DE2751905A1 - Aminoamide, verfahren zur herstellung und verwendung derselben - Google Patents

Description

Henkel, Kern, Feiler Cr Hänzel THE UPJOHN COMPANY

MöhlstraBe37 Kalamazoo, Michigan, D-8000 München 80

V - St. A. TeIj 089/982085-87

Telex: 0529802 hnkld Telegranrune: ellipsoid

21. Nov, \m

Aminoamide, Verfahren zur
Herstellung und Verwendung

derselben

809823/0628

Die vorliegende Erfindung betrifft neue organische Verbindungen und insbesondere Dimethylaminoalkyl-3»,4*-dihalogenanilida der Formel III, deren pharmakologisch annehmbare Säureaditionssalze und die Verwendung dieser Verbindungen der Formel III und deren Salzen, sowie ferner Synthessverfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel III und der entsprechenden Salze.

Die Verbindungen der Formel III und Verfahren zu deren Herstellung können anhand der folgenden Herstellungsverfahren erläutert werden:

Herstellungsverfahren I

N-A-X¹

Acylierungsmittel

Il

j y

- 2

ι 8098237062«

Horstolltingsverfabren II NH₂

CH₃

CH

₃ v^ «

> NC(CHa)_nX

Il ^CH:

HN -

η = 3 oder

Reduktionsmittel

HN-Ai-I

CH₃ CH₃

Acylieiningsmittel

CH₃
CH₃

VII

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In den vorhin angegebenen Herstellungsverfahren bedeutet A₀ eine Gruppierung der Formeln

-(CH₂J₂-; -(CH₂)S-; -CH₂-CH-; und -CH-CH₂-; -CH₂-CH-CH₂-;

• t I

CH₃ CH₃ CH₃

und A_Q eine Gruppierung der Formeln

oder -

Ferner stellt in den oben genannten Formelschema für das Herstellungsverfahren I und II, X ein Bromatom oder Chloratom dar; X' ist ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom, und R bedeutet einen Aethylrest, einen Cyclopropylrest oder einen Vinylrest.

Speziell bevorzugte, bei dieser Synthese hergestellte Verbindungen weisen die folgende Formel IIIA

UiA

auf, in welcher

A eine Gruppierung der Formeln - (CH₂J₂-; -(CH₂J₃-_;- (CH₂) -

^xaaA -(CHj -;-tH_a-tH-; -CH-CH₂- oder - CH₂-CH-CH₂-;

¹ I

j ;_a

¹ I I

^CH3 CH₃ CH₃

ist, und X ein Bromatom oder Chloratom bedeutet·

Speziell bevorzugte erfindungsgemässe Verbindungen besitzen die folgende Formel IIIB

COC₂H₅

/Ib

Ii IB

in welcher

Α» eine Aothylengruppe der Formel -CH₂-CH₂- oder eine Trimethylengruppe der Formel -CH₂-CH₂-CH₂- ist.

Verbindungen, die einen ähnlichen Aufbau wie die erfindungsgemässen besitzen, werden in der USA-Patentschrift Nr. 3,016,281 beschrieben. Die in diesem Patent genannten Verbindungen wirken jedoch als Analgetika, also als schmerzstillende Mittel, während die erfindungsgemässen Verbindungen im Gegensatz hiezu antidepressive Wirksamkeit besitzen.

In der USA-Patentschrift Nr. 3,573,320 werden Verbindungen mit antidepressiver Wirkung beschrieben, jedoch nicht beansprucht, welche die folgende Formel

aufweisen, wobei in diesen Verbindungen

B ein Schwefelatom oder Sauerstoffatom ist, R₉ für eine Gruppierung der Formel

-N<

«5

steht, in welcher

η 2 oder 3 ist,

R^ ein Vasserstoffatom oder eine Alkylgruppe bedeutet,

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2751905 oder die Gruppierung der Formel -N'

für eine Morpholinogruppe, eine Piperidinogruppe, eine Pyrrolidinogruppe oder eine Piperazinogruppe steht, und

R, ein Alkylrest, ein Arylrest oder ein ähnlicher Rest ist.

In der USA-Patentschrift Nr. 3,2.'5k_t 276 und der französischen Patentschrift Nr. 2,073,286 (s. auch Chem. Abstracts 77fO31O3) werden ebenfalls ähnlich aufgebaute Verbindungen beschrieben und beansprucht, jedoch werden die dort erwähnten Verbindungen zu anderen Verwendungszwecken eingesetzt.

In keiner der oben beschriebenen Literaturstellen wird jedoch irgend etwa Über die neuen erfindungagemässen Substanzen mit antidepressiver Wirksamkeit gesagt.

Wenn man die Verbindungen nach dem erfindungsgemassen Herstellungsverfahren I herstellt, dann verfährt man zweckmässigerweise wie folgt:

1 Holäquivalent eines 3»4-Dihalogenanilines der Formel I wird mit etwa i Holäquivalent bis 1 Holäquivalent eines Dimethylaminoalky!halogenides erhitzt, wobei man die Verbindungen der Fonnel II erhält. Wenn man einen Ueberschuss an der Verbindung der Formel I anwendet, dann stellt diese diejenige Base dar, welche zum Abfangen des Halogenwasserstoffes dient, der bei der Reaktion gebildet wird. Anschliesseiul wird dann die so erhaltene Verbindung der Formel II aeyliert, beispielsweise indem man ein Säurehalogenid, beispielsweise ein Säurechlorid oder -bromid der Propionsäure, der Acrylsäure oder der Cyclopropancarbonsäure verwendet, und zwar

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ig

vorzugsweise in Anwesenheit einer Base. Mim kann die Acylierung jedoch auch mit einoin entsprechenden Säuranhydrid, beispielsweise Propicnsäureanhydrid, durchfuhren, und auch in diesem Falle erhält man dann die entsprechenden Verbindungen der Formel IV·

Wenn man das erfindungsgemässe Herstellungsverfahren II durchführt, dann verfährt man mit Vorteil wie folgt: Man erhitzt 1 Moläquivalent des 3,A-Dibalogsnanilines mit etwa 1 Moläquivalent Ν,ίΙ-Dinethylamino-halogenbutterGäurearaid oder N,N-Dimethyl&mino-halogenvaleriansäureamid, wobei man bei der Umsetzung die angeführten Verbindungen der Formel V erhält. Diese Verbindungen der Formel V werden dann reduziert, beispielsweise unter Verwendung eines Metallhydri« des, wobei man die Verbindungen der Formel VI erhält. Anschliessend acyliert man dann diese Verbindungen der Formel VI unter Bildung der Verbindungen der Formel VII.

Beispiele für Metallhydrida, mit deren Hilfe der Reduktionsschritt durchgeführt v/erden kann, sind Lithiumaluminiumhydrid, Natriumcyanobrohydrid, Boran und Diboran.

Ein weiterer Gagenstand der vorliegenden Erfindung sind pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel III einschliesslich der Salze der bevorzugten Verbindungen der Formel IHA und IHB. Als Beispiele für derartige Salze seien genannt: Hydrochloride, Hydrobromido, Sulfate, Halate (Salze der Aepfelsäure), Maleate (Salze der Maleinsäure), Tartrate, Lactate, Citrate, Cyclohexansulfamate, Msthansulfonate und älinliciie Salze. Diese Salze können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel III mit einer stöchiometrisch berechneten Menge der entsprechenden Säure umsetzt, beispielsweise in wässriger

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Lösung oder ätherischer Lösung, und schliesslich das Lösungsmittel abdampft·

Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Verbindungen der Formel III und deren Salze in pharmazeutischen Formulierungen zur Behandlung von Depressionen endogenen Charakters und exogenen Charakters.

Die Verbindungen der Formel III wurden auf ihre antidepressive Wirksamkeit nach üblichen Prüfungsverfahren getestet, die in der Felge näher beschrieben sind· <

_t Die Hauptwirksamkeit eines antidepressiven Mittels ' besteht darin, das in Depressionen befindliche Lebewesen auf eine normale Funktion zurückzuführen·. Jfan soll ganz genau unterscheiden zwischen Substanzen mit antidepressiver Wirkung und psychischen Stimulantien, wie zum Beispiel Amphetaminen, die zu einer Ueberstimulierung bei einem normalen Lebewesen führen.

Viele verschiedene Methoden wurden bisher verwendet und werden jetzt noch verwendet, um eine antidepressive Aktivität zu bestimmen. Im allgemeinen bestehen diese Methoden in der Bestimmung der Gegenwirkung, also des Antagonismus, gegenüber einem Mittel mit depressiver Wirkung, wie zum Beispiel Reserpine oder Tetrabenazin, oder in einer synergistischen Steigerung der Toxizität bestimmter Verbindungen, ' wie zum Beispiel von Yohimbin oder 3,4-Dihydroxyphenylalanin, sowie ferner in einem Vergleich der Wirksamkeit der heuen Verbindungen mit anderen, bereits bekannten Verbindungen mit antidepressiver Wirksamkeit. Es ist nicht möglich mit einem einzigen Test allein zu bestimmen, ob eine neue Verbindung ein Anti-Doprcßsionsmittcl ist oder nicht, aber durch verschiedeno Tests erhält man schliesslich ein Wirkungsprofil,

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ZO

aus dem man sehen kann, ob die fraglichen Mittel eine antidepressive Wirksamkeit besitzen. Eine Anzahl von derartigen Tests wird jetzt in der Folge beschrieben:

A) Hypothermische Tests mit Oxotremorin, nämlich dem 1-l4-(1-Pyrrolidinyl)-2-butinylJ-2-pyrrolidinon.

Das Oxotremorin führt ebenso wie das Apomorphin und das Tetrabenazin zu einer hypothermischen Reaktion, d.h. zu einer unter der Normaltcmperatur liegenden Körpertemperatur bei Hausen. Diese Wirkung kann durch anti-cholinergisch wirkende Mittel, also Anticholinergika, d.h. Pharmaka durch deren Wirkung cholinsrgisch versorgte ErfolgsorganzeIlen abgeschwächt auf Nervenimpulse reagieren, sowie auch durch Mittel mit antidepressiver Wirkscmkeit blockiert werden, wie zum Beispiel iait Hilfe von Atropin oder Imipramin.

Oxotremorin erzeugt eine sehr starke Hypothermie, welche 60 Minuten nach der Verabreichung ein Maximum erreicht.

Die Arbeitsmethodik ist die folgende:

Die zu testenden Verbindungen werden intraperitoneal 4 männlichen Mäusen der Gruppe Carworth Farm (CF-) injiziert, und diese Mäuse werden 30 Minuten lang in Kunststoffkäfigen aufbewahrt* Anschliessend injiziert man subkutan eine Menge von 1 mg pro kg Körpergewicht an Oxotremorin-Hydrochlorid und die Mäuse v/urden dann in einen Kühlschrank, der bei einer Temperatur von 19⁰C gehalten wird, gegeben. An eine Gruppe von 4 Mäusen der oben genannten Art wird statt der zu testenden Verbindung nur Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und 30 Minuten später wird ihnen dann das Oxotremorin-Hydrochlorid injiziert und sie werden in gleicher Weise im Kühlschrank gekühlt. 30 Minuten nach der Verabreichung des Oxotreuiorines wird die Körpertemperatur der Mäuse rektal mit

CU

Hilfe einer Thermistor-Probe bestimmt· Ein Anstieg von 2,2⁰C (4°F) in der Körpertemperatur der behandelten Mäuse, nämlich derjenigen an die sowohl das Oxotremorin als auch die zu testende Verbindung verabreicht wurde, im Vergleich zu den Mäusen zu Vergleichszwecken, an die also nur das Oxotremorin verabreicht wurde, zeigt an, dass die getestete Verbindung eine antidepressive Wirksamkeit besitzt.

B) Verstärkung der durch Yohimbin verursachten Toxizität.

Die LD50 ^{des YoilimD}in-Hydrochlorides bei Mäusen beträgt 45 mg pro kg Körpergewicht bei intraperitonealer Verabreichung. Wenn man Yohimbin-Hydrochlorid in einer Menge von 20 mg pro kg Körpergewicht verabreicht, dann wirkt es nicht lethal. Wenn man zunächst ein Mittel mit antidepressiver Wirksamkeit und anschliessend Yohimbin-Hydrochlorid verabreicht, dann wird die Letalität verstärkt.

An 4 männliche Mäuse (CF-Mäu3e) die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g hatten, wurde durch Injektion eine Iienge von 20 mg pro kg Körpergewicht an Yohimbin-Hydrochlorid in einer Kochsalzlösung durch Injektion verabreicht, und zwar in einer 3O⁰C aufweisenden Kammer. Nach 2 Stunden wurde die Anzahl der Todesfälle bestimmt. Bei dieser angewandten Konzentration an Yohimbin-Hydrochlorid wird entweder Überhaupt keine Maus oder höchstens eine Maus gestorben sein.

Wenn man 30 Minuten vor der Verabreichung des Yohimbin-Hydrochlorides eine Verbindung mit antidepressivor Wirksamkeit injiziert, dann wird die Letalität des Yohlmbines erhöht. Wenn von den 4 Mäusen drei bei einer bestimmten Konzentration der zu testenden Verbindung sterben, dünn werilun die so erzielten Testergebnisse als positiver Indikator TMv

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die antidepressive Wirksamkeit der getesteten Verbindung angesehen.

C) Apomorphin Nageverfahren.

An eins Gruppe von h männlichen Mäusen, nämlich
CF-j-Mäuse, die ein Körpergewicht von 18 bis 22 g aufweisen,
wird die zu testende Verbindung intraperitoneal 1 Stunde vor der subkutanen Injektion von Apoinorphin-Hydrochlorid in einer Menge von 10 mg pro kg verabreicht. Dann werden die Mäuse einzeln in Kunststoffboxen gegeben \md man beobachtet ihr stereotypischos Nagen. Wenn 3 oder 4 der Mäuse diese Verhaltensweise zeigen, dann wird festgesetzt, dass die fragliche Verbindung in der angewandten Dosierung aktiv i3t.

Die in den nachfolgenden Beispielen beschriebenen
Verbindungen wurden getestet, und en zeigte sich, dass sie
Wirksamkeiten besitzen, die gleich oder besser sind als die
von bisher im Handel erhältlichen Substanzen mit antidepressiver Wirksamkeit, wie zum Beispiel Imipramln-Hydrochlorid.

Die pharmazeutischen Verabreichungoformen der Verbindungen der Formel III und deren Salze, die Gegenstand dor Erfindung sind, umfassen pharmazeutische Formulierungen, die zu oinor orelen, parentsralen oder rektalen Verabreichung geeignet sind, wie zum Beispiel Tabletten, Pulververpackungexi, Pastillen, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen, sterile injizierbare Formen, Suppositorien, durch Sonden verabreichbare Verbindungen oder in Wachs eingebrachte Formulierungen. Als Beispiele für geeignote Verdiinnungsmittel oder Trägermaterialien selen genannt: Kohlehydrate, Lactose, Saccharose, Mannit, Proteine, Lipoide, Calciuniphosphat, Malsstärke, Sten~ rinsäuro, Methylcellulose und ähnliche·. D.Leco Materialien

·■) η 2* / η κ 2 η

können entweder als Trägennateriallen oder zur Beschichtung herangezogen werden. Wasser oder OeIe, wie zum Beispiel Kokosnussöl, Sesamöl, Safloröl, Baumwollsamenöl und Erdnusoöl können zur Herstell\ing von Lösungen oder Suspensionen für den aktiven Wirkungsbestandteil verwendet werden. Künstliche SUssungsmittel, Färbemittel und geschmacksgebende Mittel können ebenfalls beigegeben werden.

Als antidepressive Mittel können die Verbindungen der Formel III und die bevorzugten erfindungsgemässen Verbindungen der Formeln IIIA und HIB, sowie ihre pharrcakologisch annehmbaren Säureadditionssalze in Dosierungen verwendet werden, die im Bereich von 0,01 bis 2 mg pro kg Körpergewicht liegen, und zwar Je nach der speziellen vorwondeten Verbindung, dem Gewicht, dem Alter und dem sonstigen Zustand des zu behandelnden Individuums oder Patienten. Vorzugsweise werden Dosierungen im Bereich von 0,05 bis 1 mg pro kg Körpergewicht angewandt, und zwar dann, wenn man oral zu verabreichende oder injizierbare Präparate verwendet, wie sie oben beschrieben wurden. Mit derartigen Dosierungen können dann die depressiven Zustände der Patienten behoben werden.

Bei der Behandlung von Depressionen beim Menschen können Dosierungseinheiten verabreicht werden, die 1,0 bis 30 mg der aktiven Verbindung enthalten, und diese Dcsierungseinheiten können ein- bis viermal pro Tag gegeben werden, je nach dem Körpergewicht, dem Alter und dem Zustand des Patienten, und je nach der speziellen Verbindung der Foiinel III, die angewandt werden soll. Diese Dosierungseinheiten können oral verabreicht werden oder durch Injektion, und zwar subkutan oder intravenös oder intramuskulär, und es ist auch eine rektale Verabreichung möglich.

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Die zur Herstellung der erfindungsgemässori Verbindungen der Formel III benötigten 3,4-Dihalogenaniline, in welchen die Halogenatome Chloratoiae oder Broinatome sind, sind bekannte Verbindungen. In gleicher Weise sind die mit ihnen umzusetzenden chlorierten oder bromierten Dime thy laininoalkane in der Literatur beschrieben.

Bei der Durchführung des erfindungsgemässen Verfahrens wird das spezielle 3»4-Dihalogenanilin der Formal I mit dem speziellen Halogen -1(N-diaethylamino)alkan oder einem Säureadditionsnalz desselben in Anwesenheit einer Base umgesetzt, und zwar entweder in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels oder Suspendiermittels. Bei dieser Umsetzung erhält man dann die gewünschten Verbindungen der Formel III.

Bei einer bevorzugten Ausführungsart, des erfindungsgomüssen Verfahrens werden die 3»^+-Dihalogenaniline in einem Verhältnis von 1 bis 2 Moläquivalenten pro Moläquivalent der verwendeten Halogendialkylaminoalkane in Form der freien Base oder in Form von Salzen der Base eingesetzt. Falls die Verbindungen in Form der Salze eingesetzt werden, dann ist die Zugebe einer v/eiteren basischen Verbindung nötig, um die freie Base freizusetzen. Wenn man das halogensubstituierte Anilin der Formel I im Uebersohuss einsetzt, dann dient es als zusätzliche Base. Es können jedoch auch anorganische Easen, vie zum Beispiel Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat oder Carbonute als zusätzlich beigefügte Base eingesetzt worden. Pauls die Umsetzung in Gegenwart von Lösungsmitteln durchgeführt: v/ii'd, dann qind typische bevorzugte Lösungsmittel diejenigen, die bei einer Temperatur von mehr als 85°C unter Rückfluss kochen, wie rum Beispiel Toluol, Xylol, Trimethylbcnzolo, Aethylbcnzol und Dioxan. DioL'e Lösungsmittel können

- 13 V

2%

entweder als Lösungsmittel oder als Suspendiermittel dienen. Die Umsetzung wird vorzugsweise bei einer Temperatur ausgeführt, die zwischen 100°C und der Siedetemperatur des gegebenenfalls anwesenden Lösungsmittels oder Suspendiermittels liegt. Die Reaktionszeit beträgt unter den genannten Bedingungen im allgemeinen 1 bis 5 Tage. Sobald die Reaktion beendet ist, wird das Produkt der Formel II, welches ein N,K-Dimethyl· N^f-(3»^-dihalogenphenyl)alkandiarain ist, in üblicher Weise gewonnen, beispielsweise durch Extraktion des Diamines der Formel II in Form der freien Base mit einem organischen, mit Wasser nicht löslichen Lösungsmittel, wie zum Beispiel Aether, Benzol oder Toluol. Des weiteren kann die Verbindung der Formel II auch in Form des Salzes gewonnen werden, beispielsweise als Hydrochlorid, das dann in einer angesäuerten wässrigen Phase vorliegt. Die Verbindung der Formel II kann nach üblichen Arbeitsverfahren gereinigt werden, beispielsweise durch zusätzliche Extraktionen, durch Chromatographie oder durch Umkristallisieren. Diese Verbindung kann auch als Salz erhalten werden, beispielsweise in Form des Hydrochloride^.

Die Verbindungen der Formel II können in UbIichar Weise acyliert werden, beispielsweise durch Umsetzung der Verbindung der Formel II mit einem entsprechenden aktiven Säurederivat, beispielsweise einem Säurehalogenid, wie zum Beispiel dem Chlorid, Bromid oder Anhydrid der Propionsäure. der Acrylsäure oder der Cyclopropancarbonsäure. Als spezielles Beispiel sei Propionsäureanhydrid genannt. Wenn man ein Acylhalogenid verwendet, dann soll zweckmüssigerweise eine Base, wie zum Beispiel Triäthylamin, Mothyldiüthylarain, N-Mothylpiperidin oder eine ähnliche zugegeben werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen mit dem Säurehalogonid und einer Base oder mit dem Säureanhydrid und iia allgemeinen einsm Lösungsmittel, wie zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform,

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Tetrahydrofuran, Dtoxan odor ähnlichem durchgeführt. Die Reaktionszeit liegt, im Bereich von 1 bis 8 Stunden bei Zimmertemperatur. Wenn mon Propionsäureanhydrid verwendet, dann benötigt mail 2 bis Zk Stunden bei einer Temperatur die im Berti! oh von 75 bis 10O⁰C liegt, und zu diesem Zweck wird im allgemeinen ein Wasserbad oder Dampfbad verwendet. Sobald die Reaktion vollständig ist, isoliert man die Verbindung der Formel III in Form der freien Base oder ihre3 Siiureadditionssalzes, und zwar indem man Säuro zu der Mischung zugibt und mit Y/asserextrahiert. Das erhaltene Produkt kann dann durch Umkristallisioren weiter gereinigt werdan und es können v/eitere Extraktionsverfahren oder Chrcraatographioveriahren angewandt werden. Die Verbindungen der Formel III oder deren Säureadditionssalze können im kristallinen Zustand auch in Form von Solvaten isoliert werden, beispielsweise mit einer bestimmten Menge an Lösungsmittel, wie zum Beispiel Wasser, Aethanol und ähnlicher Lösungsmittel. Dieses Lösungsmittel ist physikalisch gebunden und dementsprechend entfernbar, ohne dass eine wesentliche Aenderung der chemischen Struktur an und für sich stattfindet.

Die Erfindung sei nun anhand dar folgenden Beispiele näher erläutert, in welchen erfindungsgemässe Produkte und Verfahren zur deren Herstellung, sowie auch deren Anwendung näher beschrieben sind.

)\ JL· A. £ ...H Jr, ff- \ 1

Horste Llung von H.N-tHriothyl-N'-p.^-dLchLorpheny L )-üthylomiinmin und dos entsprechenden OUiYdrochloridos.

Eine Lösung von 71,7 g (Q,hh Mol) an dem 3,A-Dichlornnilin und 2'5_ψι\ g (0,22 Hol) i-Chlor-<2-dLmnthyianinoath:i-i

- if)

verden auf einem siedenden Wasserbad während 72 Stunder.· erhitzt. Dabei wird das im Ausgangsprodukt verwendete 1-Chlor-2-dimethylaminoäthsn aus seinem Säureadditionssalz mit der Chlorwasserstoffsäure durch Neutralisation und Destillation gewonnen. Die Mischung wird dann mit 200 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung "behandelt und mit Aether extrahiert. Die ätherische Schicht wird dann mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrockent und zur Trockene eingedampft. Dann destilliert man unter vermindertem Druck (Siedepunkt 128 bis 135⁰C bei 0,1 mm Hg) wobei man 50,6 g einer Mischung aus dem 3,A-Dichloranilin und dem erwünschten Produkt, nänlich dem N,N-Dimethyl-N»-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiawin erhält. Die Mischung wird unter Verwendung von 500 g Silicagel chromatografiert und man eluiert mit Chloroforn in 1000 ml Fraktionen. Die Fraktionen 1 bis 11 enthalten 44,4 g an 3»4-Dichloranilin. Bei einer weiteren Elution mit 3000 ml Chloroform mit einem Gehalt von 20 % Methanol erhält man 4,4 g an dem N,N-Diinethyl-N'-(3»4-dichlorphenylEthylendiamin in Form eines Oeles. Das Hydrochlorid des N,N-Dimethy1-N^f-(3»4-dichlorphenyl)äthylendiamines wird hergestellt, indem man das OeI mit einem Ueberschuss einer ätherischen Chlorwasserstoffsäurelösung umsetzt und dieses Hydrochlorid wird dann aus einer Mischung von Methanol und Aether umkristallisiert, wobei man 4,2 (6,2 % der Theorie) an dsm Dihydrochlorid des N, N-Dimethy IHN ¹^-(3,4-dichlorphenyl) äthy lendiaiaines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 151 bis 153°C ergab. Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte:

berechnet für C₁₀H₁^Cl₂N₂ · 2 HCl · ^CH₃OH:

C 39,25; H. 5,63; Cl. 44,03; H. 8,70 gefunden: C. 39,58; H. 5,51; Cl. 44,03; N. 9,C6.

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Venn man die ses als Produkt erhaltene Dihydrochlorid, welches ein Methanol-Solvat ist, im Vakuum 72 Stunden lang bei 80° erhitzt, dann erhält man das reine nicht solvatisierte Dihydrochlorid.

Dieses Dihydrochlorid wird dann mit wässrigem Natriumcarbonat behandelt, bis es etwa neutral ist, und die Mischung wird dann zweimal mit Aether extrahiert und der Aether abgedampft, wobei man die freie Base, nämlich das N,N-Dimethyl-N«- ( 3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin erhält.

Beispiel

Herstellung von N-Γ2-(Dimethylamine )äthvl 1-3.4'-dichlorpropionanilid und seines Maleates (das Salz mit der Maleinsäure).

Es werden 2,60 g (0,028 Hol) Propionylchlorid während eines Zeitraumes von 30 Minuten zu einer Lösung von 2,84 g (0,026 Mol) an Triäthylamin und 3,26 g (0,024 Mol) an N,N-Dimethyl-N^t-(3,4-dichlorphenyl)äthylendiamin in 100 al Methylenchlorid gegeben. Nach 4 Stunden setzt aan 100 ml an gesättigtem wässrigem Natriumbicarbonat zu. Die organische Schicht wird dann mit gesättigtem Natriumchlorid gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei man ein gelbes OeI erhält. Das Säureadditionssalz Bit der Maleinsäure wird dann hergestellt, indem man mit 1,62 g (0,014 Mol) an Maleinsäure in einer Mischung aus Methanol und Aether umsetzt und anschliessend aus einer Mischung von Aethanol und Wasser umkristallisiert.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:

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berechnet tür C₁₅H₁₈Cl₂N₂O C^H^O^:

C. 50,39; H. 5,47; Cl. 17,50; N. 6,91 gefunden: C. 50,15; H. 5,46; Cl. 17,56; H. 6,82.

Venn man das Salz der Maleinsäure mit wässrigem Natriumhydroxyd behandelt und die Mischung mit Aether extrahiert und eindampft, dann liefert die Aetherschicht die entsprechende freie Base, nämlich das N-[(2-Dimethylamino)äthyl]-3 *,4'-dichlorpropionanilid.

Venn man diese freie Base mit Chlorwasserstoffsäure in Aether behandelt, dann erhält man das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthylJ-3*,4*-dichlorpropionanilides.

Beispiel 3

Herstellung von N.N-Dimethvl-N^t-(3.4-dichlorphenvl)trimethvlen-1«3-diamin und des Dihvdrochlorides dieses Diamines.

Eine Mischung aus 60,8 g (0,38 Mol) 3,4-Dichloranilin sowie 39,5 g (0,25 Mol) i-Chlor-3-dimethylaminopropan-Hydrochlorid und 53,0 g (0,50 Mol) Natriumcarbonat in 250 ml Toluol wird 72 Stunden lang unter Rückfluss gekocht. Dann gibt man Vasser zu und die sich bildende organische Schicht wird mit Vasser gewaschen und mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure ausgeschüttelt. Dann wird die abgetrennte saure Phase mit Aether gewaschen, unter Zugabe von 40-prozentiger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die erhaltene Aetherschicht wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, anschliessend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich abgedampft. Man erhält dabei ein rohes OeI, welches auf 100 g Silicagel in einem Sinter-

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3ο

glastrichter chromatografiert wird, und man eluiert dreimal mit 250 ml Chloroform und anschliessend mit 700 ml Methanol. Nach dem Abdampfen des Methanoles erhält man 5,1 g an dem N, N-Dimethyl-N * - ( 3,4-dichlorphenyl )trimethylen-1,3-diamin in Form eines braunen Oeles. Das Hydrochlorid wird hergestellt, indem man mit einem Ueberschuss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das Produkt aus Methanol + Aether umkristallisiert, wobei man 5,1 g an dem Dihydrochlorid des N, N-Dimethyl-N¹ -(3»4-dichlorphenyl )trimethylen-1,3-diamines erhält, welches einen Schmelzpunkt von 182 bis 183⁰C aufweist.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: berechnet für C₁₁H₁₈Cl₂N₂- 2HCl:

C. 41,27; H. 5,67; Cl. 44,31; N. 8,75 gefunden: C. 41,63; H. 5,74; Cl. 43,92; N. 8,73.

Beispiel

Herstellung des N-[3-(Dimethylamlno)propvl1-3^l propionanilides und des entsprechenden Hydrochlorides.

Eine Lösung von 3,70 g (0,015 Mol) des nach dem Verfahren gemäss Beispiel 3 hergestellten N,N-Dimethyl-N·- (3,4-dichlorphenyl)trimethylen-1,3-diamines und 20 ml Propionsäureanhydrid wird auf dem siedenden Wasserbad Über Nacht erhitzt. Dann setzt man 100 ml Wasser zu und erhitzt noch weitere 30 Minuten lang. Die Mischung wird dann gekühlt, unter Verwendung von einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die Aetherschicht wird mit einer gesättigten Natriumchloridlösung gewaschen, Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann

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zur Trockene eingedaapft, vobel aan ein gelbes OeI erhält. Aus dieses wird das Hydrochlorid hergestellt, indem man es Bit einen Uebersctauss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und anschliessend das Produkt aus einer m<«»fnmg von Methanol und Aether umkriatallisiert. Dabei erhalt man 3,3 g des Hydrochloridea des H-[(3^lJWthylaeino)propyl]-3^l ,^'-di-

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse: berechnet fur

C 49,50; H· 6,23J Cl. 31 #311 H. 8,25 gefunden: C, 49,59* H. 6,31) Cl. 31,61; H. 8,52.

Wenn aan das so erhaltene Hydrochlorid alt einer wässrigen NatriuahydroxydlOsung behandelt, anschliessend mit Aether extrahiert und die ätherische Schicht zur Trockene eindampft, dann erhält man die freie Base, nämlich das H-[(3-Dieethylamino)propylj-3^l,4*Hlichlorproplo&anilid·

Beispiel 5

Herstellung von Η*—(3«4—DichlorphenYl)-1I«M«1—triaethvl— ttthylendiaain.

Bine Mischung aus 16,2 g 3,4-Dichloranilin sowie 39,6 g t>,25 Mol) des Hydrochlorides des 2-Chlor-i-diaethylaminopropanes und 26,5 g (0,25 Mol) Hatriuacarbonat, sowie 21,1 g (0,25 Mol) Natriumcarbonat in 200 al Toluol wird 72 Stunden lang auf dea siedenden Wasserbad erhitzt« Dann setzt aan zu der Reaktionsmischung 250 al Vasser zu und trennt

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die organische Phase ab. Diese wird dann Im Vakuum eingedampft, wobei man 17 g olner Mischung aus dem N¹ ,(3»4-Dichlorphenyl)-N,N,1-trimethyläthylendiamin und dem Ν·-(Ο1ο1ι1θΓρ1ιβην1)-Ν,Ν,2-trimethyläthylendlamln erhält, wobei diese Mischung auch eine gewisse Menge an unumgesetztest Ausgangsmaterial enthielt.

Beispiel 6

Herstellung von N-[(2-Dlmethylamlno-i-methyl)äthvlΊ-3«.4'-dichlorpropionanllid und des entsprechenden Hydrochlorides.

Die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 erhaltene Mischung und 50 ml an Prop!onsäureanhydrid werden 16 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt« Anschllessend gibt man zu der Reaktionsmischung 400 ml Wasser zu und erhitzt noch eine weitere Stunde lang. Die Mischung wird dann unter Verwendung einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit 500 ml Aether extrahiert. Der ätherische Extrakt wird anschliessend mit 200 ml Wasser gewaschen und dann schüttelt man ihn wieder aus, indem man 200 ml einer wässrigen 10-prozentigen ChlorwasserstoffSäurelösung verwendet. Dieser so gewonnene zweite Extrakt, also die wässrige Phase, wird mit 250 ml Aether gewaschen und anschlieesend macht man die wässrige Schicht unter Verwendung von einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch und extrahiert mit Aether. Die gewonnenen Aetherextrakte werden mit 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Anachliessend werden die ätherischen Schichten Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft· Dabei bleibt ein oeliges Material zurück, das unter Verwendung von 500 g Silicalgel chromatografiert wird, wobei man ale EIutionsmlttel Essigsäureäthylester verwendet. Man erhält 200

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Fraktionen von Jeweils 20 ml und dabei enthalten die Fraktionen 91 bis 180 nur eine einzige Komponente. Diese Fraktionen 91 bis 180 ergeben gemeinsam nach dem Eindampfen 6,5 g eines gelben Oeles. Dieses OeI ist die freie Base, nämlich das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthylj-3·,4·-dichloranilid.

Das OeI wird mit einem Ueberschuss an ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt und das dabei ausgefällte Salz zweimal aus einer Mischung von Methanol und Aether in einem Volumenverhältnis von 1:10 umkristallisiert. Dabei erhält man 5,6 g, entsprechend 16 % der Theorie, an dem Hydrochlorid des N-[ (2-Dimethylamino-1-methyl)äthylJ-3»,^-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 196 - 197⁰C aufweist·

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: berechnet für C₁₄H₁₀N₂Cl₂OtHCl-H₂O:

C. 47,10} H. 5,87; N. 7,84 gefunden: C. 47,45; H. 5,99; N. 7,91.

Beispiel 7

Herstellung von N-[(2-Dimethvlamino-2-methvl)äthyl1-3'.4«- dichlorpropionanilld.

Nächstem bei dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren die Elution der freien Base von der Chromatographiesäule vollständig ist, wird dann weiter unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester und Methanol im Verhältnis 9 : 1 eluiert. Man fängt Fraktionen von Je 500 ml auf. Die Fraktionen 5 bis einschllesslich 8 werden miteinander vereinigt und eingedampft, wobei man 2,2 g eines gelben Oeles

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OD 9 U13AO528

erhält, welches das N-t^-
dichlorpropionanilid ist. Dieses so erhaltene Produkt wird dann mit 1 g Oxalsäure in 20 ml Methanol und 200 ml Aether behandelt. Man kristallisiert dann aus einer Mischung von Methanol + Aether um und erhält dabei 2,3 g (6 % der Theorie) an dem Oxalat des N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3^l,4»-dichlorpropionanilides, welches einen Schmelzpunkt von 183⁰C besitzt.

Die Elementaranalyse ergab die folgenden Werte: berechnet für C-J^Hp₀N₂CL·,0·CpHp0. :

C. 48,86; H. 5,64; N. 7,12; Cl. 18,03 gefunden: C. 49,04; H. 5,63; N. 7,31; Cl, 18,30.

Dieses Oxalat wird mit wässriger Natriumhydroxydlösung behandelt und die wässrige Mischung mit Aether extrahiert, die Aetherschicht abgetrennt und mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt, wobei man das Hydrochloridsalz des N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthylJ-3',4^f-dichlorpropionanilides erhält.

Beispiel 8

Herstellung von N-[(3-Dimethylamino-2-methvl)propyl]-3* ^'-dichlorpropionanilid.

A) Herstellung des N'-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-trimethylpropan-1,3-diamines.

43 g (0,75 Mol) an dem Hydrochlorid de3 1-Chlor-2-methy1-3-(dimethylamine)propanes wurden mit 25 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 250 ml Aether

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erhitzt· Zu dieser Mischung gab man 16 g (O₉10 Hol) an 3 Dichloranilin· Der Aether wurde dann durch Destillation entfernt und die Mischung 72 Stunden lang auf de« siedenden Wasserbad erhitzt· Anschllessend wurde die Mischung mit 200 al einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlusung versetzt und man behandelte sie 1 Stunde lang auf dem siedenden Wasserbad und extrahierte dann unter Verwendung von 250 ml Aether· Die Aetherextrakte wurden Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschllessend eingedampft, wobei man ein OeI erhielt. Das so erhaltene schwarze OeI wird durch Absaugen durch 200 g Slllzlumdioxid filtriert, wobei man mit Methylenchlorid elulerte, bis kein weiteres Material mehr ausgewaschen werden konnte· Das so erhaltene Filtrat wird zur Trockene eingedampft, wobei man das H-(3,4-Dichlorphenyl)-N,N,2-tri-methylpropan-1,3-diamin in Form eines orange gefärbten Oeles erhftlt.

B) Herstellung von K-[(3-^>imethylamino-2-methyl)propylJ-3 *»4 · —dichlorproplonanilid ·

Das orange gefärbte OeI, das nach der oben beschriebenen Verfahreneetufe A) erhalten wurde, wurde mit 25 ml Propioneäureanhydrid behandelt und man erhitzte es auf dem siedenden Vaeserbad w&hrend 20 Stunden· Anschllessend gab man

wasser i

100 mlYzu der Reaktionsmlschung zu· Die Mischung wurde dann unter Verwendung einer 40-prozentigen wässrigen Ratrlumhydroxydlösung basisch gestellt, mit 250 al Aether extrahiert, die Extrakte mit einer ges&ttigten Katriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockene eingedampft· Man erhielt dabei die Base, nämlich das N-[(3-DimethylaaiLno-2-eethyl)propyl]-3^l,4^t-dichlorpropionanilid· Die so erhaltene freie Base wird in das entsprechende Hydrochloridsalz übergeführt, indem man einen Ueberschuss an

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ätherischem Chlorwasserstoff verwendet. Die Verbindung wurde dann aus einer Mischung von Methanol + Aether im Volumenverhältnis 1 : 12 umkristallisiert, und man erhielt dabei 2,8 g an dem Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propylJ-3^t,4'-dichlorpropionanilides_> welches einen Schmelzpunkt von 209 -210⁰C besass. Die Ausbeute entsprach θ % der Theorie·

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Werte: berechnet für C₁₅H₂₂N₂Cl₂O-HCl:

C 50,93; H. 6,55; N. 7,92; Cl. 30,07 gefunden: C. 51,16; H. 6,51; N. 8,10; Cl. 30,07·

Beispiel 9

Herstellung von N-r(2-Dimethvlamino)äthvl1-3^t propi onanilid.

In der in Beispiel 1 beschriebenen Weise wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und 1-Chlor-2-dimethylaminoäthan während 72 Stunden auf 90 bis 100⁰C erhitzt, wobei man das N,N-Dimethyl-N-(3,4-dibromphenyl)äthylendiamin erhielt.

In der in Beispiel 2 beschriebenen Welse wurde zu einer Lösung von N_tN-Dimethy 1-Ν·-(3,4-dibromphenylethylendiamin und Triäthylamin das Propionylchlorld zugesetzt, wobei man bei dieser Umsetzung als Produkt das N-[2-(Dimethy1-aminojäthyl]^¹ ,V-dibrompropionanilid erhielt.

Beispiel 10

Herstellung von N-I 3-(Dimethylamine)propyl 1-3* .4*-dibrom« proplonanilid.

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Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin und 1-Chlor-3-dimethylaminopropan 72 Stunden lang auf 90 bis 100⁰C erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-N^t-(3,A-dit»romphenyl)-trimethylen-1,3-diamin erhielt.

Zu einer Lösung aus N,N-Dimethyl-N^f-(3_fA-dibronphenyl)trimethylen-1,3-diamin und Triäthylamin gibt man nach dem in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsverfahren Propionylchlorid zu und erhält dann als Produkt das N-[3-(Dimethylamine)· propylJ-3¹,4*-dibrompropionanilid.

Beispiel 11

Herstellung von N-r3-(Dimethvlamino)propvll-3^t.4^t-dibromcvclopropancarboxanilld.

Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3»4-Dibromanilin und das Hydrochloric! des i-Chlor-3-dimethylaminopropanes sowie Natriumbicarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-(3,4-dibromphenyl)trimethylendiamin erhielt.

Das so hergestellte Diamin wurde dann mit dem Chlorid der Cyclopropancarbonsäure in Anwesenheit vonTriäthylamin umgesetzt, und zwar in ähnlicher Weise wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[3-(Dimethylamlno)propylJ-3^l ,V-dibromcyclopropancarboxanilid.

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoff säure in Aether erhält man dann das Hydrochloric! des N-[3-(Dimethylaminopropyl)]-3^f ^•-dibromcyclopropancarboxanilides

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Beispiel 12

Herstellung von N-[2-(Dlmethylaiaino)äthvl]--3^t .4^f-dichloracrylanilid.

Nach dem In Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden das 3»4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-dimethylaminoäthanes sowie Natrium/bicarbonat erhitzt, und man erhielt dabei als Produkt das NjN-Dimethyl-N'-O^-dichlorpheny1)äthylendiamin.

Das so erhaltene Diamln wurde dann mit dem Säurechlorid der Acrylsäure in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise umgesetzt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhält man als Produkt das entsprechende N-[2-(Dimethy1-amino)äthy1J-3^f,4·-dlchloracrylanilid·

Bei der Behandlung dieses Anilides mit Chlorwasserstoffsäure in Aether erhält man das Hydrochlorid des N-[2-(DimethylamincDäthyl j-3', 4 · -dichloracry!anilides ·

Beispiel 13

Herstellung von N-[(3-Dlmethylamino-2-methyl)propyl I-3* ,^'-dibrompropionanllid.

Nach dem in Beispiel 8A beschriebenen Arbeitsverfahren wurden miteinander 3,4-Dibromanilin sowie das Hydrochlorid des i-Chlor^-methyl^-dimethylaminopropanes und Natriumhydroxyd erhitzt, wobei man als Produkt das N'-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethylpropylen-1,3-diamin erhielt.

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Wenn dieses Diamin ait dem Propionylchlorid in Anwesenheit von Trläthylamin in ähnlicher Veise behandelt wurde, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das entsprechende H-[(3-I>inethylanino-2-methyl)propylJ-3* ,4*-dibrompropionanilid.

Anschliessend wurde dieses so erhaltene Anilid mit Chlorwasserstoffsäure in Aether behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[3-(Dimethylamino-2-methyl)propylJ-3 *,4 *-dlbrompropionanllldes erhielt·

Beispiel 14

Herstellung von N-r(3-Dinethylamino-2-methvl)propvll-31.41 -dlbromcvclopropancarboxanilid.

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden das 3»4-Dibromanllln, das Hydrochlorid des 3-Chlor-2-aiethyl-1-dimethylaminopropanes und Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N*-(3»4-Dibromphenyl)-N_fN_t2-trimethylpropan-1,3~dlamin erhielt.

Dann wurde dieses Diamin mit dem Cyclopropancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triethylamin in ähnlicher Veise umgesetzt, wie dies in Beispiel 2 beschrieben 1st. Man erhielt dabei als Produkt das N-[(3-4>iiMiäVlaiiiino-2-methyl)-propyl]-3*,4*-dlbromcyclopropancarboxanilid·

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Aether behandelt, wobei man als Produkt das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dlmethylamino-2-methyl)propylJ-3*,4^>-dibromcyclopropancarboxanilides erhielt·

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Beispiel 15

Herstellung von N-[(3-Dlmethvlamino-2-methyl)propvl3-3¹,^-dibromacrylanilid.

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren wurden das 3,4-Dibromanilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-methyl· 3-dlmethylaminopropanes sowie Natriumcarbonat und Natriumblcarbonat in Toluol erhitzt, wobei man als Produkt das N-(3»4-Dlbromphenyl)-N,N,2-trimethylpropan-1,3-diamin erhielt·

Wenn man dieses so hergestellte Diamin mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Veise umsetzte, wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, dann erhält man als Produkt das N-[(3-Dimethylamin-2-methyl)propylJ-3^l»4^ldibromacrylanilid.

Das so hergestellte Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoff säure in Aether behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propylJ-3·,4·- dibromacry!anilides erhielt.

Beispiel 16

Herstellung von N-f2-(Dimethvlamlno)äthvl I-3¹.V-dlchlorcyclopropancarboxanilid.

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Herstellungsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-2-dimethylaminoäthanes sowie Natriumcarbonat in Toluol erhitzt, und man erhielt als Produkt das entsprechende N,N-Dimethyl-N *-(3,4-dichlorphenyl)äthylendlamin«

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Anschllessend wurde dieses so erhaltene Diamin mit dem Cyclopropancarbonsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthyl amin in ähnlicher Weise umgesetzt wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist. Dabei erhielt man als Produkt das N-[(2-Diaiethylamino)äthylJ-3»,4»-dichlorcyclopropancarboxanilid·

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoff säure in Aether behandelt, wobei man das entsprechende Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino)äthylJ-3» , propancarboxanilides gewann.

Beispiel 17

Herstellung von N-Γ5-(Dimethylamine)propvlI-3*.fr'-dichloracrvlanilid.

Nach dem in Beispiel 3 beschriebenen Arbeitsverfahren wurden das 3,4-Dichloranilin, das Hydrochlorid des 1-Chlor-3-dimethylaininopropanes sowie Natriumcarbonat in Toluol miteinander erhitzt, wobei man als Produkt das N,N-Dimethyl-N·-(3 f4-dichlorphenyl)propylen-1,3-diamin erhielt.

Anschliessend wurde dann dieses so hergestellte Diamin mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin in ähnlicher Weise erhitzt wie dies in Beispiel 2 beschrieben ist, wobei als Produkt das entsprechende N-[(3-Di~ methylamino)propyl]-3^ftV-dichloracrylanilid gewonnen wurde.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit Chlorwasserstoffsäure in Aether behandelt und so in das entsprechende Hydrochlorid des N-[(3-Dimethylamino)propylJ-3',^'-dichloracry!anilides Übergeführt.

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Beispiel 18

Herstellung einer Mischung aus N'-^.A-DibromphenvD-N.N.I-trlmethyläthylendi.amln und N^>~(3o4-»Dit>romphenvl)~N.N.2-tri-» methyläthylendiamin.

Nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde eine Mischung aus 3,4-Dibromanilin sowie dem Hydrochlorid des 2~Chlor-1-dimethylaminopropanes und Natriumcarbonat sowie Natriumbicarbonat in Toluol 72 Stunden lang auf dem siedenden Wasserbad erhitzt. Anschliessend wurde Wasser zu der Mischung zugesetzt, und die organische Phase abgetrennt und dann zur Trockene eingedampft, wobei man als Produkt eine Mischung aus dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,1-trimethyläthylendiamin und dem N-(3,4-Dibromphenyl)-N,N,2-trimethyläthylendiamin erhielt.

Beispiel 19

Herstellung von N-Γ (2-Dimethvlam.lno-1 -methyl )äthvl 1-3*. 4'-dichloracrylanilld und des entsprechenden Hydrochlorides und von N-r(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl |-3^f.V-dlchloracrylanilid sowie des entsprechenden Hydrochlorides.

Nach einem Arbeitsverfahren das ähnlich dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren ist, wurde diejenige Mischung an Verbindungen, die nach dem Verfahren gemäss Beispiel 5 erhalten wurde, mit dem Acrylsäurechlorid in Anwesenheit von Triäthylamin behandelt. Dann wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und die wässige Phase mit Aether extrahiert. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und mit 10-prozentiger

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Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden anachliessend alt Aether gewaschen, der Aether verworfen und die so gereinigte wässrige LOsung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht. Anschliessend wurde die basische lösung wieder ait Aether extrahiert, die Aetherschicht gewaschen und anschliessend zur Trockene eingedampft· Das so erhaltene Produkt wurde auf Silica gel chromatografiert, wobei als Elutlonsmlttel Essigsäureäthylester verwendet wurde. Man erhielt als Produkt das N-[(2-Di-

Das so erhaltene Produkt wurde dann alt ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrocnlorid des N-[ (2-Dimethylamino-1-inethyl)äthyl]-3,4-dichloracrylanilldes erhielt.

Die Chromatographiesaule wurde dann nach der zur Ge winnung des N-[(2-Dimethylamino-1-nethyl)äthylJ-3,4-dichloracrylanilides durchgeführten Rrtraktion weiter extrahiert, und zwar unter Verwendung einer Mischung aus Essigsäureäthylester + Methanol. Dabei erhielt man in dem Extrakt das N-[(2-Dimethylamlno-2-methyl)äthyl]-3^l,^•-dichloracrylanilid. Dieses Produkt wurde dann unter Verwendung einer ätherischen LOsung von Chlorwasserstoff säure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 20

Herstellung von N-r(2-Dimethvlamino-1iaethvl)äthvll-3'.4^tdichlorcvclopropancarboxanilid. des Hvdrochlorldes dieser Verbindung sowie von N-r(2-Dlmethvlamlno-2"«ethvl)äthvl]-3^>.4^<-dichlorcvclopropancarboxanilld und des entsprechenden Hydrochlorldes.

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Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die nach dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, alt dem Säurechlorid der Cyclopropancarbonsäure und Triäthylamin behandelt. Anschliessend wurde Wasser zugegeben, die Mischung mit Natriumhydroxyd basisch gemacht und ait Aether extrahiert· Die ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und anschliessend mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden mit Aether gewaschen, die gewonnen Aetherschichten verworfen und die erhaltene wässrige Lösung dann unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Aether extrahiert. Die abgetrennten Aetherschichten wurden zunächst mit Wasser gewaschen, dann zur Trockene eingedampft und der Rückstand auf Silicagel chromatographiert, wobei als Elutlonsmlttel Essigsäureäthylester verwendet wurde. Nan eluierte dabei aus der Säule das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3»,4·- dichlorcyclopropancarboxanilid·

Die so gewonnene Verbindung wurde dann mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man das Hydrochloric! des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthylJ-3S4«-dichlorcyclopropancarboxanilides gewinnen konnte.

Die nach der oben beschriebenen Extraktion zurückbleibende Silicagelsäule wird dann weiter extrahiert, indem man eine Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol als Elutionsmittel verwendet. Man erhält dabei das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl3-3·,4·-dlchlorcyclopropancarboxanllid. Dieses Produkt kann in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden, indem man es mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure behandelt.

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Beispiel 21

Herstellung von N-rte-Dlmethvlamino-i-methvltethvll^* .4'-dlbromproplonanllid sowie des Hvdrochlorldes dieser Verbindung und ferner von N-[(2-Dimethvlamlno-2-methYl)äthyl]-3^>.4^t-dlbrompropionanllid und des entsprechenden Hydrochlorides

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Verfahren wurde die Mischung der Verbindungen, die nach dem in Beispiel 18 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, mit dem Anhydrid der Propionsäure behandelt. Anschliessend setzte man dann Wasser zu₉ machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte sie mit Aether. Die abgetrennten ätherischen Extrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden dann mit Aether gewaschen, die Aetherschichten verworfen und die wässrige Lösung wurde anschliessend unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Aether extrahiert. Nach dem Waschen wird die ätherische Lösung abgedampft und der Rückstand auf Silicagel Chromatograph!ert, wobei als Elutionsmittel Essigsäureäthylester verwendet wird. Man gewinnt aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamlno-1-methyl)äthylJ-3^t,^•-dibrompropionanilid.

Anschliessend wurde die so erhaltene Verbindung mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorld des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)-äthylj-3'f 4*-dibrompropionanilides erhielt·

Die nach der ersten Extraktion zurückbleibende SiIicalgelsäule wird dann mit einer Mischung aus Essigsäureäthylester und Methanol weiter extrahiert, wobei man das N-L(2-Dimethylamino-2-methyl)äthylJ-3*,4*-dibrompropionanilid erhält.

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Diese Verbindung kann durch Behandlung mit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt werden.

Beispiel 22

Herstellung von N-[(2-Dimethylamino-1-»methyl )äthyl]-3' .4'-dlbromacrylanilld und des entsprechenden Hydrochlorides, sowie von Ν-Γ(2-Dimethvlamino~2-methyl)äthvl I-3*«A'-dibromacrylanilid und des Hydrochlorides dieser Verbindung.

Nach dem in Beispiel 6 beschriebenen Herstellungsverfahren wurde die nach dem Verfahren gemäss Beispiel18 erhaltene Mischung von Verbindungen mit dem Acrylsäurechlorid und Triäthylamin behandelt. Anschliessend setzte man zu der Reaktionsmischung Wasser zu und machte die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch und extrahierte schliess-Iich mit Aether. Die abgetrennten Aetherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann unter Verwendung von 10-prozentiger Chlorwasserstoffsäure extrahiert. Die so gewonnenen Chlorwasserstoffsäure-Extrakte wurden dann anschliessend mit Aether gewaschen, die dabei erhaltenen Aetherschichten verworfen und enschliessend wurde die wässrige Lösung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und mit Aether extrahiert. Die dabei gewonnenen Aetherschichten wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde auf Silicagel chromatographiert, wobei Essigsäureäthylester als Elutionsmittel verwendet wurde. Dabei wurde das N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthylJ-3^l,4'-dibromacrylanilid eluiert.

Die so erhaltene Verbindung wurde mit ätherischer Chlorwasserstoffsäure behandelt, und man erhielt dabei das

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Hydrochlorid des N-dibromacrylanilides.

Die nach der ersten Elation zurückbleibende Silicagelsäule wurde dann weiter unter Verwendung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionspittel extrahiert· Man erhielt dabei das N-[(2-Dimethyla*ino-2-eetbyl)athylJ-3^t,4·- dibromacrylanilid. Diese Verbindung kann durch Itasetzung Bit einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff säure in das entsprechende Hydrochlorid uagewandelt werden·

Beispiel 23

Herstellung von H-[(2-Diaethyif»p1i!O-1-ne^<tttyl)äthvl]-3^t.4^tdibromcvclopropancarboxanilid sowie des entsprechenden Hvdrochlorides. und ferner von H-r(2-Dimethvlamino-2-methvl)äthyl]-3^>*4^t-dibromcvclopropancarboxanilid und des Hydrochlorides dieser Verbindung.

Nach den in Beispiel 6 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde die nach dem Verfahren genäse Beispiel 18 erhaltene Mischung von Verbindungen mit Cyclopropancarbonsäurechlorid und Triethylamin behandelt. Anschliessend wurde Wasser zugesetzt, und die Mischung unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und.sodann mit Aether extrahiert· Die so gewonnenen Aetherextrakte wurden mit Wasser gewaschen und dann mit 10-prozentiger Chlorwasserstoff säure extrahiert. Die erhaltenen Chlorwasserstoffaäure-Extrakte wurden mit Aether gewaschen und die dabei anfallenden Aetherschichten verworfen. Dann wurde die wässrige Schicht unter Verwendung von Natriumhydroxyd basisch gemacht und erneut mit Aether extrahiert. Die ätherischen Lösungen wurden zunächst gewaschen und dann zur Trockene eingedampft und der Ruckstand auf Silicagel,

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unter Verwendung von Essigsäureäthylester als Elutionsmlttel, chromatographiert. Man gewann aus den Eluaten das N-[(2-Dimethylamino-1 -methyl )äthyl ]-3^f, A * -dibromcyclopropancarboxanilid.

Das so erhaltene Anilid wurde dann mit einer ätherischen Chlorwasserstoffsäure behandelt, wobei man als Produkt das Hydrochlorid des N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3,4-dibromcyclopropancarboxanilides erhielt·

Die nach der ersten Elution zurückgebliebene Silicagelsäule wurde dann unter Verwendung einer Mischung von Essigsäureäthylester + Methanol als Elutionsmlttel weiter extrahiert, und man gewann dabei das N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)-äthylj-3¹fA'-dibromcyclopropancarboxanilid. Dieses Produkt wurde unter Verwendung einer ätherischen Lösung von Chlorwasserstoff säure in das entsprechende Hydrochlorid umgewandelt.

Beispiel 24

Herstellung von N-(3* ,^-Dichlorphenyl)-N-[5-(dimethylamine)-pentyl]propionamid und des entsprechenden Hvdrochlorides.

Eine Lösung von 57,6 g (1,28 Mol) an Dimethylamin in 500 ml Aether wird in einem Eisbad gekühlt. Zu dieser Lösung setzt man tropfenweise während 30 Minuten 50,0 g (0,32 Mol) an S-Chlor-valeriansäurechlorid (S-Chlorvalerylchlorid) in 50 ml Aether zu und gibt nach dieser Zeit langsam 100 ml Wasser bei. Anschliessend wird die organische Schicht abgetrennt, mit 100 ml einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung gewaschen und Über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschliessand wurde eingedampft, und man erhielt

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dabei 41,5 g an S-Chlorvaleryl-N^-dimethylamid in Fora eines gelben Oeles. Dies entspricht einer Ausbeute von 79 % der Theorie.

Das so erhaltene OeI wird mit einer Suspension von 40,5 g (0,25 Mol) 3,4-Dichloranllin und 1,0 g an Kaliumiodid in 250 ml Dimethylformamid vereinigt, und man erhitzt die Mischung 16 Stunden lang unter Rückfluss« Anschliessend wird die Mischung in 1500 ml Wasser eingegossen und man setzt dann 100 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung zu, wodurch der pH-Wert der Gesamtmenge von 1600 ml etwa um 8 zu liegen kommt.

Dabei bildet sich ein Niederschlag, der abfiltriert und mit Wasser gewaschen wird. Man kristallisiert dann zweimal aus Aether um und erhält so 16,7 g an dem 5-(3^f,4'-DiChIOranilino)-N,N-dimethylvaleramid, welches einen Schmelzpunkt von 114⁰C aufwies. Die erzielte Ausbeute entspricht 23 % der Theorie.

Bei der Elementaranalyse wurden die folgenden Werte gefunden:

berechnet für C₁^H₁₈N₂Cl₂O:

C 53,99; H. 6,27; N. 9,69; Cl. 24,52 gefunden: C. 53_f65; H. 6,28; N. 9,45; Cl. 24,41.

Zu einer Lösung von 14,5 g (0,05 Mol) an dem 5-(3¹,4^f-Dichloranilino)-N,N-dimethylvaleramid in 200 ml Tetrahydrofuran, die auf -5 C abgekühlt wurde, gab man 200 ml einer Boranlösung in Tetrahydrofuran. Die 200 ml der Boranlösung enthielten 0,20 Mole Boran. Die Mischung wird dann Über Nacht bei Zimmertemperatur belassen und dann kochte man 2h Stunden

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lang auf einem siedenden Wasserbad unter Rückfluss, wobei man eine milchige Suspension erhielt. Zu dieser Suspension gab man langsam 100 ml einer 6-normalen wässrigen Chlorwasserstoffsäure zu. Nach etwa 30 Minuten fcörtedie Gasentwicklung (Stickstoffgas) auf. Dann wird die Mischung destilliert, um das Tetrahydrofuran zu entfernen und die zurückbleibende wässrige Lösung wird mit 200 ml Aether gewaschen. Anschliessend macht man unter Verwendung von 100 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung die wässrige Phase basisch und extrahiert dann unter Verwendung von 300 ml Aether. Die so gewonnenen Aetherextrakte werden mit gesättigter wässriger NatrJ.umchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei man12,9 g an dem N-(3^f^•-DichlorphenylJ-N¹,N¹-dimethy1-1,5-pentandiamin in Form eines gelben Oeles erhält. Die erzielte Ausbeute entspricht 94 % der Theorie.

Dann wurde 1 g des so gewonnenen Oeles in das entsprechende Dihydrochlorid umgewandelt, indem man es mit Chlorwasserstoff säure in Aether behandelte. Man erhielt dabei 0,8 g an dem Dihydrochlorid des N-(3* ^»-DichlorphenylJ-N¹,^-dimethyl-1 ,5-pentandiamines, welches einen Zersetzungsschmelzpunkt von 183⁰C besass. Die Ausbeute entsprach 63 % der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Dihydrochlorides lieferte die folgenden Werte:

berechnet für C₁₃H₂₀N₂Cl^HGl

C. 44,84; H. 6,37; N. 8,05; Cl. 40,74 gefunden: C. 44,96; H. 6,27; N. 8,04; Cl. 41,22.

11,9 g (0,043 Mol) des öligen N-(3,4-Dichlorphenyl)-N¹,N¹-dimethyl-i,5-pentandinraines und 80 ml Propionsäurean-

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hydrid wurden auf dem siedenden Wasserbad Ober Nacht erhitzt. Zu der so gewonnenen Mischung gab man dann 250 ml Wasser zu und erhitzte noch weitere 30 Minuten lang· Anschliessend wurde die Mischung unter Verwendung von 150 ml einer 40-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und man extrahierte mit 200 ml Aether. Die so gewonnenen Aetherextrakte wurden mit 100 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen und dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich zur Trockene eingedampft, wobei man das N-(3^f ,^/|l-Dichlorphenyl)-N-(5-dimethylaminopentyl)-propionamid in Form eines gelben Oeles erhielt.

Man stellte das Oxalat des N-(3^t,4^<-Dichlorphenyl)-N-(5-dimethylaminopentyl)propionamides her, indem man mit Oxalsäure in einer Mischung von 50 ml Methanol und 50 ml Aether behandelte. Das so gewonnene Oxalat besass einen Schmelzpunkt von 166 - 167°C

Die Elementaranalyse dieses Oxalates lieferte die folgenden Werte:

berechnet für C^I^^ClgNgO·C₂H₂O^

C. 51,31; H. 6,22; N. 6,65; Cl. 16,83 gefunden: C. 51,74; H. 6,24; N. 6,64; Cl. 17,14.

Nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Arbeitsverfahren wurde dieses Oxalatsalz in das entsprechende Hydrochloridsalz umgewandelt.

Beispiel 25

Herstellung von N-(3*.4^t-Dichlorphcnvl)-N-(4-dimethylaminobutyljpropionamld und des entsprechenden Hydrochlorides.

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Als Ausgangsprodukt wurde das N,N-Dimethyl-4-chlorbutyramid verwendet, dessen Herstellung von J. Falbe et al., in Chem. Ber. 97 2544 (1964) beschrieben ist. Es wurde eine Lösung von 30 g (0,2 Mol) an dem N,N-Dimethyl-4—chlorbutyramid sowie 32,4 g (0,2 Mol) an dem 3,4-Dichloranilin und einem Gramm Kaliumjodid in 250 ml Dimethylformamid hergestellt und diese Mischung wurde 17 Stunden lang unter RUckfluss gekocht. Die so gewonnene Reaktionsmischung wurde denn unter Verwendung von 100 ml einer 20-prozentigen wässrigen Natriumhydroxydlösung in 1500 ml Wasser basisch gemacht. Dabei fällt ein Niederschlag aus, der abfiltriert wird und anschliessend mit 500 ml Aether gewaschen wird. Dieser Niederschlag wird dann in 500 ml Methanol gelöst. Wenn man die Lösung auf 200 ml einengt erhält man 13,5 eines Feststoffes, welcher das 4-(3^f,4'-DiChIOranilino)-N,N-dimethylbutyramid ist. Dieses besitzt einen Schmelzpunkt von 154 - 155⁰C.

Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:

berechnet für C₁₂H₁₆Cl₂N₂O:

C. 52,37; H. 5,86; N. 10,18; Cl. 25,77 gefunden: C. 52,73; H. 5,99; N. 10,04; Cl. 25,40.

Nach dem in Beispiel 24 beschriebenen Arbeitsverfahren wird dann das so erhaltene

Ν,Ν-dimethylbutyramid mit Boran in Tetrahydrofuran reduziert, wobei man als Produkt das N-(3^f ,4«-Dichlorphenyl)-N»N^l-diiiiethyl butan-1,4-diamin in Form eines Oeles erhält.

Das Hydrochlorid dieses Oeles wird hergestellt, indem man es mit Chlorwasserstoffgas in Aether behandelt. Man erhält dabei ein Dihydrochlorid, dessen Molekulargewicht 334,14 beträgt und das einen Schmelzpunkt von 200 - 201⁰C aufweist.

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Die Elementaranalyse lieferte die folgenden Ergebnisse:

berechnet für C₁₂H₁₈N₂Cl₂ 2HCl

C. 43,13; H. 6,03; N. 8,39; Cl. 42,45 gefunden: C. 43,62; H. 6,15; N. 8,91; Cl. 42,07.

9,0 g des so erhaltenen N-(3^I,4^I-Dichlorphenyl)-N'N'-dimethylbutan-i,4-diamlnes wurden mit 60 ml Propionsäureanhydrid erhitzt, wobei man als Produkt das N-(3^l _f4^l-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid in Form eines Oeles erhält.

Das so gewonnene OeI wird dann mit Chlorwasserstoffsäure in Aether behandelt, wobei man 7,3 g an dem Hydrochlorid des N-(3·,4»-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethylamino)butyl-propionamides erhält, welches einen Schmelzpunkt von 162 - 163⁰C aufweist. Die Ausbeute entspricht 63 % der Theorie.

Die Elementaranalyse dieses Hydrochlorldes lieferte die folgenden Werte:

berechnet für C₁CH₂₂N₂Cl₂O HCl

C. 50,73; H. 6,55; N. 7,92; Cl. 30,07 gefunden: C. 51,02; H. 6,58; N. 8,11; Cl. 30,54.

Nach den in den vorangegangenen Beispielen beschriebenen Arbeitsverfahren können noch weitere Verbindungen hergestellt werden, welche der Formel III entsprechen.

Typische Beispiele für so hergestellte Verbindungen sind die folgenden:

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N-[(2-Dimethylamino)äthylJ-3¹,V-dibromacrylanilid;

N-[(2-Dimethylamino)äthylJ-3 *»4 *-dibromcyclopropancarboxanilid;

N-[(3-Dimethylamino)propylJ-3^f,4»-dibromacrylanllid;

N-[(3-Dimethylamino)propyl]-3*, 4'-dichlorcyclopropancarboxanilid;

N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propylJ-3^f,4·-di chlorpropionanilid;

N- [(3-Dimethylamino-2-methyl )propyl J-i5* ,4» -dichloracrylanilid;

N-[(3-Dimothylamino-2-methyl)propylJ-3^f,4·-dichlorcyclopropancarboxanilid;

und ähnlich aufgebaute Verbindungen.

Wenn man diese oben erwähnten Aminoverbindungen oder die nach den in den Beispielen beschriebenen Verfahren erhaltenen Aminoverbindungen mit sto'chiometrisch berechneten Mengen von pharmazeutisch annehmbaren Säuren behandelt, dann erhält man aus den freien Aminen die entsprechenden Säureadditionssalze mit den pharmazeutisch annehmbaren Säuren. Beispiele für derartige Salze sind die Salze mit der Chlorwasserstoffsäure, der Bromwasserstoffsäure, der Jodwasserstoffsäure, der Schwefelsäure und der Phosphorsäure. Weitere Salze sind die Acetate, die Lactate, die Salze mit der Aepfölsäure (Malate), die Salze mit der Maleinsäure (Maleate), die Salze der Bernsteinsäure (Succinate), die Salze der Weinsäure (Tartrate), die Salze mit der Zitronensäure (Citrate) sowie die Benzolsulf onate, die Methansulfonate, die Sulfamate und ähnliche Salze.

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Beispiel 26

1002 Stück an Hartgelatin-Kapseln zur oralen Verabreichung wurden hergestellt, von denen jede 2,5 eg des Hydro- chlorldes des N-[3-(Dljeethylajrijao)piOpylJ-3^l,4^l-dlchlorproplonanilides enthielt. Diese Kapseln enthalten die In der folgenden Tabelle angegebenen Bestandteile in den folgenden Konzentrationen:

Beatandteil N-[3-(Dlmethylamlno)propylJ-3·,

propionanilld-Hydrochlorid . 2,5

Lactose 130 Maisstärke 25

Talkum 20

Magnesiumstearat 2,0

Bei der Herstellung der Kapseln wurden die entsprechenden Mengen der Ausgangsmaterialien gründlich miteinander vermischt und dann In üblicher Weise eingekapselt, um an Menschen Depressionen zu beheben wurden 1-2 Kapseln alle 4 Stunden oral verabreicht·

In gleicher Weise können auch Kapseln hergestellt werden, die 5 mg oder 10 mg oder 15 mg oder 20 mg oder 25 mg oder 30 mg an den aktiven Bestandteilen enthalten, wobei auch zu diesem Zweck die gleichen Arbeiteverfahren angewandt werden können.

Beispiel 27

Es wurden 1000 Tabletten für die orale Verabreichung hergestellt, wobei jede Tablette 25 mg an dem Hydro-

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chlorid des N-[3-(Dimethylamino)propylJ-3',^'-dichlorpropionanilides enthielt. Jede der Tabletten enthielt die in der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile in den angegebenen Konzentrat i onen:

Bestandteil . Menge In g

N-[3-(Dimethylamine JpropylJ-3^f,4*-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid 25

Lactose 125

Maisstärke 65 Magnesiumstearat 2,5 Leichtes flüssiges Petrolatum 3

Die angeführten Bestandteile wurden in den entsprechenden Mengenverhältnissen gründlich miteinander vermischt, wobei sich eine Hasse ergab. Diese Masse wurde dann zerbrochen» indem man sie durch ein Sieb der Nr. 16 hindurchpresste· Die dabei erhaltenen Körner wurden dann zu Tabletten verpresst, wobei Jede Tablette 25 mg an dem Hydrochlorid des W-[3-(Dimethylamino)propyl]-3*,4'-dlchlorpropionanilides enthielt·

Die so hergestellten Tabletten sind nützlich im Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Tablette 1 bis 3-mal täglich oral verabreicht wird.

Beispiel 28 Herstellung eines Sirups zur oralen Verabreichung.

1000 ml einer wässrigen Suspension zur oralen Verabreichung, bei der eine Dosiseinheit von 5 ml jeweils 10 mg an dcra Hydrochlorid dos N-[2-(Dimethylamino)äthylJ-3^l»^^t-di·- chlorpropionanilides enthielt, wurde hergestellt, indem nan

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5? "275190b

die In der folgenden Tabelle angeführten Bestandteile In den angegebenen Mengenverhältnissen vermischte·

Bestandteil Menge

N-[2-(Dimethylamino)äthylJ-3·,4»-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid 2g

Zitronensäure 2 g Benzoesäure 1 g Saccharose 700 g

Traganth 5 g

Zitronenöl 2 ml· Entionisiertes Wasser, bis zu 1000 ml·

Bei der Herstellung dieses Sirups wurden die Zitronensäure, die Benzoesäure, die Saccharose, der Traganth und das Zitronenöl In einer ausreichenden Menge an Wasser suspendiert, damit man 850 ml Lösung erhielt· Dann rührte man das Hydrochlorid des N-[2-(Dimethylamino)äthylJ-3^l,4«-dichlorpropionanllides in den Sirup ein, bis eine einheitliche Verteilung auftrat· Anschliessend wurde eine ausreichende Menge an Wasser zugegeben um ein Gesamtvolumen von 1000 ml zu erreichen.

Der so hergestellte Sirup ist nützlich um Depressionen bei erwachsenen Menschen zu behandeln, wobei eine Dosierung von einem vollen Teelöffel 4-mal pro Tag verabreicht wird.

Beispiel 29 Herstellung einer Lösung zur parenteralen Verabreichung« Es wurde eine sterile wässrige Lösung hergestellt,

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die zur intramuskulären Verabreichung geeignet ist. Diese Lösung enthielt in 1 ml eine Menge von 25 rag des Hydrochlorides des N-[3-(Dimethylamino)propylJ-3^f ,^-dichlorpropionanilides. Die erwähnte Lösung wurde unter Verwendung der in der Folge angegebenen Bestandteile in den erwähnten Mengenverhältnissen hergestellt:

Bestandteil Menge

N-[3-(Dimethylamino)propy1J-3^f,4»-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid 25 g

Lidocain-Hydrochlorid 4 g

Methylparaben 2,5 g

Propylparaben 0,17 g

Wasser zu Injektionszwecken, bis zu 1000 ml

Die Bestandteile werden in dem Wasser gelöst und die Lösung durch Filtrieren sterilisiert. Die sterile Lösung wird in Phiolen abgefüllt und die Phiolen werden zugeschmolzen.

Beispiel 30 Suppositorien zur rektalen Verabreichung.

Es werden 1000 Suppositorien hergestellt, wobei jedes dieser Zäpfchen 2,0 g wiegt und 5 mg an demN-[£2-Dimethylamino~1-methyl)äthylJ-3' ^-dichlorpropionanilid enthält. Die Zäpfchen werden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Bestandteil Menge

N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3»,4'-dichlorpropionanilid 5 g

Propylenglycol 162,5 g

Polyäthylenglycol 4000, bis zu 2000 g

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Bei der Herstellung dieser Zusammensetzung vird das N-[ (2-Dlmethylamlno-1-aethyl)athylJ-3« ^'-dichlorpropionanllid-Hydrochlorid zu dem Propylenglycol zugegeben und die Mischung wird vermählen, bis die Pulver fein verteilt und einheitlich dispergiert sind· Das Polyäthylenglycol 4000 wird geschmolzen und die Propylendispersion wird langsam unter Rühren zugesetzt. Die Suspension wird in nicht gekühlte Formen bei 40°C eingefüllt. Dann lässt man die Mischung sich abkühlen und verfestigen und entfernt sie aus der Form. Jedes so gewonnene Zäpfchen wird dann in eine Folie eingewickelt.

Die oben beschriebenen Zäpfchen sind geeignet um Depressionen zu verhindern, indem man rektal 1 Suppositorium jeweils alle 4 Stunden einführt.

Beispiel 31

Es wurden Formulierungen hergestellt, indem man die in den Beispielen 26 bis 30 beschriebenen Arbeitsverfahren durchführte. Jedoch wurden jetzt die dort verwendeten aktiven Komponenten durch eine äquimolare Menge der in der Folge genannten aktiven Verbindungen ersetzt:

N-[(3-Di*ethylAmino-2-methyl)propylJ-3^f,4*-dichlorpropionanilid;

N-[(2-Dimethyla»ino-2-*ethyl)äthylJ-3«,4⁽-dichlorpropionanilidf

Ν-[ (3-Dimeth7lamino-2-methyl)propylJ-3^t ,4«-dibromcyclopropancarboxanilid;

N-[ (3-Dinethylamino-2-methyl)propylJ-3· ,4«-dlbroaacrylanilid; -

N-[(3-Dinethyliimino-1-eethyl)propylJ-3^l ,4^f-dibromacrylanilid;

ι 809823/0628

N-[(3-Dimethylamino-1-methyl)propylJ-3^f,4'-dibrcmcyclopropancarboxanilid;

N-[2-(Dimethylamino)äthylJ-3 *,4 *-dibrompropionanilidj

N-[3-(Dimethylamino)propylJ-3',4¹-dibrompropionanilid; ^:

N- [£-Dimethylamino-1-methyl)äthylJ-3 *,4·-dichloracrylanilid;

N-t(2-Methylamino-2-methyl)äthylJ-3¹,4»-dichloracrylanilid.

Die oben genannten Verbindungen können in Form der freien Base oder in Form der Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Tartrate, Lactate, Citrate, Methansulfonate, Maleate, Malate, Sulfamate oder ähnlicher Säureadditionssalze der freien Basen eingesetzt werden.

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Claims (1)

1. Henkel, Kern, Feiler £r Hänzel Pa tontan walte

   Möhlstraße 37

   The Upjohn Company D-8000 München 80

   KalamazOO, Mich., V.St.A. Tel: 089/982085 87

   Telex: 0529802 hnkld Telegramme: ellipsoid

   TUC 3326

   Patentansprüche 1.lAmlnoamlde der Formel:

   IM

   CH₃ ^_

   ^p N-A-

   CH₃ ^

   worin bedeuten:

   A einen Rest der Formeln -(CH₉),-, -(CH₉),-, -(CH₉)/.-, -(CH₂)₅-t -CH-CH₂-, -CH₂"^" oder -CH₂-CH-CH₂-; CH^ CH^ QH^

   X ein Chlor- oder Bromatom und

   R einen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vinylrest

   und deren pharmakologlach akzeptable Säureadditionssalze.

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   ORIGINAL INSPECTED

   2. Aminoamlde der Formel:

   ΜΙΑ

   worin bedeuten:

   A einen Rest der Formeln: -(CH₉J₉-, -(CH₉),-, -I

   12 1 2 ^ * * ° "^ -(CH₂)₅-, -CH-CH₂-, -CH₂-CH-, oder -CH₂-CH-CH₂- und

   3 3 3

   X ein Chlor- oder Bromatom,

   und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

   3. Aminoamide der Formel:

   0 Il

   C-C₂H₅ Cl

   ^- ^k. it

   CH₃'

   worin A¹ für einen Äthylen- oder Trimethylenrest steht, und deren pharmakologisch akzeptable Säureadditionssalze.

   4. Aminoamld nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A* für einen

   809823/0628

   -JH-

   Äthylenrest steht, nämlich N-(2-(Dimethylamino )äthyl]-3« ₁ 4«-dichlorpropionanllid.

   5. N- [ 2-(Dimethylamino)äthyl]-3·,4«-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid.

   6. Aminoamld nach Anspruch 3» dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A¹ für einen Trimethylenrest steht, nämlich N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3 *, 4«-dichlorpropionanilid.

   7. N-[3-(Dimethylamino)propyl]-3·, 4 ·-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid.

   8. Aminoamid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß

   es der angegebenen Formel entspricht, worin A für einen

   1 2 Rest der Formel -CH-CH₉- steht und X ein Chloratom dar-

   stellt, nämlich N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3',4«-dichlorpropionanilid.

   9. N-[(2-Dimethylamino-1-methyl)äthyl]-3^f ₁4 *-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid.

   10. Aminoamid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A für einen

   1 2 Rest der Formel -CH₂-CH- steht und X ein Chloratom dar-

   stellt, nämlich N-C(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl35^l,4·- dichlorpropionanilid.

   11. N-[(2-Dimethylamino-2-methyl)äthyl]-3·,4·-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid.

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   12. Aminoamid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A für einen Rest der Formel -CH₂-CH-CH₂- steht und X ein Chloratom

   CH₃

   darstellt, nämlich N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3·,4·-dichlorpropionanilid.

   13. N-[(3-Dimethylamino-2-methyl)propyl]-3',4'-dichlorpropionanilid-Hydrochlorid.

   14. Aminoamid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß es der angegebenen Formel entspricht, worin A für einen Tetramethylenrest steht und X ein Chloratom darstellt, nämlich N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethylaminobutyl)-propionamid.

   15. N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(4-dimethylaminobutyl)propionamid-Hydrochlorid.

   16. Aminoamid nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß A für einen Pentamethylenrest steht und X ein Chloratom darstellt, nämlich N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(5-dimethylaminopentyl)propionamid.

   17. N-(3',4'-Dichlorphenyl)-N-(5-dimethylaminopentyl)propionamid-Hydrochlorid.

   18. Verfahren zur Herstellung von Aminoamiden der Formel:

   I V

   809823/0620

   worin bedeuten:

   1 2 A_n einen Rest der Formeln: -(CIU)₉-, -(CH₉)*-, -CH₉-CH-,

   1 2 ³

   -CH-CH₂ oder -CH₂-CH-CH₂-;

   X ein Chlor- oder Broraatom und

   R einen Äthyt> Cyclopropyl- oder Vinylrest»

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin der Formel:

   NH₂

   worin X die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer halogenhaltigen Aminoverbindung der Formel:

   CHa

   CH;

   worin Aq die angegebene Bedeutung besitzt und X¹ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, umsetzt und das erhaltene Diamin in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsmittel, bestehend aus Propionsäureanhydrid oder dem Chlorid oder Bromid der Propion-, Acryl- und/oder Cyclopropancarbonsäure, zu einem Amlnoamid der Formel IV reagieren läßt.

   809823/0628

   19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekemizeichnet, daß man ala mit dem AcylIerung3mittel verwendete Base Triäthylamin verwendet.

   20. Verfahren zur Herstellung von Aminoamiden der Formel:

   CHa

   CH:,

   worin bedeuten:

   einen Rest der Formeln: -(CIL ,)₂-, -(CII₂),-, 1
   ^—* wXX* 1 2
   -CH-CH₂ oder -OT₂-CH-CH₂-; CH₃ CH₃ 2
   2 . — t
   CH

   X ein Chlor- oder Bromatom und

   R einen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vinylrest,

   dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der For mel:

   N-Ao-NH
   I

   worin Aq und X die angegebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart einer Base mit einem Acyllerungsmlttel, bestehend aus Propionsäureanhydrid oder dem Chlorid oder Bromid der Propion-, Acryl- und/oder Cyclopropancarbonsäure acyliert.

   21. Verfahren zur Herstellung von Aminoamiden der Formel:

   CHa

   worin bedeuten:

   A₀ ¹ einen -(CH₂)^ oder

   X ein Brom- oder Chloratom und

   R einen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vinylreet,

   dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin der Formel:

   worin X die angegebene Bedeutung besitzt, mit einer Verbindung der Formel:

   0 CH₃ . ν

   > M-C-(CH₂Jn - X¹

   CH₃ ^

   809823/0628

   worin η « 3 oder 4 und X¹ für ein Chlor-, Brom- oder Jodatom steht, zu einer Verbindung der Formel:

   CH₃. ff , H

   N-C-(CH₂J_n N _v

   worin X und η die angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt, die Verbindung der Formel V mit einem Metallhydrid zu einer Verbindung der Formel:

   CH*

   worin Aq¹ und X die angegebene Bedeutung besitzen, reduziert und die Verbindung der Formel VI in Gegenwart einer Base mit einem Acylierungsmittel, bestehend aus Propionsäureanhydrld oder dem Chlorid oder Bromid der Propion-, Acryl- und/oder Cyclopropancarboneaure, zu einer Verbindung der Formel VII acyliert.

   22. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es aus einer eine Antidepreeeionswirkung hervorrufenden Menge mindestens eines Amlnoamids der Formel:

   809823/0628

   CM:i

   Il

   CHm

   worin bedeuten:

   A einen Rest der Formeln -(CH₉)₉-, -(CH₉),-, -(CH₉)/.-,

   12 12^{ZZ Z3} . * *» -(CH₂)c-, -CH-CH₂-, -CH₂-CH- oder -CH₂-CH-CH₂-;

   CH, CH, CH, X ein Chlor- oder Bromatom und R einen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vinylrest,

   oder eines pharmakologlsch akzeptablen Säureaddltlonssalzes desselben besteht oder mindestens ein solches Amlnoamld oder dessen pharmakologlsch akzeptables Säureaddltlonasalz sowie gegebenenfalls einen pharmazeutischen Träger enthält.

   23* Arzneimittel nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus einem Amlnoamld der Formel:

   C-C_SH₅

   809823/0628

   worin A¹ für einen Äthylen- oder Trimethylenrest steht, oder einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz desselben besteht.

   24. Arzneimittel nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß es in Form einer Einheitsdosis oder Dosiereinheit vorliegt.

   25. Arzneimittel nach Anspruch 23» dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus N-[2-0imethylamino)äthyl]-3^l,4'-dichlorpropionanllid oder einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz desselben besteht.

   26. Arzneimittel nach Anspruch 23, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff aus N-[3-(Dimethylamine)propyl]-3',V-dichlorpropionanilid oder einem pharmakologisch akzeptablen Säureadditionssalz desselben besteht.

   27. Verwendung von Aminoamiden der Formel:

   Il

   C-R

   CH_:1

   worin bedeuten:

   A einen Rest der Formeln -(CH₉).,-, -(CH₉),-, -(CH₀)/.-,

   12 1 2 ^z * ^^ ²^ -(CH₂)₅-, -CH-CH₂-, -CH₂-CH- oder -CH₂-CH-CH₂-;

   Cn, CtI, Cn,

   809823/0628

   X ein Chlor- oder Broaatoa und

   R «Inen Äthyl-, Cyclopropyl- oder Vlnylrest,

   oder deren pharamkologiach akzeptablen Säureadditionssalzen, gegebenenfalls gurmwan alt eine· pharaaxeutiachen Träger, (in wirksamer Hange) bei der Behandlung von Depreaslonszuständen bei Säugetieren und Menschen.

   28. Verwendung eines Aalnoamids der Forael:

   C-C₂M₅ Jl

   CHi ^^ I P^=S\

   ^ N-A'-H-C.

   CHa ^

   worin A' für einen Äthylen- oder Trimethylenrest ateht, oder einea pharaakologiach akzeptablen Slureadditionssalzea deaaelben gea&B Anapruoh 27.

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