DE4101325A1 - Isoxazol-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft neue Isoxazol-4-carbonsäureamide primärer aliphatischer Amine, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, die sich insbesondere zur Behandlung von Schmerzzuständen eignen, bzw. die Verwendung dieser Verbindungen zur Behandlung von Schmerzzuständen.

Zu den üblichen weltweit verwendeten schwachen oder milden Analgetika, die gegen die stark morphinähnlichen Analgetika mit ihrer mehr oder weniger stark ausgeprägten Fähigkeit zur Erzeugung von Sucht und Gewöhnung abzugrenzen sind und daher häufig auch als "nicht-opioide" Analgetika bezeichnet werden, zählen die Salicylate, Pyrazolone und das Anilin-Derivat Paracetamol (p-Acetylaminophenol). Die mit ihnen gemachten therapeutischen Erfahrungen zeigen, daß sie wirksam sind und ein vertretbares Nutzen-Risikoverhältnis aufweisen. Dennoch ist ersichtlich, daß es kein schwaches Analgetikum ohne mehr oder weniger gravierende Nebenwirkungen zum Teil sehr spezifischer Art gibt.

Dazu gehören beispielsweise die zwar äußerst selten auftretende, aber mitunter tödlich verlaufende Agranulocytose nach Pyrazolon-Einnahme. Paracetamol ist in normalen therapeutischen Dosen sicher, bei Überdosierung jedoch hepatotoxisch. Unter Acetylsalicylsäure-Medikation kommt es häufig zu Magen-Darmschädigungen, wie okkulten Blutungen in der Schleimhaut, Magengeschwüren und Perforation vorhandener peptischer Ulcera; ein weiterer Nachteil besteht in der hohen Wechselwirkungsrate mit anderen Medikamenten.

Es sind jedoch auch Analgetika bekannt, die diese unerwünschten Nebenwirkungen nicht besitzen. Es handelt sich um die in der DE-A-34 05 727 beschriebene Analgetika auf der Basis von 4-Isoxazolcarbonsäureamiden sekundärer cyclischer Amine; die Verbindungen fallen unter die folgende allgemeine Formel:

in der
R Wasserstoff, Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen oder Halogenalkyl mit bis zu 2 C-Atomen und
eine direkte Bindung, CH₂, CH-CH₃, CH-C₂H₅, CHOH, O oder S bedeuten.

Diese Verbindungen besitzen sehr gute analgetische und antipyretische Eigenschaften, praktisch keine gastralen Nebenwirkungen und nur geringe Toxizität; im Gegensatz zu den meisten bekannten schwachen Analgetika weisen sie bemerkenswerterweise keine antiphlogistische Wirkungskomponente auf.

Die Ursache hierfür liegt darin, daß diese Verbindungen keinen hemmenden Einfluß auf die periphere Prostaglandin- Biosynthese haben. Hierin ist zugleich der Grund für ihre gute Magenverträglichkeit zu sehen, denn bei den analgetisch wirksamen Antiphlogistika werden nicht nur der therapeutisch genutzte entzündungshemmende Effekt, sondern auch die unerwünschten gastrointestinalen Nebenwirkungen auf eben diese Inhibierung der Prostaglandin-Synthetasen im peripheren Gewebe zurückgeführt.

Die bekannten Isoxazol-4-carbonsäureamide sekundärer cyclischer Amine stellen folglich Analgetika ohne antiphlogistischen Effekt dar, die von ihrem analgetischen Wirkungsprofil her dem klinisch etablierten Paracetamol (vgl. G. Kuschinsky und H. Lüllmann, Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie, 6. überarbeitete und erweiterte Auflage, Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1974, S. 109 ff.) an die Seite zu stellen sind.

In weiterer Bearbeitung dieser Verbindungsklasse wurde nun gefunden, daß auch bestimmte Isoxazol-4-carbonsäureamide primärer aliphatischer Amine Eigenschaften wie die vorerwähnten Isoxazol-4-carbonsäureamide sekundärer cyclischer Amine besitzen; es handelt sich um neue Verbindungen der allgemeinen Formel I,

worin R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und n eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeuten.

Die Verbindungen stellen eine wertvolle Ergänzung der aus der vorerwähnten DE-A-34 05 727 bekannten Substanzen dar.

Bevorzugt sind dabei solche Verbindungen der Formel I, in denen R¹ einen Methyl- oder Ethylrest darstellt. Bevorzugt sind weiterhin solche Verbindungen, in denen R² für Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest steht. Unter diesen Verbindungen sind wiederum diejenigen besonders bevorzugt, in denen n für eine ganze Zahl von 2 bis 7 steht.

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Formel I, wobei im folgenden R¹, R² und n die vorstehend genannten Bedeutungen haben, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man ein Isoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel II

in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel IIa

und Z für (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen, mit einem primären aliphatischen Amin der Formel III

H₂N-(CH₂)_n-COOR² (III)

umsetzt.

Die Reaktion wird zweckmäßig in einem Verteilungs- oder Lösemittel durchgeführt, das sich unter den Reaktionsbedingungen gegenüber den Reaktionspartnern indifferent verhält. Hierfür kommen beispielsweise Nitrile wie Acetonitril, Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder Isopropanol und Wasser sowie deren Gemische in Frage.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Amin der Formel III mit dem betreffenden Carbonsäurechlorid der Formel II, zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels wie Kalium- oder Natriumcarbonat, Alkali- oder Erdalkalihydroxid oder -alkoholat, einer organischen Base, wie Triethylamin, Pyridin, Picolin oder Chinolin oder des Amins der Formel III bei Temperaturen von 0°C bis 20°C, vorzugsweise von 20 bis 60°C, umgesetzt. Die Reaktionszeiten können von wenigen Minuten bis zu 10 Stunden betragen.

Sofern man in oranischen Lösemitteln arbeitet, werden die Verfahrensprodukte der Formel I vorteilhaft nach Abfiltrieren der als Nebenprodukte ausgefallenen Salze durch Einengen der Filtrate isoliert. Aus wäßrigen Reaktionsmischungen lassen sich die Produkte vorteilhaft durch Extraktion mit einem polaren organischen Lösemittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethylen und Eindampfen der Extrakte gewinnen. Die Produkte können anschließend durch Destillation oder Umkristallisieren aus einem organischen, vorzugsweise mäßig polaren Lösemittel wie Toluol, Dimethylbenzol, Benzol, Cyclohexan, Methanol, Ethanol, Diethyl- oder Diisopropylether oder unpolaren Solventien, wie Petrolether oder aber einem Gemisch aus solchen Lösemitteln gereinigt werden.

Die Isoxazol-4-carbonsäure-Derivate der Formel II können nach üblichen Methoden aus den entsprechenden Carbonsäuren hergestellt werden. Die hierfür als Ausgangsstoffe benötigten Isoxazol-4-carbonsäuren (Formel II: X=OH) sind bekannt (DE-A-6 34 286, EP-A-12 435 und Gazz. Chim. Ital. 96 (4), 443-453 (1966)) oder aber analog darstellbar.

Die erfindungsgemäßen Isoxazolverbindungen der Formel I können aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften bei gleichzeitig hervorragender Verträglichkeit als Arzneimittel, insbesondere als Analgetika Verwendung finden. Sie können entweder allein, gegebenenfalls in Form von Mikrokapseln oder aber mit geeigneten Trägerstoffen verabreicht werden.

Gegenstand der Erfindung sind somit auch Arzneimittel, die aus einer Verbindung der Formel I bestehen oder diesen Wirkstoff neben einem pharmazeutisch üblichen und physiologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel und/oder anderen Hilfsstoffen enthalten. Diese Mittel können oral, rektal oder parenteral appliziert werden.

Geeignete feste oder flüssige galenische Zubereitungsformen sind beispielsweise Granulate, Pulver, Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Emulsionen, Tropfen oder injizierbare Lösungen sowie Präparate mit protrahierter Wirkstoff-Freigabe. Als häufig verwendete Trägermittel seien z. B. Calciumcarbonat, Calciumphosphate, verschiedene Zucker oder Stärkearten, Cellulosederivate, Gelatine, pflanzliche Öle, Polyethylenglykole und physiologisch unbedenkliche Lösungsmittel genannt.

Eine weitere Anwendung der Verbindungen gemäß Formel I besteht in der Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen, beispielsweise anderen zentral wirksamen Analgetika wie Codein, auf das zentrale Nervensystem wirkende Stimulantien wie Coffein oder anderen Spasmolytika. Vorzugsweise werden die Präparate in Dosierungseinheiten hergestellt und verabreicht, wobei jede Einheit eine bestimmte Dosis an aktiver Substanz gemäß Formel I enthält. Bei festen Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln und Suppositorien kann diese Dosis bis zu etwa 1500 mg, bevorzugt etwa 100 bis 600 mg und bei Injektionslösungen in Ampullenform bis zu etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 50 bis 500 mg, betragen.

Für die Behandlung erwachsener Patienten sind - je nach Wirksamkeit der Verbindung gemäß Formel I am Menschen Tagesdosen von etwa 200 bis 3000 mg Wirkstoff, vorzugsweise etwa 500 bis 1000 mg oraler oder rektaler Verabreichung und von etwa 100 bis 1500 mg, bevorzugt etwa 200 bis 600 mg bei intravenöser Applikation indiziert.

Bei Kindern kann als Tagesdosis je nach Lebensalter, z. B. schon ein Fünftel der vorgenannten unteren Werte ausreichen.

Unter Umständen können jedoch höhere oder niedrigere Tagesdosen angebracht sein. Die Verabreichung der Tagesdosis kann sowohl durch Einmalgabe in Form einer einzelnen Dosierungseinheit oder aber mehreren kleineren Dosierungseinheiten als auch durch Mehrfachgabe unterteilter Dosen in bestimmten Zeitintervallen erfolgen.

Die Erfindung wird durch die nachfolgend beschriebenen Beispiele erläutert.

Herstellungsbeispiele

Die Struktur aller nachstehend beschriebenen Verbindungen wurde durch Elementaranalyse und IR- sowie ¹H-NMR-Spektren gesichert.

Beispiel 1 N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-aminovaleriansäure

0,2 Mol 5-Aminovaleriansäure (23,4 g) und 0,39 Mol Natrium­ hydrogencarbonat (32,8 g) suspendiert in 240 ml Acetonitril, werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,18 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure­ chlorid (26,2 g) in 30 ml Acetonitril so versetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 40°C steigt. Nach 4 Stunden Nachrühren wird von den anorganischen Salzen abgesaugt und das Filtrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der ölige Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert (Fließmittelgemisch:Dichlormethan/Cyclo­ hexan/Methanol/Ameisensäure 20 : 10 : 3 : 0,3). Man erhält so N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-aminovaleriansäure, die nach Umkristallisation aus Cyclohexan/Essigsäuremethylester einen Schmelzpunkt von 90 bis 91°C besitzt.

Beispiel 2 N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid

0,16 Mol β-Alaninethylester (18,8 g) und 0,3 Mol Natrium­ hydrogencarbonat (25,2 g) suspendiert in 100 ml Acetonitril werden unter Rühren bei Raumtemperatur tropfenweise mit einer Lösung von 0,15 Mol 5-Methylisoxazol-4-carbonsäure­ chlorid (21,8 g) in 30 ml Acetonitril so versetzt, daß die Temperatur der Reaktionsmischung nicht über 50°C steigt. Man läßt 6 Stunden nachrühren, saugt von den ausgefallenen Salzen ab und engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein. Nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Fließmittel: Methylenchlorid/Methanol/Cyclohexan/Ameisensäure 28 : 1 : 1 : 0,3) erhält man N-(2-Ethoxycarbonylethyl)-5-methylisoxazol-4- carboxamid als erstarrendes Öl vom Schmelzpunkt 48 bis 50°C.

Beispiel 3 N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-8-amino-octansäure

0,09 Mol 8-Aminooctansäure (14,3 g) und 0,17 Mol Natrium­ carbonat (14,3 g) suspendiert in 120 ml Acetonitril werden tropfenweise bei 25 bis 30°C mit 0,08 Mol 5-Methylisoxazol- 4-carbonsäurechlorid (11,6 g) gelöst in 15 ml Acetonitril versetzt. Nach Filtration und Einengen des Filtrates unter vermindertem Druck bis zur Trocknung erhält man N-(5-Methyl-4- isoxazolylcarbonyl)-8-aminooctansäure, die nach Umkristallisation aus Essigsäureethylester/Aceton 1 : 1 einen Schmelzpunkt von 118°C zeigt.

Analog der voranstehend beschriebenen Beispiele werden die folgenden Verbindungen der Formel I dargestellt:

Beispiel 4

N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-glycin vom Schmelzpunkt 96 bis 100°C, hergestellt aus 5-Methyl­ isoxazol-4-carbonsäurechlorid und Glycin.

Beispiel 5

N-(Ethoxycarbonylmethyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 64 bis 66°C, hergestellt aus 5-Methyl­ isoxazol-4-carbonsäurechlorid und Gylcinethylester.

Beispiel 6

N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-β-alanin vom Schmelzpunkt 124°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol- 4-carbonsäurechlorid und β-Alanin.

Beispiel 7

N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-4-amino-buttersäure vom Schmelzpunkt 82 bis 86°C, hergestellt aus 5-Methyl­ isoxazol-4-carbonsäurechlorid und 4-Aminobuttersäure.

Beispiel 8

N-(4-Methoxycarbonylbutyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 43 bis 44°C, hergestellt aus 5-Methyl­ isoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminopentancarbonsäure­ methylester.

Beispiel 9

N-(4-Ethoxycarbonylbutyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid vom Schmelzpunkt 61 bis 62°C, hergestellt aus 5-Methyl­ isoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminopentancarbonsäure­ ethylester.

Beispiel 10

N-(5-Ethyl-4-isoxazolylcarbonyl)-5-amino-valeriansäure hergestellt aus 5-Ethylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 5-Aminovaleriansäure.

Beispiel 11

N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-6-amino-hexansäure vom Schmelzpunkt 79°C, hergestellt aus 5-Methylisoxazol- 4-carbonsäurechlorid und 6-Aminohexansäure.

Beispiel 12

N-(5-Ethoxycarbonylpentyl)-5-methylisoxazol-4-carboxamid hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 6-Aminohexancarbonsäureethylester.

Beispiel 13

N-(5-Methyl-4-isoxazolylcarbonyl)-7-amino-heptansäure hergestellt aus 5-Methylisoxazol-4-carbonsäurechlorid und 7-Aminoheptansäure.

Die Formeln der Verbindungen gemäß den Beispielen 1-13 sind aus folgender Tabelle ersichtlich:

Pharmakologische Prüfung und Ergebnisse 1. Analgetische Wirkung a) Essigsäure-Stecktest an der Maus nach R. Koster et al., Fed. Prod. 18, 412 (1959)

Als Versuchstiere dienten weibliche Mäuse eines N.M.R.I.-Stammes mit einem Körpergewicht (KG) zwischen 21 und 28 g. Gruppen von je 12 Tiere erhielten 0,1 mg/10 g KG einer 0,6%igen Essigsäurelösung intraperitoneal injiziert. Die Prüfsubstanzen wurden 30 min. vorher bei den per os Versuchen und unmittelbar vorher bei den intravenösen Versuchen verabreicht. Unmittelbar nach der Essigsäureinjektion wurden die Tiere einzeln gesetzt und die innerhalb 15 min. auftretenden typischen Streckbewegungen gezählt, die in einem kurzen Anspannen der Bauchmuskulatur mit Einziehen der Flankenpartien und anschließendem Strecken des Hinterkörpers und mindestens einer Hinterextremität bestehen.

Zur Beurteilung des analgetischen Effektes wurde die Anzahl der Streck-Reaktionen in Beziehung zu jener einer unbehandelten Kontrollgruppe gesetzt, wobei jene Tiere, die weniger als die Hälfte der durchschnittlich von den Kontrolltieren ausgeführten Streckbewegungen zeigten, als analgesiert gewertet wurden.

Die Prüfsubstanzen wurden oral in einem Volumen von 10 mg/kg KG in 1%iger wäßriger Carboxymethylcellulose (CMC)-Suspension appliziert.

b) Modifizierter Randall-Selitto-Hyperalgesietest an der Ratte nach Atkinson et al., J. Pharm. 26, 727 (1974)

Als Versuchstiere wurden männliche Sprague-Dawley- Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 300 g verwendet. Unter leichter Äthernarkose wurde den Versuchstieren subplantar in die linke Hinterpfote 0,2 ml Bierhefe-Suspension (40% Hefe in 0,9% NaCl-Lösung) injiziert. Nach fünf Stunden wurde der Gang der Tiere über einen Metall-Gitter-Rost nach folgendem Schema beurteilt:

0 = dreibeiniger Gang
0,5 = starkes Hinken
1 = normaler Gang

Die Auswertung erfolgte durch Bestimmung des prozentualen Anteils an Tieren, die mit Stufe 1 bzw. 0,5 beurteilt wurden, wobei zwei Tiere, die 0,5 erhielten, als ein analgesiertes gewertet wurden.

Die Prüfsubstanzen wurden intravenös an 15 Stunden nüchternen Tieren in wäßriger Lösung in einem Volumen von 12 ml/kg KG 15 Minuten vor Beurteilung der Tiere verabreicht. Um subjektive Einflüsse auszuschließen, wurde die Beurteilung von zwei Personen unabhängig voneinander und ohne Wissen um die Vorbereitung der Tiere durchgeführt (n = 10/dosi).

2. Akute Toxizität

Die LD₅₀-Werte wurden nach intravenöser Applikation der Prüfpräparate an männlichen und weiblichen Wistar-Ratten mit einem Körpergewicht von 130-150 g nach Litchfield und Wilcoxon ermittelt. Die Tiere kamen etwa 18 Stunden nüchtern zum Versuch und bekamen erst 5 Stunden nach Präparategabe wieder Futter. Nach zweiwöchiger Beobachtungszeit wurden sie mit Chloroform getötet und seziert. Es erfolgte eine makroskopische Begutachtung der Organe. Die Testverbindungen wurden in physiologischer Kochsalzlösung gelöst und den Ratten in einem Volumen von 5 ml/kg KG intravenös in die Schwanzvene verabreicht.

3. Ergebnisse

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel 1 zeigten im Strecktest an der Maus starke analgetische Wirksamkeit, die in ihrem Ausmaß den beiden Standardanalgetika Paracetamol und Acetylsalicylsäure überlegen oder annähernd gleichwertig ist (Tabelle 1). Die Acetylsalicylsäure wurde aufgrund ihrer generellen Bedeutung als Analgetikum zusätzlich als Vergleichssubstanz herangezogen, obwohl sie von ihrem Wirkungsmechanismus als Inhibitor der peripheren Prostaglandin-Biosynthese und damit antiphlogistisch wirksames Analgetikum her - wie eingangs dargelegt - von den erfindungsgemäßen Verbindungen zu unterscheiden ist.

Tabelle 1

Analgetische Wirkung im Essigsäure-Strecktest an der Maus

Auch in anderen Testmodellen ließ sich die analgetische Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber dem Standardpräparat klar demonstrieren (Tabelle 2). So weist beispielsweise die Verbindung des Beispiels 1 in dem spezifischen Schmerzmodell nach Randall-Selitto eine deutlich günstigere mittlere Wirkdosis (ED₅₀) auf. Sie ist mit 50 mg/kg aktiver als Acetylsalicylsäure (ED₅₀= 80 mg/kg). Ihre aus der Relation zur Toxizität sich ergebende therapeutische Breite (LD₅₀ : ED₅₀) liegt ebenfalls in beiden Schmerztests etwa zweimal so günstig wie jene des Vergleichspräparates. Ein weiterer Vorteil ist schließlich in der Wasserlöslichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu sehen, die die Herstellung parenteral verabreichbarer Zubereitungen gestattet.

Tabelle 2

Anlagetische Wirkung, Toxizität, Ulcerogenität und therapeutische Breite

Claims (7)

1. Isoxazol-4-carbonsäureamide der allgemeinen Formel I, in der R¹ und R² unabhängig voneinander Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen und
n eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeuten.

2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R¹ einen Methyl- oder Ethylrest darstellt.

3. Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß R² Wasserstoff oder einen Methyl- oder Ethylrest darstellt.

4. Verbindungen nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß n eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Isoxazol-4-carbonsäure-Derivat der Formel II, in der X entweder ein Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, eine YO- oder ZO-CO-O-Gruppe bedeutet, wobei Y für gegebenenfalls durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Nitro oder Cyan einfach, zweifach oder dreifach substituiertes Phenyl oder für den Acylrest entsprechend der Formel IIa und Z für (C₁-C₄)-Alkyl, Phenyl oder Benzyl stehen und R¹ Wasserstoff oder Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen bedeutet, mit einem primären aliphatischen Amin der Formel III,H₂N-(CH₂)_n-COOR² (III)in der R² und n die vorgenannten Bedeutungen haben, umsetzt.

6. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine wirksame Menge mindestens einer Verbindung der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 enthalten.

7. Verwendung der Verbindungen der Formel I gemäß einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4 zur Behandlung von Schmerzzuständen.