[go: up one dir, main page]

CN100427143C - 固体制剂 - Google Patents

固体制剂 Download PDF

Info

Publication number
CN100427143C
CN100427143C CNB2003801044191A CN200380104419A CN100427143C CN 100427143 C CN100427143 C CN 100427143C CN B2003801044191 A CNB2003801044191 A CN B2003801044191A CN 200380104419 A CN200380104419 A CN 200380104419A CN 100427143 C CN100427143 C CN 100427143C
Authority
CN
China
Prior art keywords
solid preparation
agent
active component
acid
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
CNB2003801044191A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1717253A (zh
Inventor
小池正彦
小山博义
滨口直
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32064024&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CN100427143(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of CN1717253A publication Critical patent/CN1717253A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100427143C publication Critical patent/CN100427143C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本文提供了含有胰岛素耐受性改善药物和(除胰岛素耐受性改善药物之外的)活性成分的固体制剂，该固体制剂用作糖尿病等的治疗药物，并且具有优异的胰岛素耐受性改善药物和(除胰岛素耐受性改善药物之外的)活性成分含量均匀性、以及优异的诸如溶出性和制剂硬度的制剂特性。

Description

固体制剂
技术领域
本发明涉及包含胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂，该固体制剂用作糖尿病等的治疗药物。
背景技术
以下是有关含有胰岛素增敏剂如噻唑烷二酮等和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的制剂的报道：
1)一种药剂，其含有胰岛素增敏剂和至少一种下述物质：α-葡萄糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、抑制素化合物、角鲨烯合成酶抑制剂、贝特化合物、LDL异化增强剂和血管紧张素转化酶抑制剂(EP749751A)。
2)一种药物组合物，其含有胰岛素增敏剂、双胍抗高血糖剂和药学上可接受的载体(WO98/57634、US2002/0004515A)。
3)一种药物组合物，其含有噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮配制在盐酸二甲双胍的表面上(WO01/35940)。
4)一种药物组合物，其含有噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受的载体，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍分别分散于其各自的药学上可接受的载体中(WO01/35941)。
5)一种核制剂，其包含(a)含有作为活性成分的盐酸匹格列酮或其药学上可接受的盐的第一层，和(b)含有作为活性成分的双胍的核，其中至少一部分核被所述第一层所包裹(WO01/82875)。
6)治疗糖尿病的组合物，其含有胰岛素增敏剂和抗糖尿病剂(USP6153632，WO02/04024)。
发明内容
本发明旨在提供一种包含胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂，该固体制剂用作糖尿病等的治疗药物，并且其具有优异的制剂特性例如胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的含量均匀性及溶出性、制剂硬度等。
本发明人已经发现在生产含有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的固体制剂时，均匀地分散上述两种组分，就可以获得一种在胰岛素增敏剂的含量均匀性和制剂硬度方面优异的固体制剂。基于该发现，本发明人作了进一步研究，结果完成了本发明。
换句话说，本发明涉及
1)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且硬度为100-400N；
上述1)的固体制剂，其中活性成分是双胍；
上述2)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；
4)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，所述活性成分的平均粒径与所述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值为0.5-15；
上述4)的固体制剂，其中活性成分是双胍；
上述5)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；
7)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且胰岛素增敏剂含量的变异系数不大于6％；
上述7)的固体制剂，其中活性成分是双胍；
上述8)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；
10)一种固体制剂，其具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，并且在根据桨式法，在37℃、50rpm下，使用盐酸-氯化钾缓冲液(pH2.0)作为测试溶液进行的溶出试验中第30分钟时，其溶出不小于70％的胰岛素增敏剂；
上述10)的固体制剂，其中活性成分是双胍；
上述11)的固体制剂，其中的双胍是盐酸二甲双胍；
13)一种固体制剂，其具有盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍在其中均匀分散的相，所述盐酸二甲双胍的平均粒径与所述盐酸匹格列酮的平均粒径的比值为0.5-15；
上述13)的固体制剂，其被薄膜包衣；诸如此类。
用于本发明的胰岛素增敏剂可以是任何药剂，只要其能恢复受损的胰岛素受体功能和改善胰岛素耐受性。对于胰岛素增敏剂的具体例子，可以提及的是下述化合物及其盐：
5-[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)乙氧基]苄基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名：匹格列酮)；
5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名：罗西格列酮)；
5-[[6-(2-氟苄氧基)-2-萘基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮(通用名：那托格列酮(netoglitazone))；
5-(2，4-二氧噻唑烷-5-基甲基)-2-甲氧基-N-[4-(三氟甲基)苄基]苯甲酰胺(KRP-297)；
4-[4-[2-(5-甲基-2-苯基噁唑-4-基)乙氧基]苄基]异噁唑烷-3，5-二酮(JTT-501)；
FK-614；Tesaglitazar(AZ-242)；Ragaglitazar(NN-622)；BMS-298585；ONO-5816；CS-011；BM-13-1258；LM-4156；MBX-102；LY-519818；MX-6054；LY-510929；和(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸。
对于上述化合物的盐，可以提及药学上可接受的盐，例如与无机碱形成的盐、与有机碱形成的盐、与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐、与碱性或酸性氨基酸形成的盐等。
对于与无机碱形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如钙、镁等)、铝、铵等形成的盐。
对于与有机碱形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、N，N-二苄基乙二胺等形成的盐。
对于与无机酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的盐。
对于与有机酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲基苯磺酸等形成的盐。
对于与碱性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等形成的盐，对于与酸性氨基酸形成的盐的优选例子，例如可以提及的是与天冬氨酸、谷氨酸等形成的盐。
优选地，所述胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮、马来酸罗西格列酮等，并特别优选是盐酸匹格列酮。
在本发明中，两种或多种胰岛素增敏剂可以以合适的比例使用。
胰岛素增敏剂的平均粒径优选为1-100μm，更优选为1-70μm。特别是，当胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮时，盐酸匹格列酮的平均粒径优选为1-25μm，更优选为2-21μm。特别是，当使用平均粒径为2-10μm的盐酸匹格列酮时，可以获得盐酸匹格列酮的溶出性优异的固体制剂。
上述优选的平均粒径适用于胰岛素增敏剂，其用作生产本发明固体制剂的原料(包括在固体制剂生产过程中，经粉碎获得的粉状严物、经与赋形剂一起粉碎获得的混合粉状产物等)。换句话说，在本发明固体制剂的生产过程中，或生产之后固体制剂的保存过程中，由于胰岛素增敏剂等的凝聚作用，胰岛素增敏剂的平均粒径可能已经发生了改变。
在本说明书中，平均粒径是指将粗颗粒从占50％重量分布或数量分布的细颗粒中分开的粒径。平均粒径例如可以使用已知的测定设备如激光衍射粒度分布装置(HELOS&RODOS(商品名，由SYMPATEC GmbH制造))等进行测定。
对于具有上述所需平均粒径的胰岛素增敏剂，例如可以使用市场上可买到的产品。此外，具有所需平均粒径的胰岛素增敏剂还可以通过下述方法生产：将具有大平均粒径的胰岛素增敏剂与必要的赋形剂如微晶纤维素等一起粉碎。这里，根据已知的方法例如使用切碎机、锤磨机、喷磨机等进行粉碎。
特别地，当使用具有弱结合力和比较大的平均粒径的胰岛素增敏剂生产固体制剂时，可以设计使用大量的添加剂如粘合剂等以达到足够的制剂硬度。但是，通过使胰岛素增敏剂的平均粒径较小，大量的添加剂如粘合剂等变得不必要，这使得可以增加固体制剂中的药物含量。
对于具有上述所需平均粒径的胰岛素增敏剂，优选其分散度为“0.1μm以下的颗粒占总量的10％以下，且1000μm以上的颗粒占总量的10％以下”
对于用于本发明的活性成分(除胰岛素增敏剂以外)，可以提及糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿剂、抗血栓剂等。这些活性成分可以是低分子量化合物、高分子量蛋白质、多肽或抗体、疫苗等。该活性成分可以是两种或多种组分以合适比例的混合物。
糖尿病治疗剂的例子包括胰岛素制剂(如从牛、猪的胰脏提取的动物胰岛素制剂、使用大肠杆菌或酵母通过基因工程技术合成的人胰岛素制剂、锌胰岛素、鱼精蛋白锌胰岛素、胰岛素的片断或衍生物(如INS-1等)等)、α-葡萄糖苷酶抑制剂(如伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇乙格列酯等)、双胍(如苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍或其盐(如盐酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐)等)、胰岛素促分泌素[磺酰脲类(如甲苯磺丁脲、格列本脲、甲磺吡脲、氯磺丙脲、甲磺氮卓脲、乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、谷胱甘肽、格列甲嗪、格列丁唑等)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLP-1等]、二肽酰肽酶IV抑制剂(如NVP-DPP-278、PT-100、NVP-DDP-728、LAF237等)、β3激动剂(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、糊精(amylin)激动剂(如普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(如钒酸等)、糖原异生抑制剂(如糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等)和SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(如T-1095等)。
糖尿病并发症治疗剂的例子包括醛糖还原酶抑制剂(如托瑞司他、依帕司他、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(SNK-860)、CT-112等)、神经营养因子(如NGF、NT-3、BDNF等)、神经营养蛋白产生-分泌启动子[如WO01/14372描述的神经营养蛋白产生-分泌启动子(如4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑等)]、PKC抑制剂(如LY-333531等)、AGE抑制剂(如ALT946、匹马吉定、pyratoxanthine、溴化N-苯甲酰甲基噻唑鎓(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除剂(如硫辛酸等)和脑血管扩张药(如硫必利、美西律等)。
高脂血症治疗剂的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(如普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、氟伐他汀、微粒化非诺贝特(lipantil)、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522或它们的盐(如钠盐、钙盐等)等)、贝特化合物(如苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、环丙贝特、克利贝特、氯贝丁酯、祛脂酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、尼可贝特、吡贝特、氯烟贝特、双贝特、羟乙茶碱安妥明等)、角鲨烯合成酶抑制剂(如WO97/10224中描述的化合物(如1-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲基丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸等))、ACAT抑制剂(如阿伐麦布、eflucimibe等)、阴离子交换树脂(如考来烯胺等)、普罗布考、烟酸类药物(如尼可莫尔、烟酸戊四醇酯等)、二十五酸乙酯(ethyl icosapentate)、植物甾醇(如豆固醇、γ-谷维素等)等。
抗高血压剂的例子包括血管紧张素转化酶抑制剂(如卡托普利、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(如坎地沙坦酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、厄贝沙坦、他索沙坦等)、钙拮抗剂(如马尼地平、硝苯地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平等)、钾通道开放剂(如左克罗卡林、L-27152、AL0671、NIP-121等)、可乐定等。
抗肥胖剂的例子包括作用于中枢神经系统的抗肥胖剂(如右旋芬氟拉明、芬氟拉明、苯丁胺、西布茶明、安非泼拉酮、右旋安非他明、马吲哚、苯丙醇胺、氯苄雷司等)、胰脂肪酶抑制剂(如奥利司他等)、β3激动剂(如CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、肽减食欲剂(如来普汀、CNTF(睫状亲神经因子)等)、胆囊收缩素激动剂(如林替曲特、FPL-15849等)等。
利尿剂的例子包括黄嘌呤衍生物(如水杨酸钠可可碱、水杨酸钙可可碱等)、噻嗪类制剂(如乙噻嗪、环戊噻嗪、三氯甲噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟甲噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(如螺内酯、氨苯蝶啶等)、碳酸酐酶抑制剂(如乙酰唑胺等)、氯苯磺酰胺制剂(如氯噻酮、美夫西特、吲达帕胺等)、阿佐塞米、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等。
抗血栓剂的例子包括肝素(如肝素钠、肝素钙、达肝素钠等)、华法林(如华法林钾等)、抗凝血酶药物(如aragatroban等)、血栓溶解剂(如尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米替普酶等)、血小板聚集抑制剂(如盐酸噻氯匹定、西洛他唑、二十五酸乙酯、贝拉普罗钠、盐酸沙格雷酯等)等。
用于本发明的(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分优选是糖尿病治疗剂，更优选是双胍和磺酰脲类，特别优选是二甲双胍或其盐(优选盐酸二甲双胍)。
(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的平均粒径优选为0.5-1000μm、更优选为1-200μm。特别是，当活性成分是双胍(优选盐酸二甲双胍)时，双胍(优选盐酸二甲双胍)的平均粒径优选为10-100μm，更优选为10-80μm。
上述优选的平均粒径适用于(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分，其用作生产本发明固体制剂的原料(包括在固体制剂生产过程中，经粉碎获得的粉状产物、经与赋形剂一起粉碎获得的混合粉状产物等)。换句话说，在本发明固体制剂的生产过程中，或生产之后固体制剂的保存过程中，由于活性成分等的凝聚作用，活性成分的平均粒径可能已经发生了改变。
对于具有上述所需平均粒径的(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分，例如可以使用市场上可买到的产品。此外，具有所需平均粒径的活性成分还可以通过将具有大平均粒径的活性成分粉碎而制得。这里，根据已知的方法例如使用切碎机、锤磨机、喷磨机等进行粉碎。
特别地，当使用具有弱结合力和比较大的平均粒径的活性成分生产固体制剂时，可以设计使用大量的添加剂如粘合剂等以达到足够的制剂硬度。但是，通过使活性成分的平均粒径较小，大量的添加剂如粘合剂等变得不必要，这使得可以增加固体制剂中的药物含量。
对于具有上述所需平均粒径的(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分，优选其分散度为“0.1μm以下的颗粒占总量的1％以下，且3000μm以上的颗粒占总量的10％以下”。
上述(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的平均粒径与上述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值优选为0.5-15，更优选为0.5-10。
通过采用上述平均粒径比值，所述胰岛素增敏剂和活性成分可更均匀地分散。
上述优选的比值适用于胰岛素增敏剂和活性成分，该胰岛素增敏剂和活性成分用作生产本发明固体制剂的原料(包括在固体制剂生产过程中，经粉碎获得的粉状产物、经与赋形剂一起粉碎获得的混合粉状产物等)。换句话说，在本发明固体制剂的生产过程中，或生产之后固体制剂的保存过程中，上述优选的比值可能已经发生了改变。
本发明固体制剂中胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的最优选组合是盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的组合。
本发明固体制剂具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相(部分)。
也即是说，本发明固体制剂可以是胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在整个制剂中均匀分散的制剂，或者可以是部分含有上述制剂的制剂，例如通过包衣胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在整个制剂中均匀分散的制剂而获得的包衣制剂等。
在本发明中，固体制剂的剂型例如可以提及的是片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、锭剂等。固体制剂的剂型优选是片剂。此外，所述固体制剂的形状可以是如圆形、椭圆胶囊形、长方形等的任何形状。当固体制剂的重量大时，从容易给药的观点考虑，优选椭圆胶囊形和长方形的形状。
本发明的固体制剂可以含有制剂配方技术领域常用的添加剂。上述添加剂例如可以提及的是赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、酸化剂、香料、助流剂等。这些添加剂以制剂配方技术领域常用的量使用。
赋形剂例如可以提及的是淀粉如玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分预糊化淀粉、预糊化淀粉、多孔淀粉等；糖和糖醇如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇、山梨醇等；无水磷酸钙、微晶纤维素、沉淀的碳酸钙、硅酸钙等。
对于崩解剂，例如使用的是羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲纤维素钠、交联聚烯吡酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。相对于每100重量份固体制剂，崩解剂的用量优选为0.5-25重量份、更优选1-15重量份。
粘合剂例如可以提及的是羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉末等。相对于每100重量份固体制剂，粘合剂的用量优选为0.1-50重量份、更优选0.5-40重量份。优选地，粘合剂是羟丙基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。特别是，当本发明所用的活性成分是盐酸二甲双胍时，优选聚乙烯吡咯烷酮。
润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石、脂肪酸的蔗糖酯、富马酸硬脂酰钠等。
着色剂例如可以提及的是食用色素如食用黄5号、食用红2号、食用蓝2号等、食用色淀染料、三氧化二铁等。
pH调节剂例如可以提及的是柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。
表面活性剂可以提及的是硫酸月桂酯钠、聚山梨酸酯80、聚氧化乙烯(160)聚氧化丙烯(30)乙二醇等。
稳定剂例如可以提及的是维生素E、乙二胺四乙酸钠、烟酰胺、环糊精等。
酸化剂例如可以提及的是抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
香料例如可以提及的是薄荷醇、薄荷油、柠檬油、香草醛等。
助流剂例如可以提及的是轻度脱水硅酸、水合二氧化硅等。本文所用的轻度脱水硅酸可以是任何只要含有二氧化硅水合物(SiO2·nH2O)(n为整数)作为主要组分的物质，并且对于其具体实例，可以提及的是Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.)、AEROSIL200(商品名，NIPPONAEROSIL CO.，LTD.)等。
上述添加剂可以以上述两种或多种的合适比例的混合物使用。
本发明固体制剂的胰岛素增敏剂含量例如相对于每100重量份本发明固体制剂，其为0.01-100重量份，优选为1-99重量份。
特别是，当胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮时，本发明固体制剂的盐酸匹格列酮含量例如相对于每100重量份本发明固体制剂，其优选为0.01-15重量份，更优选为0.5-10重量份。
本发明固体制剂的(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分含量例如相对于每100重量份本发明固体制剂，其为0.1-100重量份，优选为1-99重量份。
特别是，当(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分是双胍(优选盐酸二甲双胍)时，本发明固体制剂的双胍(优选盐酸二甲双胍)含量例如相对于每100重量份本发明固体制剂，其优选为5-98重量份，更优选为15-96重量份。
本发明固体制剂例如可以通过下述生产：将胰岛素增敏剂、(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分与必要的上述添加剂一起均匀地混合，或者在造粒之后均匀地混合，然后压缩成形。
这里例如使用混合机如V-型混合机、转筒式混合机等进行混合，并且例如使用高速搅拌造粒机、流化床造粒干燥机等进行造粒。压缩成形例如穿孔通常是在压力5-35kN/cm2下，使用单穿孔压片机、旋转式压片机等进行的。
对于使用上述压片机的压缩成形，优选使用锥形模以防止压盖。
本发明固体制剂优选通过下述生产：将胰岛素增敏剂、(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分与必要的添加剂如赋形剂、助流剂等一起造粒，同时喷雾含有粘合剂(当活性成分是盐酸二甲双胍时，优选聚乙烯吡咯烷酮)分散或溶解于其中的溶剂(如水、乙醇)，干燥所得颗粒，将该颗粒与添加剂如赋形剂、崩解剂、润滑剂等混合，然后压缩成形该混合物。
包衣制剂还可以通过用包衣基质包裹由上述压缩成形获得的模制产品来生产。
本文的包衣基质例如可以提及的是糖衣基质、水溶性薄膜包衣基质、肠溶性薄膜包衣基质、缓释性薄膜包衣基质等。
对于糖衣基质，使用的是蔗糖，并且还可以联合使用选自滑石粉、沉淀的碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等中的一种或多种。
对于水溶性薄膜包衣基质，例如可以提及的是纤维素聚合物，比如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，比如聚乙烯醇缩乙醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名)，Rohm Pharma]、聚乙烯吡咯烷酮等；多糖，比如支链淀粉等；等。
对于肠溶性薄膜包衣基质，例如可以提及的是纤维素聚合物，比如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、纤维素乙酸酯邻苯二甲酸酯等；丙烯酸酯类聚合物，比如甲基丙烯酸共聚物L[Eudragit L(商品名)，Rohm Pharma]、甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名)，Rohm Pharma]、甲基丙烯酸共聚物S[EudragitS(商品名)，Rohm Pharma]等；天然物质如虫胶等；等。
对于缓释性薄膜包衣基质，例如可以提及的是纤维素聚合物，比如乙基纤维素等；丙烯酸酯类聚合物，比如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名)，Rohm Pharma]、丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名)，Rohm Pharma]等；等。
上述包衣基质可以在将上述两种或多种以合适比例混合之后使用。对于包衣，可以使用包衣添加剂。
对于包衣添加剂，例如可以提及的是遮光剂和/或着色剂，比如氧化钛、滑石、三氧化二铁等；增塑剂，比如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨酸酯等；有机酸，比如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、抗坏血酸等；等
根据已知的方法，例如使用薄膜包衣设备进行包衣。
当通过包衣上述模制产品生产包衣制剂时，该模制产品的比例相对于每100重量份该包衣制剂，一般为70-99重量份，优选为90-98重量份。
此外，为了辨别，标记或文字可被印在本发明固体制剂上，并且可以制造分割线以便于分割。
从制剂强度等方面考虑，本发明固体制剂优选用薄膜包衣。
优选地，本发明固体制剂具有100-400N的硬度。
优选地，本发明固体制剂具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相，所述活性成分的平均粒径与所述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值为0.5-15(优选0.5-10)。
上述优选的比值适用于胰岛素增敏剂和活性成分，该胰岛素增敏剂和活性成分用作生产本发明固体制剂的原料(包括在固体制剂生产过程中，经粉碎获得的粉状产物、经与赋形剂一起粉碎获得的混合粉状产物等)。换句话说，在本发明固体制剂的生产过程中，或生产之后固体制剂的保存过程中，上述优选的比值可能已经发生了改变。
优选地，本发明固体制剂显示出胰岛素增敏剂含量的变异系数不大于6％。优选地，该变异系数不大于4％。
本文所用到的“胰岛素增敏剂含量的变异系数”是通过计算多个固体制剂的胰岛素增敏剂含量的平均值和标准偏差，并用标准偏差除以平均值而获得的百分数(％)。固体制剂的胰岛素增敏剂含量可以通过已知的方法(如液相色谱)测定。
优选地，根据桨式法，在37℃、50rpm下，使用盐酸-氯化钾缓冲液(pH2.0)作为测试溶液进行溶出试验30分钟之后，本发明固体制剂其溶出不小于70％的胰岛素增敏剂。
本文中，根据日本药典第14版中所述的方法进行溶出试验。此外，用作测试溶液的“盐酸-氯化钾缓冲液(pH2.0)”可以根据已知的方法制备。用作测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液的量一般为900mL。
本发明固体制剂可以经口服或肠道外给药，并且对于哺乳动物(如小鼠、大鼠、兔子、猫、狗、牛、马、猴、人等)是安全的。
本发明固体制剂和该固体制剂中的各成分(例如胰岛素增敏剂，比如盐酸匹格列酮等)用作预防或治疗例如下述疾病的药剂：糖尿病(如1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(例如高甘油三酯血症、高胆固醇血症、低HDL血症、餐后高脂血症等)、葡萄糖耐量受损[IGT(Impaired Glucose Tolerance)]、糖尿病并发症[例如神经病、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨质减少、高渗性糖尿病昏迷、感染疾病(例如呼吸道感染、泌尿道感染、消化道感染、皮肤软组织感染、下肢感染等)、糖尿病性坏疽、口干燥症、听觉减退、脑血管障碍、周围血循环障碍等1、肥胖症、骨质疏松症、恶病质(例如癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液病性恶病质、内分泌疾病性恶病质、感染疾病性恶病质或后天性免疫缺陷综合征引起的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊性卵巢综合征、肾病(例如糖尿病性肾病、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾硬化症、末期肾病等)、肌肉萎缩症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外(如脑梗塞、脑卒中)、胰岛素耐受性综合征、综合征X、代谢障碍综合征、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱导的感觉障碍、肿瘤(例如白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、过敏性肠综合征、急性或慢性腹泻、炎性疾病[例如阿尔茨海默氏病、慢性风湿性关节炎、变形性脊椎炎、骨关节炎、腰痛、痛风、手术后炎症或外伤性炎症、肿胀缓解、神经痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非酒精脂肪肝炎)、肺炎、胰腺炎、炎性肠疾病、溃疡性结肠炎等]、内脏肥胖综合征、动脉硬化(例如动脉粥样硬化等)等。
本发明固体制剂和该固体制剂中的各成分(例如胰岛素增敏剂，比如盐酸匹格列酮等)用作上述各种疾病的二级预防(例如心血管病如心脏梗塞等的二级预防)和进展抑制(例如抑制葡萄糖耐量受损向糖尿病的进展、抑制糖尿病人中动脉硬化的进展)。
本发明固体制剂的剂量仅需是该固体制剂中所含的有效量的胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分。
对于成年人(体重60kg)，胰岛素增敏剂的有效剂量例如一般为0.01-500mg/天、优选0.1-100mg/天。
特别是，当胰岛素增敏剂是盐酸匹格列酮时，对于成年人(体重60kg)，盐酸匹格列酮的有效量一般为7.5-60mg/天、优选15-60mg/天。
当胰岛素增敏剂是苹果酸罗西格列酮时，对于成年人(体重60kg)，苹果酸罗西格列酮的有效量一般为1-12mg/天、优选2-8mg/天。
对于成年人(体重60kg)，(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的有效量例如一般为0.01-10000mg/天、优选0.1-5000mg/天。
特别是，当活性成分是双胍(优选盐酸二甲双胍)时，对于成年人(体重60kg)，双胍(优选盐酸二甲双胍)的有效量一般为125-2550mg/天、优选250-2550mg/天。
每天向上述哺乳动物给药本发明固体制剂的频率优选为一天1或2次，更优选一天一次。特别是，优选在早餐之前向哺乳动物给药本发明固体制剂一次。
本发明固体制剂可以与一种或多种选自糖尿病治疗剂、糖尿病并发症治疗剂、高脂血症治疗剂、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿剂、抗血栓剂等的药剂联合使用(以下有时简称为伴用药物)。对于上述伴用药物，可以使用用作活性成分的上述示例物质。本发明固体制剂和伴用药物的给药时间没有限制，并且它们可以同时给药或以交错的方式给予给药对象。此外，本发明固体制剂和伴用药物可以以含有它们的单一制剂给予给药对象。
根据临床采用的剂量，合适地确定所述伴用药物的剂量。此外，本发明固体制剂和伴用药物的混合比例可以根据给药对象、给药途径、目标疾病、症状、组合等合适地确定。例如，当给药对象是人时，相对于每1重量份的本发明固体制剂，伴用药物的用量为0.01-100重量份。
因此，以这种方法使用伴用药物提供了优异效果，例如1)增强了本发明固体制剂或伴用药物的作用(药剂作用的协同效果)，2)减少了本发明固体制剂或伴用药物的剂量(与单个药物给药相比较，减少药剂剂量的作用)，3)减少了本发明固体制剂或伴用药物的副作用等。
本发明还提供了“具有胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分在其中均匀分散的相的固体制剂的生产方法，其包括将胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分流化床造粒，所述活性成分的平均粒径与所述胰岛素增敏剂的平均粒径的比值为0.5-15(优选0.5-10)。”。
本文中，根据本质上已知的方法例如使用流化造粒干燥机等进行流化床造粒。必要时，在流化床造粒期间或之前，可以加入添加剂例如赋形剂、助流剂、粘合剂等。另外，通过流化床造粒获得颗粒可以与必要的添加剂例如赋形剂、崩解剂、润滑剂等混合，并压缩成形，所得的模制产品还可以用包衣基质包衣。
本文所用的添加剂和包衣基质可以使用上述的类似物、此外，压缩成形和包衣可以以上述相同的方式进行。
本发明的生产方法用于生产含有高水溶性活性成分(如盐酸二甲双胍)的固体制剂，其用作在诸如活性成分和胰岛素增敏剂的含量均匀性及溶出性、制剂硬度等制剂特性方面优异的固体制剂的简便生产方法。
参考下述实施例、参照实施例、对比实施例和试验例详细地说明本发明，但不解释为限制。
在下述实施例和对比实施例中，利用Helos&Rodos(商品名，Sympatec制造)测量平均粒径。此外，在实施例中，对于各种添加剂如硬脂酸镁等，使用的是日本药典第14版可配伍的产品。
实施例1
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，267.6g)、盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm，8.7g)和玉米淀粉(4.2g)放于流化造粒干燥机(POWREXCORPORATION制造，LAB-1)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(19.5g)的净化水(195g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(18.87g)、交联羧甲纤维素钠(16.85g)和硬脂酸镁(1.35g)并与所得颗粒混合。
使用压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl 2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径13.5mm×短径8.5mm，压缩压力：9.6kN/cm2)，得到每片重量630mg的片剂。
实施例2
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，2283.1g)、盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm，75.5g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纤维素(85.7g)放于流化造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造，FD-3SN)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(150.7g)的净化水(1507g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(170g)、交联羧甲纤维素钠(137.8g)和硬脂酸镁(9.1g)并与所得颗粒混合。
使用压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径13.5mm×短径8.5mm，压缩压力：9.6kN/cm2)，得到每片重量638mg的片剂。
在薄膜包衣装置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION制造)中投入所得的片剂(1200g)，并且在入口温度80℃和2.0g/min流速下通过喷雾包衣溶液进行包衣，得到每片重量657mg的薄膜包衣片。对于包衣溶液，使用的是羟丙甲基纤维素(22.0g)、聚乙二醇6000(4.2g)、氧化钛(4.2g)和滑石(4.2g)在净化水(446g)中的分散液。
实施例3
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，2318.2g)、盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm，45.1g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纤维素(86.4g)放于流化造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造，FD-3SN)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(150g)的净化水(1500g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(170g)、交联羧甲纤维素钠(138.2g)和硬脂酸镁(9.0g)并与所得颗粒混合。
使用压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径17.5mm×短径9.5mm，压缩压力：11kN/cm2)，得到每片重量1070mg的片剂。
在薄膜包衣装置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION制造)中投入所得的片剂(1200g)，并且在入口温度80℃和2.0g/min流速下通过喷雾包衣溶液进行包衣，得到每片重量1100mg的薄膜包衣片。对于包衣溶液，使用的是羟丙甲基纤维素(20.7g)、聚乙二醇6000(4.0g)、氧化钛(4.0g)和滑石(4.0g)在净化水(327g)中的分散液。
实施例4
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，2325.6g)、盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm，38.4g)、Sylysia320(商品名，Fuji Silysia Chemical Ltd.，1.4g)、微晶纤维素(88.1g)放于流化造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造，FD-3SN)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(149.1g)的净化水(1491g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(170g)、交联羧甲纤维素钠(137.1g)和硬脂酸镁(8.8g)并与所得颗粒混合。
使用压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径20.0mm×短径10.0mm，压缩压力：11kN/cm2)，得到每片重量1255mg的片剂。
在薄膜包衣装置(Hicoater 30，POWREX CORPORATION制造)中投入所得的片剂(1200g)，并且在入口温度80℃和2.0g/min流速下通过喷雾包衣溶液进行包衣，得到每片重量1290mg的薄膜包衣片。对于包衣溶液，使用的是羟丙甲基纤维素(20.8g)、聚乙二醇6000(3.9g)、氧化钛(3.9g)和滑石(3.9g)在净化水(325g)中的分散液。
实施例5
将盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm)(10000g)和微晶纤维素(2500g)投入混合机(POWREX CORPORATION，立式造粒机)中并搅拌混合。在喷磨粉碎机(NPKCo.，Ltd.，100SP)粉碎所得混合物，得到盐酸匹格列酮/微晶纤维素混合物的粉状产物(平均粒径3.6μm)。
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，4250g)、盐酸匹格列酮/微晶纤维素混合物的粉状产物(平均粒径3.6μm，103.3g)投入流化造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造，FD-3SN)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(275g)的净化水(1375g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(320g)、交联羧甲纤维素钠(253.4g)和硬脂酸镁(16.5g)并与所得颗粒混合。
使用装备了锥形模的压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径17.5mm×短径9.5mm，压缩压力：20kN/穿孔)，得到每片重量1070mg的片剂。
在薄膜包衣装置(DRIACOATER500，POWREX CORPORATION制造)中投入所得的片剂(3600g)，并且在入口温度80℃和15.0g/min流速下喷雾包衣溶液，得到每片重量1100mg的薄膜包衣片。对于包衣溶液，使用的是羟丙甲基纤维素(63.8g)、聚乙二醇6000(12.3g)、氧化钛(12.3g)和滑石(12.3g)在净化水(1000g)中的分散液。
实施例6
将盐酸匹格列酮(平均粒径：13μm，10000g)和微晶纤维素(2500g)投入混合机(POWREX CORPORATION，立式造粒机)中并搅拌混合。在喷磨粉碎机(NPK Co.，Ltd.，100SP)粉碎所得混合物，得到盐酸匹格列酮/微晶纤维素混合物的粉状产物(平均粒径3.6μm)。
将盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm，4500g)、盐酸匹格列酮/微晶纤维素混合物的粉状产物(平均粒径3.6μm，185.9g)投入流化造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造，FD-5S)中，在喷雾含有聚乙烯吡咯烷酮(297g)的净化水(1485g)的同时造粒，并干燥得到颗粒。
加入微晶纤维素(342g)、交联羧甲纤维素钠(271.5g)和硬脂酸镁(18g)并与所得颗粒混合。
使用装备了锥形模的压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造，Correctl2HUK)将所得粉状混合物压片(片大小：长径13.5mm×短径8.5mm，压缩压力：15kN/穿孔)，得到每片重量638mg的片剂。
在薄膜包衣装置(DRIACOATER500，POWREX CORPORATION制造)中投入所得的片剂(3600g)，并且在入口温度80℃和15.0g/min流速下喷雾包衣溶液，得到每片重量657mg的薄膜包衣片。对于包衣溶液，使用的是羟丙甲基纤维素(67.4g)、聚乙二醇6000(13g)、氧化钛(13g)和滑石(13g)在净化水(1064g)中的分散液。
参照实施例1
[包衣剂的生产]
将羟丙甲基纤维素2910(TC-5)(350.4g)和聚乙二醇6000(72g)溶解于净化水(4320g)中。将氧化钛(48g)和黄色三氧化二铁(9.6g)分散于所得溶液中，得到包衣剂。
[裸片剂的生产]
将(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基甲氧基)苄氧基亚氨基]-4-苯基丁酸(以下简称化合物A，1184g)、乳糖(1991g)、玉米淀粉(366.3g)和交联羧甲纤维素钠(233.9g)放于流化床造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造)中，预热，混合并且在喷雾含有羟丙基纤维素(142.5g)的含水溶液(2591g)的同时造粒。将所得的颗粒粉末(3696g)通过动力研磨机(昭和化学机械工程所制造)，得到分级的粉末。将所得分级的粉末(3485g)、玉米淀粉(127.1g)和硬脂酸镁(18.15g)在转筒式混合机(昭和化学机械工程所制造)中混合，并且所得混合粉末由压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造)压片，得到裸片剂。
[薄膜包衣的片剂的生产]
在薄膜包衣机(POWREX CORPORATION制造)中将上述包衣剂喷雾于所得24000个裸片剂上，得到每片含有32.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片剂(24000片)。
片剂                   配方(每片组成)
(裸片)
1)化合物A              32.0mg
2)乳糖                 53.8mg
3)玉米淀粉             13.75mg
4)交联羧甲基纤维素钠   6.05mg
5)羟丙基纤维素         3.85mg
6)硬脂酸镁             0.55mg
                                                  
总计                   110.0mg
(薄膜组分)
7)羟丙甲基纤维素2910   2.92mg
8)聚乙二醇6000         0.6mg
9)氧化钛               0.4mg
10)黄色三氧化二铁      0.08mg
                                                               
总计                   114.0mg
参照实施例2
[包衣剂的生产]
将羟丙甲基纤维素2910(TC-5)(101.9g)和聚乙二醇6000(20.4g)溶解于净化水(1224g)中。将氧化钛(13.6g)和黄色三氧化二铁(0.136g)分散于所得溶液中，得到包衣剂。
[裸片剂的生产]
按照参照实施例1相同的方式，制备混合粉末，并且所得混合粉末由压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.)压片，得到裸片剂。
[薄膜包衣的片剂的生产]
在薄膜包衣机(Freund CORPORATION制造)中将上述包衣剂喷雾于所得600个裸片剂上，得到每片含有48.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片剂(600片)。
片剂  配方(每片组成)
(裸片)
1)化合物A                   48.0mg
2)乳糖                      80.7mg
3)玉米淀粉                 20.625mg
4)交联羧甲基纤维素钠    9.075mg
5)羟丙基纤维素          5.775mg
6)硬脂酸镁              0.825mg
                                                    
总计                    165.0mg
(薄膜组分)
7)羟丙甲基纤维素2910    4.494mg
8)聚乙二醇6000          0.9mg
9)氧化钛                0.6mg
10)黄色三氧化二铁       0.006mg
                                                     
总计                    171.0mg
参照实施例3
[包衣剂的生产]
将羟丙甲基纤维素2910(TC-5)(101.2g)和聚乙二醇6000(20.4g)溶解于净化水(1224g)中。将氧化钛(13.6g)和黄色三氧化二铁(0.816g)分散于所得溶液中，得到包衣剂。
[裸片剂的生产]
按照参照实施例1相同的方式，制备混合粉末，并且所得混合粉末由压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.)压片，得到裸片剂。
[薄膜包衣的片剂的生产]
在薄膜包衣机(Freund CORPORATION制造)中将上述包衣剂喷雾于所得320个裸片剂上，得到每片含有64.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片剂(320片)。
片剂  配方(每片组成)
(裸片)
1)化合物A             64.0mg
2)乳糖                107.6mg
3)玉米淀粉            27.5mg
4)交联羧甲基纤维素钠  12.1mg
5)羟丙基纤维素        7.7mg
6)硬脂酸镁            1.1mg
                                                  
总计                   220.0mg
(薄膜组分)
7)羟丙甲基纤维素2910   5.952mg
8)聚乙二醇6000         1.2mg
9)氧化钛               0.8mg
10)黄色三氧化二铁      0.048mg
                                                            
总计                   228.0mg
参照实施例4
[包衣剂的生产]
将羟丙甲基纤维素2910(TC-5)(298.8g)和聚乙二醇6000(60g)溶解于净化水(3600g)中。将氧化钛(40g)和黄色三氧化二铁(1.2g)分散于所得溶液中，得到包衣剂。
[裸片剂的生产]
将化合物A(1032g)、乳糖(2657g)、玉米淀粉(425.7g)和交联羧甲纤维素钠(260.2g)放于流化床造粒干燥机(POWREX CORPORATION制造)中，预热，混合并且在喷雾含有羟丙基纤维素(165.6g)的含水溶液(2760g)的同时造粒。将所得的颗粒粉末(4277g)通过动力研磨机(昭和化学机械工程所制造)，得到分级的粉末。将所得分级的粉末(3696g)、玉米淀粉(134.8g)和硬脂酸镁(19.25g)在转筒式混合机(昭和化学机械工程所制造)中混合，并且所得混合粉末由压片机(Kikusui Seisakusho，Ltd.制造)压片，得到裸片剂。
[薄膜包衣的片剂的生产]
在薄膜包衣机(POWREX CORPORATION制造)中将上述包衣剂喷雾于所得27000个裸片剂上，得到每片含有24.0mg化合物A且具有下述配方的薄膜包衣的片剂(27000片)。
片剂配方(每片组成)
(裸片)
1)化合物A              24.0mg
2)乳糖                 61.8mg
3)玉米淀粉             13.75mg
4)交联羧甲基纤维素钠   6.05mg
5)羟丙基纤维素          3.85mg
6)硬脂酸镁              0.55mg
                                                       
总计                    110.0mg
(薄膜组分)
7)羟丙甲基纤维素2910    2.988mg
8)聚乙二醇6000          0.6mg
9)氧化钛                0.4mg
10)黄色三氧化二铁       0.012mg
                                                          
总计                    114.0mg
对比实施例1
除了用盐酸二甲双胍(平均粒径：238μm)代替盐酸二甲双胍(平均粒径：29μm)之外，按照实施例1的相同方式制备片剂。
试验例1
通过测定盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的变异系数(％)对上述实施例和对比实施例所获得的片剂的含量均匀性进行评估。
具体而言，通过液相色谱测定片剂中盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的含量，测定3片的平均值和标准偏差之后，用标准偏差除以平均值，计算其百分数。结果显示在表1中。
[表1]盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的变异系数(％)
  盐酸匹格列酮   盐酸二甲双胍
  实施例1   3.5   0.8
  实施例2   0.5   0.3
  实施例3   1.1   0.7
  实施例5   1.0   0.5
  实施例6   0.6   0.5
  对比实施例1   7.6   1.2
如表1所示，本发明固体制剂中的盐酸匹格列酮和盐酸二甲双胍的变异系数很小。换句话说，本发明固体制剂显示出优异的药物含量均匀性。
试验例2
使用片剂硬度仪(Toyama Sangyo Co.，Ltd.)沿长径方向测量上述实施例和对比实施例获得的片剂的硬度。结果以3片的平均值表示。结果显示在表2中。
[表2]片剂硬度(N)
  片剂硬度(N)
  实施例1   181
  实施例2   210
  实施例3   250
  实施例5   223
  实施例6   289
  对比实施例1   80
如表2所示，本发明固体制剂显示出优异的片剂硬度。
试验例3
利用桨式法(50rpm)，使用盐酸-氯化钾缓冲液(900mL，37℃，pH2.0)评价上述实施例所得的片剂的盐酸匹格列酮的溶出性。结果显示在表3中。
[表3]盐酸匹格列酮的溶出率(％)
  时间   15分钟   30分钟   45分钟   60分钟
  实施例2   85.6   95.8   98.5   99.5
  实施例3   83.1   94.1   97.7   98.6
  实施例5   93.0   100.7   -   -
  实施例6   89.0   100.0   -   -
如表3所示，本发明固体制剂显示出优异的盐酸匹格列酮溶出性。
工业实用性
本发明固体制剂用作糖尿病等的治疗药物，并且具有优异的制剂特性例如胰岛素增敏剂和(除胰岛素增敏剂之外的)活性成分的含量均匀性及溶出性、制剂硬度等。
此外，本发明固体制剂可以通过简便的方法容易地生产。

Claims (5)

1.一种固体制剂，其具有匹格列酮或其盐和二甲双胍或其盐在其中均匀分散的单一相，所述二甲双胍或其盐的平均粒径与所述匹格列酮或其盐的平均粒径的比值为0.5-15，其中所述匹格列酮或其盐的平均粒径为1-25μm，所述二甲双胍或其盐的平均粒径为10-100μm。
2.权利要求1的固体制剂，其中的二甲双胍或其盐是盐酸二甲双胍。
3.权利要求1的固体制剂，其中该匹格列酮或其盐是盐酸匹格列酮。
4.权利要求1的固体制剂，其中匹格列酮或其盐是盐酸匹格列酮，二甲双胍或其盐是盐酸二甲双胍。
5.权利要求4的固体制剂，其被薄膜包衣。
CNB2003801044191A 2002-10-07 2003-10-06 固体制剂 Expired - Lifetime CN100427143C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2002294045 2002-10-07
JP294045/2002 2002-10-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1717253A CN1717253A (zh) 2006-01-04
CN100427143C true CN100427143C (zh) 2008-10-22

Family

ID=32064024

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB2003801044191A Expired - Lifetime CN100427143C (zh) 2002-10-07 2003-10-06 固体制剂

Country Status (26)

Country Link
US (1) US9101660B2 (zh)
EP (1) EP1561472B2 (zh)
JP (2) JP4236553B2 (zh)
KR (2) KR20070119095A (zh)
CN (1) CN100427143C (zh)
AU (1) AU2003271103B2 (zh)
BR (1) BR0315082A (zh)
CA (1) CA2501587C (zh)
CO (1) CO5700740A2 (zh)
CR (1) CR7797A (zh)
CY (1) CY1114863T1 (zh)
DK (1) DK1561472T3 (zh)
ES (1) ES2437072T5 (zh)
HK (1) HK1080385A1 (zh)
IL (1) IL167835A (zh)
MA (1) MA27487A1 (zh)
MX (1) MXPA05003668A (zh)
NO (1) NO332993B1 (zh)
NZ (2) NZ552559A (zh)
PL (1) PL219608B1 (zh)
PT (1) PT1561472E (zh)
RU (1) RU2357757C2 (zh)
SI (1) SI1561472T1 (zh)
UA (1) UA80991C2 (zh)
WO (1) WO2004030700A1 (zh)
ZA (1) ZA200503507B (zh)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2004208606B2 (en) 2003-01-29 2009-09-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation
US7198653B2 (en) 2003-07-31 2007-04-03 Delavau Llc Calcium carbonate granulation
RU2359661C2 (ru) 2003-10-31 2009-06-27 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Твердый препарат
CA2562391A1 (en) 2004-04-14 2005-10-27 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid pharmaceutical preparation
WO2006118137A1 (ja) * 2005-04-26 2006-11-09 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. ビグアナイド系薬物を含有する粒状製剤
AU2006328328B2 (en) 2005-12-22 2012-08-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation containing an insulin sensitizer
KR101220643B1 (ko) * 2006-08-16 2013-01-14 알리코제약(주) 사포그릴레이트 함유 경구투여 형태의 약제
US9138414B1 (en) 2006-09-15 2015-09-22 Delavau Llc Calcium supplement having enhanced absorption
JP4832271B2 (ja) * 2006-12-11 2011-12-07 花王株式会社 粉末圧縮錠剤
BRPI0814299B8 (pt) 2007-07-19 2021-05-25 Takeda Pharmaceuticals Co preparação sólida compreendendo alogliptina e cloridreto de metformina, uso de uma preparação sólida, e, métodos para estabilizar um composto em uma preparação sólida, e para produzir uma preparação sólida
US8563500B2 (en) 2007-09-05 2013-10-22 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung Des Offentlichen Rechts Methods and compounds for treating diseases caused by reactive oxygen species
CN101417130B (zh) * 2007-10-22 2010-10-06 鲁南制药集团股份有限公司 一种治疗ⅱ型糖尿病及其并发症的药物组合物
TR200803177A2 (tr) * 2008-05-06 2009-11-23 Bi̇li̇m İlaç Sanayi̇ Ti̇caret A.Ş. Antihiperglisemik etkili metformîn - pioglitazon formülasyonu.
WO2010084504A2 (en) * 2008-05-26 2010-07-29 Sun Pharmaceutical Industries Ltd. A stable, oral solid dosage form
US20110009347A1 (en) 2009-07-08 2011-01-13 Yin Liang Combination therapy for the treatment of diabetes
TW201138843A (en) 2009-12-18 2011-11-16 Colgate Palmolive Co Biguanide preservation of precipitated calcium carbonate
US8663661B2 (en) 2009-12-23 2014-03-04 Ratiopharm Gmbh Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor
WO2012012156A1 (en) * 2010-07-21 2012-01-26 Myomics, Inc. Methods and compositions for the improvement of skeletal muscle function in a mammal
EP2441442A1 (en) 2010-10-08 2012-04-18 LEK Pharmaceuticals d.d. A pharmaceutical composition comprising a thiazolidinedione
TWI631963B (zh) * 2011-01-05 2018-08-11 雷西肯製藥股份有限公司 包含鈉－葡萄糖共同輸送體１與２之抑制劑的組合物與應用方法
RU2465896C2 (ru) * 2011-01-20 2012-11-10 Открытое акционерное общество "Химико-фармацевтический комбинат "АКРИХИН" (ОАО "АКРИХИН") Фармацевтическая противодиабетическая композиция пролонгированного действия
CN105125539A (zh) * 2015-08-05 2015-12-09 浙江华海药业股份有限公司 吡格列酮二甲双胍片及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035941A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use
JP2002179558A (ja) * 2000-10-06 2002-06-26 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3069458B2 (ja) 1992-01-29 2000-07-24 武田薬品工業株式会社 口腔内崩壊型錠剤およびその製造法
TW438587B (en) † 1995-06-20 2001-06-07 Takeda Chemical Industries Ltd A pharmaceutical composition for prophylaxis and treatment of diabetes
DE69732909T2 (de) 1996-07-12 2005-08-11 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Rasch zerfallende Pressmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung
US6153632A (en) 1997-02-24 2000-11-28 Rieveley; Robert B. Method and composition for the treatment of diabetes
US6291495B1 (en) 1997-02-24 2001-09-18 Robert B. Rieveley Method and composition for the treatment of diabetes
TR199903057T2 (xx) 1997-06-18 2000-04-21 Smithkline Beecham Plc Diabetin tiazolidinedion ve metformin ile tedavisi.
US20020004515A1 (en) 1997-06-18 2002-01-10 Smith Stephen Alistair Treatment of diabetes with thiazolidinedione and metformin
GB9715295D0 (en) 1997-07-18 1997-09-24 Smithkline Beecham Plc Novel method of treatment
JPH1160476A (ja) * 1997-08-25 1999-03-02 Taisho Pharmaceut Co Ltd 圧縮固形組成物
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
DK1100469T3 (da) 1998-07-28 2005-04-18 Takeda Pharmaceutical Hurtigt henfaldende fast præparat
US6117451A (en) * 1998-08-25 2000-09-12 Pharmalogix, Inc. Direct compression metformin hydrochloride tablets
TR200101333T2 (tr) 1998-11-12 2001-10-22 Smithkline Beecham P.L.C. Bir ensülin sensitizörü ve başka bir anti-diyabetik maddenin değiştirilmiş salımı için farmasötik terkip.
HUP0402506A3 (en) 1998-12-24 2007-05-29 Metabasis Therapeutics Inc A combination of fbpase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
JP2002543118A (ja) 1999-04-29 2002-12-17 シティ・オブ・ホープ ペントキシフィリン、ピオグリタゾンおよびメトフォルミンは、後期糖化最終生成物（ａｇｅ）の形成の阻害剤である
AR028299A1 (es) 1999-09-17 2003-05-07 Novartis Ag Una composicion farmaceutica que comprende nateglinida, un proceso para su preparacion y el uso de dicha composicion para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con diabetes.
US6586438B2 (en) 1999-11-03 2003-07-01 Bristol-Myers Squibb Co. Antidiabetic formulation and method
JP2003514011A (ja) 1999-11-16 2003-04-15 スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー チアゾリジンジオン−塩酸メトホルミンを含む医薬組成物
US6524621B2 (en) 2000-05-01 2003-02-25 Aeropharm Technology Inc. Core formulation
US6780432B1 (en) 2000-05-01 2004-08-24 Aeropharm Technology, Inc. Core formulation
US6403121B1 (en) 2000-05-01 2002-06-11 Aeropharm Technology Incorporated Core formulation
JP2001335469A (ja) * 2000-05-26 2001-12-04 Lion Corp 固体製剤の製造方法
FR2812547B1 (fr) * 2000-08-04 2002-10-31 Lipha Composition pharmaceutique comprenant une association metformine et derive de thiazolidinedione et son utilisation pour la preparation de medicaments destines a traiter le diabete
JP2002087965A (ja) * 2000-09-14 2002-03-27 Lion Corp 口中崩壊性アスピリン含有錠剤
AU2001294192A1 (en) 2000-10-06 2002-04-22 Takeda Chemical Industries Ltd. Solid preparations
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
AU2003281181A1 (en) 2002-07-11 2004-02-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Process for producing coated preparation

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001035941A2 (en) * 1999-11-16 2001-05-25 Smithkline Beecham P.L.C. Novel composition based on a thiazolidinedione and metformin and use
JP2002179558A (ja) * 2000-10-06 2002-06-26 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
实用药物制剂技术. 庄越 曹宝成 萧瑞祥，第203页倒数第10行－204页20行，人民卫生出版社. 1999 实用药物制剂技术. 庄越 曹宝成 萧瑞祥，第204页15行－第35行，人民卫生出版社. 1999
实用药物制剂技术. 庄越 曹宝成 萧瑞祥，第203页倒数第10行－204页20行，人民卫生出版社. 1999 *
实用药物制剂技术. 庄越 曹宝成 萧瑞祥，第204页15行－第35行，人民卫生出版社. 1999 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP1561472B2 (en) 2021-01-20
NO332993B1 (no) 2013-02-11
BR0315082A (pt) 2005-08-16
JP4236553B2 (ja) 2009-03-11
RU2005113999A (ru) 2005-12-10
AU2003271103A1 (en) 2004-04-23
NZ539711A (en) 2007-09-28
RU2357757C2 (ru) 2009-06-10
NZ552559A (en) 2008-04-30
KR100820609B1 (ko) 2008-04-10
CY1114863T1 (el) 2016-12-14
EP1561472A1 (en) 2005-08-10
MA27487A1 (fr) 2005-08-01
CO5700740A2 (es) 2006-11-30
KR20050070039A (ko) 2005-07-05
WO2004030700A1 (ja) 2004-04-15
NO20052239D0 (no) 2005-05-06
CA2501587A1 (en) 2004-04-15
UA80991C2 (en) 2007-11-26
CN1717253A (zh) 2006-01-04
US9101660B2 (en) 2015-08-11
EP1561472A4 (en) 2009-07-08
SI1561472T1 (sl) 2014-01-31
CA2501587C (en) 2008-06-03
JP2008208141A (ja) 2008-09-11
AU2003271103B2 (en) 2008-02-28
DK1561472T3 (da) 2013-11-11
US20050287207A1 (en) 2005-12-29
ES2437072T5 (es) 2021-10-13
CR7797A (es) 2005-11-15
MXPA05003668A (es) 2005-06-08
PT1561472E (pt) 2013-12-09
KR20070119095A (ko) 2007-12-18
JP2004149521A (ja) 2004-05-27
HK1080385A1 (en) 2006-04-28
ES2437072T3 (es) 2014-01-08
IL167835A (en) 2010-11-30
PL376176A1 (en) 2005-12-27
ZA200503507B (en) 2006-08-30
EP1561472B1 (en) 2013-10-02
NO20052239L (no) 2005-06-29
PL219608B1 (pl) 2015-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN100427143C (zh) 固体制剂
ZA200508932B (en) Solid pharmaceutical preparation
CN1874774B (zh) 包含胰岛素致敏剂、胰岛素促分泌素和聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯的固体制剂
CN100367960C (zh) 包衣制剂的制备方法
JP4739189B2 (ja) 固形製剤
JP4567340B2 (ja) 被覆製剤の製造方法
JP4361461B2 (ja) 固形製剤
CN1761465B (zh) 制备被覆制剂的方法
JP4478413B2 (ja) 被覆製剤の製造法
JP2005015477A (ja) 固形製剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
CX01 Expiry of patent term
CX01 Expiry of patent term

Granted publication date: 20081022