DE2905215A1

DE2905215A1 - 1,1-disubstituierte octahydroindolo eckige klammer auf 2,3-a eckige klammer zu -chinolizine und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2905215A1
Application number: DE2905215A
Authority: DE
Inventors: Gyoergy Dipl Ing Chem D Kalaus; Egon Dr Karpati; Lajos Dipl Chem Dr Szabo; Scaba Dipl Ing Chem Dr Szantay; Laszlo Dr Szporny
Original assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar RT
Current assignee: Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar Nyrt
Priority date: 1978-02-10
Filing date: 1979-02-12
Publication date: 1979-10-11
Also published as: AU532037B2; DK53779A; FR2416894A1; HU178700B; AU4409179A; FI790439A7; FI66377B; RO76177A; AT372963B; PL213251A1; IL56558A; YU30279A; GB2014148A; NZ189616A; CS244655B2; FI66377C; FR2416894B1; NL7901103A; CH648558A5; IT7920094A0

Description

DipUChera. DR. PETER WAGER Patentanwalt

8 MONCHHN 5, MuMtfatr. β/Π Telefon 223732

ISO

5215

flichter Gedeon Vegyeszeti Gyar H.T., Budapest

1 .,1-DISUBSTITUIERTE 0CTAHYDR0IND0L0[2,3-a]CHIN0LIZINE UND VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG

Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen 1,1-disubstituierten Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel I

23552-67

/Fne

(I)

_1/OSOg

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worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte, im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte_x Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B eine Wasserstoffatom oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte, im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen und von den optischen Antipoden dieser Verbindungen .

Die oben definierten neuen Verbindungen werden erfindungsgemäß derart hergestellt, daß man 1-(3-Aminopropyl)- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II

(II)

H₂N-CH₂-CH₂-CH

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV

R'-CO-X (III)

(R»-CO)_-O (IV)

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worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit einer derjenigen des gewünschten Endprodukts unter Hinzunahme der CO-Gruppe entsprechenden Kohlenstoffatomzahl und X Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Acylamino- oder Aldiminoderivat zum entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivat der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt und/oder das in razemischer Form erhaltene Produkt in die optischen Antipoden zerlegt.

Die erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen vorteilhafte blutgefäßerweiternde Wirkungen,

In der allgemeinen Formel I kann R eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6, besonders mit

Il

1 bis 4 Kohlenstoffatomen, z.B. eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, sekjßutyl-, tert .-Butyl-, Amyl-, Isoamyl-, n-Hexyl- usw.-Gruppe bedeuten.

Das Symbol A kann als Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ebenfalls die als mögliche Bedeutungen von R erwähnten Gruppen vertreten, sofern eine Verzweigung nicht in 1-Stellung vorliegt. Als Aralkylgruppe kann A 7 bis 16 Kohlenstoffatome und 1 bis 3 aromatische Ringe, besonders aber einen aromatischen Ring enthalten, wobei der Alkyl-Teil dieser Gruppe eine 1 bis 6, besonders 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder nicht in

iVeriweijfe

1-Stellung^Kohlenwasserstoffkette sein kann. Als Beispiele solcher Aralkylgruppen können die Benzyl-, Phenyläthyl-, Phenylpropyl-, Phenylbutylgruppen, ferner auch die Phenylamyl-, Phenylhexyl-, Naphthylmethyl-, Napththyläthyl-, Naphthylpropyl-, Napththylbutyl-, usw.-Gruppen er-

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wähnt werden. Oie Alkylgruppen im Rest A können u.a. mit den unten für aliphatische Acylgruppen, die Aralkylgruppen im Rest A können u.a. mit den unten für aromatische Acylgruppen angegebenen Substituenten versehen sein.

Als aliphatische Acylgruppe kann A den Acylrest von gesättigten einbasischen aliphatischen Carbonsäuren, z.B. Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Buttersäuren, Valeriansäuren usw., vertreten. Diese Acylgruppen können im vorteilhaft 1 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkyl-^ bzw. 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltenden Alkenyl-Teil eine oder mehrere Substituenten tragen; als solche Substituenten können z.B. Halogenatome, wie Fluor-, Chlor-, Bromoder Oodatome, welche im Fell von mehreren solchen Substituenten an demselben oder an verschiedenen Kohlenstoffatomen gebunden sein können (wie z.B. in den Acylresten der Monochloresssigsaure, α,β-Dibrompropionsäure, Trifluoressigsäure, 'f-Chlorbuttersaure usw.), ferner Oxogruppen, Aminogruppen sowie Aryl-, wie Phenyl-, Diphenyl-, Naphthylusw.-Gruppen, erwähnt werden.

Als aromatische Acylgruppe kann A Acylreste von im Kohlenwasserstoff-Teil 6 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltenden aromatischen Carbonsäuren, z.B. von Benzoesäure, Diphenylcarbonsäuren oder Naphthoesäuren, bedeuten. Diese aromatischen Acylreste können im aromatischen Kern einen oder mehrere Substituenten, z.B. Alkyl-, Alkenyl- oder Alkoxygruppen mit Ibis 6 Kohlenstoffatomen, Nitro-, Amino-, Hydroxyl-, Trifluormethyl-, Cyano-, Sulfo-, Thio- oder Oxogruppen, Halogenatome usw., tragen.

Die gegebenenfalls von A und B zusammen gebildete Alkylidengruppe kann eine 2 bis 8, vorteilhaft 2 bis 6 Kohlenstoffatome enthaltende, gerade oder in den oben angegebenen Grenzen verzweigte Alkyliden-, z.B. Athyliden-,

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Propyliden-, Butyliden-, Pentyliden-, Hexyliden-, Heptyliden- oder Octylidengruppe sein· Als Aralkylidengruppe können A und B zusammen eine 7 bis 18, vorteilhaft 7 bis 14 Kohlenstoffatome enthaltende Aralkyliden-, z.B. Benzyliden-, Phenyläthyliden-, Phenylpropyliden-, Phenylbutyliden-, Phenylpentyliden-, Phenylhexyliden- usw.-Gruppe, bedeuten. Die Alkylidengruppen können mit den oben für aliphatische Acylgruppen, die Aralkylidengruppen mit den oben für aromatische Acylgruppen angegebenen Substituenten versehen sein.

Die der obigen Definition entsprechenden Verbindungen der allgemeinen Formel I sind neue, in der Literatur bisher nicht beschriebenen Produkte. Am nächsten verwandte Analoga, in der 1-Stellung eine Stickstoff enthaltende Seitenkette tragende Verbindungen, wurden in der USA-Patentschrift Nr. 3 536 725 beschrieben, wobei aber diese in der zitierten Patentschrift beschriebenen 1-Desalkyl-i-cyanoäthyl-hexahydroindolo[2,3-a]chinolizine sich chemisch in mehrfacher Hinsicht von den erfindungsgemäßen neuen Verbindungen unterscheiden· Erstens ist zu erwähnen, daß die erwähnten bekannten Verbindungen in der 1-Stellung eine Cyanoäthylgruppe, während die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen eine Alkylamino-, Aralkylamine-, Alkylidenamino-, Aralkylidenamino-^r oder Acylamino-propyl-Seitenkette in dieser Stellung enthalten« Ferner enthalten die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der 1-Stellung auch noch einen Alkyl-Substituenten, während in der zitierten USA-Petentschrift 1-Deealkyl-Verbindungen beschrieben wurden; dazu kommt noch, daß die in der USA-Patentschrift beschriebenen Verbindungen Hexahydroindolo-, während die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen Octahydroindolop2,3-a3-chinolizinderivate sind. Der wesentlichste, offenbar aus den erwähnten chemischen Unterschieden .

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erklärliche Unterschied ist aber, daß, während die in der USA-Patentschrift 3 536 725 beschriebenen Verbindungen überhaupt keine therapeutische Wirkungen haben, sich die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen durch wertvolle vasodilatatorische (gefäßerweiternde) Eigenschaften auszeichnen.

Die Ausgangsstoffe des erfindungsgemäßen Verfahrens, die l-(3-Aminopropyl)-octahydrodinoloL2,3-a]chinolizine der allgemeinen Formel II können auf die in der britischen Patentschrift 1 518 696 beschriebene Weise hergestellt werden.

Die in den Verbindungen der allgemeinen Formeln III und IV durch R¹ vertretenen Alkyl-, Aralkyl-, bzw. Arylgruppen können solche, gegebenenfalls substituierte Kohlenwasserstoffgruppen sein, welche zusammen mit der Carbonylgruppe dieser Verbindungen unmittelbar bzw. nach Reduktion die in dem Endprodukt der allgemeinen Formel I gewünschten Acyl-,*, bzw. Alkyl-, Aralkyl-, Alkyliden- oder Aralkylidengruppen A bzw. AB bilden können. X kann in diesen Verbindungen als Halogen ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom sein.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III, welche an der Stelle von X ein Wasserstoffatom enthalten, werden in etwa äquimolekularen Mengen oder in geringem Überschuß (etwa 1,1 bis 1,8 Mol) zur Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II eingesetzt· Diese Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden* Als solche Lösungsmittel kommen z»B. protische Lösungsmittel,

wie Alkohole, z,B. Methanol, Äthanol, usw., aber auch aprotische Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol usw., in Betracht. Wenn man in aprotischen Lösungsmitteln arbeitet, dann kann man das bei der Reaktion entstehende Wasser durch azeotrope

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Destillation laufend aus dem Reaktionsgemisch entfernen; es ist aber auch bei der Anwendung von aprotischen Lösungsmitteln zweckmäßig, die Reaktion bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchzuführen.

Mit an der Stelle von X Halogen enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III sowie mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV ist die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart eines Säurebindemittels auszuführen, um den Ablauf der Reaktion zu beschleunigen bzw. zu vervollständigen. Als Säurebindemittel können organische Basen, z.B. tertiäre Amine, wie Triäthylamin, Pyridin, usw., oder anorganische Basen, z.B. Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder auch Erdalkalioxyde, wie Magnesiumoxyd, eingesetzt werden« Die Reaktion kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel oder auch ohne Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei in letzteren Fall ein Überschuß der Verbindung der allgemeinen Formel IV oder des Säurebindemittels (z.B. bei der Anwendung von Pyridin) als Reaktionsmedium dienen kann.

Im Fall von an der Stelle von X eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III ist es im Interesse der Beschleunigung bzw. Vervollständigung der Reaktion vorteilhaft, die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel II in Gegenwart von Kondensat! onsmitteln, z.B. von Dicyclohexyl-carbodiimid, auszuführen.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Acylaminoderivate der allgemeinen Formel I können durch Reduktion in die entsprechenden Alkylamino- bzw. Aralkylaminoderivate übergeführt werden. Man kann diese Reduktion zweckmäßig mit geeigneten chemischen Reduktionsmitteln, vorteilhaft mit komplexen Metallhydriden, durch-

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führen. Als komplexe Metallhydride können z.B. Lithiumaluminiumhydrid oder komplexe Borhydride, vorteilhaft Natriumborhydrid in Gegenwart eines Metallsalzes, z.B. von Kobaltchlorid, verwendet werden. Die Reduktion wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösuhgsmittel kommen

z.B. Äther, wie Diäthylather oder Tetrahydrofuran, oder

It

Alkohole, wie Methanol, Äthanol usw., in Betracht.

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Aldiminoderivate der allgemeinen Formel I (A+B = Alkyliden- oder Aralkylidengruppe) können durch Reduktion ebenfalls in die entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivate der allgemeinen Formel I übergeführt werden. Diese Reduktion kann entweder ebenfalls auf die oben beschriebene Weise mit chemischen Reduktionsmitteln, z.B. mit komplexen Metallhydriden, oder auch mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff durchgeführt werden. Im letzteren Fall können die bei den katalytischen Hydrierungen üblichen Metalle, wie Palladium, Platin, Nickel, Eisen, Kupfer, Kobalt, Chrom, Zink, Molybdän, Wolfram usw., sowie Oxyde oder Sulfide davon als Katalysatoren verwendet werden. Man kann auch auf die Oberfläche von Trägern aufgebrachte Katalysatoren verwenden; als solche Träger kommen z.B. Kohle, besonders Aktivkohle, ferner Siliciumdioxyd, Aluräniumoxyd, Erdalkalisulfate oder Erdalkalicarbonate in Betracht.

Besonders vorteilhaft können zu dieser katalytischen Hydrierung Palladium, zweckmäßig Palladium-Aktivkohle oder auch Raney-Nickel als Katalysatoren eingesetzt werden; im allgemeinen kann aber der in gegebenen Fällen anzuwendende Katalysator unter Berücksichtigung der Eigenschaften der zu reduzierenden Verbindung und der Reaktionsbedingungen ge-

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wählt werden.

Die katalytische Hydrierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel durchgeführt werden; als Lösungsmittel kommen z.B. Alkohole, Athylacetat, Eisessig oder Gemische davon in Betracht. Am besteh haben sich für diesen Zweck aliphatische Alkohole, wie Methanol

und Äthanol, bewährt. Wird Platinoxyd als Katalysator verwendet, so arbeitet man in neutralem oder noch besser in saurem Medium, während bei der Anwendung von Raney-Nickel als Katalysator zweckmäßig in neutralem oder alkalischem Medium gearbeitet wird. Die Temperatur, der Druck und die Reaktionszeit der katalytischen Hydrierung können in Abhängigkeit von den zu reduzierenden Verbindungen zwischen weiten Grenzen variiert werden, in den meisten Fällen kann man aber die Hydrierung mit gutem Erfolg bei Raumtemperatur und atmosphärischem Druck durchführen.

Die erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls durch Behandlung mit geeigneten Säuren in pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze übergeführt werden. Als Säuren kommen für diesen Zweck anorganische Säuren, wie Halogenwasserstoffe, z.B. Salzsäure oder Bromwasserstoff, oder Phosphorsäure, sowie ferner organische Säuren wie Essigsäure, Propionsäure, Glykolsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure, Benzoesäure oder auch Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure, in Betracht.

Die Salzbildung kann zweckmäßig in einem unter den Reafctionsbedingungen inerten Lösungsmittel, besonders in einem aliphatischen Alkohol, z.8. in Methanol, erfolgen; die Base der allgemeinen Formel I wird in diesem Lösungsmittel gelöst und dann so lange mit der wäßrigen oder

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alkoholischen Lösung der entsprechenden Saure versetzt, bis der pH-Wert der Mischung etwa 6 erreicht. Das auf diese Weise gebildete Salz kann dann durch Zugabe eines ge-

ti

eigneten organischen Lösungsmittels, z.B. von Äther, aus dem Reaktionsgemisch gefallt werden«

Die hergestellten Produkte können gewünschtenfalls, z«B_# durch Umkristallisieren, weiter gereinigt werden.

Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden nach dem erfindungsgemäßen Verfahren in hoher Ausbeute und in gut identifizierbarer Form erhalten. Die Ergebnisse der Elementaranalyse zeigen eine gute Übereinstimmung mit den berechneten Werten. Die Banden der charakteristischen Gruppen in den IR-Spektren, die Werte der Signale der magnetischen Kernresonanz und die Daten der Massenspektra beweisen eindeutig das Vorliegen der der allgemeinen Formel I entsprechenden chemischen Zusammensetzungen und Strukturen»

Unter den erfindungsgemäß herstellbaren neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind vor allem die nachstehenden Octahydroindolochinolizine van besonderem Interesse:
1a-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,i2,12bß-

-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1a-Äthyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,i2,i2bß-

-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin, 1a-Xthyl-1-(3-butylidenamino-propyl)-1,2,3,4,5,6,7,12,12bß-

-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizin, 1a-Äthyl-1-(3-butyroylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß-

-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin, 1a-Äthyl-1-(3-butylamino-propyl)-1,2,3,4_J6,7,12_/i2bß-octa-

hydroindolo[2,3-a]chinolizin,
1<x-Athyl-1-(3-benzoylamino-propyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12bß-

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ofejS-a]chinolizine 1a-Athyl-1-(3-benzylamino-proypl)4 ,2,3,4*6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1a-Athyl-1-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzoylamino)-propyl]- -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin,

1a-Athyl-1-[3-(3',4*,5^f-trimethoxy-benzylamino)-propyl]- -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

Die pharmakologischen Untersuchungen ergaben, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I über eine bedeutsame blutgefäßerweiternde Wirkung verfugen. Diese Wirkung zeigt sich vor allem in einer starken Steigerung der Durchblutung von Gehirn und Gliedmaßen.

Die Untersuchungen wurden an mit Chloraloseurethan narkotisierten Hunden vorgenommen. Die Durchblutung der Gliedmaßen wurde an der Arteria femoralis gemessen, für die Durchblutung des Gehirns wurden Daten durch Messung der Blutströmung in der Arteria carotis interne und der Arteria vertebralis erhalten. Der Aderwiderstand im Kreislauf^ wurde aus den entsprechenden Werten von Blutdruck und Blutströmung berechnet.

Die zu untersuchenden Substanzen wurden in Dosen von 1 mg/kg intravenös verabreicht. Die Veränderungen wurden prozentual ausgewertet. Die als Durchschnitt an sechs Tieren erhaltenen Werte sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt; zum Vergleich sind auch die mit dem in der Therapie sich sehr gut bewährt habenden Apovincaminsäureäthyleeter in gleicher Weise erhaltenen Daten angegeben. Die in den einzelnen Spalten der Tabelle angegebenen Werte entsprechen den folgenden Daten:

1. Durchblutung der Gliedmaßen

2. Kreislaufwiderstand in den Gliedmaßen

3. Durchblutung dee Gehirns

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4. Kreislaufwiderstand im Gehirn

5. Blutdruck

6. Herzfrequenz.

Die untersuchten Substanzen waren die folgenden: (A): Apovincaminsäureäthylester (bekannt)

(B) : 1a-Äthyl-1-(3-acetylamino-propyl>1,2,3,4,6,7,12,12bß-

-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 1)

(C) : 1a-Äthyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2 ,3,4,6 ,7,12 ,12bß-

-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin (Beispiel 2)

Substanz	1 .	2.	3.	4.	5.	6.
(A) (B) (O	+58 +101 ,6 +148	-35 -70,8 -72,4	+16 +47,3 + 5,6	-20 -57,1 -22,2	-28 -12,9 -19,4	+14 +34 - 8,4

Aus der Tabelle ist ersichtlich, daß die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I die Durchblutung der Gliedmaßen erheblich steigern und in dieser Hinsicht eine zwei- bis zweieinhalbmal so große Wirkung ausüben wie der als Referenzsubstanz genommene Apovincaminsäureäthylester. Auch die die Durchblutung des Gehirns steigernde Wirkung der neuen Verbindungen ist sehr erheblich; sie ist bei der Verbindung (B) etwa dreimal so hoch wie die der Referenzsubstanz .

Die bei Anwendung in der Humanmedizin anzuwendenden Dosen der neuen Verbindungen können bei intravenöser oder oraler Verabreichung von einigen Zehntel mg bis zu 1-2 mg pro kg Körpergewicht betragen. Die Dosierung hängt jedoch immer vom Zustand des Kranken ab und wird vom Arzt auf Grund seiner fachlichen Erfahrung festgelegt. Daher bedeuten die eben angegebenen Richtwerte für die Dosierung keineswegs eine Beschränkung der Erfindung.

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Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze können als Wirkstoffe mit in der Pharmazie üblichen, zur parenteralen oder enteralen Verabreichung geeigneten nichttoxischen, inerten flüssigen oder festen Träger- und/oder Hilfsstoffen zu Arzneimittelpräparaten formuliert werden· Als Trägerstoffe kommen z.B. Wasser, Gelatine, Milchzucker, Stärke, Petein, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Talk, pflanzliche öle, wie Erdnußöl, Olivenöl, usw., ferner Gummi-arabicum, Polyalkylenglykole, Vaseline usw. in Frage. Die Wirkstoffe werden zu den üblichen Formulierungen, z.B. zu festen (runde oder eckige Tabletten, Dragees, harte oder weiche Gelatinekapseln, Pillen, Suppositorien usw.) oder flüssigen (Lösungen in Wasser oder öl, Suspensionen, Emulsionen, Sirupen, Injektionslösungen in Wasser oder öl usw.) Präparaten formuliert. In den festen Formulierungseinheiten kann die Menge des festen Trägerstoffes innerhalb weiter Bereic he variiert werden, so z.B. zwischen etwa 25 mg und 1 g liegen. Die Arzneimittelpräparate können ferner gegebenenfalls die üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffe, z.B. Konservierungs- und Stabilisierungsmittel, Netzmittel, Emulgatoren, Salze zum Einstellen des osmotischen Druckes, Puffer, Geschmacksund Duftstoffe usw. enthalten. In den Arzneimittelpräparaten können ferner gewünschtenfalls noch andere, bekannte Wirkstoffe enthalten sein. Die Präparate werden zweckmäßig in Dosierungseinheiten formuliert, die der jeweiligen Verabreichungsart entsprechen.

Die oben beschriebenen Arzneimittelpräparate werden in an sich bekannter Weise^- unter Anwendung von üblichen Methoden, wie Sieben, Mischen, Granulieren, Tablettieren, Auflösen usw., hergestellt. Die Präparate

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- y-

können gewünschtenfalls den in der Arzneimittelindustrie üblichen Behandlungen (z.B. Sterilisieren) unterzogen werden.

Die Erfindung wird im folgenden an Hand von Beispielen naher erläutert, sie ist aber in keiner Weise auf den Inhalt dieser Beispiele beschränkt·

Beispiel 1

"Ia-At hy 1-1-(3-ac et ylamino-p ropy 1)-1 ,2,3,4,6,7,i2,i2bß- -octahydroindoloL2,3-a]chinolizin

4,2 g (13,5 mMol) 1a-Äthyl-1-(3-amino-propyl)- -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin werden in 70 ml abs. Pyridin gelöst j der Lösung werden 15 ml Essigsäureanhydrid zugegeben, und das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Dann werden das Lösungsmittel und der Überschuß von Eesigsäureanhydrid im Vakuum abdestilliert und das als Rückstand erhaltene 01 mit 5 %iger wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung verrieben und einige Stunden lang stehengelassen. Während dieses Stehens verfestigt sich das Produkt; es wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Methanol/Wasser umkristallisiert.

Il

Es werden auf diese Weise 2,5 g 1oc-Athyl-1- (3-acetylamino- -propyl)-1,2,3,4,6,7_i12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin erhalten; F. 126-128 ⁰C.

Analyse für ^C22^H31^N3° ^o¹·⁶⁶**·⁵ 353,49): berechnet: C 74,74 % H 8,84 % N 11.88 %; gefunden: C 74,59 % H 8,63 % N 11, 52 %. IR (in KBr): Ü = 3230 cm"¹ (indol-NH)

** max s,

2870-2730 cm (Bohlman-Banden) 1660-1620 ¹ ( )

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Beispiel 2

1<x-Ä'thyl-1-(3-äthylamino-propyl)-1,2,3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-a]chinoli2iniuiti-hydrochlorid

1,8 g (5,1 mMol) 1a-Athyl-1-(3-acetylaminopropyl)- -1,2,3,4,6,7,12,i2bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin wer-

■ι

den in 200 ml. abs. Äther suspendiert und die Suspension mit 1,5 g (39,6 mMol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Das Gemisch wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, dann 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abkühlen wird die erhaltene Lösung mit 100 ml gesättigter Lösung von Seignette-Salz (Kaliumnatriumtartrat) versetzt und einige Minuten gerührt. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt,

(I ti

mit 50 ml Äther ausgeschüttelt, die Atherphasen werden vereinigt, mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und abfiltriert, und aus dem Filtrat wird das Lösungsmittel verdampft. Das als Rückstand erhaltene, während des Stehens sich verfestigende öl wird in wenig Methanol gelöst und die Lösung durch _d^e Zugabe von mit Salzsäure-

Il

gas gesättigtem Methanol schwach angesäuert und mit Äther verdünnt. Das dadurch gefällte Produkt wird abfiltriert, gewaschen und getrocknet* Es werden auf diese Weise 1,65 g 1<x-Äthyl-1-(3-äthylaminopropyl)-1 ,2,3,4,6,7,12,12ß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinium-dihydrochlorid (78,9 % d. Th.) erhalten; F. 227-229⁰C (unter Aufschäumen) ·

Analyse für C₂₂H₃₃N₃^HCl (Mol.Gew.: 412,43): berechnet: C 64,06 % H 8,55 % N 10,18 %_t gefunden: C 63,87 % H 8,39 % N 9,91 %.

IR (in KBr): //_M__v 3300 cm"¹ (Indol-NH)

max _λ

2900-2700 cm (Bohlmann-Banden)

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Beispiel 3

Herstellung von Tabletten

Zur Herstellung von 1OOO Tabletten werden die folgenden Bestandteile eingesetzt:
ia-Athyl-1-(3-acetylamino-propyl)-

indolo[2,3-a]chinolizin (Wirkstoff) 5 g Gelatine 3 g

Magnesiumstearat 2 g

Talk 5g

Kartoffelstärke 40 g

Milchzucker 95 g

Der Wirkstoff wird mit 3/4 Teil der Kartoffelstärke und mit dem Milchzucker vermischt und die Mischung mit der wäßrigen Lösung der Gelatine zu einer Masse zusammengeknetet. Die Masse wird granuliert und getrocknet. Das erhaltene trockene Granulat wird mit dem Talk, mit dem Rest der Kartoffelstärke und mit dem Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Tabletten von je 150 mg Einzelgewicht und 5 mg Wirkstoffgehalt verpreßt. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten zur Erleichterung der Dosierung mit Teilkerben versehen.

Beispiel 4

Ia-Athy 1-1-(3-benzylaminopropy 1)-1 ,2 .3,4,6,7,12,12bß- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizin

1,00 g (3,21 mMol) 1a-Athyl-1-(aminopropyl)- -1,2,3,4,6,7,12,I2bß-octahydroindoIo[2,3-a]chinolizin werden in 20 ml abs« Methanol gelöst« Der Lösung werden 0,50 g (0,48 ml, 4,71 mMol) Benzaldehyd zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wird 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt« Danach werden der Lösung erneut 30 ml Methanol zugesetzt

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und das Reaktionsgemisch auf 0 C gekühlt. Bei dieser Temperatur wird das Gemisch unter ständigem Rühren in kleinen Anteilen mit 1,50 g (3,96 mMol) Natriumborhydrid versetzt. Das Rühren wird noch 1 Stunde lang bei O C fortgesetzt, und danach wird die Lösung mit 5 η wäßriger Salzsäure auf pH = 2 angesäuert und das Gemisch im Vakuum auf ein Volumen von 10 ml eingedampft. Der Rückstand wird in 100 ml Wasser gelöst und die Lösung durch Zusatz von 40 %"*wäßriger Natronlauge bis zum pH = 10 basisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit 50, 30 und 20 ml Dichlormethan ausgeschüttelt und die vereinigte organische Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingedampft. Das erhaltene Ol wird aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 0,80 g des angegebenen Produktes als weiße Kristalle. Ausbeute: 62,0 %, F. 109 ⁰C bis 110 ⁰C.

Analyse für ^C ₂7^H35^N3 (Mol.Gew.: 401,57): berechnet: C 80,75 % H 8,78 % N 10,18 %; gefunden: C 80,65 % H 8,74 % N 10,64 %.

NMR-Spektrum (CDCl₃) : delta- 0,63 (t, 3H, CH₃-) delta= 3,42 (s, 1H, Anneil,-H) delta= 3,92 (s, 2H, Benzyl-CHg-) delta= 6,83-7,62 (m, 9H, arom. H) delta=10,60 (s, 1H, Indol-NH)

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ZUSAMMENFASSUNG

Es werden neue, vasodilatatorisch wirkende 1,1-disubstituierte 0ctahydroindolo[2,3-aJchinolizine der allgemeinen Formel I

(I)

N-CH₂-CH₂-CH₂ , R

worin R eine C.__g Alkylgruppe, A eine gegebenenfalls substituierte, gerade oder nicht in 1-Stellung verzweigte C_x. __ Alkyl- oder C___/]_ Aralkylgruppe oder eine Acylgruppe und B Wasserstoff oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte C_ _ft Alkyliden- oder C-^₈ Aralkylidengruppe bedeuten, durch die Umsetzung von 1-Alkyl-1-(3-aminopropyl)- -octahydroindolo[2,3-a]chinolizinen der allgemeinen Formel II

(II)

worin R die obige Bedeutung hat, mit Verbindungen der allgemeinen Formeln R'-CO-X oder (R'-CO) , worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe, X Wasserstoff, Halogen oder Hydroxyl bedeuten, und gewünschtenfalls Reduktion der erhaltenen Acylamino- bzw. Aldimino- derivate hergestellt.

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Claims

290521η Dipl.-Chem. DR. PETER WAGER Patentanwalt ^ -^ 8 MÜNCHEN S, Morasalstr. β/Π r " Telefon 223752 PATENTANSPRÜCHE

1. Octahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivate der allgemeinen Formel I

(D

Β"

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte, im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte, im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, die optischen Antipoden davon und die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen.

2. 1 oc-Athy 1-1 - (3-acetylamino-propy 1)-1 ,2,3,4,6, 7,i2,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

3. 1a-Athyl-1-(3-äthylamino-propyl)1,2,3,4,6, 7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a3chinolizin und das Dihydrochlorid davon.

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«* w «η

•ι

4. 1<x-Athyl-1-(3~butylidenamino-propyl)-1,2,3,4, 6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin.

5. 1a-Athyl-1-(3-butylamino-propyl)-1,2,3,4,6, 7,12, I2bß-octahydroindolo[2,3-a] chinolizin.

6. 1a-Athyl-1-(3-butyroylamino-propyl)-1,2,3,4-

6»7,i2,12bß-octahydro[2,3-a]chinolizin.

7. 1a-Athyl-1-(3-benzoylamino-propyl)-1,2,3,4,

6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

■ι

8. 1a-Athyl-1-(3-benzylamino-propyl)-ⁱl,2,3,4_i 6,7,12,12bß-octahydroindolo[2,3-a]chinolizin.

9. 1<x-Athyl-1-[3-(3' ,4' ,5' -trimethoxy-benzylamino)· -propy L] -1,2,3,4,6,7,12,12bß-octahydroindoIo [2,3-a] chinolizin.

10. 1a-Athyl-1-[3-(3',4',5'-trimethoxy-benzoylamino)-propyl]-1,2,3,4,6,7,i2,i2bß-octahydroindolo[2,3-a]-chinolizin.

11. Vasodilatatorisch wirkendes Arzneimittelpräparat, dadurch gekennzeichnet , daß es als Wirkstoff mindestens ein 0ctahydroindolo[2,3-a]chinolizinderivat der allgemeinen Formel I

(D

worin R, A und B die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, zusammen mit üblichen Hilfs- und Trägerstoffen enthält.

12. Verfahren zur Herstellung von Octahydroindo-

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Io[2 ,3-a]chinolizinderivaten der allgemeinen Formel I

(I) A

,N-CH₂-CH₂-CH₂

B ·*

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, A eine gegebenenfalls substituierte geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine gegebenenfalls substituierte im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylgruppe mit 7 bis 16 Kohlenstoffatomen oder die Acylgruppe einer aliphatischen oder aromatischen Carbonsäure und B ein Wasserstoffatom oder A und B zusammen eine gegebenenfalls substituierte, geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Alkylidengruppe mit 2 bis Kohlenstoffatomen oder eine gegebenenfalls substituierte, im aliphatischen Teil geradkettige oder nicht in 1-Stellung verzweigte Aralkylidengruppe mit 7 bis 18 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie von optischen Antipoden davon und von pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalzen dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß man 1 -(3-Aminopropyl)-octahydroindolo[2,3-aJ-chinolizine der allgemeinen Formel II

(II)

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worin R die obige Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III oder IV

R'-CO-X (III)

(R'-CO)₂O (IV)

worin R' eine gegebenenfalls substituierte Alkyl-, Aryl- oder Aralkylgruppe mit einer derjenigen des gewünschten Endprodukts unter Hinzunahme der CO-Gruppe entsprechenden Kohlenstoffatomzahl und X Wasserstoff, Halogen oder eine Hydroxylgruppe bedeuten, umsetzt, gewünschtenfalls das erhaltene Acylamino- oder Aldiminoderivat zum entsprechenden Alkyl- bzw. Aralkylaminoderivat der allgemeinen Formel I reduziert und gewünschtenfalls das in razemis eher Form erhaltene Produkt in die optischen Antipoden zerlegt und/oder die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ein pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz überführt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit an der Stelle von X ein Halogenatom enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III oder mit Verbindungen der allgemeinen Formel IV in Gegenwart eines Säurebindemittels durchführt.

14. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß man die Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel II mit an der Stelle von X eine Hydroxylgruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel III in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchführt.

15. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch g e -. kennzeichnet , daß man zur Reduktion der an der Stelle von A eine Acylgruppe enthaltenden Verbindungen der

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allgemeinen Formel I chemische Reduktionsmittel verwendet.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß man komplexe Metallhydride als chemische Reduktionsmittel einsetzt.

17. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet ,daß man zur Reduktion von anstelle von A und B zusammen eine Alkyliden- oder Aralkylidengruppe enthaltenden Verbindungen der allgemeinen Formel I ein chemisches Reduktionsmittel oder katalytisch aktivierten Wasserstoff verwendet.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet , daß man die Reduktion mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff in Gegenwart v*n eine/.£ Palladium-Katalysatorjoder von Raney-Nickel durchführt.

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