DE2609862C2 - - Google Patents
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- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
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- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
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- C07C249/04—Preparation of compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton of oximes
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Description
Die Erfindung bezieht sich auf neue Verbindungen
mit antidepressiver Wirkung.
In der britischen Patentschrift 12 05 665 (entspricht der DE-OS 17 68 100) ist
eine große Gruppe von Verbindungen mit antidepressiver
sedativer und/oder antikonvulsiver Wirkung beschrieben.
Die antidepressive Wirkung der bekannten Verbindungen
kann gegebenenfalls auf Monoaminooxydasehemmung beruhen.
Verbindungen, die Monoaminooxydase hemmen,
lassen sich besonders schwer hantieren. Die ergeben oft
ernste Nebeneffekte, während sie häufig mit anderen
Arzneimitteln und mit Nahrungsmitteln nicht kompatibel sind.
Die immer strenger werdenden Anforderungen, die
an Arzneimittel gestellt werden, bringen mit sich, daß
nur noch diejenigen Verbindungen, die weitgehend frei von
schädlichen Nebenwirkungen sind, dafür in Betracht kommen,
dem Menschen verabreicht zu werden.
Die Erfindung bezweckt, neue Antidepressiva
zu schaffen, die keine auf Monoaminooxydasehemmung beruhende
Wirkungskomponente besitzen und außerdem weitgehend frei
von Nebenwirkungen sind.
Es wurde gefunden, daß Oximäther der allgemeinen
Formel I
in der R die Gruppe a) (CH₂) p CN mit p = 1, 2 oder 3,
oder b) die Gruppe (CH₂) p O(CH₂) q CH₃ mit entweder
q = 1 wenn p = 1 oder q = 0 wenn p = 2 oder 3, oder c)
(CH₂) r O(CH₂)₂OCH₃ mit r = 0, 1 oder 2, darstellt,
und deren Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren diese Anforderungen
erfüllen.
Die antidepressive Wirkung der Verbindungen nach
der Erfindung macht sich sowohl durch eine starke Potenzierung
von Noradrenalin als auch durch eine starke Serotoninpotenzierung
bemerkbar. Die Verbindungen weisen aber keine
Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung auf.
Im Gegensatz zu strukturell eng verwandten
Verbindungen, die aus der vorgenannten britischen Patentschrift
bekannt sind, rufen die erfindungsgemäßen Verbindungen
überraschenderweise keine Magenulceration und
Bronchostriktur hervor.
Die Verbindungen nach der Erfindung weisen eine
sehr geringe Toxizität und Neurotoxizität auf.
In der nachstehenden Tabelle sind Eigenschaften
der Verbindungen der Formel I und der am engsten verwandten
bekannten Verbindung, 3',4'-Dichlorhexanophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim.HCl, angegeben.
Für die aus der DE-OS 17 68 100 bekannte Verbindung:
wurden die folgenden Werte bestimmt:
Die Zahlen in dieser Tabelle sind ED-Werte, in mg/kg
ausgedrückt.
Die obenstehenden Daten wurden in den nachstehenden Tests
bestimmt.
Die Noradrenalinpotenzierung wurde mittels
Tetrabenazintest bestimmt. Dabei wurde fünf männlichen
Albinomäusen eine Menge der Testverbindungen oral verabreicht.
Nach 45 Minuten wurde den Tieren subkutan 80 mg/kg Tetrabenazin
eingespritzt. Nach wiederum 45 Minuten wurde der
Ptosegrad bestimmt und mit der Ptose von Tieren verglichen,
denen nur Tetrabenazin verabreicht worden war. Aus den
Ergebnissen wurde der ED₅₀-Wert bestimmt.
Die Serotoninpotenzierung wurde mittels 5-Hydroxytryptophantest
bestimmt. Dazu wurden die Testverbindungen
in einer Reihe von Dosierungen isolierten männlichen
Albinomäusen (fünf Mäuse pro Dosierung) eine Stunde vor
der intraperitonealen Verabreichung von 150 mg/kg dl-₅-Hydroxytryptophan
oral verabreicht. 30 Minuten nach dieser
Schwellendosierung wurden die einzelnen Mäuse hinsichtlich
folgender Parameter beobachtet: Stereotypes Kopfschütteln,
Spreizen der Hinterpfoten, Tremor, Fluchttendenz, Lordosis,
klonisches Trampeln mit den Vorderpfoten. Aus den Ergebnissen
wurde der ED₅₀-Wert berechnet.
Die Monoaminooxydase (MAO)-Hemmwirkung wurde in
Versuchen bestimmt, bei denen fünf männlichen Albinomäusen
eine Menge der Versuchsverbindung oral verabreicht
wurde. Eine Stunde später wurde den Tieren subkutan
Tryptaminhydrochlorid in einer Menge von 250 mg/kg eingespritzt.
Diese Menge verursacht keine Sterblichkeit bei
den Tieren, denen die Testverbindung nicht verabreicht ist,
wohl aber bei Tieren, denen ein aktiver Stoff verabreicht wird.
18 Stunden nach der Verabreichung von Tryptaminhydrochlorid
wurde die Anzahl gestorbener Tiere bestimmt. Der ED₅₀-Wert
wurde aus den erzielten Ergebnissen bestimmt.
Mit Hilfe des Verfahrens nach Metysovà
"Arzneimittelforschung" 13 1039 (1963) wurde bestimmt,
ob die orale Verabreichung von 200 mg einer Testverbindung
Magenulceration verursacht.
Mit dem Verfahren nach Konzett-Rössler, Arch. Exp.
Path. Pharmakol. 195, 71 (1940) wurde geprüft, ob eine
Testverbindung nach intravenöser Verabreichung von 3 mg/kg
Bronchostriktur verursacht. Eine Herabsetzung der Atmungsfunktion
infolge Bronchostriktur macht sich dabei durch
ein geringes Volumen eingeatmeter Luft bemerkbar.
Auf Grund ihrer Eigenschaften sind die Verbindungen
der Formel I und ihre Salze besonders geeignet
zur Anwendung bei der Behandlung neurotischer und psychotischer
Störungen. Die Verbindungen können denn auch
bei der Behandlung depressiver Patienten angewendet werden.
Unter die Formel I fallen die folgenden Verbindungen:
3′,4′-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-5-cyanvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-6-cyanhexanophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-5-methoxyvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim und Salze davon mit pharmazeutisch akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-3-(2-methoxyäthoxy)-propiophenon-O-
(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch
akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-O-
(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch
akzeptablen Säuren
3′,4′-Dichlor-5-(2-methoxyäthoxy)-valerophenon-O-
(2-aminoäthyl)-oxim und Salze davon mit pharmazeutisch
akzeptablen Säuren
Die Menge, die Häufigkeit und die Weise der
Verabreichung können von Fall zu Fall verschieden sein.
Dies hängt auch von der Art und dem Ernst der Störungen ab.
Im allgemeinen wird für Erwachsene eine tägliche Dosis
von 25 bis 500 mg oral verwendet werden. In der Regel ist
eine Menge von 50 bis 200 mg genügend.
Die Verbindungen finden vorzugsweise in Form
von Injektionsflüssigkeiten, Pillen, Tabletten, Dragees,
Kapseln und Pulvern Anwendung. Die Verbindungen
können durch an sich bekannte Verfahren zu derartigen
Präparaten verarbeitet werden.
Die Erfindung bezieht sich daher auch auf Präparate
mit einer Verbindung der Formel I oder einem Salz
davon als aktivem Bestandteil sowie auf Verfahren zur
Herstellung dieser Präparate, z. B. dadurch, daß ein
wirksamer Stoff mit festen oder flüssigen pharmazeutischen
Trägermaterialien gemischt oder darin gelöst wird.
Als Beispiele für pharmazeutisch akzeptable
Säuren, mit denen Verbindungen der Formel I Salze bilden
können, seien erwähnt: anorganische Säuren, wie Salzsäure,
Schwefelsäure, Salpetersäure; organische Säuren wie
Zitronensäure, Fumarsäure, Weinsäure, Essigsäure, Benzoesäure
und Maleinsäure.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
können gemäß für die Herstellung von Verbindungen dieser
Art bekannter Verfahren und damit analogen Verfahren
hergestellt werden. Die Erfindung bezieht sich auch auf die
Herstellung der Verbindungen.
Die Verbindungen können durch Reaktion
einer Verbindung der Formel II, in der R die vorgenannte
Bedeutung hat und R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe
oder eine Alkylendioxygruppe, z. B. Äthylendioxy, darstellt,
mit einer Verbindung der Formel III oder einem Salz davon
erhalten werden. Die Reaktion wird vorzugsweise in einem
inerten Lösungsmittel, wie Alkoholen, Dioxan, Dimethylformamid,
Tetrahydrofuran sowie Gemischen davon, bei
Temperaturen zwischen Zimmertemperatur und dem Siedepunkt
des Gemisches, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base,
wie Pyridin, durchgeführt.
Ein anderes Verfahren besteht aus einer Reaktion
zwischen einer Verbindung der Formel IV, in der R die
vorgenannte Bedeutung hat und M ein Wasserstoffatom oder
ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Verbindung der
Formel V oder einem Salz davon, in welcher Formel Hal ein
Halogenatom, vorzugsweise Chlor oder Brom, darstellt.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten
Lösungsmittel, wie Alkoholen, Äthern oder Dimethylformamid,
durchgeführt. Falls M ein Wasserstoffatom darstellt,
wird vorzugsweise ein Säurebinder, wie z. B. ein Alkoholat,
zugesetzt. Die Reaktionstemperatur liegt in der Regel
zwischen 0 und 50°C.
Die Verbindungen können auch dadurch erhalten
werden, daß eine Verbindung der Formel VI, in der R die
gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat, und R₂ eine Methylsulfonatgruppe
oder eine p-Toluolsulfonatgruppe darstellt, mit
Ammoniak zur Reaktion gebracht wird. Die Reaktion wird
vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z. B. einem Alkohol,
in der Regel bei Temperaturen zwischen Zimmertemperatur
und 150°C durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel VI werden
dadurch hergestellt, daß eine Verbindung der Formel IV
in Äthanol und in Gegenwart eines Alkoholats bei Temperaturen
bis zu 60°C mit Äthylenoxid umgesetzt wird. Das
Reaktionsprodukt wird dann mit Tosylchlorid oder Mesylchlorid
in einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, und
gegebenenfalls einem Säurebinder, wie Pyridin, in eine
Verbindung der Formel VI umgewandelt.
Ein anders Verfahren zur Herstellung der Verbindungen
der Formel I besteht aus der Reaktion einer
Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII.
In diesen Formeln stellt Hal ein Chlor- oder ein Bromatom
dar, n hat den Wert 0, 1, 2, oder 3, M' steht für ein
Alkalimetallatom und R' für -CN, O(CH₂) q CH₃ oder OC₂H₄OCH₃.
Die Reaktion wird vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel,
wie Äthanol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid,
durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt dabei
zwischen 0 und 70°C.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein
Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch erhalten
werden, daß eine Verbindung der Formel IX mit einer
Verbindung der Formel X zur Reaktion gebracht wird.
In diesen Formeln hat n den Wert 0, 1, 2 oder 3, steht
R₃ für ein Chlor- oder Bromatom oder (SO₄)1/2, M′ für
ein Alkalimetallatom und R′′ für die Gruppe (CH₂)₂ OCH₃
oder die Gruppe (CH₂) q CH₃. Vorzugsweise erfolgt die
Reaktion in einem inerten Lösungsmittel, wie Toluol oder
Dimethylformamid. Die Reaktion findet in der Regel bei
einer Temperatur zwischen 0 und 80°C statt.
Die Verbindungen der Formel I, in der R ein
Sauerstoffatom enthält, können auch dadurch hergestellt
werden, daß eine Verbindung der Formel XI reduziert wird.
In dieser Formel stellt R′′′ eine Gruppe (CH₂) p O(CH₂) q CH₃
oder eine Gruppe (CH₂) r O(CH₂)₂OCH₃ dar, wobei r = 0, 1 oder 2
ist. Die Reaktion kann mit einem Metallhydrid als Reduktionsmittel,
z. B. Lithiumaluminiumtrimethoxyhydrid,
in einem Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan
bei Temperaturen zwischen 0 und 25°C durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I können auch
dadurch erhalten werden, daß eine Verbindung der Formel XII,
in der R die gleiche Bedeutung wie in der Formel I hat,
und R₄ und R′₄ eine Aminogruppe bzw. ein Chloratom darstellen,
mit salpetriger Säure und Salzsäure umgewandelt
und das Reaktionsprodukt mit Kupfer oder Kupfer(I)-chlorid
umgewandelt wird.
Der erste Schritt dieser Reaktion wird im
allgemeinen in einem Überschuß verdünnter Salzsäure bei
-10 bis +5°C durchgeführt. Der zweite Schritt erfolgt
in der Regel durch Zusatz von Kupfer oder Kupfer(I)-chlorid
bei Temperaturen zwischen 20 und 75°C.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze
können auch dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung
der Formel XIII oder ein Salz davon hydrolysiert
wird. In dieser Formel stellt R₅ die eine Aminogruppe schützende
Triphenylmethylgruppe dar. Die Reaktion kann in einem
mit Wasser gemischten inerten Lösungsmittel unter sauren
Bedingungen bei einer Temperatur zwischen Zimmertemperatur
und 100°C durchgeführt werden.
Die Erfindung wird nachstehend an Hand einiger
Beispiele näher erläutert.
Ein Gemisch von 6,9 mmol (1,67 g) 3′,4′-Dichlor-4-cyanbutyrophenon
(Schmelzpunkt 53 bis 54°C), 6,9 mmol (1,03 g)
2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid, 6,9 mmol (0,56 ml)
Pyridin und 5 ml absolutem Äthanol wurden 3,5 Stunden
unter Rückfluß gekocht.
Nach Abdampfen des Alkohols im Vakuum wurde der
erhaltene Rückstand in 15 ml Wasser gelöst. Die so erhaltene
Lösung wurde mit 10 ml 2n Natronlauge alkalisch
gemacht und dann dreimal mit 10 ml Methylenchlorid
extrahiert. Der nach Trocknung der gesammelten Methylenchloridextrakte
über Natriumsulfat und Entfernung des
Lösungsmittels im Vakuum erhaltene Rückstand wurde in
absolutem Äthanol gelöst und danach wurde eine äquivalente
Menge alkoholische Salzsäure zugesetzt. Die so erhaltene
Lösung wurde im Vakuum zur Trockne eingedampft; der Rückstand
wurde mit 50 ml Isopropanol zur Trockne eingedampft
und dann in 15 ml Isopropanol gelöst. Nach Zusatz von 35 ml
Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte
Verbindung aus. Der Schmelzpunkt war 129 bis 130°C (Ausbeute 86 %)
Ein Gemisch von 7,2 mmol (1,85 g) 3′,4′-Dichlor-5-cyanvalerophenon
(Schmelzpunkt 49 bis 51°C), 7,2 mmol (1,08 g)
2-Aminno-oxyäthylamin-dihydrochlorid, 1,0 ml Pyridin und
7 ml absolutem Äthanol wurde 3 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch auf die im Beispiel 1
beschriebene Weise weiterverarbeitet. Nach Kristallisation
aus einem Gemisch von Äthanol und Äther wurde die in
der Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 134 bis 135°C erhalten (Ausbeute 79 %)
Ein Gemisch von 8,1 mmol (2,19 g) 3′,4′-Dichlor-6-cyanhexanophenon,
8,1 mmol (1,21 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid,
8,1 mmol (0,65 ml) Pyridin und 5 ml
absolutem Äthanol wurde 3,5 Stunden unter Rückfluß gekocht.
Der nach Abdampfen des Äthanols im Vakuum erhaltene
Rückstand war kristallin. Er wurde in 10 ml warmem absolutem
Äthanol gelöst. Nach Verdünnung dieser Lösung mit 25 ml
Äther kristallisierte die in der Überschrift genannte
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 131 bis 132°C aus (Ausbeute 81 %)
Ein Gemisch von 4,6 mmol (1,20 g) 3′,4′-Dichlor-4-äthoxy-
butyrophenon (Schmelzpunkt 52 bis 54°C), 4,7 mmol (0,70 g)
2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid, 2,5 ml Pyridin und
5 ml absolutem Äthanol wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß
gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft und der Rückstand wurde in 40 ml Wasser gelöst.
Diese Lösung wurde zweimal mit 15 ml Petroläther (Siedebereich
40 bis 60°C) gewaschen, mit 10 ml 2n Natronlauge
alkalisch gemacht und dann dreimal mit 20 ml Äther
extrahiert. Nachdem die gesammelten Ätherextrakte mit
10 ml Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet
waren, wurde der Äther im Vakuum abgedampft. Die so
erhaltene Base wurde danach dreimal mit 20 ml Toluol
zur Trockne eingedampft. Anschließend wurde mit Hilfe
alkoholischer Salzsäure das Hydrochlorid hergestellt.
Dieses Hydrochlorid wurde aus einem Äther/Petroläther-Gemisch
umkristallisiert. Der Schmelzpunkt der so erhaltenen
in der Überschrift genannten Verbindung war
92 bis 94°C (Ausbeute 67 %).
Ein Gemisch von 14 mmol (3,65 g) 3′,4′-Dichlor-5-methoxyvalerophenon,
14 mmol (2,1 g) 2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid,
7 ml Pyridin und 14 ml absolutem Äthanol wurde
2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch
auf die im Beispiel 4 beschriebene Weise weiterverarbeitet.
Nach Kristallisation aus einem Gemisch von
Äther und Petroläther (Siedebereich 40 bis 60°C) wurde
die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 93 bis 94°C erhalten (Ausbeute 83 %).
Auf entsprechende Weise wurde aus 3′,4′-Dichlor-6-methoxyhexanophenon
und 2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid
die in der Überschrift genannte Verbindung mit einem
Schmelzpunkt von 82 bis 84°C (Äther-Petroläther) erhalten
(Ausbeute 75 %)
Auf entsprechende Weise wurde 10 mmol (2,8 g) 3′,4′-Dichlor-
3-(2-methoxyäthoxy)-propiophenon mit 10 mmol (1,5 g)
2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid umgewandelt. Die
daraus erhaltene Base wurde mit einer äquimolaren Menge
Maleinsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung
umgewandelt, die als Harz erhalten wurde (Ausbeute 50 %).
Auf entsprechende Weise wurde 3′,4′-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-
butyrophenon mit einer äquimolaren Menge 2-Aminooxyäthylamindihydrochlorid
umgewandelt. Die daraus erhaltene
Base wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure
in die in der Überschrift genannte Verbindung
umgewandelt. Nach Umkristallisation aus Äthanol/Acetonnitril
(2/3) war der Schmelzpunkt 142 bis 143°C (Ausbeute 63 %)
Auf entsprechende Weise wurde aus 3′,4′-Dichlor-5-(2-
methoxyäthoxy)-valerophenon und 2-Amino-oxyäthylamin-dihydrochlorid
die in der Überschrift genannte Verbindung mit
einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C erhalten (Ausbeute 72 %).
1,0 mmol (0,58 g) 3′,4′-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-O-(2-
tritylaminoäthyl)-oxim wurde in 5 ml 90%iger Essigsäure
gelöst und drei Tage bei Zimmertemperatur stehengelassen.
Der nach Eindampfen im Vakuum erhaltene Rückstand wurde
in 10 ml Äther gelöst. Diese Lösung wurde mit 10 ml
0,1 n Salzsäure extrahiert und dieser Extrakt wurde, mit
Natronlauge alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid
extrahiert. Diese Extrakte wurden über Natriumsulfat
getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Die so erhaltene freie Base wurde mit alkoholischer Salzsäure
in die in der Überschrift genannte Verbindung
umgewandelt. Der Schmelzpunkt nach Kristallisation aus
Äther/Petroläther betrug 82 bis 84°C (Ausbeute 64 %).
Auf entsprechende Weise wurde aus 3′,4′-Dichlor-6-cyanhexanophenon-O-(2-
tritylaminoäthyl)-oxim die in der
Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 131 bis 132°C (Äthanol/Äther) erhalten (Ausbeute 63 %).
5,0 mmol (1,29 g) 3′,4′-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-oxim
(Schmelzpunkt 122 bis 123°C), 5,2 mmol (0,60 g) 2-Chloräthylaminhydrochlorid
und 0,7 g Kaliumhydroxydpulver
wurden in dieser Reihenfolge unter Rühren bei 10°C
12 ml Dimethylformamid (DMF) zugesetzt. Nach zweitägigem
Rühren bei Zimmertemperatur wurde das DMF im Vakuum abgedampft;
der Rückstand wurde in Wasser gebracht und dann
wurde unter Rühren 2n Salzsäure zugesetzt, bis ein
pH-Wert von 3 erreicht war. Das restliche Oxim wurde mit
Hilfe von Äther entfernt. Die saure wässrige Lösung
wurde dann mit 15 ml 2n Natronlauge alkalisch gemacht
und danach dreimal mit Äther extrahiert. Nach Waschen
mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung, Trocknung über
Natriumsulfat und Abdampfen des Äthers wurde die freie Base
erhalten. Diese wurde in alkoholischer Salzsäure gelöst.
Nach Abdampfen des Äthanols wurde die in der Überschrift
genannte Verbindung aus Isopropanol/Äther (1 : 1) kristallisiert.
Schmelzpunkt 129 bis 130°C (Ausbeute 38 %).
Auf entsprechende Weise wurde aus 3′,4′-Dichlor-6-methoxyhexanophenon-oxim
(Schmelzpunkt 53 bis 54,5°C) und
2-Chloräthyl-aminhydrochlorid die in der Überschrift
genannte Verbindung erhalten. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisation
aus Äther/Petroläther betrug 82 bis 84°C
(Ausbeute 46 %).
- a) In eine Lösung von 15 mmol (4,4 g) 3′,4′-Dichlor-6- methoxyhexanophenon-oxim (Schmelzpunkt 53 bis 54,5°C) in 25 ml absolutem Äthanol, indem zunächst 0,03 g Lithium gelöst war, wurde unter Rühren bei 55°C und mit Hilfe eines Stickstoffstroms 25 mmol (1,10 g) Äthylenoxid eingeführt, wonach noch eine Stunde bei 60°C nachgerührt wurde. Dann wurde nach Zusatz von 0,3 ml Essigsäure das Äthanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand wurde mit Hilfe von Silikagel und Methylenchlorid als Elutionsmittel chromatographisch gereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde das O-(2-Hydroxyäthyl)-oxim als ein Oel erhalten.
- b) Einer Lösung von 11 mmol (3,3 g) dieses Oels in 60 ml Methylenchlorid wurde unter Rühren bei -5 bis 0°C 2,25 ml Triäthylamin zugesetzt und dann wurde in etwa 20 Minuten 12 mmol (0,9 ml) Mesylchlorid tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren während noch einer halben Stunde bei 0°C wurde das Reaktionsgemisch nacheinander mit Eiswasser, einer eiskalten 5%igen Natriumbicarbonatlösung und einer eiskalten gesättigten Kochsalzlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat wurde das Methylenchlorid im Vakuum abdestilliert. Auf diese Weise wurde das O-(2-Methylsulfonyloxyäthyl)-oxim erhalten.
- c) Ein Gemisch von 8 mmol (3,3 g) dieses Stoffes in 30 ml Methanol mit etwa 4 g Ammoniak wurde 16 Stunden in einem Autoklaven auf 100°C gehalten. Nach Abkühlung wurde das Methanol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit 50 ml 2n Natronlauge aufgerührt und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wurde mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Abdestillieren des Äthers im Vakuum wurde die so erhaltene Base in alkoholischer Salzsäure gelöst. Nach Abdampfen des Äthanols kristallisierte die in der Überschrift genannte Verbindung aus Äther/Petroläther (1 : 1). Schmelzpunkt 82 bis 84°C (Ausbeute 18 %).
Auf entsprechende Weise wurde aus 3′,4′-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-oxim
(Schmelzpunkt 122 bis 123°C) die in der
Überschrift genannte Verbindung mit einem Schmelzpunkt
von 129 bis 130°C (Isopropanol/Äther) erhalten (Ausbeute 23 %).
10 mmol (3,4 g) 3',4'-Dichlor-4-(2-methoxyäthoxy)-butyrophenon-
äthylenketal, 10 mmol (1,49 g) 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid
und 10 ml Methanol wurden 4 Stunden unter
Rückfluß gekocht. Der nach Abdampfen des Methanols erhaltene
Rückstand wurde in Wasser gelöst und dreimal mit
Äther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde, nachdem sie
mit Natronlauge alkalisch gemacht worden war, dreimal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die kombinierten Extrakte
wurden mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung und dann
mit Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat
und Abdampfen des Methylenchlorids wurde die freie Base
erhalten. Diese wurde mit einer äquimolaren Menge Fumarsäure
in Äthanol in die in der Überschrift genannte
Verbindung umgewandelt. Nach Kristallisation aus Äthanol/-
Acetonitril 2/3 war der Schmelzpunkt 141 bis 143°C (Ausbeute 57 %).
Auf entsprechende Weise wurde 3′,4′-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-
äthylenketal mit 2-Amino-oxyäthylamindihydrochlorid
umgewandelt. Die nach Aufarbeiten erhaltene freie Base
wurde mit alkoholischer Salzsäure in die in der Überschrift
genannte Verbindung umgewandelt. Nach Kristallisation aus
Äther/Petroläther war der Schmelzpunkt 92 bis 94°C (Ausbeute 59 %)
10 mmol (3,6 g) 3′,4′,5-Trichlorvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 98 bis 99,5°C) wurde in
eine Natriummethoxidlösung (aus 20 mmol Natrium und Methanol)
gebracht. Dieses Gemisch wurde 50 Stunden unter Rückfluß
gekocht und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Der so erhaltene Rückstand wurde mit Wasser und Äther
behandelt. Die Ätherfraktion wurde auf übliche Weise
aufgearbeitet. Die so erhaltene Base wurde mit alkoholischer
Salzsäure umgewandelt. Die daraus erhaltene, in der
Überschrift genannte Verbindung hatte nach Kristallisation
aus Äther/Petroläther (1 : 1) einen Schmelzpunkt von
93 bis 94°C (Ausbeute 58 %).
10 mmol (3,6 g) 3′,4′,5-Trichlorvalerophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oximhydrochlorid (Schmelzpunkt 98 bis 99,5°C)
wurde in die freie Base umgewandelt und diese wurde zusammen
mit 15 mmol (0,73 g) Natriumcyanid und 10 ml
Dimethylsulfoxid unter Rühren drei Stunden auf etwa 60°C
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde nach Abkühlung mit
100 ml Wasser verdünnt und dann dreimal mit 40 ml Äther
extrahiert. Die kombinierten Extrakte wurden mit Wasser
gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum
zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde über Silikagel
mit Äthanol/Ammoniak 95/5 als Elutionsmittel chromatographiert.
Nach Abdampfen der Lösungsmittel wurde die
so gereinigte freie Base mit äthanolischer Salzsäure in
das Hydrochlorid umgewandelt. Der Schmelzpunkt nach
Kristallisation aus Äthanol/Äther war 134 bis 135°C (Ausbeute 32 %).
10 mmol (3,2 g) 3′-Amino-4′-chlor-3-(2-methoxyäthoxy)-
propiophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim wurde in 10 ml 6n HCl
bei 0°C mit einer Lösung von 10 mmol (0,7 g) Natriumnitrit
in 4 ml Wasser diazotiert. Dieses Reaktionsgemisch wurde
noch eine Stunde bei 0°C gerührt und dann einer Suspension
von 1,1 g Kupfer(I)-chlorid in 10 ml Wasser von 75°C zugesetzt.
Danach wurde auf Zimmertemperatur gekühlt,
wonach 10 ml 12n Salzsäure zugesetzt wurde. Anschließend
wurde das Gemisch zwei Stunden gerührt und unter Kühlung
auf 20 ml 50%ige Natronlauge ausgegossen. Dann wurde mit
Äther extrahiert und die Extrakte wurden nach Waschen
mit 5%iger Natriumbicarbonatlösung und Wasser über
Natriumsulfat getrocknet. Der nach Abdampfen des Äthers
erhaltene Rückstand wurde über Silikagel mit Äthanol/-
Ammoniak 95/5 als Elutionsmittel chromotographiert.
Die so gereinigte freie Base wurde mit einer äquimolaren
Menge an Maleinsäure in die in der Überschrift genannte
Verbindung umgewandelt, die als Harz erhalten wurde (Ausbeute 7 %).
Auf entsprechende Weise wurde 3′-Amino-4′-chlor-5-(2-
methoxyäthoxy)-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim umgewandelt.
Daraus wurde die in der Überschrift genannte
Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 141 bis 143°C erhalten
(Ausbeute 12 %).
7,8 mmol LiAlH₄ in 10 ml Tetrahydrofuran (T.H.F.) wurde
unter Rühren und Kühlen in Eiswasser in 3 Minuten
24,7 mmol (1,00 ml) Methanol in 3 ml THF zugesetzt.
Dann wurde unter Rühren und Kühlen in 10 Minuten eine
Lösung von 1,15 mmol (0,36 g) 3′,4′-Dichlor-4-äthoxybutyrophenon-O-
(cyanmethyl)-oxim zugesetzt. Nachdem das
Reaktionsgemisch noch drei Stunden bei 5°C nachgerührt
worden war, wurde es mit 1,0 ml Wasser zersetzt. Die
gebildeten Hydroxide wurden abgesaugt, mit Chloroform
nachgewaschen und das Filtrat wurde im Vakuum zur Trockne
eingedampft. Die so erhaltene Base wurde mit alkoholischer
Salzsäure in die in der Überschrift genannte Verbindung
umgewandelt. Der Schmelzpunkt nach Umkristallisation aus
Äther/Petroläther war 92 bis 94°C (Ausbeute 64 %).
50 mg3′,4′-Dichlor-4-cyanbutyrophenon-O-(2-aminoäthyl)
-oxim.HCl
335 mgLactose
60 mgKartoffelstärke
25 mgTalk
5 mgMagnesiumstearat
5 mgGelatine
50 mg3′,4′-Dichlor-5-(cyan)-valerophenon-O-(2-aminoäthyl)-
oxim.HCl
1500 mgSuppositorienmasse
25 g3′,4′-Dichlor-6-cyanhexanophenon-O-(2-aminoäthyl)-oxim.HCl
1,80 gMethyl-p-hydroxybenzoat
0,20 gPropyl-p-hydroxybenzoat
9,0 gNatriumchlorid
4,0 gPoly(äthylen)₂₀-sorbitan-monooleat
Wasser bis auf 1000 ml.
H₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂ (III)
Hal-CH₂-CH₂-NH₂ (V)
M′-R′ (VIII)
R₃-R′′ (X)
Claims (10)
1. Oximäther der allgemeinen Formel I
in der R die Gruppe a) (CH₂) p CN mit p = 1, 2 oder 3,
oder b) die Gruppe (CH₂) p O(CH₂) q CH₃ mit entweder
q = 1 wenn p = 1 oder q = 0 wenn p = 2 oder 3, oder c)
(CH₂) r 0(CH₂)₂0CH₃ mit r = 0,1 oder 2, darstellt,
und deren Salze mit pharmakologisch akzeptablen Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel II,
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R₁ ein Sauerstoffatom, eine Oximgruppe oder eine Alkylendioxygruppe
darstellt, mit einer Verbindung der Formel IIIH₂N-O-CH₂-CH₂-NH₂ (III)oder einem Salz davon zur Reaktion bringt.
3. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel IV,
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und M
ein Wasserstoffatom oder ein Alkalimetallatom darstellt,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VHal-CH₂-CH₂-NH₂ (V)in welcher Formel Hal ein Halogenatom darstellt oder einem
Salz davon zur Reaktion bringt.
4. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VI,
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R₂ die p-Toluolsulfonatgruppe oder die Methylsulfonatgruppe
darstellt, mit Ammoniak umsetzt.
5. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel VII,
in der Hal ein Chlor- oder Bromatom ist und n den Wert 0,
1, 2 oder 3 hat mit einer Verbindung der Formel VIII,M′-R′ (VIII)
in der M' ein Alkalimetallatom ist und R' entweder die Gruppe CN, die Gruppe O(CH₂)qCH₃ in der q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder die Gruppe O(CH₂)₂OCH₃ darstellt, umsetzt.
in der M' ein Alkalimetallatom ist und R' entweder die Gruppe CN, die Gruppe O(CH₂)qCH₃ in der q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, oder die Gruppe O(CH₂)₂OCH₃ darstellt, umsetzt.
6. Verfahren zur Herstelllung der Oximäther nach Anspruch
1 in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel IX,
in der n den Wert 0, 1, 2 oder 3 hat und M' ein Alkalimetallatom
darstellt, mit einer Verbindung der allgemeinen
Formel X,R₃-R′′ (X)in der R" die Gruppe (CH₂)₂OCH₃ oder die Gruppe
(CH₂) q CH₃, in der q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R₃ ein Chlor- oder Bromatom oder die Gruppe (SO₄)1/2 darstellt, umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1 in der R ein Sauerstoffatom enthält, dadurch gekennzeichnet,
daß man eine Verbindung der allgemeinen
Formel XI,
in der R′′′ eine Gruppe (CH₂) p O(CH₂) q CH₃, in der
P und q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, oder
eine Gruppe (CH₂) r O(CH₂)₂OCH₃, in der r = 0,1
oder 2 darstellt, mit einem Metallhydrid reduziert.
8. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XII,
in der R₄ und R₄′ eine Aminogruppe bzw. ein Chloratom
darstellen, durch eine Sandmeyer-Reaktion mit salpetriger
Säure und Chlorwasserstoffsäure in Anwesenheit von Kupfer
oder Kupfer(I)-chlorid umsetzt.
9. Verfahren zur Herstellung der Oximäther nach Anspruch
1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung
der allgemeinen Formel XIII,
in der R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und
R₅ eine die Aminogruppe schützende Triphenylmethylgruppe
darstellt, durch saure Hydrolyse in eine Verbindung nach
Anspruch 1 umsetzt.
10. Pharmakologische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer
Verbindung nach Anspruch 1.
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