CN100367960C - 包衣制剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

一种制备含盐酸吡格列酮(piogletazone)包衣制剂的包衣制剂的方法，该包衣制剂适用作，例如，糖尿病等的治疗药物，并具有出色的制剂特性，比如盐酸吡格列酮的溶出等。

Description

包衣制剂的制备方法

技术领域

本发明涉及盐酸吡格列酮(piogletazone)包衣制剂的制备方法，其适用作糖尿病等的治疗药物。

背景技术

如下报道涉及包含胰岛素敏化剂比如噻唑烷二酮类等化合物和双胍的药物组合物。

1)EP-A-749751报道了包含胰岛素敏化剂并联合有如下至少一种药物的药物制剂：α-糖苷酶抑制剂、醛糖还原酶抑制剂、双胍、他汀类化合物、角鲨烯合成抑制剂、贝特类化合物(fibrate compound)、LDL分解代谢增强剂和血管紧张素转化酶抑制剂。

2)WO98/57634报道了包含胰岛素敏化剂、双胍类抗高血糖剂(antihyperglycaemic agent)和药学上可接受载体的药物组合物。

3)WO01/35940报道了包含噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受载体的药物组合物，其中噻唑烷二酮配制于盐酸二甲双胍表面。

4)WO01/35941报道了包含噻唑烷二酮、盐酸二甲双胍和药学上可接受载体的药物组合物，其中噻唑烷二酮和盐酸二甲双胍分别分散于各自的药学上可接受的载体中。

5)WO01/82875报道了片芯制剂，包含(a)包含作为活性成分的盐酸吡格列酮或其药学上可接受的盐的第一层，以及(b)包含作为活性成分的双胍的片芯，其中所述的第一层至少部分包封该片芯。

6)USP6403121报道了片芯制剂，包括包含盐酸吡格列酮的第一层，其覆盖至少部分包含双胍的片芯，其中一个或两个片芯以及该第一层分散于调节释放的试剂中比如多糖等。

发明内容

现需要开发盐酸吡格列酮包衣制剂的制备方法，其适用作糖尿病等的治疗药物，优势在于该制剂中盐酸吡格列酮的溶解性质等特征。

本发明发现，在制备盐酸吡格列酮包衣制剂中，显示盐酸吡格列酮出色溶解性质的包衣制剂可以通过使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液(盐酸吡格列酮的有机溶剂分散液)进行包衣而获得，该分散液包含可溶于有机溶剂的包衣基质。发明者基于该发现作了进一步的研究并完成了本发明。

因此，本发明涉及

1)一种包衣制剂的制备方法，其包括使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含可溶于有机溶剂中的包衣基质；

2)根据前述1)的制备方法获得的包衣制剂；

3)前述1)的制备方法，其包括对包含活性成分的片芯使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含可溶于有机溶剂的包衣基质；

4)前述3)的制备方法，其中活性成分是糖尿病治疗药物；

5)前述4)的制备方法，其中糖尿病的治疗药物是双胍；

6)前述5)的制备方法，其中双胍是盐酸二甲双胍；

7)前述1)的制备方法，其中有机溶剂是醇或酮；

8)前述1)的制备方法，其中有机溶剂是乙醇；

9)前述1)的制备方法，其中可溶于有机溶剂的包衣基质是聚乙烯吡咯烷酮；

10)一种改善盐酸吡格列酮包衣制剂中盐酸吡格列酮溶出度的方法，其包括，当制备所述制剂时，使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含可溶于有机溶剂的包衣基质；

11)根据前述1)的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用转篮法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，100rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出；

12)根据前述1)的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用桨法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，50rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出；等等。

用于本发明的盐酸吡格列酮的平均粒径优选0.5-500μm，更优选1-150μm。

用于本分的有机溶剂分散液可以是有机溶剂溶液或有机溶剂悬浮液。

作为有机溶剂，可提及例如，醇比如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、2-甲基-1-丙醇等；酮比如丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮等；酯比如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、甲酸乙酯等；烃比如庚烷等；卤代烃比如二氯甲烷等；等等。这些有机溶剂可以以合适比例的两种或多种的混合溶剂而使用。该有机溶剂可以包含水。当有机溶剂包含水时，水与有机溶剂的比例为，例如，不超过50％(W/W)，优选不超过30％(W/W)，更优选不超过20％(W/W)。

该有机溶剂优选是醇或酮，更优选是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮等。其中，优选乙醇。

有机溶剂分散液中盐酸吡格列酮的浓度为，例如1-25％(w/w)，优选1-15％(w/w)。优选该范围的浓度是考虑到包衣的可加工性、盐酸吡格列酮在所获得的包衣制剂中的含量均匀度等因素。

“盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液”(此后有时简称为本发明的分散液)包含可溶于有机溶剂中的包衣基质。

本发明用到的可溶于有机溶剂中的包衣基质意指可溶于前述有机溶剂混合物中的包衣基质(该有机溶剂可以是其中两种或多种的混合溶剂，并可以包含水)。

在本说明书中，“可溶于有机溶剂”意指在例如室温下(优选20℃)，在有机溶剂中至少溶解2％(W/V)的性质。

作为“可溶于有机溶剂的包衣基质”，可提及例如纤维素聚合物(例如，羟丙基纤维素、羟乙基纤维素等)；合成聚合物(例如聚乙烯醇缩醛二乙基氨基乙酸酯[AEA(商品名)，SANKYO CO.，LTD.]，氨基烷基异丁烯酯共聚物E[Eudragit E(商品名)，Rohm Pharma]，聚乙烯吡咯烷酮等)；等等。

上述包衣基质可以是适当比例的其中两种或多种的混合物。

可溶于有机溶剂的包衣基质优选聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等，更优选聚乙烯吡咯烷酮。

可溶于有机溶剂的包衣基质可以溶解于或悬浮于本发明的分散液中。为了高效率制备优势在于盐酸吡格列酮的含量均匀且制剂强度高的包衣制剂，该包衣基质优选溶解于本发明的分散液中。

本发明的分散液还可包含包衣添加剂。作为包衣添加剂，可提及例如，遮光剂和/或着色剂比如氧化钛、滑石粉、氧化铁等；增塑剂比如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯、蓖麻油、聚山梨醇酯等；有机酸比如柠檬酸、酒石酸、马来酸、抗坏血酸等；乳糖、D-甘露醇、低取代的羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙(carmellose calcium)、交联聚乙烯吡咯烷酮等。

当包衣添加剂不溶于有机溶剂中时，其平均粒径优选不超过500μm，更优选不超过150μm，特别优选不超过75μm。当所用的包衣添加剂具有这样的平均粒径时，可高效率地获得优势在于盐酸吡格列酮的含量均匀且制剂强度高的包衣制剂。

本发明的分散液中可溶于有机溶剂的包衣基质的浓度为，例如，1-25％(W/W)，优选2-20％(W/W)。考虑到包衣的可加工性、盐酸吡格列酮在所获得的包衣制剂中的含量均匀度等因素，优选这些范围内的浓度。

本发明的分散液中包衣添加剂的浓度为，例如，0.2-25％(W/W)，优选0.5-15％(W/W)。考虑到包衣的可加工性、盐酸吡格列酮在所获得的包衣制剂中的含量均匀度等因素，优选这些范围内的浓度。

作为使用盐酸吡格列酮有机溶剂的分散液进行包衣的片芯，其包含可溶于有机溶剂的包衣基质(此后有时简称为本发明的片芯)，可涉及例如，固体制剂比如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂等。固体制剂可以是控释制剂例如速释制剂、缓释制剂(持续释放性制剂)等。固体制剂可包含药物制剂领域的常规添加剂并且可以根据已知的方法制备。作为添加剂，可提及例如，赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、缓释剂、稳定剂、酸味剂、香料、流动化剂等。这些添加剂以药物制剂领域常规用量使用。

作为赋形剂，可提及例如，淀粉比如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、部分预糊化淀粉、预糊化淀粉、多孔淀粉等；糖和糖醇比如乳糖、果糖、葡萄糖、D-甘露醇、山梨醇等；无水磷酸钙、结晶纤维素、沉淀碳酸钙、硅酸钙等。

作为崩解剂，可使用例如，羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠(croscarmellose sodium)、聚乙烯聚吡咯烷酮、低取代的羟丙基纤维素、羟丙基淀粉等。所用崩解剂的量优选为每100重量份固体制剂的0.5-25重量份，更优选1-15重量份。

作为粘合剂，可提及例如结晶纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、阿拉伯胶粉等。所用粘合剂的量优选为每100重量份固体制剂的0.1-50重量份，更优选0.5-40重量份。

润滑剂的优选例子包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯、硬脂醇富马酸酯钠等。

作为着色剂，可提及食物色素比如食用黄色NO.5、食用红色NO.2等，食用色淀染料(food lake colors)、氧化铁等。

作为pH调节剂，可提及柠檬酸盐、磷酸盐、碳酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、乙酸盐、氨基酸盐等。

作为表面活性剂，可提及月桂醇硫酸钠、聚山梨醇酯80、聚乙二醇(160)聚乙二醇(30)等。

作为缓释剂可提及例如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(优选羟丙基甲基纤维素2910、羟丙基甲基纤维素2208等)、乙酸纤维素(优选乙酰基含量为39.3-40％的乙酸纤维素)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸-丙酸织维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、结晶纤维素、羧甲基纤维素钠盐等；海藻酸钠、聚羧乙烯；丙烯酸聚合物比如氨烷基异丁烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商标)，Rohm Pharma]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[EudragitNE(商标)，Rohm Pharma]等；等等。该缓释剂可以包含，例如，增熔剂(例如，氯化钠、氯化钾、蔗糖、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)、丙二醇、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酞纤维素、聚乙烯醇、甲基丙烯酸共聚物)、增塑剂(例如，三醋酸甘油酯、醋酸单甘油酯、葡萄子油、橄榄油、芝麻油、乙酰三丁基柠檬酸酯、乙酰三乙基柠檬酸酯、甘油山梨醇、草酸二乙酯、马来酸二乙酯、富马酸二乙酯、丁二酸二丁酯、丙二酸二乙酯、邻苯二甲酸二辛酯、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯，甘油三丁酯)等等。该缓释剂的优选例子包括(1)包含乙酸纤维素(优选乙酰基含量为39.3-40％的乙酸纤维素)、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)和三醋酸甘油酯的半透膜层；(2)包含羧甲基纤维素钠盐、羟丙基甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素2208和微晶纤维素的缓释组合物；等等。

作为稳定剂，可提及例如生育酚、乙二胺四乙酸四钠、烟碱、环糊精等。

作为酸味剂，可提及例如抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、马来酸等。

作为香料，可提及例如薄荷醇、胡椒薄荷油、柠檬油、香草醛等。

作为流动化剂，可提及例如轻质硅酐、水合二氧化硅等。

上述添加剂可以用作适当比例的其中两种或多种的混合物。

本发明的片芯优选包含活性成分。作为本发明用到的活性成分，可提及糖尿病的治疗药物、糖尿病并发症的治疗药物、高脂血症的治疗药物、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿剂、抗血栓剂等。这些活性成分可以是低分子量化合物、高分子量蛋白、多肽或抗体、疫苗等。该活性成分可以是适当比例的两种或多种成分的混合物。

如本发明片芯的包含活性成分的片芯的这种方式的应用具有如下出色的效果比如1)增强盐酸吡格列酮或活性成分的作用(对药物的协同作用)，2)降低盐酸吡格列酮或活性成分的剂量(与单一药物施用相比降低药物剂量的效果)，3)降低盐酸吡格列酮或活性成分的继发作用，等等。

糖尿病治疗药物的例子包括(例如，从牛、猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；由遗传工程方法经大肠杆菌或酵母合成的人类胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1等)等等)，胰岛素敏化剂(例如，匹格列酮或其盐酸盐、罗格列酮或其马来酸盐、GI-262570、reglixane(JTT-501)、netoglitazone(MCC-555)、YM-440、KRP-297、CS-011、FK-614、描述于WO99/58510中的化合物(例如，(E)-4-[4-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑甲氧基)苄氧亚氨基]-4-苯丁酸)、ragaglitazar(NN-622)、tesaglitazar(AZ-242)、BMS-298585、ONO-5816、LM-4156、BM-13-1258、MBX-102、GW-1536、LY-519818等)、α-糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯等)、双胍(例如，苯乙双胍、二甲双胍、丁双胍或其盐(例如，盐酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐)等)、胰岛素促泌剂[磺酰脲类(例如，1-丁基-3-对甲苯磺酰基脲、格列本脲、格列齐特、chiorpropamide、甲磺吖庚脲、乙酰苯磺酰环己脲、格列吡脲、格列美脲、格列甲嗪、磺丁噻二唑等)、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈或其钙盐水合物、GLF-1等)、二肽基肽酶IV抑制剂(例如，NVF-DPP-278、PT-100、NVP-DDF-728、LAF237等)，β³激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)、糊精激动剂(例如，普兰林肽等)、磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(例如，钒酸等)、糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸化酶抑制剂、胰高血糖素拮抗剂等)和SGLUT(钠-葡萄糖协同转运蛋白)抑制剂(例如，T-1095等)。

糖尿病并发症治疗药物的例子包括醛糖还原酶抑制剂(例如，托瑞司他、匹马吉定、折那司他、唑泊司他、米那司他、非达司他(SNK-860)、CT-112等)、神经营养因子(例如，神经生长因子、NT-3、BDNF等)、神经营养蛋白产生-分泌促进剂[例如，描述于WO01/14372中的神经营养蛋白产生-分泌促进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-(3-(2-甲基苯氧基)丙基)噁唑等)]、PKC抑制剂(例如，LY-333531等)、AGE抑制剂(例如，ALT946、匹马吉定、pyratoxanthine、N-phenacylthiazolium溴化物(ALT766)、EXO-226等)、活性氧清除剂(例如，硫辛酸等)和大脑血管扩张剂(例如，泰必利、美西律等)。

高脂血症治疗药物的例子包括HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，帕伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、阿伐他汀、氟伐地汀、非诺贝特、西立伐他汀、伊伐他汀、ZD-4522或它们的盐(例如，钠盐、钙盐、等)等等)、贝特类化合物(例如，苯扎贝特、苄氯贝特、比尼贝特、cyprofibrate、克利贝特、氯苯丁酯、降固醇酸、依托贝特、非诺贝特、吉非贝齐、降脂吡醇、吡贝特、氯烟贝特、氯苯氧基甲基丙酸丙酯、羟乙茶碱安妥明等)、鲨烯合成酶抑制剂(例如，WO97/10224中描述的化合物(例如，N-[[(3R，5S)-L-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并噁嗪-3-基]乙酰基)哌啶-4-乙酸、等等)、ACAT抑制剂(例如，阿伐麦布、eflucimibe等)、阴离子交换树脂(例如，消胆胺等)、丙丁酚、烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯、烟酸戊四醇酯等)、二十五酸乙酯、植物甾醇(例如，大豆甾醇、γ-谷维素等)，等等。

抗高血压剂的例子包括血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，甲巯丙脯酸、依那普利、地拉普利等)、血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯、氯沙坦、依普沙坦、缬沙坦、替米沙坦、依贝沙坦、他索沙坦等)、钙拮抗剂(例如，马尼地平、尼非地平、尼卡地平、氨氯地平、依福地平等)、钾通道开启剂(例如，左克罗卡林、L-27152、AL 0671、NIP-121等)、可乐宁等等。

抗肥胖剂的例子包括中枢的抗肥胖药(例如，右旋酚氟拉明、苯氟拉明、苯丁胺、西布茶明、安非泼拉酮、右旋安菲他明、氯苯咪吲哚苯丙醇胺、氯苄苯丙胺等)、胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他等)、β³激动剂(例如，CL-316243、SR-58611-A、UL-TG-307、SB-226552、AJ-9677、BMS-196085、AZ-40140等)，肽类减食欲剂(例如，瘦素、CNTF(纤毛亲神经因子)等)、缩胆囊素激动剂(例如，林替曲特、FPL-15849等)等等。

利尿剂的例子包括黄嘌呤衍生物(例如，水杨酸钠和可可碱、钙水杨酸盐和可可碱等)、噻嗪类制剂(例如，乙噻嗪、环戊甲噻嗉、trichloromethyazide、双氢氯噻嗪、双氢氟噻嗪、苄氢氯噻嗪、戊氟噻嗪、多噻嗪、甲氯噻嗪等)、抗醛固酮制剂(例如，螺甾内酯、氨苯喋啶等)、碳酸脱水酶抑制剂(例如，乙酰唑胺等)、氯苯磺胺制剂(例如，氯噻酮、强速尿灵、吲达帕胺等)、阿佐酰胺、异山梨醇、依他尼酸、吡咯他尼、布美他尼、呋塞米等等。

抗血栓剂的例子包括肝素(例如，肝素钠、肝素钙、dalteparin钠等)、华法令(例如，华法令钾等)、抗凝血酶药物(例如，aragatroban等)、溶解血栓剂(例如，尿激酶、替来激酶、阿替普酶、那替普酶、孟替普酶、帕米普酶等)、血小板聚集抑制物(例如，盐酸噻氯匹定、西洛他唑、二十五酸乙酯、贝前列素钠、盐酸沙格雷酯等)等等。

该活性成分优选糖尿病治疗药物，更优选双胍，特别优选二甲双胍或其盐(优选盐酸二甲双胍)。

本发明的片芯中该活性成分的量为，例如，在每100重量份的本发明的片芯中占0.1-100重量份，优选1-99重量份。

本发明的片芯优选是包含活性成分(优选治疗糖尿病的药物，更优选双胍，特别优选盐酸二甲双胍)的片剂。该片形可以任意为丸形、锭、椭圆形等。该片可根据药物制剂领域的常规应用的方法制备，例如混合活性成分与前述添加剂或将其制粒，然后在混合后模压所获得的混合物或颗粒。

此处，使用例如混合器进行混合，比如V-型混合器，翻转混合器等，使用例如高速混合器制粒机、流化床制粒机-干燥机等进行制粒。对于模压，通常在5-35kN/cm²的压力下使用单冲压片机、旋转压片机等进行冲压。

当包含于本发明片芯中的活性成分不是每天单次给予的药物时(例如，在每天给予两次或三次药物的情况下)包含所述活性成分的片芯优选是缓释制剂。

当包含于本发明的片芯内的盐酸吡格列酮和活性成分的混合稳定性较差时，可以使用前述的包衣基质等对包含活性成分的片芯进行包衣。

本发明的片芯更优选是包含双胍(优选盐酸二甲双胍)的缓释制剂(优选片剂)。作为这样的制剂，可提及例如WO99/47125中描述的控释药物片、WO99/47128中描述的双层控释给药系统、USP6340475中描述的控释口服药物等。

作为包含双胍的缓释制剂，

(1)使用半透膜层包衣的包含双胍的片剂，其包含乙酸纤维素(优选的乙酸纤维素的乙酰基含量为39.3-40％)、聚乙二醇(优选聚乙二醇400等)和三单乙酸甘油酯(所述的半透膜层可以具有一洞或孔)；

(2)混合包含含羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素2910、羟丙甲基纤维素2208和结晶纤维素的缓释组合物与双胍，然后模压该混合物，等等，所获得的片剂是优选的。

本发明的制备方法，根据已知的方法制备包衣。例如，使用包膜设备进行包衣。

此外，包衣后所得的每100重量份的包衣制剂中，本发明的片芯通常占50-99重量份，优选70-99重量份，更预选70-98重量份。

而且，根据本发明的制备方法获得的“盐酸吡格列酮包衣制剂”(此后有时简称为本发明的包衣制剂)可为了改善包衣制剂的制剂强度、颜色等目的而进行包衣。可根据已知的方法和应用例如前述的包衣基质等进行这样的包衣。

作为本发明的包衣制剂的剂型，可提及例如片剂、胶囊、颗粒、粉末、锭剂等。包衣制剂的剂型优选是片剂。片形可以任意选自九形、锭、椭圆形等。此外，可在片剂上印有记号或字母用以识别，并可使用分离线便于分离。

本发明的包衣制剂中活性成分的量通常为每100重量份的包衣制剂的，例如0.01-99重量份，优选0.1-99重量份。特别地，当活性成分为双胍(优选盐酸二甲双胍)时，包衣制剂中双胍的量通常为每100重量份的包衣制剂的，例如5-98重量份，优选15-96重量份。

在本发明的包衣制剂中盐酸吡格列酮的量通常为每100重量份的包衣制剂的，例如0.01-25重量份，优选0.01-15重量份，更优选0.5-15重量份。

本发明的包衣制剂可以口服且安全地施用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人，等等)。

本发明的包衣制剂的优势在于该制剂中盐酸吡格列酮的溶解性质等特征，并适用作预防或治疗如下疾病的药物：比如糖尿病(例如，1型糖尿病、2型糖尿病、妊娠糖尿病等)、高脂血症(例如高甘油三酸酯血症、高胆固醇血症、低-HDL-血症、餐后高脂血症等)、葡萄糖耐量降低[IGT(ImpairedGlucose Tolerance)]，糖尿病并发症[例如、神经病变、肾病、视网膜病、白内障、大血管病变、骨量减少、高渗性糖尿病昏迷、传染病(例如，呼吸道感染、尿道感染、胃肠道感染、皮肤软组织感染、下肢感染等)，糖尿病性坏疽、口干燥症、听觉减退、脑血管疾病、外周血液循环疾病等]、肥胖症、骨质疏松症、恶病质(例如，癌性恶病质、结核性恶病质、糖尿病性恶病质、血液疾病性恶病质、内分泌疾病性恶病质、传染病性恶病质或由于获得性免疫缺陷综合征而导致的恶病质)、脂肪肝、高血压、多囊卵巢综合征、肾病(例如，糖尿病性肾病综合征、肾小球肾炎、肾小球硬化症、肾病综合征、高血压性肾小球硬化症、肾终末期疾病等)、肌肉萎缩症、心肌梗塞、心绞痛、脑血管意外(例如，脑梗塞、大脑卒中)、胰岛素耐受性综合征、综合征X、高胰岛素血症、高胰岛素血症诱发的感觉障碍、肿瘤(例如，白血病、乳腺癌、前列腺癌、皮肤癌等)、过敏性肠综合征、急性或慢性腹泻、炎症[例如，阿尔茨海默病、慢性类风湿性关节炎、变形性脊椎炎、变形性骨关节炎(osteoarthritis cleformans)、lumbagor痛、痛风、术后或外伤性炎症、肿胀等等缓和、膝状神经节痛、咽喉炎、膀胱炎、肝炎(包括非醇性steatohepatitis)、肺炎、胰炎、炎性肠症、溃疡性结肠炎等]、内脏肥胖综合征、动脉硬化(例如动脉粥样硬化)，等等。

本发明的包衣制剂还适用于二级预防上述各种疾病(例如，二级预防心血管病发作例如心脏梗塞等)和抑制疾病的进程(例如，抑制葡萄糖耐量降低发展成糖尿病，抑制糖尿病患者体内动脉硬化的进程)。

本发明包衣制剂的剂量是7.5-60mg/天，优选15-60mg/天，更优选15-45mg/天，该剂量是基于盐酸吡格列酮的量，对于成年人(体重60kg)而言的。

当使用包含活性成分的片芯获得本发明的包衣制剂时，该包衣制剂优选包含有效量的活性成分。例如，当该活性成分是双胍(优选二甲双胍)时，成年人(体重60kg)的有效量为125-2550mg/天，优选250-2550mg/天。

本发明的包衣可以与一种或多种药物联合，这些药物选自糖尿病的治疗药物、糖尿病并发症的治疗药物、高脂血症的治疗药物、抗高血压剂、抗肥胖剂、利尿剂、抗血栓剂等(此后有时简称为伴随药物(concomitantdrug))。作为这样的伴随药物，可使用上面例示的药物作为活性成分。本发明包衣制剂及伴随药物的施用时间没有限制，可以同时或在交错的时间给予施用对象。伴随药物的剂量可以基于临床应用的剂量而合适地确定。此外，本发明的包衣制剂和伴随药物的混合比例可根据施用对象、给药途径、目标疾病、病情、联合用药的情况等而合适地确定。例如，当施用对象是人时，伴随药物可以以每1重量份的包衣制剂的0.01至100重量份的量使用。

以此方法应用联合药物提供如下优势例如1)增强本发明的包衣制剂或联合药物的功能(对药物功能的协同作用)，2)降低本发明的包衣制剂或联合药物的剂量(与单独给药相比降低了药物剂量的作用)，3)降低本发明的包衣制剂或联合药物的继发作用，等等。

本发明还涉及“一种改善盐酸吡格列酮包衣制剂中盐酸吡格列酮溶出度方法，其包括，当制备所述制剂时，使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，其包含可溶于有机溶剂的包衣基质”。

制备盐酸吡格列酮包衣制剂时，使用本发明的制备方法可提供优势在于盐酸吡格列酮的溶解性质的包衣制剂。

本发明还涉及“根据本发明的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用转篮法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，100rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出”。本发明用到的溶出度测试根据日本药典第14版描述的方法进行。用作测试溶液的“盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)”可以根据已知的方法制备。用作测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液的量通常为900mL。

“根据本发明的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用转篮法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，100rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出”可以口服且安全地施用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人，等等)，作为本发明前述的包衣制剂，其中的目标疾病、剂量等与本发明前述的那些包衣制剂相同。

本发明还涉及“根据本发明的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用桨法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，50rpm，等等，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出”。本发明用到的溶出度测试根据日本药典第14版描述的方法进行。用作测试溶液的“盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)”可以根据已知的方法制备。用作测试溶液的盐酸-氯化钾缓冲液的量通常为900mL。

“根据本发明的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用桨法并以盐酸-氯化钾缓冲液(pH 2.0)作为测试溶液，37℃，50rpm，等等，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出”可以口服且安全地施用于哺乳动物(例如，小鼠、大鼠、兔、猫、狗、牛、马、猴、人，等等)，作为本发明前述的包衣制剂，其中的目标疾病、剂量等与本发明前述的那些包衣制剂相同。

本发明通过如下的参照实施例、参考实施例和实验性实施例进行了详细的解释，其不应被解释为限制性的。

作为用于下面实施例和参考实施例中的制剂添加剂(例如，D-甘露醇、玉米淀粉、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、结晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇6000、氧化钛)，应用能达到日本药典第14版标准的添加剂。

实施例

实施例1

将聚乙烯吡咯烷酮(K-30)(18.9g)、聚乙二醇6000(3.6g)和盐酸吡格列酮(7.5g，平均粒径12μm)分散于乙醇(170g)中形成包衣溶液。

将格华止XR片(商品名)(300g)(包含500mg的盐酸二甲双胍的缓释片)(由Bristol-Myers Squebb制造)填入膜包衣设备(Hicoater-Mini，FreundIndustrial Co.Ltd)中并在80℃的入口温度下使用前述包衣溶液进行包衣(喷速1.0g/分钟)，得到包含500mg盐酸二甲双胍/16.53mg盐酸吡格列酮的包衣制剂。

实施例2

将羟丙基纤维素(26.4g，Grade L，Nippon Soda Co.，Ltd.)、聚乙二醇6000(1.32g)、氧化钛(2.64g)和盐酸吡格列酮(16.5g)分散于乙醇(297g)中形成包衣溶液。

将参考实施例1中所得片剂(300g)填入膜包衣设备(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd)中并在60℃的入口温度下使用前述包衣溶液进行包衣，得到每片重260mg的包衣制剂。

实施例3

将羟丙基纤维素(26.4g，Grade SSL，Nippon Soda Co.，Ltd.)、聚乙二醇6000(1.32g)、氧化钛(2.64g)和盐酸吡格列酮(16.5g)分散于乙醇(297g)中形成包衣溶液。

将参考实施例1中所得片剂(250g)填入膜包衣设备(Hicoater-Mini，Freund Industrial Co.Ltd)中并在60℃的入口温度下使用前述包衣溶液进行包衣，得到每片重259.7mg的包衣制剂。

参考实施例1

将D-甘露醇(2176g)和玉米淀粉(918g)注入流化床制粒机-干燥器(FO-3S，由POWREX CORPORATION制备)中并在喷雾包含羟丙基纤维素(102g)水溶液(1700g)的同时制粒，经随后的干燥步骤得到颗粒。结晶纤维素(160.2g)和硬脂酸镁(32g)加入所得制粒粉末(3012g)中并混合。所得制粒粉末混合物经压片机(Correct 19K，由Kikusui Seisakusho Ltd.制备)(片剂大小：8.5mm，压制压力9KN/冲)压制获得每片重244mg的片剂。

实验性实施例1

通过转篮法(100rpm)并以0.3M盐酸-氯化钾缓冲液(900mL，37℃，pH2.0)评价了前述实施例1中获得的包衣制剂的盐酸吡格列酮的溶出性。结果示于表1。

[表1]盐酸吡格列酮的溶出度(％)

时间	15分钟	30分钟	45分钟	60分钟
					实施例1	69.3	77.7	85.5	91.4

如表1所示，通过本发明的制备方法获得的包衣制剂显示了盐酸吡格列酮的出色的溶出性。

实验性实施例2

通过桨法(50rpm))并以0.3M盐酸-氯化钾缓冲液(900mL，37℃，pH 2.0)评价了前述实施例2和实施例3中获得的包衣制剂的盐酸吡格列酮的溶出性。结果示于表2。

[表2]盐酸吡格列酮的溶出度(％)

时间	15分钟	30分钟	45分钟	60分钟
					实施例2实施例3	6972	9397	9999	101100

如表2所示，通过本发明的制备方法获得的包衣制剂显示了盐酸吡格列酮的出色的溶出性。

工业实用性

通过本发明的制备方法获得的包衣制剂适用作用于糖尿病等的药物，优势在于该制剂盐酸吡格列酮的溶出性等特征。

Claims (11)

1.一种包衣制剂的制备方法，其包括使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含聚乙烯吡咯烷酮。

2.根据权利要求1的制备方法获得的包衣制剂。

3.权利要求1的制备方法，其包括对包含活性成分的片芯使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含聚乙烯吡咯烷酮。

4.权利要求3的制备方法，其中活性成分是糖尿病治疗药物。

5.权利要求4的制备方法，其中糖尿病的治疗药物是双胍。

6.权利要求5的制备方法，其中双胍是盐酸二甲双胍。

7.权利要求1的制备方法，其中有机溶剂是醇或酮。

8.权利要求1的制备方法，其中有机溶剂是乙醇。

9.一种改善盐酸吡格列酮包衣制剂中盐酸吡格列酮溶出度的方法，其包括，当制备所述制剂时，使用盐酸吡格列酮在有机溶剂中的分散液进行包衣，该分散液包含聚乙烯吡咯烷酮。

10.根据权利要求1的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用转篮法并以pH2.0的盐酸-氯化钾缓冲液作为测试溶液，37℃，100rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出。

11.根据权利要求1的制备方法获得的包衣制剂，其显示在溶出度测试中，使用桨法并以pH2.0的盐酸-氯化钾缓冲液作为测试溶液，37℃，50rpm，15分钟内至少50％的盐酸吡格列酮溶出。