CN1946685A - 氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂 - Google Patents

Abstract

本发明涉及能抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1而且可用于治疗与甘氨酸能或谷氨酸能神经传递机能障碍相联系的神经病学和精神病学紊乱和涉及甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病的氮杂环丁烷化合物。

Description

氮杂环丁烷甘氨酸转运蛋白抑制剂

发明背景

精神分裂症是一种弱化的精神病学紊乱，其特征在于兼备阴性症状(迟钝的情感、孤僻、快感缺乏)和阳性症状(偏执狂、幻觉、妄想)以及显著的认识缺陷。虽然精神分裂症的病因学目前还不知道，但这种疾病显然是由生物学因素、环境因素、和遗传因素的复杂相互作用产生的。40多年前就有人发现苯环利定(PCP)诱发人体中一种非常类似于在精神分裂症患者中观察到的那种精神病状态。PCP作用的主要方式是离子移变谷氨酸受体的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)亚型的非竞争性拮抗剂的作用方式这一发现刺激了一系列研究，导致了精神分裂症的NMDA受体机能减退模型的发展(Jentsch JD and RothRH，1999 Neuropsycho-pharmacology，20：201)。

哺乳动物中枢神经系统中的快速谷氨酸能传递主要是由作用于离子移变谷氨酸受体(iGluRs)的兴奋氨基酸谷氨酸传递的。iGluRs包含三个主要亚类，包括α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异唑丙酸(AMPA)、红藻氨酸和NMDA受体亚型(Hollmann M和Heinemann S，1994，Annu.Rev.Neurosci.17：31)。这三个亚类是多体的配体-配体阳离子通道，该通道在对谷氨酸结合做出反应时开通，以诱导去极化兴奋后突触流。分子克隆已经揭示该NMDA受体家族包含两个主要亚单元-NR1和NR2。此外，最近已经有人描述了在发育上受到调节的一个新颖抑制亚单元，称为NR3。在每一个亚单元集合内都存在高程度的分子多样性。迄今为止，人们只克隆了一种NR1亚单元基因；然而，该NR1基因的替代缝接会产生8种不同的亚单元。成鲜明对照的是，已经为NR2亚单元克隆了4种基团(NR2A、NR2B、NR2C、和NR2D)，其中一些显示出替代缝接(Hollmann M和Heinemann S，1994 Annu.Rev.Neurosci.17：31)。这些多亚单元形成了异体谷氨酸离子通道。虽然天然存在的受体的准确亚单元的化学计量仍然未知，但NR1和NR2亚单元两者都是哺乳动物表达体系中功能活性受体通道络合物的表达所需要的。NMDA受体的活化需要谷氨酸和甘氨酸两者的结合(Johnson JW和Ascher P，1987，Nature 325：529)。令人感兴趣的是，这两种共兴奋剂的结合部位存在于各自独立的亚单元上，如部位指向的致突变研究所确定的(Laube B，Hirai H，Sturgess M，Betz H和Kuhse J，1997，Neuron18：493)。在NR2A和NR2B亚单元上，谷氨酸的结合袋是由该受体的N-末端与胞外环之间的相互作用形成的。类似的实验已经将甘氨酸结合部位置于NR1亚单元的同源区域中(Kuryatov A，Laube B，Betz H和Kuhse J，1994，Neuron 12：1291)。因实际亚单元组成而异，谷氨酸和甘氨酸激活了NMDA受体，其EC50值在高摩尔至低摩尔范围内。此外，该NMDA受体的小孔是镁不可渗透的。在正常静止条件下，胞外镁可以结合到该小孔内的一个部位上并产生该通道的镁阻塞。这种镁阻塞赋予该通道以强烈的电压依赖性，使得该NMDA受体能充当一种需要在电流导通之前结合谷氨酸、甘氨酸和存在后突触去极化的符合检测器。特别有益的是如下发现：致幻觉药MK-801、PCP、和氯胺酮全都通过结合到一个与镁结合部位重叠的部位上而充当NMDA受体通道的开放通道阻塞剂。显而易见的是，NMDA受体亚单元和调节部位的丰富多样性提供了生理学上和药理学上各异的异体受体的复杂分类，使该NMDA受体成为新颖治疗化合物设计的理想靶位。

NMDA受体在各种各样的神经生理学现象中发挥至关重要作用，这些现象包括但不限于突触可塑性、认知、注意力和记忆(Bliss T和Collingridge W，1993，Nature 361：31；Morris RGM等，1986，Nature319：744)。致幻觉药构成一大类药物，包括智力操作刺激剂(可卡因、苯丙胺)、致幻剂(LSD)、和NMDA受体拮抗剂(PCP、氯胺酮)。这些当中，只有NMDA受体拮抗剂明显诱发精神分裂症的阳性症状、阴性症状、和认知症状。人体对象中氯胺酮诱发精神病的受控研究，以及滥用PCP作为娱乐药物的患者中症状的观察，已经产生了NMDA受体拮抗剂诱发的精神病与精神分裂症之间一系列令人信服的类似性(Jentsch JD和Roth RH，1999 Neuropsychopharmacology，20：201)。NMDA受体拮抗剂忠实地模拟精神分裂症的症状，达到两者在临床上难分辨的程度。此外，NMDA受体拮抗剂会加剧精神分裂症的症状，而且会触发稳定的患者中症状的再出现。最后，NMDA受体共兴奋剂例如甘氨酸、D-环丝氨酸、和D-丝氨酸在精神分裂症患者中产生效益这一发现意味着NMDA受体在这种紊乱中功能低下，而且表明增加NMDA受体活化可能提供治疗效益(Leiderman E等，1996，Biol.Psychiatry 39：213；Javitt DC等，1994，Am.J.Psychiatry 151：1234；Heresco-Levy U，2000，Int.J.Neuropsychopharmacol.3：243，Tsai G等，1998，Biol.Psychiatry 44：1081)。在动物模型中的大量研究赢得了对精神分裂症的NMDA功能低下假设的支持。只表达NMDA NR1亚单元的正常水平的5％的突变型小鼠的最近一代已经显示，功能性NMDA受体的这种减少诱发了一种非常类似于在精神分裂症的其它动物模型中观察到的那种状态(Mohn AR等，1999，Cell 98：427)。除精神分裂症外，人体中枢神经系统(CNS)的许多疾病状态中也涉及谷氨酸能通道的功能障碍，该疾病状态包括但不限于认知缺陷、痴呆、帕金森病、阿尔茨海默病和两极(神经)细胞紊乱。

NMDA受体功能可以通过改变共兴奋剂甘氨酸的可得性来调节。这种思路的至关重要优点是维持该NMDA受体的依赖于活性的活化，因为甘氨酸的突触浓度增加在谷氨酸不存在下不会产生NMDA受体的活化。由于突触谷氨酸水平是通过高亲合力运输机理维持的，因而增加甘氨酸部位的活化只会增强活化突触的NMDA成分。除标准精神抑制疗法外经口给药高剂量甘氨酸作为附加治疗的临床试验显示精神分裂症患者症状的改善(Javitt et al.Int.J.Neuropsychopharmacol.(2001)4：385-391).。不给药外源甘氨酸而增加突触甘氨酸水平的一种途径是抑制其从该突触的去除。这种思路会有用于治疗精神分裂症的证据来自一种双盲安慰剂控制研究，其中对患有精神分裂症的患者给药肌氨酸，但该患者对精神抑制药的反应不良。对阳性症状、阴性症状和认知症状都观察到有益效应，表明甘氨酸再吸收的抑制是一种精神分裂症治疗的合理思路。

两种具体的甘氨酸转运蛋白-GlyT1和GlyT2-已经得到确认，并被显示属于神经递质转运蛋白的Na⁺/Cl^-依赖性家族，这包括牛磺酸、γ-氨基丁酸(GABA)、脯氨酸、单胺类和孤转运蛋白(SmithKE et al.，1992，Neuron 8：927；Borowsky B et al.，1993，Neuron 10：851；Liu QR et al.，1993，J.Biol.Chem.268：22802；Kim KM et al.，1994，Mol.Pharmacol.45：608；Morrow JA et al.，1998，FEBS Lett.439：334；Nelson N，1998，J.Neurochem.71：1785)。GlyT1和GlyT2已经从不同的物种中分离出来，而且已被显示在氨基酸水平上只有50％同一性。它们在哺乳动物中枢神经系统中也有不同的表达方式，GlyT2表达于脊髓、脑干和小脑中，而GlyT1存在于这些区域以及前脑区域例如脑皮层、海马、隔膜和血脑中(Smith KE et al.，1992，Neuron 8：927；Borowsky B et al.，1993，Neuron 10：851；Liu QR et al.，1993，J.Biol.Chem.268：22802)。在细胞水平上，已经有人报告GlyT2是由大鼠脊髓中的甘氨酸能神经末端表达的，而GlyT1显然优先由胶质细胞表达(Zafra F et al.，1995，J.Neurosci.15：3952)。这些表达研究已经导致如下结论：GlyT2主要负责甘氨酸能突触上的甘氨酸吸收，而GlyT1则参与监测表达突触的NMDA受体附近的甘氨酸浓度。最近在大鼠中的功能研究已经显示，强抑制剂(N-[3-(4′-氟苯基)-3-(4′-苯基苯氧基)丙基]肌氨酸(NFPS))对GlyT1的阻塞增强了大鼠中NMDA受体活性和依赖于NMD受体的长期相乘作用(Bergeron R et al.，1998，PNAS USA 95：15730；Kinney G et al.，2003，J.Neurosci.23：7586)。进而，已经有人报告NFPS能增强小鼠中的脉冲前抑制—已知在精神分裂症患者中缺乏的感觉选通的一种量度(Kinney G等，2003，J.Neurosci.23：7586)。GlyT1在前脑区域中的这些生理效应，连同显示GlyT1抑制剂肌氨酸在改善精神分裂症患者的症状方面的有益效果的临床报告一起(Tsai和Coyle WO99/52519)，表明选择性的GlyT1吸收抑制剂代表一类新的精神抑制药。

发明概要

本发明涉及能抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1的化合物，和可用于治疗与谷氨酸能神经传递机能障碍相联系的神经病学和精神病学紊乱以及涉及甘氨酸转运蛋白GlyT1的疾病的化合物。

发明详细描述

本发明涉及式I的化合物：

式中

R¹是-(CH₂)_n-R¹⁵或-(CO)(CH₂)_n-R¹⁵，其中n是0～6，且R¹⁵选自下列组成的一组：

(1)苯基，有R^1a、R^1b和R^1c取代，

(2)杂环，有R^1a、R^1b和R^1c取代，

(3)C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、有R^1a、R^1b和R^1c取代的苯基、或者有R^1a、R^1b和R^1c取代的杂环取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有C_1-6烷基、1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(5)-O-C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(6)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，无取代或有1～6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(7)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，无取代或有羟基、1～6个氟或-NR¹²R¹³取代，其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，无取代或有羟基、1～6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(8)-CONR¹⁰R¹¹；

R^1a、R^1b和R^1c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，无取代或有下列取代：

(a)1～6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-OC_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R²选自下列组成的一组：

(1)苯基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中该苯基或杂环有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，无取代或有1～6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，无取代或有下列取代：

(a)1～6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂，

R³选自下列组成的一组：

(1)C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、或杂环取代，后者有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(4)-NR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，无取代或有卤素或羟基取代，

或者R⁴和R⁵合在一起形成一个C_3-6环烷基环；

A选自下列组成的一组：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m是0或1，从而当m是0时R²直接连接到该羰基上；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

本发明的一种实施方案包括式Ia的化合物：

式中R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体和非对映体。

本发明的一种替代实施方案包括式Ia′的化合物：

式中R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体和非对映体。

本发明的一种替代实施方案包括式Ia″的化合物：

式中R^1a、R^1b、R^1c、R²、R³、R⁴、R⁵、A和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体和非对映体。

本发明的一种替代实施方案包括式Ia的化合物：

式R²、R³、R⁴、R⁵、A和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体和非对映体。

本发明的一种替代实施方案包括式Ia″″的化合物：

式R²、R³、R⁴、R⁵、A和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体和非对映体。

在一种实施方案中，本发明包括其R¹选自下列组成的一组的化合物：

(1)苯基，无取代或有卤素或-C_1-6烷基取代，

(2)吡啶基，无取代或有卤素或-C_1-6烷基取代，

(3)-(CH₂)_n-环丙基，其中n是1～3，和

(4)-(CO)-吗啉基，

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

进而，在这一实施方案内，本发明包括其R¹选自下列组成的一组的化合物：

(1)苯基，

(2)吡啶基，

(3)-(CH₂)-环丙基，和

(4)-(CO)-吗啉基。

进而，在这一实施方案内，本发明包括其R¹是2-吡啶基的化合物。

本发明的一种实施方案包括式Ib的化合物：

式中R⁴是C_1-6烷基，且R¹、R²、R³、X和m同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

本发明的一种实施方案包括其R⁴是C_1-3烷基且R⁵是氢或C_1-3烷基的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括其R⁴是呈(S)-构型的C_1-3烷基且R⁵是氢的化合物。

也在这一实施方案内，本发明包括其R⁴是甲基且R⁵是氢的化合物。

也在这一实施方案内，本发明包括其R⁴是甲基且R⁵是甲基的化合物。

也在这一实施方案内，本发明包括其R⁴是氢且R⁵是氢的化合物。

本发明的一种实施方案包括其m是0的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括式Ic的化合物：

式中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

进而，在这一实施方案内，本发明包括其R²选自下列组成的一组的化合物：

(1)苯基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)噻吩基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，无取代或有1～6个卤素、苯基或-NR¹⁰R¹¹取代，其中苯基有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

也进一步在这一实施方案内，本发明包括其R²是苯基或噻吩基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组的化合物：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

也进一步在这一实施方案内，本发明包括其R²是苯基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-OCH₃，

(6)-CF₃，和

(7)-NH₂。

也进一步在这一实施方案内，本发明涉及其R²是苯基且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组的化合物：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，和

(4)溴。

在这一实施方案内，本发明包括式Id的化合物：

式中R¹、R^2a、R^2b、R²、R³、R⁴和R⁵同本文中定义；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

在这一实施方案内，本发明包括式Id′的化合物：

式中R¹、R^2a、R^2b、R^2c和R³同本文中定义；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

也在这一实施方案内，本发明包括式Id″的化合物：

式中R¹、R^2a、R^2b、R^2c、R³和R⁴同本文中定义；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

本发明的一种实施方案包括其A是-NR¹⁰-的化合物。

本发明的一种实施方案包括式If的化合物：

式中R¹、R³、R⁴、R⁵、R¹⁰和R¹¹同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

在这一实施方案内，本发明包括式If′的化合物：

式中R¹、R³、R¹⁰和R¹¹同本文中定义；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

本发明的一种实施方案包括其A是-NR¹⁰-的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括式Ig的化合物：

式中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵和R¹⁰同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

本发明的一种实施方案包括式Ig′的化合物：

式中R¹、R²、R³和R¹⁰同本文中定义；

及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

本发明的一种实施方案包括其A是-O-的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括式Ih的化合物：

式中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵同本文中定义；

或其医药上可接受的盐，或其各个对映体或非对映体。

本发明的一种实施方案包括其R³是C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括其R³是-CH₂CH₃的化合物。

在这一实施方案内，本发明包括其R³是-(CH₂)₂CH₃的化合物。

也在这一实施方案内，本发明包括其R³是环丙基的化合物。

本发明的具体实施方案包括一种选自本文中各实施例的对象化合物组成的一组的化合物，及其医药上可接受的盐，及其各个对映体和非对映体。

本发明的化合物可以含有一个或多个手性中心，因而可作为外消旋物和外消旋混合物、单一对映体、非对映体混合物以及各个非对映体存在。因该分子上各个取代基的性质而异，还可以存在另外的不对称中心。每个这样的不对称中心将独立地产生两种光学异构体，且意图是，在本发明范围内包括呈混合物和作为纯粹或部分精制的化合物的所有可能光学异构体和非对映体。本发明意在包含这些化合物的所有这样的异构体形式。式I显示这一类化合物的结构而无较好立体化学。

这些非对映体的独立合成或其色谱分离可以像业内已知的那样通过本文中公开的方法论的适当改进来达到。其绝对立体化学可以通过必要时用一种含有一个有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生的结晶产物或结晶中间体的X射线晶体学来确定。

当希望时可以分离该化合物的外消旋混合物，从而将各个对映体分开。这种分离可以用业内众所周知的方法进行，例如将化合物的外消旋混合物偶合成一种对映体纯化合物以生成一种非对映体混合物，随后用分级结晶或色谱法分离各个非对映体。该偶合反应通常是使用一种对映体纯的酸或碱生成盐。然后，可以使该非对映体衍生物通过所加成的手性残基的断裂转化成纯粹的对映体。该化合物的外消旋混合物也可以通过利用手性固定相的色谱法—该方法是业内众所周知的—直接分离。

替而代之，一种化合物的任何对映体都可以通过使用已知构型的光学纯起始原料或试剂由业内众所周知的方法进行立体选择性合成获得。

如同技术人员所知，本文中使用的卤或卤素意图包括氟、氯、溴和碘。类似地，如同C_1-6烷基中那样，C_1-6定义得能确认呈线型或支化排列的，有1、2、3、4、5或6个碳的基团，因而C_1-8烷基具体地包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。一种指定为独立地有取代基取代的基团可以独立地有多个这样的取代基取代。本文中使用的“杂环”这一术语包括不饱和杂环片断和饱和杂环片断两者，其中不饱和杂环片断(即“杂芳基”)包括苯并咪唑基、苯并咪唑啉酮基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲唑基、吲哚嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘吡啶基、二唑基、唑基、唑啉基、异唑啉基、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、及其N-氧化物，且其中饱和杂环片断包括氮杂环丁基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁基、和亚甲二氧基苯甲酰、及其N-氧化物。在本发明的实施方案中，杂环是一种属于吡啶基或嘧啶基的不饱和杂环片断(“杂芳基”)或一种属于哌啶或氮杂环丁烷的饱和杂环片断。

“医药上可接受的盐”这一术语系指从医药上可接受无毒碱或酸包括无机的或有机的碱和无机的或有机的酸制备的盐。从无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等。特别好的是铵盐、钙盐、镁盐、钾盐、和钠盐。固体形式的盐可以以不止一种晶体结构存在，而且也可以呈水合物形式。从医药上可接受有机无毒碱衍生的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺、有取代胺包括天然存在的有取代胺、环状胺、和碱性离子交换树脂如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N′-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙胺基乙醇、2-二甲胺基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、组胺、海巴明、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、聚胺树脂、普鲁卡因、嘌呤、可可豆碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等的盐。当本发明的化合物是碱性的时，盐可以从医药上可接受无毒酸包括无机酸和有机酸制备。这样的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙基磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、pamoic酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别好的是柠檬酸、氢溴酸、盐酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸、和酒石酸。要理解的是，如本文中所使用的，对本发明化合物的参照系指也包括医药上可接受的盐。

本发明的举例说明是实施例中和本文中所公开的化合物的用途。本发明范围内的具体化合物包括选自以下实施例中公开的化合物及其医药上可接受的盐以及其各个非对映体组成的一组的化合物。

该主题化合物可用于需要此类抑制的患者例如哺乳动物中甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制方法，包含给药有效量的该化合物。本发明涉及本文中公开的化合物作为甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的抑制剂的用途。除灵长类动物、尤其人类外，各种其它哺乳动物都可以按照本发明的方法治疗。

本发明进一步涉及人类和动物中甘氨酸转运蛋白GlyT1活性抑制用药剂的制造方法，包含将本发明的化合物与医药载体或稀释剂合并。

用本发明方法治疗的对象一般是希望抑制其甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的雄性或雌性哺乳动物、较好人类。“治疗有效量”这一术语系指该主题化合物能抑制研究者、兽医、医生或其它临床医师所寻求的组织、系统、动物或人类的生物学或医学反应的数量。已经认识到，业内技术人员可以通过用有效量的本发明化合物治疗目前正患有该紊乱的患者或预防性治疗困扰于此类紊乱的患者来影响神经病学和精神病学紊乱。本文中使用的“治疗”和“处理”这些术语系指所有这样的过程，其中可以减慢、中断、遏制、控制、或阻止本文中所述神经病学和精神病学紊乱的进展，但不一定指出所有紊乱症状完全消除，以及旨在阻滞所说明病症的进展或减少其风险的预防性治疗，在易患此类疾病或紊乱的患者中尤其如此。

本文中使用的“组合物”这术语意图涵盖一种以规定数量包含规定成分的产品，以及各规定成分以规定数量组合而直接或间接得到的任何产品。与医药组合物有关的此类术语意图涵盖一种包含有效成分和构成载体的惰性成分的产品，以及从该成分中任何两种或多种的组合、复合或聚集、或从该成分中一种或多种的离解、或从该成分中一种或多种的其它类型反应或相互作用而直接或间接得到的任何产品。因此，本发明的医药组合物涵盖通过使本发明的化合物与医药上可接受载体掺和制造的任何组合物。所谓“医药上可接受”，系指该载体、稀释剂或赋形剂必须与该配方的其余成分兼容，而且无害于其受体。

“给药”和/或“服用”一种化合物这些术语应当理解为系指向需要治疗的个体提供本发明化合物或本发明化合物的药物前体。

按照本发明的化合物作为抑制甘氨酸转运蛋白活性、尤其GlyT1活性的效用可以用业内已知的方法论验证。内源地表达GlyT1的人胎盘绒毛癌细胞(JAR细胞(ATCC No.HTB-144))在96孔Cytostar闪烁微量培养板(Amersham Biosciences)上以含有10％胎牛血清的RPMI 1640培养基在青霉素(100μg/ml)和链霉素(μg/ml)的存在下培养。试验之前，细胞在37℃在加湿的5％CO₂气氛中生长40～48小时。将培养基从Cytostar培养板上取出，JAR细胞用30μl TBIA缓冲剂(120mM NaCl，2mM KCl，1mM CaCl₂，1mM MgCl₂，10mM HEPES，5mM L-丙氨酸，用Tris碱调整到pH 7.5)、有或无本发明化合物培养1分钟。然后，向每孔中添加30μl用TBIA稀释的[¹⁴C]-甘氨酸，给出10μM的最终浓度。在室温培养3小时之后，将Cytostar闪烁微量培养板密封，并在一台Top Count闪烁计数器(Packard)上计数。在10mM无标记甘氨酸的存在下测定[¹⁴C]-甘氨酸的非专性吸收。[¹⁴C]牛磺酸吸收实验是按照相同实验方案进行的，所不同的是使用10mM无标记牛磺酸测定非专性吸收。为了测定药效，将一系列浓度的本发明化合物添加到细胞中，随后添加固定浓度的[¹⁴C]甘氨酸。通过非线性曲线拟合，从该试验数据确定抑制[¹⁴C]甘氨酸专性吸收的一半的本发明化合物浓度(IC₅₀值)。

具体地说，以下实施例的化合物在上述试验中有抑制[¹⁴C]甘氨酸专性吸收的活性，其IC₅₀值一般都小于约10μM。本发明范围内较好的化合物在上述试验中抑制[¹⁴C]甘氨酸专性吸收的活性的IC₅₀值小于约1μM。这些化合物对[¹⁴C]甘氨酸吸收(由JAR细胞中的GlyT1)比对[¹⁴C]牛磺酸吸收(由JAR细胞中的牛磺酸转运蛋白TauT)更具选择性。这样的结果是这些化合物用来作为GlyT1转运蛋白活性的抑制剂的固有活性的指示。

该NMDA受体是范围广泛的CNS过程的核心，而且在人类或其它物种的各种各样疾病状态中发挥作用。GlyT1转运蛋白的作用影响NMDA受体周围甘氨酸的局部浓度。选择性的GlyT1抑制剂使突触上甘氨酸的脱除变慢，引起突触甘氨酸水平上升。这又增加NMDA受体上甘氨酸结合部位的占有，从而增加了前突触末端上谷氨酸释放后NMDA受体的活化。由于NMDA受体的高效率功能需要某一数量的甘氨酸，因而对该局部浓度的任何改变都会影响NMDA中介的神经传递。NMDA中介的神经传递的改变隐含于某些神经精神病学紊乱例如痴呆、抑郁症和精神病如精神分裂症、以及学习和记忆紊乱如注意力缺陷紊和孤独症中。

本发明化合物可用于治疗与谷氨酸能神经传递功能障碍相联系的各种各样神经病学和精神病学紊乱，包括下列病情或疾病中的一种或多种：精神分裂症或包括精神分裂症在内的精神病(类妄想狂、思序紊乱、紧张症或未分化症)、精神分裂症样紊乱、情感分裂紊乱、妄想型紊乱、短暂精神紊乱、分担型精神紊乱、由于一般医疗条件引起的精神紊乱和物质诱发或药物诱发(苯环利定、氯胺酮及其它离解型麻醉剂、苯丙胺及其它精神刺激剂和可卡因)的精神紊乱、与情感紊乱相联系的精神病、短暂反应性精神病、情感分裂型精神病、“精神分裂症谱”紊乱例如精神分裂样或精神分裂型个性紊乱、或与精神病相联系的疾病(例如严重抑郁症、躁狂抑郁(两极)紊乱、阿尔茨海默病和创伤后紧张综合征，包括精神分裂症及其它精神病的阳性症状和阴性症状；认知紊乱，包括痴呆(与阿尔茨海默病、局部缺血、多栓塞痴呆、创伤、血管问题或中风、HIV病、帕金森病、享廷顿病、皮克病、克罗伊茨费尔特-雅各布病、围产期缺氧、其它一般医学病症或物质滥用相联系)；发狂、遗忘型紊乱或年龄相关的认知下降；焦虑紊乱包括急性紧张紊乱、广场(旷野)恐怖、一般化焦虑紊乱、强迫观念与行为紊乱、恐慌性攻击、恐慌紊乱、创伤后紧张性紊乱、分离焦虑性紊乱、社会恐怖症、专一性恐怖症、物质诱发的焦虑性紊乱和一般医学病症引起的焦虑；物质相关的紊乱和瘾性行为(包括物质诱发的妄想、持续性痴呆、持续性遗忘型紊乱、精神失常或焦虑性紊乱；忍耐、依赖或戒除物质包括酒类、苯丙胺、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂、尼古丁、类鸦片药、苯环利定、镇静剂、安眠药或抗焦虑药)；肥胖、神经性贪食和强迫性食欲紊乱；两极性紊乱、情绪紊乱包括抑郁性紊乱；抑郁症包括单极抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症、经前期综合征(PMS)和经前期烦躁性紊乱(PDD)、由于一般医学病症引起的情绪紊乱、和物质诱发的情绪紊乱；学习紊乱、蔓延性发育紊乱包括孤独性紊乱、注意力紊乱包括注意力缺乏活动过强紊乱(ADHD)和行为紊乱；NMDA受体相关的紊乱例如孤独症、抑郁症、良性健忘症、儿童学习紊乱和密闭式头部受伤；运动紊乱，包括运动不能和运动不能-僵硬综合征(包括帕金森病、药物诱发的帕金森神经机能障碍、脑炎后帕金森神经机能障碍、进展性核上麻痹、多系统萎缩、基底皮质退化、帕金森神经机能障碍-ALS痴呆复合病症和基底神经节钙化)、药疗法诱发的帕金森神经机能障碍(例如精神抑制药诱发的帕金森神经机能障碍、精神抑制药恶性综合征、精神抑制药诱发的急性(肌)张力障碍、精神抑制药诱发的急性静坐不能、精神抑制药诱发的延发性运动障碍和药疗法诱发的姿势震颤)、图雷特综合征、癫痫、肌肉痉挛和与肌肉痉挛或弱化包括震颤相联系的紊乱；运动障碍[包括震颤(例如休息震颤、姿势震颤和意向震颤)、舞蹈病(例如小舞蹈病、享廷顿病、良性遗传性舞蹈病、神经棘红细胞(增多)症、症状性舞蹈病、药物诱发的舞蹈病和偏身颤搐)、肌阵挛(包括全身化肌阵挛和病灶性肌阵挛)、抽搐(包括简单性抽搐、复合性抽搐和症状性抽搐)、和(肌)张力障碍(包括全身化肌张力障碍例如iodiopathic肌张力障碍、药物诱发的肌张力障碍、症状性肌张力障碍和阵发性肌张力障碍、病灶性肌张力障碍例如脸痉挛、口下颌骨肌张力障碍、痉挛性肌张力障碍、痉挛性斜颈、中轴肌张力障碍、肌张力障碍性书写者痛性痉挛和偏瘫性肌张力障碍)]；尿失禁；神经元损害包括眼损害、视网膜病或眼的黄斑变性、耳鸣、听力损害和丧失、和脑水肿；呕吐；和睡眠紊乱包括失眠和发作性睡眠症。

以上病症中，特别重要的是下列病症的治疗：精神分裂症，两极紊乱，抑郁症包括单极抑郁症、季节性抑郁症和产后抑郁症，经前期综合征(PMS)和经前期烦燥性紊乱(PDD)，学习紊乱，蔓延性发育紊乱包括孤独性紊乱，注意力紊乱包括注意力缺乏/活动过强紊乱，孤独性紊乱包括图雷特综合征，焦虑性紊乱包括恐怖症和创伤后紧张紊乱，与痴呆、艾滋病性痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、痉挛状态、肌阵挛、肌痉挛、耳鸣和听力损伤相联系的认知紊乱。

在一种具体实施方案中，本发明提供一种认知紊乱治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。具体的认知紊乱是痴呆、发狂、遗忘性紊乱和年龄相关的认知下降。目前，《精神紊乱的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC))第四版的文本修订提供了一种包括认知紊乱的诊断工具，该认知紊乱包括痴呆、发狂、遗忘性紊乱和年龄相关的认知下降。本文中使用的“认知紊乱”这一术语包括DSM-IV-TR中所述的那些精神紊乱的治疗。业内技术人员会认识到有替代的精神紊乱的命名法、疾病分类学和分类体系，还会认识到这些体系随着医学和科学进展而发展。因此，“认知紊乱”这一术语意图包括其它诊断源中描述的同样紊乱。

在另一种具体实施方案中，本发明提供一种焦虑性紊乱治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。具体的焦虑性紊乱是全身化的焦虑性素乱、强迫观念与行为紊乱和恐慌性攻击。目前，《精神紊乱的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，AmericanPsychiatric Association，Washington DC))第四版的文本修订提供了一种包括焦虑性紊乱的诊断工具，该焦虑性紊乱是全身化的焦虑性紊乱、强迫观念与行为紊乱和恐慌性攻击。如同本文中使用的，“焦虑性紊乱”这一术语包括DSM-IV-TR中所述的那些精神紊乱的治疗。业内技术人员会认识到有替代的精神紊乱的命名法、疾病分类学和分类体系，还会认识到这些体系随着医学和科学进展而发展。因此，“焦虑性紊乱”这一术语意图包括其它诊断源中描述的同样紊乱。

在另一种具体实施方案中，本发明提供一种精神分裂症或精神病治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。具体的精神分裂症病理学是类妄想狂、思序紊乱、紧张症或未分化型精神分裂症和物质诱发的精神病紊乱。目前，《精神紊乱的诊断与统计手册》(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC))第四版的文本修订提供了一种包括类妄想狂、思序紊乱、紧张症或未分化型精神分裂症和物质诱发的精神病紊乱的诊断工具。本文中使用的“精神分裂症或精神病”这一术语包括DSM-IV-TR中所述的那些精神紊乱的治疗。业内技术人员会认识到有替代的精神紊乱的命名法、疾病分类学和分类体系，还会认识到这些体系随着医学和科学进展而发展。因此，“精神分裂症或精神病”这一术语意图包括其它诊断源中描述的同样紊乱。

在另一种具体实施方案中，本发明提供一种物质相关紊乱和瘾性行为治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。具体的物质相关紊乱和瘾性行为是由物质滥用诱发的持续性痴呆、持续性遗忘型紊乱、精神失常或焦虑性紊乱；以及对滥用物质的忍耐、依赖或戒除。目前，《精神紊乱的诊断与统计手册》(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV-TR)(2000，American Psychiatric Association，Washington DC))第四版的文本修订提供了一种包括由物质滥用诱发的持续性痴呆、持续性遗忘型紊乱、精神失常或焦虑性紊乱；以及对滥用物质的忍耐、依赖或戒除的诊断工具。本文中使用的“物质相关紊乱和瘾性行为”这一术语包括DSM-IV-TR中所述那些精神紊乱的治疗。业内技术人员会认识到有替代的精神紊乱的命名法、疾病分类学和分类体系，还会认识到这些体系随着医学和科学进展而发展。因此，“物质相关紊乱和瘾性行为”这一术语意图包括其它诊断源中所述的同样紊乱。

在另一种具体实施方案中，本发明提供一种疼痛治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。具体的疼痛实施方案是骨和关节痛(骨关节炎)、反复运动疼痛、牙痛、癌痛、肌筋膜痛(肌肉受伤、纤维肌痛)、perioperative疼痛(一般外科学、妇科学)、慢性疼痛和神经病性疼痛。

在另一种具体实施方案中，本发明提供一种与过度食物摄入相联系的肥胖或食欲紊乱和与其有关的并发症的治疗方法，包含：对有其需要的患者给药有效量的本发明化合物。目前，肥胖纳入《疾病和相关健康问题的国际分类》第10版(ICD-10)(1992 World HealthOrganization)中作为一种普遍医学病症。《精神紊乱的诊断和统计手册》第4版的文本修订(DSM-IV-TR)(2000，American PsychiatricAssociation，Washington DC)提供一种包括在影响医学病症的心理学因素的存在下的肥胖的诊断工具。本文中使用的“与过度食物摄入相联系的肥胖或食欲紊乱”这一术语包括ICO-10和DSM-IV-TR中所述的那些医学病症和紊乱的治疗。业内技术人员会认识到有替代的精神紊乱的命名法、疾病分类学和分类体系，还会认识到这些体系随着医学和科学进展而发展。因此，“与过度食物摄入相联系的肥胖或食欲紊乱”这一术语意图包括其它诊断源中所述的同类病症和紊乱。

该主题化合物可进一步用于本文中所说明的疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善、或风险降低方法。

该主题化合物可以与其它药剂包括甘氨酸转运蛋白GlyT1活性抑制剂组合，进一步用于以上提到的疾病、紊乱和病症的预防、治疗、控制、改善、或风险降低方法。

本发明的化合物可以与一种或多种其它药物组合用于本发明化合物或该其它药物可能对其有效用的疾病或病症的治疗、预防、控制、改善、或风险降低，其中这些药物组合在一起比两种药物中任意一种单独使用更安全或更有效。这样的其它药物可以经由其常用途径、以其常用数量、与本发明化合物同时或按顺序给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，较好是一种含有这样的其它药物和本发明化合物的单元剂型组合物。然而，该组合疗法也可以包括这样的疗法：其中，本发明化合物和一种或多种其它药物是按不同的重叠时间安排给药的。也期待的是，当与一种或多种其它有效成分组合使用时，本发明化合物和该其它有效成分可以以比各自单独使用时更低的剂量使用。因此，本发明的医药组合物包括那些除本发明化合物外还含有一种或多种其它有效成分的医药组合物。

以上组合包括本发明化合物不仅与一种其它活性化合物而且也与二种或更多种其它活性化合物的组合。同样，本发明化合物可以与用于本发明化合物可适用的疾病或病症的预防、治疗、控制、改善、或风险降低的其它药物组合使用。这样的其它药物可以经由其常用途径、以其常用数量、与本发明化合物同时或按顺序给药。当本发明化合物与一种或多种其它药物同时使用时，较好是一种除本发明化合物外还含有这样的其它药物的医药组合物。因此，本发明的医药组合物包括那些除本发明化合物外也含有一种或多种其它有效成分的医药组合物。

本发明化合物与第二种有效成分的重量比可以是变化的，而且将取决于每一种有效成分的有效剂量。一般来说，将使用每一种的有效剂量。因此，例如，当本发明化合物与另一种药剂组合时，本发明化合物与该其它药剂的重量比一般将在约1000∶1～约1∶1000、较好约200∶1～约1∶200的范围内。本发明化合物与其它有效成分的组合一般也将在以上提到的范围内，但在每一种情况下，都应当使用每一种有效成分的有效剂量。

在这样的组合中，本发明化合物和其它有效药剂可以分开给药，也可以配合给药。此外，一种成分的给药可以在另一种(或多种)其它药剂的给药之前、同时、或之后。

因此，该主题化合物可以单独使用，也可以与已知有益于该主题指征的其它药剂、或能影响受体的其它药物、或能要么提高本发明化合物的药效、安全性、方便性、要么降低其所不希望的副作用或毒性的酶组合使用。该主题化合物和该其它药剂可以要么以伴行疗法要么以固定组合共同给药。

在一种实施方案中，该主题化合物可以与下列组合采用：抗阿尔茨海默病药剂、β-分泌酶抑制剂、γ-分泌酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、NSAID包括布洛芬、维生素E、抗淀粉状蛋白抗体。

在另一种实施方案中，该主题化合物可以与下列组合采用：镇静剂、安眠药、抗焦虑药、精神抑制药、抗焦虑剂、环吡咯酮类、咪唑并吡啶类、吡唑并嘧啶类、弱安定药、褪黑激素兴奋剂和拮抗剂、褪黑激素能剂、苯并二氮杂类、巴比土酸盐类、5HT-2拮抗剂等，例如：阿地唑仑、阿洛巴比妥、阿洛米酮、阿普唑仑、氨磺必利、阿米替林、异戊巴比妥、阿莫沙平、aripiprazole、苯他西泮、苯佐他明、溴替唑仑、安非他酮、丁螺环酮、仲丁比妥、布他比妥、卡普脲、卡波氯醛、氯醛甜菜碱、水合氯醛、氯米帕明、氯硝西泮、氯哌喹酮、氯氮、氯氮、氯乙双酯、氯丙嗪、氯氮平、环丙西泮、地昔帕明、代克拉莫、地西泮、氯醛比林、丙戊酸、苯海拉明、多塞平、艾司唑仑、乙氯维诺、依托咪酯、非诺班、氟硝西泮、氟哌噻吨、氟奋乃静、氟西泮、氟伏沙明、氟西汀、膦西泮、格鲁米特、哈拉西泮、氟哌啶醇、羟嗪、丙米嗪、锂、劳拉西泮、氯甲西泮、马普替林、甲氯喹酮、褪黑激素、甲苯比妥、甲丙氨酯、甲喹酮、咪达氟、咪达唑仑、奈法唑酮、尼索氨酯、硝西泮、去甲替林、奥氮平、奥沙西泮、副醛、帕罗西汀、戊巴比妥、哌拉平、奋乃静、苯乙肼、苯巴比妥、普拉西泮、异丙嗪、丙泊酚、普罗替林、夸西泮、quetiapine、瑞氯西泮、利培酮、咯来米特、司可巴比妥、舍曲林、舒普罗酮、替马西泮、硫利达嗪、替沃噻吨、曲卡唑酯、反苯环丙胺、曲唑酮、三唑仑、曲匹泮、tricetamide、三氯福司、三氟拉嗪、曲美托嗪、曲米帕明、乌达西泮、文拉法辛、札来普隆、齐拉西酮、唑拉西泮、唑吡坦、及其盐、及其组合等，或该主题化合物的给药可以配合使用物理方法例如配合光疗法或电刺激。

在另一种实施方案中，该主题化合物可以与下列组合采用：左旋多巴(有或无选择性脑外脱羧酶抑制剂例如咔比多巴或苄丝肼)，抗胆碱能药例如比哌立登(任选地作为其盐酸盐或乳酸盐)和苯海索(benzhexol)盐酸盐，COMT抑制剂例如恩他卡朋，MOA-B抑制剂，抗氧剂，A2a腺苷受体拮抗剂，胆碱能兴奋剂，NMDA受体拮抗剂，血清素受体拮抗剂，和多巴胺受体兴奋剂例如阿仑替莫、溴隐亭、非诺多泮、稠环乙脲、那高利特、培高利特和普拉克索。要知道的是，该多巴胺兴奋剂可以呈医药上可接受的盐形式，例如阿仑替莫氢溴酸盐、溴隐·甲磺酸盐、非诺多泮·甲磺酸盐、那高利特盐酸盐和培高利特·甲磺酸盐。稠环乙脲和普拉克索通常以非盐形式使用。

在另一种实施方案中，该主题化合物可以与选自下列的化合物组合使用：吩塞秦、噻吨、杂环的二苯并氮杂、丙基·苯基(甲)酮、二苯基丁基哌啶、和吲哚酮类精神抑制药。吩塞秦的适用实例包括氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静和三氟拉嗪。噻吨的适用实例包括氯普噻吨和替沃噻吨。二苯并氮杂的一个实例是氟哌啶醇。二苯基丁基哌啶的一个实例是匹莫齐特。吲哚酮的一个实例是吗吲哚酮。其它精神抑制药包括洛沙平、舒必利和利培酮。要知道的是，这些精神抑制药当与该主题化合物组合使用时可以呈医药上可接受的盐的形式，例如氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪·甲磺酸盐、硫利达嗪盐酸盐、醋奋乃静·马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟乃静enathate、氟奋乃静·癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、替沃噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗吲哚酮盐酸盐。奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利培酮通常以非盐形式使用。因此，该主题化合物可以与下列化合物组合使用：醋奋乃静、阿仑替莫、aripiprazole、氨磺必利、苯海索、溴隐亭、比哌立登、氯丙嗪、氯普噻吨、氯氮平、地西泮、非诺多泮、氟奋乃静、氟啶醇、左旋多巴、左旋多巴与苄丝肼、左旋多巴与卡比多巴、稠环乙脲、洛沙平、美索达嗪、吗吲哚酮、那高利特、奥氮平、培高利特、奋乃静、医莫齐特、普拉克索、quetiapine、利培酮、舒必利、丁苯那嗪、苯海索、硫利达嗪、替沃噻吨、三氟拉嗪或ziprasidone。

在另一种实施方案中，该主题化合物可以与下列药剂组合使用：抗抑郁剂或抗焦虑剂，包括去甲肾上腺素再吸收抑制剂(包括叔胺三环化合物和仲胺三环化合物)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、单胺氧化酶抑制剂(MAOI)、单胺氧化酶可逆抑制剂(RIMA)、血清素和去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)、促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂、α-肾上腺受体拮抗剂、神经激肽-1受体拮抗剂、非典型抗抑郁剂、苯并二氮杂类、5-HT_1A兴奋剂或拮抗剂，尤其5-HT_1A部分兴奋剂、和促皮质素释放因子(CRF)拮抗剂。具体的药剂包括：阿米替林、氯米帕明、多塞平、丙米嗪和曲米帕明；阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林和普罗替林；氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀和舍曲林；异卡波肼、苯乙肼、及苯环丙胺和司来吉兰；吗氯贝胺；文拉法辛；度洛西汀；aprepitant；安非他酮、锂、奈法唑酮、曲唑酮和维洛沙秦；阿普唑仑、氯氮、氯硝西泮、氯氮、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮和普拉西泮；丁螺环酮；氟辛克生、吉哌隆和伊沙匹隆；和其医药上可接受的盐。

本发明化合物可以经口、非经肠(例如经肌内、经腹膜内、经静脉内、ICV、经脑池内注射或输注、经皮下注射、或植入)、经吸入喷雾、经鼻、经阴道、经直肠、经舌下、或经局部给药途径给药，而且可以以含有适合于每种给药途径的惯常无毒医药上可接受载体、辅助剂和赋形剂的适用剂量单元配方单独或一起配制。除温血动物例如小鼠、大鼠、马、牛、羊、狗、猫、猴等的治疗外，本发明的化合物对于在人体中使用是有效的。

本文中使用的“组合物”这一术语意图涵盖一种以预定数量或比例包含规定成分的产品，以及从规定成分以规定数量的组合直接或间接得到的任何产品。就医药组合物而言，这一术语意图涵盖一种包含一种或多种有效成分和一种包含惰性成分的任选载体的产品，以及从该成分中任何两种或多种的组合、复合或聚集、或从该成分中一种或多种的离解、或从该成分中一种或多种的其它类型反应或相互作用直接或间接得到的任何一种产品。一般来说，医药组合物制备如下：使该有效成分均匀地和充分地与一种液体载体或一种微细固体载体或两者兼而有之缔合，然后，必要时使该产品成形为所希望的配方。在该医药组合物中，该活性主题化合物是以足以对疾病的过程或病情产生所希望影响的数量包括的。因此，本发明的医药组合物涵盖通过使本发明化合物和医药上可接受载体掺和制造的任何组合物。

意图经口使用的医药组合物可以按照医药组合物制造业内已知的任何一种方法制备，而且这样的组合物可以含有一种或多种选自增甜剂、矫臭矫味剂、着色剂和防腐剂组成的一组的药剂，以期提供医药上优质和适口的制剂。片剂含有与适用于片剂制造的无毒医药上可接受赋形剂掺和的有效成分。该片剂可以是无包衣的，也可以是用已知技术包衣以延缓在胃肠道中崩解和吸收、从而提供在一段较长时间内的持久作用的。经口使用的组合物也可作为硬质明胶胶囊剂提供，其中该有效成分是与一种惰性固体稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合的，或作为软质明胶胶囊剂提供，其中该有效成分是与水或一种油介质例如花生油、液体石蜡、或橄榄油混合的。水性悬浮液、油性悬浮液、可分散粉末或颗粒、水包油型乳状液、和无菌可注射水性或油性悬浮液可以用业内已知的标准方法制备。

在需要抑制甘氨酸转运蛋白GlyT1活性的病症的治疗中，适当剂量水平一般将是约0.01～500mg/kg患者体重/日，这可以以单一剂量或多剂量给药。较好，该剂量水平将是约0.1～约250mg/kg/日；更好，约0.5～约100mg/kg/日。适用剂量水平可以是约0.01～250mg/kg/日、约0.05～100mg/kg/日、或约0.1～50mg/kg/日。在这一范围内，该剂量可以是0.05～0.5、0.5～5或5～50mg/kg/日。对于经口给药来说，该组合物较好是以片剂形式提供的，该片剂含有1.0～1000mg有效成分、尤其1.0、5.0、10、15、20、25、50、75、100、150、200、250、300、400、500、600、750、800、900、和1000mg有效成分，以根据要治疗的患者的症状进行剂量调整。这些化合物可以按照每日1～4次、较好每日1次或2次的投药方案给药。这种投药方案可以进行调整，以提供最佳治疗反应。然而，要理解的是，任何特定患者的具体剂量水平和投药频率都可以改变，而且将取决于诸多因素，包括所采用的特定化合物的活性、代谢稳定性和该化合物的作用时间长度、年龄、体重、总体健康状况、性别、食谱、给药方式和时间、排泄速率、药物组合、具体病症的严重性、和宿主正在进行的治疗。化学描述中和以下实施例中使用的缩略语是：CH₂Cl₂-二氯甲烷；LHMDS-二(三甲基甲硅烷基)氨化锂；EDCI-1-[3-(二甲胺基)丙基]-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐；EtOAc-乙酸乙酯；Ra-Ni-阮内镍；HOBt-羟基苯并三唑；THF-四氢呋喃；MeOH-甲醇。

以下流程和实施例中说明了本发明化合物的若干种制备方法。起始原料和所需要的中间体在一些情况下是商业上可得的，也可以按照文献程序或像本文中所说明的那样制备。

本发明化合物，除文献上已知的或实验程序中举例说明的其它标准操作外，可以采用以下流程中所显示的反应制备。这些流程中所显示的取代基编号不一定与权利要求中所使用的编号相关，而且，为清晰起见，往往显示单一取代基附着到按本文中以上定义允许有多个取代基的化合物上。用来产生本发明化合物的反应，除文献上可能已知或实验程序中举例说明的其它标准操作例如酯水解、保护基断裂等外，可以通过采用以下流程和实施例中显示的反应进行。

在一些情况下，最终产物可以诸如通过取代基的操作进一步改性。这些操作可以包括但不限于业内技术人员通常已知的还原、氧化、烷基化、酰基化、和水解反应。在一些情况下，上述反应流程的进行顺序可以改变，以便利该反应或避免所不希望的反应产物。以下实施例的提供使得可以更充分地理解本发明。这些实施例只是说明性的，而且不应理解为以任何方式对本发明的限制。

                        反应流程I

如总反应流程I中所说明的，让一种有适当取代的3-氰基氮杂环丁烷与一种格氏试剂反应，并还原，以提供对应的胺。该外消旋物的色谱法拆析之后，这种材料在标准条件下进行酰基化(其中，反应流程I中的R²是-(A)_m-R²)以产生对应的酰胺或脲。在标准条件下脱保护并与磺酰氯反应提供了该最终材料。在这种情况，磺酰氯、酰氯、格氏试剂、和羧酸全都是商业上可得的。起始的3-氰基氮杂环丁烷是商业上可得的。

                        反应流程II

替而代之，如总反应流程II中所显示的，让一种有适当取代的3-氰基氮杂环丁烷在标准条件下与一种磺酰氯反应，以提供对应的氨磺酰。在该腈还原成对应的胺之后，这种化合物在标准条件下进行酰基化(其中，反应流程II中的R²是-(A)m-R²)，以产生该最终材料。在这种情况下，磺酰氯、酰氯、和羧酸全都是商业上可得的。起始的3-氰基氮杂环丁烷是商业上可得的。

                        流程1

3-氰基-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-2)

2-氟吡啶(2.6mL，30.2mmol)和3-氰基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-1，5.0g，27.5mmol)在THF(200mL)中的溶液在室温下与LHMDS(55mL 1.0M在THF中的溶液，55mmol)的反应。6h后，将反应混合物倾入饱和NH₄Cl水溶液(200mL)中，用EtOAc萃取(3×150mL)。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)、减压下浓缩，得到3-氰基-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-2)，呈黄褐色油状。分析的LCMS：单峰(214nm)，3.004min。这种材料不进一步精制就用于随后的反应。

3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-3)

3-氰基-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-2，5.0g，19.3mmol)在甲苯(100mL)中的溶液与用15min时间滴加的MeMgBr(55mL 1.0M在二丁醚中的溶液)反应。18h后，将反应冷却到0℃，用MeOH(30mL)和NaBH₄(1.3g，33.2mmol)处理。10min后，用慢慢添加饱和NH₄Cl水溶液(75mL)使反应终止、用H₂O(75mL)稀释、用EtOAc(3×150mL)萃取。合并的萃取物干燥(Na₂SO₄)、减压下浓缩，得到3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-3)。这种材料用一种Chiral Pak AD柱充分拆析成1R或1S异构体(＞99％ee)。Mosher’s酰胺的NOE分析证实了每一种异构体的绝对立体化学。分析的LCMS：单峰(214nm)，2.689min。

3-{(1S)-1-[(2，4-二氯苯甲酰)氨基]乙基}-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-4)

3-[(1S)-1-氨基乙基]-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-3，1.35g，5.1mmol)在CH₂Cl₂(11mL)中的溶液用2，4-二氯苯甲酸(1.2g，6.1mmol)、EDCI(2.0g，10.2mmol)、和HOBt(690mg，5.1mmol)处理，在室温下搅拌。18h后，该反应用H₂O(50mL)的添加终止、用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)、减压下浓缩、用闪急色谱法(120g SiO₂、50～80％ EtOAc/己烷)精制，得到3-{(1S)-1-[(2，4-二氯苯甲酰)氨基]乙基}-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-4)。分析的LCMS：单峰(214nm)，3.010min。这种材料不进一步精制就用于随后的反应。

2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]乙基}苯甲酰胺(I-5)

3-{(1S)-1-[(2，4-二氯苯甲酰)氨基]乙基}-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-4，1.35g，3.5mmol)的样品用HCl(40mL 4.0M在二烷中的溶液)处理，在室温下搅拌2h，然后在减压下浓度，得到2，4-二氯-N-[(1S)-1-(3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐(1.54g，86％)，后者不进一步精制就使用。2，4-二氯-N-[(1S)-1-(3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基)乙基]苯甲酰胺盐酸盐(1.54g，4.4mmol)在CH₂Cl₂(45mL)中的悬浮液在0℃用滴加的i-Pr₂NEt(3.1mL，18mmol)和n-PrSO₂Cl(0.75mL，6.6mmol)处理。3h后，该反应用添加1M NaOH水溶液(50mL)终止，搅拌1h，然后用CH₂Cl₂(3×50mL)萃取。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)、减压下浓缩，用逆相HPLC精制，得到2，4-二氯-N-{(1S)-1-[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]乙基}苯甲酰胺，呈白色无定形固体状。分析的LCMS：单峰(214nm)，2.954min。

¹HNMR(CDCl₃，400MHz)δ8.53(d，J＝4.2Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.77(td，J＝1.8，7.8Hz，1H)，7.64(d，J＝8.3Hz，1H)，7.43(d，J＝2.0Hz，1H)，7.34-7.21(m，2H)，4.93-4.86(m，1H)，4.47(d，J＝8.2Hz，1H)，4.22(d，J＝8.0Hz，1H)，4.12(d，J＝8.0Hz，1H)，3.98(d，J＝8.2Hz，1H)，2.97-2.93(m，2H)，1.90-1.80(m，2H)，1.08(d，J＝6.5Hz，3H)，1.06(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ165.4，160.2，149.2，137.2，136.7，133.7，131.6，131.3，130.1，127.5，122.5，121.7，58.3，56.6，53.3，52.0，44.8，17.0，15.8，13.0；HRMS m/z 456.0914(C₂₀H₂₃Cl₂N₃O₃S+H⁺要求456.0910).

                        流程2

1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-腈(II-1)

3-氰基-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(I-2，485mg，1.9mmol)的样品用HCl(20mL 4.0M在二烷的溶液)处理，在室温下搅拌2h，然后在减压下浓缩，得到3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐(365mg，99％)，后者不进一步精制就使用。

3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-腈盐酸盐(365mg，1.9mmol)在CH₂Cl₂(10mL)中的悬浮液在0℃用滴加的i-Pr₂NEt(1.1mL，6.3mmol)和n-PrSO₂Cl(0.35mL，3.1mmol)处理。4h后，该反应用添加2MNaOH水溶液(10mL)终止，搅拌72h，然后用CH₂Cl₂(3×20mL)萃取。合并的有机萃取物干燥(Na₂SO₄)、在减压下浓缩，得到1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-腈(II-1)，呈橙色油状。分析的LCMS：单峰(214nm)，2.664min。这种材料不进一步精制就用于随后的反应。

1-[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]甲胺(II-2)

1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-腈(II-1，379mg，1.43mmol)在2M NH₃/MeOH(50mL)中的溶液用过量阮内Ni处理、在一台Parr装置中在H₂气氛(40psi)下搅拌。5h之后，该反应通过Celite过滤(MeOH洗涤)、在减压下浓缩，得到1-[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]甲胺(II-2)，呈黄色油状。分析的LCMS：单峰(214nm)，1.791min。这种材料不进一步精制就用于随后的反应。

2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(II-3)

1-[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]甲胺(II-2，10mg，0.04mmol)在CH₂Cl₂(1mL)中的溶液用i-Pr₂NEt(0.1mL，0.58mmol)、2，4-二氯苯甲酰氯(20μL，0.14mmol)处理，在室温下搅拌。3h后，在N₂气流下脱除挥发成分，残渣用逆相HPLC精制，得到2，4-二氯-N-{[1-(丙基磺酰)-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(II-3)，呈白色无定形固体状。分析的LCMS：单峰(214nm)，2.707min。

¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ8.54-8.52(m，1H)，7.78(td，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.3Hz，1H)，7.51(d，J＝8.0Hz，1H)，7.38(d，J＝1.9Hz，1H)，7.30(dd，J＝2.0，8.3Hz，1H)，7.26-7.20(m，1H)，4.35(d，J＝8.3Hz，2H)，4.17(d，J＝5.9Hz，2H)，4.07(d，J＝8.3Hz，2H)，3.02-2.98(m，2H)，1.93-1.84(m，2H)，1.08(t，J＝7.4Hz，3H)；¹³C NMR(CDCl₃，100MHz)δ166.2，161.5，149.2，137.7，137.1，133.4，131.7，131.5，130.3，127.7，122.8，121.3，58.4，53.3(2C)，46.5，42.3，17.2，13.2；HRMS m/z 442.0766(C₁₉H₂₁Cl₂N₃O₃S+H⁺要求442.0754).

                       流程3

3-氰基-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

3-氰基-3-吡啶-2-基氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(14.2g，55mmol)在1，2-二氯乙烷(120mL)中用冰浴冷却、用三氟甲磺酸甲酯处理。该反应在室温搅拌1h、然后回流过夜(该溶液中无起始原料)。所得到的橙/褐色沉淀物滤出、再用1，2-二氯乙烷洗涤。然后，将该固体溶于乙醇(150mL)中、添加乙酸(1.5eq，5.5mL)。添加二氧化铂(1.5g)，该反应物在一台parr装置中以40psi加氢过夜。TLC和质谱显示完全转化。该反应物在氮气下过虑、将滤液蒸发至干，得到3-氰基-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈油状，不进一步精制就使用。m/z(M⁺+H)280。

3-(氨甲基)-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基

将3-氰基-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(8.1g，29mmol)溶解于2M氨/甲醇(100mL)中，添加阮内镍(50％水浆状物，5.0g(2.5g阮内镍))，混合物在一台parr装置中以45psi加氢1天直至TLC显示反应完成。该反应物在氮气下过滤，滤液蒸发至干，给出3-(氨甲基)-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基，呈油状。m/z(M⁺+H)284。

3-{[(2-氯-3，6-二氟苯甲酰)氨基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯

将2-氯-3，6-二氟苯甲酰氯(0.38mL，2.7mmol)添加到3-(氨甲基)-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁基(0.55g，1.9mmol)在二氯甲烷(6mL)和三乙胺(0.54mL，3.9mmol)中的0℃溶液中。该反应在0℃搅拌15min，然后回升到室温。30min后，LC-MS显示起始原料完全消耗。使反应终止，所得到的混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机相用食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥、蒸发至干。用硅胶柱闪急色谱法精制、以(含1％氨的)二氯甲烷按(0～8％)甲醇梯度洗脱，得到3-{[(2-氯-3，6-二氟苯甲酰)氨基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，呈白色固体。m/z(M⁺+H)458。

2-氯-3，6-二氟-N-{[3-(1-甲基哌啶-2-基)-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺

将3-{[(2-氯-3，6-二氟苯甲酰)氨基]甲基}-3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.9mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，添加三氟乙酸(2eq)。该反应在室温搅拌过夜。混合物蒸发至干、残渣用饱和碳酸钠水溶液处理。将产物萃取到二氯甲烷中。有机相用食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发，给出2-氯-3，6-二氟-N-{[3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(0.20g，64％)，后者不进一步精制就使用。将丙-1-磺酰氯(0.04mL，0.34mmol)添加到2-氯-3，6-二氟-N-{[3-(1-甲基哌啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(0.10g，0.28mmol)和三乙胺(0.08g，0.56mmol)在二氯甲烷(2mL)中的0℃溶液中。然后，该反应在室温搅拌30min，然后用N，N-二甲基乙二胺(0.5eq)终止。所得到的混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机层用水和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发至干。用二氧化硅筒式柱闪急色谱法精制、以(含1％氨的)二氯甲烷按(0～5％)甲醇梯度洗脱，得到2-氮-3，6-二氟-N-{[3-(1-甲基哌啶-2-基)-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺，呈灰白色固体状。

m/z(M⁺+H)464，1H NMR(500MHz，DMSO)：δ9.34(s，1H)；7.58(t，J＝6.7Hz，1H)；7.43(s，1H)；4.07(t，J＝12.7Hz，1H)；3.91(d，J＝7.8Hz，1H)；3.79(d，J＝7.8Hz，2H)；3.65(d，J＝8.1Hz，1H)；3.53(d，J＝10.8Hz，1H)；3.17(s，2H)；3.05(t，J＝7.4Hz，2H)；2.80(s，1H)；2.56(s，2H)；1.75(s，1H)；1.67(dd，J＝7.8，15.0Hz，5H)；1.39(s，2H)；0.96(t，J＝7.3Hz，3H).

                        流程4

1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-腈

向冰浴上的一个烧瓶中添加1-(二苯甲基)氮杂环丁烷-3-酮(3.0g，12.6mmol)、三甲基甲硅烷基氰(1.69mL，12.6mmol)和二乙醚(1mL)，随后添加碘化锌(0.003g)。这给出一种黄色悬浮液，该悬浮液在室温下搅拌20min后变成一种橙色溶液。向该溶液中添加一种吗啉(1.1g，12.6mmol)在甲醇(6mL)中的溶液。然后，该溶液回流过液，TLC显示无起始原料剩下。该反应混合物蒸发至干，该产物用乙酸乙酯/异己烷结晶，给出1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-腈，呈淡黄色结晶固体状。分析的LCMS：单峰(214nm)，5.74min。

[1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}胺

向-78℃的氢化铝锂/醚溶液(1M，6mL)中用30min时间添加1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-腈(1.00g，3.00mmol)/醚(20mL)溶液。该混合物冷搅拌1小时，然后回升3小时至室温。该反应在45℃搅拌过夜。TLC和MS显示无起始原料，因而使该反应终止—该混合物用冰浴冷却、并向该混合物中加水(0.5mL)、15％氢氧化钠溶液(0.5mL)、然后加水(0.5mL)。将所得到的白色颗粒固体滤出、滤饼用二乙醚和热乙酸乙酯漂洗2次。将滤液蒸发，给出[1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}胺，呈淡黄色油状，不进一步精制就使用。m/z(M⁺+H)338。

[(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯

将[1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}胺(1.00g，3.0mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加碳酸二叔丁酯(0.71g，3.3mmol)。此后滴加三乙胺(0.62mL，4.4mmol)。该反应在室温搅拌过夜。有机相用水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发至干，给出{[1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯。将{[1-(二苯甲基)-3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.7mmol)和20％氢氧化钯/碳(0.12g)在甲醇(20mL)中用一台Parr装置以45psi加氢2天(LC-MS分析显示完全转化成产品)。所得到的混合物过滤、滤液用甲醇洗涤。使甲醇蒸发，给出[(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯，不进一步精制就使用。m/z(M⁺+H)272。

{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯

将丙烷-1-磺酰氯(0.44mL，3.9mmol)添加到[(3-吗啉-4-基氮杂环丁烷-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(0.71g，2.6mmol)和三乙胺(0.91g，6.5mmol)在二氯甲烷(9mL)中的0℃混合物中。然后，该反应在室温下搅拌30min、然后用N，N-二甲基乙二胺(0.5eq)终止。所得到的混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机层用水和食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发至干，给出粗{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯，不进一步精制就使用，m/z(M⁺+H)378。

2，4-二氯-N-{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺

将{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}氨基甲酸叔丁酯(0.98g，2.6mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，添加三氟乙酸(2eq)。该反应在室温搅拌过夜。将混合物蒸发至干、残渣用饱和碳酸钠水溶液处理。产物用二氯甲烷萃取。有机相用食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发，给出{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}胺，不进一步精制就使用。将2，4-二氯苯甲酰氯(0.14mL，1.0mmol)添加到{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}胺在二氯甲烷(2mL)和三乙胺(0.22mL，1.6mmol)中的0℃混合物中。该反应在0℃搅拌15min，然后回升到室温。30分钟后，LC-MS显示起始原料完全消耗。使该反应终止，所得到的混合物在二氯甲烷与水之间分配。有机相用食盐水洗涤、用无水硫酸镁干燥、蒸发至干。用制备型TLC精制，给出油状2，4-二氯-N-{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺(15mg，4％)。将此化合物溶解于热乙醇(1mL)中，添加草酸(2eq)/乙醇(最低限量)溶液。将该乙醇蒸发，残渣用醚研制，给出2，4-二氯-N-{[3-吗啉-4-基-1-(丙基磺酰)氮杂环丁烷-3-基]甲基}苯甲酰胺草酸盐，呈白色固体状(15mg，4％)。分析的LC-MS：单峰(214nm)，4.35min。

1H NMR(400MHz，DMSO)：δ8.70(t，J＝6.3Hz，1H)；7.71(d，J＝2.0Hz，1H)；7.54-7.46(m，2H)；3.81-3.69(m，4H)；3.59(d，J＝6.3Hz，6H)；3.10-3.04(m，2H)；2.56(t，J＝7.4Hz，4H)；1.74-1.66(m，2H)；0.97(dd，J＝7.4，7.4Hz，3H).

表1中的化合物是像反应流程I和II中所示那样合成的，但像流程1～4和以上实施例中所述那样替代有适当取代的磺酰氯和/或酰氯/羧酸。所需要的起始原料是商业上可得的、文献上有描述的、或有机合成业内技术人员容易合成的。

                        表1

虽然本发明已经参照其某些具体实施方案进行描述和说明，但业内技术人员会知道，只要不背离本发明的精神和范围，可以进行程序和实验方案的各种适配、变化、修饰、替代、删除、或增加。

Claims (28)

1.式I的化合物：

式中

R¹是-(CH₂)_n-R¹⁵或-(CO)(CH₂)_n-R¹⁵，其中n是0～6，且R¹⁵选自下列组成的一组：

(1)苯基，有R^1a、R^1b和R^1c取代，

(2)杂环，有R^1a、R^1b和R^1c取代，

(3)C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、有R^1a、R^1b和R^1c取代的苯基、或者有R^1a、R^1b和R^1c取代的杂环取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有C_1-6烷基、1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(5)-O-C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(6)-CO₂R⁹，其中R⁹独立地选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，无取代或有1～6个氟取代，

(c)苄基，和

(d)苯基，

(7)-NR¹⁰R¹¹，其中R¹⁰和R¹¹独立地选自

(a)氢，

(b)-C_1-6烷基，无取代或有羟基、1～6个氟或-NR¹²R¹³取代，

其中R¹²和R¹³独立地选自氢和-C_1-6烷基，

(c)-C_3-6环烷基，无取代或有羟基、1～6个氟或-NR¹²R¹³取代，

(d)苄基，

(e)苯基，和

(8)-CONR¹⁰R¹¹；

R^1a、R^1b和R^1c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，无取代或有下列取代：

(a)1～6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-OC_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂；

R²选自下列组成的一组：

(1)苯基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)杂环，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、苯基或杂环取代，其中该苯基或杂环有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(5)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，无取代或有1～6个卤素，羟基或-NR¹⁰R¹¹取代；

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，无取代或有下列取代：

(a)1～6个卤素，

(b)苯基，

(c)C_3-6环烷基，或

(d)-NR¹⁰R¹¹，

(4)-O-C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素取代，

(5)羟基，

(6)-SCF₃，

(7)-SCHF₂，

(8)-SCH₃，

(9)-CO₂R⁹，

(10)-CN，

(11)-SO₂R⁹，

(12)-SO₂-NR¹⁰R¹¹，

(13)-NR¹⁰R¹¹，

(14)-CONR¹⁰R¹¹，和

(15)-NO₂，

R³选自下列组成的一组：

(1)C_1-6烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基、-NR¹⁰R¹¹、或杂环取代，后者有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，

(3)-C_1-6烷基-(C_3-6环烷基)，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

(4)-NR¹⁰R¹¹；

R⁴和R⁵独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，和

(2)C_1-6烷基，无取代或有卤素或羟基取代，

或者R⁴和R⁵合在一起形成一个C_3-6环烷基环；

A选自下列组成的一组：

(1)-O-，和

(2)-NR¹⁰-；

m是0或1，从而当m是0时R²直接连接到该羰基上；

及其医药上可接受的盐。

2.式Ia的权利要求1的化合物：

或其医药上可接受的盐。

3.式Ia’的权利要求1的化合物：

或其医药上可接受的盐。

4.权利要求1的化合物，其中R¹选自下列组成的一组：

(1)苯基，无取代或有卤素或-C_1-6烷基取代，

(2)吡啶基，无取代或有卤素或-C_1-6烷基取代，

(3)-(CH₂)_n-环丙基，其中n是1～3，和

(4)-(CO)-吗啉基，

或其医药上可接受的盐。

5.权利要求4的化合物，其中R¹是2-吡啶基。

6.式Ib的权利要求1的化合物：

式中R⁴是C_1-6烷基；或其医药上可接受的盐。

7.权利要求1的化合物，其中R⁴是C_1-3烷基且R⁵是氢或C_1-3烷基。

8.权利要求7的化合物，其中R⁴是呈(S)构型的C_1-3烷基且R⁵是氢。

9.权利要求7的化合物，其中R⁴是甲基且R⁵是氢。

10.权利要求1的化合物，其中R⁴是甲基且R⁵是甲基。

11.权利要求1的化合物，其中R⁴是氢且R⁵是氢。

12.式Ic的权利要求1的化合物：

或其医药上可接受的盐。

13.式Id的权利要求12的化合物：

及其医药上可接受的盐。

14.式Id′的权利要求12的化合物：

及其医药上可接受的盐。

15.式Id″的权利要求12的化合物：

及其医药上可接受的盐。

16.权利要求1的化合物，其中R²选自下列组成的一组：

(1)苯基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(2)噻吩基，有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(3)C_1-8烷基，无取代或有1～6个卤素、苯基或-NR¹⁰R¹¹取代，其中苯基有R^2a、R^2b和R^2c取代，

(4)C_3-6环烷基，无取代或有1～6个卤素、羟基或-NR¹⁰R¹¹取代，和

R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

17.权利要求16的化合物，其中R²是苯基或噻吩基，且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-O-C_1-6烷基，

(5)-CF₃，

(6)-OCF₃，

(7)-OCHF₂，

(8)-SCF₃，

(9)-SCHF₂，和

(10)-NH₂。

18.权利要求17的化合物，其中R²是苯基，且R^2a、R^2b和R^2c独立地选自下列组成的一组：

(1)氢，

(2)氟，

(3)氯，

(4)溴，

(5)-OCH₃，

(6)-CF₃，和

(7)-NH₂。

19.权利要求1的化合物，其中R³是C_1-6烷基或-N(C_1-6烷基)(C_1-6烷基)。

20.权利要求19的化合物，其中R³是-CH₂CH₃。

21.权利要求19的化合物，其中R³是-(CH₂)₂CH₃。

22.权利要求20的化合物，其中R³是环丙基。

23.一种选自下列组成的一组的化合物：

或其医药上可接受的盐。

24.一种医药组合物，包含一种医药上可接受的载体和权利要求1的化合物或其医学上可接受的盐。

25.有其需要的哺乳动物中甘氨酸转运蛋白GlyT1的抑制方法，包含给药有效量的权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐。

26.有其需要的哺乳动物中甘氨酸转运蛋白GlyT1抑制用药剂的制造方法，包含将权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐与医药载体或稀释剂合并。

27.与有其需要的哺乳动物患者中甘氨酸能或谷氨酸能神经传递机能障碍相联系的神经病学和精神病学紊乱的治疗方法，包含对该患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其医药上可接受的盐。

28.有其需要的哺乳动物患者中精神分裂症的治疗方法，包含对该患者给药治疗有效量的权利要求1的化合物或其医学上可接受的盐。