Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- 5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin Rt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Verbindungen mit dem in Formel XVI wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindetens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R.S. Cahn, C.Is. Ingold und Vh Prelog, Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der
Wasserstoffatome a-Reihe: (4aRS, 5SR, 9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans p-Reihe: (4aRS, 5SR, 9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans ^Reihe:
(4aRS, 5RS, 9bRS) 4a/9b eis 4a/5 eis Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man Verbindungen der Formel Ia, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen und R3 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, mit einem Chlorameisensäureester der Formel II, worin R4 niederes Alkyl, Phenyl oder Benzyl bedeutet, oder mib Bromcyan umsetzt, die gebildeten Reaktionsprodukte hydrolysiert und gewünschtenfalls die erhaltenen Ver bindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt. Allfällige Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre ein zelnen Isomeren verwendet werden.
Die Abspaltung der Methyl- bzw. Benzylgruppe von den Verbindungen der Formel Ia nach dem erfin dungsgemässen Verfahren wird vorzugsweise so durchgeführt, dass man die Verbindungen der Formel Ia mit einem Chlorameisensäureester der Formel II zu den Urethanen der Formel Ib, worin Rt, R2 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt, und diese Urethane durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Verbindungen der Formel I überführt.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel Ia mit den Chlorameisensäureestern der Formel II wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie wasserfreies Benzol und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion steilen die Chiorameisensäureester der Formel IIa, warin Rl4 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane der Formel Ib können entweder nach an sich bekannten Methoden gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der -COOR4-Gruppe von den Urethanen der Formel Ib kann mit Hilfe von Säuren, z. B.
von Mineralsäuren, wie Salzsäure oder Basen, z.B.
Alkalimetallhydroxiden, wie Kalium- oder Natriumhy droxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Die Urethane der Formel Ic, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen und die einen Spezialfall der erhaltenen Urethane der Formel Ib darstellen, können auch durch katalytische Hydrierung gespalten werden.
Bei dieser katalytischen Hydrierung verwendet man vorzugsweise Palladiumkatalysatoren, wie auf Aktivkohle aufgezogenes Palladium, und arbeitet unter mil- den Bedlingungen, etwa bei Raumtemperatur und Normaldruck.
Nach einer anderen Variante des Verfahrens setzt man eine Verbindung der Formel Ia mit Bromcyan um und hydrolysiert die entstandenen Cyanamide. Bei dieser Reaktion kann man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. einen aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol oder Toluol einsetzen.
Die anschliessende Hydrolyse der Cyanamide erfolgt beispielsweise durch Erwärmen mit verdünnten Mineralsäuren, z. B. mit verdünnter Salzsäure.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der Formel Ia können z. B. erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IIIa, IIIb oder IIIc, worin Rt, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formeln IIIb und IIIc mit Polyphosphorsäure cyclisiert oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ie, worin R und R3 obige Bedeutung besitzen, eine Verbindung der Formel IIId, worin Rt und R8 obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyolisiert.
c)Verbindungen der Formel Id können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV, worin X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lässt.
Bei der Cclisierung gemäss Verfahren a) wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa s0 und 150 und über einen Zeitraum von 1-10 Stunden durchgeführt.
Die Cyclisierung gemäss Verfahren b) erfolgt analog zu Verfahren a). Die Reaktionsdauer beträgt hier zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.
(4aRS, SSR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I, d. h. es bleibt bei diesem Verfahren die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unver ändert.
Die Verfahren a) und b) liefern Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS, 5SR, 9bSR)- oder (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen überwiegen.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen lagern sich durch Erhitzen in alkalischem Medium, z. B. mit Alkalimetallhydroxiden wie 4O0/o Kaliumhydroxid in Butanol, in (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen um.
So erhält man nach dem erfindungsgemässen Verfahren, wenn man von (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen ausgeht und die Urethan- bzw. Cyanamidgruppe durch längeres Erhitzen mit starken Alkalien hydrolysiert.
(aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I.
Die Verbindungen der Formeln IIIa, IIIb, IIIc und
IIId können erhalten werden, indem man a') zur Herstellung einer Verbindung der Formel 'IIIa eine Verbindung der Formel V, worin Rt und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VI oder VIa, worin Re und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reak tionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IIIb eine Verbindung der Formel V entweder mit einem Benzyl-trisdimethylaminophosphoniumhalogenid der Formel VII, worin R2 und X obige Bedeutung be sitzen, oder mit einem Benzyldialkylphosphonat der
Formel VIIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten
Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallal koholates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c') zur Herstellung einer Verbindung der Formel lIIc oder IIlb aus einer Verbindung der Formel ma oder IIId Wasser abspaltet, oder d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel
IIId eine Verbindung der Formel IIIe, worin Rl und
R3 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhy driden reduziert.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder VIa nach
Verfahren a') verwendet man als unter den Reaktions bedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwi schen 20 und 70". Als metallorganische Verbindung der Formel VI bzw. VIa kann z. B. Benzylmagnesium bromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
In Verfahren b') zur Herstellung von Verbindun gen der Formel IIIb können als unter den Reaktions bedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Ather, wie Tetrahydrofuran, oder Di(nie der)alkylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylform amid, oder deren Gemische verwendet werden. Die
Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalko holates, wie z. B. Natriummethylat oder Kaliumtert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids. wie z. B.
Natriumamid.
Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c') verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salvsäurè/Essig- säure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phos phorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 120 arbeitet und die Reaktion etwa
1-48 Stunden laufen lässt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel
IIld nach Verfahren d') mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z. B. Lithiumalu- miniumhvdrid, wobei als unter den Reaktionsbedingun gen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Ather, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kom men oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basicshen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
(4aRS, 5RS, 9bRS)-Verbindungen der Formel Ia können als Ausgangsprodukte in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden. Diese Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder Verbindungen der Formel VIII oder VIIIa, worin R11 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder niederes Alkyl steht, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder deren Gemische oder Verbindungen der Formel IY, worin R3, RI, und R2 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man Isonicotinstäureester der Formel X mit Verbindungen der Formel XI, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, zu den l-Rs-Pyridiniumhalo- geniden der Formel XII, worin R3 und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol, wie äthanol. Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel XII die Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel XIII, worin R3 obige Bedeutung besitzt.
Diese werden mit der Magnesiumverbindung der Formel VIb, worin R11 und X obige Bedeutung besitzen, umgesetzt; man gelangt dann durch Hydrolyse der entstandenen Produkte zu den Verbindungen der Formel XIV, worin R5 und R11 obige Bedeutung besitzen. Diese werden entweder direkt durch Erhitzen mit Polyphosphorsäure oder durch Hydrolyse zur freien Carbonsäure, Herstellung des Säurechlorids, z. B. mittels Thionylchlorid, und Cyclisierung mit Hilfe von Friedel-Crafts-Katalysatoren, wie z. B. wasserfreies Aluminiuschlorid, zu den Verbindungen der Formel XV, worin R3 und RIt obige Bedeutung besitzen, umgesetzt.
Die Ketone der Formel XV werden durch Reaktion mit einer metallorganischen Verbindung der Formel Vic, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, und anschliessende Hydrolyse der Komplexe in Verbindungen der Formel IX übergeführt. Aus den Hydroxyverbindungen der Formel IX kann man dann, z. B. durch Behandeln mit starken Säuren oder Säurehalogeniden, Wasser abspalten und so die Verbindung gen der Formeln VIII oder VIIIa oder deren Gemische erhalten.
Die gemäss dem obgenannten Verfahren d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIId als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IIIe können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel XIII mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VId, worin Rl und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Die durch Rt und R2 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1-4, insbesondere aus 1-2 Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharma.
kologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstests am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfoten ödem-Versuch an der Ratte und der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im alilgemei- nen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05-30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1-30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3-15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I auch antiphlogistische Wirkung (Carrageen-Ödem und traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustands. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1-30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetierc liegt die Tagesdosis bei etwa 30-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10-50 mg der Verbindungen der Formel Ia neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 (4aRS, SSR, 9bSR)-1,3,4,5,9b-Hexahydro- 2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin
Zu einer Lösung von 30 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro 2-methyl-5-phenyl-2Hindeno[1,2-c]pyridin in 300 mi abs. Benzol löst man bei Raumtemperatur eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in 80 mm abs. Benzol innerhalb von 30 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 20 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck trocknet man den Rückstand bei 90" während 3 Stunden und löst ihn in 30 mol n-Butylalkohol, gibt 120 g Kaliumhydroxid zu und rührt 1ti2 Stunden bei 1300. Das Reaktionsgemisch wird auf 200 abgekühlt, mit 600 ml Toluol verdünnt, mit Wasser neutral gewaschen und mit 2N Weinsäure extrahiert. Die wässrigen sauren Extrakte werden unter Kühlung mit Kaliumkarbonat alkalisch gestellt, worauf man sie mit Methylenchlorid extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Wasser getaschen und über Kaliumkarbonat getrocknet.
Nach Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck löst man den Rückstand in 200 mol Methanol, stellt die erhaltene Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3, filtriert die saure Lösung über Aktivkohle und engt auf etwa 50 ml ein. Das auskri stailisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert. Smp.
292-2940.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3, 4,4a,5,9b-FIexahydro-2-methyl- 5-phenyl-2II-indeno[1,2-c]pyridin kann wie folgt hergestellt werden: a) 1-Methyi-3 -phenyl-benzoylpiperidin:
10,1 g Magnesium werden mit 20 ml abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod und 0,5 g Äthylenbromid angeätzt. Dann tropft man eine Lösung von 65,0 g Brombenzol in 80 ml abs.
Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion im Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend noch 2 Stunden am Rückfluss zum Sieden erhitzt, auf 50 abgekühlt und bei dieser Temperatur mit einer Lösung von 30,0 g 1 Methyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinsäure-äthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran innerhalb von 15-20 Minuten versetzt. Man erwärmt das Gemisch 30 Minuten zum Sieden, kühlt es auf 100ab und giesst es unter gutem Rühren in eine Lösung von 60 g Ammoniumchlorid in 400 ml Eiswasser. Die erhaltene wässrige Suspension wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit 2N Salzsäurelösung ausgeschüttelt. Die sauren Lösungen werden unter Kühlen mit konz. Natronlauge alkalisch gestellt, mit Methylenchlorid extrahiert und die Extrakte über Kaliumkarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei zuerst 1 -Methyl-3-phenyl-isonipecotinsäure-äthylester vom Sdp. 100-110 als Vorlauf übergeht und dann das 1-Methyl-3 -phenarl-benzoylpiperidin bei etwa 165-180 /0,05 Torr.
b) 1-(a-Hydroxybenzyl)-l-methyl- 3 -phenyl-piperidin:
230 g 1-Methyl-3-phenyl-4-benzoylpiperidin werden in 1300 ml Äthanol gelöst und bei 30-40 mit einer Lösung von 61,5 g Natriumborhydrid in 190 ml Wasser und 10 ml 400loiger Natronlauge versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und dann 2 Stunden bei 700 gerührt, worauf man 270 ml Methanol zuletzt und noch 30 Minuten zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 2000 ml Chloroform und 2000 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Lösung nochmals mit Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton kristallisiert. Das dabei erhaltene 4-(a-Hydroxybenzyl)-1-methyl-3-phenyl-piperidin schmilzt bei 153-157 .
c) (4RS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2-methyl-5- phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Zu 400 g auf 100" vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 45 Minuten portionenweise SOg 4-(a-Hydroxybenzyl)-1 methyl-3-phenynl-piperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird dann 5 Stunden bei 1309 gerührt, auf 90" abgekühlt und unter Rühren in 1000 mg Wasser gegossen. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, wird die Lösung bei 0-10 mit Kaliumkarbonat gesättigt und mehrmals mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Man wäscht die Extrakte mit Wasser, trocknet sie über Kaliumkarbonat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b- Hexahydro-2-methyl-5-phenyi- 2H-indo [1,2-c]pyridin bei 148-155 /0,2-0,5 Torr als Öl übergeht. Smp. nach Umkristallisation aus Hexan: 830.
Beispiel 2 (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,
5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl 211-indeno [1,2-c]pyridin
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Dimethyl1,3,4,4a,5,9b-hexahydro5-p-tolyl-2H-indeno [1,3-c]pyridin in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückiluss erhitzt, dann auf 200 abgeküh;lt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rüstand in 150 ml n-Butanol gelöst, mit 73 g Kaliumhydroxid versetzt und 1t/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt.
Nach Abkühlen auf 70 wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestil; liert. Dabei geht die im Titel genannte Verbindung bei 1940/0,01 Torr über. Die aus laithanol/Wasser (6:4) kri stallin erhaltene Substanz schmilzt bei 45-46".
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen erhalten werden: a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch all/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl isonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 1 fl4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 10 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50ml Wasser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen.
Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 1 -Methyl-4-p -toluoyl-3 -p-tolylpiperidin bei i05-210"/0,05 Torr übergeht. Die aus Diäthyl äther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei 107-10sO.
b) Zu einer Lösung von 92,1 g 1-Metllyl-4-p-toluoyl-3 -p-tolylpiperidin in 600 mi Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 2S,5 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5N Natronlauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt.
Dann wird das Reaktionsgemisch 51/2 Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockene eingedampft und der Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 mol Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je 100 mol Chloroform extrahiert. Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl) 1-m ethyl-3-p-tolylpiperidin, aus DiäthylätheriPentan umkristallisiert. Smp.
120-123 .
c) Zu 280 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(a-Hydroxy-p-methylbenzyl)- l-methyl-3-p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen.
Dann wird mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsudat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.
(4aRS, 5SR, 9bSR)-2,7-Dimethyl 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-p-tolyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin geht bei 165--170 /0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 106-107 .
Beispiel 3 (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-211-indeno [1,2-c]pyridin
Zu einer Lösung von 33 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p- chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 112-1140 in 200 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in 60 mi Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 20"abge- kühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Ab destillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 280 ml n-Butanol gelöst, mit 106 g Kaliumhydroxid versetzt und 1t/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 210 /0,06 Torr.
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden: a) 73 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 574 g p-Chlorbrombenzol in 1200 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 1ti2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3,6-Tetrahydro-1-methyl isonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt. Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 1l/4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 10 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 ml Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid ein gerührt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlorbenzoyl-3-p- chlorphenyl-1-methylpiperidin bei 220-230 /0,06 Torr übergeht. Die aus Methylenchlorid/Pentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 118-120 .
b) Zu einer Lösung von 104 g 4-p-Chlorbenzoyl-3-p chlorphenyl- 1 -methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 40 steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400rund 3 Stunden bei 70" gerührt und nach Eintropfen von 100 mm Methanol noch 30 Minuten bei 70"gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trokkene eingeengt und der Rückstand zwischen 1000ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3-p- chlorphenyl-1 -methyl-piperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp.
140-142 .
c) Zu 800g auf 110 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionenweise 100 g 4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3 -pchlorphenyl-1-methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab destilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195-200 /0,01 Torr als Öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch von Smp. 95-110 . Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp.
224-225S und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge, Trocknen der Ather- phase übcr Magnesiumsulfat und Entfernen des
Lösungsmittels das (4aRS, 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-p chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-
2-methyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin, welches aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112-114 schmilzt.
Beispiel 4 (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin vom Smp. 122-125 in 300 mol Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine
Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in
80 ml Benzol zutropfen. Sodann wird das Reaktionsge misch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem
Druck wird der ölige Rückstand in 380ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stun den im Ölbad von 130 gerührt. Nach Abkühlen auf
Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit
500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit
Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über
Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermin dertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 175-180 /0,01 Torr.
Zur Herstellung des Ausgangsproduktes verfährt man wie in Beispiel 3 beschrieben. Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p- chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin vom Smp. 112-125 erhalten wird.
Beispiel 5 (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro 5-phenyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60 mol Benzol tropft man während 1/2 Stunde bei 70-75 die Lösung von 12 g (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-IIexahydro-2-methyl-5-phenyi- 2H-indeno [1,2-c]pyridin in 120 ml abs. Benzol.
Dann kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. 10 g des zurückbleiben- den öligen, rohen (4aRS, 5RS, 9bRS)-2-Äthoxycarbonyl- 1,3,4.4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl 2H-indeno[1,2-c]pyridin werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung kristallisiert. Es wird aus Isopropanol/Äther, umkristallisiert und schmilzt dann bei 287-289 unter Zersetzung.
Das Ausgangsmaterial kann folgendermassen hergestellt werden:
In die Lösung von 5,0 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a, 5 ,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl- 5(2H)-indeno[l. ,2-c]pyridinol in 70 ml abs. Äther und 150 ml flüssigem Ammoniak werden während 1 Stunde 3,6 g Natrium in kleinen Portionen eingetragen, wobei die Temperatur auf etwa -35" gehalten wird. Man rührt dann noch 3 Stunden ohne weitere Kühlung, trägt Eis ein, trennt die Ätherschicht ab, wäscht sie mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein.
Das zurückbleibende Öl ist ein Isomerengemisch der (4aRS, 5RS, 9bRS)- und der (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindung, wobei die erstere überwiegt. Es wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff in das Hydrochlorid übergeführt. Nach Umkristallisation aus Isopropanol wird reines (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H- indeno [1,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 270-272" (Zers.) erhalten.
Beispiel 6 (4 aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- 5-pbenyl-2H-indenol [1 ,2-c] pyridin
Man verfährt wie in Beispiel 5 beschrieben, verwendet jedoch als Ausgangsprodukt (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a, 5 ,9b-Hex ahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin und zersetzt das intermediär erhaltene (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Äthoxycarbonyl1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5 phenyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin, indem man es mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss kocht.
Das Ausgangsprodukt kann wie folgt hergestellt werden: 10 g (4aRS, 5RS, 9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b4lexahydro-2-methyl-5-phenyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin (Herstellung siehe Beispiel 6, Verfahren I, II oder III) werden mit einer Lösung von 80 g Kaliumhydroxid in 200 ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Man arbeitet wie unter Beispiel 5 beschrieben auf und erhält (4aRS, 5SR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b Hexahydro-2-methyl-5-phenyl 2H-indeno [1,2-c] -pyridin-hydrochlorid.
Smp. nach Kristallisation aus Isopropanol 299-3000 (Zers.).
Beispiel 7 (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- Hexaliydro-7-methyi-5-p-tolyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Zu einer Lösung von 27 g (4aRS, 5SR, 9bRS)2,7-Dimethyl- 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-p-tolyl 2H-indeno [1,2-c]pyridin in 140 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 40 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 21 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 20 abgekühlt, mit 100 ml Benzol verdünnt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 200 mi n-Butanol gelöst, mit 90 g Kaliumhydroxid versetzt und 4 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand bei 1600/0,02 Torr destilliert. Das Destillat wird sodann in Benzol aufgenommen und an Aluminiumoxid chromatographiert.
Die so gereinigte, im Titel genannte, Verbindung wird in das Hydrogenfumarat übergeführt. Smp.
210-2130 aus Äthanol.
Das Ausgangsmaterial wird folgendermassen erhalten: a) Zu 3,5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 350ml abs. Diäthyläther tropft man innert 10 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42 g 4-Bromtoluol on 350 mol abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch 1ti2 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf -700 abgekühlt und mit einer Lösung von 26,9 g 1 9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 2H-indeno [1,2-c]pyridin-5(4afl)-on in 250 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.
Dann lässt man die Innentemperatur auf 0 ansteigen, rührt bei dieser Temperatur noch 4 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf 1500g Eis und 1500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 6000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Aus Chloroform/ Diäthyläther kristallisiert das 1,3,4,4a,5,9b-Ilexahydro-2,7-dimethyll- 5-p-tolyl-5(2H)-indeno [1,2-c]pyridinol aus. Smp. 210-2120.
b) 30,7 g 1,3,4,4a,5,9b tHexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl- 5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol werden in 200 ml 2,5N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus AlkoholiDiäthyläther erhält man das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p tolyl-2H-indeno [1 ,2-c] pyridin-hydrochlorid vom Smp. 243-245 (Zers.).
Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydrochlorids zwischen 2N Natronlauge und Chloroform, Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hellgelbes Ö1.
c) Die Lösung von 26,4 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl- 5-p-tolyl-211-indeno [1 ,2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 40 und 4 Atm. innerhalb von 42 Stunden hydriert.
Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 252 (Zers.).
d) Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol gibt man 12 g (4aRS, SRS, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl- 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden in ölbad von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 200 ml Diäthyläther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Das aus Alkohol/Diäthyläther erhaltene (4aRS, SSR, 9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl- 2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid besitzt einen Smp von 305-3090 (Zers.).
EMI8.1
EMI9.1
EMI10.1
EMI11.1
Process for the preparation of new indenopyridine derivatives
The invention relates to a process for the production of new (4aRS, 5SR, 9bSR) - and (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2 -c] pyridines of the formula I in which Rt is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or a lower alkyl group and R2 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, a lower alkyl, alkylthio or alkoxy group or is trifluoromethyl, and their acid addition salts .
Compounds with the basic structure shown in formula XVI have at least 3 centers of asymmetry in the tricyclic ring system, namely the carbon atoms in positions 4a, 5 and 9b. Theoretically, at least 4 isomers are therefore possible, which differ in the position of the substituents at the centers of asymmetry.
The nomenclature of R.S. Cahn, C.Is. Ingold and Vh Prelog, Angewandte Chemie 78, 413 (1966) used: naming position of
Hydrogen atoms a-series: (4aRS, 5SR, 9bSR) 4a / 9b trans 4a / 5 trans p-series: (4aRS, 5SR, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 trans ^ series:
(4aRS, 5RS, 9bRS) 4a / 9b eis 4a / 5 eis According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by using compounds of the formula Ia in which Rt and R2 have the above meaning and R3 stands for the methyl or benzyl group a chloroformic acid ester of the formula II, wherein R4 is lower alkyl, phenyl or benzyl, or reacts with cyanogen bromide, hydrolyzes the reaction products formed and, if desired, converts the compounds of the formula I obtained into their acid addition salts. Any mixtures of (4aRS, 5SR, 9bSR) and (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds can be used according to the invention for the separation into their individual isomers.
The cleavage of the methyl or benzyl group from the compounds of the formula Ia by the process according to the invention is preferably carried out by converting the compounds of the formula Ia with a chloroformic acid ester of the formula II to give the urethanes of the formula Ib in which Rt, R2 and R4 Have the above meaning, converts, and these urethanes are converted into the compounds of the formula I by acidic or alkaline hydrolysis.
The reaction of the compounds of the formula Ia with the chloroformic acid esters of the formula II is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. In an aromatic hydrocarbon such as anhydrous benzene and at an elevated temperature, e.g. carried out at the boiling point of the reaction mixture. For this reaction, the chloroformic acid esters of the formula IIa, where R14 is a lower alkyl group, are especially preferred starting materials. The urethanes of the formula Ib thus obtained can either be purified by methods known per se or used directly in the subsequent urethane cleavage.
The cleavage of the -COOR4 group from the urethanes of the formula Ib can be carried out with the aid of acids, e.g. B.
of mineral acids such as hydrochloric acid or bases, e.g.
Alkali metal hydroxides, such as potassium or sodium hydroxide, in an inert solvent under the reaction conditions, for. B. be carried out in a lower alcohol such as n-butanol, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
The urethanes of the formula Ic, in which Rt and R2 have the above meaning and which represent a special case of the urethanes of the formula Ib obtained, can also be cleaved by catalytic hydrogenation.
In this catalytic hydrogenation, preference is given to using palladium catalysts, such as palladium absorbed on activated carbon, and working under mild conditions, for example at room temperature and normal pressure.
According to another variant of the process, a compound of the formula Ia is reacted with cyanogen bromide and the cyanamides formed are hydrolyzed. In this reaction, as an inert solvent under the reaction conditions, for. B. use an aromatic hydrocarbon such as benzene or toluene.
The subsequent hydrolysis of the cyanamides is carried out, for example, by heating with dilute mineral acids, e.g. B. with dilute hydrochloric acid.
The starting materials of the formula Ia required for the process according to the invention can, for. B. obtained by a) a compound of the formula IIIa, IIIb or IIIc, in which Rt, R2 and R3 have the above meaning, or a mixture of the compounds of the formulas IIIb and IIIc cyclized with polyphosphoric acid or b) to produce a compound of Formula Ie, in which R and R3 have the above meaning, a compound of the formula IIId in which Rt and R8 have the above meaning, cyolized with polyphosphoric acid.
c) Compounds of the formula Id can also be obtained by allowing a compound of the formula I to react with a compound of the formula IV, in which X is chlorine or bromine, in the presence of a basic condensing agent.
In the Cclisierung according to process a), the reaction is optionally carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or tetralin, carried out at temperatures between about 50 and 150 and over a period of 1-10 hours.
The cyclization according to process b) takes place analogously to process a). The reaction time is between 30 minutes and 24 hours.
Based on (4aRS, 5SR, 9bSR) - resp.
(4aRS, 5SR, 9bRS) compounds are obtained by the method according to the invention (4aRS, 5SR, 9bSR) or
(4aRS, SSR, 9bRS) compounds of the formula I, i.e. H. In this process, the configuration at positions 4a, 5 and 9b remains unchanged.
Processes a) and b) yield isomer mixtures, with (4aRS, 5SR, 9bSR) or (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds predominating, depending on the substituents.
(4aRS, 5SR, 9bRS) compounds are stored when heated in an alkaline medium, e.g. B. with alkali metal hydroxides such as 4O0 / o potassium hydroxide in butanol, in (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds.
Thus, according to the process according to the invention, one obtains, starting from (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds and hydrolyzing the urethane or cyanamide group by prolonged heating with strong alkalis.
(aRS, 5SR, 9bRS) compounds of the formula I.
The compounds of the formulas IIIa, IIIb, IIIc and
IIId can be obtained by a ') for the preparation of a compound of the formula' IIIa, a compound of the formula V, in which Rt and R3 have the above meaning, with an organometallic compound of the formula VI or VIa, in which Re and X have the above meaning, lets react in a solvent inert under the reaction conditions and hydrolyzes the complex formed, or b ') for the preparation of a compound of the formula
IIIb a compound of the formula V either with a benzyl trisdimethylaminophosphonium halide of the formula VII, in which R2 and X have the above meaning, or with a benzyl dialkyl phosphonate
Formula VIIa, in which R2 has the above meaning,
in an inert under the reaction conditions
Solvent and in the presence of an alkali metal alcoholate or an alkali metal amide reacted, or c ') for the preparation of a compound of the formula IIIc or IIlb from a compound of the formula ma or IIId splitting off water, or d') for the preparation of a compound of the formula
IIId a compound of the formula IIIe, wherein Rl and
R3 have the above meaning, reduced with complex metal hydrides.
When reacting a compound of the formula V with a compound of the formula VI or VIa according to
Process a ') is used as an inert solvent under the reaction conditions, for. B. cyclic or open-chain ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and works preferably at temperatures between 20 and 70 ". As organometallic compound of the formula VI or VIa, for example, benzylmagnesium bromide or benzyllithium can be used.
In process b ') for the preparation of compounds of the formula IIIb, solvents which are inert under the reaction conditions can e.g. aromatic hydrocarbons, such as toluene, or cyclic or open-chain ethers, such as tetrahydrofuran, or di (never) alkylcarboxamides, such as N, N-dimethylformamide, or mixtures thereof can be used. The
The reaction takes place in the presence of an Alkalimetallalko holates such. B. sodium methylate or potassium tert-butoxide, or an alkali metal amide. such as B.
Sodium amide.
Hydrochloric acid, salvic acid / acetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or phosphoric acid, for example, are used as the dehydrating agent in process c '), preferably working at temperatures between 40 and 120 and the reaction for about
Runs 1-48 hours.
In the preparation of compounds of the formula
IIld by process d ') with complex metal hydrides is used as a reducing agent z. B. Lithiumalu- miniumhvdrid, where as an inert solvent under the reaction conditions, for example, cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane in question or sodium borohydride, where the solvent z. B. lower alcohols or mixtures of lower alcohols with water, such as ethanol or ethanol / water, can be used.
The compounds of formula V required as starting materials can be prepared by reacting an atropic acid ester correspondingly substituted on the phenyl radical with a 3-aminopropionic acid ester correspondingly substituted on the nitrogen, cyclizing the adduct by treatment with a basic condensing agent and hydrolyzing and decarboxylating the compound obtained.
(4aRS, 5RS, 9bRS) compounds of the formula Ia can be used as starting products in the process according to the invention. These compounds can be obtained by either compounds of the formula VIII or VIIIa, in which R11 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or lower alkyl, R2 and R3 have the above meaning, or mixtures or compounds of the formula IY in which R3, RI, and R2 have the above meaning, reduced.
Compounds of the formula VIII can be obtained by reacting isonicotinic esters of the formula X with compounds of the formula XI in which R3 and X have the above meaning to give the 1-Rs-pyridinium halides of the formula XII in which R3 and X have the above meaning , e.g. B. by heating the components for several hours in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a lower alcohol such as ethanol. By reducing z. B. using sodium borohydride, the tetrahydroisonicotinic acid esters of the formula XIII, in which R3 has the above meaning, are obtained from the compounds of the formula XII.
These are reacted with the magnesium compound of the formula VIb, in which R11 and X are as defined above; hydrolysis of the resulting products then leads to the compounds of the formula XIV in which R5 and R11 have the above meanings. These are either directly by heating with polyphosphoric acid or by hydrolysis to the free carboxylic acid, production of the acid chloride, e.g. B. by means of thionyl chloride, and cyclization with the aid of Friedel-Crafts catalysts, such as. B. anhydrous aluminum chloride, converted to the compounds of the formula XV, in which R3 and RIt have the above meaning.
The ketones of the formula XV are converted into compounds of the formula IX by reaction with an organometallic compound of the formula Vic, in which R2 and X have the above meanings, and subsequent hydrolysis of the complexes. From the hydroxy compounds of the formula IX you can then, for. B. by treatment with strong acids or acid halides, split off water and thus the compound gene of the formulas VIII or VIIIa or mixtures thereof are obtained.
The compounds of the formula IIIe required as starting materials for the preparation of a compound of the formula IIId according to the above-mentioned process d ') can be obtained by mixing a compound of the formula XIII with at least 2 mol of a Grignard compound of the formula VId, wherein Rl and X above Have meaning, reacted in a solvent inert under the reaction conditions and hydrolyzed the reaction product.
The lower alkyl or alkoxy and alkylthio groups symbolized by Rt and R2 preferably consist of 1-4, in particular 1-2, carbon atoms.
The acid addition salts can be prepared from the bases of the formula I in a known manner, and vice versa.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of formula I and their pharma.
Ecologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicinal products.
The compounds are serotonin-antagonistic, as can be seen from the results of the serotonin toxicity test on guinea pigs, the serotonin paw edema test on rats and the influence on the pressoric serotonin blood pressure reaction on dogs. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.05-30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 1-30 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3-15 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Furthermore, the compounds of the formula I also show anti-inflammatory effects (carrageenan edema and traumatic edema in rats) and can be used as anti-inflammatory agents or exudation inhibitors. The doses to be administered naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of about 1-30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30-100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10-50 mg of the compounds of the formula Ia in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 (4aRS, SSR, 9bSR) -1,3,4,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 30 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro 2-methyl-5-phenyl-2Hindeno [1,2-c] pyridine in 300 ml abs. Benzene is dissolved at room temperature, a solution of 43 g of ethyl chloroformate in 80 mm abs. Add benzene dropwise within 30 minutes. The reaction mixture is then heated to boiling under reflux for 3 hours, cooled to 20, washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over sodium sulfate.
After the solution has been evaporated under reduced pressure, the residue is dried at 90 "for 3 hours and dissolved in 30 mol of n-butyl alcohol, 120 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred at 1300 for 1 1/2 hours. The reaction mixture is cooled to 200 ml with 600 ml of toluene diluted, washed neutral with water and extracted with 2N tartaric acid. The aqueous acidic extracts are made alkaline with potassium carbonate while cooling, whereupon they are extracted with methylene chloride. The organic extracts are washed with water and dried over potassium carbonate.
After evaporation of the solvent under reduced pressure, the residue is dissolved in 200 mol of methanol, the solution obtained is adjusted to pH 3 with an ethanolic hydrogen chloride solution, the acidic solution is filtered through activated charcoal and concentrated to about 50 ml. The auskri stailized hydrochloride of the compound mentioned in the title is recrystallized from ethanol. M.p.
292-2940.
The (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3, 4,4a, 5,9b-FIexahydro-2-methyl-5-phenyl-2II-indeno [1,2-c] pyridine used as the starting material can be prepared as follows : a) 1-Methyi-3-phenyl-benzoylpiperidine:
10.1 g of magnesium are combined with 20 ml of abs. Tetrahydrofuran covered and etched with a few crystals of iodine and 0.5 g of ethylene bromide. A solution of 65.0 g of bromobenzene in 80 ml of abs is then added dropwise.
Tetrahydrofuran increases so quickly that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 2 hours, cooled to 50 and at this temperature with a solution of 30.0 g of 1 methyl 1,2,5,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran is added within 15-20 minutes. The mixture is heated to the boil for 30 minutes, cooled to 100 and poured into a solution of 60 g of ammonium chloride in 400 ml of ice water with thorough stirring. The aqueous suspension obtained is extracted several times with methylene chloride and the extract is extracted by shaking with 2N hydrochloric acid solution. The acidic solutions are cooled with conc. Sodium hydroxide solution made alkaline, extracted with methylene chloride and the extracts dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure.
The residue is distilled in a high vacuum, first 1-methyl-3-phenyl-isonipecotinic acid ethyl ester with a bp. 100-110 passing over as first runnings and then the 1-methyl-3-phenyl-benzoylpiperidine at about 165-180 / 0.05 Torr.
b) 1- (a-Hydroxybenzyl) -l-methyl-3-phenyl-piperidine:
230 g of 1-methyl-3-phenyl-4-benzoylpiperidine are dissolved in 1300 ml of ethanol and, at 30-40, a solution of 61.5 g of sodium borohydride in 190 ml of water and 10 ml of 400% sodium hydroxide solution are added. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 400 and then for 2 hours at 700, whereupon 270 ml of methanol are finally heated to boiling for a further 30 minutes. After evaporation under reduced pressure, the residue is distributed in 2000 ml of chloroform and 2000 ml of water, the organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted again with chloroform.
The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulphate and evaporated under reduced pressure. The residue is crystallized from acetone. The 4- (a-hydroxybenzyl) -1-methyl-3-phenyl-piperidine thus obtained melts at 153-157.
c) (4RS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
SOg 4- (a-hydroxybenzyl) -1 methyl-3-phenynl-piperidine is added in portions to 400 g of polyphosphoric acid preheated to 100 "over the course of 45 minutes. The reaction mixture is then stirred for 5 hours at 1309, cooled to 90" and added Stir poured into 1000 mg of water. After everything has gone into solution, the solution is saturated with potassium carbonate at 0-10 and extracted several times with methylene chloride. The extracts are washed with water, dried over potassium carbonate and the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The residue is distilled in a high vacuum, the (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyi- 2H-indo [1,2-c] pyridine passes as an oil at 148-155 / 0.2-0.5 torr. After recrystallization from hexane: 830.
Example 2 (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a,
5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl 211-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 19 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -2,7-dimethyl1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro5-p-tolyl-2H-indeno [1,3-c] pyridine in 150 ml Benzene is allowed to add dropwise a solution of 28 g of ethyl chloroformate in 40 ml of benzene at room temperature within 10 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 150 ml of n-butanol, 73 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 1/2 hour.
After cooling to 70, it is diluted with 300 ml of benzene and the mixture is washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off; lates. The compound mentioned in the title goes over at 1940 / 0.01 Torr. The crystalline substance obtained from ethanol / water (6: 4) melts at 45-46 ".
The starting product can be obtained as follows: a) 7.3 g of magnesium are combined with abs. Tetrahydrofuran is covered and etched with some crystals of iodine. A solution of 51.3 g of p-bromotoluene in 100 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran increases so quickly that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed every 1/2 hours and the resulting Grignard solution with a solution of 16.9 g of ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl isonicotinate in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added. The reaction mixture is then refluxed for a further 14 hours, then cooled to 10 and added to a mixture of 40 g of ammonium chloride, 50 ml of water, 50 g of ice and 500 ml of methylene chloride with stirring.
After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted once more with 300 ml of methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off. The oily residue is distilled in a high vacuum, the 1-methyl-4-p -toluoyl-3-p-tolylpiperidine passing over at 105-210 "/ 0.05 Torr. The compound obtained in crystalline form from diethyl ether / pentane melts at 107- 10sO.
b) To a solution of 92.1 g of 1-metlyl-4-p-toluoyl-3-p-tolylpiperidine in 600 ml of ethanol, a solution of 2S, 5 g of sodium borohydride in 100 ml of water, stabilized by 6 ml of 5N sodium hydroxide solution, added dropwise so that the internal temperature does not rise above 400.
Then the reaction mixture is stirred for 51/2 hours at 700, then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is partitioned between 300 ml of water and 300 mol of chloroform. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 100 mol of chloroform each time. The combined extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue, 4- (a-hydroxy-p-methylbenzyl) 1-m-ethyl-3-p-tolylpiperidine, is recrystallized from diethyl ether pentane. M.p.
120-123.
c) To 280 g of polyphosphoric acid preheated to 1000, 35 g of 4- (a-hydroxy-p-methylbenzyl) -1-methyl-3-p-tolylpiperidine are added within 5 minutes. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 1300 and then poured onto 200 g of ice.
It is then made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted three times with 400 ml of diethyl ether. After washing with water, it is dried over magnesium sudate, the solvent is distilled off and the oily residue is distilled in a high vacuum.
(4aRS, 5SR, 9bSR) -2,7-dimethyl 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine goes at 165-170 / 0.1 torr over. The compound obtained in crystalline form from acetonitrile has a melting point of 106-107.
Example 3 (4aRS, 5SR, 9bSR) -7-chlorine
5-p -chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-211-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 33 g of (4aRS, 5SR, 9bSR) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno [1,2-c ] pyridine with a melting point of 112-1140 in 200 ml of benzene is allowed to add dropwise a solution of 43 g of ethyl chloroformate in 60 ml of benzene at room temperature over the course of 30 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours, then cooled to 20 ", washed with 2N hydrochloric acid and water, and the benzene phase is dried over sodium sulfate.
After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in 280 ml of n-butanol, 106 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 1/2 hour. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of benzene and the organic phase is washed neutral with water. After drying over magnesium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the compound named in the title, is distilled in a high vacuum. Bp 210 / 0.06 torr.
The starting product can be produced as follows: a) 73 g of magnesium are combined with abs. Tetrahydrofuran is covered and etched with some crystals of iodine. A solution of 574 g of p-chlorobromobenzene in 1200 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran increases so quickly that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 1 1/2 hours and the resulting Grignard solution at reflux temperature with a solution of 169 g of ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl isonicotinate in 500 ml of abs. Tetrahydrofuran added. The reaction mixture is then refluxed for a further 1l / 4 hours, then cooled to 10 and stirred into a mixture of 420 g of ammonium chloride, 1000 ml of water, 1000 g of ice and 1000 ml of methylene chloride.
The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue is distilled in a high vacuum, the 4-p-chlorobenzoyl-3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine passing over at 220-230 / 0.06 Torr. The compound obtained in crystalline form from methylene chloride / pentane has a melting point of 118-120.
b) To a solution of 104 g of 4-p-chlorobenzoyl-3-p chlorophenyl-1-methylpiperidine in 700 ml of ethanol, a solution of 22 g of sodium borohydride and 3.5 g of caustic soda in 70 ml of water is added dropwise over the course of 30 minutes, that the internal temperature does not rise above 40. The reaction mixture is stirred at 70 "for 2 hours and 3 hours at 70" and, after 100 mm of methanol has been added dropwise, kept at 70 "for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is partitioned between 1000 ml of water and 1000 ml of methylene chloride. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 500 ml of methylene chloride.
The combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the crude 4- (p-chloro-a-hydroxybenzyl) -3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine, is crystallized from acetone. M.p.
140-142.
c) 100 g of 4- (p-chloro-a-hydroxybenzyl) -3-pchlorophenyl-1-methylpiperidine are added in portions to 800 g of polyphosphoric acid preheated to 110 within 15 minutes. The reaction mixture is then stirred for 8 hours at the same temperature and then poured onto a mixture of 3 kg of ice and 1500 ml of methylene chloride with stirring. The mixture is then treated with conc. Sodium hydroxide solution is neutralized, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time. The organic extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue is distilled in a high vacuum, the main fraction passing over as an oil at 195-200 / 0.01 Torr.
The fraction obtained in crystalline form from acetonitrile is an isomer mixture of melting point 95-110. With fumaric acid in ethanol, a fumarate of m.p.
224-225S and by distributing this salt between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution, drying the ether phase over magnesium sulphate and removing the
Solvent the (4aRS, 5SR, 9bSR) -7-chloro-5-p chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-
2-methyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine, which recrystallizes from n-hexane, melts at 112-114.
Example 4 (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chlorine
5-p -chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 48.5 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno [1,2- c] pyridine of melting point 122-125 in 300 mol of benzene is left at room temperature within 30 minutes
Solution of 63.5 g of ethyl chloroformate in
Add 80 ml of benzene dropwise. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and water and the benzene phase dried over sodium sulfate.
After distilling off the solvent at reduced
The oily residue is dissolved in 380 ml of n-butanol under pressure, 180 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 130 oil bath for 2 hours. After cooling down
The reaction mixture is at room temperature
500 ml of benzene and the organic phase with
Washed neutral with water. After drying over
Magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the compound mentioned in the title, is distilled in a high vacuum. Bp 175-180 / 0.01 torr.
The procedure described in Example 3 is used to produce the starting product. After the fumarate has been separated off, the mother liquor of the fumarate is completely concentrated under reduced pressure and the residue is partitioned between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution. After drying and concentrating the ether phase, the residue is recrystallized from n-hexane, the (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro 2- methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine of m.p. 112-125.
Example 5 (4aRS, SSR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro 5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 15 g of ethyl chloroformate in 60 mol of benzene, the solution of 12 g of (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-IIexahydro-2- is added dropwise over 1/2 hour at 70-75 methyl-5-phenyi- 2H-indeno [1,2-c] pyridine in 120 ml of abs. Benzene.
Then it is boiled under reflux for 21/2 hours, cooled, some precipitated (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [ 1, 2-c] pyridine hydrochloride and the filtrate evaporated. 10 g of the remaining oily, crude (4aRS, 5RS, 9bRS) -2-ethoxycarbonyl-1,3,4.4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl 2H-indeno [1,2-c] pyridine are mixed with a solution of 80 g of potassium hydroxide in 200 ml of butanol was refluxed for 24 hours.
Then it is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in a little isopropanol and ether is added, whereupon the hydrochloride of the compound named in the title crystallizes. It is recrystallized from isopropanol / ether and then melts at 287-289 with decomposition.
The starting material can be produced as follows:
In the solution of 5.0 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-5 (2H) -indeno [l. , 2-c] pyridinol in 70 ml of abs. Ether and 150 ml of liquid ammonia are added in small portions over 1 hour, 3.6 g of sodium, the temperature being kept at about -35 ". The mixture is then stirred for 3 hours without further cooling, ice is added, the ether layer is separated off, washes them with sodium chloride solution and evaporates them after drying over magnesium sulfate.
The oil that remains is an isomeric mixture of the (4aRS, 5RS, 9bRS) and the (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds, the former predominating. It is dissolved in isopropanol and converted into the hydrochloride with ethereal hydrogen chloride. After recrystallization from isopropanol, pure (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride is from M.p. 270-272 "(dec.).
Example 6 (4 aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-pbenyl-2H-indenol [1,2-c] pyridine
The procedure is as described in Example 5, but the starting material used is (4aRS, SSR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2 -c] pyridine and decomposes the (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-ethoxycarbonyl1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5 phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine obtained as an intermediate by it with a mixture of 75 ml of glacial acetic acid and 75 ml of conc. Hydrochloric acid boils under reflux for 16 hours.
The starting product can be prepared as follows: 10 g (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b4lexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine ( For preparation see Example 6, method I, II or III) are refluxed for 24 hours with a solution of 80 g of potassium hydroxide in 200 ml of butanol.
It is worked up as described in Example 5 and (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-2-methyl-5-phenyl 2H-indeno [1,2-c] pyridine is obtained hydrochloride.
After crystallization from isopropanol 299-3000 (decomp.).
Example 7 (4aRS, SSR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexaliydro-7-methyi-5-p-tolyl-
2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a solution of 27 g (4aRS, 5SR, 9bRS) 2,7-dimethyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-p-tolyl 2H-indeno [1,2-c] pyridine in A solution of 40 g of ethyl chloroformate in 80 ml of benzene is added dropwise over the course of 10 minutes at room temperature to 140 ml of benzene. The reaction mixture is then refluxed for 21 hours, then cooled to 20, diluted with 100 ml of benzene, washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over magnesium sulfate.
After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 200 ml of n-butanol, 90 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 4 hours. After cooling to room temperature, it is diluted with 300 ml of benzene and the mixture is washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily residue is distilled at 1600 / 0.02 torr. The distillate is then taken up in benzene and chromatographed on aluminum oxide.
The compound named in the title, purified in this way, is converted into the hydrogen fumarate. M.p.
210-2130 from ethanol.
The starting material is obtained as follows: a) To 3.5 g lithium wire cut into small pieces in 350 ml abs. Diethyl ether is added dropwise within 10 minutes under nitrogen, a solution of 42 g of 4-bromotoluene on 350 mol abs. Diethyl ether. The mixture is then refluxed for 11/2 hours, then cooled to -700 and treated with a solution of 26.9 g of 19b-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine-5 (4afl ) -one in 250 ml abs. Diethyl ether added within 30 minutes.
The internal temperature is then allowed to rise to 0, stirred at this temperature for a further 4 hours and the reaction mixture is poured onto 1500 g of ice and 1500 g of water, the aqueous phase is extracted with 6000 ml of chloroform, the extract is dried over magnesium sulphate and concentrated almost completely under reduced pressure one. The 1,3,4,4a, 5,9b-Ilexahydro-2,7-dimethyll-5-p-tolyl-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol crystallizes out from chloroform / diethyl ether. M.p. 210-2120.
b) 30.7 g of 1,3,4,4a, 5,9b t-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol are in 200 ml of 2 , 5N methanolic hydrochloric acid heated under reflux for 2 hours. The solution is then completely concentrated under reduced pressure. 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride with a melting point of 243-245 (decomp.) Is obtained from alcohol diethyl ether.
The free base is obtained by distributing the hydrochloride between 2N sodium hydroxide solution and chloroform, drying the chloroform extract over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure as a pale yellow oil.
c) The solution of 26.4 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-211-indeno [1, 2-c] pyridine in 200 ml of glacial acetic acid is 6 g of platinum oxide at 40 and 4 atm. hydrogenated within 42 hours.
When the reduction is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is completely concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of water, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined ether extracts are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is completely distilled off. The oily residue is then converted into the hydrochloride with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid. M.p. 252 (dec.).
d) To a solution of 48 g of potassium hydroxide in 120 ml of n-butanol are added 12 g (4aRS, SRS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-2,7-dimethyl-5-p- tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride and the mixture is heated in an oil bath of 1500 for 18 hours. The cooled mixture is then poured onto ice water and the aqueous phase is extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. After drying over magnesium sulfate, it is completely concentrated under reduced pressure. The (4aRS, SSR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] obtained from alcohol / diethyl ether pyridine hydrochloride has a melting point of 305-3090 (decomp.).
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