DE2751905C2

DE2751905C2 -

Info

Publication number: DE2751905C2
Application number: DE2751905A
Authority: DE
Inventors: Michael Paul Kane; Jacob Kalamazoo Mich. Us Szmuszkovicz
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1976-12-02
Filing date: 1977-11-21
Publication date: 1987-06-11
Also published as: SE8304187L; NL7713204A; DE2751905A1; AU3037677A; CH636596A5; SE8304187D0; GB1542749A; FR2372796A1; BE861455A; SE7713442L; SE441445B; JPS5371024A; AU509345B2; JPS6220182B2; FR2372796B1

Description

Die Erfindung betrifft Aminoamide und deren pharmakologisch akzeptabele Säureaditionssalze, die Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel mit diesen Verbindungen als Wirkstoff Dimethylaminoalkyl-3′,4′-dihalogenanilide der allgemeinen Formel III, deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze, und die Herstellung dieser Verbindungen und der entsprechenden Salze, sowie diese enthaltende Arzneimittel.

Die Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III können anhand der folgenden Reaktionsschemata erläutert werden:

Herstellungsverfahren I bzw. a)

Herstellungsverfahren II bzw. b)

In den vorhin angegebenen Herstellungsverfahren bedeutet A₁ einen Rest der Formeln und A₂ einen Rest der Formeln

-(CH₂)₄ oder -(CH₂)₅ ·

Ferner ist X ein Bromatom oder Chloratom und X′ ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom, und R bedeutet einen Äthylrest, einen Cyclopropylrest oder einen Vinylrest.

Bevorzugte, auf diese Weise hergestellte Verbindungen weisen die folgende allgemeine Formel IIIA auf, in welcher

Aeinen Rest der Formeln -(CH₂)₂-; -(CH₂)₃-; -(CH₂)₄- und ist, und Xein Bromatom oder Chloratom bedeutet.

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen besitzen die folgende allgemeine Formel IIIB in welcher

A′einen Äthylenrest der Formel -CH₂-CH₂- oder einen Trimethylenrest der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- ist.

Verbindungen, die einen ähnlichen Aufbau wie die erfindungsgemäßen besitzen, werden in der US-PS 30 16 281 beschrieben. Die dort genannten Verbindungen wirken jedoch als Analgetika, also als schmerzstillende Mittel, während die erfindungsgemäßen Verbindungen im Gegensatz hierzu antidepressive Wirksamkeit besitzen.

In der US-PS 35 73 320 werden Verbindungen mit antidepressiver Wirkung der folgenden Formel beschrieben, wobei in diesen Verbindungen

Bein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist, R₂für einen Rest der Formel

steht, in welcher
n 2 oder 3 ist, R₄ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet,
oder den Rest der Formel für einen Morpholino-, Piperidino-, Pyrrolidino- oder Piperazinorest steht, und R₃ein Alkyl- oder Arylrest oder ein ähnlicher Rest ist.

In der US-PS 32 34 276 und der FR-PS 20 73 286 (s. auch Chem. Abstracts 77,88108) werden ebenfalls ähnlich aufgebaute Verbindungen beschrieben, jedoch werden sie zu anderen Verwendungszwecken eingesetzt.

Die neuen erfindungsgemäßen Substanzen mit antidepressiver Wirksamkeit werden durch die genannten Druckschriften nicht nahegelegt.

Wenn man die Verbindungen nach dem erfindungsgemäßen Herstellungsverfahren I bzw. II herstellt, dann verfährt man zweckmäßigerweise wie folgt:

1 Moläquivalent eines 3,4-Dihalogenanilines der Formel I wird mit etwa ½ Moläquivalent bis 1 Moläquivalent eines Dimethylaminoalkylhalogenides erhitzt, wobei man die Verbindungen der Formel II erhält. Wenn man einen Überschuß an der Verbindung der Formel I anwendet, dann stellt diese diejenige Base dar, welche zum Abfangen des Halogenwasserstoffes dient, der bei der Reaktion gebildet wird. Anschließend wird dann die so erhaltene Verbindung der Formel II acyliert, beispielsweise indem man ein Säurehalogenid, beispielsweise ein Säurechlorid oder -bromid der Propionsäure, der Acrylsäure oder der Cyclopropancarbonsäure verwendet, und zwar vorzugsweise in Anwesenheit einer Base. Man kann die Acylierung jedoch auch mit einem entsprechenden Säureanhydrid, beispielsweise Propionsäureanhydrid, durchführen, und auch in diesem Falle erhält man dann die entsprechenden Verbindungen der Formel IV.

Wenn man das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren II bzw. b) durchführt, dann verfährt man mit Vorteil wie folgt: Man erhitzt 1 Moläquivalent des 3,4-Dihalogenanilines mit etwa 1 Moläquivalent N,N-Dimethylamino-halogenbuttersäureamid oder N,N-Dimethylamino-halogenvaleriansäureamid, wobei man bei der Umsetzung die angeführten Verbindungen der Formel V erhält. Diese Verbindungen der Formel V werden dann reduziert, beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydrides, wobei man die Verbindungen der Formel VI erhält. Anschließend acyliert man dann diese Verbindungen der Formel VI unter Bildung der Verbindungen der Formel VII.

Beispiele für Metallhydride, mit deren Hilfe der Reduktionsschritt durchgeführt werden kann, sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanobrohydrid, Boran und Diboran.

Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Säureadditionssalze der Verbindungen der Formeln III, IIIA und IIIB sind Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Malate, Maleate, Tartrate, Lactate, Citrate, Cyclohexansulfamate und Methansulfonate. Diese Salze können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel III mit einer stöchiometrisch berechneten Menge der entsprechenden Säure umsetzt, beispielsweise in wäßriger Lösung oder ätherischer Lösung, und schließlich das Lösungsmittel abdampft.

Die erfindungsgemäßen Arzneimittel eignen sich zur Behandlung von Depressionen endogenen Charakters und exogenen Charakters.

Die Verbindungen der Formel III wurden auf ihre antidepressive Wirksamkeit nach üblichen Prüfungsverfahren getestet, die in der Folge näher beschrieben sind.

Die Hauptwirksamkeit eines antidepressiven Mittels besteht darin, das in Depressionen befindliche Lebewesen auf eine normale Funktion zurückzuführen. Man soll ganz genau unterscheiden zwischen Substanzen mit antidepressiver Wirkung und psychischen Stimulantien, wie zum Beispiel Amphetaminen, die zu einer Überstimulierung bei einem normalen Lebewesen führen.

Viele verschiedene Methoden wurden bisher verwendet und werden jetzt noch verwendet, um eine antidepressive Aktivität zu bestimmen. Im allgemeinen bestehen diese Methoden in der Bestimmung der Gegenwirkung, also des Antagonismus, gegenüber einem Mittel mit depressiver Wirkung, wie zum Beispiel Reserpine oder Tetrabenazin, oder in einer synergistischen Steigerung der Toxizität bestimmter Verbindungen, wie zum Beispiel von Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin, sowie ferner in einem Vergleich der Wirksamkeit der neuen Verbindungen mit anderen, bereits bekannten Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit. Es ist nicht möglich mit einem einzigen Test allein zu bestimmen, ob eine neue Verbindung ein Anti-Depressionsmittel ist oder nicht, aber durch verschiedene Tests erhält man schließlich ein Wirkungsprofil, aus dem man sehen kann, ob die fraglichen Mittel eine antidepressive Wirksamkeit besitzen. Eine Anzahl von derartigen Tests wird jetzt in der Folge beschrieben:

A) Hypothermische Tests mit Oxotremorin, nämlich dem 1-[4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butinyl]-2-pyrrolidinon

Das Oxotremorin führt ebenso wie das Apomorphin und das Tetrabenazin zu einer hypothermischen Reaktion, d. h. zu einer unter der Normaltemperatur liegenden Körpertemperatur bei Mäusen. Diese Wirkung kann durch anti-cholinergisch wirkende Mittel, also Anticholinergika, d. h. Pharmaka durch deren Wirkung cholinergisch versorgte Erfolgsorganzellen abgeschwächt auf Nervenimpulse reagieren, wowie auch durch Mittel mit antidepressiver Wirksamkeit blockiert werden, wie zum Beispiel mit Hilfe von Atropin oder Imipramin.

Oxotremorin erzeugt eine sehr starke Hypothermie, weche 60 Minuten nach der Verabreichung ein Maximum erreicht.

Die Arbeitsmethodik ist die folgende:
Die zu testenden Verbindungen werden intraperitoneal 4 männlichen Mäusen der Gruppe Carworth Farm (CF₁) injiziert, und diese Mäuse werden 30 Minuten lang in Kunststoffkäfigen aufbewahrt. Anschließend injiziert man subkutan eine Menge von 1 mg pro kg Körpergewicht an Oxotremorin-Hydrochlorid und die Mäuse wurden dann in einen Kühlschrank, der bei einer Temperatur von 19°C gehalten wird, gegeben. An eine Gruppe von 4 Mäusen der oben genannten Art wird statt der zu testenden Verbindung nur Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und 30 Minuten später wird ihnen dann das Oxotremorin-Hydrochlorid injiziert und sie werden in gleicher Weise im Kühlschrank gekühlt. 30 Minuten nach der Verabreichung des Oxotremorines wird die Körpertemperatur der Mäuse rektal mit Hilfe einer Thermistor-Probe bestimmt. Ein Anstieg von 2,2°C (4°F) in der Körpertemperatur der behandelten Mäuse, nämlich derjenigen an die sowohl das Oxotremorin als auch die zu testende Verbindung verabreicht wurde, im Vergleich zu den Mäusen zu Vergleichszwecken, an die also nur das Oxotremorin verabreicht wurde, zeigt an, daß die getestete Verbindung eine antidepressive Wirksamkeit besitzt.

B) Verstärkung der durch Yohimbin verursachten Toxizität

Die LD₅₀ des Yohimbin-Hydrochlorides bei Mäusen beträgt 45 mg pro kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Wenn man Yohimbin-Hydrochlorid in einer Menge von 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, dann wirkt es nicht letal. Wenn man zunächst ein Mittel mit antidepressiver Wirksamkeit und anschließend Yohimbin-Hydrochlorid verabreicht, dann wird die Letalität verstärkt.

An 4 männliche Mäuse (CF-Mäuse) die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g hatten, wurde durch Injektion eine Menge von 20 mg pro kg Körpergewicht an Yohimbin-Hydrochlorid in einer Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und zwar in einer 30°C aufweisenden Kammer. Nach 2 Stunden wurde die Anzahl der Todesfälle bestimmt. Bei dieser angewandten Konzentration an Yohimbin-Hydrochlorid wird entweder überhaupt keine Maus oder höchstens eine Maus gestorben sein.

Wenn man 30 Minuten vor der Verabreichung des Yohimbin-Hydrochlorides eine Verbindung mit antidepressiver Wirksamkeit injiziert, dann wird die Letalität des Yohimbines erhöht. Wenn von den 4 Mäusen drei bei einer bestimmten Konzentration der zu testenden Verbindung sterben, dann werden die so erzielten Testergebnisse als positiver Indikator für die antidepressive Wirksamkeit der getesteten Verbindung angesehen.

C) Apomorphin Nageverfahren

An eine Gruppe von 4 männlichen Mäusen, nämlich CF₁-Mäuse, die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g aufweisen, wird die zu testende Verbindung intraperitoneal 1 Stunden vor der subkutanen Injektion von Apomorphin-Hydrochlorid in einer Menge von 10 mg pro kg verabreicht. Dann werden die Mäuse einzeln in Kunststoffboxen gegeben und man beobachtet ihr stereotypisches Nagen. Wenn 3 oder 4 der Mäuse diese Verhaltensweise zeigen, dann wird festgesetzt, daß die fragliche Verbindung in der angewandten Dosierung aktiv ist.

Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen Verbindungen wurden getestet, und es zeigte sich, daß sie Wirksamkeiten besitzen, die gleich oder besser sind als die von bisher im Handel erhältlichen Substanzen mit antidepressiver Wirksamkeit, wie zum Beispiel Imipramin-Hydrochlorid.

Die pharmazeutischen Verabreichungsformen der Verbindungen der Formel III und deren Salze, die Gegenstand der Erfindung sind, umfassen pharmazeutische Formulierungen, die zu einer oralen, parenteralen oder rektalen Verabreichung geeignet sind, wie zum Beispiel Tabletten, Pulverpackungen, Pastillen, Drag´es, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, durch Sonden verabreichbare Verbindungen oder in Wachs eingebrachte Formulierungen. Als Beispiele für geeignete Verdünnungsmittel oder Trägermaterialien seien genannt: Kohlehydrate, Lactose, Saccharose, Mannit, Proteine, Lipoide, Calciumphosphat, Maisstärke, Stearinsäure, Methylcellulose. Diese Materialien können entweder als Trägermaterialien oder zur Beschichtung herangezogen werden. Wasser oder Öle, wie zum Beispiel Kokosnußöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsamenöl und Erdnußöl können zur Herstellung von Lösungen oder Suspensionen für den aktiven Wirkungsbestandteil verwendet werden. Künstliche Süßungsmittel, Färbemittel und geschmacksgebende Mittel können ebenfalls beigegeben werden.

Als antidepressive Mittel können die Verbindungen der Formel III und die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen der Formeln IIIA und IIIB, sowie ihre pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalze in Dosierungen verwendet werden, die im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht liegen, und zwar je nach der speziellen verwendeten Verbindung, dem Gewicht, dem Alter und dem sonstigen Zustand des zu behandelnden Individuums oder Patienten. Vorzugsweise werden Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1 mg pro kg Körpergewicht angewandt, und zwar dann, wenn man oral zu verabreichende oder injizierbare Präparate verwendet, wie sie oben beschrieben wurden. Mit derartigen Dosierungen können dann die depressiven Zustände der Patienten behoben werden.

Bei der Behandlung von Depressionen beim Menschen können Dosierungseinheiten verabreicht werden, die 1,0 bis 30 mg der aktiven Verbindung enthalten, und diese Dosierungseinheiten können ein- bis viermal pro Tag gegeben werden, je nach dem Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des Patienten, und je nach der speziellen Verbindung der Formel III, die angewandt werden soll. Diese Dosierungseinheiten können oral verabreicht werden oder durch Injektion, und zwar subkutan oder intravenös oder intramuskulär, und es ist auch eine rektale Verabreichung möglich.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel III benötigten 3,4-Dihalogenaniline, worin die Halogenatome Chloratome oder Bromatome sind, sind bekannte Verbindungen. In gleicher Weise sind die mit ihnen umzusetzenden chlorierten oder bromierten Dimethylaminoalkane in der Literatur beschrieben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das spezielle 3,4-Dihalogenanilin der Formel I mit dem speziellen Halogen-1(N-dimethylamino)alkan oder einem Säureadditionssalz desselben in Anwesenheit einer Base umgesetzt, und zwar entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Suspendiermittels. Bei dieser Umsetzung erhält mann dann die gewünschten Verbindungen der Formel III.

Bei einer bevorzugten Ausführungsart des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die 3,4-Dihalogenaniline in einem Verhältnis von 1 bis 2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der verwendeten Halogendialkylaminoalkane in Form der freien Base oder in Form von Salzen der Base eingesetzt. Falls die Verbindungen in Form der Salze eingesetzt werden, dann ist die Zugabe einer weiteren basischen Verbindung nötig, um die freie Base freizusetzen. Wenn man das halogensubstituierte Anilin der Formel I im Überschuß einsetzt, dann dient es als zusätzliche Base. Es können jedoch auch anorganische Basen, wie zum Beispiel Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder Carbonate als zusätzlich beigefügte Base eingesetzt werden. Falls die Umsetzung in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt wird, dann sind bevorzugte Lösungsmittel diejenigen, die bei einer Temperatur von mehr als 85°C unter Rückflußbedingungen sieden, wie Toluol, Xylol, Trimethylbenzole, Äthylbenzol und Dioxan. Diese Lösungsmittel können entweder als Lösungsmittel oder als Suspendiermittel dienen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur ausgeführt, die zwischen 100°C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels oder Suspendiermittels liegt. Die Reaktionszeit beträgt unter den genannten Bedingungen im allgemeinen 1 bis 5 Tage. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Produkt der Formel II, welches ein N,N-Dimethyl- N′-(3,4-dihalogenphenyl)alkandiamin ist, in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Extraktion des Diamines der Formel II in Form der freien Base mit einem organischen, mit Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, wie Äther, Benzol oder Toluol. Des weiteren kann die Verbindung der Formel II auch in Form des Salzes gewonnen werden, beispielsweise als Hydrochlorid, das dann in einer angesäuerten wäßrigen Phase vorliegt. Die Verbindung der Formel II kann nach üblichen Arbeitsverfahren gereinigt werden, beispielsweise durch zusätzliche Extraktionen, durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren. Diese Verbindung kann auch als Salz erhalten werden, beispielsweise in Form des Hydrochlorides.

Die Verbindungen der Formel II können in üblicher Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden aktiven Säurederivat, beispielsweise einem Säurehalogenid, wie dem Chlorid, Bromid oder Anhydrid der Propionsäure, der Acrylsäure oder der Cyclopropancarbonsäure. Als spezielles Beispiel sei Propionsäureanhydrid genannt. Wenn man ein Acylhalogenid verwendet, dann soll zweckmäßigerweise eine Base, wie Triäthylamin, Methyldiäthylamin oder N- Methylpiperidin zugegeben werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen mit dem Säurehalogenid und einer Base oder mit dem Säureanhydrid und im allgemeinen einem Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrahydrofuran oder Dioxan durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt im Bereich von 1 bis 8 Stunden bei Raumtemperatur. Wenn man Propionsäureanhydrid verwendet, dann benötigt man 2 bis 24 Stunden bei einer Temperatur die im Bereich von 75 bis 100°C liegt, und zu diesem Zweck wird im allgemeinen ein Wasserbad oder Dampfbad verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, isoliert man die Verbindung der Formel III in Form der freien Base oder ihres Säureadditionssalzes, und zwar indem man Säure zu der Mischung zugibt und mit Wasser extrahiert. Das erhaltene Produkt kann dann durch Umkristallisieren weiter gereinigt werden und es können weitere Extraktionsverfahren oder Chromatographieverfahren angewandt werden. Die Verbindungen der Formel III oder deren Säureadditionssalze können im kristallinen Zustand auch in Form von Solvaten isoliert werden, beispielsweise mit einer bestimmten Menge an Lösungsmittel, wie Wasser oder Äthanol. Dieses Lösungsmittel ist physikalisch gebunden und dementsprechend entfernbar, ohne daß eine wesentliche Änderung der chemischen Struktur an und für sich stattfindet.

Die Erfindung sei nun anhand der folgenden Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1 a) Herstellung von N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)- äthylendiamin und des entsprechenden Dihydrochloride.

Eine Lösung von 71,7 g (0,44 Mol) an dem 3,4-Dichloranilin und 23,8 g (0,22 Mol) 1-Chlor-2-dimethylaminoäthan werden auf einem siedenden Wasserbad während 72 Stunden erhitzt. Dabei wird das im Ausgangsprodukt verwendete 1-Chlor- 2-dimethylaminoäthan aus seinem Säureadditionssalz mit der Chlorwasserstoffsäure durch Neutralisation und Destillation gewonnen. Die Mischung wird dann mit 200 ml einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung behandelt und mit Äther extrahiert. Die ätherische Schicht wird dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dann destilliert man unter vermindertem Druck (Siedepunkt 128 bis 135°C bei 0,1 mm Hg) wobei man 50,6 g einer Mischung aus dem 3,4-Dichloranilin und dem erwünschten Produkt, nämlich dem N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin erhält. Die Mischung wird unter Verwendung von 500 g Silicagel chromatografiert und man eluiert mit Chloroform in 1000 ml Fraktionen. Die Fraktionen 1 bis 11 enthalten 44,4 g an 3,4-Dichloranilin. Bei einer weiteren Elution mit 3000 ml Chloroform mit einem Gehalt von 20% Methanol erhält man 4,4 g an dem N,N-Dimethyl- N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin in Form eines Öles. Das Hydrochlorid des N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamines wird hergestellt, indem man das Öl mit einem Überschuß einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung umsetzt und dieses Hydrochlorid wird dann aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert, wobei man 4,2 (6,2% der Theorie) an dem Dihydrochlorid des N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl) äthylendiamines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis 153°C ergab. Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte:
berechnet für C₁₀H₁₄CL₂N₂ · 2 HCl · ½ CH₃OH:
C 39,25; H 5,63; Cl 44,03; N 8,70;
gefunden:
C 39,58; H 5,51; Cl 44,03; N 9,06.

Wenn man dieses als Produkt erhaltene Dihydrochlorid, welches ein Methanol-Solvat ist, im Vakuum 72 Stunden lang bei 80° erhitzt, dann erhält man das reine nicht solvatisierte Dihydrochlorid.

Dieses Dihydrochlorid wird dann mit wäßrigem Natriumcarbonat behandelt, bis es etwa neutral ist, und die Mischung wird dann zweimal mit Äther extrahiert und der Äther abgedampft, wobei man die freie Base, nämlich das N,N-Dimethyl- N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin erhält.

b) Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und seines Maleates

Es werden 2,60 g (0,028 Mol) Propionylchlorid während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer Lösung von 2,84 g (0,028 Mol) an Triäthylamin und 3,26 g (0,024 Mol) an N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin in 100 ml Methylenchlorid gegeben. Nach 4 Stunden setzt man 100 ml an gesättigtem wäßrigem Natriumbicarbonat zu. Die organische Schicht wird dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält. Das Säureadditionssalz mit der Maleinsäure wird dann hergestellt, indem man mit 1,62 g (0,014 Mol) an Maleinsäure in einer Mischung aus Methanol und Äther umsetzt und anschließend aus einer Mischung von Äthanol und Wasser umkristallisiert.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:
berechnet für C₁₃H₁₈Cl₂N₂O C₄H₄O₄:
C 50,39; H 5,47; Cl 17,50; N 6,91;
gefunden:
C 50;15; H 5,46; Cl 17,56; N 6,82.

Wenn man das Salz der Maleinsäure mit wäßrigem Natriumhydroxid behandelt und die Mischung mit Äther extrahiert und eindampft, dann liefert die Ätherschicht die entsprechende freie Base, nämlich das N-[(2-Dimethylamino)äthyl]- 3′,4′-dichlorpropionanilid.

Wenn man diese freie Base mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, dann erhält man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides.

Beispiel 2 a) Herstellung von N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)trimethylen- 1,3-diamin und seines Dihydrochlorides

Eine Mischung aus 60,8 g (0,38 Mol) 3,4-Dichloranilin sowie 39,5 g (0,25 Mol) 1-Chlor-3-dimethylaminopropan- Hydrochlorid und 53,0 g (0,50 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml Toluol wird 72 Stunden lang unter Rückflußbedingungen gesiedet. Dann gibt man Wasser zu und die sich bildende organische Schicht wird mit Wasser gewaschen und mit 10prozentiger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Dann wird die abgetrennte saure Phase mit Äther gewaschen, unter Zugabe von 40prozentiger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die erhaltene Ätherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich abgedampft. Man erhält dabei ein rohes Öl, welches auf 100 g Silicagel in einem Sinterglastrichter chromatografiert wird, und man eluiert dreimal mit 250 ml Chloroform und anschließend mit 700 ml Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanoles erhält man 5,1 g an dem N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)trimethylen-1,3-diamin in Form eines braunen Öles. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man mit einem Überschuß an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt aus Methanol + Äther umkristallisiert, wobei man 5,1 g an dem Dihydrochlorid des N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)trimethylen-1,3-diamines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 182 bis 183°C aufweist.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
berechnet für C₁₁H₁₈Cl₂N₂ · 2 HCl:
C 41,27; H 5,67; Cl 44,31; N 8,75;
gefunden:
C 41,63; H 5,74; Cl 43,92; N 8,73.

b) Herstellung des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides und des entsprechenden Hydrochloride.

Eine Lösung von 3,70 g (0,015 Mol) des nach dem Verfahren gemäß a) hergestellten N,N-Dimethyl-N′- (3,4-dichlorphenyl)trimethylen-1,3-diamines und 20 ml Propionsäureanhydrid wird auf dem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Dann setzt man 100 ml Wasser zu und erhitzt noch weitere 30 Minuten lang. Die Mischung wird dann gekühlt, unter Verwendung von einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockene eingedampft, wobei man ein gelbes Öl erhält. Aus diesem wird das Hydrochlorid hergestellt, indem man es mit einem Überschuß an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschließend das Produkt aus einer Mischung von Methanol und Äther umkristallisiert. Dabei erhält man 3,3 g des Hydrochlorides des N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:
berechnet für C₁₄H₂₀Cl₂N₂O · HCl:
C 49,50; H 6,23; Cl 31,31; N 8,25;
gefunden:
C 49,59; H 6,31; Cl 31,61; N 8,52.

Wenn man das so erhaltene Hydrochlorid mit einer wäßrigen Natriumhydroxidlösung behandelt, anschließend mit Äther extrahiert und die ätherische Schicht zur Trockene eindampft, dann erhält man die freie Base, nämlich das N-[3-Dimethylamino) propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid.

Beispiel 3 a) Herstellung von N′-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,1-trimethyläthylendiamin und N′-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trimethyläthylendiamin

Eine Mischung aus 16,2 g 3,4-Dichloranilin sowie 39,6 g (0,25 Mol) des Hydrochlorides des 2-Chlor-1-dimethylaminopropanes und 26,5 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat, sowie 21,1 g (0,25 Mol) Natriumbicarbonat in 200 ml Toluol wird 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Dann setzt man zu der Reaktionsmischung 250 ml Wasser zu und trennt die organische Phase ab. Diese wird dann im Vakuum eingedampft, wobei man 17 g einer Mischung aus dem N′,(3,4-Dichlorphenyl)- N,N,1-trimethyläthylendiamin und dem N′-(Dichlorphenyl)-N,N,2- trimethyläthylendiamin erhält, wobei diese Mischung auch eine gewisse Menge an unumgesetztem Ausgangsmaterial enthielt.

b) Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorpropionanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Die nach dem Verfahren gemäß a) erhaltene Mischung und 50 ml an Propionsäureanhydrid werden 18 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend gibt man zu der Reaktionsmischung 400 ml Wasser zu und erhitzt noch eine weitere Stunde lang. Die Mischung wird dann unter Verwendung einer 40prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit 500 ml Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird anschließend mit 200 ml Wasser gewaschen und dann schüttelt man ihn wieder aus, indem man 200 ml eine wäßrigen 10prozentigen Chlorwasserstoffsäurelösung verwendet. Dieser so gewonnene zweite Extrakt, also die wäßrige Phase, wird mit 250 ml Äther gewaschen und anschließend macht man die wäßrige Schicht unter Verwendung von einer 40 prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch und extrahiert mit Äther. Die gewonnenen Ätherextrakte werden mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anschließend werden die ätherischen Schichten über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Dabei bleibt ein öliges Material zurück, das unter Verwendung von 500 g Silicalgel chromatografiert wird, wobei man als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält 200 Fraktionen von jeweils 20 ml und dabei enthalten die Fraktionen 91 bis 180 nur eine einzige Komponente. Diese Fraktionen 91 bis 180 ergeben gemeinsam nach dem Eindampfen 6,5 g eines gelben Öles. Dieses Öl ist die freie Base, nämlich das N-[(2- Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichloranilid.

Das Öl wird mit einem Überschuß an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das dabei ausgefällte Salz zweimal aus einer Mischung von Methanol und Äther in einem Volumenverhältnis von 1 : 10 umkristallisiert. Dabei erhält man 5,6 g, entsprechend 16% der Theorie, an dem Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 196-197°C aufweist.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
berechnet für C₁₄H₁₀N₂Cl₂O · HCl-H₂O:
C 47,10; H 5,87; N 7,84;
gefunden:
C 47,45; H 5,99; N 7,91.

Beispiel 4 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorpropionanilid

Nachdem bei dem in Beispiel 3b beschriebenen Verfahren die Elution der freien Base von der Chromatographiesäule vollständig ist, wird dann weiter unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Man fängt Fraktionen von je 500 ml auf. Die Fraktionen 5 bis einschließlich 8 werden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man 2,2 g eines gelben Öles erhält, welches das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorpropionanilid ist. Dieses so erhaltene Produkt wird dann mit 1 g Oxalsäure in 20 ml Methanol und 200 ml Äther behandelt. Man kristallisiert dann aus einer Mischung von Methanol + Äther um und erhält dabei 2,3 g (6% der Theorie) an dem Oxalat des N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 183°C besitzt.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte:
berechnet für C₁₄H₂₀N₂Cl₂O · C₂H₂O₄:
C 48,86; H 5,64; N 7,12; Cl 18,03;
gefunden:
C 49,04; H 5,63; N 7,31; Cl 18,30.

Dieses Oxalat wird mit wäßriger Natriumhydroxydlösung behandelt und die wäßrige Mischung mit Äther extrahiert, die Ätherschicht abgetrennt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz des N- [(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides erhält.

Beispiel 5 Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′-dichlorpropionanilid a) Herstellung des N′-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trimethylpropan-1,3-diamines

43 g (0,75 Mol) an dem Hydrochlorid des 1-Chlor- 2-methyl-3-(dimethylamino)propanes wurden mit 25 ml einer 40 prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung in 250 ml Äther erhitzt. Zu dieser Mischung gab man 16 g (0,10 Mol) an 3,4- Dichloranilin. Der Äther wurde dann durch Destillation entfernt und die Mischung 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wurde die Mischung mit 200 ml einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung versetzt und man behandelte sie 1 Stunde lang auf dem siedenden Wasserbad und extrahierte dann unter Verwendung von 250 ml Äther. Die Ätherextrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend eingedampft, wobei man ein Öl erhielt. Das so erhaltene schwarze Öl wird durch Absaugen durch 200 g Siliziumdioxid filtriert, wobei man mit Methylenchlorid eluierte, bis kein weiteres Material mehr ausgewaschen werden konnte. Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man das N-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trimethylpropan- 1,3-diamin in Form eines orange gefärbten Öles erhält.

b) Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′-dichlorpropionanilid

Das orange gefärbte Öl, das nach der oben beschriebenen Verfahrensstufe a) erhalten wurde, wurde mit 25 ml Propionsäureanhydrid behandelt und man erhitzte es auf dem siedenden Wasserbad während 20 Stunden. Anschließend gab man 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung zu. Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer 40prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gestellt, mit 250 ml Äther extrahiert, die Extrakte mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschließend zur Trockene eingedampft. Man erhielt dabei die Base, nämlich das N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid. Die so erhaltene freie Base wird in das entsprechende Hydrochloridsalz übergeführt, indem man einen Überschuß an ätherischem Chlorwasserstoff verwendet. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von Methanol + Äther im Volumenverhältnis 1 : 12 umkristallisiert, und man erhielt dabei 2,8 g an dem Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 209-210°C besaß. Die Ausbeute entsprach 8% der Theorie.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte:
berechnet für C₁₅H₂₂N₂Cl₂O · HCl:
C 50,93; H 6,55; N 7,92; Cl 30,07;
gefunden:
C 51,16; H 6,51; N 8,10; Cl 30,07.

Beispiel 6 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dibrompropionanilid

In der in Beispiel 1a) beschriebenen Weise wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und 1-Chlor-2-dimethylaminoäthan während 72 Stunden auf 90 bis 100°C erhitzt, wobei man das N,N-Dimethyl-N-(3,4-dibromphenyl)äthylendiamin erhielt.

In der in Beispiel 16 beschriebenen Weise wurde zu einer Lösung von N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dibromphenyl)äthylendiamin und Triäthylamin das Propionylchlorid zugesetzt, wobei man bei dieser Umsetzung als Produkt das N-[2-(Dimethylamino)äthyl]- 3′,4′-dibrompropionanilid erhielt.

Beispiel 7 Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dibrompropionanilid

Nach dem in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und 1-Chlor- 3-dimethylaminopropan 72 Stunden lang auf 90 bis 100°C erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dibromphenyl)- trimethylen-1,3-diamin erhielt.

Zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dibromphenyl) trimethylen-1,3-diamin und Triäthylamin gibt man nach dem in Beispiel 1b) beschriebenen Arbeitsverfahren Propionylchlorid zu und erhält dann als Produkt das N-[3-(Dimethylamino) propyl]-3′,4′-dibrompropionanilid.

Beispiel 8 Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 1a) beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3,4-Dibromanilin und das Hydrochlorid des 1-Chlor-3-dimethylaminopropanes sowie Natriumbicarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-(3,4- dibromphenyl)trimethylendiamin erhielt.

Das so hergestellte Diamin wurde dann mit dem Chlorid der Cyclopropancarbonsäure in Anwesenheit von Triäthylamin umgesetzt, und zwar in ähnlicher Weise wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid.

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man dann das Hydrochlorid des N- [3-(Dimethylaminopropyl)]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilides.

Beispiel 9 Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilid

Nach dem in Beispiel 1a) beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-dimethylaminoäthanes sowie Natriumbicarbonat erhitzt, und man erhielt dabei als Produkt das N,N-Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl) äthylendiamin.

Das so erhaltene Diamin wurde dann mit dem Säurechlorid der Acrylsäure in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[2-(Dimethylamino)äthyl]- 3′,4′-dichloracrylanilid.

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoffsäure in Äther erhält man das Hydrochlorid des N-[2- (Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilides.

Beispiel 10 Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,-4′-dibrompropionanilid

Nach dem in Beispiel 5a) beschriebenen Arbeitsverfahren wurden miteinander 3,4-Dibromanilin sowie das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-methyl-3-dimethylaminopropanes und Natriumhydroxyd erhitzt, wobei man als Produkt das N′-(3,4-Dibromphenyl)- N,N,2-trimethylpropylen-1,3-diamin erhielt.

Wenn dieses Diamin mit dem Propionylchlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise behandelt wurde, wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das entsprechende N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′-dibrompropionanilid.

Anschließend wurde dieses so erhaltene Anilid mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylamino- 2-methyl)propyl]-3′,4′-dibrompropionanilides erhielt.

Beispiel 11 Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′.dibromcyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dibromanilin, das Hydrochlorid des 3-Chlor-2-methyl- 1-dimethylaminopropanes und Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N′-(3,4-Dibromphenyl)- N,N,2-trimethylpropan-1,3-diamin erhielt.

Dann wurde dieses Diamin mit dem Cyclopropancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist. Man erhielt dabei als Produkt das N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)- propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid.

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2- methyl)propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilides erhielt.

Beispiel 12 Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]- 3′,4′-dibromacrylanilid

Nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dibromanilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-methyl- 3-dimethylaminopropanes sowie Natriumcarbonat und Natriumbicarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N-(3,4-Dibromphenyl)- N,N,2-trimethylpropan-1,3-diamin erhielt.

Wenn man dieses so hergestellte Diamin mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umsetzte, wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das N-[(3-Dimethylamin-2-methyl)propyl]-3′,4′- dibromacrylanilid.

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′- dibromacrylanilides erhielt.

Beispiel 13 Herstellung von N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlor cyclopropancarboxanilid

Nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Herstellungsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-dimethylaminoäthanes sowie Natriumcarbonat in Toluol erhitzt, und man erhielt als Produkt das entsprechende N,N- Dimethyl-N′-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin.

Anschließend wurde dieses so erhaltene Diamin mit dem Cyclopropancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhielt man als Produkt das N-[(2-Dimethylamino)äthyl]- 3′,4′-dichlorcyclopropancarboxanilid.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man das entsprechende Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorcyclopropancarboxanilides gewann.

Beispiel 14 Herstellung von N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichloracrylanilid

Nach dem in Beispiel 2a) beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1- Chlor-3-dimethylaminopropanes sowie Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl- N′-(3,4-dichlorphenyl)propylen-1,3-diamin erhielt.

Anschließend wurde dann dieses so hergestellte Diamin mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise erhitzt wie dies in Beispiel 1b) beschrieben ist, wobei als Produkt das entsprechende N-[(3-Dimethylamino)propyl]- 3′,4′-dichloracrylanilid gewonnen wurde.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt und so in das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichloracrylanilides übergeführt.

Beispiel 15 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dichloracrylanilid und des entsprechenden Hydrochlorides und von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilid sowie des entsprechenden Hydrochlorides

Nach einem Arbeitsverfahren das ähnlich dem in Beispiel 3b) beschriebenen Verfahren ist, wurde diejenige Mischung an Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 3a) erhalten wurde, mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin behandelt. Dann wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die wäßrige Phase mit Äther extrahiert. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure- Extrakte wurden anschließend mit Äther gewaschen, der Äther verworfen und die so gereinigte wäßrige Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxid basisch gemacht. Anschließend wurde die basische Lösung wieder mit Äther extrahiert, die Ätherschicht gewaschen und anschließend zur Trockene eingedampft. Das so erhaltene Produkt wurde auf Silicagel chromatografiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man erhielt als Produkt das N-[(2-Dimethylamino- 1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilid.

Das so erhaltene Produkt wurde dann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3,4-dichloracrylanilides erhielt.

Die Chromatographiesäule wurde dann nach der zur Gewinnung des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3,4-dichloracrylanilides durchgeführten Extraktion weiter extrahiert, und zwar unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Methanol. Dabei erhielt man in dem Extrakt das N- [(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilid. Dieses Produkt wurde dann unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 16 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorcyclopropancarboxanilid, des Hydrochlorides dieser Verbindung sowie von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorcyclopropancarboxanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Nach dem in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Verfahren erhalten wurde, mit dem Säurechlorid der Cyclopropancarbonsäure und Triäthylamin behandelt. Anschließend wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschließend mit 10prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden mit Äther gewaschen, die gewonnenen Ätherschichten verworfen und die erhaltene wäßrige Lösung dann unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die abgetrennten Ätherschichten wurden zunächst mit Wasser gewaschen, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureätyhlester verwendet wurde. Man eluierte dabei aus der Säule das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dichlorcyclopropancarboxanilid.

Die so gewonnene Verbindung wurde dann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorcyclopropancarboxan-ilides gewinnen konnte.

Die nach der oben beschriebenen Extraktion zurückbleibende Silicagelsäule wird dann weiter extrahiert, indem man eine Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol als Elutionsmittel verwendet. Man erhält dabei das N-[(2-Dimethylamino- 2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorcyclopropancarboxanilid. Dieses Produkt kann in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden, indem man es mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.

Beispiel 17 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dibrompropionanilid sowie des Hydrochlorides dieser Verbindung und ferner von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]- 3′,4′-dibrompropionanilid und des entsprechenden Hydrochloride. a) Herstellung einer Mischung aus N′-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,1- trimethyläthylendiamin und N′-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethyläthylendiamin

Nach dem in Beispiel 3a) beschriebenen Arbeitsver fahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin sowie dem Hydrochlorid des 2-Chlor-1-dimethylaminopropanes und Natrium carbonat sowie Natriumbicarbonat in Toluol 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschließend wurde Was ser zu der Mischung zugesetzt, und die organische Phase abge trennt und dann zur Trockene eingedampft, wobei man als Pro dukt eine Mischung aus dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,1-trime thyläthylendiamin und dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethyl äthylendiamin erhielt.

b) Nach dem in Beispiel 3b) beschriebenen Verfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die gemäß a) erhalten wurde, mit dem Anhydrid der Propionsäure behandelt. Anschließend setzte man dann Wasser zu, machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte sie mit Äther. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden dann mit Äther gewaschen, die Ätherschichten verworfen und die wäßrige Lösung wurde anschließend unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Nach dem Waschen wird die ätherische Lösung abgedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wird. Man gewinnt aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dibrompropionanilid.

Anschließend wurde die so erhaltene Verbindung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)- äthyl]-3′,4′-dibrompropionanilides erhielt.

Die nach der ersten Extraktion zurückbleibende Silicagelsäule wird dann mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol weiter extrahiert, wobei man das N-[(2-Dimethylamino- 2-methyl)äthyl]-3′,4′-dibrompropionanilid erhält.

Diese Verbindung kann durch Behandlung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden.

Beispiel 18 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dibromacrylanilid und des entsprechenden Hydrochlorides, sowie von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dibromacrylanid und des Hydrochlorides dieser Verbindung

Nach dem in Beispiel 3b) beschriebenen Herstellungsverfahren wurde die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17a) erhaltene Mischung von Verbindungen mit dem Acrylsäurechlorid und Triäthylamin behandelt. Anschließend setzte man zu der Reaktionsmischung Wasser zu und machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte schließlich mit Äther. Die abgetrennten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann unter Verwendung von 10prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure- Extrakte wurden dann anschließend mit Äther gewaschen, die dabei erhaltenen Ätherschichten verworfen und anschließend wurde die wäßrige Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die dabei gewonnenen Ätherschichten wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Essigsäureäthylester als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dibromacrylanilid eluiert.

Die so erhaltene Verbindung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, und man erhielt dabei das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dibromacrylanilides.

Die nach der ersten Elution zurückbleibende Silicagelsäule wurde dann weiter unter Verwendung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionsmittel extrahiert. Man erhielt dabei das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′- dibromacrylanilid. Diese Verbindung kann durch Umsetzung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden.

Beispiel 19 Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′- dibromcyclopropancarboxanilid sowie des entsprechenden Hydrochlorides, und ferner von N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]- 3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid und des Hydrochlorides dieser Verbindung

Nach dem in Beispiel 3b) beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die nach dem Verfahren gemäß Beispiel 17a) erhaltene Mischung von Verbindungen mit Cyclopropancarbonsäurechlorid und Triäthylamin behandelt. Anschließend wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und sodann mit Äther extrahiert. Die so gewonnenen Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die erhaltenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden mit Äther gewaschen und die dabei anfallenden Ätherschichten verworfen. Dann wurde die wäßrige Schicht unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Äther extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel, unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Elutionsmittel, chromatographiert. Man gewann aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamino- 1-methyl)äthyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3,4- dibromcyclopropancarboxanilides erhielt.

Die nach der ersten Elution zurückgebliebene Silicagelsäule wurde dann unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionsmittel weiter extrahiert, und man gewann dabei das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)- äthyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid. Dieses Produkt wurde unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 20 Herstellung von N-[5-(dimethylamino) pentyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und des entsprechenden Hydrochlorides

Eine Lösung von 57,6 g (1,28 Mol) an Dimethylamin in 500 ml Äther wird in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung setzt man tropfenweise während 30 Minuten 50,0 g (0,32 Mol) an 5-Chlor-valeriansäurechlorid (5-Chlorvalerylchlorid) in 50 ml Äther zu und gibt nach dieser Zeit langsam 100 ml Wasser bei. Anschließend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml einer wäßrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde eingedampft, und man erhielt dabei 41,5 g an 5-Chlorvaleryl-N,N-dimethylamid in Form eines gelben Öles. Dies entspricht einer Ausbeute von 79% der Theorie.

Das so erhaltene Öl wird mit einer Suspension von 40,5 g (0,25 Mol) 3,4-Dichloranilin und 1,0 g an Kaliumjodid in 250 ml Dimethylformamid vereinigt, und man erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Rückflußbedingungen. Anschließend wird die Mischung in 1500 ml Wasser eingegossen und man setzt dann 100 ml einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zu, wodurch der pH-Wert der Gesamtmenge von 1600 ml etwa um 8 zu liegen kommt.

Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man kristallisiert dann zweimal aus Äther um und erhält so 16,7 g an dem 5-(3′,4′-Dichloranilino)- N,N-dimethylvaleramid, welches einen Schmelzpunkt von 114°C aufwies. Die erzielte Ausbeute entspricht 23% der Theorie.

Bei der Elementaranalyse wurden die folgenden Werte gefunden:
berechnet für C₁₃H₁₈N₂Cl₂O:
C 53,99; H 6,27; N 9,69; Cl 24,52;
gefunden:
C 53,65; H 6,28; N 9,45; Cl 24,41.

Zu einer Lösung von 14,5 g (0,05 Mol) an dem 5- (3′,4′-Dichloranilino)-N,N-dimethylvaleramid in 200 ml Tetrahydrofuran, die auf -5°C abgekühlt wurde, gab man 200 ml einer Boranlösung in Tetrahydrofuran. Die 200 ml der Boranlösung enthielten 0,20 Mole Boran. Die Mischung wird dann über Nacht bei Raumtemperatur belassen und dann siedete man 2½ Stunden lang auf einem siedenden Wasserbad unter Rückflußbedingungen, wobei man eine milchige Suspension erhielt. Zu dieser Suspension gab man langsam 100 ml einer 6-normalen wäßrigen Chlorwasserstoffsäure zu. Nach etwa 30 Minuten hörte die Gasentwicklung (Stickstoffgas) auf. Dann wird die Mischung destilliert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen und die zurückbleibende wäßrige Lösung wird mit 200 ml Äther gewaschen. Anschließend macht man unter Verwendung von 100 ml einer 40prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung die wäßrige Phase basisch und extrahiert dann unter Verwendung von 300 ml Äther. Die so gewonnenen Ätherextrakte werden mit gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft, wobei man 12,9 g an dem N-(3′,4′-Dichlorphenyl)-N′,N′-dimethyl-1,5- pentandiamin in Form eines gelben Öles erhält. Die erzielte Ausbeute entspricht 94% der Theorie.

Dann wurde 1 g des so gewonnenen Öles in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt, indem man es mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelte. Man erhielt dabei 0,8 g an dem Dihydrochlorid des N-(3′,4′-Dichlorphenyl)-N′,N′-dimethyl- 1,5-pentandiamines, welches einen Zersetzungsschmelzpunkt von 183°C besaß. Die Ausbeute entsprach 63% der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Dihydrochlorides lieferte die folgenden Werte:
berechnet für C₁₃H₂₀N₂Cl₂ 2HCL:
C 44,84; H 6,37; N 8,05; Cl 40,74;
gefunden:
C 44,96; H 6,27; N 8,04; Cl 41,22.

11,9 g (0,043 Mol) des öligen N-(3,4-Dichlorphenyl)- N′,N′-dimethyl-1,5-pentandiamines und 80 ml Propionsäureanhydrid wurden auf dem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt. Zu der so gewonnenen Mischung gab man dann 250 ml Wasser zu und erhitzte noch weitere 30 Minuten lang. Anschließend wurde die Mischung unter Verwendung von 150 ml einer 40prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und man extrahierte mit 200 ml Äther. Die so gewonnenen Ätherextrakte wurden mit 100 ml einer gesättigten wäßrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich zur Trockene eingedampft, wobei man das N-[5-(dimethylamino)-pentyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid in Form eines gelben Öles erhielt.

Man stellte das Oxalat des N-[5-(Dimethylamino)pentyl]-3′,4′-dichlorpropionanilids her, indem man mit Oxalsäure in einer Mischung von 50 ml Methanol und 50 ml Äther behandelte. Das so gewonnene Oxalat besaß einen Schmelzpunkt von 166-167°C.

Die Elementaranalyse dieses Oxalates lieferte die folgenden Werte:
berechnet für C₁₆H₂₄Cl₂N₂O · C₂H₂O₄:
C 51,31; H 6,22; N 6,65; Cl 16,83;
gefunden:
C 51,74; H 6,24; N 6,64; Cl 17,14.

Nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde dieses Oxalatsalz in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt.

Beispiel 21 Herstellung von N-[5-(Dimethylamino)butyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und des entsprechenden Hydrochlorides.

Als Ausgangsprodukt wurde das N,N-Dimethyl-4-chlorbutyramid verwendet, dessen Herstellung von J. Falbe et al., in Chem. Ber. 97 2544 (1964) beschrieben ist. Es wurde eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) an dem N,N-Dimethyl-4-chlorbutyramid sowie 32,4 g (0,2 Mol) an dem 3,4-Dichloranilin und einem Gramm Kaliumjodid in 250 ml Dimethylformamid hergestellt und diese Mischung wurde 17 Stunden lang unter Rückflußbedingungen erhitzt. Die so gewonnene Reaktionsmischung wurde dann unter Verwendung von 100 ml einer 20prozentigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung in 1500 ml Wasser basisch gemacht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird und anschließend mit 500 ml Äther gewaschen wird. Dieser Niederschlag wird dann in 500 ml Methanol gelöst. Wenn man die Lösung auf 200 ml einengt erhält man 13,5 eines Feststoffes, welcher das 4-(3′,4′-Dichloranilino)- N,N-dimethylbutyramid ist. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 154-155°C.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:
berechnet für C₁₂H₁₆Cl₂N₂O:
C 52,37; H 5,86; N 10,18; Cl 25,77;
gefunden:
C 52,73; H 5,99; N 10,04; Cl 25,40.

Nach dem in Beispiel 20 beschriebenen Arbeitsverfahren wird dann das so erhaltene 4-(3′,4′-Dichloranilino)- N,N-dimethylbutyramid mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, wobei man als Produkt das N-(3′,4′-Dichlorphenyl)-N′N′-dimethylbutan- 1,4-diamin in Form eines Öles erhält.

Das Hydrochlorid dieses Öles wird hergestellt, indem man es mit Chlorwasserstoffgas in Äther behandelt. Man erhält dabei ein Dihydrochlorid, dessen Molekulargewicht 334,14 beträgt und das einen Schmelzpunkt von 200-201°C aufweist.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergeb nisse:
berechnet für C₁₂H₁₈N₂Cl₂ 2 HC:
C 43,13; H 6,03; N 8,39; Cl 42,45;
gefunden:
C 43,62; H 6,15; N 8,91; Cl 42,07.

9,0 g des so erhaltenen N-(3′,4′-Dichlorphenyl)- N′N′-dimethylbutan-1,4-diamines wurden mit 60 ml Propionsäure anhydrid erhitzt, wobei man als Produkt das N-[4-(Dimethylamino)butyl-3′,4′-dichlorpropionanilid in Form eines Öles erhält.

Das so gewonnene Öl wird dann mit Chlorwasserstoffsäure in Äther behandelt, wobei man 7,3 g an dem Hydrochlorid des N-[4-(Dimethylamino)butyl]-3′,4′-propionanilid erhält, welches einen Schmelzpunkt von 162-163°C aufweist. Die Ausbeute entspricht 63% der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Hydrochlorides lieferte die folgenden Werte:
berechnet für C₁₅H₂₂N₂Cl₂O HCl:
C 50,73; H 6,55: N 7,92: Cl 30,07;
gefunden:
C 51,02; H 6,58; N 8,11; Cl 30,54.

Nach den in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Arbeitsverfahren können noch weitere Verbindungen hergestellt werden, welche der Formel III entsprechen.

Beispiele für so hergestellte Verbindungen sind die folgenden:
N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dibromacrylanilid;
N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxanilid;
N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dibromacrylanilid;
N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorcyclopropancarboxanilid;
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid;
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dichloracrylanilid;
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dichlorcyclopropancarboxa-nilid.

Wenn man diese oben erwähnten Aminoverbindungen oder die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhaltenen Aminoverbindungen mit stöchiometrisch berechneten Mengen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt, dann erhält man aus den freien Aminen die entsprechenden Säureadditionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Beispiele für derartige Salze sind die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure und der Phosphorsäure. Weitere Salze sind die Acetate, die Lactate, die Salze mit der Äpfelsäure (Malate), die Salze mit der Maleinsäure (Maleate), die Salze der Bernsteinsäure (Succinate), die Salze der Weinsäure (Tartrate), die Salze mit der Zitronensäure (Citrate) sowie die Benzolsulfonate, die Methansulfonate und die Sulfamate.

Beispiel 22

1002 Stück an Hartgelatin-Kapseln zur oralen Verabreichung wurden hergestellt, von denen jede 2,5 mg des Hydrochlorides des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides enthielt. Diese Kapseln enthalten die in der folgenden Tabelle angegebenen Bestandteile in den folgenden Konzentrationen:

Bei der Herstellung der Kapseln wurden die entsprechenden Mengen der Ausgangsmaterialien gründlich miteinander vermischt und dann in üblicher Weise eingekapselt. Um an Menschen Depressionen zu beheben wurden 1-2 Kapseln alle 4 Stunden oral verabreicht.

In gleicher Weise können auch Kapseln hergestellt werden, die 5 mg oder 10 mg oder 15 mg oder 20 mg oder 25 mg oder 30 mg an den aktiven Bestandteilen enthalten, wobei auch zu diesem Zweck die gleichen Arbeitsverfahren angewandt werden können.

Beispiel 23

Es wurden 1000 Tabletten für die orale Verabreichung hergestellt, wobei jede Tablette 25 mg an dem Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides enthielt. Jede der Tabletten enthielt die in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile in den angegebenen Konzentrationen:

Die angeführten Bestandteile wurden in den entsprechenden Mengenverhältnissen gründlich miteinander vermischt, wobei sich eine Masse ergab. Diese Masse wurde dann zerbrochen, indem man sie durch ein Sieb der Nr. 16 hindurchpreßte. Die dabei erhaltenen Körner wurden dann zu Tabletten verpreßt, wobei jede Tablette 25 mg an dem Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylamino) propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides enthielt.

Die so hergestellten Tabletten sind nützlich um Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Tablette 1- bis 3mal täglich oral verabreicht wird.

Beispiel 24 Herstellung eines Sirups zur oralen Verabreichung

1000 ml einer wäßrigen Suspension zur oralen Verabreichung, bei der eine Dosiseinheit von 5 ml jeweils 10 mg an dem Hydrochlorid des N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides enthielt, wurde hergestellt, indem man die in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile in den angegebenen Mengenverhältnissen vermischte.

Bei der Herstellung dieses Sirups wurden die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Saccharose, der Traganth und das Zitronenöl in einer ausreichenden Menge an Wasser suspendiert, damit man 850 ml Lösung erhielt. Dann rührte man das Hydrochlorid des N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides in den Sirup ein, bis eine einheitliche Verteilung auftrat. Anschließend wurde eine ausreichende Menge an Wasser zugegeben um ein Gesamtvolumen von 1000 ml zu erreichen.

Der so hergestellte Sirup ist nützlich um Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Dosierung von einem vollen Teelöffel 4mal pro Tag verabreicht wird.

Beispiel 25 Herstellung einer Lösung zur parenteralen Verabreichung

Es wurde eine sterile wäßrige Lösung hergestellt, die zur intramuskulären Verabreichung geeignet ist. Diese Lösung enthielt in 1 ml eine Menge von 25 mg des Hydrochlorides des N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilides. Die erwähnte Lösung wurde unter Verwendung der in der Folge angegebenen Bestandteile in den erwähnten Mengenverhältnissen hergestellt:

Die Bestandteile werden in dem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren sterilisiert. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt und die Phiolen werden zugeschmolzen.

Beispiel 26 Suppositorien zur rektalen Verabreichung

Es werden 1000 Suppositorien hergestellt, wobei jedes dieser Zäpfchen 2,0 g wiegt und 5 mg an dem N-[(2-Dimethylamino- 1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid enthält. Die Zäpfchen werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bei der Herstellung dieser Zusammensetzung wird das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid- Hydrochlorid zu dem Propylenglycol zugegeben und die Mischung wird vermahlen, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert sind. Das Polyäthylenglycol 4000 wird geschmolzen und die Propylendispersion wird langsam unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wird in nicht gekühlte Formen bei 40°C eingefüllt. Dann läßt man die Mischung sich abkühlen und verfestigen und entfernt sie aus der Form. Jedes so gewonnene Zäpfchen wird dann in eine Folie eingewickelt.

Die oben beschriebenen Zäpfchen sind geeignet um Depressionen zu verhindern, indem man rektal 1 Suppositorium jeweils alle 4 Stunden einführt.

Beispiel 27

Es wurden Formulierungen hergestellt, indem man die in den Beispielen 22 bis 26 beschriebenen Arbeitsverfahren durchführte. Jedoch wurden jetzt die dort verwendeten aktiven Komponenten durch eine äquimolare Menge der in der Folge genannten aktiven Verbindungen ersetzt:
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid;
N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid;
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxan-ilid;
N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3′,4′-dibromacrylanilid;
N-[(3-Dimethylamino-1-methyl)propyl]-3′,4′-dibromacrylanilid;
N-[3-Dimethylamino-1-methyl)propyl]-3′,4′-dibromcyclopropancarboxani-lid;
N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dibrompropionanilid:
N-[3-Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dibrompropionanilid;
N-[(2-(Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′dichloracrylanilid;
N-[(2-Methylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichloracrylanilid.

Die oben genannten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Citrate, Methansulfonate, Maleate, Malate oder Sulfamate der freien Basen eingesetzt werden.

Claims

1. Aminoamide der allgemeinen Formel III:

worin bedeuten: Aeinen Rest der Formeln Xein Chlor- oder ein Bromatom und Reinen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vinylrestderen pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

2. N-[2-(Dimethylamino)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und sein Hydrochlorid

3. N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und sein Hydrochlorid

4. N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropion anilid und sein Hydrochlorid.

5. N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3′,4′-dichlorpropionanilid und sein Hydrochlorid

6. Verfahren zur Herstellung von Aminomamiden gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin der allgemeinen Formel I worin X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, entweder a) mit einer halogenhaltigen Aminoverbindung der allgemeinen Formel: worin A für einen Rest der Formeln: und X′ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, zu einem Diamin der allgemeinen Formel II umsetzt
oder b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin n = 3 oder 4 und X′ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, zu einer Verbindung der Formel V worin X und n die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, und diese mit einem Metallhydrid zu einem Diamin der allgemeinen Formel VI worin A für einen -(CH₂)₄- oder -(CH₂)₅-Rest steht und X die angegebene Bedeutung besitzt, reduziert
und die erhaltenen Diamine der allgemeinen Formeln II oder VI in Gegenwart einer Base mit Propionsäureanhydrid oder dem Chlorid oder Bromid der Propion-, Acryl- und/oder Cyclopropancarbonsäure acyliert.

7. Arzneimittel mit Antidepressionswirkung, enthaltend eine wirksame Menge mindestens eines Aminoamids oder eines pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalzes derselben gemäß Anspruch 1 bis 5.