JP2006512404A

JP2006512404A - Ｈ３受容体リガンドとしてのアリールオキシアルキルアミン誘導体

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Publication number: JP2006512404A
Application number: JP2005501523A
Authority: JP
Inventors: ベスト，デズモンド，ジョン; ブルトン，ゴードン; ハイトマン，トーマス，ダニエル; オーレック，バリー，シドニー
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 2002-10-22
Filing date: 2003-10-20
Publication date: 2006-04-13
Also published as: US20060052597A1; WO2004037800A1; AU2003274053A1; EP1554260A1

Abstract

本発明は、薬理活性を有する新規ベンジルオキシ誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに神経および精神疾患の治療におけるその使用に関する。

Description

本発明は、薬理活性を有する新規フェノキシ誘導体、その製造方法、それを含む組成物ならびに神経および精神疾患の治療におけるその使用に関する。

ＷＯ０２／７６９２５（Eli Lilly）、ＷＯ００／０６２５４（Societe Civile Bioprojet）、ＷＯ０１／６６５３４（Abbott Laboratories）および（ＷＯ０３／００４４８０（Novo Nordisk)は、ヒスタミンＨ３アンタゴニストであると主張される一連の化合物を記載している。ＷＯ０２／４０４６６（Ortho McNeill Pharmaceutical）は、種々の神経系疾患の治療に有用であると主張される一連のアミド−アルキルピペリジンおよびアミド−アルキルピペラジン誘導体を開示している。

ヒスタミンＨ３受容体は、主に哺乳動物の中枢神経系（ＣＮＳ）において発現され、一部の交感神経を除いて、末梢組織においてはほとんど発現されない（Leurs et al., (1998), Trends Pharmacol. Sci. 19, 177-183）。選択的アゴニストまたはヒスタミンによるＨ３受容体の活性化は、ヒスタミンニューロンおよびコリン作動性ニューロンを含む種々の異なる神経集団からの神経伝達物質の放出の抑制をもたらす（Schlicker et al., (1994), Fundam. Clin. Pharmacol. 8, 128-137）。さらに、インビトロおよびインビボでの研究により、Ｈ３アンタゴニストが、認識に関連する大脳皮質および海馬などの脳部位における神経伝達物質の放出を促進しうることが示された（Onodera et al., (1998), In: The Histamine H3 receptor, ed Leurs and Timmerman, pp255-267, Elsevier Science B.V.）。その上、文献における多くの報告により、５選択タスク、物体認識、高架式十字迷路法、新規タスクの習得および受動的回避を含む、げっ歯類モデルにおけるＨ３アンタゴニスト（例えばチオペラミド、クロベンプロピット、シプロキシファンおよびＧＴ−２３３１）の認知機能改善作用が明らかにされた（Giovanni et al., (1999), Behav. Brain Res. 104, 147-155）。これらのデータは、本シリーズなどの新規Ｈ３アンタゴニストおよび／または逆アゴニストが、アルツハイマー病および関連神経変性疾患などの神経疾患における認知機能障害の治療に有用な可能性があることを示唆している。

第１の側面において、本発明は、式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は式（Ａ）の基：

（式中、Ｒ^４ａはＣ_１−６アルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ^５ａは水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロシクリルを表し、
ここでＲ^５ａは同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキルまたは基ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、−ＣＯＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、−ＮＲ^１５ａＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１５ａＳＯ_２Ｒ^１６ａもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ（ここで、Ｒ^１５ａおよびＲ^１６ａは独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表すか、あるいはそれらが結合している窒素と共に窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよい）からなるグループから選択され；；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり、あるいはここでｐが２を表す場合、前記Ｒ^４ａ基はかわりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよい）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｂ）の基：

（式中、ＮＲ^４ｂＲ^５ｂはＮ−結合ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−ヘテロシクリル基を表し；
ここで前記のＮＲ^４ｂＲ^５ｂのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ_１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ_１−６アルキル、アロイルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルカノイル、または基−ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、−ＣＯＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、−ＮＲ^１５ｂＣＯＲ^１６ｂ、−ＮＲ^１５ｂＳＯ_２Ｒ^１６ｂもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ（ここでＲ^１５ｂおよびＲ^１６ｂは独立して水素または_１−６アルキルを表す）からなるグループから選択され；
Ｘ^ｂは結合、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表す）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｃ）の基：

（式中、Ｒ^４ｃはＣ_１−６アルキル、ＯＨ、アリールまたはヘテロシクリルを表し、ここで前記アリールおよびヘテロシクリル基はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、トリフルオロメチルまたはアリール基により置換されていてもよく；
ｒは０、１または２である）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｄ）の基：

（式中、Ｒ^４ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルからなるグループから選択され；
Ｘ^ｄは結合またはＮＨＣＯを表し、ここでＸ^ｄがＮＨＣＯを表す場合、基Ｒ^４ｄ−Ｘ^ｄはピロリジニル環の３位に結合している）を表し、
あるいはＲ^１は式−ＣＯ−Ｅの基（ここでＥは式Ｅ^ａ、Ｅ^ｂまたはＥ^ｃの基を表す）：

（式中、Ｘ^ｅはＯまたはＮ−Ｒ^８ｅを表し；
Ｙ^ｅは−Ｃ（ＨＲ^９ｅ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｅ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^８ｅおよびＲ^９ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ^６ｅおよびＲ^７ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールを表し、あるいはＲ^６ｅおよびＲ^７ｅはそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく；

は単結合または二重結合であり；
ここで前記のＲ^４ｅ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^８ｅおよびＲ^９ｅのアリールまたはヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はＣ_１−６アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホンアミドまたはＣ_１−６アルキルスルホニルからなるグループから選択される）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｆ）の基：

（式中、ｔは０、１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ^４ｆはＣ_１−６アルキルを表し、あるいはここでｔが２を表す場合、前記Ｒ^４ｆ基は代わりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよく；
Ｒ^５ｆは−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを表し；
ここでＲ^５ｆは同一であっても異なっていてもよい１以上（例えば１、２または３）の置換基により置換されていてもよく、かつ前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ、−ＣＯＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ、−ＮＲ^１５ｆＣＯＲ^１６ｆ、−ＮＲ^１５ｆＳＯ_２Ｒ^１６ｆもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ（ここでＲ^１５ｆおよびＲ^１６ｆは独立して水素またはＣ_１−６アルキルを表すかあるいは一緒になって複素環を形成する）からなるグループから選択され；
Ｚ^ｆはＣＯまたはＳＯ_２を表す）を表し、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２または式（ｉ）の基：

（式中、ｑは２、３または４であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立してＣ_１−６アルキルを表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、１または２のＲ^１７基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンから選択されるＮ−結合複素環基を表す）を表し、
Ｒ^１３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ^１４およびＲ^１７は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ_１−６アルキルアミノまたはＣ_１−６アルコキシを表し；
ｆおよびｋは独立して０、１または２を表し；
ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３であり、ただしｇおよびｈは共に０であることはできない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。

本発明の１つの特定の側面において、Ｒ^１が式（Ｆ）の基を表す場合、Ｒ^５ｆは炭素原子を介してＺ^ｆに結合し、ｕは１を表し、Ｚ^ｆはＣＯを表す。

アルキル基は、単独であれ、他の基の部分としてであれ、直鎖または分枝鎖であることができ、アルコキシ基およびアルカノイル基もまた同様に解釈されるものとする。アルキル部分は、さらに好ましくは、メチルまたはエチルなどのＣ_１−４アルキルである。本明細書においては、“ハロゲン”という用語は、特記しない限り、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素から選択される基のことを言う。

“アリール”という用語は、少なくとも１つの環が例えばフェニル、ナフチルおよびテトラヒドロナフタレニルなどの芳香族である単環または縮合環を含む。

”ヘテロシクリル”という用語は、酸素または窒素から選択される１〜３ヘテロ原子を含む、４〜７員単環式飽和もしくは部分不飽和脂肪族環またはベンゼン環に縮合した４〜７員単環式飽和もしくは部分不飽和脂肪族環を意味する。かかる単環式環の適切な例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、アゼパニル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピラニルおよびテトラヒドロフラニルを含む。ベンゾ縮合複素環の適切な例は、インドリニル、イソインドリニルおよびテトラヒドロイソキノリニルを含む。

”窒素含有ヘテロシクリル”という用語は、窒素原子を含む上記で定義した任意のヘテロシクリル基を表すことを意味する。

”ヘテロアリール”という用語は、酸素、窒素および硫黄から選択される１〜３ヘテロ原子を含む、５〜７員単環式芳香族または縮合８〜１１員２環式芳香環を意味する。かかる単環式芳香環の適切な例はチエニル、フリル、ピロリル、トリアゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニルおよびピリジルを含む。かかる縮合芳香環の適切な例はキノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、インドリル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサジアゾリルおよびベンゾチアジアゾリルなどのベンゾ縮合芳香環を含む。

好ましくは、ｎは０を表す。

好ましくは、Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す。

好ましくは、ｑは３である。

好ましくは、ＮＲ^１１Ｒ^１２はＮ−結合複素環基を表し、さらに好ましくは非置換ピペリジンを表す。

Ｒ^１が式（Ａ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ^５ａは：
水素；
−ＣＯＮＲ^１５ａＲ^１６ａ（例えばＣＯＮＭｅ_２、ＣＯＮＭｅ−フェニル、ＣＯ−Ｎ−ピペリジンまたはＣＯ−Ｎ−ピロリジン）により置換されていてもよいＣ_１−６アルキル（例えばメチルまたはｉ−プロピル）；
Ｃ_１−６アルコキシカルボニル（例えばｔ−ブトキシカルボニル）；
１以上（例えば１、２または３）のシアノ、ハロゲン（例えばフッ素または塩素）、Ｃ_１−６アルキル（例えばメチル）、Ｃ_１−６アルコキシ（例えばメトキシ）、ポリハロＣ_１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）またはＣ_１−６アルカノイル（例えばＣＯＣＨ_３）基により置換されていてもよい−アリール（例えばフェニル）；
１以上（例えば１、２または３）のオキソ、シアノ、ハロゲン（例えば塩素）、Ｃ_１−６アルキル（例えばメチル）またはポリハロＣ_１−６アルキル（例えばトリフルオロメチル）基により置換されていてもよいヘテロアリール（例えばピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、キノリニルまたはベンゾチアゾリル）；
−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロシクリル（例えば−ＣＨ_２−テトラヒドロフラニル）；
−Ｃ_３−８シクロアルキル（例えばシクロヘプチル）；
−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール（例えば−ＣＨ_２−ピリジル）；
−ヘテロアリール−アリール（例えば−チアジアゾリル−フェニル）；または
−ＣＨ（アリール）（アリール）（例えば−ＣＨ（フェニル）（フェニル））を表す。

好ましくは、ｍは１を表す。

ｎが１を表す場合、Ｒ^２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）またはトリフルオロメチルである。ｎが２を表す場合、Ｒ^２は好ましくはハロゲン（例えばフッ素）である。

好ましくは、ｐは０、１または２を表し、さらに好ましくは０を表す。

ｐが１を表す場合、好ましくはＲ^４ａはオキソまたはＣ_１−６アルキル（例えばメチル）を表す。

ｐが２を表す場合、好ましくはＲ^４ａはＣ_１−６アルキル（例えばメチル）を表すかまたはメチレン架橋基を形成する。

Ｒ^１が式（Ｂ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、ＮＲ^４ｂＲ^５ｂは、Ｎ−結合ヘテロシクリル（例えばモルホリニル、ピペリジニル、インドリニル、イソインドリニルまたはピペラジニル）またはポリハロＣ_１−６アルコキシ（例えばトリフルオロメトキシ）基により置換されていてもよい、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−アリール基（例えば−ピペリジニル−フェニル、−ピペラジニル−フェニル、−ピペラジニル−ＣＯ−フェニルまたは−ピペラジニル−ＣＯ−ナフチル）を表す。

Ｒ^１が式（Ｃ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
存在する場合、Ｒ^４ｃは好ましくはアリール（例えばフェニル）、Ｃ_１−６アルキル（例えばメチル）、ＯＨまたは置換されていてもよいヘテロアリール基（例えばフェニルにより置換されたジヒドロイミダゾール−２−オン）を表し、さらに好ましくはＲ^４ｃはメチルを表す。

ｒが２を表す場合、好ましくはＲ^４ｃはメチルを表す。

Ｒ^１が式（Ｄ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ^４ｄはフェニルまたはナフチルを表し、さらに好ましくは非置換フェニルまたはナフチルを表す。

Ｒ^１が式（Ｅ^ａ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｘ^ｅは好ましくはＯまたはＮＨであり、Ｒ^４ｅは好ましくはアリール（例えばフェニル）または−Ｃ_１−６アルキル−アリール（例えばベンジル）であり、Ｙ^ｅは好ましくは−ＣＨ_２−である。

Ｒ^１が式（Ｅ^ｂ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｒ^５ｅは好ましくはアリール（例えばフェニル）である。

Ｒ^１が式（Ｅ^ｃ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
Ｒ^６ｅおよびＲ^７ｅはそれらが結合している炭素原子と共に、好ましくはベンゼン環を形成し、

は好ましくは二重結合である。

Ｒ^１が式（Ｆ）の基を表す場合の式（Ｉ）の化合物に関しては：
好ましくは、Ｒ^５ｆは：
−Ｃ_１−６アルキル（例えばｉ−プロピル）；
−Ｃ_３−８シクロアルキル（例えばシクロヘキシルまたはシクロヘプチル）；
ハロゲン原子（例えば塩素）、シアノ、Ｎ−プロピル_２ＳＯ_２−またはポリハロＣ_１−６アルキル基（例えばトリフルオロメチル）により置換されていてもよいアリール（例えばフェニルまたはテトラヒドロナフタレン）；
ハロゲン原子（例えば塩素）、ポリハロＣ_１−６アルキル基（例えばトリフルオロメチル）もしくはＣ_１−６アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）により置換されていてもよい−ヘテロアリール（例えばフリル、チエニル、ピリジル、キノキサリン、ピラジン、１，２，３−ベンゾチアジアゾール、ベンゾフラニル、イソオキサゾールまたはピラゾール）；
−ヘテロシクリル（例えばモルホリン、ピロリジン、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロピラン）；または
−Ｃ_１−６アルキル−アリール（例えばα−メチルベンジルまたはα，α−ジメチルベンジル）を表す。

好ましくは、Ｒ^５ｆは、１以上（例えば１、２または３）のハロゲン（例えば塩素）、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ_１−６アルキル（例えばメチルまたはｔ−ブチル）、ＭｅＳＯ_２−またはＮ−プロピル_２ＳＯ_２−基により置換されていてもよい。

さらに好ましくは、Ｒ^５ｆはシアノ基により置換されていてもよいＣ_３−８シクロアルキル（例えばシクロヘキシル）、ヘテロアリール（例えばフリル）またはアリール（例えばフェニルまたはテトラヒドロナフタレン）を表す。

好ましくは、Ｚ^ｆはＣＯを表す。

ｎが１を表す場合、Ｒ^２は好ましくはトリフルオロメチルである。

好ましくは、ｔは０または２を表し、さらに好ましくは０を表す。

ｔが２を表す場合、両方のＲ^４ｆ基は好ましくはメチルであるかあるいはメチレン架橋基を形成する。

好ましくは、ｕは１を表す。

Ｒ^３が式（ｉ）の基を表す場合、好ましくはｆは０を表し、ｈは１を表し、ｇは２を表し、ｋは０を表しＲ^１３はＣ_１−６アルキル（例えばイソプロピル）またはＣ_３−６シクロアルキル（例えばシクロブチルまたはシクロペンチル）を表す。

本発明による好ましい化合物は、以下に示す実施例Ｅ１〜Ｅ１７２、またはその薬学的に許容される塩を含む。

式（Ｉ）の化合物は、通常用いられる薬学的に許容される酸（例えばマレイン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、酢酸、フマル酸、サリチル酸、硫酸、クエン酸、乳酸、マンデル酸、酒石酸およびメタンスルホン酸）などとの酸付加塩を形成することが出来る。従って、ヒスタミンＨ３受容体アンタゴニストの塩、溶媒和物および水和物は本発明の１つの側面を形成する。

特定の式（Ｉ）の化合物は、立体異性体で存在することができる。本発明がこれらの化合物の全ての幾何異性体および光学異性体ならびにラセミ体を含むそれらの混合物を含むことは理解されるであろう。互変異性体もまた本発明の１つの側面を形成する。

本発明はまた、以下を含む、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の製造方法を提供する：
（ａ）式（ＩＩ）の化合物

と式（ＩＩＩ）の化合物

またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ^１が式（Ａ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、ｍ、ｎおよびｐは上記で定義したものであり、ＬはＯＨまたは適切な脱離基（例えば塩素などのハロゲン原子）である）；あるいは
（ｂ）式（ＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４ａ、Ｒ^５ａ、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ^１はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ａ）の基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｃ）式（Ｖ）の化合物

と式Ｒ^４ｂＲ^５ｂＮＨの化合物との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｂ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ｂおよびｎは上記で定義したものでありＬ^２はＯＨまたは適切な脱離基（例えば塩素などのハロゲン原子）である）；あるいは
（ｄ）式（ＶＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ｂ、ｎおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ^３はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｂ）の基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｅ）式（ＶＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ｂおよびｎは上記で定義したものである）
と式Ｒ^３−Ｌ^４の化合物（式中、Ｒ^３は上記で定義したものでありＬ^４はハロゲン原子またはＯＨ基などの適切な脱離基を表す）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｂ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｆ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物

またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｃ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ^４ｃおよびｒは上記で定義したものである）；あるいは
（ｇ）式（ＩＸ）の化合物

（式中、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^４ｃ、ｒ、およびｑは上記で定義したものであり、はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｃ）の基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｈ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物

またその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｄ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ^４ｄおよびＸ^ｄは上記で定義したものである）；あるいは
（ｉ）式（ＸＩ）の化合物

（式中、Ｒ^４ｄ、Ｘ^ｄ、Ｒ^２、ｎ、およびｑは上記で定義したものであり、Ｌ^６はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｄ）の基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物；あるいは
（ｊ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式Ｈ−Ｅ^ａ、Ｈ−Ｅ^ｂまたはＨ−Ｅ^ｃの化合物またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ^１が式−ＣＯ−Ｅ^ａ、−ＣＯ−Ｅ^ｂまたは−ＣＯ−Ｅ^ｃの基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｅ^ａ、Ｅ^ｂおよびＥ^ｃは上記で定義したものである）；あるいは
（ｋ）式（ＸＩＩ）の化合物

（式中、Ｒ^２、ｎ、ｑおよびＥは上記で定義したものであり、Ｌ^７はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２の化合物（式中、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）との反応を含む、Ｒ^１が式−ＣＯ−Ｅの基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｌ）上記で定義した式（ＩＩ）の化合物と式（ＸＩＩＩ）の化合物

またはその保護化誘導体との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｆ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造（式中、Ｒ^５ｆ、Ｚ^ｆ、Ｒ^４ｆ、ｕおよびｔは上記で定義したものである）；あるいは
（ｍ）式（ＸＩＶ）の化合物

（式中、Ｒ^５ｆ、Ｚ^ｆ、Ｒ^２、Ｒ^４ｆ、ｎ、ｔ、ｕおよびｑは上記で定義したものであり、Ｌ^８はハロゲン原子（例えば臭素）などの適切な脱離基を表す）
と式ＨＮＲ^１１ａＲ^１２ａの化合物（式中、Ｒ^１１ａおよびＲ^１２ａはＲ^１１およびＲ^１２に関して上記で定義したものであるかまたはそれらに変換可能な基を表す）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｆ）の基を表し、Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（Ｉ）の化合物の製造；あるいは
（ｎ）式（ＸＶ）の化合物

またはその保護化誘導体（式中、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４ｆ、ｎ、ｔおよびｕは上記で定義したものである）と式Ｒ^５ｆａ−Ｚ^ｆ−Ｌ^９の化合物（式中、Ｒ^５ｆａはＲ^５ｆに関して上記で定義したものであるかあるいはそれに変換可能なものであり、Ｚ^ｆは上記で定義したものであり、Ｌ^９はハロゲン原子（例えば塩素）または適切な脱離基に変換することができるヒドロキシ基などの適切な脱離基を表す）との反応を含む、Ｒ^１が式（Ｆ）の基を表す式（Ｉ）の化合物の製造；
および所望によりしかる後に、
（ｏ）保護化されている式（Ｉ）の化合物の脱保護；
および所望によるしかる後に、
（ｐ）他の式（Ｉ）の化合物への相互変換。

プロセス（ａ）は、一般的に、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（ＩＩ）の化合物のハロゲン化とそれに続くジクロロメタンなどの適切な溶媒中でのトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含む。プロセス（ａ）はまた、一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中でのジシクロヘキシルカルボジイミドまたは固体固定化カルボジイミドなどのカップリング試薬を用いる式（ＩＩ）の化合物活性化とそれに続く式（ＩＩＩ）の化合物との反応を含むことができる。

プロセス（ｂ）、（ｄ）、（ｇ）、（ｉ）、（ｋ）および（ｍ）は、一般的に、適切な溶媒の存在下（１−ブタノールなど）高温で実施される。

プロセス（ｃ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の、所望によりトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での、式Ｒ^４ｂＲ^５ｂＮＨの化合物との反応を含む。Ｌ^２がＯＨを表す場合、プロセス（ｃ）は、一般的に、前記の式Ｒ^４ｂＲ^５ｂＮＨの化合物との反応の前の、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（Ｖ）の化合物の最初のハロゲン化反応を含む。

プロセス（ｅ）は、一般的に、Mitsunobuの条件下でのアルキル化反応を含む。

プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、所望によりトリエチルアミンまたは固体固定化アミンなどの適切な塩基の存在下での、式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅ^ａ、Ｈ−Ｅ^ｂ、Ｈ−Ｅ^ｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含む。ＬがＯＨを表す場合、プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）は、一般的に、前記の式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅ^ａ、Ｈ−Ｅ^ｂ、Ｈ−Ｅ^ｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応の前の、適切なハロゲン化試薬（例えば塩化チオニル）を用いる式（ＩＩ）の化合物の最初のハロゲン化反応を含む。

ＬがＯＨを表す場合、プロセス（ｆ）、（ｈ）、（ｊ）および（ｌ）はまた、一般的に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは固体固定化カルボジイミドなどのカップリング試薬を用いる式（ＩＩ）の化合物の活性化とそれに続く式（ＶＩＩＩ）、（Ｘ）、Ｈ−Ｅ^ａ、Ｈ−Ｅ^ｂ、Ｈ−Ｅ^ｃまたは（ＸＩＩＩ）の化合物との反応を含むこともできる。

プロセス（ｎ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中、トリエチルアミンまたはジエチルアミノメチルポリスチレンなどの固体固定化塩基などの適切な塩基の使用を含む。プロセス（ｎ）はまた、ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの適切なカップリング剤を用いるカルボン酸の活性化とそれに続く式（ＸＶ）の化合物との反応も含むことができる。

プロセス（ｏ）において、保護基の例およびその除去法は、T. W. Greene ‘Protective Groups in Organic Synthesis’ (J. Wiley and Sons、1991). において見出すことができる。適切なアミン保護基はスルホニル（例えばトシル）、アシル（例えばアセチル、２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル）およびアリールアルキル（例えばベンジル）を含み、これらは、必要に応じて、加水分解により（例えば、塩酸などの酸を用いる）または還元的に（例えばベンジル基の水素化分解または酢酸中の亜鉛を用いる２’，２’，２’−トリクロロエトキシカルボニル基の還元的除去）除去することができる。他の適切なアミン保護基は、塩基触媒加水分解により除去できるトリフルオロアセチル（−ＣＯＣＦ_３）またはトリフルオロ酢酸などの酸触媒加水分解により除去できるMerrifield樹脂結合２，６−ジメトキシベンジル基（Ellman linker）などの固相樹脂結合ベンジル基を含む。

プロセス（ｐ）は、エピマー化、酸化、還元、アルキル化、求核または求電子芳香族置換、エステル加水分解またはアミド結合生成などの通常の相互変換法を用いて実施できる。

Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（ＩＩ）の化合物は、以下の方法に基づき製造できる：

（式中、Ｒ^２、ｎ、ｑ、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものであり、Ｐ^１はメチル、エチルまたはｔ−ブチルなどの保護基を表し、Ｌ^１０およびＬ^１１は独立してハロゲンなどの脱離基（例えばＬ^１０は塩素を表しＬ^１１は臭素を表す）を表す）。式（ＩＩ）^ａの化合物の−ＣＯ_２Ｈ基は、例えば塩化チオニルを用いるハロゲン化により、Ｌが脱離基を表す−ＣＯＬに変換できる。

工程（ｉ）は、一般的に、炭酸カリウムの存在下、アセトンなどの適切な溶媒中の、１−ブロモ−３−クロロプロパンなどの適切なアルキル化剤を用いる式（ＸＶＩ）の化合物の反応を含む。

工程（ｉｉ）は、一般的に、式ＨＮＲ^１１Ｒ^１２のアミンで式（ＸＶＩＩ）の化合物を処理することを含む。

工程（ｉｉｉ）は、例えば塩酸を用いる酸性条件下で実施することができる脱保護反応を含む。

式（ＩＶ）または（ＸＩＶ）の化合物は、適切な条件下で（例えば、ＨＣｌを用いる酸性条件下で）上記で定義した式（ＸＶＩＩ）の化合物を加水分解し、適切に活性化し（例えば、塩化チオニルを用いる酸塩化物への変換により）、ついでそれぞれ上記で定義した式（ＩＩＩ）または（ＸＩＩＩ）の化合物で処理することにより製造できる。

Ｒ^３が−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２を表す式（ＩＩ）の化合物はまた、以下の方法に基づき製造することもできる：

（式中、Ｒ^２、ｎ、ｑ、Ｒ^１１およびＲ^１２は上記で定義したものである）。

工程（ｉ）は、一般的に、ジメチルスルホキシドまたはＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどの適切な溶媒中、水素化ナトリウムなどの適切な塩基の存在下での、式（ＸＩＸ）の化合物の反応を含む。

工程（ｉｉ）は、一般的に、例えば塩酸を用いる酸性条件下での加水分解反応を含む。

式（ＩＶ）、（ＩＸ）、（ＸＩ）、（ＸＩＩ）および（ＸＩＶ）の化合物は、ＨＯ−（ＣＨ_２）_ｑ−Ｌ^１２を用いる類似な手順を用いて製造できるが、ここでｑは上記で定義したものであり、Ｌ^１２はＯＨ基または脱離基へ変換可能な基を表す。

Ｒ^３が式（ｉ）の基を表す式（ＩＩ）の化合物は、上記の手順と同様な方法で製造できる。

Ｌ^２が塩素を表す式（Ｖ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：

（式中、Ｒ^２、Ｒ^３およびｎは上記で定義したものである）。

工程（ｉ）は、一般的に、クロロホルムなどの適切な溶媒中、クロロスルホン酸などの適切な試薬との式（ＸＸＩ）の化合物の反応を含む。

式（ＶＩ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：

（式中、Ｒ^２、ｎ、ｑ、Ｌ^３、Ｒ^４ｂおよびＲ^５ｂは上記で定義したものである）。

工程（ｉ）は、クロロホルムなどの適切な溶媒中、クロロスルホン酸などの適切な試薬と式（ＸＸＩＩ）の化合物を反応させることにより実施できる。

工程（ｉｉ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒の存在下で実施される。

式（ＶＩＩ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：

（式中、Ｒ^４ｂ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^２およびｎは上記で定義したものであり、Ｌ^１３はハロゲン原子（例えば塩素）などの適切な脱離基を表す）。

工程（ｉ）は、一般的に、ジクロロメタンなどの適切な溶媒中の、Ｒ^４ｂおよびＲ^５ｂが上記で定義したものである式Ｒ^４ｂＲ^５ｂＮＨの化合物と式（ＸＸＩＶ）の化合物の反応を含む。

式（ＶＩＩＩ）の化合物は市販されているかあるいは標準的な経路により製造でき、例えば、イミダゾロン（例えばピペリジン−４−イル−４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン）は、Carling et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2706. に記載の手順を用いて製造できる。

式（ＸＶ）の化合物は、以下の手順に基づき製造できる：

（式中、Ｌ、Ｒ^２、ｎ、Ｒ^３、Ｒ^４ｆ、ｔおよびｕは上記で定義したものであり、Ｐ^２はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−Ｂｏｃ）またはｔ−ブチルなどの適切な保護基を表す）。

式Ｈ−Ｅ^ａ、Ｈ−Ｅ^ｂおよびＨ−Ｅ^ｃの化合物は、市販されているかまたは標準的な経路で製造でき、例えば、スピロイミダゾロン（例えば３−ベンジル−２−オキソ−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン）は、Smith et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3772 に記載されているように製造でき、スピロモルホリノン（例えば１−オキサ−４，９−ジアザスピロ［５．５］ウンデカン−３−オン）は、Clark et al., J. Med. Chem., 1983, 26, 855 に記載されているように製造でき、スピロオキサゾリジノン（例えば３−フェニル−１−オキサ−３，８−ジアザスピロ［４．５］デカン−２−オン）は、Caroon et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1320 に記載されているように製造できる。

式Ｒ^４ｂＲ^５ｂＮＨ、（ＩＩＩ）、（Ｘ）、（ＸＩＩＩ）、（ＸＶＩ）、（ＸＩＸ）、（ＸＸＩ）、（ＸＸＩＩ）、（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶ）の化合物は文献公知であるかあるいは類似の方法で製造できる。

式（Ｉ）の化合物およびその薬学的に許容される塩は、ヒスタミンＨ３受容体に親和性を有し、かつそのアンタゴニストおよび／または逆アゴニストであり、アルツハイマー病、痴呆、年齢と関連する記憶障害、軽度の認知機能障害、認知欠陥、てんかん、神経障害性の痛み、炎症性疼痛、偏頭痛、パーキンソン病、多発性硬化症、脳卒中およびナルコレプシーを含む睡眠障害を含む神経疾患；精神分裂病（特に精神分裂病の認知欠陥）、注意欠陥多動性障害、うつ病および常用を含む精神疾患；ならびに肥満症、喘息、アレルギー性鼻炎、鼻づまり、慢性閉塞性肺疾患および消化管障害を含む他の疾患の治療に有用な可能性があると考えられる。

従って、本発明はまた、上記疾患、特にアルツハイマー病および関連神経変性疾患における認知機能障害の治療または予防における治療物質としての使用のための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の治療的有効量を患者に投与することを含む、ヒトを含む哺乳動物における、上記疾患の治療または予防方法を提供する。

他の側面において、本発明は、上記疾患の治療における使用のための医薬の製造における、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の使用を提供する。

治療において用いられる場合、式（Ｉ）の化合物は、通常、標準的な医薬組成物に製剤化される。かかる組成物は、標準手順を用いて製造できる。

従って、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、上記疾患の治療における使用ための医薬組成物を提供する。

本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。

式（Ｉ）の化合物は、例えば、ヒスタミンＨ１アンタゴニストまたはアルツハイマー病の疾患修飾療法もしくは対症療法のいずれかに有用であるとされている医薬などの他の医薬と組み合わせて用いることができる。かかる他の治療剤の適切な例は、５−ＨＴ_６アンタゴニスト、Ｍ１ムスカリンアゴニスト、Ｍ２ムスカリンアンタゴニストまたはアセチルコリンエステラーゼ阻害薬などのコリン作動性伝達を修飾することが知られている薬剤であることができる。本化合物を他の治療剤と組み合わせて用いる場合、本化合物は任意の投与経路により順次投与または同時投与することができる。

従って、さらなる側面において、本発明は、さらなる単数または複数の治療剤と共に式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を含んでなる組み合わせを提供する。

上記の組み合わせは、医薬製剤の形での使用のために好都合に提供することができ、従って、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に上記で定義した組み合わせを含んでなる医薬製剤は、本発明のさらなる側面を含む。かかる組み合わせの個々の成分は、分離または組み合わせ医薬製剤で、順次または同時に投与できる。

式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される誘導体を、同一の病状に対して作用のある第２の治療剤と組み合わせて用いる場合、各化合物の投与量は化合物が単独で用いられる場合と異なる場合がある。当業者は、適切な投与量を容易に察するであろう。適切には周囲温度および大気圧で混合することにより製造できる、本発明の医薬組成物は、通常、経口、非経口または直腸投与に適合し、そのようなものとして、錠剤、カプセル剤、経口液体製剤、粉末剤、顆粒剤、ロゼンジ剤、再構成用粉末剤、注射用もしくは輸液用の溶液もしくはサスペンジョンまたは座剤の形であることができる。経口投与用組成物が一般的に好ましい。

経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位服用量形であることができ、かつ結合剤、充填剤、打錠用滑沢剤、崩壊剤および許容される湿潤剤などの、通常の賦形剤を含むことができる。標準的製薬技法においてよく知られている方法に従って、錠剤をコーティングすることができる。

経口液体製剤は、例えば、水性または油性のサスペンジョン、溶液、エマルジョン、シロップ剤またはエリキシル剤であることができ、使用前に水または適切なビヒクルで再構成する乾燥製品の形であることができる。かかる液体製剤は、縣濁化剤、乳化剤、非水性ビヒクル（食用油を含むことができる）および防腐剤などの通常の添加剤を含むことができ、そして所望であれば、通常の風味剤または着色剤を含むことができる。

非経口投与のために、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩および滅菌ビヒクルを用いて液体単位製剤が製造される。本化合物は、使用するビヒクルおよび濃度によって、ビヒクル中に縣濁されるかあるいは溶解されるかのいずれかであることができる。溶液の製造において、本化合物を、注射剤のために溶解し濾過滅菌し、ついで適切なバイアルまたはアンプルに充填し密封することができる。好都合には、局所麻酔薬、防腐剤および緩衝化剤などのアジュバントをビヒクル中に溶解する。安定性を増加させるために、バイアルに充填後に組成物を凍結し、真空下で水を除去することができる。非経口懸濁液は、化合物がビヒクル中に溶解されている代わりに縣濁化されているという以外は実質的に同様な方法で製造され、濾過によっては滅菌することができない。滅菌ビヒクルに縣濁化する前にエチレンオキシドに暴露することにより、本化合物を滅菌することができる。好都合には、本化合物を均一に分布させることを容易にするために、本組成物は界面活性剤または湿潤剤を含む。

本組成物は、投与方法に応じて、０．１％〜９９重量％、好ましくは１〜６０重量％の活性物質を含むことができる。前述の疾患の治療に用いる化合物の投与量は、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様の要素に伴って通常変化する。しかしながら、一般的な指針として、適切な単位服用量は０．０５〜１０００ｍｇ、さらに適切には１．０〜２００ｍｇであることができ、かかる単位服用量は、１日２回以上、例えば１日２回または３回投与することができる。かかる治療は、数週間または数ヶ月間続けることができる。

以下の説明および実施例により、本発明の化合物の製造を例示する。

説明１
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）
１−ブタノール（５０ｍｌ）中の４−（３−クロロプロポキシ）安息香酸エチル（４．７３ｇ）（D.A.Walsh et al J. Med. Chem. 1989, 32(1), 105）、ピペリジン（２．９ｍｌ）、炭酸ナトリウム（３．１ｇ）およびヨウ化カリウム（１６２ｍｇ）の混合物を撹拌しながら、１０５℃で１６ｈ加熱した。反応物をｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）で希釈し、水（３ｘ５０ｍｌ）および飽和食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１）（６．８８ｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン) 292 (MH+)。 ¹H NMR δ (CDCl₃): 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 6.90 (2H, d, J=8.8Hz), 4.34 (2H, q , J=7.5Hz), 4.06 (2H, t, J=6.3Hz), 2.46 (4H, m), 2.00 (2H, m), 1.50 (6H, m), 1.38 (3H, t, J=7.5Hz)。

説明２
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸エチル（Ｄ１）（１．４ｇ）の濃塩酸（１５ｍｌ）溶液を１ｈ加熱還流し、冷却し、溜去して表題化合物（Ｄ２）（１．０２ｇ）を得た。

ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 264 (MH+)。 1H NMR δ (DMSO-d6): 10.59 (1H, s), 10.25 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 3.05-3.52 (4H, m), 2.91 (2H, m), 2.20 (2H, m), 1.25-1.91 (6H, m)。
説明３
塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）
塩化チオニル（５ｍｌ）中の４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（０．２３ｇ）を、１ｈ加熱還流した。ついで、反応混合物を最小量まで溜去し、ＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で共沸除去して、表題化合物（Ｄ３）を白色粉末（０．２４ｇ）で得た。

説明４
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ４）
ＤＣＭ（７０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（５．６５ｇ）に、トリエチルアミン（１６．２ｍｌ）を加え、ついでＤＣＭ（１００ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１０．６０ｇ）をゆっくり加えた。反応物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ２００ｍｌ）、食塩水（１００ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して褐色固体を得、これをクロマトグラフィー［シリカゲル；０〜６％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］で精製し、表題化合物（Ｄ４）を淡褐色固体（１２．０５ｇ）で得た。

説明５
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）
ＤＣＭ（１５０ｍｌ）中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ４）（１２．０５ｇ）に、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（３５ｍｌ）を加えると白色沈殿物が生成した。反応物を２．５時間撹拌し、ついで溜去した。白色の粗製固体をＤＣＭを用いて粉末化し終夜５０℃で乾燥して表題化合物（Ｄ５）（８．２６ｇ）を得た。

説明６
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ６）
実施例１７２に関して記載した手順に基づき説明６を製造した。

説明７
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ホモピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）
ＤＣＭ（２０ｍｌ）中の１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ６）（１．５０ｇ）に４ＮＨＣｌ（４ｍｌ）を加え、終夜ｒｔで混合物の撹拌を続けた。溶媒を溜去し、高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ７）を白色固体（１．５ｇ）で得た。

説明８
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｄ８）
実施例１０３に関して記載した手順に基づき説明８を製造した。

説明９
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）
実施例１０４に関して記載した手順に基づき説明９を製造した。

説明１０
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−ピペラジン（０．４ｇ）をＴＨＦ（３０ｍｌ）の溶解し、アルゴン雰囲気下でｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘキサン溶液，４．８２ｍｌ）を用いて処理した。混合物をｒｔで３０分間撹拌し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）に溶解した塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．０ｇ）を滴下した。反応物を１ｈ撹拌し、ついで最少量まで溜去し、この粗製残渣をカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した］で精製し、表題化合物（Ｄ１０）を黄色オイル（０．６５ｇ）で得た。

説明１１
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）
４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（５１５ｍｇ）の塩化チオニル（１０ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．６７ｍｌ）に再溶解し、（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノピロリジン（３０４ｍｇ）の氷冷溶液に加えた。溶液を放置してｒｔにし、１ｈ撹拌し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で２ｈ処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｄ１１）（６５０ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 332 (MH+)。 1H NMR δ (DMSO-d6), 10.38 (1H, s), 8.40 (3H, s), 7.52 (2H, d, J=9Hz), 6.99 (2H, d, J=9Hz), 4.11 (2H, t, 6Hz), 2.75-3.92 (11H, m), 2.85 (2H, m), 1.90-2.30 (4H, m), 1.38-1.88 (6H, m)。

説明１２
１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパン（Ｄ１２）
３−ブロモ−１−フェノキシプロパン（４．３ｇ）のクロロホルム（２０ｍｌ）溶液を−５℃で撹拌しながら、温度を０℃以下に維持してクロロスルホン酸（２．６６ｍｌ）のクロロホルム溶液を滴下した。反応物を５分間撹拌し、ついでｒｔにして４日間撹拌した。混合物を氷上に注ぎ、放置して室温にした。有機層を回収し、水（３ｘ２０ｍｌ）および飽和食塩水（２０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１２）（１．９ｇ）を得た。 ¹H NMR δ (CDCl₃): 7.98 (2H, d, J=8.8Hz), 7.05 (2H, d, J=8.8Hz), 4.24 (2H, t, J=5.8Hz), 3.61 (2H, t, J=5.8Hz), 2.37 (2H, m)。

説明１３
４−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン（Ｄ１３）
１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパン（Ｄ１２）（２００ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液をモルホリン（０．１４ｍｌ）で処理し、１ｈ攪拌した。溶液をクロマトグラフィー（シリカ，ステップ勾配１５〜３０％ＥｔＯＡｃ／軽質石油４０°〜６０°）にかけ、表題化合物（Ｄ１３）（９９ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 365 (MH+)。 ¹H NMR δ (CDCl₃): 7.69 (2H, d, J=9Hz), 7.02 (2H, d, J=9Hz), 4.19 (2H, t, J=5.8Hz), 3.74 (4H, m), 3.61 (2H, t, J=5.8Hz), 2.99 (4H, m), 2.36 (2H, m)。

説明１４
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ１４）
４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（１．２０ｇ）をＴＨＦ（２０ｍｌ）に溶解し、３−ピペリジン−１−イル−プロパン−１−オール（０．９１ｍｌ）を加えた。反応物を０℃に冷却し、カリウムヘキサメチルジシラジド（０．５Ｍトルエン溶液；１２．７２ｍｌ）を滴下した。反応物をｒｔで終夜撹拌し、ついで酢酸エチル（５０ｍｌ）で希釈し１ＮＨＣｌ水溶液（５０ｍｌ）で分配した。水層を酢酸エチル（５０ｍｌ）で洗浄し、ついで炭酸水素ナトリウムでｐＨ８．０に塩基性化し、酢酸エチル（３ｘ７５ｍｌ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｄ１４）を透明オイルで得、これを放置すると結晶化した（０．８０ｇ）。

説明１５
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（Ｄ１５）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾニトリル（Ｄ１４）（０．８０ｇ）を濃塩酸（２０ｍｌ）に溶解し、１３５℃で２４ｈ加熱した。濃硫酸（１０ｍｌ）を加え、反応物を１３５℃で３６ｈ加熱した。ついで反応混合物を最小量まで溜去し、１２．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液で処理してｐＨ１２にした。混合物を濾過し、濾液を最小量まで溜去した。ついで濃塩酸を加えてｐＨ１にした。混合物を溜去し、固体残渣をメタノールで数回抽出した。合わせた抽出物を溜去し表題化合物（Ｄ１５）を白色固体（０．９０ｇ）で得た。

説明１６
塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１６）
４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−安息香酸塩酸塩（Ｄ１５）（０．９ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）中還流条件下で２ｈ加熱した。反応混合物を最小量まで溜去し、ついでＤＣＭ（３ｘ）で共沸除去して表題化合物（Ｄ１６）を白色固体（１．０ｇ）で得た。

説明１７
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１７）
説明１４の方法を用いて２，４，５−トリフルオロベンゾニトリルから表題化合物を製造した。

説明１８
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ１８）
２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ１７）（１．１ｇ）を濃塩酸に溶解し、還流下で２４ｈ加熱した。ついで反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、５０℃高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ１８）（０．５６ｇ）を得た。

説明１９
塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）
説明１６の方法を用いて２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ１８）から表題化合物を製造した。

説明２０
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２０）
説明１４の方法を用いて２，４−ジフルオロベンゾニトリルから表題化合物を製造した。

説明２１
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２１）
２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾニトリル（Ｄ２０）（１．４ｇ）を濃塩酸に溶解し、還流下で２４ｈ加熱した。ついで反応混合物を５℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過し５０℃高真空下で乾燥し表題化合物（Ｄ２１）（１．５ｇ）を得た。

説明２２
塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）
説明１６の方法を用いて、２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２１）から表題化合物を製造した。

説明２３
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２３）
４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（２．０ｇ）を塩化チオニル（２０ｍｌ）に溶解し、還流条件下で２ｈ加熱した。反応物を冷却し、溜去（ＤＣＭｘ３で共沸除去）し、ついでＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した。この溶液を、ＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解した１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニルピペラジン（１．６２ｇ）、およびＴＥＡ（２．５４ｍｌ）にゆっくり加えた。ついで反応物をｒｔで２ｈ撹拌し、ついで１ＮＨＣｌ（２ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｄ２３）（３．０９ｇ）を得た。

説明２４
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２４）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−フルオロ−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２３）（２．０５ｇ）および３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノール（１．１７ｇ）をＤＭＳＯ（３０ｍｌ）に溶解し、ＫＨＭＤＳ（１２．２ｍｌ，ＴＨＦ中に２０％）をゆっくり加え、反応物を３０分間撹拌した。ついで反応混合物を溜去し、酢酸エチルに再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（２ｘ８０ｍｌ）および食塩水（８０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）し、溜去し、残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル；０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで勾配溶離］で精製した。純粋な生成物フラクションを溜去し、高真空下で乾燥して表題化合物（Ｄ２４）を白色固体（２．１５ｇ）で得た。

説明２５
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）
１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン（Ｄ２４）（２．１５ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（２５ｍｌ）溶液を加え、反応物を終夜ｒｔで撹拌した。ついで反応混合物を溜去［トルエン（３ｘ）、ついでアセトン（３ｘ）で共沸除去］し、表題化合物（Ｄ２５）を白色フォーム（１．８２ｇ）で得た。

説明２６
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２６）
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチルピペラジン（０．９ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）中で撹拌し、ｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍヘキサン溶液）（６．９ｍｌ）を加えた。混合物を３０分間撹拌し、ついでＴＭＳＣｌ（１．１ｍｌ）を加えた。反応物をさらに３０分間撹拌し、ついでＴＨＦ（５ｍｌ）中の塩化４−フルオロベンゾイル（１．０ｇ）を滴下し、反応物をさらに３０分間撹拌した。ついでメタノール（１０ｍｌ）を加え、反応物を溶媒がなくなるまで溜去した。粗製アミン中間体をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＥＡ（１．２３ｍｌ）を加え、ついでジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１．７ｇ）を加え、反応物を終夜ｒｔアルゴン雰囲気下で撹拌した。ついで混合物を飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し溜去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル；勾配溶離；０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン］で精製した。純粋な生成物を含むフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２６）（０．６７ｇ）を得た。

説明２７
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２７）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−（４−フルオロベンゾイル）ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２６）（０．５６ｇ）をＤＭＳＯ（５ｍｌ）に溶解し、３−（１−ピペリジニル）−１−プロパノール（０．２４ｇ）を加え、ＫＨＭＤＳ（０．５Ｍトルエン溶液）（３．３ｍｌ）を滴下し、反応物をアルゴン雰囲気下でｒｔで２ｈ撹拌した。ついで反応混合物を溜去し、酢酸エチル（１００ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム（３ｘ５０ｍｌ）、食塩水（５０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ついで溜去した。粗生成物をクロマトグラフィー［シリカゲル，勾配溶離，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］にかけた。純粋な生成物のフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２７）を透明オイル（０．２ｇ）で得た。

説明２８
（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２８）
（３Ｒ，５Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−３，５−ジメチル−４−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２７）（０．２ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン（５ｍｌ）を加え、反応物を１６ｈ撹拌した。ついで反応混合物を溜去（トルエン（３ｘ）で共沸除去）し、表題化合物（Ｄ２８）を白色粉末（０．１８ｇ）で得た。

説明２９
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）
４−フルオロベンゾニトリル（３．０ｇ）をＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、ついでＮ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−カルボニル−４−ピペリジノール（４．９８ｇ）を加えた。ついでカリウムヘキサメチルジシラジド（２０重量％ＴＨＦ溶液，２４．６２ｇ）を滴下し、反応物をｒｔで２ｈ撹拌した。ついで反応混合物を最小量まで溜去し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍｌ）に再溶解し、１ＮＨＣｌ水溶液（２ｘ１００ｍｌ）、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ１００ｍｌ）および食塩水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、ついでクロマトグラフィー［シリカゲル，ステップ勾配０〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン］で精製した。所望の生成物を含むフラクションを溜去し、表題化合物（Ｄ２９）を透明オイルで得、これを放置すると結晶化した（６．８３ｇ）。 ¹H NMR δ (CDCl₃): 7.59 (2H, d, J=7.50Hz), 6.95 (2H, d, J=7.50Hz), 4.44 (1H, m), 3.70 (2H, m), 3.38 (2H, m), 1.91 (2H, m), 1.77 (2H, m), 1.47 (9H, s)。

説明３０
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｄ３０）
４−［（１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ２９）（６．８３ｇ）をＤＣＭ（３０ｍｌ）に溶解し、ＴＦＡ（３０ｍｌ）を加えた。反応物をｒｔで１ｈ撹拌し、ついで溜去して表題化合物（Ｄ３０）を黄色オイル（７．１５ｇ−ＴＦＡ塩プラス１．３当量のＴＦＡ）で得た。

説明３１
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）
４−（４−ピペリジニルオキシ）ベンゾニトリルトリフルオロ酢酸塩（Ｄ３０）（２．２ｇ）をＤＣＭ（５０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１．９２ｍｌ）を加え、ついでシクロブタノン（０．６４ｇ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、ついでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（１．９４ｇ）を加え、反応物をｒｔで終夜アルゴン雰囲気下で撹拌した。ついで反応混合物を飽和炭酸カリウム溶液（３ｘ３０ｍｌ）および食塩水（３０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物を（Ｄ３１）を白色固体（１．９１ｇ）で得た。¹H NMR δ (CDCl₃): 7.56 (2H, d, J=6.84Hz), 6.93 (2H, d, J=6.80Hz), 4.41 (1H, m), 2.77 (1H, m), 2.75 (2H, m), 2.30 (2H, m, 2.06 (4H, m), 1.87 (4H, m), 1.66 (2H, m)。

説明３２
４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３２）
説明３１と同様な方法で、シクロブタノンの代わりにアセトンを用いて表題化合物を製造した。

説明３３
４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３３）
説明３１と同様な方法で、シクロブタノンの代わりにシクロペンタノンを用いて表題化合物を製造した。

説明３４
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３４）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３１）（１．９１ｇ）を濃塩酸（３０ｍｌ）の溶解し、１２０℃に２ｈ加熱した。ついで反応混合物を放置してｒｔに冷却し、ついでさらに５℃に冷却した。得られた白色沈殿物を濾過し、少量の水で洗浄した。ついで固体を真空下５０℃で終夜乾燥し、表題化合物（Ｄ３４）を白色粉末（０．９５ｇ）で得た。¹H NMR δ (DMSO-d6): 12.60 (1H, s), 10.96 (1H, s), 7.90 (2H, d, J=8.70Hz), 7.09 (2H, d, J=8.60Hz), 4.09-4.64 (1H, m), 3.66-3.15 (3H, m), 2.99-2.77 (2H, m), 2.48-1.60 (10H, m)。

説明３５
塩化４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３５）
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］安息香酸塩酸塩（Ｄ３４）（０．２０ｇ）を塩化チオニル（１０ｍｌ）に溶解し、還流下１．５ｈ加熱した。塩化チオニルを溜去し、残渣をＤＣＭ（３ｘ１０ｍｌ）で溜去して表題化合物（Ｄ３５）（０．２１ｇ）を得た。

説明３６
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ３６）
ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．６２ｇ）に、トリエチルアミン（１．３ｍｌ）を加え、ついでＤＣＭ（５０ｍｌ）中の塩化４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３５）（１．１６ｇ）をゆっくり加えた。反応物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で順次洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して褐色固体を得、これをクロマトグラフィー［シリカゲル；ステップ勾配０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］で精製して表題化合物（Ｄ３６）を淡褐色固体（１．０ｇ）で得た。

説明３７
４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｄ３６）（１．０ｇ）に１ＮＨＣｌ／ジエチルエーテル（３０ｍｌ）を加え、白色沈殿物を生成させた。反応物を１６ｈ撹拌し、ついで溜去した。白色の粗製固体を終夜５０℃で乾燥し、表題化合物（Ｄ３７）（０．８７ｇ）を得た。

説明３８
４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）
説明３４−３７の手順に従って、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３２）から表題化合物を製造した。

説明３９
４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）
説明３４−３７の手順に従って、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾニトリル（Ｄ３３）から表題化合物を製造した。

実施例１
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ１）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（５００ｍｇ）の塩化チオニル（５ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ１０ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．７ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている４−フェニルピペラジン（２７０ｍｇ）のＤＣＭ（２０ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２−６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、濃縮して表題化合物（Ｅ１）（６３０ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 408 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.39 (1H, s), 6.90-7.47 (9H, m), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 2.66-3.89 (12H, m), 2.24 (2H, m), 1.22-1.83 (6H, m)。

実施例２
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｅ２）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）を、溜去の前に２ｈ過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）による処理を続けるという条件下で、実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（９３ｍｇ）と反応させることにより表題化合物（Ｅ２）に変換した（収量＝１２５ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 332 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6), 10.51 (1H, s), 9.50 (1H, s), 7.44 (2H, d, J=8.8Hz), 7.00 (2H, d, J=8.8Hz), 4.11 (2H, t, J=6Hz), 3.71 (4H, m), 3.35 (8H, m), 2.87 (2H, m), 2.22 (2H, m), 1.30-1.90 (6H, m)。

実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例３〜５を合成した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例６〜１３（Ｅ６〜１３）
高分子固定化塩基を用いたことを除いて、実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例６〜１３を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１４〜５１（Ｅ１４〜５１）
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１４〜５１を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例５２〜５４（Ｅ５２〜Ｅ５４）
塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１に記載の方法に従って、塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル（Ｄ１６）および適切なアリールピペラジンから実施例５２〜５４（Ｅ５２〜Ｅ５４）を製造した。最終生成物をクロマトグラフィーにより精製し、１ＭＨＣｌ／ジエチルエーテルで対応するＨＣｌ塩に変換した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例５５
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ５５）

塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は実施例１に記載の方法に従って、塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）および４−フェニルピペラジンから表題化合物を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 444 (MH+)。

実施例５６
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペラジン二塩酸塩（Ｅ５６）

塩基としてジエチルアミノメチルポリスチレンを用いたこと以外は、実施例１に記載の方法に従って、塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）および４−フェニルピペラジンから表題化合物を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 426 (MH+)。

実施例５７
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（１−シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５７）

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（０．２４ｇ）に、１−（シクロヘキサンカルボニル）−ピペラジン（０．１５５ｇ）およびジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．６９ｇ）を加えた。混合物を１６ｈ撹拌した。ついで反応混合物をシリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。単離した遊離塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、撹拌しながら１０分間４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥し、表題化合物（Ｅ５７）を青白い固体（０．１６５ｇ）として得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 442 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.71 (s, 1H), 7.39 (d, 2H, J=6.84Hz), 7.00 (d, 2H, J=6.84Hz), 4.10 (m, 2H), 3.47-3.25 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.82-1.62 (m, 10H), 1.40-1.16 (m, 6H)。

実施例５８
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（２−フロイル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５８）

実施例１に記載の手順を用いて、塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（０．２４ｇ）および１−（２−フロイル）ピペラジン（０．１２ｇ）から表題化合物を製造し、黄白色固体（０．１６ｇ）で単離した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 426 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.80 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.43 (d, 2H, J=6.80Hz), 7.03 (m, 1H), 7.02 (d, 2H, J=6.80Hz), 6.63 (m, 1H), 4.11 (m, 1H), 3.72-3.45 (m, 10H), 3.16 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.82-1.40 (m, 6H)。

実施例５９
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（チオフェン−２−カルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ５９）

１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（１０ｍｌ）中のジエチルアミノメチルポリスチレン（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．３５ｇ）と撹拌し、塩化チオフェン−２−カルボニル（０．０５７ｇ）を加えた。反応物を１６ｈ撹拌し、ついでシリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。ついで単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンと共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６乾燥し、表題化合物（Ｅ５９）を黄白色固体（０．１４ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 442 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.85 (s, 1H), 7.77 (m, 1H), 7.44 (m, 3H), 7.13 (m, 1H), 7.01 (d, 2H, 8.72Hz), 4.10 (m, 2H), 3.70-3.34 (m, 10H), 3.17 (m, 1H), 2.89 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.79-1.37 (m, 6H)。

実施例６０〜７４（Ｅ６０〜Ｅ７４）
実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切な酸塩化物から実施例６０〜７４を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例７５〜７７（Ｅ７５〜Ｅ７７）
実施例５９に記載の手順に従って、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ホモピペラジン二塩酸塩（Ｄ７）および適切なカルボン酸塩化物または塩化カルバモイルから実施例７５〜７７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例７８および７９（Ｅ７８〜Ｅ７９）
実施例５９に記載の手順に従って、（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）および適切な酸塩化物から実施例７８および７９を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例８０および８１（Ｅ８０〜Ｅ８１）
実施例５９に記載の手順に従い、（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｄ９）および適切な塩化カルバモイルから実施例８０および８１を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例８２〜８７（Ｅ８２〜Ｅ８７）
実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切なカルボン酸塩化物から実施例８２〜８７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例８８
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（ピロリジン−１−カルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ８８）

実施例５９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩）（Ｄ５）（０．１５ｇ）および塩化ピロリジン−１−カルボニル（０．０５４ｇ）から表題化合物（Ｅ８８）を製造し、これを白色固体（０．１０ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 429 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.75 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.4Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.4 Hz), 4.10 (t, 2H, J=6.0Hz), 3.47 (m, 6H), 3.27 (m, 4H), 3.18 (m, 6H), 2.87 (m, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.74-1.39 (m, 10H)。

実施例８９
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（シクロヘプタンカルボニル）−ピペラジン塩酸塩（Ｅ８９）

１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．４６５ｇ）を加え、ついでシクロヘプタンカルボン酸（０．０６３ｇ）、ＨＯＢＴ（０．０６５ｇ）、およびＥＤＣ（０．０９２ｇ）を加えた。反応物を終夜ｒｔで撹拌し、ついで濾過し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（３ｘ５０ｍｌ）および食塩水（５０ｍｌ）で洗浄した。有機層を乾燥（硫酸マグネシウム）し、溜去して粗生成物を得、これをカラムクロマトグラフィー［シリカゲル，０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離］で精製した。ついで単離された遊離塩基をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥して表題化合物（Ｅ８９）を青白色固体（０．０５１ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 456 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.55 (s, 1H), 7.40 (d, 2H, J=8.76 Hz), 7.00 (d, 2H, J=8.76Hz), 4.10 (t, 2H, J=9.93 Hz), 3.51 (m, 10H), 3.17 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.73 (m, 1H), 2.18 (m, 2H), 1.83-1.66 (m, 9H), 1.44 (m, 9H)。

実施例９０〜９９（Ｅ９０〜Ｅ９９）
実施例８９に記載の手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切なカルボン酸から実施例９０〜９９を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１００
（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチル−４−ベンゾイル−ピペラジン］塩酸塩（Ｅ１００）

（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）（０．１５ｇ）をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、ジエチルアミノメチルポリスチレン樹脂（３．２ｍｍｏｌ／ｇ，０．６０ｇ）で処理し、ついで塩化ベンゾイル（０．０５３ｇ）で処理した。反応物をｒｔで１６ｈ撹拌し、ついで直接シリカカラムに直接添加し、０〜１０％ＭｅＯＨ（０．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭで溶離した。ついで単離した遊離塩基生成物をＤＣＭ（５ｍｌ）に溶解し、４ＮＨＣｌ／ジオキサン溶液（１ｍｌ）で処理し、１０分間撹拌した。反応物を濃縮し、残渣をトルエンで共沸除去（３ｘ１０ｍｌ）し、ついで５０℃高真空下で１６ｈ乾燥し、表題化合物（Ｅ１００）を白色固体（０．１０ｇ）で得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 464 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 9.74 (1H, s), 7.39 (7H, m), 7.01 (2H, d, J=8.7Hz), 4.40-4.09 (4H, m) 3.47-3.15 (6H, m), 2.92 (2H, m), 2.20-1.28 (10H, m), 1.15 (6H, m)。

実施例１０１〜１０２（Ｅ１０１〜Ｅ１０２）
実施例１００に記載の手順を用いて、（３Ｒ，５Ｓ）−１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３，５−ジメチルピペラジン（Ｄ１０）および適切なカルボン酸塩化物から実施例１０１〜１０２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１０３
（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔ−ブチルエステル（Ｅ１０３）

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１．１２ｇ）にトリエチルアミン（１．７７ｍｌ）を加え、反応物を０℃に冷却し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．８ｇ）をゆっくり加えた。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｅ１０３）をクリーム色固体（２．５２ｇ）で得た。マススペクトル 444 [M+H]+。

実施例１０４
（１Ｓ，４Ｓ）−２−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン二塩酸塩（Ｅ１０４）
ＤＣＭ（３０ｍｌ）中の（１Ｓ，４Ｓ）−５−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−２，５−ジアザ−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（Ｅ１０３）（２．５２ｇ）に４ＮＨＣｌ（５ｍｌ）を加え、混合物の撹拌を終夜続けた。溶媒を溜去し、ついで高真空下で乾燥して表題化合物（Ｅ１０４）をフォーム（１．２ｇ）で得た。

実施例１０５〜１１４（Ｅ１０５〜Ｅ１１４）
ＤＣＭまたはＤＭＦのいずれかを溶媒として用い、実施例８９に記載の手順と同様な手順を用いて、１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ５）および適切な酸から実施例１０５〜１１４を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１１５〜１２２（Ｅ１１５〜Ｅ１２２）
表にしたがって、方法ＡまたはＢのいずれかを用いて実施例１１５〜１２２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

方法Ａ
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）を適切な酸塩化物と反応させ、ついで実施例１００（Ｅ１００）の方法で反応させた。単離した遊離塩基を塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化させた。

方法Ｂ
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２５）を適切なカルボン酸と反応させ、ついでＤＭＦを溶媒として用いるという条件下、実施例８９（Ｅ８９）の方法で反応させた。単離した遊離塩基を塩酸塩に変換し、アセトンから結晶化させた。

実施例１２３および１２４（Ｅ１２３〜Ｅ１２４）
実施例５９の方法を用いて、（２Ｒ，６Ｓ）−２，６−ジメチル−１−［４−（３−ピペリジン−１−イル）プロポキシベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ２８）および適切な酸塩化物から実施例１２３および１２４を製造した。これらの実施例は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１２５〜１２７（Ｅ１２５〜Ｅ１２７）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）および適切な酸塩化物から実施例１２５〜１２７を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１２８〜１３１（Ｅ１２８〜Ｅ１３１）
実施例８９の方法を用い、４−［（１−イソプロピル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３８）および適切な酸から実施例１２８〜１３１を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１３２〜１３４（Ｅ１３２〜Ｅ１３４）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）および適切な酸塩化物から実施例１３２〜１３４を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１３５〜１３８（Ｅ１３５〜Ｅ１３８）
ＤＭＦを溶媒として用いるという条件下で、実施例８９の方法を用いて、４−［（１−シクロブチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３７）および適切な酸から実施例１３５〜１３８を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１３９〜１４２（Ｅ１３９〜Ｅ１４２）
実施例５９の方法を用い、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）および適切な酸塩化物から実施例１３９〜１４２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１４３〜１４６（Ｅ１４３〜１４６）
ＤＭＦを溶媒として用いるという条件下で、実施例８９の方法を用いて、４−［（１−シクロペンチル−４−ピペリジニル）オキシ］ベンゾイル］ピペラジン二塩酸塩（Ｄ３９）および適切な酸から実施例１４３〜１４６を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１４７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−フェニルピペリジン塩酸塩（Ｅ１４７）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（１５０ｍｇ）の塩化チオニル（２ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却して溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）で再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびにトリエチルアミン（０．２１ｍｌ）に再溶解し、ＤＣＭ（２ｍｌ）中の４−フェニルピペリジン（８１ｍｇ）の撹拌溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、ついでクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配４〜８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）を行った。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１４７）（１７３ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 407 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.29 (1H, s), 7.41 (2H, d, J=8.5Hz), 7.28 (5H, m), 6.99 (2H, d, J=8.5Hz), 4.10 (2H, t, J=6.5Hz), 2.70-3.53 (11H, m), 2.24 (2H, m), 1.30-1.85 (10H, m)。

実施例１４８
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−（４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン−１−イル）ピペリジン塩酸塩（Ｅ１４８）

実施例１（Ｅ１）に記載の方法を用いて、４−フェニル−１，３−ジヒドロイミダゾール−２−オン−１−イルピペリジン（Carling et al., J. Med. Chem., 1999, 42, 2706）（４０ｍｇ）との反応により４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（４９ｍｇ）を表題化合物（Ｅ１４８）に変換した（収量＝７３ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 490 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.73 (1H, s), 9.58 (1H, s), 6.96-7.55 (10H, m), 4.14 (2H, t, J=6Hz), 3.25-3.77 (9H, m), 2.90 (2H, m), 2.17 (2H, m), 1.13-1.89 (10H, m)。

実施例１４９
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１４９）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２２７ｍｇ）のＤＭＦ溶液を、ｒｔで、Argonaut PS Carbodiimide樹脂(７７８ｍｇ，１．３ｍｍｏｌ／ｇ）で処理し、５分間撹拌した。ピペリジン（０．０５ｍｌ）を加え、混合物を終夜撹拌し、濾過し溜去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）および飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）の間で分配した。有機層を回収し、水（３ｘ）および飽和食塩水で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、過剰量の塩化水素（４Ｍ／ジオキサン）で処理し、溜去して表題化合物（Ｅ１４９）（７２ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 331 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.30 (1H, s), 7.33 (2H, d, J=8.8Hz), 6.97 (2H, d, J=8.8Hz), 4.10 (2H, t, J=6Hz), 2.75-3.70 (10H, m), 2.20 (2H, m), 1.25-1.91 (12H, m)。
実施例１５０〜１５１（Ｅ１５０〜１５１）
実施例１４７（Ｅ１）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１５０〜１５１を製造した。これらの実施例は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１５２（Ｅ１５２）
高分子固定化塩基を用いたこと以外は、実施例１４７（Ｅ１４７）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および４−ヒドロキシ−４−フェニルピペリジンから実施例１５２を製造した。１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータは構造と一致した。

実施例１５３
Ｎ−［２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５３）

実施例５９に記載の方法をも用いて、塩化２−フルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ２２）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５３）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 349 (MH+)

実施例１５４
Ｎ−［２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５４）

実施例５９に記載の方法を用いて、塩化２，５−ジフルオロ−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１９）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５４）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 367 (MH+)

実施例１５５
Ｎ−［２−トリフルオロメチル−４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］ピペリジン塩酸塩（Ｅ１５５）

実施例５９に記載の方法を用いて、塩化４−（３−ピペリジン−１−イル−プロポキシ）−２−トリフルオロメチル−ベンゾイル塩酸塩（Ｄ１６）およびピペリジンから表題化合物（Ｅ１５５）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 399 (MH+)。

実施例１５６
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−ベンズアミドピロリジン二塩酸塩（Ｅ１５６）

（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）（１３４ｍｇ）およびトリエチルアミン（０．１８ｍｌ）のＤＣＭ溶液をｒｔで撹拌しながら塩化ベンゾイル（０．０４６ｍｌ）で処理した。２ｈ後、混合物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配０〜２０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１５６）（５６ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 436 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6)(353°K): 10.15 (1H, s), 8.30 (1H, d, J=5.5Hz), 7.82 (2H, d, J=8Hz), 7.45 (5H, m), 6.97 (2H, d, J=8Hz), 4.45 (1H, m), 4.12 (2H, t, J=6Hz), 3.68 (2H, s), 2.80-3.90 (11H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.38-2.35 (6H, m)。

実施例１５７
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルピロリジン塩酸塩（Ｅ１５７）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（２９９ｍｇ）の塩化チオニル（８ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し、溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ５ｍｌ）で再溜去した。残渣を（１５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．４３ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている（Ｒ，Ｓ）−２−フェニルピロリジン（１４７ｍｇ）のＤＣＭ（５ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ｍｌ）および水（３ｘ１０ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー（シリカゲル，ステップ勾配２〜７％ＭｅＯＨ（．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ）にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１５７）（３３２ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 393 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6):(353°K)10.20 (1H, s), 7.40 (2H, d, J=8.5Hz), 7.25 (5H, m), 6.89(2H, d, J=8.5Hz), 5.11 (1H, m), 4.09 (2H, t, J=6.5Hz), 2.80-3.83 (6H, m), 2.05-2.55 (6H, m), 1.31-1.93 (8H, m)。

実施例１５８
（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−（ナフタレン−１−カルボキサミドピロリジン二塩酸塩（Ｅ１５８）

実施例１５６で概説した方法を用いて、（Ｓ）−Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−３−アミノピロリジン二塩酸塩（Ｄ１１）および塩化１−ナフトイルから表題化合物（Ｅ１５８）を製造した。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 486 (MH⁺)。¹H NMRデータは構造と一致した。

実施例１５９
４−フェニル−９−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ−［５，５］−ウンデカン−３−オン塩酸塩（Ｅ１５９）

４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（９７ｍｇ）の塩化チオニル（２．６ｍｌ）溶液を１ｈ還流し、ｒｔに冷却し、溜去した。酸塩化物をＤＣＭ（２ｘ３ｍｌ）を再溜去した。残渣をＤＣＭ（５ｍｌ）およびトリエチルアミン（０．１４ｍｌ）に再溶解し、撹拌されている４−フェニル−１−オキサ−４，９−ジアザスピロ−［５，５］−ウンデカン−３−オン（８０ｍｇ）（Caroon et al., J. Med. Chem., 1981, 24, 1320）のＤＣＭ（２ｍｌ）溶液にｒｔで加えた。混合物を１ｈ撹拌し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去した。残渣をクロマトグラフィー［シリカゲル，ステップ勾配０〜５％ＭｅＯＨ（．８８０アンモニア溶液を１０％含む）／ＤＣＭ］にかけた。所望の生成物を含むフラクションを過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮し、表題化合物（Ｅ１５９）（７９ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 492 (MH⁺)。¹H NMR δ (DMSO-d6): 9.77 (1H, s), 6.98-7.44 (9H, m), 4.25 (2H, s), 4.10 (2H, t, J=6Hz), 3.68 (2H, s), 3.05-3.78 (8H, m), 2.90 (2H, m), 2.18 (2H, m), 1.28-2.05 (10H, m)。

実施例１６０
３−ベンジル−８−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］−デカン−２−オン（Ｅ１６０）

生成物が遊離塩基で単離されるということを除いては、実施例１５９（Ｅ１５９）に記載の方法を用いて、３−ベンジル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−２−オン（Smith et al., J. Med. Chem., 1995, 38, 3772）（４０ｍｇ）と反応させて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）（４９ｍｇ）を表題化合物（Ｅ１６０）に変換した（収量＝４７ｍｇ）。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 491 (MH⁺)。¹H NMR δ (CDCl₃): 6.86-7.42 (9H, m), 4.88 (1H, s), 4.39 (2H, s), 4.00 (2H, t, J=6.4Hz), 3.65 (4H, m), 3.14 (2H, s), 2.45 (2H, m), 1.98 (2H, m), 1.37-1.82 (10H, m)。

実施例１６１〜１６２（Ｅ１６１〜１６２）
実施例１５９（Ｅ１５９）で概説した方法を用いて、４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）安息香酸塩酸塩（Ｄ２）および適切なアミンから実施例１６１〜１６２を製造した。これらの実施例は構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１６３
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン塩酸塩（Ｅ１６３）

４−［４−（３−ブロモプロポキシ）ベンゼンスルホニル］モルホリン（Ｄ１３）（９６ｍｇ）の１−ブタノール（５ｍｌ）およびピペリジン（０．２２ｍｌ）溶液を１００℃で１６ｈ加熱し、ｒｔに冷却し、溜去した。残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍｌ）に再溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ｍｌ）および水（３ｘ５ｍｌ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去した。残渣をＤＣＭに再溶解し、過剰量の塩化水素（４Ｍジオキサン溶液）で処理し、ついで濃縮して表題化合物（Ｅ１６３）（７５ｍｇ）を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 369 (MH+)。1H NMR δ (DMSO-d6): 10.21 (1H, s), 7.68 (2H, d, J=8.8Hz), 7.18 (2H, d, J=8.8Hz), 4.18 (2H, t, J=6Hz), 3.62 (2H, m), 3.44 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.84 (6H, m), 1.30-1.85 (6H, m)。

実施例１６４〜１６８（Ｅ１６４〜１６８）
説明１３（Ｄ１３）とそれに続く実施例１６３（Ｅ１６３）に記載の方法と類似の方法を用い、適切なアミンから実施例１６４〜１６８を製造した。全ての化合物は、構造と一致する１ＨＮＭＲおよびマススペクトルデータを示した。

実施例１６９
Ｎ−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゼンスルホニル］ピペラジン二塩酸塩（Ｅ１６９）

Ｎ−Ｂｏｃピペラジンを１−ブロモ−３−（４−クロロスルホニルフェノキシ）プロパンで処理し、ついでピペリジンと反応させることにより、説明１３（Ｄ１３）とそれに続く実施例１６３（Ｅ１６３）に記載の方法と類似の方法を用いて表題化合物（Ｅ１６９）を製造した。続いてＨＣｌで脱保護して二塩酸塩を得た。ＭＳエレクトロスプレー法（＋イオン） 368 (MH+)。

実施例１７０〜１７１（Ｅ１７０〜１７１）
ＤＣＭを溶媒として用い、トリエチルアミンの存在下、適切な酸塩化物で処理することにより、実施例１６９（Ｅ１６９）から実施例１７０〜１７１を製造した。

実施例１７２
１−［４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル］−４−ｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（Ｅ１７２）

ＤＣＭ（１０ｍｌ）中のｔ−ブトキシカルボニルピペラジン（０．７６ｇ）にトリエチルアミン（１．２ｍｌ）を加え、混合物を０℃に冷却し、ついでＤＣＭ（１０ｍｌ）中の塩化４−（３−ピペリジン−１−イルプロポキシ）ベンゾイル塩酸塩（Ｄ３）（１．２ｇ）をゆっくり加えた。混合物をｒｔで３ｈ撹拌し、ついで水で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、溜去して表題化合物（Ｅ１７２）をクリーム色固体（１．６９ｇ）で得た。マススペクトル 446 [M+H]+
略語
Ｂｏｃｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ＥｔＯＡｃ酢酸エチル
ｈ時間
ＤＣＭジクロロメタン
ＭｅＯＨメタノール
ｒｔ室温
ＤＣＣジシクロヘキシルカルボジイミド
ＤＭＦジメチルホルムアミド
本明細書に記載の特許および特許出願を非限定的に含む全ての出版物を、各開示が個別かつ具体的に全部説明されていると同様に本願に引用して援用すると説明されているとして、本明細書に参照として取り入れられる。

生物学的データ
ヒスタミンＨ３受容体を含む膜標品は、以下の手順に基づき調整できる：
（ｉ）ヒスタミンＨ３細胞株の作製
ヒトヒスタミンＨ３遺伝子をコードするＤＮＡ（Huvar、A. et al. (1999) Mol. Pharmacol. 55(6)、1101-1107)を、クローニングベクターであるpCDNA3.1 TOPO (InVitrogen)にクローニングし、そのｃＤＮＡを、酵素のＢａｍＨ１およびＮｏｔ−１を用いるプラスミドＤＮＡの制限酵素処理によりこのベクターから単離し、同一の酵素による消化を受けた誘導発現ベクター（InVitrogen）にライゲーションした。GeneSwitch（登録商標）システム（誘導物質の非存在下で導入遺伝子発現のスイッチが切られ、誘導物質の存在下で導入遺伝子発現のスイッチが入れられるシステム）を、米国特許第５，３６４，７９１号、第５，８７４，５３４号、および第５，９３５，９３４号に記載されているようにして用いた。ライゲーションしたＤＮＡをコンピテントＤＨ５α大腸菌宿主細菌細胞にトランスフォームし、ゼオシン（登録商標）（pGeneおよびpSwitch上に存在するsh ble遺伝子を発現している細胞の選択を可能にする抗生物質)を50μg ml^-1含むLuria Broth (LB)寒天上にプレーティングした。再ライゲーションしたプラスミドを含むコロニーを制限酵素分析を用いて特定した。哺乳動物細胞へのトランスフェクションのためのＤＮＡは、pGeneH3プラスミドを含む宿主細菌の２５０ｍｌ培養物から調整し、製造業者(Qiagen)による指針にしたがって、DNA調整キット(Qiagen Midi-Prep)を用いて単離した。

pSwitch調節プラスミド(InVitrogen)で事前にトランスフェクトしたCHO K1細胞を、使用の２４時間前に、１０％ｖ／ｖ透析ウシ胎児血清、Ｌ−グルタミン、およびハイグロマイシン（100μg ml^-1）を加えたHams F12 (GIBCOBRL、Life Technologies）培地を含む完全培地中に、Ｔ７５フラスコ一本あたり２ｘ１０ｅ６細胞を播種した。製造業者（InVitrogen）の指針に従って、リポフェクタミンプラス（Lipofectamine plus）を用いてプラスミドＤＮＡを細胞にトランスフェクトした。トランスフェクション後４８時間で、500μg ml^-1のゼオシン（登録商標）を加えた完全培地中に細胞を入れた。選択後１０〜１４日で、受容体の発現を誘導するために培地に１０ｎＭのMifepristone(InVitrogen)を加えた。誘導後１８時間で、エチレンジアミンテトラ酢酸（EDTA; 1:5000; InVitrogen）を用いて、細胞をフラスコから分離し、ついでリン酸緩衝化生理食塩水（ｐＨ７．４）で数回洗浄し、フェノールレッドを含まず、アール塩（Earles salts)および3％ Foetal Clone ll (Hyclone)を加えた最小必須培地(MEM)を含む分取培地(Sorting Medium)中に再縣濁した。ヒスタミンＨ３受容体のＮ末端ドメインに対して作られたウサギポリクローナル抗体（４ａ）で染色し、氷上で６０分間インキュベートし、ついで分取培地中で２回洗浄して、おおよそ１ｘ１０ｅ７個の細胞の受容体発現を試験した。Alexa４８８蛍光標識（Molecular Probes）を結合させたヤギ抗ウサギ抗体で、氷上で６０分間細胞をインキュベーションすることにより、受容体結合抗体を検出した。分取培地でさらに２回洗浄した後、50μm Filcon(登録商標)(BD Biosciences）で細胞を濾過し、ついでAutomatic Cell Deposition Unitを取り付けたFACS Vantage SE Flow Cytometerで分析した。対照細胞には、同様な方法で処理した非誘導細胞を用いた。500μg ml^-1のゼオシン（登録商標）を含む完全培地を含む９６−ウェルプレートに、陽性に染色された細胞を単一細胞で分取し、増殖させ、抗体とリガンドの結合を検査することにより受容体発現を再分析した。１つのクローン（３Ｈ３）を膜標品のために選別した。

（ｉｉ）培養細胞からの膜標品
プロトコルの全ての工程は、４℃で、予冷した試薬を用いて行う。１０ｅ−４Ｍロイペプチン（アセチル−ロイシル−ロイシル−アルギニナール；Sigma L2884）、２５μｇ／ｍｌバシトラシン（Sigma B0125）、１ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）、１ｍＭフッ化フェニルメチルスルホニル（ＰＭＳＦ）および２ｘ１０ｅ−６ＭペプスタチンＡ（Sigma）を加えた、50mM Ｎ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）（ｐＨ７．４０）を含む、１０倍量の緩衝液Ａ２に細胞ペレットを再縣濁する。ついで細胞を、１リットルガラスワーリング（Ｗａｒｉｎｇ）ブレンダー中、２ｘ１５秒のバーストによりホモジナイズし、次に５００ｇで２０分間遠心分離する。ついで上澄みを４８，０００ｇで３０分間遠心分離する。５秒間渦流を作らせることにより４倍量の緩衝液Ａ２中にペレットを再縣濁し、ついでDounceホモジナイザー中でホモジナイズする（１０〜１５ストローク）。この時点で標品をポリプロピレンチューブに分注し−７０℃で貯蔵する。

本発明の化合物は、以下のアッセイに基づきインビトロ生物活性を試験できる：
（Ｉ）ヒスタミンＨ３結合アッセイ
アッセイする各化合物に関して、白壁透明底９６ウェルプレート中に以下を加える：
（ａ）１０％ＤＭＳＯ中に所望濃度に希釈した、１０μｌの試験化合物（または１０ｍＭの最終濃度の、１０μｌのヨードフェンプロピット（iodophenproit）（既知のヒスタミンＨ３アンタゴニスト））；
（ｂ）２０ｐＭの最終濃度を得るための、１０μｌの、アッセイ緩衝液（５０ｍＭトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン緩衝液（ＴＲＩＳ）ｐＨ７．４，０．５ｍＭエチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ））中に２００ｐＭに希釈した^１２５Ｉ４−［３−（４−ヨードフェニルメトキシ）プロピル］−１Ｈ−イミダゾリウム（ヨードプロキシファン（iodoproxyfan））（Amersham；１．８５ＭＢｑ／μｌまたは５０μＣｉ／ｍｌ；比活性〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ）；および
（ｃ）１ウェルあたり７．５μｇのタンパク質および０．２５ｍｇのビードを含む、８０μｌの最終容量を得るための、アッセイ緩衝液中に１００ｍｇ／ｍｌでシンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビードタイプＷＧＡ−ＰＶＴを縣濁し、ついで膜（前述の手順に基づき調整）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈することにより得る、８０μｌのビード／膜混合物（混合物をローラー上、室温で６０分間プレミックスした）。

プレートを５分間振盪し、ついで室温で３−４時間放置し、次に１分間正規化トリチウム計測プロトコルにしたがってWallac Microbeta計測器で読み取る。４−パラメーターロジスティック方程式を用いてデータを解析した。

（ＩＩ）ヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイ
アッセイする各化合物に関して、白壁透明底９６ウェルプレート中に以下を加える：
（ａ）アッセイ緩衝液（２０ｍＭＮ−２−ヒドロキシエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸（ＨＥＰＥＳ）＋１００ｍＭＮａＣｌ＋１０ｍＭＭｇＣｌ_２，ｐＨ７．４ＮａＯＨ）中に所望濃度に希釈した、１０μｌの試験化合物（または非特異的結合対照として、１０μｌのグアノシン５’−三リン酸（ＧＴＰ）（Sigma））；
（ｂ）アッセイ緩衝液中に１００ｍｇ／ｍｌで小麦胚芽凝集素−ポリビニルトルエン（ＷＧＡ−ＰＶＴ）シンチレーション近接アッセイ（ＳＰＡ）ビードを縣濁し、ついで膜（前述の手順に基づき調整する）と混合し、アッセイ緩衝液中に希釈して、１ウェルあたり１０μｇのタンパク質および０．５ｍｇのビードを含む６０μｌの最終容量にすることにより調整する、６０μｌのビード／膜／ＧＤＰ混合物（混合物をローラー上で３０分間４０℃でプレミックスし、プレートに加える直前に、１０μＭの最終濃度のグアノシン５’二リン酸（ＧＤＰ）（Sigma；アッセイ緩衝液中に希釈）を加える）；
プレートを室温でインキュベートし、３０分間振盪することにより、アンタゴニストと受容体／ビードを平衡化させ、ついで以下を加える：
（ｃ）０．３μＭの最終濃度の１０μｌのヒスタミン（Tocris）；および
（ｄ）０．３８ｎＭの最終濃度を得るための、アッセイ緩衝液中に１．９ｎＭに希釈した、２０μｌのグアノシン５’［γ３５−Ｓ］チオ三リン酸トリエチルアミン塩（Amersham；放射能濃度＝３７ｋＢｑ／μｌまたは１ｍＣｉ／ｍｌ；比活性１１６０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）。

ついで、プレートを室温で３０分間シェーカー上でインキュベートし、次に５分間１５００ｒｐｍで遠心分離する。１分間正規化トリチウム計測プロトコルに従って、遠心分離操作終了後３〜６時間でプレートを読み取る。４−パラメーターロジスティック方程式に従ってデータを分析する。基礎活性（即ちヒスタミンをウェルに加えない）を最小値として用いる。

結果
実施例Ｅ１〜Ｅ１０３およびＥ１０５〜Ｅ１７２の化合物にヒスタミンＨ３機能的アンタゴニストアッセイを行ったところ、ｐＫ_ｂ値＞７．５を示した。より具体的には、実施例Ｅ１−３、Ｅ５−７、Ｅ９、Ｅ１１、Ｅ１３〜１６、Ｅ１８〜１９、Ｅ２１〜２５、Ｅ２８、Ｅ３０、Ｅ３３、Ｅ３５、Ｅ３７〜４１、Ｅ４７、Ｅ４９、Ｅ５１〜５３、Ｅ５７、Ｅ５９〜６１、Ｅ６３〜６５、Ｅ６７〜６８、Ｅ７２、Ｅ７５、Ｅ７８、Ｅ８０、Ｅ８４〜８６、Ｅ８８〜８９、Ｅ９３〜９４、Ｅ９６、Ｅ９８、Ｅ９９〜Ｅ１０１、Ｅ１０７〜１０８、Ｅ１１０〜１１１、Ｅ１１５〜１１９、Ｅ１２１〜１２２、Ｅ１２３、Ｅ１２５、Ｅ１２８〜１３１、Ｅ１３２〜１３８、Ｅ１３９〜１４６、Ｅ１４９〜１５１、Ｅ１５５〜１６０、Ｅ１６２、Ｅ１６４〜１６５、Ｅ１７０の化合物はｐＫ_ｂ値＞８．５を示した。

Claims

式（Ｉ）：

［式中：
Ｒ^１は式（Ａ）の基：

（式中、Ｒ^４ａはＣ_１−６アルキル、オキソ、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルを表し；
Ｒ^５ａは水素、−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、−Ｃ_３−８シクロアルキル、−アリール、−ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−ＣＨ（アリール）（アリール）、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロシクリルを表し、
ここでＲ^５ａは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキルまたは基ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、−ＣＯＮＲ^１５ａＲ^１６ａ、−ＮＲ^１５ａＣＯＲ^１６ａ、−ＮＲ^１５ａＳＯ_２Ｒ^１６ａもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ａＲ^１６ａ（ここで、Ｒ^１５ａおよびＲ^１６ａは独立して水素、Ｃ_１−６アルキルまたはアリールを表すか、あるいはそれらが結合している窒素と共に窒素含有ヘテロシクリル基を形成してもよい）からなるグループから選択され；；
ｍは１または２であり；
ｐは０、１、２または３であり、あるいはここでｐが２を表す場合、前記Ｒ^４ａ基はかわりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよい）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｂ）の基：

（式中、ＮＲ^４ｂＲ^５ｂはＮ−結合ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−アリール、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−ヘテロアリール、−ヘテロシクリル−Ｘ^ｂ−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−アリール、−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−ヘテロアリールまたは−ヘテロアリール−Ｘ^ｂ−ヘテロシクリル基を表し；
ここで前記のＮＲ^４ｂＲ^５ｂのアリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクリル基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、アリールＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、アリールＣ_１−６アルキル、ヘテロアリールＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、アリールオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキル、アリールスルホンアミド、アリールアミノスルホニル、アリールスルホンアミドＣ_１−６アルキル、アリールカルボキサミドＣ_１−６アルキル、アロイルＣ_１−６アルキル、アリールＣ_１−６アルカノイル、または基−ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、−ＣＯＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ、−ＮＲ^１５ｂＣＯＲ^１６ｂ、−ＮＲ^１５ｂＳＯ_２Ｒ^１６ｂもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ｂＲ^１６ｂ（ここでＲ^１５ｂおよびＲ^１６ｂは独立して水素または_１−６アルキルを表す）からなるグループから選択され；
Ｘ^ｂは結合、ＣＯ、ＮＨＣＯまたはＣＯＮＨを表す）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｃ）の基：

（式中、Ｒ^４ｃはＣ_１−６アルキル、ＯＨ、アリールまたはヘテロシクリルを表し、ここで前記アリールおよびヘテロシクリル基はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノ、オキソ、トリフルオロメチルまたはアリール基により置換されていてもよく；
ｒは０、１または２である）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｄ）の基：

（式中、Ｒ^４ｄはアリールまたはヘテロアリールを表し、ここで前記アリールおよびヘテロアリール基は同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルからなるグループから選択され；
Ｘ^ｄは結合またはＮＨＣＯを表し、ここでＸ^ｄがＮＨＣＯを表す場合、基Ｒ^４ｄ−Ｘ^ｄはピロリジニル環の３位に結合している）を表し、
あるいはＲ^１は式−ＣＯ−Ｅの基（ここでＥは式Ｅ^ａ、Ｅ^ｂまたはＥ^ｃの基を表す）：

（式中、Ｘ^ｅはＯまたはＮ−Ｒ^８ｅを表し；
Ｙ^ｅは−Ｃ（ＨＲ^９ｅ）−または−Ｃ（＝Ｏ）−を表し；
Ｒ^４ｅ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^８ｅおよびＲ^９ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールを表し；
Ｒ^６ｅおよびＲ^７ｅは独立して水素、Ｃ_１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリールまたは−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリールを表し、あるいはＲ^６ｅおよびＲ^７ｅはそれらが結合している炭素原子と共にベンゼン環を形成してもよく；

は単結合または二重結合であり；
ここで前記のＲ^４ｅ、Ｒ^５ｅ、Ｒ^６ｅ、Ｒ^７ｅ、Ｒ^８ｅおよびＲ^９ｅのアリールまたはヘテロアリール基は、同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ該置換基はＣ_１−６アルキル、ＣＦ_３、Ｃ_１−６アルコキシ、ハロゲン、シアノ、スルホンアミドまたはＣ_１−６アルキルスルホニルからなるグループから選択される）を表し、
あるいはＲ^１は式（Ｆ）の基：

（式中、ｔは０、１または２であり；
ｕは１または２であり；
Ｒ^４ｆはＣ_１−６アルキルを表し、あるいはここでｔが２を表す場合、前記Ｒ^４ｆ基は代わりに１または２のメチレン基からなる架橋基を形成してもよく；
Ｒ^５ｆは−Ｃ_１−６アルキル、−Ｃ_１−６アルキルＣ_１−６アルコキシ、−Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−アリール、−Ｃ_１−６アルキル−Ｃ_３−８シクロアルキル、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロアリール、−Ｃ_１−６アルキル−ヘテロシクリル、−アリール−アリール、−アリール−ヘテロアリール、−アリール−ヘテロシクリル、−ヘテロアリール−アリール、−ヘテロアリール−ヘテロアリール、−ヘテロアリール−ヘテロシクリル、−ヘテロシクリル−アリール、−ヘテロシクリル−ヘテロアリールまたは−ヘテロシクリル−ヘテロシクリルを表し；
ここでＲ^５ｆは同一であっても異なっていてもよい１以上の置換基により置換されていてもよく、かつ前記置換基はハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、オキソ、ハロＣ_１−６アルキル、ポリハロＣ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルコキシ、ポリハロＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルチオ、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−７シクロアルキルＣ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルカノイル、Ｃ_１−６アルコキシカルボニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニル、Ｃ_１−６アルキルスルフィニル、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ、Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルスルホンアミドＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミドＣ_１−６アルキル、アリールスルホニル、アリールスルホニルオキシ、アリールオキシ、アリールスルホンアミド、アリールカルボキサミド、アロイル、または基ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ、−ＣＯＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ、−ＮＲ^１５ｆＣＯＲ^１６ｆ、−ＮＲ^１５ｆＳＯ_２Ｒ^１６ｆもしくは−ＳＯ_２ＮＲ^１５ｆＲ^１６ｆ（ここでＲ^１５ｆおよびＲ^１６ｆは独立して水素またはＣ_１−６アルキルを表すかあるいは一緒になって複素環を形成する）からなるグループから選択され；
Ｚ^ｆはＣＯまたはＳＯ_２を表す）を表し、
Ｒ^２はハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、アミノまたはトリフルオロメチルを表し；
ｎは０、１または２であり；
Ｒ^３は−（ＣＨ_２）_ｑ−ＮＲ^１１Ｒ^１２または式（ｉ）の基：

（式中、ｑは２、３または４であり；
Ｒ^１１およびＲ^１２は独立してＣ_１−６アルキルを表し、あるいはそれらが結合している窒素原子と共に、１または２のＲ^１７基により置換されていてもよいピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンから選択されるＮ−結合複素環基を表す）を表し、
Ｒ^１３はＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−６シクロアルキルまたは−Ｃ_１−４アルキル−Ｃ_３−６シクロアルキルを表し；
Ｒ^１４およびＲ^１７は独立してハロゲン、Ｃ_１−６アルキル、ハロＣ_１−６アルキル、ＯＨ、ジＣ_１−６アルキルアミノまたはＣ_１−６アルコキシを表し；
ｆおよびｋは独立して０、１または２を表し；
ｇは０、１または２であり、ｈは０、１、２または３であり、ただしｇおよびｈは共に０であることはできない］
の化合物もしくはその薬学的に許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
式Ｅ１〜Ｅ１７２の化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項１による化合物。
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩と薬学的に許容される担体または賦形剤とを含む医薬組成物。
治療における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
神経疾患の治療における使用のための、請求項１または請求項２に記載の化合物。
神経疾患の治療のための医薬の製造における、請求項１または請求項２に記載の化合物の使用。
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の有効量を、神経疾患の治療を必要とする宿主に投与することを含む、神経疾患の治療方法。
請求項１もしくは請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む、神経疾患の治療における使用のための医薬組成物。