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DE2951247C2 - - Google Patents

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DE2951247C2
DE2951247C2 DE2951247A DE2951247A DE2951247C2 DE 2951247 C2 DE2951247 C2 DE 2951247C2 DE 2951247 A DE2951247 A DE 2951247A DE 2951247 A DE2951247 A DE 2951247A DE 2951247 C2 DE2951247 C2 DE 2951247C2
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Germany
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trifluoromethyl
oxazoline
cyclohexyl
inorganic
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DE2951247A
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Charles Fresnes Fr Malen
Pierre Trappes Fr Roger
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Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) Suresnes Hauts-De-Seine Fr
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Science Union Et Cie(societe Francaise De Recherche Medicale) Suresnes Hauts-De-Seine Fr
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Description

Die Erfindung betrifft 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclo­ hexyl)-methylamino]-oxazolin in Form des linksdrehenden Isomeren, ein Verfahren zu seiner Herstellung und diese Substanzen als Wirkstoffe enthaltende Arzneimittel bzw. pharmazeutische Zubereitungen.
Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls die Salze der erfindungsgemäßen Verbindung mit anorganischen oder organischen Säuren und vorzugsweise mit therapeutisch verträglichen oder annehmbaren Säuren.
Die erfindungsgemäße Verbindung kann ohne weiteres mit Hilfe einer anorganischen oder organischen Säure, wie beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff­ säure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure; Ameisensäure, Essigsäure, Di-n-Propyl-essigsäure, Wein­ säure, Citronensäure, Maleinsäure, Itaconsäure, Benzoe­ säure, Thiazol-5-carbonsäure, Nipecotinsäure (Piperidin- 3-carbonsäure), Glucose-1-phosphorsäure, Methansulfon­ säure, Äthansulfonsäure, Isethionsäure oder Benzolsulfon­ säure, in Salze überführt werden.
Die erfindungsgemäße Verbindung und ihre Salze besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypotensive Wirkungen, nur sehr geringe neurologische Wirkungen und können aufgrund dieser Tatsache als antihypertensive Arzneimittel eingesetzt werden, ohne daß unangenehme Nebenwirkungen, wie eine Sedierung, eine Einschlafwirkung oder eine analgetische Wirkung eintreten.
Gegenstand der Erfindung sind daher auch pharmazeutische Zubereitungen, die als Wirkstoff die erfindungsgemäß gebildete Verbindung oder eines ihrer Salze mit einer anorganischen oder organischen Säure in Kombination mit üblichen inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehm­ baren Trägermaterialien, Bindemitteln und/oder Hilfs­ stoffen enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zubereitungen können auf parenteralem, bukkalem, sublingualem, per­ cutanem oder rektalem Wege in Form von Tabletten, um­ hüllten Tabletten, Gelkügelchen, Kapseln, Dragees, trinkbaren Emulsionen oder Lösungen, Tropfen, injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Lösungen in einem polaren Lösungsmittel für die percutane Anwendung, Sublingualtabletten oder Suppositorien verabreicht werden.
Die injizierbaren Lösungen oder Suspensionen können insbesondere in Ampullen, Mehrfachdosenfläschchen oder in selbst injizierbaren Injektionsspritzen ent­ halten sein.
Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung, wie es durch Anspruch 2 gekennzeichnet ist.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise unter Anwendung der nachstehend angegebenen bevorzugten Aus­ führungsformen durchgeführt:
  • a) Man bewirkt die Kondensation des Trifluoräthylamins mit dem entsprechenden Isocyanat bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 10°C in einem inerten Lösungsmittel, wie einem geradkettigen oder cyclischen Äther;
  • b) man bewirkt die Cyclisierung des β-Chloräthyl­ harnstoffs durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 50 und 150°C, vorzugsweise in einem wäßrigen Medium und in Gegenwart oder in Abwesenheit eines Säureakzeptors, wie eines Alkalimetall­ carbonats oder eines Trialkylamins.
Die Aufspaltung der erfindungsgemäßen Verbindung in etwaige optische Isomeren (z. B. Verunreinigungen) kann man durch Salzbildung mit Hilfe einer chiralen Säure, wie d-Weinsäure, d-Ditoluyl-weinsäure, d-Dibenzoyl-weinsäure, d-Camphersäure, N,N-Diäthyltartramsäure, d-Glucose­ phosphorsäure oder d-Camphosulfonsäure, bewirken.
Man kann die Aufspaltung in die optischen Isomeren auch bei der Ausgangsverbindung (Trifluoräthylamin) oder bei den Zwischenverbindungen mit den zuvor angeführten chiralen Säuren durchführen.
Das alpha-Trifluormethyl-cyclohexylmethylamin kann in racemischer oder optisch aktiver Form, die man einer katalytischen Hydrierung in Gegenwart von Raney-Nickel zur Bildung des entsprechenden Cycloalkyläthylamins unterwirft, erhalten werden.
Ebenso ist es möglich, das alpha-Trifluormethyl-cyclohexylmethylamin ausgehend vom entsprechenden Trifluormethylketon herzustellen, indem man diese Verbindung mit Hydroxylamin zu dem entsprechenden Oxim umsetzt, das man mit Hilfe eines metallischen Reduktionsmittels, eines gemischten Alkalimetallhydrids oder Diboran zu dem Amin reduziert.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]-oxazolin (linksdrehendes Isomeres) Stufe A alpha-Trifluormethyl-cyclohexylmethylamin (rechtsdrehendes Isomeres)
Man beschickt einen Autoklaven mit 8,2 g alpha-Trifluormethyl-benzylamin (linksdrehendes Isomeres), 1 bis 2 g Raney-Nickel und 180 ml Äthylacetat. Man hydriert die Mischung während 4 Stunden bei 180 bar und 110°C und läßt dann die Temperatur auf Raumtemperatur abfallen. Man filtriert den Katalysator ab, den man mehrfach mit Äthylacetat wäscht. Man versetzt die vereinigten orga­ nischen Lösungen mit einer gesättigten Chlorwasserstoff­ säurelösung in Äther, wodurch das alpha-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin- hydrochlorid ausfällt. Man isoliert das Material, wäscht es mit Äther und trocknet es im Vakuum. In dieser Weise erhält man 9,6 g des Hydro­ chlorids, was einer Ausbeute von 94% entspricht. Durch Alkalischstellen setzt man die Base frei und reinigt das alpha-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin durch fraktionierte Destillation. Man gewinnt 7 g des reinen Produkts, das bei 80°C/24 mbar siedet.
Drehwert (c = 1% Äthanol)
λmµ[α ]²² 578+ 16,7° 546+ 19° 436+ 38,5° 365+ 51,5°
Stufe B N-(β-Chloräthyl)-N′-(alpha-trifluormethyl)-1-cyclo­ hexyl-methyl)-harnstoff (linksdrehendes Isomeres)
Man löst 3,5 g 1-Trifluormethyl-cyclohexyl-methylamin (rechtsdrehendes Isomeres) in 10 ml Natriumhydroxidlösung und extrahiert die wäßrige Lösung der Base in drei Vorgängen mit 10 ml Äther. Zu den vereinigten Ätherlösungen gibt man eine Lösung von 3,1 g β-Chloräthyl­ isocyanat in 5 ml Äther und kühlt die Reaktionsmischung auf etwa 0°C ab. Man rührt während weiterer 12 Stunden, wobei man die Temperatur des Reaktionsmediums auf 15°C ansteigen läßt.
Der gebildete β-Chloräthyl-harnstoff fällt nach und nach aus. Man trennt ihn durch Filtration ab, wäscht die Kristalle mit eisgekühltem Äther und trocknet sie im Vakuum. Man erhält in dieser Weise 4,6 g des β-Chloräthylharnstoffes, was einer Ausbeute von 85% entspricht. Man kristallisiert das Produkt für die Analyse aus Isopropyläther um. Das Material schmilzt bei 135 bis 140°C unter Sublimieren.
Analyse: C₁₁H₁₈ClF₃N₂O = 286,73
berechnet:C 46,07%  H 6,82%  N 9,77%  Cl 12,36% gefunden:C 45,87%  H 6,07%  N 9,67%  Cl 12,53%
Drehwert (c = 5% Äthanol)
λmµm[α ]22,5° 578-3,3° 546-3,8° 436-7,1° 365-12,3°
Stufe C 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]-oxazolin (linksdrehendes Isomeres)
Man suspendiert 3,5 g β-Chloräthylharnstoff in 20 ml Wasser und 3,75 ml Triäthylamin. Man erhitzt während 3 Stunden zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels und läßt dann das Reaktionsmedium auf Raumtemperatur abkühlen, worauf man nach dem Ansäuern der wäßrigen Phase mit Äther extrahiert. Man trennt die Ätherphasen ab und stellt die wäßrige Phase durch Zugabe von Ammoniak bis zu einem pH-Wert von 10 alkalisch. Dann extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit Methylenchlorid, trennt die organischen Phasen ab, wäscht sie mit Wasser, trocknet sie und dampft sie unter vermindertem Druck zur Trockne ein. In dieser Weise gewinnt man 2,15 g 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]- oxazolin (linksdrehendes Isomeres) (Ausbeute = 70%), das bei 103 bis 107°C (unter Sublimieren) schmilzt. Man reinigt das Produkt durch Sublimation, wodurch der Schmelzpunkt auf 104 bis 107°C ansteigt.
Drehwert (c = 1% Äthanol)
λmµ[a ]²² 578-28,2° 546-32,4° 436-58,1° 365-96,3°
Analyse: C₁₁H₁₇F₃N₂O = 250,25
berechnet:C 52,79%  H 6,84%  N 11,19% gefunden:C 52,82%  H 6,76%  N 10,95%
Das 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]- oxazolin löst sich in verdünnter Chlorwasserstoffsäure, wodurch das Hydrochlorid gebildet wird.
Das als Ausgangsmaterial eingesetzte alpha-Trifluor­ methyl-benzylamin (linksdrehendes Isomeres) erhält man nach bekannten Verfahrensweisen, wie sie z. B. auch in der FR-PS 23 58 890 der Anmelderin beschrieben sind.
Versuchsbericht: Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindung a) Bestimmung der akuten Toxizität
Die akute Toxizität wurde durch intraperitoneale Verabreichung der zu untersuchenden Verbindungen an Gruppen von jeweils 10 Mäusen des Stammes Swiss mit einem Gewicht von etwa 20 g ermittelt, denen wachsende Dosierungen der zu untersuchenden Verbindungen verabreicht wurden.
Die Tiere wurden während 8 Tagen beobachtet und die gegebenenfalls gestorbenen Tiere wurden ausgezählt. Die mittlere letale Dosis wurde graphisch nach der Methode von Tainter und Miller bestimmt.
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde in Dosierungen von 20 bis 200 mg/kg verabreicht. Die mittlere letale Dosis liegt im allgemeinen bei etwa 200 mg/kg. Bei dieser Dosis zeigen die Tiere eine sedierende Wirkung und eine Piloerektion.
b) Bestimmung der hypotensiven Wirkung
Die erfindungsgemäße Verbindung wurde auf intravenösem Wege in Dosierungen von 0,005 mg/kg bis 0,5 mg/kg an zuvor mit Nembutal betäubte Hunde verabreicht.
Bei geringen Dosierungen (5 und 10 γ/kg) ist die Absenkung des Arterienblutdrucks vorübergehend, während der Herz­ rhythmus in signifikanter Weise während 30 Minuten ver­ langsamt wird.
Bei höheren Dosierungen ergibt sich eine geringfügige Steigerung des Blutdrucks und dann eine deutliche Ver­ minderung des Arterienblutdrucks. Die Verminderung des Herzrhythmus' kann bis zu 50% des Wertes der Kontroll­ tiere erreichen.
c) Neurologische Wirkung
Wenn man an Mäuse des Stammes CD die zu untersuchenden Verbindungen auf intraperitonealem Wege in Dosierungen von 1 und 2 mg/kg verabreicht, zeigen die Tiere eine Verminderung der Motorik, ein Absinken der Körpertemperatur und eine Beeinträchtigung der Futter- und Flüssig­ keitsaufnahme.
Bei Ratten des Stammes LE führen vergleichbare Dosierungen zu einer Reizung und einer Piloerektion, wobei die höheren Dosierungen zu einer Einschränkung der Motorik und der Muskelkraft führen.
Bei Katzen verursacht die erfindungsgemäße Verbindung anfänglich eine Reizung und dann eine schwache Depression.
Die erfindungsgemäße Verbindung stellt somit Stimulanzien der nor-adrenergischen Rezeptoren des Zentral­ nervensystems dar und verursachen eine Inhibierung des sympathischen Tonus, der Hypotension und der Bradykardie. Sie ist ebenso wirksam bei parenteraler Verabreichung wie bei bukkaler Verabreichung.
Einen Vergleich mit 2 antihypertensiv wirkenden Verbindungen des Standes der Technik zeigt die folgende Tabelle.
Beispiel einer Zubereitung:
Für 1000 Tabletten mit einem Gewicht von etwa 0,100 g und einem Wirkstoffgehalt von 1 mg verwendet man:
  • 1 g 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]-oxazolin (linksdrehendes Isomeres),
    40 g Getreidestärke,
    15 g Maisstärke,
    20 g Magnesiumstearat,
    15 g Magnesiumsilicat,
    7,50 g kolloidales Siliciumdioxid,
    2 g Äthylcellulose,
    4 g Polyvinylpyrrolidon.

Claims (3)

1. 2-[(1-Trifluormethyl-1-cyclohexyl)-methylamino]- oxazolin in Form des linksdrehenden Isomeren.
2.Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise Trifluorcyclohexylmethylamin mit β-Chlorethylisocyanat unter Bildung des β-Chlorethyl- harnstoffs kondensiert, den man durch Erhitzen zum entsprechen­ den Oxazolin cyclisiert, welches man gewünschten­ falls durch Zugabe einer anorganischen oder orga­ nischen Säure in sein Salz überführen oder durch Salzbildung mit Hilfe einer optisch aktiven Säure in seine optischen Isomeren aufspalten kann.
3. Pharmazeutische Zubereitungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie die Verbindung nach Anspruch 1 oder eines ihrer Addi­ tionssalze mit einer anorganischen oder organischen Säure als Wirkstoff in Kombination oder in Mischung mit einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren Bindemittel, Trägermaterial und/oder Hilfsstoff enthalten.
DE19792951247 1978-12-20 1979-12-19 N-substituierte trifluoraethylamine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel Granted DE2951247A1 (de)

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