CH675241A5

CH675241A5 -

Info

Publication number: CH675241A5
Application number: CH965/88A
Authority: CH
Inventors: Braham Shroot; Jacques Eustache; Jean-Michel Bernardon
Original assignee: Cird
Priority date: 1984-09-19
Filing date: 1985-09-18
Publication date: 1990-09-14
Also published as: NL192878B; DE3546907C2; JPH0784437B2; CH665841A5; GB8727803D0; NL192878C; ES547750A0; AU578310B2; GR852270B; LU85544A1; IT8522180A0; ATA42192A; FR2570377B1; CA1256862A; PT81132A; IT1209663B; SE461466B; GB2164648A; ES8608487A1; FR2570377A1

Description

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Description

La présente invention se rapporte à de nouveaux composés aromatiques utilisés comme intermédiaires de synthèse dans la préparation de certains composés hétérocycliques aromatiques décrits dans le brevet suisse No. 665 841.6. Ces composés hétérocycliques aromatiques se caractérisent par un profil biologique les apparentant aux composés connus sous la dénomination de «rétinoïdes» dont les représentants les plus connus sont les acides trans et cis-rétinoïques (trétinoïne et isotrétinoïrie) et l'étrétina-te.

Par rapport aux rétinoïdes, les composés hétérocycliques aromatiques susmentionnés, du fait de leur structure, présentent une meilleure stabilité à la lumière et à l'oxygène et par ailleurs, une activité renforcée dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique ainsi qu'une activité anti-tumorale. En outre, ces produits peuvent être utilisés dans ie traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire.

Ces composés trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies.

Compte-tenu de ieur structure chimique et de leur activité, lesdits composés hétérocycliques aromatiques seront désignés ci-après sous la dénomination de «Hétéro-différines».

Les hétéro-différines peuvent être représentées par la formule générale suivante:

dans laquelle:

Ri représente:

<iî -ch3

(ii) -CH2OH

(iii)-Ç-R3 O

R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyaikyle ou R3 représente le radical

\r"

f et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un hété-rocycle,

R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3,

Ar représente un radical aromatique correspondant à l'une des formules suivantes:

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(a)

Cb)

(A)

(B)

Z étent O ou S

(c)

(C)

R5 représentant un radical alkyle inférieur et

(d)

(D)

Rß représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.

Y représente CH ou un atome d'azote, et

X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N Re, Re représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur,

sous réserve d'une part que lorsque Y représente CH et X représente un atome d'oxygène ou de soufre, Ar est différent d'un radical de formule (C) dans laquelle R5 = -CH3 et d'autre part que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent d'un radical de formule (C) ou de formule (D) dans laquelle R6 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.

Par radical alkyle inférieur on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone, notamment un radical méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle.

Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant 2 ou 3 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, et 2-hydroxypropyle.

Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical dérivé du glycérol, du pentaérythritol ou du mannitol.

Par radical alkoxycarbonyl inférieur on doit entendre un radical ayant une chaine alkyle namifié ou non, de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkoxycarbonyles inférieures préférs on peut citer: le radical méthoxy carbonyle, ethoxy carbonyle, isopropoxy carbonyle et tert-butoxy carbonyle.

Lorsque les radicaux r et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci peut être un radical pipéri-

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Lorsque le radical R7 représente un radical cycloalkyle, celui-ci est de préférence un radical cyclo-hexyle, 1-méthyl cyclohexyle ou adamantyle.

Selon une forme de réalisation particulière, les Hétéro-différines répondent à la formule générale suivante:

(II)

dans laquelle: Ri représente

-C-R Il 3 O

R3 représentant

- N-^

\r"

R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical -CH3 ou -CH2CH2OH

f et r" identiques ou différents représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou pris ensemble forment un cycle morpholino Y représente CH ou un atome d'azote, et

X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène, ou N-Rs, Rs étant un atome d'hydrogène, le radical -CH3 ou -CO2 tert-butyle.

(III)

dans laquelle:

R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Y représente CH ou un atome d'azote, et

X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-Ra, R8 étant un atome d'hydrogène ou le radical -CO2 tert-butyle.

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Y

(IV)

R.

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dans laquelle:

FU représente un atome d'hydrogène ou un radical -CH3 Rß représente le radical -CH3 ou C10H21

R7 représente le radical tert-butyle, diméthyl-1,1 décyle ou adamantyle Y représente C ou un atome d'azote, et

X représente un atome de soufre, un atome d'oxygène ou N-Rs, Rs étant un atome d'hydrogène.

Diverses méthodes peuvent être envisagées pour l'obtention des composés de formule (I). Certaines d'entre-elles font appel à l'emploi, à titre de composés intermédiaires de synthèse, de composés de formule

R6 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, et Q est OH ou Cl.

La présente invention a par conséquent pour objet ies composés ci-dessus, un procédé pour leur préparation (ce procédé est défini à la revendication 4), de même que leur utilisation à titre de produits intermédiaires de synthèse pour la préparation de certains des composés de formule (I) décrits plus haut notamment de ceux dans lesquels Ar représente le radical de formule (D). —

Parmi les méthodes d'obtention des composés de formule (I), on peut en particulier mentionner les suivantes:

A) Première méthode (Schéma I)

Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1 ) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (2) portant un radical amino en position 4 et un radical amino, hydroxy ou thio en position 3.

Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote.

dans laquelle: Ar représente le radical

R.

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Schéma I

Q +

CD

HX S

r,

0

2 (2)

J

Ar

(3)

Q = OH ou Cl X = NH, OouS

B) Deuxième méthode (Schéma II)

Cette méthode consiste à faire réagir le dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un ester d'acide carboxylique aromatique de formule (4) portant en position 4 un radical méthyle et un groupe amino, hydroxy ou thio en position 3. Le composé intermédiaire obtenu (5) est ensuite soumis à une bromation conduisant au dérivé bromo méthylé en position 4 (6). Après réaction d'une triaryl ou trialkyl-phosphine, d'un triaryl ou trialkylphosphite, ou bien d'un oxyde d'arylphosphine on obtient le composé (7) qui est alors cyclisé en composé de formule (8).

Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CH.

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Schéma II

Ar

O

(D

(5)

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A1Œ2

(2)

(7)

Ar

Q = OH. ou Cl

X = NH, O ou S

+

Ai = -P (V)3 Br~ V étant un alkyle ou un aryle ou -P- (W)2, W étant un aryle, un alkoxy ou un aryloxy.

O Selon cette dernière méthode la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du composé (7) au composé (8) est effectuée en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hy-drure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicy-cloundécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le di-isopropy ami-dure de lithium. La température de la réaction est comprise entre -10°C et +150°C et on peut utiliser, comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthyl formamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétrahydrofu-ranne (THF) entre 0°C et 80°C en utilisant la triéthylamine ou le DBU comme base.

La réaction de bromation, c'est-à-dire, l'obtention des composés de formule (§) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séchés, la température étant de préférence comprise entre 70°C et 90°C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle.

La réaction d'acylation suivie d'une cyclisation déshydratante selon le schéma I ainsi que la réaction d'acylation selon le schéma II est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement

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NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant un composé de formule CL) sous forme de chlorure d'acide (Q=CI) en présence d'une amine tertiaire.

La réaction de cyclisation déshydratante selon le schéma I est de préférence effectuée au moyen d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène sulfonique au reflux du solvant de préférence le xylè-ne.

Les esters obtenus selon les méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en divers analogues faisant l'objet des significations (i) à (iii), du radical Ri.

Ainsi la saponification de ces esters donne les acides correspondants. Ceux-ci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédemment. La réduction des esters, aldéhydes ou amides par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et aminés correspondants.

Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'amines organiques lorsque les composés de formule (I) se présente sous forme acide libre, soit de sels d'acides minéraux ou organiques lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme amine libre.

On donne ci-après, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant.

Exemple 1

2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.

a) 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle.

Dans 20 ml de THF sec on ajoute successivement 1,80 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, 1,11 g (1,5 ml, 11 mmol) de triéthylamine et 2,20 g (11 mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle. On agite 2 heures à 20°C, jette dans l'eau (100 ml), et extrait avec du dichlorométhane (3x100 ml). On sèche la phase organique et évapore. On purifie ensuite par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On recueille le produit présentant un Rf=0,35 (éluant: dichlorométhane). On évapore les solvants et obtient ainsi le 3-(p-tert-Butylbenzoylthio)-4-méthyl benzoate de méthyle (3,08 g, 90%).

b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butyibenzoylthio) benzoate de méthyle.

2,80 g de l'ester obtenu à l'exemple 1 (a) sont dissous dans 20 ml de tétrachlorure de carbone sec, au reflux. On ajoute 20 mg de peroxyde de benzoyle et, par portions, 1,45 g (8,15 mmol) de N-bromosuccinimi-de. On chauffe à reflux pendant 10 heures, ajoute 0,145 g (0,8 mmol) de N-bromosuccinimide, et chauffe encore 4 heures à reflux. On évapore les solvants et purifie grossièrement le résidu par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi un mélange de 3 produits présentant des Rf=0,35; 0,40; 0,45 (éluant: dichlorométhane). Ces produits sont, par ordre de polarité décroissante: le produit de départ, le produit monobromé et le produit dibromé. Ce dernier est éliminé par Chromatographie («Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%).

On obtient ainsi une huile (3,20 g) contenant environ 80% d'ester désiré et environ 20% de produit de départ.

c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.

Dans 20 ml de THF, on dissout 3,10 g du mélange obtenu à l'exemple 1 (b) et 1,85 g (7 mmol) de triphényl-phosphine. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures, puis on refroidit et ajoute goutte à goutte 1,06 g (7 mmol) de diazabicycloundécène (DBU). Lors de l'addition de chaque goutte on observe l'apparition transitoire d'une couleur jaune foncé. A la fin de l'addition, on observe un léger précipité. On chauffe à 50°C pendant 15 minutes, verse dans l'eau (100 ml), extrait avec du dichlorométhane (3x100 ml), sèche et évapore les solvants. Le produit désiré.est obtenu par Chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%). Le solide obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,60 g, 62% à partir de l'ester obtenue en 1 (a)).

F: 155°C; Rf = 0,70 (éluant: mélange de dichlorométhane (20%) et d'hexane (80%)).

Exemple 2

Acide 2-(p-tert-Butyl-phényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique 1,2 g (3,7 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 1 (c) sont mis en suspension dans 100 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol. On chauffe 4 heures à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait avec de l'éther éthylique (3x100 mi), sèche et évapore. Le solide obtenu est recristallisé dans l'acétonitril. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylique. (1,05 g; 91%).

F: 318°C. Rf=0,7 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)).

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Exemple 3

2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle.

a) 4-Méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio)benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 1(a), en partant de 1,83 g (10 mmol) de 3-mercapto-4-méthyl benzoate de méthyle, de 1,5 ml de triéthylamine et de 2,76 g (11 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-té-traméthyl-2-naphtoyle, on obtient le- 4-méthyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphthoyl-thio) benzoate de méthyle (3,50 g; 88%).

F: 120°C. Rf=0,7 (en utilisant comme éluant le dichlorométhane).

b) 4-Bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-(5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio)benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 3,30 g (8,3 mmol) de l'ester obtenue à l'exemple 3(a), de 1,48 g (8,3 mmol) de N-bromosuccinimide, et de 20 mg de peroxyde de benzoyle, on obtient, après Chromatographie («Waters» prep 500, colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane (60%) et d'hexane (40%)), un mélange contenant environ 10% de produit de départ et 90% de 4-bromométhyl-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio) benzoate de méthyle (2,50 g).

c) De manière analogue à l'exemple 1 (c), en partant de 2,40 g du mélange obtenu en 3(b) et de 1,6 g de triphénylphosphine, dans 15 ml de THF, on obtient, après reflux de 6 heures, un sel de phosphonium qui est immédiatement traité par 0,9 ml de DBU. Après traitement de manière analogue à l'exemple 1 (c) et après Chromatographie (colonne de silice, éluant: mélange de dichlorométhane 30% et d'heptane 70%) on obtient le 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophènecarboxylate de méthyle (1,50 g 50% à partir de l'ester obtenue en 3a)).

F: 170°C, Rf=0,8 (éluant: dichlorométhane)

Exemple 4

Acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique.

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,10 g (2,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 3(c), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)thiophène carboxylique (0,99 g, 93%).

F: 297°C, Rf=0,7 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)).

Exemple 5

2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.

a) 3-(p-tert-Butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (a), à partir de 3,30 g (20 mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de triéthylamine (2,20 g, 22 mmol) et de chlorure de p-tert-butylbenzoyle (3,90 g, 20 mmol) dans 40 ml de THF, on obtient le 2-(p-tert-butylbenzoyloxy)-4-méthyl benzoate de méthyle (5,30 g, 81%).

Rf=0,45 [éluant: mélange éther éthylique (30%) et hexane (70%)].

b) 4-Bromométhyl-3-(p-tert-butylbenzoyloxy) benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (b), à partir de 1,60 g (5 mmol) de l'ester obtenu en 5(a), de 1,30 g de N-bromosuccinimide et de peroxyde de benzoyle (10 mg), dissous dans 5 ml de tétrachlorure de carbone et portés à reflux sous azote pendant 20 mn, on obtient, après Chromatographie (HPLC, colonne «ZORBAX SIL», éluant: mélange dichlorométhane (80%), hexane (20%)), le 4-bromométhyl-3(p-tert-bu-tylbenzoyloxy) benzoate de méthyle (0,94 g, 46%).

F: 107°C, Rf=0,40 (éluant: mélange d'éther éthylique (30%) et d'hexane (70%)).

c) 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 1 (c), en partant de 0,52 g (1,30 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(b), et de triphénylphosphine (0,40 g) dans 2 ml de THF, on obtient, après chauffage à reflux pendant 4 heures sous azote, puis traitement au DBU (0,30 g) pendant 15 minutes à 20°C puis 15 minutes à reflux, l'ester désiré brut. Après purification [HPLC, colonne »ZORBAX SIL», éluant: mélange éther diisopropylique (10%), heptane (90%)], on obtient le 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle (0,35 g, 87%).

F: 148°C, Rf=0,55 (éluant: mélange éther éthylique (30%), heptane (70%)).

Exemple 6

Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.

0,30 g (1 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 5(c) sont dissous dans 10 ml d'éthanol. On ajoute 2 ml de potasse (5N), et chauffe 2 heures à 50°C. Le précipité obtenu est dissous par addition d'eau (30 ml), et on ajoute 10 ml d'acide chlorhydrique (N). On extrait avec 150 ml d'éther éthylique, lave à l'eau jusqu'à pH=6 et évapore. On obtient un résidu qui est séché et dissous dans du THF (20 ml). Par évaporation du THF, on obtient l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique (0,28 g, 98%).

F: 294°C, Rf=0,60 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)).

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Exemple 7

2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle.

a) 5'-Méthoxy-carbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate.

De manière analogue à l'exemple 5(a), à partir de 3,32 g (20 mmol) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, et de 5,51 g (22 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphthoyle, on obtient le 5-méthoxycarbonyl-2'-méthylphényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate (7,10 g, 93%).

F: 159°C, Rf= 0,6 (éluant: mélange éther éthylique (50%), hexane (50%)).

b) 2'-Bromométhyl-5'-méthoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate.

De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,33 g (3,5 mmol) d'ester obtenu en 7(a), on obtient le 2'-bromométhyl-5'-méthoxycarbonyl-phenyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoate (1,00 g, 62%).

F: 119°C, Rf=0,4 (éluant: mélange éther éthylique (30%), hexane (70%)).

c) De manière analogue à l'exemple 5(c), à partir de 0,76 g (1,66 mmol) d'ester obtenu en 7(b), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl-6-benzo(b)furannecarboxylate de méthyle (0,51 g, 85%).

F: 112°C, Rf=0,55 (éluant: éther éthylique (30%), heptane (70%)).

Exemple 8

Acide2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 6, 3,00 g (8,3 mmol) de l'ester obtenu en 7(c), sont traités par 200 ml d'une solution de soude dans le méthanol (2N). Après 4 heures de chauffage à reflux, on évapore, verse dans l'eau (100 ml), acidifie pH 0 avec de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'éther (3x100 ml), sèche et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzo(b)furannecarboxylique (2,30 g, 80%).

F: 280°C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).

Exemple 9

1 -tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indoiecarboxylate de méthyle.

a) 3-(p-tert-Butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle.

3,30 g (20 mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle dissous dans 40 ml de THF, sont traités à 0°C par 3,9 g (20 mmol) de chlorure de p-tert-butylbenzoyle, en présence de 2,2 g (20 mmol) de triéthylamine. Après 2 heures, on ajoute 100 ml d'eau, et le précipité obtenu est recueilli et lavé à l'eau (3x100 ml). On sèche sous vide et recristallise dans le tétrachlorure de carbone.

On obtient ainsi le 3-(p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle (5,70 g, 88%).

F: 193°C, Rf=0,85 (éluant: éther éthylique).

b) 3[-N-(tert-ButoxycarbonyI)-p-tert-butylbenzamido]-4-méthyl benzoate de méthyle.

0,97 g (3 mmol) d'ester obtenu en 9(a) sont dissous dans 5 ml de THF et 1 ml de DMF. On ajoute 100 mg d'hydrure de sodium (80% dans l'huile, 3,3 mmol) et agite pendant 1 heure. On ajoute ensuite 0,72 g de di-carbonate de ditertbutyle et agite 2 heures à 20°C. On verse ensuite dans de l'eau (100 ml), extrait avec du dichlorométhane (3x50 ml), évapore et sèche. On recristallise le résidu obtenu dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)-4-méthyl benzoate de méthyle (1,10 g, 86%).

F: 153°C, Rf=0,5 (éluant: mélange éther éthylique (5%), dichlorométhane (95%)).

c) 4-Bromométhyl-3-(tert-butoxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.

4,30 g (10 mmol) de l'ester obtenu en 9(b) sont traités par 1,80 g (10 mmol) de N-bromo-succinimide et 20 mg de peroxyde de benzoyle, pendant 2 heures dans le tétrachlorure de carbone à reflux. On ajoute 0,20 g de N-bromosuccinimide et chauffe à reflux pendant 1 heure. Le solvant est évaporé et on filtre de mélange sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en utilisant comme éluant un mélange de chloroforme (90%) et d'hexane (10%). Après chromotographie («Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (10%), dichlorométhane (20%), hexane (70%)), on obtient le 4-bromométhyi-3-(tert-bu-toxycarbonyl-p-tert-butylbenzamido) benzoate de méthyle (3,60 g, 71%).

F: 135°C, Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane).

d) 1-tert-Butoxycarbonyl-2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylate de méthyle.

3,30 g (6,5 mmol) de l'ester obtenu en 9(c) sont dissous dans 20 ml de THF. On ajoute 2,05 g (7,8 mmol) de triphénylphosphine et chauffe à reflux 6 heures. On refroidit à 20°C et ajoute 1,17 ml (7,8 mmol) de DBU. On chauffe 30 minutes à reflux, verse dans l'eau (100 ml), acidifie à pH 0 avec une solution d'acide chlorhydrique concentré, extrait avec du dichlorométhane (3x100 ml). Après lavage à l'eau jusqu'à neutralité et séchage, on évapore. Le résidu obtenu est dissous dans le dichlorométhane et grossièrement purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm). On évapore les solvants et recristallise dans le cyclohexane. On obtient ainsi le 1-tert-butoxycarbonyI-2-(p-tert-butyIphényl)-6-indolecarboxyla-te de méthyle (1,60 g, 61%).

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CH 675 241 A5

F: 167°C, Rf=0,7 (éluant: éther éthylique (50%), hexane (50%)).

Exemple 10

Acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique.

1,25 g (3,1 mmol) de l'ester obtenu en 9(d) sont agités pendant 2 heures avec 100 ml de soude dans le méthanol (2N), au reflux. On évapore,-reprend par l'eau (100 ml), extrait à l'éther éthylique (3x100 ml), acidifie la phase aqueuse à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique N. On extrait à l'éther (3x100 ml), sèche et évapore la phase organique. Le résidu obtenu est recristallisé dans Pacétonitrile. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-6-indolecarboxylique (0,75 g, 84%).

F: 29°C, Rf=0,5 (éluant: mélange de dichlorométhane (80%) et de méthanol (20%)).

Exemple 11

1-tert-Butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle.

a) 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) 4-méthyl benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 9(a), on obtient, à partir de 4,95 g (30 mmol) de 3-amino-4-méthyl benzoate de méthyle et de chlorure de 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl) naphtoyle (7,50 g, 30 mmol), le 3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)4-méthyl-benzoate de méthyle (9,65 g, 93%).

F: 159°C, Rf=0,75 (éluant: mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%)).

b) 3-[N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)]4-méthyl benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 9(b), on obtient, à partir de 9,85 g (26 mmol) de l'ester obtenu en 11 (a), le -3-[N-tert-Butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)]4-méthyl benzoate de méthyle (8,50 g, 67%).

F: 132°C, Rf=0,8 (éluant: éther éthylique).

c) 4-BromométhyI-3-[N-tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)] benzoate de méthyle.

7,75 g (17,3 mmol) d'ester obtenu en 11 (b) sont traités par 3,08 g de N-bromosuccinimide et 40 mg de peroxyde de benzoyde dans 40 ml de tétrachlorure de carbone, à reflux, pendant 20 heures. On évapore à sec, filtre sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en éluant avec du dichlorométhane. On évapore les solvants et purifie le résidu par Chromatographie («Waters» Prep 500, colonne de silice, éluant: mélange éther éthylique (5%) dichlorométhane (15%), et d'hexane (80%). On obtient ainsi un mélange contenant 20% de produit de départ et 80% de 4-bromométhyl-3-[N-(tert-butoxycarbonyl-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)] benzoate de méthyle (7,2 g).

d) 7,10 g du mélange obtenu en 11 (c) sont dissous dans 40 ml de THF et traités par 3,20 g (12 mmol) de triphénylphosphine. On chauffe 4 heures à reflux, refroidit et ajoute 1,80 g (12 mmol) de DBU. On agite 2 heures à 20°C. Après traitement de manière analogue à 9(d) on obtient le 1-tert-butoxycarbonyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indole carboxylate de méthyle [3,80 g, 56% à partir de l'ester obtenu en 11 (b)].

F: 162°C, Rf=0,6 (éluant: dichlorométhane).

Exemple 12

Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)6-indolecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 10, en partant de 3,40 g (7,3 mmol) de l'ester obtenu en 11 (d), on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique (2,30 g, 90%).

F: 215°C, Rf=0,6 (éluant: mélange méthanol (20%), dichlorométhane (80%)).

Exemple 13

2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylatede méthyle.

1,60 g (4,6 mmol) d'acide obtenu à l'exemple 12, sont dissous dans 50 ml de méthanol. On ajoute 0,5 ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à reflux pendant 8 heures. On évapore le méthanol, reprend par du dichlorométhane (200 ml) et lave avec une solution de bicarbonate de sodium. On recueille la phase organique, sèche et évapore. Le résidu est purifié par passage à travers une courte colonne de silice (5x10 cm) en éluant avec du dichlorométhane. On obtient ainsi le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphthyl)-6-indolecarboxylate de méthyle (1,60 g, 96%).

F: 202°C, Rf=0,5 (éluant: mélange d'éther éthylique (50%), et d'heptane (50%)).

Exemple 14

1 -Méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylate de méthyle.

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CH 675 241 A5

1,40 g (3,8 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple 13, sont dissous dans 20 ml de THF sec, et traités par 0,14 g (4,6 mmol) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile). On agite pendant 1 heure et ajoute 0,65 g (4,4 mmol) d'iodure de méthyle. On agite pendant 2 heures, puis verse dans l'eau (100 ml), extrait au dichlorométhane (3x100 ml). La phase organique est sèchée et évaporée. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'hexane. On obtient ainsi le 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecar-boxylate de méthyle (1,30 g, 91%).

F: 156°C, Rf=0,65 (éluant: mélange éther éthylique (50%), hexane (50%)).

Exemple 15

Acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique.

1,00 g (2,65 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 14, sont traités de manière analogue à l'exemple 12. On obtient ainsi, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 1-méthyl-2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-indolecarboxylique (0,90 g, 93%).

F: 256°C, Rf=0,8 (éluant: éther éthylique).

Exemple 16

2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.

a) 4-Amino-3-(p-tert-butylbenzamido)benzoate de méthyle.

1,65 g (10 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle et 1,10 g (11 mmol) de triéthylamine dans 150 ml d'éther éthylique sont traités goutte-à-goutte, à 0°C par 2,00 g (10 mmol) de chlorure de p-tert-butylben-zoyle. On laisse revenir à température ambiante et agite 1 h. On verse dans l'eau (100 ml), extrait au dichlorométhane (3x100 ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique et de cyclohexane. On obtient ainsi le 4-amino-3-(p-tert-butyl-benzamido) benzoate de méthyle (2,40 g, 73%).

F: 175°C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).

b) 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle.

2 g du produit obtenu en 16(a) sont dissous dans 100 ml de xylène, et on ajoute 20 mg d'acide p-toluène-sulfonique (monohydrate). On chauffe à reflux 16 heures, en éliminant l'eau au fur et à mesure de sa formation. On évapore alors le solvant, reprend par le dichlorométhane (100 ml), et lave avec une solution satureée de bicarbonate de sodium. La phase organique est sèchée, le solvant évaporé et le résidu purifié par passage sur une courte colonne de silice (5x10 cm), en éluant avec un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). Les solvants sont évaporés et le résidu recristallisé dans un mélange de cyclohexane et d'éther isopropylique. On obtient ainsi le 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecar-boxylate de méthyle (1,40 g, 74%).

F: 208°C, Rf=0,6 (éluant: éther éthylique).

Exemple 17

Acide 2-(p-tert-Butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique.

1,20 g (3,9 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 16(b) sont agités pendant 48 heures dans 75 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N). On évapore le méthanol et ajoute 100 ml d'eau. On extrait à l'éther éthylique puis acidifie à pH 4 avec une solution d'acide chlorhydrique (N). On extrait à l'éther éthylique (3x100 ml), sèche et évapore. On recristallise dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi l'acide 2-(p-tert-butylphényl)-5-benzimidazolecarboxylique (0,70 g, 61%).

F: 212°C, Rf=0,6 (éluant: mélange de méthanol (20%) et de dichlorométhane (80%)).

Exemple 18

2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylatede méthyle.

a) 4-Amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido) benzoate de méthyle.

De manière analogue à l'exemple 16(a), à partir de 2,70 g (16,2 mmol) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, et de 4,05 g (16,2 mmol) de chlorure de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoyle, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, le 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtamido)benzoate de méthyle (5,20 g, 84%).

F: 216°C, Rf=0,7 (éluant: éther éthylique).

b) De manière analogue à l'exemple 16(b), à partir de 5,00 g (13 mmol) de l'ester obtenu à l'exemple (18(a), on obtient le 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylate de méthyle (3,70 g, 78%).

F: 223°C, Rf=0,75 (éluant: éther éthylique).

Exemple 19

Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique.

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CH 675 241 A5

De manière analogue à l'exemple 17, à partir de 2,90 g (8 mmol) d'ester obtenu à l'exemple 18(b), traités par 150 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium dans le méthanol (2N) on obtient l'acide 2-(5,6,7,8-tétra-hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-5-benzimidazolecarboxylique (2,40 g, 86%).

F: 228°C, Rf=0,6 [éluant: mélange dichlorométhane (80%), méthanol (20%)].

Exemple 20

2-(5,6,7,8-Tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylatede méthyle.

a) 3-Hydroxy-4-nitro benzoate de méthyle.

Dans un ballon, on introduit 36,6 g (0,2 mole) d'acide 3-hydroxy-4-nitro benzoïque, 40 ml de méthanol et 5,4 ml d'acide sulfurique concentré. On chauffe à reflux durant 8 heures, évapore le milieu réaction-nel, reprend le résidu par l'eau, neutralise et extrait avec un litre d'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange hexane/cyclohexane (38,5 g, 97,7%).

F: 89°C, Rf=0,55 (éluant: éther éthylique (50%), hexane (50%)).

b) 4-Amino-3-hydroxy benzoate de méthyle.

Dans un ballon, on introduit 5,9 g (0,03 mole) de 3-hydroxy-4-nitrobenzoate de méthyle, 70 ml d'alccol, éthylique et 10,1 g (0,18 mole) de fer en poudre. On refroidit à 10°C et ajoute goutte à goutte 10 ml d'acide chlorhydrique concentré puis agite à température ambiante deux heures. On filtre le milieu réactionnel, évapore le filtrat. On reprend le résidu dans l'eau bicarbonatée/éther éthylique, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, puis évapore. On recristallise le solide obtenu dans un mélange cyclohexane/éther isopropylique (4,5 g, 90%).

F: 121°C, Rf=0,55 (éluant: éther éthylique).

c) Dans un ballon, on introduit 3,34 g (0,02 mole) de 4-amino-3-hydroxy benzoate de méthyle, 4,6 g (0,02 mole) de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque, 1,23 g (0,02 mole) d'acide borique et 200 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 30 heures et sépare l'eau formée avec un Dean-Stark. On évapore à sec, reprend par de l'eau bicarbonatée, et extrait au chlorure de méthylène. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. On purifie le produit par Chromatographie flash sur colonne de silice en éluant avec le chlorure de méthylène. On cristallise dans l'hexane (3,0 g, 41,3%).

F: 149°C, Rf=0,3 (éluant: mélange hexane (70%)/éther éthylique (30%)).

Exemple 21

Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolecarboxylique.

Dans un ballon, on introduit 2,5 g (6,88 mmoles) de l'ester obtenu en 20(c) dans 200 ml de soude métha-nolique (2M); on chauffe, é reflux 4 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentré, filtre le solide qui a précipité et sèche sur anhydride phosphorique. On recristallise alors, dans un mélange acétate d'éthyle/tétrahydrofuranne (1,5 g, 62,5%).

F: 310°C, Rf=0,7 (éluant: éther éthylique).

Exemple 22

Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.

a) Chlorure de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.

Dans un ballon, on indtroduit 6,98 g (20 mmoles) de l'acide obtenu à l'exemple 21 dans 100 ml de dichlorométhane anhydre. On ajoute 4 ml (20 mmoles) de dicyclohexylamine et agite pendant 2 heures à 20°C. On évapore les solvants et reprend par de l'éther anhydre. On filtre le sel ainsi obtenu (10,5 g) que l'on utilise tel quel.

Le sel est introduit dans un ballon et l'on ajoute 100 ml de dichlorométhane sec et 1,45 ml (20 mmoles) de chlorure de thionyle. On agite pendant 4 heures à 20°C, évapore à sec pour obtenir un solide blanc (7,25 g, 99%).

b) Morpholide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 1,05 ml (12 mmoles) de morpholine et 50 ml de dichlorométhane. On ajoute goutte à goutte 1,4 g (4 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dissous dans 50 ml de dichlorométhane. On agite pendant 2 heures à 20°C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants.

On recristallise dans l'éther isopropylique et obtient 1,2 g du composé attendu (72%). F: 149-150°C.

Exemple 23

Ethylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique.

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CH 675 241 A5

De manière analogue à l'exemple 22, à partir de 12 mmoles d'éthylamine, et de 4 mmoles du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22(a), on obtient Péthylamide de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé-thyl-2-naphtyl)-6-benzoxazole carboxylique (1,1 g, 74%).

F: 164—165°C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique).

Exemple 24

Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxa-zole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 6,4 ml (114 mmoles) d'éthylène glycol, 1,9 ml (23 mmoles) de pyridine et 50 ml de dichlorométhane. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 1,4 g (11 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 22(a), dissous dans 50 mi de dichlorométhane. On agite ensuite 2 heures à 20°C, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est rapidement chromatographié sur colonne de silice, en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane 90%/éther 10% (4,0 g; 91%).

F: 126-127°C.

Exemple 25

Alcool 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzoxazolyl méthylique.

Dans un ballon on introduit sous azote, 50 ml de THF, de 330 mg de LÌAIH4. On ajoute par petites quantités 2,0 g (5,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 20(c) et chauffe à reflux 1 heure.

On traite par une solution de tartrate double de sodium et potassium, filtre, et recueille la phase organique. On sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant un mélange de dichlorométhane (95%) et d'éther (5%). Le produit est recristallisé dans le cyclohexane (1 g, 52%).

F: 125—126°C.

Exemple 26

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphenylJ-6-benzimidazoie carboxylique.

a) Acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoïque.

Dans un ballon, on introduit 5,4 g (225 matome g) du magnésium en tournures, et 30 ml de THF. On ajoute goutte à goutte une solution de 48,3 g (150 mmoles) de 2-adamantyl-4-bromo anisole, et 6 ml (70 mmoles) de 1,2-dibromoéthaye dans 300 ml de THF.

On chauffe à reflux 2 heures, refroidit à -70°C et fait passer un courant de CO2 pendant une heure. On laisse remonter la température à 20°C, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et extrait avec de l'éther éthylique. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore.

On recristallise le solide obtenu dans l'acétate d'éthyle (3,7 g, 86%).

F: 238—239°C

b) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxy-benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 200 ml de chlorure de thionyle, et ajoute par petites quantités 35 g (122 mmoles) de l'acide obtenu ci-dessus. On chauffe à reflux jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse. On évapore à sec, reprend par 100 ml de benzène anhydre et évapore à sec. On obtient ainsi le chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoïque (37 g). F: 153-154°C que l'on utilise tel quel.

c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzamido]-benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 3,32 g (20 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diaminobenzoïque, 3,1 ml (22 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0°C une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (6,1 g, 20 mmoles), dans 100 ml d'éther éthylique. On laisse remonter la température à 20°C et agite 2 heures. On jette dans l'eau, décante la phase éthérée, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le solide obtenu est chauffé dans 100 ml d'éther isopropylique, au reflux pendant 15 mn. On laisse revenir à 20°C puis filtre. On obtient ainsi 7,4 g d'un solide blanc que l'on utilise tel quel pour la suite de la synthèse.

d) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamanty!)-4-méthoxyphényl]-5-benzimidazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 10,5 g (24 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 30 ml de xylène et 4,6 g (24

mmoles) d'acide p-toluénesulfonique.

On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution de bicarbonate de sodium saturée.

On filtre le solide qui est purifié par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène 95% et d'éther 5%. On évapore les solvants et obtient un solide blanc que l'on chauffe brièvement à reflux dans 400 ml d'acétate d'éthyle. On laisse refroidir et obtient ainsi l'ester attendu (8,7 g; 87%).

F: 257—258°C

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CH 675 241 A5

Exemple 27

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphenyl]-6-benzoxazole carboxylique.

a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(1 -adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 3,8 g (30 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzoï-que, 3,5 ml (25 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte 7 g (23 mmoles) de chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26(b) dissous dans 100 ml d'éther éthylique. On agite ensuite à 20°C pendant 4 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 8,5 g de produit qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

b) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1 -adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 8,5 g (20 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 400 ml de xylène et 3,7 g (20

mmoles) d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe à reflux pendant 12 heures en séparant l'eau formée. On évapore à sec, reprend le résidu par une solution saturée de bicarbonate de sodium et filtre le solide obtenu que l'on purifie par Chromatographie sur colonne de silice en utilisant comme éluant le dichlorométhane.

Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, on obtient 7,7 g (95%) de l'ester désiré. F: 183-184°C.

Exemple 28

Acide 2-[3-(1 -adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 6,4 g (15 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 27(b), et une solution de soude (16 g) dans 300 ml de THF et 50 ml d'eau.

On agite à température ambiante 72 heures, évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique N. On filtre le solide obtenu et lave à l'eau. Le solide est extrait par 7 litres d'acétate d'éthyle, sèche sur sulfate de magnésium puis évapore. Le solide est ensuite traité par 500 ml d'acétate d'éthyle, à reflux pendant 1 heure. On refroidit et filtre le solide (5,9 g, 95%). F: 312-314°C.

Exemple 29

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-décyclophényl]-6-benzoxazolecarboxylique.

a) 2-(1 -adamantyl)-4-bromodécyloxybenzène.

Dans un ballon, on introduit 3,2 g (104 mmoles) d'hydrurede sodium (80% dans l'huile) et 100 ml de N,N-diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 2-adamantyl-4-bromophénol (29 g, 95 mmoles) dans 100 ml de N,N-diméthylformamide, et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 23 ml (104 mmoles) de 1-iododécane et agite 8 heures à 20°C. On jette dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium, et évapore les solvants. Le produit est purifié par Chromatographie sur colonne de silice, (éluant: heptane).

On obtient ainsi 40,7 g (96%) de 2-(1-adamantyl)-4-bromodécyloxybenzène. F: 69-70°C.

b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 26(a), à partir de 17,9 g (40 mmoles) du dérivé obtenu à l'exemple 29(a), on obtient, après cristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque (13,5 g; 82%). F: 151-152°C

c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 26(b), on obtient à partir de 7,45 g (18 mmoles) d'acide 3-(1-adaman-tyl)-4-décyloxybenzoïque, 7,7 g de chlorure d'acide correspondant (100%).

d) Ester méthylique des acides 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzoyloxy]-benzoïque et 4-[3-(1 -adamantyl)-4-décyloxybenzamido]-3-hydroxybenzoïque. _

Dans un ballon, on introduit 3,0 g (18 mmoles) d'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-hydroxybenzoï-que, 2,8 ml (20 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On refroidit à 0°C et ajoute goutte à goutte une solution du chlorure d'acide obtenu ci-dessus (7,7 g, 18 mmoles) dans 50 ml d'éther. On agite à 20°C pendant 2 heures, jette dans l'eau, décante la phase organique, sèche sur sulphate de magnésium et évapore. On purifie par Chromatographie sur colonne de silice, en éluant avec du dichlorométhane et obtient ainsi successivement 2,2 g de l'ester méthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxybenzamido]-3-hydroxybenzoïque puis 5 g de l'ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyben-zoyloxyjbenzoïque.

e) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique.

Dans un ballon, on introduit 6,8 g (12 mmoles) du mélange obtenu ci-dessus, 300 ml de xylène, et 2,3 g (12 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique. On chauffe à reflux 5 heures en séparant l'eau qui se forme. On évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, et extrait avec du dichlorométhane. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. Le résidu obtenu est recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique. On obtient ainsi 5,3 g (81%) d'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazole carboxylique. F: 127—128°C.

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CH 675 241 A5

Exemple 30

Acide-2-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 28, à partir de 4,6 g (8,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 29(e), on obtient 3,9 g (88%) d'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-décyloxyphényl]-6-benzoxazolecarboxylique. F: 200-201 °C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle).

Exemple 31

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique.

a) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 5(a), à partir de 4,99 g (30 mmoles) d'ester de l'acide 3-hydroxy-4-mé-thylbenzoïque et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26(b), on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 50%/hexane 50%), 12 g de l'ester désiré (92%). F: 110°C.

b) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-4-bromométhylbenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 5(b), à partir de 1,70 g (3,9 mmoles) d'ester obtenu ci-dessus, de 0,70 g de N-bromosuccinimide et de 20 mg de peroxyde de benzoyle dans 15 ml de tétrachlorure de carbone portés à reflux sous azote pendant 3 heures, on obtient après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 30% et d'hexane 70%) un mélange du produit désiré et du produit de départ qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

c) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique.

Le mélange obtenu ci-dessus est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 4,17 g (16 mmoles) de tri-phényl-phosphine et chauffe 4 heures à reflux.

On refroidit à température ambiante et ajoute 2,4 ml (16 mmoles) de diazabicycloundécène) (DBU), goutte à goutte. On agite 30 mn à 35°C après la fin de l'addition, jette dans l'eau, acidifie à pH 1 (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait à l'éther.

La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée.

Le résidu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: mélange d'éther éthylique 20% et d'hexane 80%). Les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) sont recueillies et les solvants évaporés. On obtient ainsi 1,82 g (27%, rendement pour les étapes 31 (b) et 31 (c) combinées) de l'ester désiré. F: 180°C.

Exemple 32

Acide-2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 1,52 g (3,65 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 31 (c), on obtient l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique (1,32 g, 90%), F: 290°C

Exemple 33

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)thiophènecarboxylique.

a) Ester méthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]-4-méthylbenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 1 (a), en partant de 5,47 g (30 mmoles) de 3-mercapto-4-méthylben-zoate de méthyle, de 4,6 ml (33 mml) de triéthylamine, et de 9,14 g (30 mmoles) du chlorure d'acide obtenu à l'exemple 26(b), on obtient l'ester méthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]-4-méthylbenzoïque (12,83 g, 95%). F: 140°C. ^

b) Ester méthylique de l'acide 4-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxybenzoylthio]-4-bromométhylbenzoique.

De manière analogue à l'exemple 1 (b), en partant de 12,50 g (28 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, de 4,94 g (28 mmoles) de N-bromosuccinimide et de 100 mg de peroxyde de benzoyle, dans 200 ml de tétrachlorure de carbone, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange éther éthylique 40%/hexane 60%), un mélange contenant le produit de départ et le produit désiré qui est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

c) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)thiophènecarboxylique. De manière analogue à l'exemple 1 (c), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 4,55 g

(17,5 mmoles) de triphénylphosphine, et de 2,60 ml (17,5 mmoles) de DBU, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 40% hexane 60%) l'ester désiré (1,68 g; 14% - rendement pour les étapes 33(b) et 33(c) combinées).

F: 172°C.

Exemple 34

Acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)thiophénecarboxylique.

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CH 675 241 A5

De manière analogue à l'exemple 2, à partir de 1,32 g d'ester obtenu à l'exemple 33(c), on obtient 1,15 g (90%) de l'acide correspondant. F: 305°C

Exemple 35

Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.

a) Acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 26(a), à partir de 12,16 g (50 mmoles) de 4-bromo-2-tert-butyl-mé-thoxybenzène, de 1,34 g (55 mAtome g) de magnésium, d'un excès de gaz carbonique, on obtient 8,31 g (80%) d'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoïque de point de fusion 190°C.

b) Chlorure de l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 22(a), à partir de 19,0 g (92 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 18,3 ml (92 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 6,7 ml (92 mmoles) de chlorure de thio-nyle, on obtient 19,8 g (95%) de chlorure d'acide (huile jaune pâle), qui est utilisé tel que pour la suite de la synthèse.

c) Ester méthylique de l'acide 3-[3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 5(a), à partir de 14,5 g (87 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthylbenzoate de méthyle et de 19,8 g (87 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus, on obtient après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60%/hexane 40%), l'ester méthylique de l'acide 3-[3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque (27,7 g, 94%). F: 152°C.

d) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-3-(3-tert-butyl-4-méthoxybenzoyloxy)-benzoïque.

De manière analogue à l'exemple 31 (b), à partir de 27,3 g (76,5 mmoles) d'ester ci-dessus, et de 13,6 g (76,5 mmoles) de N-bromosuccinimide, en utilisant 100 mg de peroxyde de benzoyle comme catalyseur, on obtient, après Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 60%/hexane 40%), un mélange du produit de départ et de produit monobromé, contenant des traces de produit dibro-mé. Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

e) Ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.

Le mélange obtenu ci-dessus (27,6 g) est dissous dans 100 ml de THF sec. On ajoute 16,6 g (63 mmoles) de triphénylphosphine, et chauffe à reflux pendant 4 heures.

On refroidit à 20°C, on ajoute 9,5 ml (63 mmoles) de DBU, goutte à goutte, sous azote. L'addition terminée, on agite encore 20 mn à 80°C. On jette dans l'eau, acidifie à pH (avec de l'acide chlorhydrique 6N) et extrait trois fois par 200 ml de dichlorométhane.

La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, les solvants sont évaporés et le résidu est purifié par Chromatographie colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 40%/hexane 60%).

On recueille les fractions fluorescentes (sous irradiation UV à 254 nm) et évapore les solvants on obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxy-lique (11,2 g, 43%). F: 179°C.

Exemple 36

Acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 8, à partir de 7,64 g (22,5 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 35(e) traités par un mélange de méthanol (500 ml) et de soude aqueuse (135 ml, 5N), on obtient l'acide 2-(3-tert-butyl-4-méthoxyphényl)-6-benzo(b)furannecarboxylique (6,74 g, 92%). F: 235°C.

Exemple 37

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.

a) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol.

Un mélange de 2-méthyl-1 -undecène (35,6 g, 211 mmoles) de parabromophénol (36,6 g, 211 mmoles) et de résine Dowex 50x12 (100-200 mesh) préalablement lavée à l'eau, rincée à l'acétone et séchée à l'étuve 3 heures à 80°C, est chauffé à 100-110°C pendant 48 heures. On refroidit à température ambiante et chro-matograpie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 40%/hexane 60%), on obtient ainsi le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-phénol sous la forme d'une huile jaune pâle (30,85 g; 43%).

Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse.

b) 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl) anisole

Le composé obtenu ci-dessus (30,85 g, 90 mmoles) est solubilisé dans 100 ml de THF sec, puis traité par 2,7 g (90 mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), que l'on ajoute par petites fractions. L'addition terminée, on agite 30 mm à température ambiante, puis ajoute 12,8 g (90 mmoles) d'iodure de méthyle. On agite 2 heures à 20°C, évapore le solvant, et purifie le résidu par Chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane 40%/hexane 60%).

Après évaporation des solvants, on obtient le produit désiré sous la forme d'une huile jaune (29,3 g, 91%).

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CH 675 241 A5

c) Acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque.

Le dérivé bramé obtenu ci-dessus (28,46 g, 80 mmoles) dissous dans 80 ml de THF sec, est ajouté lentement sur du magnésium en tournures (2,34 g, 94 mAtg) et un cristal d'iode. Au début de l'addition on chauffe jusqu'à ce que la réaction soit initiée (établissement d'un reflux). Ce reflux est ensuite entretenu par la vitesse d'addition du dérivé bramé.

L'addition terminée, on continue l'agitation 30 mn à 50°C, refroidit à 0°C et fait passer un courant de gaz carbonique, pendant 3 heures.

Le THF est alors évaporé, on ajoute 300 ml d'eau et acidifie à pH 1 (en utilisant de l'acide chlorhydrique 6N). On extrait par 3x300 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution saturée de NaCI, séché sur sulfate de magnésium, et les solvants évaporés.

Le solide obtenu est lavé avec 50 ml d'hexane froid, et séché à I'étuve à 80°C.

On obtient 15,25 g d'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque (59%). F: 112°C.

d) Chlorure de l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 22(a), é partir de 14,4 g (44,8 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, de 9 ml (44,8 mmoles) de dicyclohexylamine, le sel obtenu étant traité par 3,26 ml (44,8 mmoles) de chlorure de thionyle pendant 16 heures à 20°C, on obtient le chlorure d'acide brut utilisé tel quel pour l'étape suivante.

e) Ester méthylique de l'acide 3-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque.

De manière analogue à l'exemple 35(c), à partir de 6,98 g (42 mmoles) de 3-hydroxy-4-méthyl benzoate de méthyle, de la totalité du chlorure d'acidce brut obtenu à l'exemple 27(d), et de 4,25 g (42 mmoles) de triéthylamine, on obtient l'ester méthylique de l'acide 3-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-4-méthylbenzoïque (17,84 g, 91% rendement pour étapes 37(d) et 37(e) combinées); sous la forme d'une huile jaune qui cristallise. F: 90°C.

f) Ester méthylique de l'acide 4-bromométhyl-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoyloxy]-benzoïque.

De manière analogue à l'exemple 35(d), à partir de 17,4 g (37 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, et de

6,60 g (37 mmoles) de N-bromosuccinimide, on obtient après purification par Chromatographie sur colonne (éluant: mélange d'éther éthylique 40%/hexane 60%), un mélange contenant le produit monobromé désiré, du produit de départ, et des traces du dérivé dibromé. Ce mélange est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

g) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxy-lique.

De manière analogue à l'exemple 35(e), à partir de la totalité du mélange obtenu ci-dessus, de 9,73 g (37 mmoles) de triphénylphosphine et de 5,5 ml (37 mmoles) de DBU, on obtient après trois recristallisations dans l'hexane, 3,02 g d'ester méthylique de l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique rendement de 18% pour l'ensemble des étapes 37(f) et 37(g). F: 95°C.

Exemple 38

Acide 2-[3-(1,1 -diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique.

De manière analogue à l'exemple 36, à partir de 1,85 g (4 mmoles) d'ester obtenu à l'exemple 37(g), on obtient l'acide 2-[3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxyphényl]-6-benzo(b)furannecarboxylique (1,47 g, 82%). F: 150°C.

Exemple 39

Acide 2-[3-(1 -adamantyl-4-méthoxyphényl]-5-benzimidazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 7,8 g (19 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 26(d) et 300 ml de soude mé-thanolique 2N. On chauffe à reflux 24 heures, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, filtre le solide, et lave avec l'eau. Le solide est ensuite séché sous vide en présence de P2O5. Le solide est extrait avec du THF (1 litre), puis le THF est évaporé après filtration de l'insoluble. Le produit est chauffé à reflux pendant 1 heure dans un mélange de THF (300 ml) et d'acétate d'éthyle (300 ml). Après refroidissement le solide est filtré et l'on obtient 7 g (93%) d'acide 2-3-(1-adamantyl)-4-méthoxyphényl-5-benzimidazolecarboxylique. F: 358-359°C.

Exemple 40

Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl-4-hydroxyphényl]-5-benzimidazole carboxylique.

a) 2-(1-adamantyl)-4-bromo-tert-butyldiméthyl siloxybenzène.

Dans un ballon, on introduit 30,7 g (100 mmoles) de 2-(1-adamantyl)-4-bromophénol, 15,4 ml (110 mmoles) de triéthylamine, 500 mg (4 mmoles) de 4-(N,N-diméthylamino) Pyridine et 200 ml de THF.

Sous azote, on ajoute goutte à goutte une solution de 15,7 g (104 mmoles) de chlorure de tert-butyldimé-thylsilyle dans 100 ml de DM F on agite 4 heures, jette dans l'eau extrait à l'éther et décante la phase organique. Après lavage à l'eau, séchage sur sulfate de magnésium et évaporation des solvans, le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec de l'hexane.

On obtient ainsi 3,62 g du produit attendu. F: 111-112°C.

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b) Acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxybenzoïque.

Dans un ballon, on introduit 1,18g (48,8 mAtg) de magnésium et 50 ml de THF on ajoute goutte à goutte 13,7 g (32,5 mmoles) du produit obtenu ci-dessus dans 100 ml de THF, et chauffe à reflux pendant 2 heures. On refroidit à -78°C et fait passer dans le milieu réactionnel un courant du gaz carbonique. On laisse revenir à température ambiante, jette dans l'eau et acidifie jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique 5 N. Après extraction à l'éther et traitement classique, le solide obtenu est chauffé dans 200 ml d'éther isopropylique à reflux.

Après refroidissement, le solide est filtré et on obtient ainsi 8,2 g (65%) d'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoïque. F: 245-246°C.

c) Chlorure de l'acide 3-(1-adamantyl)-4-tert-butyldiméthylsilyloxy benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 6,45 g (16,7 mmoles) d'acide obtenu ci-dessus, 3,3 ml (16,7 mmoles) de dicy-clohéxylamine et 100 ml de chlorure de méthylène. On agite à température ambiante 2 heures, puis ajoute 1,35 ml (18,4 mmoles) de chlorure de thionyle et agite 2 heures. On évapore à sec, reprend par 200 ml d'éther, filtre le chlorure de dicyclohexylammonium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9 g d'un solide qui est utilisé tel quel pour l'étape suivante.

d) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-[3-(1-adamantyl)-4-tert-butyl-diméthylsilyloxy benzamido]-benzoïque.

Dans un ballon on introduit 2,77 g (16,7 mmoles) de 3,4-diaminobenzoate de méthyle, 2,6 ml (18,4 mmoles) de triéthylamine et 100 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte une solution de 6,75 g (16,7 mmoles) du chlorure d'acide obtenu ci-dessus dans 100 ml d'éther et agite 2 heures à 20°C. On jette dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. Le résidu obtenu est purifié par passage sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane 95%/éther 5%. On obtient ainsi 6,9 g (78%) de l'ester attendu. F: 216-217°C

e) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl-4-tert-butyldiméthylsilyloxy-phényl]-5-benzimidazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 6,3 g (11,6 mmoles) du produit obtenu ci-dessus, 2,2 g (11,6 mmoles) d'acide p-toluène sulfonique et 100 ml de xylène. On chauffe à reflux durant 2 heures, évapore à sec, reprend par une solution saturée de bicarbonate de sodium, extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On purifie le résidu par passage sur colonne de silice (éluant = mélange de dichlorométhane 95% et d'éther 5%). On obtient ainsi 5,5 g (92%) de l'ester attendu. F: 277-278°C.

f) Ester méthylique de l'acide 2-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphényl]-5-benzimidazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 5,2 g (10 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus et 100 ml de THF. On ajoute goutte à goutte 11 ml (11 mmoles) d'une solution de fluorure de tétrabutylammonium dans le THF (M) et agite 2 heures. On jette dans l'eau, filtre le solide, lave à l'eau et extrait au THF. Le THF est évaporé et l'on recueille un solide blanc que l'on chauffe dans un mélange de 600 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml de THF. On laisse revenir à température ambiante puis filtre le solide obtenu (3,8 g; 95%). F: 328-330°C.

Exemple 41

Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.

a) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoylthio benzoïque.

Dans un ballon, on introduit 5,4 g (14,8 mmoles) de 4,4'-diamino-3,3' dithiodibenzoate de méthyle, 3,9 g (14,8 mmoles) de triphényl phosphine, 75 ml de dioxanne et 5 ml d'eau. On chauffe à reflux sous azote pendant 4 heures. On refroidit à 20°C et ajoute goutte à goutte 6,2 ml (44,5 mmoles) de triéthylamine puis 7,4 g (29,6 mmoles) de chlorure de l'acide 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtoïque dissous dans 50 ml d'éther. On agite 1 heure à 20°C, jette le mélange dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. On recristallise dans un mélange d'éther isopropylique 66% - acétate d'éthyle 33% et obtient 8 g de l'ester attendu (68%). F: 154-155°C.

b) Ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole carboxylique.

Dans un ballon, on introduit 9 g (22,6 mmoles) de l'ester obtenu ci-dessus, 4,3 g (22,6 mmoles) d'acide p-toluènesulfonique et 200 ml de xylène.

On chauffe au reflux pendant 2 heures, évapore à sec, reprend par du dichlorométhane et lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après traitement habituel, on obtient un résidu qui est recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient ainsi 8,2 g (95%) de l'ester méthylique de l'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazole-carboxylique. F: 143-144°C.

Exemple 42

Acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique.

Dans un ballon, on introduit 5,6 g (14,7 mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 41 (b), 200 ml d'une solution de soude 2N dans le méthanol et 100 ml de THF. On agite 4 heures à 20°C, évapore à sec, reprend par

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l'eau et acidifie à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique N, filtre le solide obtenu qu'on lave à l'eau jusqu'à neutralité. On extrait le solide à l'éther, sèche sur sulfate de magnésium, évapore et recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4 g (75%) d'acide 2-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-6-benzothiazolecarboxylique. F: 292-293°C.

Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxy-lique.

a) Acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylique.

A une solution de soude (21 g) dans 110 ml d'eau refroidie à SPC, on ajoute goutte à goutte 9 ml de brome. Après 15 mn, on ajoute 6 g de 6-acétyl-4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyranne dans du dioxanne (50 ml).

On laisse remonter jusqu'à 20°C puis chauffe jusqu'à 50°C, on refroidit et ajoute 70 ml d'une solution de 9,2 g de métabisulfite de sodium puis 42 ml d'acide chlorhydrique concentré. On dilue avec de l'eau, filtre, lave le précipité jusqu'à neutralité. Après cristallisation dans un mélange acétone-eau, on obtient l'acide attendu avec 90% de rendement.

b) Chlorure de l'acide 4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxylique.

Dans un ballon, 90 mg (0,43 mmole) de l'acide obtenu à l'exemple 42(a) sont mis en suspension dans 0,8 ml de dichlorométhane sec.

On ajoute goutte à goutte 87 ni (0,43 mmole) de dicyclohexylamine et le milieu réactionnel devient limpide. On agite 30 mn à température ambiante et ajoute 32 ni (0,43 mmole) de chlorure de thionyle.

Après agitation une nuit à température ambiante, on filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine, évapore le dichlorométhane et utilise le produit tel quel pour l'étape suivante.

c) Ester méthylique de l'acide 4-amino-3-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-carboxamido)-benzoïque.

Le produit brut obtenu ci-dessus et dissous dans 2 ml d'éther éthylique et on ajoute goutte à goutte un mélange de 72,5 mg (0,43 mmole) d'ester méthylique de l'acide 3,4-diamino benzoïque, 61 m' (0,43 mmole) de triéthylamine et 2 ml d'éther.

On agite 2 heures à température ambiante puis jette dans l'eau (20 ml). On extrait par 3 fractions de 10 ml d'éther éthylique puis la phase organique est lavée avec une solution saturée d'hydrure de sodium, séché sur sulfate de magnésium, filtrée puis évaporée. Le résidu obtenu est chromatographié sur colonne de silice (éluant: mélange éther 80% - hexane 20%). On obtient ainsi 82 mg (53%) du produit attendu. F: 213°C.

d) Ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyl-2,3-dihydro-1-benzopyran-6-yl)-5-benzimidazole carboxylique.

Dans un ballon on place l'ester obtenu ci-dessus (82 mg; 0,23 mmole), 44 mg (0,23 mmole) d'acide p-to-luènesulfonique monohydrate et 5 ml de xylène. Le mélange est chauffé à reflux pendant 1 heure, refroidi à 20°C et chromatographié sur colonne de silice (éluant: éther 80% - hexane 20%).

On obtient ainsi 20 mg (26%) de l'ester méthylique de l'acide 2-(4,4-diméthyI-2,3-dihydro-1-benzopy-ran-6-yl)-5-benzimidazolecarboxylique. F: 110-115°C

Claims

Revendications

1. Composés aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante:

Exemple 43

O

dans laquelle: Ar représente le radicale

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Rg représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle, et Q est OH ou Cl.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est le radical 1-méthyl cyclohexyle ou le radical 1-adamantyle.

3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:

l'acide 3-(1-adamantyl)-4 méthoxybenzoïque,

l'acide 3-(1 -adamantyl)-4 décyloxybenzoïque,

l'acide 3-tert-butyl-4-méthoxybenzoïque,

l'acide 3-(1,1-diméthyldécyl)-4-méthoxybenzoïque et leur chlorure d'acide.

4. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 3 pour lesquels Q représente OH, caractérisé par le fait qu'il consiste à préparer dans le tétrahydrofuranne le magnésien d'un composé bromé pris dans le groupe constitué par:

le 2-(1-adamantyl)-4 bromo-1 phénol,

le 2-(1 -adamantyl)-4-bromodécyloxybenzène,

le 2-(1 -adamantyl)-4-bromoanisole,

le 4-bromo-2-(1,1 -diméthyldécyl)phénol,

le 4-bromo-2-(1,1-diméthyldécyl)-anisole et le 4-bromo-2-tert-butyl-méthoxybenzène,

et à faire passer un courant de CO2.

5. Procédé de préparation des composés selon les revendications 1 à 3 pour lesquels Q représente Cl, caractérisé par le fait que l'on fait réagir du chlorure de thionyle directement sur l'acide obtenu par le procédé selon la revendication 4 ou sur son sei de dicyclohexylamine.

6. Utilisation des composés selon la revendication 1 comme produits intermédiaires de synthèse pour la préparation des composés de formule

Yx

(D

dans laquelle: Ri représente:

(i) -CE.

(ii)

-CH2OH

(iii) -C-R,

6 3

R3 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR4, R4 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle ou R3 représente le radical

-<

X '

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R2 représente un atome d'hydrogène ou le radical -CH3,

Ar représente un radical aromatique correspondant à la formule suivante:

R§ représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 10 atomes de carbone et R7 représentant un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle.

Y représente CH ou un atome d'azote, et

X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical -N-Rs, Rs représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxycarbonyle inférieur,

sous réserve que lorsque Y représente un atome d'azote et X représente un atome d'oxygène, Ar est différent du radical de formule (D) dans laquelle Rë représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R7 représente un radical alkyle ramifié ayant de 4 à 12 atomes de carbone.

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