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DE3323077A1 - Racemische und optisch aktive eburnan-oxim-ether, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese enthalten - Google Patents

Racemische und optisch aktive eburnan-oxim-ether, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese enthalten

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DE3323077A1
DE3323077A1 DE19833323077 DE3323077A DE3323077A1 DE 3323077 A1 DE3323077 A1 DE 3323077A1 DE 19833323077 DE19833323077 DE 19833323077 DE 3323077 A DE3323077 A DE 3323077A DE 3323077 A1 DE3323077 A1 DE 3323077A1
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DE
Germany
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optically active
alkyl group
racemic
acid
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Withdrawn
Application number
DE19833323077
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English (en)
Inventor
Elemér Dipl.-Chem. Ezer
György Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Kalaus
Béla Vecsés Kiss
Egon Dr. Kárpáti
Lajos Dipl.-Chem. Dr. Szabó
László Dr. Budapest Szporny
Csaba Dipl.-Chem.-Ing. Dr. Szántai
János Dipl.-Chem.-Ing. Budapest Sápi
Mária Balázs Née Dipl.-Chem.-Ing. Zájer
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Original Assignee
Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
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Publication date
Application filed by Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT filed Critical Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Publication of DE3323077A1 publication Critical patent/DE3323077A1/de
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

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Description

Racemische und optisch aktive Eburnan-oxim-ether, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten
Die Erfindung betrifft racemische und optisch aktive Eburnan-oxim-ether, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Präparate, welche diese enthalten. Insbesondere betrifft die Erfindung neue racemische und optisch aktive Eburnan-oxim-ether der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib
worin
R eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen,
2
R eine.Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei die räumliche Stellung des Wasserstoffatoms in der 3-Stellung und der Alkylgruppe R2 Λ-, χ und/oder β,β, bzw. =C,ß und/oder β, «λ sein kann, sowie von Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib werden erfindungsgemäß derart hergestellt,indem man raeemische oder optisch aktive Eburnan-oximderivate der allgemeinen Formeln Ha und/oder lib
■ Ια Ib
worin die Bedeutungen von R und dessen auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung "bezogene räumliche Stellung mit den unter den allgemeinen Formeln Ia und Ib angegebenen übereinstimmen, oder deren Säureadditionssalze alkyliert und gewünschtenfalls die erhaltenen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in die optischen Antipoden zerlegt und/oder gewünschtenfalls die erhaltenen racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib. haben wertvolle therapeutische Eigenschaften; .sie zeigen auf das zentrale Nervensystem gerichtete tranquillante, die. glatte Muskulatur relaxierende, sedative und hypnotische Wirkungen.
In den allgemeinen Formeln Ia und Ib, bzw· Ha
1 ?
und. IXb können R eine Methyl- oder E.thylgruppe, R eine gerade oder.verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, z. B. eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sek.-Butyl, tert·-Butyl-, n-Pentyl-,
Isopentyl-, n-Hexyl- oder Isohexylgruppe bedeuten.
Die racemischen oder optisch aktiven Ausgangsverbindungen der allgemeinen. Formeln Ha und/oder Hb sind ebenfalls neu; sie können aus den entsprechenden Ebumamoninen durch Oiimierung hergestellt werden· Die Oximierung kann zweckmäßig mit im Alkyl-Teil 4 bis 8 Kohlenstoffatomen enthaltenden tertiären Alkylnitriten, in Gegenwart von starken Basen durchgeführt werden.
Die. Alkylierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und/oder Hb wird zweckmäßig mit entsprechenden Diazoalkanen, vorteilhaft mit Diazomethan oder Diazoethan durchgeführt· Diese Reaktion kann zweckmäßig in vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, vorteilhaft in einem Gemisch.. eines aliphatischen Alkohols und eines halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffs durchgeführt werden.
- Die Alkylierung erfolgt zweckmäßig bei niedrigen Temperaturen, vorteilhaft bei O bis 5 0C.
Die auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung bezo-
gene räumliche. Stellung der Alkylgruppe R der Verbindungen der allgemeinen Formeln Ha und/oder Hb wird-durch die erfindungsgemäße Alkylierung nicht beeinflußt, so daß die räumliche Konfiguration der erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib mit jenen der Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Ha und/oder Hb übereinstimmt.
Zur. Bildung von Säureadditionssalzen der Verbindungen der. allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib können anorganische Säuren, wie Wasserstoffhalogenide, z. B. Salzsäure oder Wasserstoffbromid, Schwefelsäure, Phosphorsäure,.Salpetersäure, Perhalogensäuren, z· B, Perchlorsäure usw., oder organische Säuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propion-
3323D77
säure, Glykolsäure, Maleinsäure, .Hydroxymaleinsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Citronensäure, Apfelsäure, Salicylsäure, Milchsäure, Zimtsäure, Benzoesäure, Phenylessigsäure, p-Amino-benzoesäure, p~Ami.nosalicylsäure, u. ä., ferner auch Alkansulf onsäur en, wie Methansulfonsäure, oder Ethansulfonsäure T cycloaliphatische SuIf onsäuren> wie Cyclohexansulfonsäure, aromatische Sulfonsäuren, wie p-Toluolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäuren oder Sulfanilsäure, und auch Aminosäuren, wie Asparaginsäure, Glutaminsäure, N-Acetyl-asparaginsäure, N-Acetylglutarsäure, u. ä. verwendet werden.
Die Salzbildung kann in einem vom Gesichtspunkt der Reaktion inerten organischen Lösungsmittel, z. B· in einem niederen aliphatischen Alkohol durchgeführt werden, und zwar derart, daß man die razemische oder optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel Ia und/oder Ib in dem erwähnten organischen Lösungsmittel löst und die Lösung mit der entsprechenden Säure, bzw. mit einer Lösung"derselben in dem gleichen Lösungsmittel so lange versetzt, bis das Gemisch schwach sauer (pH = 5 bis 6) wird. Das entstandene Säureadditionssalz scheidet sich aus dem Reaktionsgemisch meistens ab und kann einfach durch Filtrieren abgetrennt werden·
. Die- racemischen Verbindungen der allgemeinen Formein Ia und/oder Ib können nach an sich bekannten Methoden in ihre.optische Antipoden aufgetrennt werden. Man kann, aber zur Herstellung, von optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib schon die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in der entsprechenden optisch aktiven Form einsetzen.
Die. erfindungsgemaß hergestellten racemischen oder optisch aktiven Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia
■2
und/oder Ib bzw. die Säureadditionssalze davon können gewnnschtenfalls weiteren Reinigungsoperationen unterworfen werden. Diese weitere Reinigung kann z. B. durch ümkristaliisation erfolgen, wobei die zur ümkristallisierung geeigneten Lösungsmittel unter Berücksichtigung der Löslichkeits- und Kristallisierungseigenschaften des zu reinigenden Produkts gewählt werden können.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib können als therapeutische Wirkstoffe unter Verwendung von üblichen, nicht toxischen und gegenüber den Wirkstoffen inerten, festen oder flüssigen Trägerstoffen und/oder Hilfsstoffen zu den üblichen parenteral oder enteral verabreichbaren Arzneimittelpräparaten verarbeitet werden. Als Trägerstoffe kann man z.B. Wasser, Gelatin, Lacto se, Stärke, Pektin, Talcum, Magnesiumstearat, Stearinsäure, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Olivenöl und ähnliche, an sich bekannte pharmazeutische Trägerstoffe verwenden. Die Arzneimittelpräparate können in den üblichen Formen, also als Tabletten, Dragees, harte Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien, oder in flüssiger Form als ölige oder wäßrige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Syrupe, weiche GeIatinkapseln, injektierbare ölige oder wäßrige Lösungen usw. hergestellt werden. Die Menge der festen Trägerstoffe kann in den verschiedenen Dosierungseinheiten zwischen breiten Grenzen, etwa zwischen 25 mg und 1 g schwanken. Die Präparate können gegebenenfalls auch verschiedene, an sich übliehe Hilfsstoffe, z.B. Stabilisierungs- oder Konservierungs mittel, Netzmittel, Emulgiermittel, zur Einstellung des osmotischen Drucks geeignete Salze, Puffer, Geschmack- oder Aromamittel usw. enthalten. Gewünschtenfalls können die Arzneimittelpräparate neben den Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib auch andere, an sich bekannte therapeutisch aktive Verbindungen enthalten, die zur Ausbreitung des Wirkungsspektrums solcher Präparate
dienen können.
Die die neuen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib können nach den üblichen, an sich bekannten pharmazeutischen Verfahren formuliert und hergestellt werden·
Die Herstellung der neuen Verbindungen wird durch die nachstehenden Beispiele näher veranschaulicht.
Beispiel 1
Z-(+)-14—Oxo-15-methoxyimino-eburnan-(3<<>16 od und das Hydrochloridsalz davon 4,00 g (12,4- mMol) Z-(+) - 14--Oxo-15-hydroxy imino- -eburnan-(3 of,16<*0 wurden im Gemisch von 40 ml Methanol und 20 ml Dichlormethan gelöst. Die Lösung wurde auf 0 0C abgekühlt und mit einer aus 2,8 g N-nitroso-N-methyl- -carbamid mit 60 ml Dichlormethan nach Vogel: Practical Organic Chemistry, 3. Ed., S. 971 hergestellten und" ebenfalls abgekühlten Diazomethanlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24- bis 36 Stunden stehen gelassen; der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (KG-F254.» Dichlormethan:Methanol = 20:1) verfolgt. . Der Rx.-Wert des Endprodukts ist höher, als jener der Ausgangsverbindung.
' Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert, als Rückstand wurden 4-,5 g Z-(+.)-14—Oxo-15-methoxyimino-eburnan-(3c<,16i<) in öliger Form erhalten.
Das auf obige Weise erhaltene rohe Produkt wurde in 15 ml Methanol gelöst, der pH-Wert der Lösung wurde mit methanolischer Salzsäurelösung auf 2 bis 3 eingestellt und die saure Lösung wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurden auf diese Weise 3,23 g Hydrochloridsalz der obi-
gen Verbindung (69,7 % d. Th.) erhalten; F. 248 0C (Zers.) CO^6 - +39°; [^^s - +37,5° (c = I, Chloroform). IR (KBr) : 1715 (CO) , 1642 cm"1 (C * N) . 1S-NMR (CDCl,): 8,48-7,75 (4H, m, aromatisch), 4,08 (3H, s, 3-H),
1,02 (3H, t, J - 7,5 Hz, -CE2-CH5). MS (m/e, #): 337 (M+, 100), 336 (63,5), 308 (47,7), 277 (24,2), 267 (18,2).
Beispiel 2
E- (-) -W-Oxo-^-methoxy imino-eburnan- (3 «<, 16 <<) "und das Hydrochloridsalz davon
200 mg (0,62 mMol) E-(-)-14-Oxo-15-hydroxy-imino- -ebuman-(3 οζ,ΐδ«) - welches bei der Oximierung .von (+)-Vincamon neben der Z-(+)-Verbindung in kleinerer Menge erhalten wurde - wurden im Gemisch von 2 ml Methanol und 1 ml Dichlormethan gelöst und die Lösung wurde bei O 0C mit 4 ml der nach Vogel: Practical Organic Chemistry, 3· Ed., S. 971 hergestellten Diazomethanlösung versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei O 0C 1,5 Stunden gerührt; der Verlauf der Reaktion wurde durch Dünnschichtchromatographie (KG-G, Dichlormethan:Methanol = 20:1) verfolgt. Der R--Wert des Endprodukts ist größer als jener der Ausgangs verbindung .
Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittelgemisch im Vakuum abdestilliert; der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (KG-60-FF254+356> Dichlormethan:Methanol = 10:1) gereinigt. Durch Eindampfen des Eluats wurden 187 mg öliges E-(-)-14-0xo-15-methoxyimino-eburnan-(3 <x,16oC) (89,6 % d. Th.) erhalten.
Das auf obige Weise erhaltene rohe Produkt wurde
—V2r~
in 1,5 ml Methanol gelost, der pH-Wert der Lösung wurde mit methanolischer Salzsäurelösung auf 3 eingestellt, dann wur-
den 4 ml Äther zugesetzt und das Gemisch wurde zur Kristallisation stehen gelassen. Es wurden auf diese Weise 150 mg Hydrochloridsalz der obigen Verbindung (72,3 # d. Th.) erhalten; F.: I9O-I92 0C (aus Methanol); [^545 * "265° (c = 0,8, Chloroform).
IE (KBr) : 1675 (CO) , 1640 cm"1 (C - N) , MS (m/e, #): 337 (M+, 100).
1H-HMR (CDCl3): 8",46-7,30 (^H, aromatisch),
4,45 (3H, s, -CH3),
4,26 (IH, s, 3-H),
0,8 (3H, t, J = 7,2 Hz, C-CH2-CH3).

Claims (4)

  1. Patentansprüche
    1·) Racemische und optisch aktive Eburnan-oximether der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib
    Tb
    eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
    E eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei das Wasserstoffatom in der 3-Stellung und die
    ο
    Alkylgruppe R zueinander in σζ,ο< und/oder ß,ß, bzw. ex,β und/oder ß,^c räumlicher Stellung stehen, sowie die Säureadditionssalze dieser Verbindungen.
  2. 2. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem ra- aemischen oder optisch aktiven Eburnan-oxim-ether der
    1 2 allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib, worin R und R die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, wobei das
    3-Wasserstoffatom und die Alkylgruppe R in der im Anspruch 1 angegebenen räumlichen Konfiguration stehen, oder deren pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen
  3. 3. Verfahren zur Herstellung von rscemischen oder optisch aktiven Eburnan-oxim-ether derivaten der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib
    Tb
    worin
    R eine Alkylgruppe mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und
    ρ
    R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen _ bedeuten, wobei das Wasserstoffatom in der 3 Stellung und
    die Alkylgruppe R zueinander in c^,oi und/oder ß,ß bzw. CV,ß und/oder ßjC< räumlicher Stellung stehen, sowie deren Säureadditionssalze , dadurch g e- k e η η zeichnet , daß man racemische oder optisch aktive Eburnan-oximderivate der allgemeinen Formeln Ha und/oder lib
    I i
    Ha
    Ib
    2
    worin R und dessen räumliche Stellung im Hinblick auf das Wasserstoffatom in der 3-Stellung mit den oben angegebenen Bedeutungen übereinstimmen oder deren Säureadditionssalze alkyliert und gewünschtenfalls die erhaltenen racemischen Verbindungen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib in die optischen Antipoden zerlegt und/oder gewünschtenfalls die erhaltenen racemischen oder optisch aktiven Verbindunaen der allgemeinen Formeln Ia und/oder Ib durch Behandlung mit Säuren in die entsprechenden Säureadditionssalze überführt.
  4. 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß man die Alkylierung mit Diazoalkanen durchführt.
DE19833323077 1982-06-30 1983-06-27 Racemische und optisch aktive eburnan-oxim-ether, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische praeparate, welche diese enthalten Withdrawn DE3323077A1 (de)

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CH (1) CH656384A5 (de)
DE (1) DE3323077A1 (de)
DK (1) DK296883A (de)
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GR (1) GR77526B (de)
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