CH628617A5 - Verfahren zur herstellung neuer verbindungen mit antidepressiver wirkung. - Google Patents
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Verbindungen mit antidepressiver Wirkung.
In der GB-PS 1 205 665 ist eine grosse Gruppe von Verbindungen antidepressiver, sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben. Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen kann gegebenenfalls auf Mono-aminooxydasehemmung beruhen.
Monoaminooxydasehemmende Verbindungen lassen sich besonders schwer hantieren. Sie weisen oft ernste Nebenwirkungen auf, während sie häufig mit anderen Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.
in welcher
Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und R eine Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxy-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe ist, wenn
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, dass nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von schädli-50 chen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen, dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende Wirkungskomponente aufweisen und ausserdem weitgehend 55 frei von Nebenwirkungen sind.
Es wurde gefunden, dass Verbindungen der Formel I
[I]
Hai ein Chloratom, und eine Cyan-, Methoxy- oder Methoxy-äthoxygruppe ist, wenn Hai ein Bromatom ist, und ihre mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten
Hai.
(/ VV-—C— N—0 CH., CH~
NH,
Cch2V
R
3
628 617
Salze diese Anforderungen erfüllen. Die antidepressive Wirkung dieser Verbindungen macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung von Noradrenalin als auch durch eine Serotoninpotenzierung bemerkbar. Die Verbindungen weisen jedoch keine Monoaminooxydase-(MAO)-Hemmwir-kung auf.
Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift bekannt sind, rufen die Verbindungen der Formel I überraschenderweise keine Magenulceration und Bronchostriktur hervor.
Die Verbindungen der Formel I weisen eine sehr geringe s Toxizität und Neurotoxizität auf.
In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften dieser neuen Verbindungen und der am engsten verwandten, bekannten Verbindungen angegeben.
Verbindung der Formel I
Nor-
Scrot.
mao-
Magen
Broncho
Hai r
adr.
pot.
Hemm-
ulceration striktur
pot.
wirkung
cl oc,h5*
4,3
36
>215
—
—
Cl ch,och3**
5,3
36
>215
-
-
Cl ch,oc,h5**
7,4
54
>215
-
-
Cl oc,h4öch3*
4,0
41
>215
-
-
Br oc2h4och3*
6,6
35
>215
-
-
Cl
CN**
6,8
20
>215
-
-
Cl ch,cn**
11
38
>215
-
-
Br cn**
11,2
20
>215
-
-
Br och3*
6,6
22
>215
—
—
Cl pj**
5,6
12
>215
+
—
Cl ch3***
1.9
14
>215
+
-
Br ch3**
3,1
10
>215
-i~
-
Die Zahlen in dieser Tabelle sind ED50-Werte, in mg/kg ausgedrückt, wobei * = Fumarat 1:1:** = Hydrochlorid; *** = Maleat 1 : 1 bedeutet.
Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels Tetraben- 30 azintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht.
Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren vergli- 35 chen, denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert ermittelt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxy-tryptophantest bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen in einer Reihe von Dosierungen oral isolierten männli- 40 chen Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor der intraperitonealen Verabreichung von 150mg/kg dl-5-Hydroxytryptophan verabreicht. 30 Minuten nach dieser Schwelldosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich der folgenden Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln, Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis, klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen wurde der ED50-Wert berechnet.
Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde mittels Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen eine Menge der Testverbindung oral verabreicht wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250mg/kg eingespritzt. Diese Menge verursachte keine Sterblichkeit bei Tie- 55 ren, denen die Testverbindung nicht verabreicht worden war, wohl aber bei Tieren, denen ein wirksamer Stoff verabreicht wurde. 18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der EDS0-Wert wurde aus den erzielten Ergebnissen 60 berechnet. Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà, «Arzneimittelforschung» 13, 1039 (1963) wurde bestimmt, ob,
45
50
wenn 200 mg einer Testverbindung oral der Ratte verabreicht wird, Magenulceration auftritt.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp. Path. Pharmakol. 195,71 (1940) wurde geprüft, ob eine Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg Bronchostriktur herbeiführt. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion durch Bronchostriktur macht sich dabei durch ein geringeres Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.
Aufgrund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen der Formel I und ihre Salze besonders gut geeignet zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen. Die Verbindungen können denn auch als Psy-chostimulans bei der Behandlung depressiver Patienten verwendet werden.
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein, auch in Abhängigkeit von der Art und dem Ernst der Störungen. Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis von 10 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.
Die Verbindungen werden vorzugsweise in Form von Pillen, Dragées, Kapseln, Pulvern, Injektionsflüssigkeiten und dergleichen verwendet. Die Verbindungen können gemäss an sich bekannten Verfahren zu solchen Präparaten verarbeitet werden.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden können, seien erwähnt: Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure, Maleinsäure und dergleichen.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze werden erfindungsgemäss dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel VI
Hai.
// \ C — N—0—
CH.
CH.
,R,
I
(CH2)4—R
[VI]
628 617
4
in welcher Hai und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R3 eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxy-gruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon überführt wird.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel z.B. einem Alkohol, in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und 150 C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI werden mit Vorteil dadurch hergestellt, dass eine Verbindung der Formel IV
in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholates bei Temperaturen bis zu 60 C mit Äthylenoxid umgewandelt wird. Das Reaktionsprodukt kann dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid, vorzugsweise in Methylenchlorid als Lösungsmittel und Triäthylamin oder Pyridin als Säurebinder,in einer Verbindung der Formel VI umgewandelt werden.
Beispiel 1
4'-Brom-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhy-drochlorid a) In einer Suspension von 15,5 mmol (4,3 g) 4'-Brom-5-cyanvalerophenonoxim (Schmelzpunkt 86,5 bis 88 °C) in 25 ml absolutem Äthanol, in dem zunächst 0,03 g Li gelöst war, wurden unter Rühren bei 55 CC und mittels eines Stickstoffstroms 26 mmol (1,15 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60 C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im
Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit Hilfe von Sili-kagel mit CH2C12 als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das O-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Öl erhalten.
s b) Einer Lösung von 11 mmol (3,6 g) dieses Gemisches in 69 ml Methylenchlorid wurden unter Rühren bei -5 bis 0 C 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt, wonach in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt wurde. Es wurde eine halbe Stunde bei 0 C nachgerührt; dann io wurde das Gemisch nacheinander mit Eiswasser (viermal), einer 5%igen Lösung von Natriumbicarbonat von 0 C (einmal) und einer gesättigten NaCl-Lösung von O C (zweimal) gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat bei 5 C wurde das CH2Cl2 bei einer Badtemperatur von 40 bis 60 C [5 im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das O-(2-Mesyloxyäthyl)-oxim erhalten.
c) Ein Gemisch von 8 mmol (3,2 g) dieses Stoffes wurde mit 30 ml einer mit Ammoniak gesättigten methanolischen Lösung 18 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. 20 Das ammoniakalische Methanol wurde im Vakuum entfernt. Aus dem Rückstand wurde durch Chromatographie über Silicagel die freie Base erhalten, die dann mit äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid umgewandelt wurde. Nach Abdampfen des Äthanols und Lösen des Rückstandes 25 in Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung. Schmelzpunkt: 178 bis 179 C
Beispiel 2
30 4'-Chlor-6-eyancaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oximhy-
drochlorid
Auf entsprechende Weise wie in Beispiel 1 wurde aus 4'-Chlor-6-cyancaprophenonoxim (Schmelzpunkt: 58 bis 59 C) die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem 35 Schmelzpunkt von 107 bis 108, 5 C erhalten.
s
Claims (10)
- 628 617PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung neuer Oximätherverbindungen der Formel IHai(CH2)4in welcherHai ein Chlor- oder Bromatom darstellt, und R eine Äthoxy-, Methoxymethyl-, Äthoxymethyl-, Methoxyäthoxy-, Cyan- oder Cyanmethylgruppe ist, wenn Hai ein Chloratom, und eine Cyan-, Methoxy- oder[I]Methoxyäthoxygruppe ist, wenn Hai ein Bromatom ist,und ihre Salze mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel VIHai.t V-c=N-0 CH.CH,■ R,(CH2)4 R[VI]in welcher Hai und R die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und R3 eine Tosyloxygruppe oder eine Mesyloxy-gruppe darstellt, mit Ammoniak umgesetzt wird, und die er- 25 haltene Verbindung gegebenenfalls in ein Salz mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure übergeführt wird.
- 2. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-äthoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen 30 davon.
- 3. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-(methoxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon. 35
- 4. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-6-methoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 5. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 40 4'-Chlor-6-äthoxycaprophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 6. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-6-cyancaprophenon-Q-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 7. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Chlor-5-cyanvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 8. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-0-(2-amino-äthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 9. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-cyanvaIerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
- 10. Verfahren nach Patentanspruch 1 zur Herstellung von 4'-Brom-5-methoxyvalerophenon-0-(2-aminoäthyl)-oxim und mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren gebildeten Salzen davon.
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