FR2529549A1 - Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDFInfo
- Publication number
- FR2529549A1 FR2529549A1 FR8310684A FR8310684A FR2529549A1 FR 2529549 A1 FR2529549 A1 FR 2529549A1 FR 8310684 A FR8310684 A FR 8310684A FR 8310684 A FR8310684 A FR 8310684A FR 2529549 A1 FR2529549 A1 FR 2529549A1
- Authority
- FR
- France
- Prior art keywords
- formulas
- acid
- racemic
- optically active
- oxime
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 26
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 7
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 claims description 4
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical group CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 4-aminobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 ALYNCZNDIQEVRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 238000006146 oximation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000003385 Diospyros ebenum Nutrition 0.000 description 1
- 241000792913 Ebenaceae Species 0.000 description 1
- WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N Eburnamonine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5[C@@H]3[C@]4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-MOPGFXCFSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N N-Methyl-N-nitrosourea Chemical compound O=NN(C)C(N)=O ZRKWMRDKSOPRRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-DL-aspartic acid Natural products CC(=O)NC(C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N N-acetyl-L-aspartic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O OTCCIMWXFLJLIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkyl nitrite Chemical compound 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N cyclohexanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCCCC1 ZHGASCUQXLPSDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- KBDUPTVXHRKHNK-UHFFFAOYSA-N ethane methanol Chemical compound CC.CO.CO.CO KBDUPTVXHRKHNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N rac-Eburnamonin Natural products C1=CC=C2C(CCN3CCC4)=C5C3C4(CC)CC(=O)N5C2=C1 WYJAPUKIYAZSEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960002922 vinburnine Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D461/00—Heterocyclic compounds containing indolo [3,2,1-d,e] pyrido [3,2,1,j] [1,5]-naphthyridine ring systems, e.g. vincamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX OXIME-ETHERS D'EBURNANE OPTIQUEMENT ACTIFS OU RACEMIQUES DE FORMULE IA ETOU IB (CF DESSIN DANS BOPI) OUR REPRESENTE UN GROUPE ALCOYLE EN C OU C;R REPRESENTE UN GROUPE ALCOYLE EN C A C,ET LA CONFIGURATION DE L'HYDROGENE EN POSITION 3 ET DU GROUPE R EST A, A ETOU B,B OU A,B ET OU B,A ET LEURS SELS D'ADDITION D'ACIDES, UN PROCEDE POUR LEUR PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT.
Description
La présente invention concerne de nouveaux oxime-éthers d'éburnane, un
procédé pour leur préparation et les
compositions pharmaceutiques qui les contiennent Plus parti-
culièrement, l'invention concerne de nouveeaux dérivés d'oxime-
éthers d'éburnane racémiques et optiquement actifs de formule générale (Ia) et/ou (Ib) <la) N (lb) o R 1 R 2 et est un alcoyle en C 1 ou C 2, est un alcoyle en C 1 à C 6, la configuration de l'hydrogène en position 3 et de R 2 est
a,a et/ou 0,0 ou a,B et/ou 0,a et leurs sels d'addition d'aci-
des.
L'invention concerne en outre un procédé de prépara-
tion desdits composés de formules (la) et/ou (Ib) et de leurs
sels d'addition d'acides, par alcoylation de dérivés d'éburnane-
oxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (I Ia) et/ou (I Ib)
WIII_
OR 1 (Iia) ( ( 11 b) o R 2 et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou de leurs sels d'addition d'acides, et, si on le désire, par dédoublement des composés de formules (Ia< et/ou (Ib) et/ou, si on le désire, par traitement des composés racémiques-ou optiquement actifs de formules (Ia)
et/ou (lb) obtenus par un acide -
Les nouveaux composés de formules (Ia) et/ou (lb) possèdent des propriétés pharmaceutiques intéressantes; ils sont ainsi des tranquillisants puissants du système nerveux central, des relaxants de la musculature lisse, des agents sédatifs et hypnotiques Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formules (Ia) et/ou (Ib) ou leur sels d'addition
d'acides comme ingrédients actifs relèvent également de l'inven-
tion. Dans les formules ci-dessus R 1 et R 2 comme groupes alcoyle en C 1 ou C 2 et en C 1 à C 6, respectivement, représentent des groupes alcoyle à chaine droite ou ramifiée, p ex des
groupes méthyle ou éthyle et méthyle, éthyle, n-propyle, iso-
propyle, n-butyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, iso-
pentyle, n-hexyle, isohexyle, respectivement.
Les composés de départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib)
sont nouveaux On peut les préparer à partir des dérivés d'éburna-
monine correspondants par oximation, de préférence conduite avec un alcoyle en C 4 à C 8-nitrite tertiaire, en présence d'une base forte. L'alcoylation des composés racémiques ou optiquement actifs de formules (I Ia) et/ou (I Ib) peut par exemple s'effectuer avec un diazoalcane approprié, de préférence le diazométhane ou le diazoéthane Le procédé selon l'invention est de préférence conduit dans un solvant ou mélange de solvants organique inerte dans les conditions de la réaction, de préférence dans un mélange d'un alcool aliphatique et d'un hydrocarbure aliphatique halogéné,
ou dans un hydrocarbure aromatique L'alcoylation est de préfé-
rence conduite à température réduite, de préférence entre O et 5 'C.
Dans le procédé selon l'invention la configuration
de l'hydrogène en position 3 et de R 2 ne change pas, c'est-à-
dire que la configuration est la même dans les produits finals de formules générales (Ia) et/ou (Ib) que dans les composés de
départ de formules (I Ia) et/ou (I Ib).
Si on le désire, on peut transformer les composés
de formules (Ia) et/ou (Ib) en leurs sels d'addition d'acides.
Les acides appropriés à cet effet comprennent des acides inor-
ganiques comme les acides halohydriques, p ex l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique; des acides perhaloïques; p ex. l'acide perchlorique, etc; des acides carboxyliques organiques, comme l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide maléique, l'acide hydroxymaléique, l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide tartrique, 4- l'acide ascorbique, l'acide citrique, l'acide malique, l'acide salicylique, l'acide lactique, l'acide cinnamique, l'acide benzoúque, l'acide phénylacétique, l'acide p-aminobenzolque, l'acide Rhydroxybenzoïque, l'acide Q-aminosalicylique, etc; des acides alcoylsulfoniques, comme l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, etc; des acides cycloaliphatiques, p ex l'acide cyclohexylsulfonique; des acides arylsulfoniques, p ex l'acide ptoluènesulfonique, l'acide naphtylsulfonique, l'acide sulfanylique, etc; des acides aminés, comme l'acide aspartique, l'acide glutamique, l'acide N-acétyl-aspartique, l'acide N-acétyl-glutarique, etc. On prépare généralement les sels dans un solvant organique inerte, par exemple dans un alcool aliphatique en C 1 à C 6 en dissolvant les composés racémiques ou optiquement
actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) dans ledit solvant, en ajou-
tant l'acide correspondant dans la solution tandis que le p H du mélange devient légèrement acide (p H 5-6) puis en séparant le sel d'addition d'acide précipité du mélange réactionnel par un
procédé approprié, p ex par filtration.
On peut dédoubler les composés racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) par des techniques connues mais on peut
également préparer le produit final optiquement actif de for-
mules (Ia) et/ou (Ib) en partant des composés optiquement actifs
correspondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib) Les produits racé-
miques de formules (Ia) et/ou (Ib) se préparent de préférence
directement à partir des composés de départ racémiques corres-
pondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib), tandis que les composés optiquement actifs de formules (Ia) et/ou {Ib) s'obtiennent
de préférence en partant des composés optiquement actifs corres-
pondants de formules (I Ia) et/ou (I Ib).
Si on le désire, on peut soumettre les composés racémiques ou optiquement actifs de formule (Ia) et/ou (Ib) ou leurs sels d'addition d'acides à une purification plus poussée, p ex par recristallisation Les solvants utilisés pour la recristallisation sont choisis selon la solubilité et la
cristallisabilité du composé à recristalliser.
On peut transformer l'ingrédient actif de formules
(Ia) et/ou (Ib) ou ses sels d'addition d'acides pharmaceutique-
ment acceptables en compositions pharmaceutiques pour l'adminis-
tration parentérale ou entérale en les mélangeant avec des
supports solides et/ou liquides et/ou d'autres additifs classi-
quement employés dans la préparation de compositions pharmaceu-
tiques Comme support on peut utiliser par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc, les huiles végétales, p ex l'huile d'arachide, l'huile d'olive, etc Les compositions peuvent être présentées sous forme solide, p ex de comprimés, de pastilles, de dragées, de capsules, comme de capsules de gélatine dure, de suppositoires, etc, ou sous forme liquide, p ex de solutions huileuses ou aqueuses, de suspensions,
d'émulsions, de sirops, de capsules de gélatine molle, de solu-
tions ou suspensions huileuses ou aqueuses injectables On peut
fairè varier la quantité de support solide dans un large in-
tervalle mais elle se situe de préférence entre 25 mg et 1 g.
Les compositions pharmaceutiques-peuvent éventuellement contenir également des additifs pharmaceutiques classiques, comme des agents de conservation, des agents de stabilisation, des agents mouillants des agents émulsifiants, des sels capables d'ajuster la pression osmotique, des tampons, des agents de sapidité, des agents aromatiques, etc Le cas échéant, d'autres composés pharmaceutiquement actifs peuvent également être présents dans
les formulations.
Les compositions pharmaceutiques se préparent de
préférence en unités posologiques appropriées au mode d'adminis-
tration désiré On peut préparer les compositions pharmaceutiques par des techniques classiques, qui impliquent par exemple de tamiser, de mélanger, de granuler, de comprimer ou de dissoudre les composants Les compositions obtenues peuvent être soumises à d'autres opérations classiquement employées dans l'industrie
pharmaceutique, par exemple une stérilisation.
On trouvera d'autres détails sur l'invention dans les exemples suivants qui ne visent cependant aucunement à
limiter la portée de la protection recherchée.
Exemple 1
Z-(+)-14-oxo-15-méthoxyimino-éburnane( 3 a,16 a) et son chlorhydrate
On dissout 4,00 g ( 12,4 mmoles) de Z-(+)-14-oxo-
-hydroxy-imino-éburnane( 3 a,16 ") dans un mélange de 40 ml de méthanol et de 20 ml de dichlorométhane A la solution obtenue on ajoute à OOC une solution de diazométhane, préparée à partir de 2,8 g de N-nitroso-Nméthyl-urée selon Vogel: Practical
organic Chemistry, 3 ème édition, 1971) dans 60 ml de dichloro-
méthane et on laisse reposer le mélange réactionnel pendant 24 à 36 h On contrôle la réaction par chromatographie en
couche mince (KG-F 254, dichlorométhane:méthanol = 20:1).
La valeur du Rf du-produit final est supérieure à celle du
produit de départ.
On élimine le solvant sous vide et on dissout l'huile résiduelle pesant 4, 5 g dans 15 ml de méthanol On ajuste le p H de la solution à 2-3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on laisse se cristalliser On obtient
3,23 g du chlorhydrate du composé du titre.
Rendement: 69,7 % Pf: 248 C (déc)
18 * 18
la 1546 = + 39; lal 578 = + 37,5 (c = 1, chloroforme).
Spectre IR (K Br): 1715 (CO), 1642 cm 1 (C+N).
1 H-RMN (CDC 13): 8,48-7,75 ( 4 H, m, aromatique); 4,08 ( 3 H, s, 3-H);
1,02 ( 3 H,t, J= 7,5 Hz, CH 2 CH 3).
Spectre de masse (m/3 %): 337 (M+, 100), 336 ( 63,5), 308 ( 47,7),
277 ( 24,2), 267 ( 18,2).
Exemple 2
E-()-14-oxo-15-méthoxyimino-éburnane( 3 a,16 =) et son chlorhydrate
On fait réagir 200 mg ( 0,62 mmole) de E-t-)-14-
oxo-15-hydroxyimino-éburnane( 3 a,16 c),obtenu en une plus faible quantité par oximation de vincamone, avec 4 ml d'une solution de diazométhane dans le dichlorométhane (préparation selon Vogel: Practical Organic Chemistry, 3 eme édition, 1971) dans un mélange de 2 ml de méthanol et 1 ml de dichlorométhane à environ OC, tout en agitant, pendant 1 h On contr 6 le
la réaction par chromatographie en couche mince (KG-G, dichloro-
méthane:méthanol = 20:1) La valeur du Rf du produit final
est supérieure à celle du composé de départ.
On élimine le solvant sous vide et on purifie le résidu, pesant 240 mg, par chromatogrphie en couche préparative (KG-60-PF 254 + 366, dichlorométhane:méthanol = 100:6, élution avec un mélange 10:1 de dichloin Dthane et de méthanol) Par évaporation de l'éluat on obtient 187 mg ( 89,6 %) d'un produit huileux, que l'on dissout alors dans 1,5 ml de méthanol On ajuste le p H de la solution à 3 avec de l'acide chlorhydrique dans le méthanol et on induit la cristallisation du produit en
ajoutant 4 ml d'éther.
On obtient 150 mg du composé du titre sous la forme
d'un chlorhydrate.
Rendement: 72,3 % Pf: 190 à 192 C (méthanol) llal 56 = -2639 (c = -0,8 dans le chloroforme)
546 =-26
Spectre IR (K Br): 1675 (CO), 1640 cm (C+N).
Spectre de masse (m/e, %): 337 (M+, 100).
Spectre 1 H-RMN (CD C 13): 8,46-7,30 ( 4 H, m, aromatique);
4,45 ( 1 H, s, OCH 3); 4,26 (<H, s, 3-H), ( 3 H,t,J= 7,2 Hz, C-CH 2-
CH 3).
Claims (4)
1 Oxime-éthers d'éburnane optiquement actifs ou racémiques de formules (Ia) et/ou (Ib) (la) ( 1 b) o
R 1
R 2 et R 2 représente un groupe alcoyle en C 1 ou C 2 représente un groupe alcoyle en C 1 à C 6, la configuration de l'hydrogène en position 3 et du groupe est a," et/ou 0,0 ou a,$ et/ou M,a et leurs sels d'addition d'acides. 2 Compositions pharmaceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un composé racémique ou optiquement actif de formules (Ia) et/ou (Ib) (tel que défini dans la revendication 1) ou un R'o Rb de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement accetables, mélangé à des supports et/ou additifs pharmaceutiques solides
ou liquides inertes.
3 Compositions pharmaceutiques selon la revendication 2 sous des formes appropriées à l'administration parentérale ou entéra- le.
4 Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des reven-
dications 3 et 4 sous forme posologique unitaire.
Procédé de préparation de dérivés d'oxime-éthers d'éburnane racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) (o R, R 2 et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R 2 sont
tels que définis dans la revendication 1) et de leurs sels d'ad-
dition d'acides, procédé dans lequel on alcoyle des dérivés d'éburnaneoxime racémiques ou optiquement actifs de formules générales (I Ia) et/ou (I Ib) N _ dû W) <i Ia) <I Ib)
2 2
ou R et la configuration de l'hydrogène en 3 et de R sont les mêmes qu'il est dit ci-dessus, ou leurs sels d'addition
d'acides, et, si on le désire, on dédouble les composés racé-
miques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus, et/ou, si on le désire, on traite les composés racémiques ou optiquement actifs de formules (Ia) et/ou (Ib) obtenus
avec un acide pour former un sel d'addition d'acide.
6 Procédé selon la revendication 5 o l'alcoylation est conduite
avec un diazoalcane.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU822133A HU187140B (en) | 1982-06-30 | 1982-06-30 | Process for preparing new aburnan-oxima ethers |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FR2529549A1 true FR2529549A1 (fr) | 1984-01-06 |
| FR2529549B1 FR2529549B1 (fr) | 1985-10-04 |
Family
ID=10957933
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FR8310684A Expired FR2529549B1 (fr) | 1982-06-30 | 1983-06-28 | Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4549020A (fr) |
| JP (1) | JPS5920282A (fr) |
| AT (1) | ATA238683A (fr) |
| AU (1) | AU1639883A (fr) |
| BE (1) | BE897153A (fr) |
| CA (1) | CA1199638A (fr) |
| CH (1) | CH656384A5 (fr) |
| DE (1) | DE3323077A1 (fr) |
| DK (1) | DK296883A (fr) |
| ES (1) | ES8501394A1 (fr) |
| FR (1) | FR2529549B1 (fr) |
| GB (1) | GB2123413B (fr) |
| GR (1) | GR77526B (fr) |
| HU (1) | HU187140B (fr) |
| IL (1) | IL69010A (fr) |
| NL (1) | NL8302288A (fr) |
| NZ (1) | NZ204758A (fr) |
| PT (1) | PT76953B (fr) |
| SE (1) | SE8303721L (fr) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU191403B (en) * | 1984-04-02 | 1987-02-27 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Rt,Hu | Process for preparing new, raceme and optically active 14-hydroxyimino-eburnane |
| US4735943A (en) * | 1984-06-29 | 1988-04-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Eburnamonine oxime derivatives, salts thereof, and pharmaceutical agents containing the same |
| FR2633292B1 (fr) * | 1988-06-28 | 1990-11-09 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives de la 20,21-dinoreburnamenine substitues en 15 par un groupement amine, leur procede de preparation et les intermediaires ainsi obtenus, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les reenfermant |
| US20110112134A1 (en) * | 2008-05-16 | 2011-05-12 | Amira Pharmaceuticals, Inc. | Tricyclic Antagonists of Prostaglandin D2 Receptors |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| GB2036744A (en) * | 1978-12-01 | 1980-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eburnane derivatives |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH534655A (de) * | 1970-03-20 | 1973-03-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von N,O-Dialkylhydroxylaminen |
| FR2081587B1 (fr) * | 1970-03-26 | 1973-04-06 | Anvar | |
| US3770724A (en) * | 1970-03-31 | 1973-11-06 | Roussel Uclaf | Process for preparing pentacyclic alkaloids |
| US4083978A (en) * | 1976-01-27 | 1978-04-11 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Oxime ethers |
| US4316028A (en) * | 1978-11-20 | 1982-02-16 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Process for producing eburnane derivatives |
| FR2454808A1 (fr) * | 1979-04-26 | 1980-11-21 | Roussel Uclaf | Application a titre de medicaments d'oximes derivees du e-homo eburnane, oximes derivees du e-homo eburnane et preparation |
-
1982
- 1982-06-30 HU HU822133A patent/HU187140B/hu not_active IP Right Cessation
-
1983
- 1983-06-16 IL IL69010A patent/IL69010A/xx unknown
- 1983-06-27 US US06/508,437 patent/US4549020A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-06-27 DE DE19833323077 patent/DE3323077A1/de not_active Withdrawn
- 1983-06-28 FR FR8310684A patent/FR2529549B1/fr not_active Expired
- 1983-06-28 DK DK296883A patent/DK296883A/da not_active Application Discontinuation
- 1983-06-28 NL NL8302288A patent/NL8302288A/nl unknown
- 1983-06-28 BE BE0/211073A patent/BE897153A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 GR GR71806A patent/GR77526B/el unknown
- 1983-06-29 ES ES523685A patent/ES8501394A1/es not_active Expired
- 1983-06-29 AT AT0238683A patent/ATA238683A/de not_active Application Discontinuation
- 1983-06-29 PT PT76953A patent/PT76953B/pt unknown
- 1983-06-29 CA CA000431473A patent/CA1199638A/fr not_active Expired
- 1983-06-29 AU AU16398/83A patent/AU1639883A/en not_active Abandoned
- 1983-06-29 GB GB08317616A patent/GB2123413B/en not_active Expired
- 1983-06-29 CH CH3565/83A patent/CH656384A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-06-29 NZ NZ204758A patent/NZ204758A/en unknown
- 1983-06-29 JP JP58116246A patent/JPS5920282A/ja active Pending
- 1983-06-29 SE SE8303721A patent/SE8303721L/xx not_active Application Discontinuation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2085630A1 (en) * | 1970-04-07 | 1971-12-31 | Le Men Georges | Vincamone compsn - having vasodilator ganglioplegic and antihistamine activity |
| FR2206090A1 (en) * | 1972-11-16 | 1974-06-07 | Omnium Chimique Sa | Homovincamone-contg. medicaments - with vasodilating, spasmolytic anti-arrhythmic and anti-ischaemic properties |
| GB2036744A (en) * | 1978-12-01 | 1980-07-02 | Richter Gedeon Vegyeszet | Eburnane derivatives |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL69010A (en) | 1985-12-31 |
| ES523685A0 (es) | 1984-11-16 |
| IL69010A0 (en) | 1983-10-31 |
| AU1639883A (en) | 1985-01-03 |
| NL8302288A (nl) | 1984-01-16 |
| GB2123413B (en) | 1985-09-18 |
| US4549020A (en) | 1985-10-22 |
| GB2123413A (en) | 1984-02-01 |
| DK296883D0 (da) | 1983-06-28 |
| BE897153A (fr) | 1983-12-28 |
| GR77526B (fr) | 1984-09-24 |
| DK296883A (da) | 1983-12-31 |
| PT76953A (en) | 1983-07-01 |
| JPS5920282A (ja) | 1984-02-01 |
| DE3323077A1 (de) | 1984-01-12 |
| ATA238683A (de) | 1986-08-15 |
| CA1199638A (fr) | 1986-01-21 |
| CH656384A5 (de) | 1986-06-30 |
| ES8501394A1 (es) | 1984-11-16 |
| FR2529549B1 (fr) | 1985-10-04 |
| GB8317616D0 (en) | 1983-08-03 |
| NZ204758A (en) | 1985-12-13 |
| SE8303721D0 (sv) | 1983-06-29 |
| PT76953B (en) | 1986-01-24 |
| HU187140B (en) | 1985-11-28 |
| SE8303721L (sv) | 1983-12-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FR2501686A1 (fr) | Nouveaux derives de 3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine, procede pour les preparer et medicaments les contenant | |
| FR2612187A1 (fr) | Derives du thiazole actifs sur le systeme cholinergique, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
| EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| FR2662695A1 (fr) | Amino-2 polyfluoroalcoxy-6 benzoselenazoles, leur preparation et les medicaments les contenant. | |
| EP0418933A1 (fr) | Dérivés d'alcadiènes, leurs préparations, les médicaments les contenant et produits intermédiaires | |
| EP0022408A1 (fr) | Nouveaux dérivés de l'alpha-phényl 2-pyrrolidineméthanol et leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0004494A1 (fr) | Nouveaux dérivés de 1,3-dihydro 3-(1-(2-(2,3-dihydro 1,4-benzo-dioxin-2-yl)2-hydroxy éthyl)pipéridin-4-yl)2H-indol 2-one, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| FR2529549A1 (fr) | Oxime-ethers d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| EP0074873B1 (fr) | Dérivés de phénoxy-3 propanol-2, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2463139A1 (fr) | Nouveaux derives d'halovincamone, leur procede de preparation et medicaments les contenant | |
| EP0045251B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la thiazolo (3,2-a) pyrimidine, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| FR2669030A1 (fr) | Nouveaux derives d'imidazole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| FR2539415A1 (fr) | Derives de la d-2 imidazoline, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| FR2529551A1 (fr) | Derives d'eburnane-oxime, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques contenant ces composes | |
| EP0043811B1 (fr) | Nouvelles indolonaphtyridines et leur utilisation en tant que médicaments | |
| EP0151052B1 (fr) | Aminoéthylimidazole, composition pharmaceutique en contenant et procédé de préparation | |
| EP0017523B1 (fr) | Nouveaux dérivés du dithiépinno (1,4)(2,3-c)pyrrole, leur préparation et les médicaments qui les contiennent | |
| EP0082040B1 (fr) | Dérivés de diaza-3,7a cyclohepta(j,k)fluorènes, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| FR2465721A1 (fr) | Nouvelles 6,7 secoergolines, leur procede de preparation et leur utilisation pharmaceutique | |
| FR2529553A1 (fr) | Derives d'eburnane, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| FR2677477A1 (fr) | Nouveaux derives de l'oxazole leur preparation, leur utilisation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| FR2566775A1 (fr) | Derives de tetrahydro-4,5,6,7 furo ou 1h-pyrrolo(2,3-c)pyridine, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| BE883964A (fr) | Derives d'acides acylaminobenzoiques et les compositions pharmaceutiques les contenant | |
| FR2489328A1 (fr) | Nouveaux esters de l'acide benzoique substitue, notamment pour le traitement de la douleur et de l'inflammation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ST | Notification of lapse |