PT1561472E

PT1561472E - Preparação sólida

Info

Publication number: PT1561472E
Application number: PT37513447T
Authority: PT
Inventors: Masahiko Koike; Hiroyoshi Koyama; Naoru Hamaguchi
Original assignee: Takeda Pharmaceutical
Priority date: 2002-10-07
Filing date: 2003-10-06
Publication date: 2013-12-09
Also published as: NZ539711A; WO2004030700A1; CA2501587C; AU2003271103B2; JP4236553B2; NO332993B1; BR0315082A; NO20052239D0; EP1561472B1; US20050287207A1; PL219608B1; EP1561472A4; CN1717253A; ES2437072T3; KR20070119095A; ZA200503507B; HK1080385A1; IL167835A; CN100427143C; MA27487A1

Description

DESCRIÇÃO "PREPARAÇÃO SÓLIDA"

Campo Técnico A presente invenção refere-se a uma preparação sólida compreendendo um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), que é útil como um fármaco terapêutico para a diabetes e semelhantes. Técnica Antecedente

Existem as seguintes descrições sobre preparações contendo um sensibilizador de insulina, tal como uma tiazolidinodiona e semelhantes, e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina). 1) Um agente farmacêutico contendo um sensibilizador de insulina em combinação com, pelo menos, um membro de um inibidor da oí-glucosidase, um inibidor de aldose redutase, uma biguanida, um composto estatina, um inibidor de esqualeno sintetase, um composto fibrato, um intensificador do catabolismo de LDL e um inibidor da enzima conversora da angiotensina (documento EP749751A). 2) Uma composição farmacêutica contendo um sensibilizador de insulina, um agente anti-hiperglicémico biguanida e um veículo farmaceuticamente aceitável (documentos W098/57634, 1 US2002/0004515Α). farmacêutica contendo uma de metformina e um veículo em que a tiazolidinodiona está do cloridrato de metformina farmacêutica contendo uma de metformina e um veículo que a tiazolidinodiona e o dispersos respectivamente em aceitáveis próprios 3) Uma composição tiazolidinodiona, cloridrato farmaceuticamente aceitável, formulada na superfície (documento W001/35940). 4) Uma composição em tiazolidinodiona, cloridrato farmaceuticamente aceitável, cloridrato de metformina estão veículos farmaceuticamente (documento WO01/35941). 5) Uma formulação de núcleo compreendendo (a) uma primeira camada contendo cloridrato de pioglitazona ou um seu sal farmaceuticamente aceitável como um ingrediente activo, e (b) um núcleo contendo uma biguanida como um ingrediente activo, em que, pelo menos, uma parte do núcleo está revestido pela referida primeira camada (documento WOOl/82875). 6) Uma composição para o tratamento da diabetes, que contém um sensibilizador de insulina e um agente antidiabético (documentos USP6153632, W002/04024).

Os documentos WO 98/57634 e WO 01/35941, sendo cada documento tomado por si só, divulgam (aplicando-se as referências entre parênteses a este documento): Uma preparação sólida tendo uma fase em que um sensibilizador de insulina (tal como, e. g., cloridrato de pioglitazona ou troglitazona) e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina, tal 2 como, e. g., um cloridrato de metformina). Além disso, os documentos WO 98/57634 ou WO 01/35941, sendo cada documento considerado por si só, ensina que um tensoactivo ou agente molhante está incluído na composição para facilitar a distribuição uniforme do composto. O documento WO 02/30400 ensina que os ingredientes da preparação sólida do documento WO 02/30400 pode ser misturado e utilizado numa proporção apropriada. O documento WO 02/30400 também ensina a desintegração de uma preparação farmacêutica sólida na cavidade oral (o tempo necessário para a desintegração completa pela saliva na cavidade oral de um adulto saudável do sexo masculino ou feminino) varia de acordo com a forma de dosagem específica, tamanho, etc. da preparação farmacêutica sólida. O documento WO 02/30400 ensina ainda que a dureza da preparação sólida de cloridrato de pioglitazona, um fármaco para melhorar a resistência à insulina, medida por uma máquina de ensaio da dureza de comprimidos, é de 15 a 200 N.

Divulgação da Invenção A presente invenção visa proporcionar uma preparação sólida compreendendo um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), que é útil como um fármaco terapêutico para a diabetes e semelhantes, e que é superior em características de preparação, tais como a uniformidade do teor e a propriedade de dissolução do sensibilizador de insulina e do ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), dureza de preparação e semelhantes. 3 A presente requerente constatou que uma preparação sólida superior em uniformidade de teor do sensibilizador de insulina e dureza da preparação pode ser obtida, quando se produz uma preparação sólida contendo um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), por dispersão uniforme de ambos os componentes. A presente requerente estudou adicionalmente com base nesta constatação e como resultado completou a presente invenção.

Ou seja, a presente invenção refere-se a 1. Uma preparação sólida tendo uma fase em que pioglitazona ou um seu sal e uma biguanida estão uniformemente dispersos, sendo a razão do tamanho médio da referida biguanida para o tamanho médio da referida pioglitazona ou de um seu sal de 0,5 a 15. 2. Uma preparação sólida de 1 mencionado antes, em que a biguanida é cloridrato de metformina. 3. Uma preparação sólida de 1 mencionado antes, em que a pioglitazona ou um seu sal é cloridrato de pioglitazona. 4. Uma preparação sólida de acordo com 1 ou 2 mencionados antes, caracterizada por ter uma fase em que o cloridrato de pioglitazona e o cloridrato de metformina tendo uma razão do seu tamanho médio para o tamanho médio do referido cloridrato de pioglitazona de 0,5 a 15 estão uniformemente dispersos. 5. Uma preparação sólida de acordo com qualquer das formas de realização 1 a 4 mencionadas antes, caracterizada por o tamanho médio da pioglitazona ou de um seu sal ser 2 a 10 pm. 4 6. Uma preparação sólida de acordo com qualquer das formas de realização 1 a 5 mencionadas antes, caracterizada por o tamanho médio da biguanida ser 10 a 100 pm. 7. Uma preparação sólida de acordo com qualquer das formas de realização 1 a 6 mencionadas antes, tendo um coeficiente de variação do teor da pioglitazona ou de um seu sal não superior a 6%. 8. Uma preparação sólida de acordo com qualquer das formas de realização 1 a 7 mencionadas antes, da qual é eluida, pelo menos, 70% da pioglitazona ou do seu sal após 30 minutos num ensaio de dissolução de acordo com o método das Pás utilizando um tampão de ácido clorídrico-cloreto de potássio (pH 2,0) como uma solução de ensaio a 37 °C, 50 rpm. 9. A preparação sólida de acordo com qualquer das formas de realização 1 a 8 mencionadas antes, que está revestida com película. O sensibilizador de insulina a ser utilizado na presente invenção pode ser 5-[4-[2-(5-etil-2-piridil)etoxi]benzil]-2,4-tiazolidinadiona (nome comum: pioglitazona).

Como o sal do composto acima referido, pode mencionar-se sais f armacologicamente aceitáveis, tais como sais com base inorgânica, sais com base orgânica, sais com ácido inorgânico, sais com ácido orgânico, sais com aminoácido básico ou ácido e semelhantes.

Como exemplos preferidos de sais com base inorgânica pode mencionar-se, por exemplo, sais com metais alcalinos 5 (e. g., sódio, potássio e semelhantes), metais alcalino-terrosos (e. g., cálcio, magnésio e semelhantes), alumínio, amónio e semelhantes.

Como exemplos preferidos de sais com base orgânica pode mencionar-se, por exemplo, sais com trimetilamina, trietilamina, piridina, picolina, etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, diciclo-hexilamina, N,N-dibenziletilenodiamina e semelhantes.

Como exemplos preferidos de sais com ácido inorgânico pode mencionar-se, por exemplo, sais com ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e semelhantes.

Como exemplos preferidos de sais com ácido orgânico pode mencionar-se, por exemplo, sais com ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fumárico, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido maleico, ácido cítrico, ácido succínico, ácido málico, ácido metanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico e semelhantes.

Como exemplos preferidos de sais com aminoácido básico pode mencionar-se, por exemplo, sais com arginina, lisina, ornitina e semelhantes, e como exemplos preferidos dos sais com aminoácido ácido pode mencionar-se, por exemplo, sais com ácido aspártico, ácido glutâmico e semelhantes. 0 sensibilizador de insulina é, de um modo preferido, cloridrato de pioglitazona. 0 tamanho médio do sensibilizador de insulina é, de um modo preferido, 1-100 pm, de um modo mais preferido, 1-70 pm. Em 6 particular, quando o sensibilizador de insulina é cloridrato de pioglitazona, o tamanho médio do cloridrato de pioglitazona é, de um modo preferido, 1-25 pm, de um modo mais preferido, 2-21 pm. Em particular, por utilização de cloridrato de pioglitazona tendo um tamanho médio de 2 a 10 pm, pode obter-se uma preparação sólida superior quanto à propriedade de dissolução do cloridrato de pioglitazona. O tamanho médio preferido acima referido é aplicado a um sensibilizador de insulina utilizado como um material de partida (incluindo um produto pulverizado obtido por pulverização, um produto pulverizado misto obtido por pulverização em conjunto com um excipiente e semelhantes, durante o processo de produção de uma preparação sólida) para a produção da preparação sólida da presente invenção. Noutras palavras, o tamanho médio de um sensibilizador de insulina pode ter sofrido alteração devido à coagulação de sensibilizador de insulina e semelhantes, durante o processo de produção da preparação sólida da presente invenção, ou durante o processo de conservação da preparação sólida após a produção.

Na presente descrição, por tamanho médio entende-se um tamanho de partícula que separa as partículas em bruto de grânulos finos a 50% de cada um na distribuição do peso ou na distribuição do número. O tamanho médio pode ser medido utilizando, por exemplo, um dispositivo de medição conhecido, tal como um aparelho de distribuição de partículas por difracção de laser (e. g., HELOS & RODOS (marca registada, fabricado por SYMPATEC GmbH) e semelhantes.

Como o sensibilizador de insulina tendo um tamanho médio desejado mencionado acima, por exemplo, pode ser utilizado um 7 produto disponível comercialmente. Além disso, o sensibilizador de insulina tendo um tamanho médio desejado também pode ser produzido por pulverização de um sensibilizador de insulina tendo um tamanho médio grande conjuntamente com um excipiente, tal como celulose microcristalina e semelhantes consoante necessário. Aqui, a pulverização é realizada de acordo com um método conhecido utilizando, por exemplo, um moinho de corte, um moinho de martelos, um moinho de jacto e semelhantes.

Em particular, quando uma preparação sólida é produzida utilizando um sensibilizador de insulina com uma força de ligação fraca e um tamanho médio comparativamente grande, a utilização de uma grande quantidade de aditivos, tais como um aglutinante e semelhantes, e semelhantes podem ser concebidos para se obter dureza suficiente da preparação. No entanto, tornando mais pequeno o tamanho médio de um sensibilizador de insulina, uma grande quantidade de aditivos como um aglutinante e semelhantes torna-se desnecessária, o que permite aumentar o teor de fármaco de uma preparação sólida.

Tal como para o sensibilizador de insulina tendo um tamanho médio desejado mencionado acima, a sua dispersibilidade é, de um modo preferido, tal que "as partículas não superiores a 0,1 pm estão contidas em não mais do que 10% da quantidade total, e as partículas não inferiores a 1000 pm estão contidas em não mais do que 10% da quantidade total".

Como o ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) a ser utilizado na presente divulgação, pode mencionar-se os agentes terapêuticos para a diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para a hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidade, diuréticos, agentes antitrombóticos e semelhantes. Estes ingredientes activos podem ser um composto de baixo peso molecular, uma proteína, polipéptido ou anticorpo de elevado peso molecular, uma vacina e semelhantes. 0 ingrediente activo pode ser uma mistura de dois ou mais tipos de componentes numa proporção apropriada.

Exemplos dos agentes terapêuticos para a diabetes incluem preparações de insulina (e. g., preparações de insulina de origem animal extraída do pâncreas de bovinos, suínos; preparações de insulina humana sintetizada por técnicas de engenharia genética utilizando Escherichia coli ou levedura; insulina de zinco; insulina de zinco protamina; fragmentos ou derivados de insulina (e. g. , INS-1 etc.) e semelhantes) , inibidores de a-glucosidase (e. g., voglibose, acarbose, miglitol, emiglitato, etc.), biguanida (e. g. , fenformina, metformina, buformina ou um seu sal (e. g. , cloridrato, fumarato, succinato), etc.), secretagogos de insulina [sulfonilureias (e. g., tolbutamida, glibenclamida, gliclazida, clorpropamida, tolazamida, aceto-hexamida, gliclopiramida, glimepirido, glipizido, glibuzole, etc.), repaglinido, nateglinido, mitiglinido ou hidrato de um seu sal de cálcio, GLP-1, etc.], inibidores de dipeptidilpeptidase IV (e. g., NVP-DPP-2 7 8, PT-100, NVP-DDP-728, LAF237, etc.), agonistas β3 (e. g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-307, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), agonistas de amilina (e. g., pramlintido, etc.), inibidores de fosfotirosina fosfatase (e. g., ácido vanádico, etc.), inibidores da gluconeogénese (e. g., inibidores de glicogénio fosforilase, inibidores de glucose-6-fosfatase, antagonistas do glucagon, etc.) e inibidores de SGLUT (cotransportador de sódio-glucose) inibidores (e.g., T-1095, etc.) 9

Exemplos dos agentes terapêuticos para complicações diabéticas incluem inibidores de aldose redutase (e. g., tolrestat, epalrestat, zenarestat, zopolrestat, minalrestat, fidarestat (SNK-860), CT-112, etc.), factores neurotróficos (e. g., NGF, NT-3, BDNF, etc.), promotores da produção-secreção de neurotrofina [e.g., promotores da produção-secreção de neurotrofina descritos no documento WOOl/14372 (e. g., 4-(4-clorofenil)-2-(2-metil-l-imidazolil)-5-(3-(2-metilfenoxi)-propil)oxazole e semelhantes)], inibidores de PKC (e. g., LY-333531, etc.), inibidores de AGE (e. g., ALT946, pimagedina, piratoxantina, brometo de N-fenaciltiazólio (ALT766), EXO-226, etc.), captadores de oxigénio activo (e. g., ácido tióctico, etc.) e vasodilatadores cerebrais (e. g., tiaprida, mexiletina etc. )

Exemplos dos agentes terapêuticos para a hiperlipidemia incluem inibidores de HMG-CoA redutase (e. g., pravastatina, sinvastatina, lovastatina, atorvastatina, fluvastatina, lipantil, cerivastatina, itavastatina, ZD-4522 ou os seus sais (e. g., sais de sódio, sais de cálcio, etc.), etc.), compostos fibratos (e. g., bezafibrato, beclofibrato, binifibrato, ciprofibrato, clinofibrato, clofibrato, ácido clofibrico, etofibrato, fenofibrato, gemfibrozil, nicofibrato, pirifibrato, ronifibrato, sinfibrato, teofibrato, etc.), inibidores de esqualeno sintase (e. g., os compostos descritos no documento WO97/10224 (e. g., ácido l-[[(3R,5S)-l-(3-acetoxi-2,2-dimetilpropil)-7-cloro-5-(2,3-dimetoxifenil)-2-oxo-l, 2,3,5-tetra-hidro-4,l-benzooxazepin-3-il]acetil]piperidino-4-acético, etc.), inibidores de ACAT (e. g., Avasimibe, Eflucimibe, etc.), resinas de permuta aniónica (e. g., colestiramina, etc.), probucol, fármacos de ácido nicotinico (e. g., nicomol, niceritrol, etc.), icosapentato de etilo, esteróis vegetais 10 (e.g., esterol de soja, γ-orizanol, etc.) e semelhantes.

Exemplos dos agentes anti-hipertensivos incluem inibidores da enzima conversora da angiotensina (e. g., captopril, enalapril, delapril, etc.), antagonistas da angiotensina II (e. g., candesartan cilexetil, losartan, eprosartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, tasosartan, etc.), antagonistas de cálcio (e. g., manidipina, nifedipina, nicardipina, amlodipina, efonidipina, etc.), abridores do canal de potássio (e. g., levcromakalim, L-27152, AL 0671, NIP-121, etc.), clonidina e semelhantes.

Exemplos dos agentes anti-obesidade incluem agentes anti-obesidade que actuam no sistema nervoso central (e. g., dexfenfluramina, fenfluramina, fentermina, sibutramina, anfepramona, dexanfetamina, mazindol, fenilpropanolamina, clobenzorex, etc.), inibidores de lipase pancreática (e. g., orlistat, etc.), agonistas β3 (e.g., CL-316243, SR-58611-A, UL-TG-3 0 7, SB-226552, AJ-9677, BMS-196085, AZ-40140, etc.), anorexiantes peptidicos (e. g., leptina, CNTF (factor neurotrófico ciliar), etc.), agonistas de colecistoquinina (e. g., lintitript, FPL-15849, etc.) e semelhantes.

Exemplos dos diuréticos incluem derivados de xantina (e. g., salicilato de sódio e teobromina, salicilato de cálcio e teobromina, etc.), preparações de tiazida (e. g., etiazida, ciclopentiazida, triclorometiazida, hidroclorotiazida, hidroflumetiazida, benzil-hidroclorotiazida, penflutizida, politiazida, meticlotiazida, etc.), preparações de antialdosterona (e. g., espironolactona, triantereno, etc.), inibidores de carbonato desidratase (e. g., acetazolamida, etc.), preparações de clorobenzenossulfonamida (e. g., 11 clortalidona, mefruside, indapamida, etc.), azosemida, isossorbido, ácido etacrínico, piretanida, bumetanida, furosemida e semelhantes.

Exemplos dos agentes anti-trombóticos incluem heparina (e. g., heparina de sódio, heparina de cálcio, dalteparina de sódio, etc.), varfarina (e. g., varfarina de potássio, etc.), fármacos anti-trombina (e. g., aragatroban, etc.), agentes tromboliticos (e. g., uroquinase, tisoquinase, alteplase, nateplase, monteplase, pamiteplase, etc.), inibidores da agregação de plaquetas (e. g., cloridrato de ticlopidina, cilostazol, icosapentato de etilo, beraprost de sódio, cloridrato de sarpogrelato, etc.) e semelhantes. 0 ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) a ser utilizado na presente divulgação é, de um modo preferido, um agente terapêutico para a diabetes, de um modo mais preferido, uma biguanida e uma sulfonilureia, de um modo particularmente preferido, metformina ou um seu sal (de um modo preferido, cloridrato de metformina). 0 tamanho médio do ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) é, de um modo preferido, de 0,5 a 1000 pm, de um modo mais preferido, de 1 a 200 pm. Particularmente, quando o ingrediente activo é uma biguanida (de um modo preferido, cloridrato de metformina), o tamanho médio da biguanida (de um modo preferido, cloridrato de metformina) é, de um modo preferido, de 10 a 100 pm, de um modo mais preferido, de 10 a 80 pm. O tamanho médio preferido referido acima é aplicado a um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) 12 utilizado como material de partida (incluindo um produto pulverizado obtido por pulverização, um produto misto pulverizado obtido por pulverização conjunta com um excipiente e semelhantes, durante o processo de produção de uma preparação sólida) para a produção da preparação sólida da presente invenção. Por outras palavras, o tamanho médio de um ingrediente activo pode ter sido alterado devido à coagulação do ingrediente activo e semelhantes, durante o processo de produção da preparação sólida da presente invenção, ou durante o processo de conservação da preparação sólida após a produção.

Como o ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) tendo um tamanho médio desejado mencionado acima, por exemplo, pode ser utilizado um produto disponível comercialmente. Além disso, o ingrediente activo tendo um tamanho médio desejado também pode ser produzido por pulverização de um ingrediente activo tendo um tamanho médio, grande. Aqui, a pulverização é realizada de acordo com um método conhecido utilizando, por exemplo, um moinho de corte, um moinho de martelos, um moinho de jacto e semelhantes.

Em particular, quando uma preparação sólida é produzida utilizando um ingrediente activo tendo uma força de ligação fraca e um tamanho médio comparativamente grande, pode ser concebida a utilização de uma grande quantidade de aditivos, tais como um aglutinante e semelhantes, e semelhantes para se obter suficiente dureza da preparação. Contudo, tornando o tamanho médio de um ingrediente activo mais pequeno, torna-se desnecessária uma grande quantidade de aditivos, tais como um aglutinante e semelhantes, o que permite aumentar o teor de fármaco da preparação sólida. 13

Como para o ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) tendo um tamanho médio desejado mencionado acima, a sua dispersibilidade é, de um modo preferido, tal modo que "as partículas não superiores a 0,1 pm estão contidas em não mais do que 1% da quantidade total, e partículas de, pelo menos, 3000 pm estão contidas em não mais do que 10% da quantidade total". A razão do tamanho médio do ingrediente activo acima mencionado (excepto sensibilizadores de insulina) para o tamanho médio do sensibilizador de insulina acima referido é, de um modo preferido, de 0,5 a 15, de um modo mais preferido, de 0,5 a 10.

Empregando essa razão do tamanho médio, o sensibilizador de insulina e o ingrediente activo podem ser dispersos mais uniformemente. A razão preferida mencionada acima é aplicada a um sensibilizador de insulina e a um ingrediente activo utilizado como material de partida (incluindo um produto pulverizado obtido por pulverização, um produto misto pulverizado obtido por pulverização em conjunto com um excipiente e semelhantes, durante o processo de produção de uma preparação sólida) para a produção da preparação sólida da presente invenção. Por outras palavras, a razão preferida acima referida pode ter sido alterada durante o processo de produção da preparação sólida da presente invenção, ou durante o processo de conservação da preparação sólida após a produção. A combinação mais preferida de um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) na preparação sólida da presente invenção é a de cloridrato de pioglitazona e cloridrato de metformina. 14 A preparação sólida da presente divulgação tem uma fase (parte) em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) estão dispersos uniformemente.

Isto é, a preparação sólida da presente divulgação pode ser uma preparação em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) estão dispersos uniformemente na totalidade da preparação ou pode ser uma preparação contendo parcialmente essa preparação, tal como uma preparação revestida obtida por revestimento de uma preparação em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) estão uniformemente dispersos na totalidade da preparação e semelhantes.

Na presente divulgação, como uma forma de dosagem de uma preparação sólida pode mencionar-se, por exemplo, comprimido, cápsula, grânulo, pó, trocilho e semelhantes. A forma de dosagem de uma preparação sólida é, de um modo preferido, um comprimido. Além disso, a forma da preparação sólida pode ser uma qualquer, como redonda, de caplet, oblonga e semelhantes. Quando o peso da preparação sólida é grande, as formas de caplet e oblonga são preferidas do ponto de vista da facilidade de administração. A preparação sólida da presente divulgação pode conter um aditivo utilizado convencionalmente para o campo técnico da formulação de preparações. Como esse aditivo pode mencionar-se, por exemplo, excipiente, desintegrante, aglutinante, lubrificante, agente corante, agente de ajustamento de pH, tensioactivo, estabilizador, acidulante, aromatizante, deslizante e semelhantes. Estes aditivos são utilizados nas 15 quantidades convencionalmente empregues no campo técnico de formulação de preparações.

Como o excipiente pode mencionar-se, por exemplo, amidos, tais como amido de milho, fécula de batata, amido de trigo, amido de arroz, amido parcialmente pré-gelatinizado, amido pré-gelatinizado, amido poroso e semelhantes; açúcares e álcoois de açúcares, tais como lactose, frutose, glucose, manitol, sorbitol e semelhantes; fosfato de cálcio anidro, celulose microcristalina, carbonato de cálcio precipitado, silicato de cálcio e semelhantes.

Como o desintegrante utiliza-se, por exemplo, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilamido de sódio, croscarmelose de sódio, crospovidona, hidroxipropilcelulose com baixo grau de substituição, hidroxipropilamido e semelhantes. A quantidade do desintegrante a ser utilizada é, de um modo preferido, de 0,5-25 partes em peso, de um modo mais preferido, 1-15 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida.

Como o aglutinante pode mencionar-se, por exemplo, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, polivinilpirrolidona, goma arábica em pó e semelhantes. A quantidade do aglutinante a ser utilizada é, de um modo preferido, 0,1-50 partes em peso, de um modo mais preferido 0,5-40 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida. O aglutinante é, de um modo preferido, hidroxipropilcelulose ou polivinilpirrolidona. Particularmente, quando o ingrediente activo a ser utilizado na presente invenção é o cloridrato de metformina, é preferida a polivinilpirrolidona. 16

Exemplos preferidos do lubrificante incluem estearato de magnésio, estearato de cálcio, talco, ésteres de sacarose de ácidos gordos, estearil fumarato de sódio e semelhantes.

Como o agente corante pode mencionar-se, por exemplo, corantes alimentares como Amarelo Alimentar N° 5, Vermelho Alimentar N° 2, Azul Alimentar N° 2 e semelhantes, pigmentos corantes alimentares, trióxido diférrico e semelhantes.

Como agente de ajustamento do pH, pode mencionar-se citrato, fosfato, carbonato, tartarato, fumarato, acetato, sal de aminoácido e semelhantes.

Como o tensioactivo, pode mencionar-se laurilsulfato de sódio, polissorbato 80, polioxietileno (160) polioxipropileno (30) glicol e semelhantes.

Como o estabilizador pode mencionar-se, por exemplo, tocoferol, edetato tetrassódico, nicotinamida, ciclodextrinas e semelhantes.

Como o agente acidulante pode mencionar-se, por exemplo, ácido ascórbico, ácido citrico, ácido tartárico, ácido málico e semelhantes.

Como o aromatizante pode mencionar-se, por exemplo, mentol, óleo de hortelã-pimenta, óleo de limão, baunilha e semelhantes.

Como o deslizante pode mencionar-se, por exemplo, anidrido silicico leve, dióxido de silicio hidratado e semelhantes. Como aqui utilizado, anidrido silicico leve pode ser qualquer desde que contenha hidrato de dióxido de silicio (Si02.nH20) (n é um 17 número inteiro) como o componente principal e como seus exemplos concretos pode mencionar-se Sylysia320 (marca registada, Fuji Silysia Chemical Ltd.), AEROSIL200 (marca registada, NIPPON AEROSIL CO., LTD.) e semelhantes.

Os aditivos mencionados acima podem ser utilizados numa sua mistura de dois ou mais tipos numa razão apropriada. 0 teor de sensibilizador de insulina da preparação sólida da presente divulgação é, por exemplo, 0,01-100 partes em peso, de um modo preferido, 1-99 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.

Em particular, quando o sensibilizador de insulina é cloridrato de pioglitazona, teor de cloridrato de pioglitazona da preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, de um modo preferido, 0,01-15 partes em peso, de um modo mais preferido, 0,5-10 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção. O teor do ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) na preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, 0,1-100 partes em peso, de um modo preferido, 1-99 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção.

Em particular, quando o ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) é biguanida (de um modo preferido, cloridrato de metformina) , o teor de biguanida (de um modo preferido, cloridrato de metformina) da preparação sólida da presente invenção é, por exemplo, de um modo preferido, 5-98 partes em peso, de um modo mais preferido, 15-96 partes em 18 peso por 100 partes em peso da preparação sólida da presente invenção. A preparação sólida da presente divulgação pode ser produzida, por exemplo, por mistura uniforme de um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) com os aditivos anteriormente mencionados consoante necessário, ou misturando uniformemente após granulação e depois moldagem por compressão.

Aqui, a mistura é realizada utilizando, por exemplo, um misturador, tais como um misturador do tipo em V, um misturador de tambor rotativo e semelhantes, e a granulação é realizada utilizando, por exemplo, um granulador misturador de alta velocidade, um granulador-secador de leito fluido e semelhantes. Para a moldagem por compressão, por exemplo, o puncionamento é geralmente realizado a uma pressão de 5-35 kN/cm2 utilizando uma máquina de comprimidos de punção, uma máquina de comprimidos rotativa e semelhantes.

Para a moldagem por compressão utilizando a máquina de comprimidos acima referida, é utilizada, de um modo preferido, uma matriz cónica para impedir de inclusão de ar. A preparação sólida da presente divulgação é, de um modo preferido, produzida por granulação de um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) juntamente com aditivos, consoante necessário, tais como excipiente, deslizante e semelhantes, enquanto se pulveriza um solvente (e. g., água, etanol), contendo um aglutinante (de um modo preferido, polivinilpirrolidona quando o ingrediente activo for o cloridrato de metformina) nele disperso ou 19 dissolvido, secagem dos grânulos obtidos, mistura dos grânulos com aditivos, tais como excipiente, desintegrante, lubrificante e semelhantes, e depois moldagem por compressão da mistura.

Uma preparação revestida pode também ser produzida por revestimento de um produto moldado obtido por moldagem por compressão, como mencionado acima, com uma base de revestimento.

Como a base de revestimento aqui pode mencionar-se, por exemplo, uma base de revestimento de açúcar, uma base de revestimento de película solúvel em água, uma base de revestimento de película entérico, uma base de revestimento de película de libertação controlada e semelhantes.

Como a base de revestimento de açúcar, utiliza-se sacarose e um ou mais tipos seleccionados de talco, carbonato de cálcio precipitado, gelatina, goma arábica, pululano, cera de carnaúba e semelhantes podem ainda ser utilizados em combinação.

Como a base de revestimento de película solúvel em água pode mencionar-se, por exemplo, polímeros de celulose, tais como hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, hidroxietilcelulose, metil-hidroxietilcelulose, etc.; polímeros sintéticos, tais como dietilaminoacetato de polivinilacetal, copolímero E de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit E (nome comercial), Rohm Pharma], polivinilpirrolidona, etc.; polissacáridos, tal como pululano, etc., e semelhantes.

Como a base de revestimento de película entérica pode mencionar-se, por exemplo, polímeros de celulose, tais como ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose, acetato 20 ftalato de celulose, etc.; polímeros acrílicos, tais como copolímero L do ácido metacrílico [Eudragit L (marca registada), Rohm Pharma], copolímero LD do ácido metacrílico [Eudragit L-30D55 (marca registada), Rohm Pharma], copolímero S do ácido metacrílico [Eudragit S (marca registada), Rohm Pharma], etc.; substâncias de ocorrência natural, tal como goma-laca, etc.; e semelhantes.

Como a base de revestimento com película de libertação prolongada pode mencionar-se, por exemplo, polímeros de celulose, tal como etilcelulose, etc.; polímeros acrílicos, tais como copolímero RS de metacrilato de aminoalquilo [Eudragit RS (marca registada), Rohm Pharma], suspensão de copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo [Eudragit NE (marca registada), Rohm Pharma], etc., e semelhantes.

As bases de revestimento acima referidas podem ser utilizadas após mistura com dois ou mais tipos destes em proporções adequadas. Para revestimento, pode utilizar-se aditivos de revestimento.

Como o aditivo de revestimento pode mencionar-se, por exemplo, um agente de protecção da luz e/ou um agente corante, tais como óxido de titânio, talco, trióxido diférrico e semelhantes; plastificantes, tais como polietilenoglicol, citrato de trietilo, óleo de rícino, polissorbatos e semelhantes; ácidos orgânicos, tais como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido málico, ácido ascórbico e semelhantes; e semelhantes. 0 revestimento é realizado de acordo com métodos conhecidos, por exemplo, utilizando um equipamento de 21 revestimento com película.

Quando uma preparação revestida é produzida por revestimento do produto moldado mencionado acima, a proporção do produto moldado é geralmente de 70-99 partes em peso, de um modo preferido, 90-98 partes em peso, por 100 partes em peso da preparação revestida.

Além disso, pode ser impressa na preparação sólida da presente divulgação uma marca ou uma letra para fins de identificação e pode ser feita uma linha de separação para facilitar a divisão.

Dos aspectos de concentração da preparação e semelhantes, a preparação sólida da presente invenção está, de um modo preferido, revestida com película. A preparação sólida da presente divulgação tem, de um modo preferido, uma fase em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina), que tem uma razão do seu tamanho médio para o tamanho médio do referido sensibilizador de insulina de 0,5 a 15 (de um modo preferido, 0,5 a 10), estão uniformemente dispersos. A razão preferida acima referida é aplicada a um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo utilizados como um material de partida (incluindo um produto pulverizado obtido por pulverização, um produto misto pulverizado obtido por pulverização em conjunto com um excipiente e semelhantes, durante o processo de produção de uma preparação sólida) para a produção da preparação sólida da presente invenção. Por outras palavras, a razão preferida mencionada acima podem ter sofrido 22 alteração durante o processo de produção da preparação sólida da presente invenção ou durante o processo de conservação da preparação sólida após a produção. A preparação sólida da presente invenção apresenta, de um modo preferido, um coeficiente de variação do teor de pioglitazona ou de um seu sal não superior a 6%. 0 coeficiente de variação é, de um modo preferido, não superior a 4%.

Como aqui utilizado, o "coeficiente de variação do teor de pioglitazona ou de um seu sal" é uma percentagem (%) obtida por cálculo do valor médio do teor de pioglitazona ou de um seu sal de preparações sólidas plurais e dividindo o desvio padrão pelo valor médio. 0 teor de pioglitazona ou de um seu sal da preparação sólida pode ser medido por métodos conhecidos (e. g., cromatografia liquida).

Um ensaio de dissolução pode ser realizado de acordo com um método descrito na Farmacopeia Japonesa, 14a Edição. Além disso, o "tampão de cloreto de ácido clorídrico-cloreto de potássio (pH 2,0)" a ser utilizado como uma solução de ensaio pode ser preparado de acordo com um método conhecido. A quantidade do tampão de ácido clorídrico-cloreto de potássio a ser utilizada como uma solução de ensaio é em geral de 900 mL. A preparação sólida da presente divulgação pode ser administrada oralmente ou parentericamente e com segurança a mamíferos (e. g., murganho, rato, coelho, cão, gato, bovino, cavalo, macaco, ser humano e semelhantes) . A preparação sólida da presente descrição e cada componente (e. g., sensibilizador de insulina, tal como cloridrato de 23 pioglitazona e semelhantes) da preparação sólida são úteis como um agente para a profilaxia ou tratamento, por exemplo, de diabetes (e.g., diabetes de tipo 1, diabetes de tipo 2, diabetes gestacional, etc.), hiperlipidemia (e. g., hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipo-HDL-emia, hiperlipidemia pós-prandial, etc.), intolerância à glucose [IGT (tolerância à glucose diminuída)], complicações diabéticas [e. g. , neuropatia, nefropatia, retinopatia, catarata, macroangiopatia, osteopenia, coma diabético hiperosmolar, doenças infecciosas (e. g., infecção respiratória, infecção urinária, infecção gastrointestinal, infecções dérmicas dos tecidos moles, infecção do membro inferior, etc.), gangrena diabética, xerostomia, hipoacusia, doença cerebrovascular, doença da circulação sanguínea periférica, etc.], obesidade, osteoporose, caguexia (e. g., caquexia cancerosa, caquexia tuberculosa, caquexia diabética, caquexia de doença arterial, caquexia de doenças endócrinas, caquexia de doenças infecciosas ou caquexia devida à síndrome da imunodeficiência adquirida), fígado gordo, hipertensão, síndrome dos ovários poliquísticos, doença renal (e. g., nefropatia diabética, nefrite glomerular, glomeruloesclerose, síndrome nefrótica, nefroesclerose hipertensiva, doença renal em estágio final, etc.), distrofia muscular, enfarte do miocárdio, angina de peito, acidente vascular cerebral (e. g., enfarte cerebral, apoplexia cerebral), síndrome de resistência à insulina, síndrome X, síndrome dismetabólica, hiperinsulinemia, distúrbio sensorial induzido por hiperinsulinemia, e. g., leucemia, cancro da mama, cancro da próstata, cancro da pele, etc.), síndrome do intestino irritável, diarreia aguda ou crónica, doenças inflamatórias [e. g., doença de Alzheimer, artrite reumatóide crónica, espondilite deformante, osteoartrite, lumbago, gota, inflamação pós-operatória ou traumática, remissão de intumescimento, neuralgia, faringolaringite, cistite, esteato-hepatite não alcoólica), pneumonia, inflamatória do intestino, colite ulcerosa obesidade visceral, arteriosclerose (e. g., e semelhantes. cistite, (incluindo hepatite pancreatite, doença , etc.], síndroma da aterosclerose, etc.) A preparação sólida da presente divulgação e cada componente (e. g., sensibilizador de insulina, tais como cloridrato de pioglitazona e semelhantes) na preparação sólida são úteis para a prevenção secundária de várias doenças mencionadas acima (e. g., prevenção secundária de eventos cardiovasculares como enfarte cardíaco, etc.) e supressão da progressão da doença (e. g., supressão da progressão da intolerância à glucose para diabetes, supressão da progressão da arteriosclerose em doentes diabéticos). A dose da preparação sólida da presente divulgação necessita apenas de ser uma quantidade eficaz de um sensibilizador de insulina e de um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) contida na preparação sólida. A dose eficaz do sensibilizador de insulina é, por exemplo, geralmente de 0,01-500 mg/dia, de um modo preferido, 0,1-100 mg/dia, para um adulto (peso corporal de 60 kg).

Em particular, a quantidade eficaz de cloridrato de pioglitazona é geralmente de 7,5-60 mg/dia, de um modo preferido 15-60 mg/dia, para um adulto (peso corporal de 60 kg), quando o sensibilizador de insulina for cloridrato de pioglitazona.

Quando o sensibilizador de insulina for malato de rosiglitazona, a quantidade eficaz de malato de rosiglitazona é 25 geralmente de 1-12 mg/dia, de um modo preferido, 2-8 mg/dia, para um adulto (peso corporal de 60 kg). A quantidade eficaz do ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) é, por exemplo, geralmente de 0,01-10000 mg/dia, de um modo preferido, de 0,1-5000 mg/dia, para um adulto (peso corporal de 60 kg).

Em particular, a quantidade eficaz de uma biguanida (de um modo preferido, cloridrato de metformina) é geralmente de 125-2550 mg/dia, de um modo preferido, de 250-2550 mg/dia, para um adulto (peso corporal de 60 kg), quando o ingrediente activo for biguanidina (de um modo preferido, cloridrato de metformina). A frequência da administração da preparação sólida da presente divulgação aos mamíferos anteriormente referidos por dia é, de um modo preferido, de 1 ou 2 vezes por dia, de um modo mais preferido, uma vez por dia. Particularmente, a preparação sólida da presente invenção é, de um modo preferido, administrada uma vez a um mamífero antes do pequeno almoço. A preparação sólida da presente divulgação pode ser utilizada em combinação com um ou mais agentes farmacêuticos seleccionados de agentes terapêuticos para a diabetes, agentes terapêuticos para complicações diabéticas, agentes terapêuticos para a hiperlipidemia, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidade, diuréticos, agentes antitrombóticos e semelhantes (daqui em diante por vezes a ser abreviados como um fármaco concomitante). Como esses fármacos concomitantes, podem ser utilizados os exemplificados acima como o ingrediente activo. O momento da administração da preparação sólida da presente divulgação e o do fármaco concomitante não estão 26 limitados, e podem ser administrados simultaneamente ou de uma forma interpolada ao indivíduo objecto da administração. Além disso, a preparação sólida da presente divulgação e do fármaco concomitante podem ser administrados a um indivíduo objecto da administração numa única preparação que os contenha. A dose do fármaco concomitante pode ser determinada apropriadamente com base na dose empregue clinicamente. Além disso, a proporção de mistura da preparação sólida da presente divulgação e do fármaco concomitante pode ser determinada apropriadamente de acordo com o indivíduo objecto da administração, via de administração, doença alvo, estado, combinação e semelhantes. Por exemplo, quando o indivíduo objecto da administração é um humano, o fármaco concomitante pode ser utilizado numa quantidade de 0,01 a 100 partes em peso por 1 parte em peso da preparação sólida da presente invenção. A utilização do fármaco concomitante deste modo proporciona efeitos superiores, tais como 1) aumento da acção da preparação sólida da presente divulgação ou do fármaco concomitante (efeito sinérgico sobre a acção dos agentes farmacêuticos), 2) redução da dose da preparação sólida da presente invenção ou do fármaco concomitante (efeito de redução da dose de agentes farmacêuticos em comparação com a administração de um fármaco individual), 3) redução da acção secundária da preparação sólida da presente invenção ou do fármaco concomitante e semelhantes. O presente pedido divulga ainda um "método de produção de uma preparação sólida que tem uma fase (parte) em que um sensibilizador de insulina e um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) estão uniformemente dispersos, que compreende a granulação em leito fluidizado do sensibilizador de 27 insulina e do ingrediente activo (excepto sensibilizadores da insulina) tendo uma razão do seu tamanho médio para o tamanho médio do referido sensibilizador de insulina de 0,5 a 15 (de um modo preferido, de 0,5 a 10).

Aqui, a granulação em leito fluidizado é realizada de acordo com um método conhecido per se, por exemplo, utilizando um secador de granulação de leito fluidizado e semelhantes. Quando necessário, aditivos como um excipiente, um deslizante, um aglutinante e semelhantes podem ser adicionados antes ou durante a granulação em leito fluidizado. Alternativamente, os grânulos obtidos por granulação em leito fluidizado podem ser misturados com aditivos, tais como um excipiente, um desintegrante, um lubrificante e semelhantes, conforme necessário, e moldados por compressão, e o produto moldado obtido pode ser adicionalmente revestido com uma base de revestimento.

Como aqui utilizado como aditivo e base de revestimento, podem utilizar-se os semelhantes aos mencionados acima. Além disso, a moldagem por compressão e o revestimento são realizadas do mesmo modo que acima. 0 método de produção da presente divulgação é útil para a produção de uma preparação sólida que contém um ingrediente activo altamente solúvel em água (e. g., cloridrato de metformina) como um método de produção conveniente de uma preparação sólida superior em termos de caracteristicas da preparação, tais como a uniformidade do conteúdo e a propriedade de dissolução do ingrediente activo e de um sensibilizador de insulina, dureza da preparação e semelhantes. 28 A presente divulgação é explicada em pormenor a seguir por referência aos Exemplos, Exemplos de Referência, Exemplo Comparativo e Exemplos Experimentais, que não são para serem interpretados como limitativos.

Nos seguintes Exemplos e Exemplo Comparativo, o tamanho médio foi medido por Helos & Rodos (marca registada, fabricada por Sympatec). Nos Exemplos, além disso, utilizou-se vários aditivos, tais como estearato de magnésio e semelhantes, utilizou-se produtos compatíveis com a 14a edição da Farmacopeia Japonesa.

Exemplo 1

Cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm, 267, 6 g) , cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 pm, 8,7 g) e amido de milho (4,2 g) foram colocados num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, LAB-1), granulados enquanto se pulverizava com água purificada (195 g) contendo polivinilpirrolidona (19,5 g) e secos para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (18,87 g) , croscarmelose de sódio (16,85 g) e estearato de magnésio (1,35 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. A mistura em pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 13,5 mm de diâmetro longo x 8,5 milímetros de diâmetro curto, pressão de compressão: 9,6 kN/cm2) a dar comprimidos com peso de 630 mg por 29 comprimido .

Exemplo 2

Colocou-se cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm, 2283,1 g) , cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 pm, 75.5 g) , Sylysia 320 (nome comercial, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g) , celulose microcristalina (85,7 g) num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN), granulou-se enquanto se pulverizava água purificada (1507 g) contendo polivinilpirrolidona (150,7 g) e secou-se para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (170 g), croscarmelose de sódio (137,8 g) e estearato de magnésio (9,1 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. A mistura de pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 13.5 milímetros de diâmetro longo x 8,5 milímetros de diâmetro curto, pressão de compressão: 9,6 kN/cm2) para dar comprimidos com um peso de 638 mg por comprimido.

Os comprimidos obtidos (1200 g) foram colocados num aparelho de revestimento com película (HICOATER 30, fabricado por POWREX CORPORATION) e o revestimento foi efectuado por pulverização de uma solução de revestimento a uma temperatura de entrada de 80 °C e a 2,0 g/min para dar comprimidos revestidos por película com o peso de 657 mg por comprimido. Como a solução de revestimento, utilizou-se uma dispersão de 30 hidroxipropilmetilcelulose (22,0 g) , polietilenoglicol 6000 (4,2 g) , óxido de titânio (4,2 g) e talco (4,2 g) em água purificada (446 g).

Exemplo 3

Colocou-se cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm, 2318,2 g) , cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 pm, 45,1 g) , Sylysia 320 (nome comercial, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g) e celulose microcristalina (86,4 g) num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN), granulou-se enquanto se pulverizava com água purificada (1500 g) contendo polivinilpirrolidona (150 g) e secou-se para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (170 g) , croscarmelose de sódio (138,2 g) e estearato de magnésio (9,0 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. A mistura de pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 17,5 milímetros de diâmetro longo x 9,5 mm de diâmetro curto, pressão de compressão: 11 kN/cm2) para dar comprimidos com peso de 1070 mg por comprimido.

Os comprimidos obtidos (1200 g) foram colocados num aparelho de revestimento com película (HICOATER 30, fabricado por POWREX CORPORATION) e o revestimento foi realizado por pulverização de uma solução de revestimento a uma temperatura de entrada de 80 °C e a 2,0 g/min para dar comprimidos revestidos 31 com película com o peso de 1100 mg por comprimido. Como a solução de revestimento, utilizou-se uma dispersão de hidroxipropilmetilcelulose (20,7 g) , polietilenoglicol 6000 (4,0 g) , óxido de titânio (4,0 g) e talco (4,0 g) em água purificada (327 g).

Exemplo 4

Colocou-se cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm, 2325,6 g) , cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 pm, 38,4 g) , Sylysia 320 (marca registada, Fuji Silysia Chemical Ltd., 1,4 g) e celulose microcristalina (88,1 g) num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION, FD-3SN) , granulou-se enquanto se pulverizava água purificada (1491 g) contendo polivinilpirrolidona (149,1 g) e secou-se para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (170 g) , croscarmelose de sódio (137,1 g) e estearato de magnésio (8,8 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. A mistura de pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui

Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 20,0 mm de diâmetro longo x 10,0 mm de diâmetro curto, pressão de compressão: 11 kN/cm2) para dar comprimidos com um peso de 1255 mg por comprimido.

Os comprimidos obtidos (1200 g) foram colocados num aparelho de revestimento com película (Hicoater 30, fabricado por POWREX CORPORATION) e realizou-se o revestimento por 32 pulverização de uma solução de revestimento a uma temperatura de entrada de 80 °C e a 2,0 g/min para dar comprimidos revestidos com película com o peso de 1290 mg por comprimido. Como a solução de revestimento, utilizou-se uma dispersão de hidroxipropilmetilcelulose (20,8 g) , polietilenoglicol 6000 (3,9 g) , óxido de titânio (3,9 g) e talco (3,9 g) em água purificada (325 g).

Exemplo 5

Introduziu-se cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 pm) (10000 g) e celulose microcristalina (2500 g) num misturador (POWREX CORPORATION, granulador vertical) e misturou-se por agitação. A mistura obtida foi pulverizada num pulverizador de moinho de jacto (NPK Co., Ltd., 100SP) para dar um produto pulverizado (tamanho médio de 3,6 pm) de uma mistura de cloridrato de pioglitazona/celulose microcristalina.

Introduziu-se cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm, 4250 g) , um produto pulverizado (tamanho médio: 3,6 pm, 103,3 g) de uma mistura de cloridrato de pioglitazona/celulose microcristalina e celulose microcristalina (131,9 g) num secador de granulação de leito fluidizado (POWREX CORPORATION, FD-5S), granulou-se enquanto se pulverizada água purificada (1375 g) contendo polivinilpirrolidona (275 g) e secou-se para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (320 g) , croscarmelose de sódio (253,4 g) e estearato de magnésio (16,5 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. 33 A mistura de pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 17,5 mm de diâmetro longo x 9,5 mm de diâmetro curto, pressão de compressão: 20 kN/punção) equipada com uma matriz cónica para dar comprimidos com o peso de 1070 mg por comprimido.

Os comprimidos obtidos (3600 g) foram colocados num aparelho de revestimento com película (DRIACOATER500, fabricado por POWREX CORPORATION) e uma solução de revestimento foi pulverizada a uma temperatura de entrada de 80 °C a 15,0 g/min para dar comprimidos revestidos com película com o peso de 1100 mg por comprimido. Como a solução de revestimento, utilizou-se uma dispersão de hidroxipropilmetilcelulose (63,8 g) , polietilenoglicol 6000 (12,3 g) , óxido de titânio (12,3 g) e talco (12,3 g) em água purificada (1000 g) .

Exemplo 6

Colocou-se cloridrato de pioglitazona (tamanho médio: 13 ym, 10000 g) e celulose microcristalina (2500 g) num misturador (POWREX CORPORATION, granulador vertical) e misturou-se por agitação. A mistura obtida foi pulverizada num pulverizador de moinho de jacto (NPK Co., Ltd., 100SP) para dar um produto pulverizado (tamanho médio de 3,6 ym) de uma mistura de cloridrato de pioglitazona/celulose microcristalina.

Colocou-se cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 ym, 4500 g) , um produto pulverizado (tamanho médio de 3,6 ym, 185,9 g) de uma mistura de cloridrato pioglitazona/celulose microcristalina e celulose microcristalina (127,5 g) num secador 34 de granulação de leito fluidizado (POWREX CORPORATION, FD-5S), granulou-se enquanto se pulverizava água purificada (1485 g) contendo polivinilpirrolidona (297 g) e secou-se para dar grânulos.

Adicionou-se celulose microcristalina (342 g), croscarmelose de sódio (271,5 g) e estearato de magnésio (18 g) e misturou-se com os grânulos obtidos. A mistura de pó obtida foi transformada em comprimidos utilizando uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd., Correct12HUK) (tamanho do comprimido: 13,5 mm de diâmetro longo x 8,5 mm de diâmetro curto, pressão de compressão: 15 kN/punção) equipado com uma fieira cónica para dar comprimidos com o peso de 638 mg por comprimido.

Os comprimidos obtidos (3600 g) foram colocados num aparelho de revestimento com película (DRIACOATER500, fabricado por POWREX CORPORATION) e uma solução de revestimento foi pulverizada a uma temperatura de entrada de 80 °C a 15,0 g/min para dar comprimidos revestidos com película com o peso de 657 mg por comprimido. Como a solução de revestimento, utilizou-se uma dispersão de hidroxipropilmetilcelulose (67,4 g) , polietilenoglicol 6000 (13 g) , óxido de titânio (13 g) e talco (13 g) em água purificada (1064 g). 35

Exemplo de Referência 1 [Produção de agente de revestimento]

Dissolveu-se hidroxipropilmetilcelulose 2910 (TC-5) (350,4 g) e polietilenoglicol 6000 (72 g) em água purificada (4320 g). Dispersou-se óxido de titânio (48 g) e trióxido diférrico amarelo (9,6 g) na solução obtida para se obter um agente de revestimento.

[Produção do comprimido não revestido] Ácido (E)-4-[4-(5-metil-2-fenil-4-oxazolilmetoxi)- benziloxi]-4-fenilbutirico (daqui em diante abreviado como

Composto A, 1184 g), lactose (1991 g) , amido de milho (366,3 g) e croscarmelose de sódio (233,9 g) foram colocados num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION), pré-aquecidos, misturados e granulados enquanto se pulverizava uma solução aquosa (2591 g) contendo hidroxipropilcelulose (142,5 g) . O pó granulado obtido (3696 g) foi passado através de um triturador (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) para se obter um pó calibrado. O pó calibrado obtido (3485 g), amido de milho (127,1 g) e estearato de magnésio (18,15 g) foram misturados num misturador de tambor rotativo (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) e o pó misturado obtido foi transformado em comprimidos por uma máquina de comprimidos (fabricada por Kikusui Seisakusho Ltd.) para se obter comprimidos sem revestimento. 36 [Produção de comprimido revestido com película] 0 agente de revestimento acima referido foi pulverizada sobre 24000 comprimidos não revestidos obtidos numa máquina de revestimento com película (fabricada por POWREX CORPORATION), para dar comprimidos revestidos com película (24000 comprimidos) contendo 32,0 mg de composto A por comprimido e que tendo a formulação seguinte.

Formulação de comprimidos (composição por comprimido) (comprimido não revestido) 1) Composto A 32,0 mg 2) lactose 53, 88 mg 3) amido de milho 13, 75 mg 4) croscarmelose de sódio 6,05 mg 5) hidroxipropilcelulose 3,85 mg 6) estearato de magnésio 0,55 mg total 110,0 mg (componentes da película) 7) hidroxipropilmetilcelulose 2910 2, 92 mg 8) polietilenoglicol 6000 0,6 mg 9) óxido de titânio 0,4 mg io: ) trióxido diférrico amarelo 0,08 mg total 114, 0 mg 37

Exemplo de Referência 2 [Produção de um agente de revestimento]

Dissolveu-se hidroxipropilmetilcelulose 2910 (TC-5) (101,9 g) e polietilenoglicol 6000 (20, 4 g) em água purificada (1224 g) . Dispersou-se óxido de titânio (13,6 g) e trióxido diférrico amarelo (0,136 g) na solução obtida para dar um agente de revestimento.

[Produção de comprimidos nao revestidos]

Da mesma forma que no Exemplo de Referência 1, preparou-se um pó misturado e o pó misturado obtido foi transformado em comprimidos por uma máquina de comprimidos (Kikusui Seisakusho Ltd.) para se obter comprimidos não revestidos.

[Produção de comprimidos revestidos com película] O agente de revestimento acima referido foi pulverizado sobre os 600 comprimidos sem revestimento obtidos numa máquina de revestimento com película (fabricada por Freund Corporation), para dar comprimidos revestidos com película (600 comprimidos) contendo 48,0 mg de composto A por comprimido e que têm a formulação seguinte. 38

Formulação de comprimidos (composição por comprimido) (comprimido não revestido) 1) Composto A 48,0 mg 2) lactose co o > mg 3) amido de milho 20,625 mg 4) croscarmelose de sódio 9,075 mg 5) hidroxipropilcelulose 5, 775 mg 6) estearato de magnésio 0,825 mg total 165, 0 mg (componentes da película) 7) hidroxipropilmetilcelulose 2910 4, 494 mg 8) polietilenoglicol 6000 0, 9 mg 9) óxido de titânio 0,6 mg ío: ) trióxido diférrico amarelo 0, 006 mg total 171, 0 mg

Exemplo de Referência 3 [Produção de um agente de revestimento]

Dissolveu-se hidroxipropilmetilcelulose 2910 (TC—5) (101,2 g) e polietilenoglicol 6000 (20, 4 g) em água purificada (1224 g) . Dispersou-se óxido de titânio (13,6 g) e trióxido diférrico amarelo (0,816 g) na solução obtida para dar um agente de revestimento.

[Produção de comprimidos nao revestidos]

Da mesma forma que no Exemplo de Referência 1, preparou-se 39 um pó misturado e o pó misturado obtido foi transformado em comprimidos por uma máquina de comprimidos (Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar comprimidos não revestidos.

[Produção de comprimido revestido com película] 0 agente de revestimento acima referido foi pulverizado sobre os 320 comprimidos não revestidos obtidos numa máquina de revestimento com película (fabricada por Freund Corporation) para dar comprimidos revestidos com película (320 comprimidos) contendo 64,0 mg de composto A por comprimido e tendo a formulação seguinte. (comprimido não revestido) 1) Composto A 64, 0 mg 2) lactose 107, 6 mg 3) amido de milho 27, 5 mg 4) croscarmelose de sódio 12, 1 mg 5) hidroxipropilcelulose 7, 7 mg 6) estearato de magnésio 1,1 mg total 220, 0 mg (componentes da película) 7) hidroxipropilmetilcelulose 2910 5, 952 mg 8) polietilenoglicol 6000 1,2 mg 9) óxido de titânio O co mg 10) trióxido diférrico amarelo 0, 048 mg total 228,0 mg 40

Exemplo de Referência 4 [Produção de um agente de revestimento]

Dissolveu-se hidroxipropilmetilcelulose 2910 (TC-5) (298,8 g) e polietilenoglicol 6000 (60 g) em água purificada (3600 g) .

Dispersou-se óxido de titânio (40 g) e trióxido diférrico amarelo (1,2 g) na solução obtida para dar um agente de revestimento.

[Produção de comprimidos não revestidos]

Colocou-se composto A (1,032 g), lactose (2657 g), amido de milho (425,7 g) e croscarmelose de sódio (260,2 g) num secador de granulação de leito fluidizado (fabricado por POWREX CORPORATION), pré-aquecidos, misturados e granulados enquanto se pulverizava uma solução aquosa (2760 g) contendo hidroxipropilcelulose (165,6 g) . O pó granulado obtido (4277 g) foi passado através de uma trituradora (fabricada por Showa Chemical Machinery Engineering) para dar um pó calibrado. O pó calibrado obtido (3696 g) , amido de milho (134,8 g) e estearato de magnésio (19,25 g) foram misturados num misturador de tambor rotativo (fabricado por Showa Chemical Machinery Engineering) e o pó misturado obtido foi transformado em comprimidos por uma máquina de comprimidos (Kikusui Seisakusho Ltd.) para dar comprimidos não revestidos.

[Produção de comprimidos revestidos com película] O agente de revestimento acima referido foi pulverizado 41 sobre os 27000 comprimidos não revestidos obtidos numa máquina de revestimento com película (fabricada por POWREX CORPORATION) para dar comprimidos revestidos com película (27000 comprimidos) contendo 24,0 mg de composto A por comprimido e que tem a formulação seguinte.

Formulação de comprimidos (composição por comprimido) (comprimido nao revestido) D Composto A 24, 0 mg 2) lactose 61, 8 mg 3) amido de milho 13, 75 mg 4) croscarmelose de sódio 6, 05 mg 5) hidroxipropilcelulose 3,85 mg 6) estearato de magnésio 0,55 mg total 110,0 mg (componentes da película) 7) hidroxipropilmetilcelulose 2910 2, 988 mg 8) polietilenoglicol 6000 0,6 mg 9) óxido de titânio 0,4 mg io: ) trióxido diférrico amarelo 0,012 mg total 114, 0 mg

Exemplo Comparativo 1

Obteve-se comprimidos do mesmo modo que no Exemplo 1, excepto que o cloridrato de metformina (tamanho médio: 29 pm) foi substituído por cloridrato de metformina (tamanho médio: 238 pm) . 42

Exemplo Experimental 1

Os comprimidos obtidos nos Exemplos e no Exemplo Comparativo acima referidos foram avaliados quanto à uniformidade do teor destes fármacos por determinação do coeficiente de variação (%) de cloridrato de pioglitazona e cloridrato de metformina.

Para ser especifico, os teores de cloridrato de metformina e de cloridrato de pioglitazona nos comprimidos foram medidos por cromatografia liquida, determinou-se o valor médio e o desvio padrão de 3 comprimidos, após o que o desvio padrão foi dividido pelo valor médio e calculada a sua percentagem. Os resultados estão apresentados na Tabela 1.

[Tabela 1] Coeficiente de variação (%) de cloridrato de pioglitazona e cloridrato de metformina cloridrato de pioglitazona cloridrato de metformina Exemplo 1 3,5 0,8 Exemplo 2 0,5 0,3 Exemplo 3 1,1 0,7 Exemplo 5 1,0 0,5 Exemplo 6 0,6 0,5 Exemplo Comparativo 1 7,6 1,2

Como ilustrado na Tabela 1, o coeficiente de variação de cloridrato de pioglitazona e de cloridrato de metformina na preparação sólida da presente invenção foi pequeno. Por outras palavras, a preparação sólida da presente invenção mostrou uniformidade superior dos teores de fármacos. 43

Exemplo Experimental 2

Os comprimidos obtidos nos Exemplos e no Exemplo Comparativo descritos acima foram medidos quanto à dureza do comprimido na direcção do diâmetro longo utilizando uma máquina de determinação da dureza de comprimidos (fabricada por Toyama Sangyo Co. Ltd.) . Os resultados são expressos como a média de 3 comprimidos. Os resultados estão apresentados na Tabela 2.

[Tabela 2] Dureza dos comprimidos (N)

Dureza dos comprimidos (N) Exemplo 1 181 Exemplo 2 210 Exemplo 3 250 Exemplo 5 223 Exemplo 6 289 Exemplo Comparativo 1 80

Como ilustrado na Tabela 2, a preparaçao sólida da presente invenção apresentou uma dureza do comprimido superior.

Exemplo Experimental 3

Os comprimidos obtidos nos Exemplos descritos acima foram avaliados quanto à propriedade de dissolução do cloridrato de pioglitazona pelo método das pás (50 rpm) utilizando um tampão de ácido cloridrico-cloreto de potássio (900 mL, 37 °C, pH 2,0). Os resultados estão apresentados na Tabela 3. 44 [Tabela 3] Velocidade de dissolução (%) de cloridrato de pioglitazona tempo 15 min 3 0 min 45 min 60 min Exemplo 2 85,6 95, 8 98,5 99,5 Exemplo 3 83, 1 94, 1 97, 7 98,6 Exemplo 5 93, 0 100, 7 - - Exemplo 6 89, 0 100, 0 - -

Como ilustrado na Tabela 3, a preparação sólida da presente invenção apresentou uma propriedade de dissolução superior do cloridrato de pioglitazona.

APLICABILIDADE INDUSTRIAL A preparação sólida da presente divulgação é útil como um fármaco terapêutico para a diabetes e semelhantes, e é superior em caracteristicas de preparação, tais como uniformidade do teor e propriedade de dissolução de um sensibilizador de insulina e de um ingrediente activo (excepto sensibilizadores de insulina) , dureza da preparação e semelhantes.

Além disso, a preparação sólida da presente divulgação pode ser facilmente produzida por um método conveniente.

Lisboa, 29 de Novembro de 2013 45

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Preparação sólida tendo uma fase em que estão uniformemente dispersos pioglitazona ou um seu sal e uma biguanida, sendo a razão do tamanho médio da referida biguanida para o tamanho médio da referida pioglitazona ou de um seu sal de 0,5 a 15.
2. Preparação sólida da reivindicação 1, em que a biguanida é cloridrato de metformina.
3. Preparação sólida da reivindicação 1, em que a pioglitazona ou um seu sal é cloridrato de pioglitazona.
4. Preparação sólida de acordo com a reivindicação 1 ou 2 caracterizada por ter uma fase em que cloridrato de pioglitazona e cloridrato de metformina tendo uma razão do seu tamanho médio para o tamanho médio do referido cloridrato de pioglitazona de 0,5 a 15 estão uniformemente dispersos.
5. Preparação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 caracterizada por o tamanho médio da pioglitazona ou do seu sal ser 2 a 10 pm.
6. Preparação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5 caracterizada por o tamanho médio da biguanida ser 10 a 100 pm.
7. Preparação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6 tendo um coeficiente de variação do 1 teor de pioglitazona ou do seu sal nao superior a 6%. Preparação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, da qual são eluídos não menos do que 70% da pioglitazona ou do seu sal após 30 minutos num ensaio de dissolução de acordo com um método das pás utilizando um tampão de ácido clorídrico-cloreto de potássio (pH 2,0) como a solução de ensaio a 37 °C, 50 rpm. Preparação sólida de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, que está revestida com película. Lisboa, 29 de Novembro de 2013