS. Aceite marrón. (b) 4-yodo-2-tritil-2,Í3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A2 (b) a partir de l,2-bis-bromometil-3-yodo-benceno y trifenilmetilamina. Sólido blanco. (c) 4-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol Se obtiene de modo similar' al descrito en el ejemplo A2 (c) a I partir de 4-yodo-2-tritil-2, 3-dihidro-lH-isoindol y ácido trifluoracético. Sólido ligeramente amarillo. (d) (4-yodo-l, 3-dihidro-lsoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- I ( (S) -2, 2, 2-trifluor-l-metilo etpxi) -fenil] -metanona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de 4-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol y ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo B3) . Sólido blanco mate. EM (m/e): 540.0 (MH+, 100%). Ejemplo C2 (5-yodo-6-trifluormetil-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona (a) ácido 4-yodo-5-tri?fluormetil-ftálico 1 Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al5 (a) a partir de l-yodo-4,5-dimetil-2-trifluormetil-benceno (CAS: 165323-73-9) y óxido de cromo (VI). Sólido gris. EM (m/e): 359.0 ([M-H]", 100%). 1 (b) 5-yodo-6-trifluormetil-isoindol-1, 3-diona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al5 (b) a ; partir de ácido 4-yodo-5-brifluormetil-ftálico y urea. Sólido I ligeramente marrón. EM (m/e): 339.9 ([M-H]", 100%).
Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo Al a partir de 5-yodo-6-trifluormetil-isoindol-l, 3-diona y un complejo de borano-tetrahidrofurano. Sólido marrón J EM (m/e): 313.9 ( [M+H+, 100%). (d) ( 5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - i [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-yodo-6-trifluormetil-2, 3-¡dihidro-lH-isoindol y del ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifiuor-l-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo - - B3) . Espuma amarilla . EM (m/e) : 607.0 (M+, 100%) . Ejemplo C3 (5-yodo-l, 3-dihidro-isoi?dol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trif luor-1-metilo etoxi) -fenil] -metanona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir del 5-yodo-2, 3-dihidro-lH-isoindol (ejemplo A38 (a) ) y del ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo B3) . Sólido blanco mate. EM (m/e): 539.1 (M+, 100%). Ejemplo C4 (2-cloro-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b]piridin-6-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, RO4988168-000 Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo 1 a partir de la 2-cloro-6,7-dihidro-5H-pi¡rrolo [3, 4-b] piridina (ejemplo A8 (b) ) y del ácido 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi) -benzoico (ejemplo B3) . Espuma amarilla. EM (m/e): 451.0 ({Cl37} [M+H]+, 41%), 449.2 ({Cl35} [M+H]+, 100%).
Ejemplo 1 Obtención de la (1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona Se agita a t.a. durante 2 h una mezcla de 0.387 mmoles del ácido 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzoico (ejemplo Bl) , 0.464 mmoles de 2, 3-dihidro-lH-isoindol (comercial) , 0.426 mmoles de TBTU y 1. 935 mmoles de DIPEA en 1. 4 ml de DMF. Se concentra la mezcla reaccionante con vacio. Se recoge el residuo en agua y se extrae con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con una solución saturada de bicarbonato sódico, se secan con sulfato magnésico, se filtran y se concentran con vacio. Se purifica el residuo por cromatografía (Si02, heptano/acetato de etilo) , obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido ligeramente marrón (rendimiento: 88%) . EM (m/e) : 360.2 [M+H] \ 100%) . De modo similar al descrito en el ej emplo 1 se obtienen los compuestos de 2 a 91 de la tabla siguiente a partir de los derivados ácidos y los derivados aminas siguientes : - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Ejemplo 92 Obtención de la (4-fluor-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona A una suspensión a t.¡a. de 0.61 mmoles de hidruro sódico (al 50% en aceite mineral) en 0.5 ml de DMF seca se le añade por goteo una solución mmoles de 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzamida B20) en 1 ml de DMF seca.
Después de 15 minutos a ti . a . y 15 minutos a 50°C, se enfria la mezcla reaccionante a 0°C y se trata una solución de 0.29 mmoles de 1, 2-bis-bromome|til-3-fluor-benceno (CAS: 62590-16-3) en 1 ml de DMF seca. Se deja calentar la mezcla reaccionante a t.a. y se agita durante 15 minutos, después se i la 2-isopropoxi-5-metanosulfonil-benzamida (ejemplo B20) y de los correspondientes derivados de 1, 2-bis-bromometil-arilo .
( ! ( ! Ejemplo 97 [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) fenil] - (4-metil-l, 3-dihidrb-isoindol-2-il) -metanona Se obtiene de modo similar al descrito en el ejemplo A4(a) a partir de la ( 4 -yodo- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metan¡osulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2 -tri flúor- 1 -me t i 1 -etoxi )¡- feni 1 ] -me tanona (ejemplo Cl) .
Sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 428.3 [M+H]+, 100%) . Ejemplo 98 [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (4-metoxi-l , 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona Se obtiene de modo isimilar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de la (4ryodo-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metañosulfoni1-2- ( (S) -2, 2 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona (ejemplo Cl) . Sólido ligeramente marrón. EM (m/e) : 444.4 [M+H+] , 100%) .
Ej emplo 99 [ [ 5-met anosul fonil-2- ,( ( S ) -2 , 2 , 2-trif luor- 1-met il-etoxi ) fenil ] - ( 5-m il-1 , 3-dihidro-isoindol-2-il ) -metanona Se obtiene de modo Similar al descrito en el ejemplo A4(a) a partir de la (5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosu'lfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona (ejemplo C2). Sólido blanco. EM I (m/e) : 496.0 [M+H]+, 100%) ,. Ejemplo 100 [ [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi ) - I fenil] - (5-metoxi-6-triflu?rmetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona ' Se obtiene de modo | similar al descrito en el ejemplo A6(a) a partir de la !(5-yodo-6-trifluormetil-1, 3-dihidro- i isoindol-2-il) - [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanóna (ejemplo C2). Sólido blanco. EM (m/e): 512.0 [M+H]+, 100%)j.
De modo similar al descrito en el ejemplo 1 se obtienen s compuestos de 101 a 312 de la tabla siguiente a partir de - - - - - 4 - - - - - - - - - - - - - - - - i- - - - - - - - - - - - - - - - - Ej. Estructura Nombre sistemático Materiales de PM PM n partida cale. hallado [M+H] + 5- (2-metoxi- etoxi) -2, 3- dihidro-lH- (2-isopropoxi-5- isoindol metanosulfon11- clorhidrato fenil)-[5-(2- 230 (ejepplo A38) y 433.5 434.2 metoxi-etoxi; -1,3- ácido 2- dihidro-isoindol- isopropoxi-5- 2-il] -metanoma metanosulf onil- benzoico (ejepplo Bl) l-(2,3-dihidro- lH-isoindol-5- l- [2- (2- il) -pirrolidin-2- isopropoxi-5 ona clorhidrato metanosulfonijl (ejemplo A39) y 231 benzoil) -2,3 442.5 443.3 ácido 2- dihidro-l#H! isopropoxi-5- isoindol-5-il¡] metanosulfonil- pirrolidin-2-ona benzoico (ejepplo Bl) - - - - - - Ej, Estructura Nombre sistemático Materiales de PM PM n° partida cale . hallado [M+H] + 5- (tetrahidro- piran-4-il)-2,3- (2- dihidro-lH- ciclobutilmetoxi- isoindol 5-metanosulfonil- y clorhidrato fenil)-[5- 272 - (ejemplo A49) y 469. 6 470.4 (tetrahidro-piran- ácido 2- 4-il)-l,3-dihidro- ciclobutilmetoxi- isoindol-2-il]- 5-metanosulfonil- metanona benzoico (CAS: 845616-33-3) 5- (tetrahidro- piran-4-il)-2,3- [2- (2 , 2-dimetiil- dihidro-lH- propoxi ) -5- isoindol metanosulfonil- clorhidrato fenil]-[5- 273 (ejepplo A49) y 471.6 472.4 (tetrahidro-piran- ácido 2-(2,2- 4-il)-l,3-dih dro- dimetil-propoxi) - isoindol-2-ily - 5-metanosulfonil- metanona ¡I benzoico (CAS: 845616-85-5) Ej. Estructura Nombre sistemático Materiales de PM PM n° partida cale. hallado [M+H] + 5- (tetrahidro- piran-4-il)-2,3- dihidro-lH- [5-metanosulfonil- isoindol 2- (3, 3, 3-trifluor- clorhidrato propoxi) -fenil] - (ejenplo A49) y 276 [5- (tetrahidro- 497.5 498.5 ácido 5- piran-4-il) -1,3- metanosulfonil-2- dihidro-isoindol- (3, 3, 3-trifluor- 2-il] -metanona propoxi) -benzoico (CAS: 845616-30- 0) 5- (tetrahidro- piran-4-il)-2,3- dihidro-lH- [5-metanosulfdnil- isoindol 2- (2, 2, 3, 3,3- I clorhidrato pentafluor- I (ejemplo A49) y propoxi) -fenilfl - 277 rp x ácido 5- 533.5 534.3 [5- (tetrahidra- metanosulfoni1-2- piran-4-il)-l,B- (2,2,3,3,3- dihidro-isoindol- pentafluor- 2-il] -metanona propoxi) -benzoico (CAS: 845616-42- 4) r - - f i e p - fenil] -metanona (ejemplo 22) y ácido 4-fluorfenil-borónico.
Sólido blanco. EM (m/e) : 50 9.2 [M+H]+, 100%; Ejemplo 323 [5-metanosulfonil-2- S)-2,2,2-trifluor-l-metil-etoxi ) -fenil ]- ( 5-f enil- 1 , 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona A una solución de 0.19 mmoles de (5-yodo-l,3-dihidro-isoindol-2-il) - [S-metanosulfonil-2- ( (S) - 2, 2, 2-trif luor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona (ejemplo C3) en 1 ml de DMF se le añaden sucesivamente en atmósfe ra de argón 0.018 mmoles de tetrakistrifenilfosfina, 0.28 mmoles de ácido fenil-borónico y 0.56 mmoles de carbonato potásico. Se calienta la mezcla read cionante a 120°C durante 2 horas, a continuación se enfria a temperatura ambiente y se filtra. Se concentra el liquido filtrado a sequedad y se trata el residuo con una solución sat. de NaCl. Se extrae la mezcla resultante 3 veces con diclorometano. Se secan las fases orgánicas con sulfato ma gnésico y se concentran. Se purifica el compuesto en bruto a través de un cartucho de 10 g de Si amina: n-heptano /acet ato de etilo, obteniéndose el ompuesto epigrafiado (50%) . - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi; fenil] - (l-oxi-3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3,4-b]piridin-6-il) -metanona quiral A una solución de 0.21 mmoles de [5-metanosulfonil-2-( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metill-etoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3 , 4-b] iridin-6-il) -metanona (ejemplo 61) en 2 ml de diclorometano se le añaden 0.31 mmoles de ácido 3- Ej. Estructura Nombre sistemático Materiales de EM EM n2 partida cale. hallado [M+H] + 5- (tetrahidro- piran-4-iloxi) - ( 2-isopropoxi-5 2, 3-dihidro-lH- metanosul fonil isoindol fértil) - [5 tri f luoracetato 373 (tetrahidro- piran- (ejepplo A80) y 459.6 460.1 4-iloxi 1, 3- ácido 2- dihidro - Lsoin ol- isopropoxi-5- 2-il] -metánona metanosulfonil- benzoico (ejepplo Bl) 5-(tetrahidro- piran-4-iloxi) - [5-metano§ulfsnil 2,3-dihidro-lH- 2- (2,2, 3,3, 3- isoindol pentafluoi- trifluoracetato propoxi) -fenil] - (ejemplo ASO) y 374 <?Xf [5-(tetralidro- ácido 5- 549.5 550.2 piran-4-iloxi)- metanosulfonil-2- 1,3-dihidro- (2,2,3,3,3- isoindol-2-il] - pentafluor- metanona ¡ propoxi) -benzoico (CAS: 845616-42- 4) metil-etoxi) -fenil] -metanona (ejemplo C4) y tributil (4-fluorfenil) estannano. Sólido blanco. EM (m/e): 509.1 [M+H]+, 100%) . Se hace constar que cdn relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (8)

- ilo; R' y R" ' del grupo e) oueden formar junto con -(CH2)4- un anillo de seis miembros; o R, R' , R" y R" ' con independencia entre si son hidrógeno o alquilo C?-6," y en la que todos los grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R1" y de R3 a R10 pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =0, halógeno, alquilo C?-6, fenilo, alquilo C?_6 sustituido por halógeno y alcoxi C?-6; n, m, o, p, q, r, s y ti son el número 1 ó 2; x es 0 , 1 ó 2 ; y es 1 ó 2; y las sales de adiiión de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, con excepción de (2-hidroxi-5-nitro-fenil) - ( 6-nitro-indazol-l-il) metanona . 2. Compuestos de la fórmula I A de conformidad con la reivindicación 1, caracterizados porque R1 es halógeno, -ORi1' , -SR1" , cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo,! arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno; R-'-'/R1" son hidrógeno, alquilo C?_6, alquilo C?_6 sustituido por halógeno, - (CH2) x-cicloalquilo o - (CH2) x-arilo; R es -S (0) 2-alquilo C?-6, -S (0)2NH-alquilo C?_6, N02 o CN; RJ es hidrógeno, hidroxi, halógeno, =0, alquilo C?_6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C?-6, CN, NO 2 r NH 2 t arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno , -NH-alquilo C?_6, -N (alquilo C?_ e¡ 2 , amida cíclica, -C(0) -amida cíclica, S-alquilo C?_6, S (0) 2-alquilo C?-6, alquilo C?_6 sustituido por halógeno, alcoxi C?-6 sustituido por halógeno, alquilo C?_6 sustituido por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi C?-6, -0(CH2)yC(0)N(alquilo C?-6)2, -C(0) -alquilo C?-6, -0-(CH2)x arilo, -0- (CH2) x-cicloalquilo, 0- (CH2) x-heterocicloalquilo, -C(0) 0-alquilo C?_6, -C(0)-NH-alquilo C?_6, -C (0) -N ( lquilo C?-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo o 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; R y R' , con independencia entre si, son hidrógeno o alquilo C?_6; y en la que todos los ?jrupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R1" y R pueden estar sin sustituir o - R es -S (O) 2-alquilo Ci 1-- 6 r -S(0)2NH-alquilo C?-6, N02 o CN; R es hidrógeno, hidroxi, halógeno, =0, alquilo C 1-6 cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C?-6, CN, NO 2 ? NH Z r arilo, heteroarilo de 5 ó 6J miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógenc , -NH-alquilo C?-6, -N (alquilo Ci-ß)2, amida cíclica, -C(0)- amida cíclica, S-alquilo C?-6, S (0) 2-alquilo C?-6, alquile C?-6 sustituido por halógeno, alcoxi C?-6 sustituido por halógeno, alquilo C?_6 sustituido por hidroxi, -0- (CH2) y-alcoxi C?_6, -0 (CH2) yC (0) N (alquilo C?_6)2, C(0) -alquilo C?_6, -0- (CH2) x-arilo, -0- (CH2) x-cicloalquilo, -0- (CH2)x-heterocicloalquilo, -C (0) O-alquilo C?_6, -C(0) -NHalquilo C?-6, -C (0) -N (alquilo C?-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo o 3-oxa-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-8-ilo; y en la que todos los grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R1" R° pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, D, halógeno, alquilo C?_6, fenilo, alquilo C?_6 sustituido por halógeno y alcoxi C?_6; r es el número 1 ó 2; x es 0 , 1 ó 2 ; y es l ó 2; - y las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos. 8. Compuestos de la fórmula I G de conformidad con la reivindicación 1 IG caracterizados porque R1 es halógeno, -0 -SR1 cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquilo , arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por c xígeno, azufre y nitrógeno; R1'/R1' son hidrógeijio, alquilo C?-6, alquilo C?_6 sustituido por halógeno, - (C¡H2) x-cicloalquilo o - (CH2) x-arilo; R es -S (0) 2-alquilo C?-6, -S (0)2NH-alquilo C?-6, N02 o CN; R3 es hidrógeno, hidroxi, halógeno, =0, alquilo C?-6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, alcoxi C?_6, CN, N02, NH2, arilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos entre el grupo formado por oxigeno, azufre y nitrógeno , -NH-alquilo C?-6, -N (alquilo C?_ 6)2, amida cíclica, -C(0)-c mida cíclica, S-alquilo C?_6, S (0) 2-alquilo C?-6, alquilo C?-6 sustituido por halógeno, alcoxi C?-6 sustituido por halógeno, alquilo C?-6 sustituido por hidroxi, -O- (CH2) y-alcoxi C?-6, -O (CH2) yC (O) N (alquilo C?_6)2, -C (O) -alquilo C?-6, -0-(CH2) ?-arilo, -O- (CH2) ?-cicloalquilo, -O- (CH2) x-heterocicloalquilo, -C (O) O-alquilo C?_6, -C(0)-NH-alquilo C?_6, -C(0)-N (alquilo C?-6)2, 2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo o 3-oxa-8-aza-biciclo[3.2.1]oct-8-ilo; y en la que uno de los átomos adicionales del anillo N de la amina bicíclica aromática o parcialmente aromática puede estar disponible en forma de óxido ; y en la que todos los grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocis loalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R1" y R9 pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =0, halógeno, a. Iquilo C?-6, fenilo, alquilo C?_ 6 sustituido por halógeno y alcoxi Ci-ß; s es el número 1 ó 2 x e s 0 , 1 ó 2 ; y es 1 ó 2; las sales de adid ion de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos, don la excepción de (2-hidroxi-5-nitro-fenil) - ( 6-nitro-indazo 1-
1-il) -metanona. 9. Compuestos de la fórmula I H de conformidad con la reivindicación 1 - - cicloalquilo, -O- (CH2) ¿-heterocicloalquilo, -C (O) 0-alquilo C?_6, -C(0)-NH-a quilo C?-6, -C (O) -N (alquilo C?_
2-oxi-5-aza-biciclo [2.2.1] hept-5-ilo o
3-oxa- 8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-8 ilo ; y en la que uno de los átomos adicionales del anillo N de la amina bicíclica aromática o parcialmente aromática N+ J puede estar disponible en forma de óxido y en la que todos 1 s grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heteroci loalquilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos Dará R1, R1', R1" y R10 pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =0, halógeno, alquilo C?_6, fenilo, alquilo C?-6 sustituido por halóg eno y alcoxi C _6 ; t es el número 1 ó 2; x e s 0 , 1 ó 2 ; y e s 1 ó 2 ; y las sales de adici ón de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos 10. Compuestos de la fórmula general I A de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque 1 es OR1' y R1' tiene el significado definido en las reivindicaciones 1 y 2. 11. Compuestos de la fórmula general I A de conformidad con la rei\ indicación 10, caracterizados porque los compuestos so n : (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro isoindol-2-il) - ( 2 -i sopropoxi- 5 -metanosul fo nil-fenil) -metanona, rae- (5, 6-dicloro-l, 3-dihidrb-isoindol-2-il) - [5-me taño sulf oni 1-2- (2,2, 2-trif luor- 1-met il-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trif luor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 5-trif luormetil-1, 3--dihidro-isoindol-2-il) -metanona, (5, 6-dicloro-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropilsulf anil-5 -me tanosulf onil-f enil) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-trif luor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-trif luormet il-1 , 3- dihidro-isoindol-2-il) -metanona, (5-cloro-6-metil-l, 3-dihidrq-isoindol-2-il) - [5-metañosulfoni1-2- ( (S) -2 , 2, 2- trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2-( (S) -2,2,2 trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-etilsulfanil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil- 2- ( (S)-2,2,2-trifluor-l-meti1-etoxi) -fenil] -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfoni 1-fenil) - (5-trifluormetil-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metan Dna, metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (5-metil-tiofen-3 -il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiazol-2-il-l, 3-d hidro-isoindol-2-il) -metanona, (5-etilsulfanil-6-trifluorm til-1, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metañosulfoni1-2- ( (S) -2, , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, (5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2,2, 2-ftrifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona (5-cloro-6-metoxi-l, 3-dihid?o-isoindol-2-il) - (2-isobutoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanqna, (5-fluor-6-trifluormetil-1, 3 -dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2 trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] metanona, (5-etoxi-6-trifluormetil-1, 3 -dihidro-isoindol-2-il) - (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) -metanona, (5-cloro-6-morfolin-
4-il-l, 3 dihidro-isoindol-2-il) - (2-isobutoxi-
5-metanosulfonil-fsnil) -metanona, (5-cloro-
6-morfolin-4-il-l, 3 -dihidro-isoindol-2-il) - (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosul Eonil-fenil) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-i jL ] -metanona , [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-piran--4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfon|il-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2- il] -metanona, (2-ciclopropilmetoxi-5-meta osulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-iso Lndol-2-il] -metanona, (2-ciclobutilmetoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [2- (2, 2-dimetil-propoxi) -5-metanosulfonil-fenil] - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3--dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (3, 3-difluor-piperidin-l--il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [ 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 ,¿ r , 2-trifluor-1-meti1-etoxi) -fenil] - [5- (2, 2, 2-trifluor-et il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S)-2,2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil] -[ (lR,5S)-5-(3-oxa-8-ai?za-biciclo[3.2.1]oct-8-il)-l,3-dihidro-isoindol-2-il] -meta ona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5-metil-6- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trif luor-1-metil-etoxi ) -fenil] - [5- ( tetrahidro-furan- 3-il ) -1 , 3-dihidro-isoindol-2-iA - - metanona, [5-cloro-6- (tetrahidro-piran 4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S ) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, _, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-piran -3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,? '. , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 5-piridin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-piridin-3-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metañosulfoni1-2- ( (S) -2, , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -(5-fenil-1, 3-dihidro-lsoindol-2-il) -metanona, [5- (2-cloro-fenil) -1, 3-dihicro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfoni1-2- (2,2,2-trií luor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfoni1-2- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiofen-3-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -[5- (4-metil-tiofen-2-il) -1,3-d hidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (3-metil-tiofen-2-il) -1, 3-di ?idro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (4-fluor-fenil) -1, 3-dihidrl o-isoindol-2-il] - [5-metañosulfonil-2- (2,2, 2-trif Luor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5- (3-fluor-fenil) -1, 3-dihiaro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5- (2-fluor-fenil) -1, 3-dihi?lro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2 , 2 , 2-tri: luor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5- (3, 5-difluor-fenil) -1, 3-cÜihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [ 5-metanosulfoni1-2- (2,2, 2-iriflúor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (3-metoxi-fenil) -1, 3-dihidr< -isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, i , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-tiofen-2-il-l, 3-d: hidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- (4-metil-tiofen-3- il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (5-pirazol-l-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) -metanona, [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil]-[5- (2, 2, 2-trifluor-etoxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5-cloro-6- (tetrahidro-furan 3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, rae- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro- furan-3-il) -1, 3-dihidro-iso indol-2-il] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2, 2, 3, 3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - [5- (tetrahidro-furan -3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] metanona, rae- (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - [5- (tetrahidro-piran-3-il) -1, 3-dihidro-is< ndol-2-il] -metanona, [5-cloro-6- ( 3-oxa-8-aza-bic cío [3.2.1 ]oct-8-il)-l, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosul onil-2-(2,2,3,3, 3 -pentaf l .iuor-propoxi) -fenil] -metanona, rae- [5-metanosulfonil-2- (2 A ,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - [5- ( tetrahidro-piran- 3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] metanona, ( (1S, 4S) -5-cloro-6-2-oxa-5-a za-biciclo[2.2.1] hept-5-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2-trifluor-1-metil-etoxi) -feni 1] -metanona, [5-fluor-6- (tetrahidro-piran -4-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [ 5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2 , 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - [5- ( tetrahidro-piran-a-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -metanona, [5- (3-fluor-oxetan-3-il) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] -[5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2,2- rifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2-( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) fenil] -metanona o [5-cloro-6- (tetrahidro-pirah-4-iloxi) -1, 3-dihidro-isoindol-2-il] - [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,3, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] -metanona. 12. Compuestos de la fórmula general I A de conformidad con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizados porque R1 es fenilo sin sustituir o sust ituido, por ejemplo los compuestos siguientes : (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, S-dihidro-isoindol-2-il) - (4-metanosulfonil-bifenil-2-ilj -metanona, (5-cloro-6-morfolin-4-il-l, -dihidro-isoindol-2-il) - (3 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifeni1-2-il) -metanona, ( 5-cloro-6-morfolin-4-il-l, 3-dihidro-isoindol-2-il) - (4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) -metanona o (4 ' -fluor-4-metanosulfonil-bifenil-2-il) - [5- (tetrahidro-piran-4-il) -1, 3-dihidro-isoi ndol-2-il] -metanona. 13. Compuestos de la fórmula general I B de conformidad con la reivindicación 3, caracterizados porque los compuestos son: (2-ciclobutilmetoxi-5-metanc sulfonil-fenil) - (3-trifluormetil-5,
7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] pi ridin-6-il) -metanona, (2-isobutoxi-5-metanosulfoni 1-fenil) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo[3,4-b]piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (R) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7 dihidro-pirrolo [3, 4-b]piridin-6- il) -metanona, (4 ' -fluor-4-metanosulfonil- oifenil-2-il) - (3-trifluormetil- 5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] p iridin-6-il) -metanona, (3 ' , ' -difluor-4-metanosulf nnil-bifenil-2-il) - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-p Lrrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- (2,2,3,6, 3-pentafluor-propoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metañosulfoni1-2- (2,2,3, S-tetrafluor-propoxi) -fenil] - (3-trifluormeti1-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il) -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - ( 2-metil-3-trifluorm til-5, 7-dihidro-pirrolo [3,4-b] piridin-6-il) -metanona, [3- (4-fluor-fenil) -5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-b] piridin-ß-il] - [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2), 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona, [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (3-trifluormetil-5, 7-¡dihidro-pirrolo[3, 4-b]piridin-6-il) -metanona o [2- (4-fluor-fenil) -5, 7-dihid ro-pirrolo [3, 4-b] piridin-6-il] - [5-metanosulfonil-2-( (S) -2,2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona . 14. Compuestos de la fórmula general IC de conformidad - fenil] - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-6-il) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulf onil-fenil) - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-6-il) -metanona, (4-metanosulfonil-bifenil- -il) - (2-trifluormetil-5, 7-dihidro-pirrolo[3,4-d] pirimidin- 6-il) -metanona, (2-isopropoxi-5-metanosulfonil-fenil) - (2-metil-5, 7-dihidro-pirrólo [3, 4-d] pirimidin-6 il) -metanona o [5-metanosulfonil-2- ( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] - (2-metil-5, 7-dihidr D-pirrolo [3, 4-d] pirimidin-6-il) -metanona . 16. Compuestos de la fórmula general I E de conformidad con la reivindicación 6, c aracterizados porque los compuestos son : 1- (4-metanosulfonil-bifeni; -2-carbonil) -2, 3-dihidro-lH-indol-4-carbonitrilo, 1- [5-metanosulfonil-2- ( (S) - 2,2, 2-trifluor-1-meti1-etoxi i benzoil] -2, 3-dihidro-lH-inqol-4-carboxilato de metilo, 1- (2-isopropoxi-5-metanosul fonil-benzoil) -2, 3-dihidro-lH ! -indol-4-carboxilato de meti lo o (4-bromo-2, 3-dihidro-indol- 1-il) - [5-metanosulfonil-2- ( (S) - 2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona . 17. Compuestos de la fórmula general IF de conformidad con la reivindicación 7, caracterizados porque los compuestos son: (5-bromo-indol-l-il) - [5-me tanosulfonil-2-( (S) -2 , 2 , 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -meta nona, 1- [5-metanosulfonil-2- ( (S -2,2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -benzoil] -lH-indol-6-carbonitrilo, ( 6-cloro-indol-l-il) - [5-metanosulfoni1-2- ( (S) -2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona o (4-bromo-indol-l-il) - [5 -metanosulfonil-2- (2,2,2-tri flúor- 1-met il-etoxi) -fenil] -metanona. 18. Compuestos de la fórmula general IG de conformidad con la re ..vindicación 8, caracterizados porque los compuestos son : [ 5 -met anosul fonil- 2 - ( (S -2 , 2 , 2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil] - (5-nitro- Lndazol-1-il) -metanona, (5-cloro-indazol-l-il) - 5-metanosulfonil-2- ( (S) -2, 2, 2-trif luor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona 5, 7-dicloro-indazol-l- 1) - [5-metanosulfonil-2- ( (S 2, 2, 2-trifluor-1-metil-etoxi) -fenil] -metanona. 19. Compuestos de la fórmula general I H, caracterizados porque son: (5, 6-dimetil-benzoimidazol-l-il) - [ 5-met anosul foni 1 -2 - ( (S)-2, 2, 2-trifluor-l-metil-etoxi) -fenil] -metanona . 20. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula I, de conforrhidad con las reivindicaciones de 1 a 19, caracterizado porque consiste en: la reivindi o en Br o Cl, con en o, par en de uno de tes la las ión la sos los de con la - fabricación de medicamentos destinados al tratamiento de la psicosis, el dolor, la disfunción neurodegenerativa de l memoria o del aprendizaje, la esquizofrenia, la demencia y otras enfermedades en las que los procesos ;ognitivos están trastornados, por ejemplo los trastornos por déficit de atención o la enfermedad de Alzheimer. - - RESUMEN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de la fórmula general I en la que R1 es halógeno, OR1 , -SR1" , cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalqui; o, arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros que contiene uno , dos o tres heteroátomos elegidos entre el grupo formado por oxígeno, azufre y nitrógeno; R1 /R1 son hidrógeno, alquilo C?_6, alquilo C?_6 sustituido por halógeno, - (CH2) x-cicloalquilo o - (CH2) x-arilo; R ,2" es -S (O) 2-alquilo C?-6, -S (O) 2NH-alquilo C?-6, N02 o CN; N het es una amina bicíclica aromática o parcialmente aromática, que puede contener uno o dos átomos de N adicionales, elegida ntre el grupo formado por biciclo[2.2.1] hept-5-ilo 3-oxa-
8-aza-biciclo [3.2.1]oct-8-ilo; R' y R'" del grupo e¡ pueden formar junto con -(CH )4- un anillo de seis miembros; o R, R' , R" y R" con independencia entre sí son hidrógeno o alquilo C?-6; y en la que todos loa grupos arilo, cicloalquilo, amida cíclica, heterocicloalquil . D o heteroarilo de 5 ó 6 miembros definidos para R1, R1' , R" y de R a R >?o pueden estar sin sustituir o sustituido por uno o varios sustituyentes elegidos entre el grupo formado por hidroxi, =0, halógeno, alquilo C?_6, fenilo, alquilo C?-6 sustituido por halógeno y alcoxi C?-6,* n, m, o, p, q, r, s y |t son el número 1 ó 2 ; x es 0 , 1 ó 2 ; y es 1 ó 2 ; y a las sales de ad|ición de ácido farmacéuticamente aceptables de los mismos.
MX2007009342A 2005-02-07 2006-01-30 Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidor del transportador 1 de glicina. MX2007009342A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP05100813 2005-02-07
PCT/EP2006/000761 WO2006082001A1 (en) 2005-02-07 2006-01-30 Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2007009342A true MX2007009342A (es) 2007-09-21

Family

ID=36090902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2007009342A MX2007009342A (es) 2005-02-07 2006-01-30 Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidor del transportador 1 de glicina.

Country Status (31)

Country Link
US (2) US7557114B2 (es)
EP (1) EP1848694B1 (es)
JP (1) JP4647670B2 (es)
KR (1) KR100928599B1 (es)
CN (1) CN101119968B (es)
AR (1) AR054327A1 (es)
AT (1) ATE449761T1 (es)
AU (1) AU2006210047B2 (es)
BR (1) BRPI0607311A2 (es)
CA (1) CA2596636C (es)
CR (1) CR9258A (es)
CY (1) CY1109829T1 (es)
DE (1) DE602006010665D1 (es)
DK (1) DK1848694T3 (es)
ES (1) ES2334578T3 (es)
HR (1) HRP20100076T1 (es)
IL (1) IL184557A (es)
MA (1) MA29245B1 (es)
MX (1) MX2007009342A (es)
MY (1) MY140012A (es)
NO (1) NO340731B1 (es)
NZ (1) NZ556434A (es)
PL (1) PL1848694T3 (es)
PT (1) PT1848694E (es)
RS (1) RS51204B (es)
RU (1) RU2405771C2 (es)
SI (1) SI1848694T1 (es)
TW (1) TWI347944B (es)
UA (1) UA91536C2 (es)
WO (1) WO2006082001A1 (es)
ZA (1) ZA200705834B (es)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK2332909T3 (da) 2005-04-13 2014-11-10 Astex Therapeutics Ltd Hydroxybenzamidderivater og deres anvendelse som inhibitorer af hsp90
US7754725B2 (en) 2006-03-01 2010-07-13 Astex Therapeutics Ltd. Dihydroxyphenyl isoindolymethanones
EP2073802A1 (en) * 2006-10-12 2009-07-01 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
WO2008044041A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
GB0620259D0 (en) * 2006-10-12 2006-11-22 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
EP2081891A2 (en) * 2006-10-12 2009-07-29 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds having hsp90 inhibitory or modulating activity
EP2073804B1 (en) * 2006-10-12 2017-09-13 Astex Therapeutics Limited Hydroxy-substituted benzoic acid amide compounds for use in the treatment of pain
US8883790B2 (en) 2006-10-12 2014-11-11 Astex Therapeutics Limited Pharmaceutical combinations
US8093246B2 (en) * 2006-12-14 2012-01-10 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. O-linked pyrimidin-4-amine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use to treat cancer
BRPI0821102A2 (pt) * 2007-11-29 2015-06-16 Hoffmann La Roche Preparação de derivados de di-hidropirrol como intermediários
JP5554319B2 (ja) 2008-04-01 2014-07-23 アボット ゲーエムベーハー ウント カンパニー カーゲー テトラヒドロイソキノリン類、それを含む医薬組成物および治療におけるそれの使用
GB0806527D0 (en) 2008-04-11 2008-05-14 Astex Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
WO2010052143A1 (en) 2008-11-04 2010-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Radiolabelled inhibitors of the glycine 1 transporter
KR20110120885A (ko) 2009-02-06 2011-11-04 바스프 에스이 개선된 내후성을 갖는 스티렌 공중합체 및 폴리아미드 기재 열가소성 성형 조성물
TW201038569A (en) * 2009-02-16 2010-11-01 Abbott Gmbh & Co Kg Heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) * 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9012489B2 (en) * 2011-08-03 2015-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Phenyl-3-aza-bicyclo[3.1.0]hex-3-yl-methanones and the use thereof as medicament
EP2739614B1 (en) 2011-08-05 2017-02-22 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG AMINOCHROMANEs, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USE IN THERAPY
EP2780328A1 (en) 2011-11-18 2014-09-24 Abbvie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN102911109B (zh) * 2012-10-29 2014-01-15 山西医科大学 一种6-氨基-5-氟-1-异吲哚啉酮的制备方法
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP6466461B2 (ja) 2014-02-03 2019-02-06 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド Ｒｏｒガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9975844B2 (en) * 2014-04-17 2018-05-22 Sumitomo Chemical Company, Limited Method for producing nitro compound
CN106163520B (zh) * 2014-04-30 2019-12-13 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗血液病症的glyt1抑制剂
WO2016024350A1 (ja) 2014-08-13 2016-02-18 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 縮合１１員環化合物及びそれらを含有する農園芸用殺菌剤
JP6564029B2 (ja) 2014-10-14 2019-08-21 ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー Ｒｏｒ−ガンマのジヒドロピロロピリジン阻害剤
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
US9845308B2 (en) 2014-11-05 2017-12-19 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Isoindoline inhibitors of ROR-gamma
EP3331876B1 (en) 2015-08-05 2020-10-07 Vitae Pharmaceuticals, LLC Modulators of ror-gamma
EP3364976A4 (en) 2015-10-19 2019-06-05 Board of Regents, The University of Texas System PIPERAZINYL-NORBENZOMORPHAN COMPOUNDS AND METHOD FOR USE THEREOF
MA53943A (fr) 2015-11-20 2021-08-25 Vitae Pharmaceuticals Llc Modulateurs de ror-gamma
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
US11274076B2 (en) 2016-02-08 2022-03-15 Gowan Company, L.L.C. Process for preparing 1, 2-benzenedimethanol compound
JP6649967B2 (ja) 2016-02-08 2020-02-19 株式会社エス・ディー・エス バイオテック 殺菌性組成物
WO2017140771A1 (en) 2016-02-18 2017-08-24 Syngenta Participations Ag Pesticidally active pyrazole derivatives
WO2017190109A1 (en) * 2016-04-29 2017-11-02 Board Of Regents, The University Of Texas System Sigma receptor binders
US9481674B1 (en) 2016-06-10 2016-11-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
JP6821716B2 (ja) 2016-06-29 2021-01-27 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｂ型肝炎ウイルス感染の処置および予防のための新規のジヒドロピロロピリミジン
DK3642202T3 (da) * 2017-06-22 2023-01-30 Pfizer Dihydro-pyrrolo-pyridin-derivater
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
SG11202000621VA (en) 2017-07-24 2020-02-27 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of ror?
HUE057970T2 (hu) 2018-03-08 2022-06-28 Incyte Corp Aminopirazindiol-vegyületek mint PI3K-Y inhibitorok
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors
WO2021115560A1 (en) 2019-12-09 2021-06-17 Rottapharm Biotech S.R.L. New fyn and vegfr2 kinase inhibitors
EP4087570A4 (en) 2020-01-09 2024-04-03 Disc Medicine, Inc. METHODS OF TREATING ERYTHROPOIETIC PROTOPORPHYRIA, X-LINKED PROTOPORPHYRIA OR CONGENITAL ERYTHROPOIETIC PORPHYRIA WITH GLYCINE TRANSPORT INHIBITORS
TW202216700A (zh) 2020-07-02 2022-05-01 印度商皮埃企業有限公司 異惡唑啉化合物及其作為害蟲防治劑的用途
MX2023001818A (es) 2020-08-13 2023-03-13 Boehringer Ingelheim Int Compuestos para usarse en tratamiento de deterioro cognitivo asociado con la esquizofrenia.
KR20230088761A (ko) 2020-10-13 2023-06-20 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 재가공하는 방법
CA3220137A1 (en) * 2021-05-14 2022-11-17 Disc Medicine, Inc. Methods of treating erythropoietic protoporphyria, x-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic porphyria with glycine transport inhibitors
UY39932A (es) 2021-09-08 2023-03-31 Pi Industries Ltd Compuestos de isoxazolina y su uso como agentes de control de plagas.

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2767191A (en) * 1953-12-31 1956-10-16 American Cyanamid Co Dihydropyrrolo-pyridines
DE2423847A1 (de) * 1973-05-28 1975-01-02 Ciba Geigy Ag Neue sulfamoylbenzoesaeureamide
DE2611705A1 (de) * 1976-03-18 1977-09-22 Josef Dipl Chem Dr Rer N Klosa N-5-(nitrofurfuryliden-)-1-amino- hydantoin enthaltende kristalloesungsmittel
IT1176613B (it) 1984-08-14 1987-08-18 Ravizza Spa Derivati piperazinici farmacologicamente attivi e processo per la loro preparazione
WO1991001306A1 (fr) * 1989-07-25 1991-02-07 Taiho Pharmaceutical Company, Limited Derive oxoindole
RU2124511C1 (ru) 1993-05-14 1999-01-10 Фармасьютикал Ко., Лтд Производные пиперазина
US6001854A (en) * 1996-05-31 1999-12-14 Allelix Neuroscience Inc. Pharmaceutical for treating of neurological and neuropsychiatric disorders
HRP20000523A2 (en) * 1998-03-06 2001-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Glycine transport inhibitors
KR20010032967A (ko) 1998-03-06 2001-04-25 디르크 반테 글리신 수송 저해제
ATE339406T1 (de) 1999-09-23 2006-10-15 Astrazeneca Ab Chinazoline verbindungen als heilmittel
TWI243173B (en) * 1999-11-17 2005-11-11 Akzo Nobel Nv Spiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidine] derivatives
CA2406652A1 (en) 2000-04-20 2001-11-01 Nps Allelix Corp. Aminopiperidines for use as glyt-1 inhibitors
DOP2001000189A (es) * 2000-06-30 2002-03-30 Pfizer Prod Inc Benzofenonas y sulfonas como inhibidores de la captación de glicina
GB0021419D0 (en) 2000-08-31 2000-10-18 Oxford Glycosciences Uk Ltd Compounds
EP1363632B1 (en) * 2001-01-29 2010-08-25 The University of Connecticut Receptor selective cannabimimetic aminoalkylindoles
GB0106661D0 (en) 2001-03-16 2001-05-09 Pfizer Ltd Pharmaceutically active compounds
WO2003004480A2 (en) 2001-07-02 2003-01-16 Novo Nordisk A/S Substituted piperazine and diazepanes as histamine h3 receptor agonists
WO2003035602A1 (fr) 2001-10-25 2003-05-01 Sankyo Company, Limited Modulateurs lipidiques
WO2004037800A1 (en) * 2002-10-22 2004-05-06 Glaxo Group Limited Aryloxyalkylamine derivates as h3 receptor ligands
CA2534675C (en) * 2003-08-11 2013-07-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine with or-substituted phenyl group and their use as glyt1 inhibitors
JP4563386B2 (ja) * 2003-09-09 2010-10-13 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 精神病の処置のためのグリシン取り込み阻害剤としての１−（２−アミノ−ベンゾール）−ピペラジン誘導体
WO2005023261A1 (en) * 2003-09-09 2005-03-17 F. Hoffmann-La Roche Ag 1-benzoyl-piperazine derivatives as glycine uptake inhibitors for the treatment of psychoses
GB0329362D0 (en) 2003-12-18 2004-01-21 Glaxo Group Ltd Compounds
CN1946685A (zh) 2004-04-29 2007-04-11 默克公司 氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂

Also Published As

Publication number Publication date
RU2007128625A (ru) 2009-03-20
CA2596636C (en) 2016-04-12
PL1848694T3 (pl) 2010-05-31
JP4647670B2 (ja) 2011-03-09
ZA200705834B (en) 2008-09-25
HRP20100076T1 (hr) 2010-03-31
US8188139B2 (en) 2012-05-29
UA91536C2 (uk) 2010-08-10
IL184557A (en) 2010-11-30
KR20070110329A (ko) 2007-11-16
DK1848694T3 (da) 2010-01-25
EP1848694B1 (en) 2009-11-25
NZ556434A (en) 2010-05-28
IL184557A0 (en) 2007-10-31
TWI347944B (en) 2011-09-01
AR054327A1 (es) 2007-06-20
NO340731B1 (no) 2017-06-06
MA29245B1 (fr) 2008-02-01
CN101119968B (zh) 2011-08-31
SI1848694T1 (sl) 2010-01-29
KR100928599B1 (ko) 2009-11-26
MY140012A (en) 2009-11-30
ES2334578T3 (es) 2010-03-12
CY1109829T1 (el) 2014-09-10
PT1848694E (pt) 2010-02-02
EP1848694A1 (en) 2007-10-31
TW200639171A (en) 2006-11-16
WO2006082001A1 (en) 2006-08-10
US20060178381A1 (en) 2006-08-10
DE602006010665D1 (en) 2010-01-07
JP2008529982A (ja) 2008-08-07
AU2006210047B2 (en) 2011-03-03
ATE449761T1 (de) 2009-12-15
CR9258A (es) 2008-01-21
CA2596636A1 (en) 2006-08-10
US20090203665A1 (en) 2009-08-13
US7557114B2 (en) 2009-07-07
AU2006210047A1 (en) 2006-08-10
HK1117507A1 (en) 2009-01-16
RU2405771C2 (ru) 2010-12-10
CN101119968A (zh) 2008-02-06
NO20073720L (no) 2007-11-05
RS51204B (sr) 2010-12-31
BRPI0607311A2 (pt) 2009-08-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MX2007009342A (es) Fenil-metanonas sustituidas por heterociclo como inhibidor del transportador 1 de glicina.
KR100883003B1 (ko) 알츠하이머병의 치료를 위한 글라이신 수송체1(ｇｌｙｔ-1) 억제제로서 바이- 및 트라이사이클릭 치환된페닐 메탄온
DE69824014T2 (de) Substituierte oxindolderivate als proteintyrosinkinase- und als protein-serin/threoninkinaseinhibitoren
ES2199156T3 (es) Derivados de aza-oxindol sustituidos.
TWI576346B (zh) 雙環吡嗪酮衍生物
AU2016255431B2 (en) Imidazopyrazines and pyrazolopyrimidines and their use as AMPA receptor modulators
EP3632903B1 (en) Compound used as autophagy regulator, and preparation method therefor and uses thereof
CA2660899A1 (en) Tricyclic compound derivatives useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory disorders and immunomodulatory disorders
EP1714961B1 (en) Indazole compound and pharmaceutical use thereof
AU2019217408B2 (en) Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof
KR20150105319A (ko) 감마 세크레타제 조절 인자로서의 신규 치환 피리도-피페라지논 유도체
TW201319067A (zh) 三唑并吡啶化合物
KR102611539B1 (ko) Gsk-3 억제제
EP3915990A1 (en) 4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-3,6-dihydropyridine-1-(2h)-carboxamide derivatives as limk and/or rock kinases inhibitors for use in the treatment of cancer
HK1117507B (en) Heterocyclic substituted phenyl methanones as inhibitors of the glycine transporter 1
WO2025049820A1 (en) Stat6 degraders and uses thereof
JP2025524226A (ja) 多置換テトラヒドロイソキノリン化合物及び調製方法、医薬組成物及び用途
MX2010011136A (es) Derivados de pirrolo [2,3-d] pirimidin-2-il-amina como inhibidores pkc-theta.

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration