DD216014A5 - Verfahren zur herstellung von verbindungen mit einem heterocyclischen distickstoffkern - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel, in der X tief 1 N oder C-N darstellt, X tief 2 N oder C-N darstellt, unter der Bedingung, dass X tief 1 und X tief 2 voneinander verschieden sind; R tief 1 und R tief 2 (CH tief 2) tief n OH bedeuten oder -N einen Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der in Stellung 3 oder 4 substituiert ist, beispielsweise durch -(CH tief 2) tief m OR tief 6, wo R tief 6 Wasserstoff oder einen Acyl- oder Amido-Rest darstellt, wobei man als Ausgangspunkt die entsprechende Verbindung verwendet, in der die Radikale X tief 1 und X tief 2, die das Radikal -N tragen werden, in Form eines Ketons vorliegen, das man in das entsprechende chlorierte Derivat umwandelt, das man dann mit dem Amin HN umsetzt.
Description
Berlih, den 7.6.1984' AP G. 07 D/ 259 497/3 63.429 11
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit heterocyclischen! Distickstoffkern "; .y
Anwendungsgebiet der Erfindung
' .'
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einem heterocyclischen Distickstoffkern, die wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere Ivirkung auf das Zentralnervensystem.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen werden angewandt als Arzneimittel, beispielsweise aur Behandlung von psychischen, neurologischen oder neuromuskulären , Erkrankungen, r<?ie Nervosität, Reizbarkeit, Angst zuständen, Schlaflosigkeit u.a.
Ss sind keine Angaben, bekannt, welche Verbindungen bisher aur Behandlung von psychischen, neurologischen oder neuromuskulären Erkrankungen angewandt -wurden. ..-. Es sind auch keine Angaben bekannt über Verfahren zur Her stellung von Verbindungen mit.einem heterocyclischen Distickstoffkern. . . '
Ziel der Erfindung " ·'..
.Ziel der Erfindung ist die Bereitsteilung von neuen Verbindungen mit- "nTirkung auf das Zentralnervensystem und' geringer Toxisität. v , ·
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue V erbindun» gen mit den gewünschten Eigenschaften und Verfahren zu ihrer Herstellung aufaufinden.
Erfindungsgemäß werden neue heterocyclische Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel
' Ar '
hergestellt,
in der . ο
- 2L Stickstoff oder die Gruppe C - IT ! darstellt,
1 ^»-p . .
- Z0 Stickstoff .oder die Gruppe G-IT !' darstellt,
unter der Bedingung, daß Z^ und Xp voneinander verschieden
sind, , '
— R1 und Rp. -(CHp)nOH mit η gleich 1 bis .4- bedeuten,
^rIn4 " .' ; ' -.
oder -li„ \ einen gesättigten Monostickstoff-Heterocyclus mit R2,
5 oder G Ringgliedern bilden, der einen Substituenten in Stellung 3 oder 4 trägt, ausgewählt 'unter
a) einer Gruppe "(OE9) ORr,- wo m gleich 0, 1 oder 2 ist und R,- wasserstoff oder eine Gruppe - G -'-R-, oder
0 R ' °
-C-IT . . bedeutet, in denen R7 ein niederes Alkyl, eine'
63 429/11
Gycloalkylgruppe oder eine Pheny!gruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, und Eg und Rg, unabhängig voneinander betrachtet, jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind; · . ν
'öjl· einer üxo-Gruppe (=0,); / 01 \
c) einer Spiro-1,3-diosolan-2-yl-Gruppe
• R.
- Ar eine Gruppe
darstellt, in der
U Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alky!gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydrosy-,gruppe, eine Nitrogruppe oder eine Cyanogruppe bezeichnet, und ·
, Wasserstoff oder ein H alogenatom, eine' nicht-substituierte . oder durch ein Halogenatom mono-substituierte Haphthylgruppe
bezeichnet, · ,
j- Wasserstoff oder ein Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, daß R,- kein Halogenatom sein kann, wenn Z^ ein Stickstoffatom darstellt..
In der vorliegenden Erfindung versteht man unter niederer Alky1-gruppe eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen. Gleichfalls versteht man unter niederer Älka:cy-Gruppe eine -Q-nieder-Alkyl-Gruppe« Genauer gesagt, werden die Verbindungen der Erfindung durch eine der zwei folgenden JrormeIn dargestellt : ,' "v ,. - ..·. ' .
Ia
3Tb
Die Verbindungen der Formel I ergeben Salze !mit organischen Säuren'
63 429/11
oder Mineralsäuren· Diese.Salze mit pharmazeutisch, annehmbaren Säuren bilden einen wesentlichen Teil der Erfindung.
Die Verbindungen der Formel I,werden ausgehend ron den entsprechenden Keton-Derivaten hergestellt, die nach in der Literatur beschriebenen Methoden erhalten weräen· Die Keton-Derivate werden in die entsprechende chlorierte, aromatische Verbindung umgewandelt, die dann ihrerseits in die entsprechende Amin-Verbindung; überführt wird· .
Cl
Ar
CH
Air
.1 /2
IT .1
Ia
Die 3-Pyridazinone werden gemäß der in .
- Journal of the American Chemical Society, 1953, S. 1117 - 1=1 Ϊ9'
-Journal of Organic Chemistry, 1973, 38, S. 4044 —4048 beschriebenen Methoden hergestellt.
Die 6-Aryl-3-Chlor-pyridazine sind bekannte Verbindungen, sie können insbesondere gemäß der in Journal of Heterocyclic Chemistry, 1973, ^S, 881 - 892 beschriebenen Methode hergestellt werden. Wenn einer der Substituenten R, oder R^ Hydroxyl ist, muß dieses während der Herstellung des 6-Aryl-3-chlor-pyridazins blockiert werden, beispielsweise durch Chloraaeisensäüreetiiylester«
Die Substitution des Pyridazins durch die Hydroxy1-amino-Gruppe - H ' erfolgt durch Erhitzen von' 6-Aryl-3-ehl.or-pyridazin und
xup
dem Äinin IuJR^Ro in einem Alkanol bei Siedetemperatur.
- 4 - . ' . .
Man kann dann gegebenenfalls das Produkt durch Einwirkung eines Säurechlorids in Anwesenheit eines tertiären Amins verestern, mittels Erhitzen der Mischung in einem aprotischen Lösungsmittel, beispielsweise in Tetrahydrofuran. . ·
Man kann ebenso gegebenenfalls das H-monosubstituierte Garbamaf durch Addition von Hydroxylamin mit einem Isocyanat und Erhitzen in einem aprotis~chen Lösungsmittel, beispielsweise in. Tetrahydrofuran, herstellen.
Ebenfalls werden !!,H-disubstituierten Carbamate durch Umsetzung mit einem Carbamoylchlorid in einem Lösungsmittel wie Dioisan unter Rückfluß und in Anwesenheit eines Wasserstoffsaureakzeptors, wie Triethylamin, erhalten. " '
Wenn schließlich das cyclische Aznin durch eine Oxo-Gruppe substituiert wird, ergeben sich die "Verbindungen der !formel 1 durch saure Hydrolyse des entsprechenden cyclischen Acetals.
Ausf uhrungs b eisp i el , " " - ,/ ' . *
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiel 1 : ' '.-,·.
3- (4-Hydroxy-pip-eri-dino )-6-(2-nitro-phenyl )-pyridagin 5H 41673
Unter Anwendung der in der'Literatur beschriebenen Methoden stellt man das 3-Chlor-6-(2-nitrp-phe:iyl)-p2^ridazin her (Fp = 138 0C - 140 0G). 3 S dieses Produkts werden mit 3.36 g 4-Hydrozy~piperidin in 60 ml n-Butanol gemischt und unter Ruhren15 Stunden lang auf eine Temperatur von 100 0G erhitzt.
Die Reaktionsmiscxiung wird unter'Vakuum bis sur Trockne konzentriert und dann der Rückstand in Wasser aufgenommen und mit.
Ethylacetat extrahiert. Dia organische Phase wird-mit 7/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschließend eis' sur Trockne konzentriert. Der -ölige Rückstand.wird über Silicagel Chromatograph!art, unter Verwendung einer Mischung Chloroform/
- 5 - 63 429/11
als Eluierungsmittel. Hach Verdampfen des Lösungsmittels kristallisiert das restliche Öl, Man rekristallisiert in Acetonitril, um 2 g des erwarteten Produkts zu erhalten· Schmelzpunkt (Fp): 1380G - 139°G.
Beispiel 2. ' .
3-(4-Hydroxy-piperidino)-6-(2-chlor-phenyl)-pyridazin CM''40907 '
Man verfährt gemäß den für die Herstellung von 3-Chlor-6-(2-chlorphenyl) -pyridazin (Pp = 1460C - 1470C) beschriebenen Methoden· 5 g-dieses Produkts werden in 120 ml n-Butanol gelöst, mit 6,74 g 4-Hydr-o.ay-piperidixi vermischt und anschließend unter Rückfluß erhitzt. Unter weiterer Durchführung der Operationsschritte wie in vorstehenden Beispiel beschrieben, erhält man nach Rekristallisation in absolutem Ethanol 5 g CM 40907. S5P = 1540C - 155°C.
3-(4-3utyrojlos7-piperidino)-6-(2-chior-phenylJ SE 41172 '
2,9. g. CM 40907 werden in 100 ml -Tetrahydrofuran gelöst j dann gibt man 3,5 nil Triethylamin und 2,6 g Butyrylchlorid hinsu und 'erhitzt 3 Tage lang unter Rückfluß. Man gibt weiter 0,7 ml Triethylamin und 0,52 ml Butyrylchlorid hinzu und erhitzt von neuem 24 Stunden lang unter Rückfluß« Die Reaktionsmischung wird dann bis zur Trockne konzentriert,- der'.Rückstand in IT-Salzsäure aufgenommen und mit Ether gewaschen. ' .' .-' .
Fach Zugabe von Natriumcarbonat extrahiert' man mit Ethylacetat. Die organische Phase wird über liatriumsulfat getrocknet und bis zur trockne konzentriert. Der ölige Rückstand wird über Silicagel chromatography ert, unter Verwendung von Ethylacetat als Lluierungsmit-
-β - 63 429/11
hält man 2,7 g SR 41172. Pp = 890G - 9O0C,
3-(4-Methylcarbamoyloxy-piperidino)-6-(2-chlor-phenyl)-pyridaain SR 41820 , \ ; ; _____ '
Man stellt eine Lösung von 2,7 S GM 40907 in 50 ml Tetrahydrofuran her. Dann erhitzt man 43 Stunden lang unter Rückfluß in Anwesenheit von 1,65 ml Methylisocyanat, und nachdem man weitere 1,65 ml Methylisocyanat hinzugefügt hat, wird das Erhitzen noch 48' Stunden lang fortgesetzt.
Die· Reaktionsmischung wird unter Vakuum konzentriert und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, unter Verwendung von Sthylacetat als Eluierungsmittel« iTach konzentrieren uird das Produkt in Ethylacetat rekristallisiert. Man erhält 1 g SR 41820. Fp ='134°G
- i36°c. ..' ; .
4-(Dimethylcarbamoyl-4-oxo-piperidino)-6-(2,4*-dichlorphenyl)- : py?idazin, SR 42432
a) 3-(4-Hydrosy-piperidino)-6-(2,4-dichlor-phen^'i)-pyridazin
SR 41373 , ; . '
Man verfährt wie in Beispiel 1, ausgehend von 3-Chlor-6-(2,4-dichlor-phenyD-pyridazin und 4-Hydrosy-piperidin. Auf die gleiche e erhält man das erwartete Produkt, ?p = 1510C - 1530G. CEthanol)
b) SR 42432
Ivlan löst 4,7 g des oben erhaltenen Produkts in 60 ml Diosan und gibt anschließend 6,3 ml Triethylamin und 4,1 ml Dimethylcarbajnoylchlorid hinzu. Man erhitzt 7 Tage lang unter Rückfluß und verdampft
- 7 - 63 429/11
anschließend das lösungsmittel unter Vaiuum bis zur Trockne. Man nimmt den Rückstand in einer wäßrigen-10bigen Hatriumcarbonat-
,,Lösung auf und extrahiert mit Ethylacetat. Man trennt die organische Schicht ab, trocknet über Natriumsulfat und verdampft das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne· Dann chromatographyert man den Rückstand auf Silicagel unter Eluierung mit Ethylacetat. Man erhält ein Produkt1, das kristallisiert· lach Rekristallisation
\ in- Ethylacetat, Pp = 1960C - 1930C, Gewicht 2,8 g.
Beispiel 6 . .' ,
3-[i ,4-Bios:a-8-a2;a-8-spiro-(4, 5)decylJ -6-(2-chlor-phenyl)-pyridazin SR 4248? , .
Man erhitzt eine Mischung von 4,5 g 3-Chlor-6-(2-chlor-phenyl)- , ,:;r$xidaziB.und 8,2 g 1,4-Dio2:a-8~a2a-spiro-i4, 5j-decan in 100 ml Butanol 18- Stunden lang unter Rückfluß. Man verdampft das Butanol unter Vakuum bis zur Trockne und nimmt den Rückstand in Wasser auf» Man extrahiert mit Ethylacetat und trocknet die organische Lösung über 'Natriumsulfat· Dann^verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum bis zur Trockne und rekristallisiert den Rückstand in.Ethylacetat. Pp = 1560C - 1580C; -Gewicht = 5,2 g. '
Beispiel 7 : · ' . · .
3-(4-Oxo-piperidino)-6-(2-chlor-pheny1)-pyridaain (SR 42488) ' ·
Man erhitzt 4 g des .Produkts' von Beispiel 6 in einer Mischung von 40 ml iUneisensäure.und oO ml Wasser 4 Stunden lang unter Rückfluß. Dann gießt man die Reaktionsmischung in eine Soda-Lösung im Überschuß, der Sis.zugefügt wurde. Man extrahiert mit Methylenchlorid, trennt die organische;Schicht und trocknet uOer iJatriumsulfat♦ Darm verdampft man das Lösungsmittel unter Vakuum1 bis zur Trockne- und rekristallisiert anschließend den Rückstand in absolutem Ethanol. Pt)'= 1SS0C - 16O0C: aswir.nt! ?. P σ-.
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Unter Anwendung analoger Methoden stellt man die erfindungsgemäßen "Verbindungen her, die in der nachfolgenden Tabelle I aufgeführt sind. '
Plummer des Produkts (Lösungsmittel der Kristallisation)..
CM 40357
_ Ή V-OH
130uC ·
(Bthylacetat)
CM 41096
ο
UH
1340C : : (Sthylacetat)
CM 41127'
-ϊΓ
OH
174 - 1760C (Sthano1, absolut)
SR 41155 Cl .
OH
150 - 1520C. ' (Bthylacetat)
SR 41171
0H
1 500C (Acetonitril)
63 429/11
SR 41173 SR 41254
Cl
142 - 1440G (Acetonitril)
| \ / i | /TTJ r | η | Il | 88 -"9O0C (Methylenchlorid/ .Isopropylether) | |
| SR 41174 | ti | It | |||
| 1450C- ν ; . (Acetonitril) | |||||
| SR 41175 ; .. . (· | |||||
| - - --' .- | - - - - - - - | j~ | 1620C - 1640C- |
| SR 41184 | Λ- | (Ethy!alkohol) | |
| - - : ·.- - | ·.--- — ..--..- . .. | 182 .- 1840C | |
| SR 41135 | . . ... | (Ethy!alkohol) | |
| .. - ... .... .. . | " rs | ||
| f | 152 - 154 C | ||
| SR 41188 . | (Sthyl.acetat L) | ||
| "Vj? | |||
| \-0CH3 | |||
| -Cl · | |||
| \ | |||
.Cl
170 - 172UC (Sthy!alkohol)
63 429/11
SR 41259
CH2OH
136 - 138°C (Ethylalkohol/ Isopropy!ether)
SH 41261
H2CH2OH 88 - 900C (Isopropanolether Isopropylether)
SR'41558
—t/ \_0H
132 - 1340C (Ethanol/Isopropy1-ether)
SR 41559
jTA.
OE
141 - 143 O
SR 41673
UQr
138 - 139 G (Acetonitril)
SR 41900
if
OCUHCH-
168 - 17O0G .Cl (Acetonitril)
SR 41915
—Έ \ UCiTi
216 - 21S0C ; (Acetonitril)
SR 41917
0 0C2IECH-170 - 1720C (Acetonitril)"
SR 41930
2300C (Ethanol)
63 429/11
SR 41931
•Π \— OH
0,
1650C
(Acetonitril)
SE 41935
O"
OGlBiCH.
164 - 1660C (Ethylacetat)
SR 41965.
Cl
0 OCHHCH,
166 - 1670C (Et hy lac et at)
SR 41932
./ V- OH
172 - 173 C (Ethanol)
SR 42087
_/ Λ_ο-σο-Μ Jf^-C1
156 - 158°G (Ethylacetat)
SR 42093
O CO-IH i
Cl
154 - 155 C (Sthylacetat/V. IsopropXylether)
SR 42095 1310C
(Ethylacetat/ Isopropylether)
63 429/11
SR 42159
—j/ X-OH -GU
136 - 1380G
(Ethylacetat/
Isopropylether)
SE 42356
—Έ V OH
187 - 188UG (Methanol) .
SR 42368
OH
OH
176 - 1780G
(Ethylace'tat)
SR 42399
ί V-OH
148 --1-500C
(Stiiylacetat.)
H' 0
x±o
HIb
- 13 - 63 429/11
Die 6-Aryl-pyriiEidinone (ΙΓο) werden gemäß der in Journal.df Organic Chemistry, 1953, i§, S. 588 - 593 beschriebenen Methode hergestellt.. , :' ~
Die Verbindungen HIb und IVb werden unter Anwendung der gleichen Methoden erhalten, wie sie für die ähnlichen Verbindungen in der Pyridazin-Reihe verwendet werden. Wenn Sj- Halogen ist, wird die Halogenierung des Pyrimidineerns mittels II-Chlor-suecinimid durchgeführt, um die Verbindung Ib zu erhalten, gemäß der in Tetrahedran, 196-6, 22, 2401 beschriebenen Methode *
Beispiel 8 /
2-(4-Hydroxy-piperidino)-4-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin, QM 40724 . :' '
a) 4-(2-Ghlor-phenyl)-2-pyrimidinon · ' .
Der 2-Ghlor-benoyl-racetaldehyd wird gemäß der in Berichte der Deutschen Chemischen .Gesellschaft, 1901, 3,4.». 3889 - 3897 beschrie—' beaen methode hergestellt« . .
53,6 g dieses Produkts werden in 2,5 1 absolutem Alkohol gelöst, dein man 17,63 g H arnsto.ff und 29,35. nil konzentrierte Salzsäure zufügt. Έ ach Erhitzen unter. Rückfluß und über Macht wird die Reaktionsmischung konzentriert.Der Rückstand wird in verdünnter. Hatriumhydroxid-Lösung aufgenommen und mit Ethylacetat extrahiert". Dann wird die organische- Phase mit Wasser gewaschen, über iiatriumsulfat getrocknet und bis zur Trockne konzentriert.Der kristalline Rückstand wird "chrömatographiert, dann werden 10,1 g in 500 ml Ethanol gelöst. Man gibt.4,54"g Kaliumhydroxid, gelöst in 50 ml Wasser hinzu und erhitzt anschließend 30 Minuten lang. lach konzentrieren der Reaktionsmischung unter Vakuum wird der Rückstand mit verdünnter Salzsäure neutralisiert·
Die organische Phase wird mit -Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen, über Έ' atriumsulfat getrocknet und anschließend ·
- 14 - 63 429/11
konzentriert. Der kristalline Rückstand wird mit 50 ml Ethylacetat gewaschen, um 6 g weißes Produkt zu ergeben. Pp = 21Q0C - 212°C
b) 2-Chlor-4-(2-chlor-phenyl)-pyrimidin .' . .
Dieses Produkt wird durch Einwirkung von Phosphorozychlorid in der Hitze, gemäß der für die Herstellung von Ia genannten.Methode, .erhalten. Fp = 10O0C (Hexan)
c) CM 40724
.Man wendet die in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsmethode an, unter Zugabe von 4-Hydroxy-piperidin. ' · Pp = 1020C - 1040G (Isopropylether)
5—Chlor-6-(2-chlor-phenyl)-2—(4-hydroxy-piperidino)'-pyrimidin-Hydrobrpmid, SR 40858 '
2,7 g CM 40724 werden in 50 ml Chloroform gelöst. Man gibt 1,37 g IT-Chlorsuccinimid hinsu, erhitzt die Reaktionsmischung unter Rückfluß über iiacht und konzentriert anschließend unter Vakuum. Der Rückstand wird in 50 ml siedendem Wasser aufgenommen, die Mischung leicht gekühlt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische . Phase wird dekantiert, über Natriumsulfat getrocknet und;anschliessend konzentriert. Der ölige Rückstand wird auf Silicagel chromatographiert unter Verwendung einer Gyclohexan-Ethylacetat-Mischung (50/50, VoL) als Sluierungsmittel. liach Sliminierung der'Yerünreinigung-en am Kopf der Kolonne wird das beschriebene Produkt eluiert. Die Konzentrierung der Fraktionen ergibt 1,9 g öl, das .man in 100 ml Ether aufnimmt.
iiach Einleiten von Bromwasserstoffgas bis zu einem sauren pH-Wert kristallisiert das Hydrobromid des Produkts. Man rekristaliisiert in> Acetonitril, Fp = 1920C - 194°5?.
63 429/11
Unter Durchfiüirung der gezeigten Herstellungsmethoden erhält man die. erfindungsgemäßen. Verbindungen, die in der nacirfolgenden; Tabelle II aufgeführt sind.
Hummer des Produkts
.H2
A5 Lösungsmittel der Kristallisation
32. 41554
OH
140 - 142"C-(Isopropylether)
SR 41556
il V-OH
Cl
1440C .
(Isopropyl-
ether;
SR 4159O -Ή.
CH2-CHo-OH
„ο,
ether)
SH ,41 591 -Sf
.CHo-CH2-OH
Cup—OH
1Ό6 - 1080C (Isopropylether)
- 16 - 63 429/11
Die erfindungsgemäßen Produkte wurd.en hinsieht lieh ihrer hypnotischen und sedativen Wirkung, sowie ihrer antikonvulsiven Aktivität untersuchte
I Untersuchung; der hypnotischen und sedativen Wirkung der Produkte
a) Wirkung, der Produkte auf das spontane Bewegung sverniö'gen
Die sedative Wirkung überträgt sich durch die Verringerung des spontanen Bewegungsverinögens der Tiere. Sie wurde durch den von BOISSIER und SIMON (1965) entwickelten aktimetrischen Test gemessen. Die Ausrüstung "bildeten aktimetrische Käfige, Typ Apelab (26 χ 21,5 x 10 cm), durchdrungen von zwei Lichtstrahlen, die eine elektrische Photozelle steuern. Die Untersuchungsgruppen wurden gebildet durch 12 weibliche Mäuse, Charles RiverCDI, mit einein Gewicht zwischen 20 g und 24 g. Die Tiere wurden 45 Minuten nach der oralen Verabreichung der Produkte in einer Dosierung von 250 mg/kg oder von TOO mg/kg individuell in die Käfige gebracht. Jedes Durchqueren eines Lichtbündeis wurde mittels eines individuellen Zählers registriert·.' Die entsprechende Anzahl der durch die Tiere vollzogenen Ortsveränderungen wurde innerhalb von 10 Minuten aufgezeichnet und mit den Werten der Kontrolltiere verglichen, die lediglich mit dem physiologischen Träger (0,1 :HaCl) -behandelt waren.
Kommentar: '-'
Verabreichung .in einer oralen Dosis von 100 mg/kg oder von 250 mg/kg zeigen die erfindungsgemäßen Produkte eine starke se-' dative Wirkung, charakterisiert durch eine erhebliche Verringerung der Bewegungsaktivität der Tiere. .
Andererseits verursacht die Verbindung CK 41378 in einer Dosierung 'von 100 mg/kg einen Verlust des Umwendungs-Refleses, charakteristisch für eine schlaf auslosende w'irkung bei 60 % der behandelten Tiere,
63 429/11
Produkte Dosis"ρ.ο· mg/kg Lokomotorische Aktivität Punktzahl (%, Kontrolle)
CM 40857 CM 40907 CM 41127 SE 41155 SR 41171 SR 41172 SR .41184 SR 41188' SR 41254 SR 41259 SR 41261 CM 40858 SR 41185 SR 41554 SR 4155-6 SR 41558 SR 41559 SR 41654 SR 41673. SR 41174 SR 41932 SR 42095 -SR 42487
100 100 100
ioo
100
100 100 100 100 100 100
250 250 250 250 250 250 250 250
100
150 10
100
| - 87 | % |
| - 66 | % |
| - 68 | % |
| - 82 | % |
| - 34 | % |
| - 32 | % |
| - 91 | % |
| - 77. | % |
| - 34 | % |
| -19 | % |
| - 27 | % |
| - 20 | % |
| - 78 | % |
| -26 | % |
| r· 29 | % |
| - 93 | % |
| - 66 | % |
| - 57 | % |
| - 61 | % |
| - 15 | % |
| - 59 | of |
| - 28 | % |
| - 42 | % |
ζ ρ
0,05, (Test von Student) 0,01 » .« »
- 18 - . , 63 '429/11
Unter dem Ziel, die hypnotische Wirksamkeit der Produkte, zu be-7/erten, haben wir ihre Fähigkeit untersucht, die Wirkungen einer subnarkotischen Dosis von Pentobarbital bei der Maus au steigern. Die Untersuchungsgruppen wurden gebildet von 10 Mäusen Charles pLiver CDI mit einem Gewicht zwischen 20 g und 24 g. Das Pentobarbital (20 mg/kg, i.p.) wurde 60 Minuten nach der Verabreichung der Produkte verabfolgt. Das Kriterium des "vorbestimmten" Einschlafens wies den Verlust des Umwendungs-Reflexes auf. Die (Tiere, die diesen Seiles nicht zeigten,, wurden gezählt.
Produkte-.. - ,- - v/irkungssteigerung von'
Pentobarbitat (mg/kg; p.o.)
CM 40907 96
SR 41155 . 20 .. '
SR 41373 21 '
SR 41554 66
SR 42095 , · '7,4
SR 42488 . 67 "
Die erfindungsgemäßen Produkte sind befähigt zur Wirkungssteigerung der Pentobarbital-;iiarkose; diese Eigenschaft weist auf eine hypnotische Wirkung hin.'
Die antikonvulsive Wirkung der Produkte bei der Maus wurde einerseits an einem Modell untersucht, bei dem Konvulsionen durch Elektroschock, hervorgerufen wurden, und andererseits an einem .Modell, bei dem die Konvulsionen durch ein chemisches Mittel (Bicucullin) ausgelöst wurden.
-19 - - 63 429/11
a) Antagonismus von Konvulsionen, die durch Elektroschock induziert wurden
Der Test wurde leicht modifiziert, im Vergleich zu dem von i SWIJJYASD et al. (19*52) und ASAMI et al. (1974). Die Ausrüstung bestand aus einem.Schock-Generator Bacia, versehen mit 2 Okular-Slektro'den, die einen Strom von 12,5ToIt während 0,3 Sekunden liefern. Die Untersuchungsgruppen wurden gebildet von 10 Mäusen Charles River ODI mit einem'Gewicht zwischen 20 g und 24 g. Die Produkte werden auf oralem 'feg verabreicht, 60 Minuten vor dem Elektroschock. Die Tiere, die keine tonische Streckung der hinteren Gliedmaßen zeigten, wurden als gegen die konvulsive Krise geschützt betrachtet. , . .
b) Antagonismus von Konvulsionen, die durch Bicucullin hervorgerufen wurden \ - _____
Die Untersuchungsgruppen wurden gebildet von 10. Mäusen Charles River CDI 'mit einem Gewicht zwischen 20 g und 22 g« Die Produkte wurden auf oralem Weg verabreicht, 60 Minuten vor dem Bicuculiin (0,3 mg/kg, i.V.). Das Auftreten von tonischen Konvulsionen wurde während 60 Minuten nach der Injektion von Bicucullin registriert.
üommentar:
Itfacii oraler Verabreichung bei der Maus zeigen die erfindungsgemäßen Produkte antikonvulsive Eigenschaften, sowohl gegenüber dem Elektroschock als auch gegenüber dem Bicucullin.
63 429/11
Produkte
Mittlere wirksame Dosis
) (mg/kg, p.o»)
Antagonismus zu Elektroschock
Antagonismus zu Bicucullin ,
CM 40857 CM 40858 CM 40907 CM 41127 SR 41171 SH 41172 SR 41184 SR 41138 SR 41378 SR 41554 SR 41553 SR 41673 SR 41820. SR 41174 SR 41932 SR·42095 SR 42399 SR 42437 SR 42488
63 49 16 28 86 28 48
45 30
145
115
27
10
92
30
38 57 40
38 93 83 39
| 5 | ,7 |
| 147 | |
| 30 | |
| 81 | |
| 13 | |
| 131 | |
| 1 | ,6 |
.35
III. Bestimmung der letalen Dosis bei· der Maus nach akuter Verabreichung der Produkte . ,·
Die Produkte wurden an Untersuehungsgruppen von 5 weiblichen Mäusen Charles River GDI, mit einen Gewicht zwischen 20 g und 24 g, auf oralem Weg verabreicht. Sie wurden aufgelöst in 0,1 IT HCl. Die Tozizität wurde innerhalb von 72 Stunden ermittelt, die auf die Verabreichung der Produkte folgten. Die letale Dosis 50 (OLcq) wurde für zwei Pprodukte berechnet.
63 429/11
Produkte
% Tozizität oder Dl,
250-mg/kg p.o. . "500 ~mg/kg p-.o· 1000 mg/kg p.o.
GSi 40858 GM 40907 GM 41127 SS 41155 SE 41171 SR 41172 SE 41184 SE 41185 SS 41188 SE 41254 SR 41378 SE 41554 SS 4155ο SR 41558 ss 41559 se 41590 SS.41591 SE 41654 SE 41673 SE .41932 SE 42094 SE 42399 SS 42437 SS 42488
0 0" 0 0 0 0 0 0
0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 Ό 0
| 0 | 0 |
| = 807 - | |
| 0 | |
| 100 | 100 |
| 0 | 100 |
| 0 | 100 |
| 60 | 100 |
| 0 | 0 |
| 0 ' | 60 |
| 0 | 20 |
| = 423 : | |
| 0 | 0 |
| 0 | 0 |
| 0 | 80 |
| 0 | 0 |
| 0 | 40 |
| 0 | 0 |
| 0 | 60 |
| 0 | 20 |
| ο | 100 |
| 0 | 0 |
| .0 | |
| 0 | ο |
| 0 | 0 |
Die Resultate, ausgedrückt im Prozentsatz an Tieren, die innerhalb von 71 Stunden nach, der oralen Verabreichung der Produkte sterben, sind in der vorstehenden Tabelle aufgeführt.
Die auf diese Weise durchgeführten Versuche zeigen, daß die erfindungsgemaSen Produkte interessante pharmakologische Eigen-
'- 22 - 63 .429/11
schäften und eine geringe Toxizität aufweisen. Sie können in der Human-Therapeutik insbesondere zur Behandlung von psychischen, neurologischen oder neuromuskulären Erkrankung en verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Produkte können vor allem zur Behandlung ; von Charakter- oder Verhaltensstörungen eingesetzt werden: Nervosität, Reizbarkeit, sowie zur Behandlung von Angstzuständen, Schlaflosigkeit und Epilepsie. . .
Diese Produkte können auf oralem Weg oder auf dein Injektionsweg verabreicht werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können fest oder flüssig sein und beispielsweise in Porm von Tabletten, Gelen, Granulaten, Suppositorien oder Injektions-Zubereitungen vorliegen. x "'' ' ,
Die Dosierung kann in weiten Bereichen schwanken, insbesondere, je nach Typ und Schwere der zu behandelnden Erkrankung und nach ner Art der Verabreichung.. Meistens liegt die Dosierung beim Er- ' wachsenen auf oralem Weg zwischen 1 mg und 500 mg pro Tag, gegebenenfalls verteilt auf mehrere Gaben. . Als Beispiel kann man die folgende galenische Zubereitung angeben:
Gele
CM 40907 ' 100 mg
Aerosil . 0,5 mg: .
Magnesiumstearat - 1,5 mg
•Stärke STA HZ 1500 s43 mg
• 150 mg
Claims (3)
1 definiert sind. . ' ' '
63 429/11
1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit einem hetero-' cyclischen Distickstoffkern der Formel
in der ' . '
- I1 Stickstoff oder ^ die Gruppe C-N
- X2 Stickstoff· oder die Gruppe G-JT
darstellt, daxstellt, unter
der Bedingung,daß -X. und Xp voneinander verschieden sind £-. und Ro -(CHp)J1OH mit η gleich 1 bis 4 bedeuten,
oder -IT . * einen gesättigten Monostickstoff-Heterocyclus
mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der einen Substituenten in Stellung 3 oder 4 trägt, ausgewählt unter
a) einer Gruppe -(CHp)mORg» ^o m gleich O, 1 oder '2 ist
und R/- ?/asserstoff oder eine Gruppe -G-Rr7 ο ^ ö 7
oder -C-K
bedeutet, in denen E7 ein niederes Alkyl,
eine GycIoalky!gruppe oder eine Phenylgruppe darstellt, gegebenenfalls substituiert durch ein Halogenatom, und Rg und Rq9 unabhängig voneinander betrachtet, jeweils Wasserstoff oder ein niederes Alkyl sind;
b) einer .Oxo-Gruppe (=0);
c) einer Spiro-1 ,3-dioxol&Ei-2—yl-Gruppe
63 429/11 - Ar eine Gruppe ^u \\ darstellt, in der ' v
R^ Wasserstoff, ein Halogenatom, eine niedere Alky!gruppe, eine niedere Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe, eine Hydrosygruppe, eine Hitrogruppe oder eine Cyanogruppe "bezeichnet ,und ..
R. Wasserstoff oder ein H alogenatoin, eine nicht-substituierte oder durch ein Halogenatom mono substituierte Haphthylgrup-* pe bezeichnet '
-4 R1- Wasserstoff oder^ ein Halogenatom bedeutet, mit der Maßgabe, . daß Rc kein Halogenatom sein kann, wenn X2 ein Stickstoffatom darstellt, . , sowie den Salzen der genannten Verbindungen mit pharmazeutisch annehmbaren Säuren, gekennzeichnet dadurch, daß man als Ausgangsprodukt die entsprechende Verbindung verwendet, in der die Radikale S1 oder J0, die das Radikal - IT^" ^] tragen werden,
in Form eines Ketons vorliegen, das man in das entsprechende chlorierte Derivat umwandelt, das man dann mit einem Amin '
HiI umsetzt, in dem R1 und R0 jeweils die Gruppe -(CH0)„OH
/R-I > . darsteilen,' wo η gleich T bis 4 ist oder -N.. · einen ge-
sättigten Monostickstoff-Heterocyclus mit 5 oder 6 Ringgliedern bilden, der in Stellung 3 oder 4 eine Gruppe -(GH0) oH trägt, in der m gleich O, Ί oder 2 ist, und dadurch daß, wenn erforderlieh, das auf diese Weise.erhaltene H ydrosyl-Berivat durch Reaürxion mit einem Säurechlorid verestert ?ri.rd· '
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,' daß das Ausgangsprodukt ein 3-Py^idazinon ist, das man in das entsprechende o-Aryl-3-chlor-pyridazin umwandelt, das dann durch die Amin- ·
GruDoe -IST ι substituiert wird, in der R1 und. R0 wie in Punkt
Ä2· ' .
3· Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß das Ausgangsprodukt ein 6-Äryl-^2-pyrimidinon ist, das man in das entsprechende 2-Chror-6~aryl-pyrimidin umwandelt, das
dann durch die Ämin Gruppe -H ' substituiert wird, in der und H2 wie in Punkt 1 definiert sind·
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