Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyrldinderlvate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,SSR,9bSR)- und (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H - indenof 1 ,2-c]pyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin R1 eine niedere Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylgruppe bedeutet, R2 für Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R3 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridin-Derivaten der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel Ia, worin R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, mit einer Verbindung der Formel II, worin Rl obige Bedeutung besitzt und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt. Nach dem Verfahren allfällig entstandene Gemische von (4aRS,SSR,9bSR)- und (4aRS, SSR,9bRS)-Verbindungen können erfindungsgemäss zur Auftrennung in ihre einzelnen Isomeren verwendet werden.
Verbindungen mit dem in Formel IX wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S.
Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,SSR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4a,RS,SSR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 3 Kohlenstoffatomen. Die durch R1 symbolisierten niederen Alkenyl- oder Alkinylgruppen bestehen vorzugsweise aus 3 bis 6, insbesondere aus 3 bis 5 Kohlenstoffatomen. Die durch R2 und R3 symbolisierten niederen Alkyl- bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1 bis 4, insbesondere aus 1 bis 2 Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formel Ia mit einer Verbindung der Formel II, worin X insbesondere für Halogen oder eine Alkyl- bzw. Arylsulfonsäuregruppe wie eine Methan-, Benzol- oder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, erfolgt vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmittel, z.B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem niederen Keton wie Aceton, oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Xylol, oder in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid wie Dimethylformamid, bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches am Rückfluss, und dauert etwa 1 bis 5 Stunden. Als basische Kondensationsmittel eignen sich beispielsweise Alkalimetallkarbonate wie Natriumkarbonat oder Kalium karbonat, oder tertiäre organische Basen wie Triäthylamin.
Für die Umsetzung kann eine reine Verbindung der Formel Ia oder ein Gemisch ihrer Isomeren eingesetzt werden. Im ersteren Fall wird eine reine Verbindung der Formel I erhalfen, im letzteren ein Isomerengemisch, welches gewünschtenfalls. in an sich bekannter Weise aufgetrennt werden kann.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel Ia sind neu und können beispielsweise hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formel Ib, worin R2 und R, obige Bedeutung besitzen und R11 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, mit einem Chlorameisensäureester der Formel III, worin R4 eine niedere Alkylgruppe, den Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, zu den entsprechenden Urethanen der Formel Ic, worin R2, R3 und R4 obige Bedeutung besitzen, umsetzt und diese sauer oder alkalisch hydrolysiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel Ib mit den Chlorameisensäureestern der Formel III wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei erhöhter Temperatur, z.B. bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel lIla, worin R41 eine niedere Alkylgruppe bedeutet, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar. Die so erhaltenen Urethane können entweder in bekannter Weise gereinigt oder direkt bei der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der COOR4-Gruppe von den Urethanen kann mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel Ib können durch Cyclisierung von Verbindungen der Formel IVa, IVb oder IVc, worin R11, R2 und R3 obige Bedeutung besitzen, oder von Gemischen von Verbindungen der Formel IVb und IVc mit Polyphosphorsäure hergestellt werden.
Verbindungen der Formel Id, worin R11 obige Bedeutung besitzt und R2I für niederes Alkyl, Chlor, Brom oder Fluor steht und beide Substituenten stets gleich sind, können auch hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel IVd, worin R11 und R21 obige Bedeutung besitzen, mit Polyphosphorsäure cyclisiert.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Verbindungen der Formel IVa, IVb, IVc und IVd lassen sich beispielsweise durch folgende Verfahren herstellen, die dadurch gekennzeichnet sind, dass man: a) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVa eine Verbindung der Formel V, worin R11 und R2 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen
Verbindung der Formel VIa oder VIb, worin R3 obige
Bedeutung besitzt und XI für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Kom plex hydrolysiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb
Verbindungen der Formel V entweder mit einem Ben zyl - tris - dimethylaminophosphoniumhalogenid der
Formel VII, worin Ra und XI obige Bedeutung besit zen,
oder mit einem Benzyl-dialkylphosphonat der
Formel VIIa, worin Rs obige Bedeutung besitzt, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lö sungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallalko holates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVc aus Verbindungen der Formel IVa oder IVd Wasser abspaltet, oder d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVd
Verbindungen der Formel IVe, worin R1I und R21 obige Bedeutung besitzen, mit komplexen Metallhy driden reduziert.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit einer Verbindung der Formel VIa oder IVb nach Verfahren a) verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 700. Als metallorganische Verbindung der Formel VIa bzw. kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
In Verfahren b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVb können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Äther wie Tetrahydrofuran, oder Diniederalkylkarbonsäureamide wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats wie z.B. Natriummethylat oder Kalium-tert.Butylat oder eines Alkalimetallamids wie z.B. Natriumamid.
Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c) verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 40 und 1200 arbeitet und die Reaktion etwa 1 bis 48 Stunden laufen lässt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IVd nach Verfahren d) verwendet man komplexe Metallhydride als Reduktionsmittel, wie z.B. Lithiumaluminiumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen, oder Natriumborhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser wie Äthanol oder Äthanol/Wasser verwendet werden können.
Die gemäss dem obengenannten Verfahren d) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IVd als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IVe können durch Umsetzung von Verbindungen der Formel VIII, worin R11 obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VIc, worin R und XI obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und anschliessende Hydrolyse hergestellt werden.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Amino-propionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Soweit die Herstellung der benötigten Ausgangsprodukte nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die neuen Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze sind in der Literatur bisher nicht beschrieben worden. Sie zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizitätstest am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfotenoedem -Versuch an der Ratte u. der Beeinflussung der pressorischen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Z standes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform. verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeigen ausserdem noch analgetische Eigenschaften, die sich z.B. im hot-plate -Test und durch die Hemmung des Phenyl-Benzochinon-Syndroms an Mäusen manifestieren. Sie können daher als Analgetika Verwendung finden. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 3 bis 30 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 100 mg. Für orale Applikationen enthaltend die Teildosen etwa 3 bis 50 mg der Verbindungen der Formel Ib neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel I (4aRS,SSR,9bSR)-2-Athyl-1,3,4,4a,5,9b-hexakydro- -7-methyl-S-p-tolyl-2H4ndenoti ,2c-]pyridin
Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR) -1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro -7- methyl-5-p-tolyl-2H-indeno- [1,2-c]pyridin und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,2 g Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid.
Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 90 Minuten im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 ml Kochsalzlösung gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 100 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der kristalline Rückstand wird in Acetonitril heiss gelöst, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert.
Smp. 97.99O.
Das als Ausgangsprodukt verwendete (4aRS,5SR, 9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p4olyl-2H-in denof 1 ,2-c]pyridin wird folgendermassen hergestellt: a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p
Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktions gemisch wird darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rück flusstemperatur mit einer Lösung von 16,9 g 1,2,3,6 -Tetrahydro- 1 -methylisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Darauf wird das
Reaktionsgemisch noch 1V4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50 ml Was ser, 50 g Eis und 500 ml Methylenchlorid eingetragen.
Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässrige Phase noch einmal mit 300 ml Methylen chlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über
Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochva kuum destilliert, wobei das l-Methyl-4-p-toluoyl-3-p- -tolylpiperidin bei 205-2100C/0,05 Torr übergeht. Die aus Diäthyläther/Pentan kristallin erhaltene Verbin dung schmilzt bei 107-1080.
b) Zu einer Lösung von 92,1 g 1-Methyl-4-p-toluoyl-3-p- -tolylpiperidin in 600 ml Äthanol wird innerhalb von
30 Minuten eine Lösung von 28,5 g Natriumborhydrid in 100 ml Wasser, stabilisiert durch 6 ml 5N Natron lauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch
51/2 Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei ver mindertem Druck zur Trockene eingedampft und der
Rückstand zwischen 300 ml Wasser und 300 ml
Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abge trennt und die wässrige Phase noch zweimal mit je
100 ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Aus züge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das
Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(a-Hydroxy-p-methylben- zyl)- 1 -methyl-3-p-tolylpiperidin, aus Diäthyläther/ /Pentan umkristallisiert. Smp. 120-1230.
Zu 280 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(oc-Hydroxy-p- -methylbenzyl)- 1 -methyl-3-p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400 ml Di äthyläther ausgeschüttelt. Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das (4aRS,SSR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro- -2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-cJpyridin geht bei 165-1700/0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 106-1070.
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a.
5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl- 5 - p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]- pyridin in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb von 10 Minuten zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 150 ml n-Butanol gelöst, mit 73 g Kaliumhydroxid versetzt und 1· Stunden im ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf 700 wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert.
Dabei geht das (4aRS,5SR,9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl- -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin bei 1940/0,01 Torr über. Die aus Äthanol/Wasser (6 : 4) kristallin erhaltene Substanz schmilzt bei 45-460.
Beispiel 2 (4aRS,5SR, 9bSR)- 1,3,4,4a,5, 9b-Hexahydrn-2-i'opropyt- -7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pynoin
Zu einer Suspension von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3, 4,4a,5,9bHexahydro7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[ 1 ,2-cj- pyridin und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,5 g Isopropylbromid in 20 ml Dimethylformamid.
Anschliessend verfährt man wie in Beispiel 1 beschrieben.
Smp. 94-950 aus Acetonitril.
Beispiel 3 (4aRS,SSR .9bSR)-2-Allyl-1,3,4,4a,5,9h)-kexahydro-7- -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin
Zu einer Suspension von 11,2 g (4aSR,5SR,9bSR)-1,3, 4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-ca- pyridin und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,8 g Allylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden am Rückfluss erhitzt und darauf, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufgearbeitet. Smp. 103-1050 aus Acetonitril.
Beispiel 4 (4aRS,5SR ,9bSR)-I ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl -2+propirty!)-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Zu einer Suspension'von 5,6 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4, 4a,5,9b- Hexahydro - 7- methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[ 1,2-cJ- -pyridin und 4,3 g Natriumkarbonat in 40 ml Chloroform tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,4 g Propargylbromid in 20 ml Chloroform. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann abgekühlt, mit 100 ml Chloroform verdünnt und zweimal mit 50 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand aus Acetonitril knstal- lisiert. Smp. 153-1550.
Beispiel 5 (4aRS,SSR,9bSR)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b- - hexahydro.2-isopropyl-2H-indeno[1 2 -cjpyfldin
Zu einer Suspension von 11,9 g (4aRS,5SR,9bSR)-7- -Chlor - 5 - p - chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in deno[l,2-c]pyAdin und 8,3 g Natriumkarbonat in 75 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,6 g Isopropylbromid in 35 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500 ml Eiswasser gegossen.
Die wässrige Phase wird dreimal mit je 250 ml Benzol ausgeschüttelt, der Benzolextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in 30 ml Äthanol gelöst, mit der berechneten Menge Methansulfonsäure versetzt, wobei nach Zugabe von 20 ml Diäthyläther das Mesylat auskristallisiert. Smp. 250-2540.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS,SSR, 9bSR) -7-Chlor-5 - p-chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- -2H-indenofl,2-cipyridin wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 33 g (4aRS,SSR,9bSR)-7-Chlor -5-pchlorphenyl-l ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-in- denofl,2-cjpyridin vom Smp. 112-1140 (erhalten analog Beispiel 1) in 200 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 43 g Chlorameisensäureäthylester in 60 ml Benzol zutropfen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 280 ml n-Butanol gelöst, mit 106 g Kaliumhydroxid versetzt und 11/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt.
Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 200 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 2100/0,06 Torr.
Beispiel 6 (4aRS,5SR,9bR & -2-Äthyi-7-chlor-5-p-chlorpheoyl- -I ,3,4,4a,S,9b-hexahydro-2H-indeno[1,2-cjpyfldin
Zu einer Suspension von 12,7 g (4aRS,5SR,9bRS > 7- - Chlor - 5 - p - chlorphenyl - 1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H.in.
deno[l,2-c]pyridin und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,3 g Äthylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 1 l/2 Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 200 g Eis gegossen. Die wässrige Phase wird dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, die vereinigten Ätherphasen über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der ölige Rückstand wird in n-Hexan aufgenommen, wobei beim Abkühlen die im Titel genannte Verbindung auskristallisiert. Smp. 75-770.
Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS,SSR, 9bRS)-7-Chlor-5- p.chlorphenyl -1 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- .2H.indeno[l,2.cjpyridin wird wie folgt hergestellt:
Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor -5.p-chlorphenyl- 1,3,4,4a ,5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-in- deno[l,2.clpyridin von Smp. 122-1250 (erhalten analog Beispiel 1) in 300 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzol zutropfen.
Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 380 ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 175-1800/0,01 Torr.
Beispiel 7 (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-J ,3,4,4a,5,9h -hexahydro-2-n- propyl -2H-indeno[l ,2-c] pyrid in
Zu einer Suspension von 12,7 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 - Chlor- 5 - p - chlorphenyl-l,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in- deno[l,2.cjpyridin (Herstellung siehe Beispiel 6) und 8,5 g Natriumkarbonat in 80 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 4,9 g n-Propylbromid in 40 ml Dimethylformamid. Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben. Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung wird mit äthanolischer Schwefelsäure in das Hydrogensulfat übergeführt. Smp.
218-2220.
Beispiel 8 (4aRS,SSR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b- -hexazydro-2-isopropyl-2H-indeno[l ,2-c]pyridin
Zu einer Suspension von 8 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 - Chlor - 5 - p - chlorphenyl -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in- deno[l ,2-c]pyridin (Herstellung siehe Beispiel 6) und 5,7 g Natriumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,1 g Isopropyl bromid in 25 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Ölbad von 1300 erhitzt. Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben.
Der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, wird in n-Hexan aufgenommen, wobei diese beim Abkühlen auskristallisiert. Smp. 116-1180.
Beispiel 9 (4a RS,5SR,9bRS)-2-A llyl-7-chlor-5-p-chlorphenyl -1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydr & H-indeno[1 ,2.c]pyridin
Zu einer Suspension von 8 g (4aRS,5SR,9bRS)-7 - Chlor - 5 - p - chlorphenyl ,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2H-in- deno[l,2-cjpyridin (Herstellung siehe Beispiel 6) und 5,7 g Natriumkarbonat in 50 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 3,1 g Allylbromid in 25 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden im Ölbad von 1300 erhitzt.
Sodann verfährt man wie in Beispiel 6 beschrieben. Der ölige Rückstand wird in Äthylalkohol aufgenommen, wobei die im Titel genannte Verbindung beim Abkühlen auskristallisiert. Smp. 83 - 840.
Beispiel 10 (4aRS,5SR ,9bRS)-2- thyl-1 ,3,4,4a,5,9h-hexahydro-7- -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[I .2-c]pyridin
Zu einer Suspension von 5 g (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4, 4a,5,9b-Hexahydro - 7 - methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[l,2-c]- pyridin und 3,8 g Natriumkarbonat in 35 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2 é Äthylbromid in 20 ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch 45 Minuten im Ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 100 g Eis gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Äther ausgeschüttelt, der Ätherextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.
Der ölige Rückstand wird in wenig Alkohol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt, wobei die im Titel genannte Verbindung als Hydrochlorid auskristallisiert. Smn. 96.so (Zers.).
Das als Ausgangsmaterial verwendete (4aRS,SSR, 9bRS)- l ,3,4,4a.5.9b- Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-in- deno[1 ,2-c]pyridin wird folgendermassen hergestellt: a) Zu 3.5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithium draht in 350 ml abs. Diäthyläther tropft man innert 10
Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42 g 4
Bromtoluol in 350 ml abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch 1% Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf -700 abgekühlt und mit einer Lösung von
26,9 g 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2.7-dimethyl-2H-indeno- [1 ,2-clpyridin-5(4aH)-on in 250 ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.
Dann lässt man die In nentemperatur auf 00 ansteigen. rührt bei dieser
Temperatur noch 4 Stunden. giesst das Reaktions produkt auf 500 g Eis und 500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 2000 ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck ein. Aus Chloroform/Di äthyläther kristallisiert das 1,3,4,4a,5.9b-Hexahydro- -2,7 - dimethyl - 5 - p-tolyl -5(2H)-indeno[1 ,2-c]pyridinol aus. Smp. 210-1210.
b) 30,7 g 1 ,3,4,4a,5,9b.Hexahydro-2,7.dimethyl-5-p.tolyl- -5(2H).indeno[l,2.cipyridinol werden in 200 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss er hitzt. Dann wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus Alkohol/Diäthyläther er hält man das 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p- tolyl -2H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp.
243-2450 (Zers.).
Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydro chlorids zwischen 2 N Natronlauge und Chloroform
Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesium sulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hell gelbes öl.
c) Die Lösung von 26,4 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dime- thyl-5-p.tolyl.2H.indeno[1,2.c]pyridin in 200 ml Eis essig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 400 und 4 Atm.
innerhalb von 42 Stunden hydriert. Nach beendeter
Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das
Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.
Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und drei mal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rück stand wird sodann mit der berechneten Menge ätha nolischer Salzsäure in das (4aRS,5RS,9bRS)-l,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl.5-p-tolyl.2H.indeno[1 .2- -c]pyridin-hydroclilorid übergeführt. Smp. 2520 (Zer setzung).
d) Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol gibt man 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2.7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2 -c]pyridin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18
Stunden in Ölbad von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 300 ml Diäthyläther.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei ver mindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige
Rückstand mit der berechneten Menge äthanolischer
Salzsäure in das (4aRS,SSR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexa- hydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno{l ,2-c]pyridin.
-hydrochlorid übergeführt, das aus Alkohol/Diäthyl äther kristallisiert einen Smp. von 305-3090 (Zers.) besitzt.
e) Zu einer Lösung von 27 g (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1,2- -c]pvridin in 140 ml Benzol lässt man bei Raumtempe ratur eine Lösung von 40 g Chlorameisensäureäthyl ester in 80 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutrop fen. Das Reaktionsgemisch wird sodann 21 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit
100 ml Benzol verdünnt, mit 2 N Salzsäure und mit
Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 200 ml n-Butanol gelöst, mit 90 g Kaliumhydroxid versetzt und 4 Stunden. im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Ab kühlen auf Zimmertemperatur wird mit 300 ml Ben zol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen.
Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösun¯nsmittel abdestilliert und der ölige
Rückstand im Hochvakuum destilliert. Dabei eeht die im Titel genannte Verbindung bei 1930/0,02 Torr über. Hydrogenfumarat aus Äthanol, Smp. 210-2130.
EMI6.1
EMI7.1
EMI8.1
Process for the preparation of new indenopyrl binder derivatives
The invention relates to a process for the production of new (4aRS, SSR, 9bSR) - and (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl-2H - indenof 1, 2- c] pyridines of formula I (see formula sheet), where R1 is a lower alkyl, alkenyl or alkynyl group, R2 is chlorine, bromine, fluorine or a lower alkyl group and R3 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, a lower alkyl , Alkylthio or alkoxy group or trifluoromethyl.
According to the invention, the new indenopyridine derivatives of the formula I are obtained by combining a compound of the formula Ia in which R2 and R3 have the above meaning with a compound of the formula II in which Rl has the above meaning and X stands for the acid residue of a reactive ester , in the presence of an acid-binding agent. Any mixtures of (4aRS, SSR, 9bSR) and (4aRS, SSR, 9bRS) compounds formed by the process can be used according to the invention for the separation into their individual isomers.
Compounds with the basic structure shown in formula IX have at least 3 centers of asymmetry in the tricyclic ring system, namely the carbon atoms in positions 4a, 5 and 9b. Theoretically, at least 4 isomers are therefore possible, which differ in the position of the substituents on the centers of asymmetry.
The nomenclature of R. S.
Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) used: Name position of hydrogen atoms (4aRS, SSR, 9bSR) 4a / 9b trans 4a / 5 trans (4a, RS, SSR, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 trans
The lower alkyl groups symbolized by R1 preferably consist of 1 to 4, in particular 1 to 3, carbon atoms. The lower alkenyl or alkynyl groups symbolized by R1 consist preferably of 3 to 6, in particular 3 to 5, carbon atoms. The lower alkyl or alkoxy and alkylthio groups symbolized by R2 and R3 preferably consist of 1 to 4, in particular 1 to 2, carbon atoms.
The acid addition salts can be prepared from the bases of the formula I in a known manner, and vice versa.
The reaction of the compounds of the formula Ia with a compound of the formula II in which X is in particular halogen or an alkyl or arylsulfonic acid group such as a methane, benzene or p-toluenesulfonic acid group is preferably carried out in an organic solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform or in a lower alcohol such as ethanol, or in a lower ketone such as acetone, or in an aromatic hydrocarbon such as xylene, or in a di (lower) alkylcarboxamide such as dimethylformamide, at elevated temperature, e.g. at the boiling point of the reaction mixture at reflux, and takes about 1 to 5 hours. Alkali metal carbonates such as sodium carbonate or potassium carbonate, or tertiary organic bases such as triethylamine, are suitable as basic condensing agents.
A pure compound of the formula Ia or a mixture of its isomers can be used for the reaction. In the former case a pure compound of the formula I is obtained, in the latter an isomer mixture, which if desired. can be separated in a manner known per se.
The compounds of the formula Ia used as starting materials are new and can be prepared, for example, by mixing a compound of the formula Ib, in which R2 and R, have the above meaning and R11 stands for the methyl or benzyl group, with a chloroformic acid ester of the formula III, in which R4 converts a lower alkyl group, the phenyl or benzyl radical, to the corresponding urethanes of the formula Ic, in which R2, R3 and R4 have the above meanings, and hydrolyzes them under acidic or alkaline conditions.
The reaction of the compounds of the formula Ib with the chloroformic acid esters of the formula III is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. in anhydrous benzene, and at elevated temperature, e.g. carried out at the boiling point of the reaction mixture. The chloroformic acid esters of the formula IIIa, in which R41 is a lower alkyl group, are especially preferred starting materials for this reaction. The urethanes thus obtained can either be purified in a known manner or used directly in the subsequent urethane cleavage.
The COOR4 group can be split off from the urethanes with the aid of acids, e.g. Mineral acids such as hydrochloric acid, or bases, e.g. Alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide, in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. be carried out in a lower alcohol such as n-butanol, preferably at the boiling point of the reaction mixture.
Compounds of the formula Ib can be prepared by cyclizing compounds of the formula IVa, IVb or IVc, in which R11, R2 and R3 have the above meanings, or of mixtures of compounds of the formula IVb and IVc with polyphosphoric acid.
Compounds of the formula Id, in which R11 has the above meaning and R2I stands for lower alkyl, chlorine, bromine or fluorine and both substituents are always the same, can also be prepared by using compounds of the formula IVd in which R11 and R21 have the above meaning Polyphosphoric acid cyclized.
The compounds of the formula IVa, IVb, IVc and IVd used as starting materials can be prepared, for example, by the following processes, which are characterized in that: a) for the preparation of compounds of the formula IVa, a compound of the formula V in which R11 and R2 are above Have meaning with an organometallic
Compound of the formula VIa or VIb, in which R3 has the above
Has meaning and XI stands for chlorine or bromine, reacts in a solvent which is inert under the reaction conditions and hydrolyses the complex formed, or b) for the preparation of compounds of the formula IVb
Compounds of the formula V either with a benzyl - tris - dimethylaminophosphonium halide
Formula VII, where Ra and XI have the above meaning,
or with a benzyl dialkyl phosphonate of
Formula VIIa, wherein Rs has the above meaning, in a solvent inert under the reaction conditions and in the presence of an alkali metal alcohol or an alkali metal amide, or c) for the preparation of compounds of the formula IVc from compounds of the formula IVa or IVd splits off water, or d ) for the preparation of compounds of the formula IVd
Compounds of the formula IVe, in which R1I and R21 have the above meanings, reduced with complex metal hydrides.
When reacting compounds of the formula V with a compound of the formula VIa or IVb according to process a), the solvent which is inert under the reaction conditions is e.g. cyclic or open-chain ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and works preferably at temperatures between 20 and 700. As an organometallic compound of the formula VIa or e.g. Benzylmagnesium bromide or benzyllithium can be used.
In process b) for the preparation of compounds of the formula IVb, solvents which are inert under the reaction conditions can be e.g. aromatic hydrocarbons such as toluene, or cyclic or open-chain ethers such as tetrahydrofuran, or di-lower alkylcarboxamides such as N, N-dimethylformamide, or mixtures thereof can be used. The reaction proceeds in the presence of an alkali metal alcoholate such as e.g. Sodium methylate or potassium tert-butylate or an alkali metal amide such as e.g. Sodium amide.
The dehydrating agent used in process c) is, for example, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, sulfuric acid or phosphoric acid, preferably working at temperatures between 40 and 1200 and allowing the reaction to run for about 1 to 48 hours.
In the preparation of compounds of formula IVd by process d), complex metal hydrides are used as reducing agents, e.g. Lithium aluminum hydride, for example cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, as solvents inert under the reaction conditions, or sodium borohydride, with solvents which are inert under the reaction conditions e.g. lower alcohols or mixtures of lower alcohols with water such as ethanol or ethanol / water can be used.
The compounds of the formula IVe required as starting materials according to the above-mentioned process d) for the preparation of compounds of the formula IVd can be prepared by reacting compounds of the formula VIII, in which R11 has the above meaning, with at least 2 mol of a Grignard compound of the formula VIc, in which R and XI have the above meaning, are prepared in a solvent which is inert under the reaction conditions, followed by hydrolysis.
The compounds of formula V required as starting materials can be prepared by reacting an atropic acid ester correspondingly substituted on the phenyl radical with a 3-aminopropionic acid ester correspondingly substituted on the nitrogen, cyclizing the adduct by treatment with a basic condensing agent and hydrolyzing and decarboxylating the compound obtained .
Insofar as the production of the required starting materials is not described, these are known or can be produced by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The new compounds of the formula I and their acid addition salts have not yet been described in the literature. They are distinguished by interesting pharmacodynamic properties, so they can be used as remedies.
The compounds are serotonin-antagonistically active, as can be seen from the results of the serotonin toxicity test on guinea pigs, the serotonin paw edema test on rats and the like. the influence on the pressor serotonin blood pressure response in dogs. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.05 to 30 mg / kg body weight; If necessary, this dose can be in 2 to 3 parts or as a sustained release form. administered.
For larger mammals, the daily dose is around 1 to 30 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 15 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
The compounds of the formula I and their acid addition salts also show analgesic properties, which are e.g. manifest in the hot-plate test and by inhibiting the phenyl-benzoquinone syndrome in mice. They can therefore be used as analgesics. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of 3 to 30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 100 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 50 mg of the compounds of the formula Ib in addition to solid or liquid carrier substances or diluents.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example I (4aRS, SSR, 9bSR) -2-ethyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexakydro- -7-methyl-S-p -tolyl-2H4ndenoti, 2c-] pyridine
To a suspension of 5.6 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b - hexahydro -7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno- [1,2-c ] pyridine and 4.3 g of sodium carbonate in 40 ml of dimethylformamide, a solution of 2.2 g of ethyl bromide in 20 ml of dimethylformamide is added dropwise at room temperature.
The reaction mixture is then heated in an oil bath of 1300 for 90 minutes, then cooled to room temperature and poured onto 200 ml of sodium chloride solution. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of diethyl ether each time, the ether extract is dried over magnesium sulfate, cleaned with animal charcoal and completely concentrated under reduced pressure. The crystalline residue is dissolved in hot acetonitrile, the compound mentioned in the title crystallizing out on cooling.
97.99O.
The (4aRS, 5SR, 9bSR) -1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p4olyl-2H-indenof 1, 2-c] pyridine used as the starting material is prepared as follows: a ) 7.3 g of magnesium with abs. Tetrahydrofuran is covered and etched with some crystals of iodine. A solution of 51.3 g of p is then added dropwise
Bromotoluene in 100 ml of abs. Tetrahydrofuran increases so quickly that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for 11/2 hours and the resulting Grignard solution at reflux temperature with a solution of 16.9 g of ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-1-methylisonicotinate in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added.
Then that will
The reaction mixture is heated under reflux for a further 1.54 hours, then cooled to 100 and added with stirring to a mixture of 40 g of ammonium chloride, 50 ml of water, 50 g of ice and 500 ml of methylene chloride.
After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted once more with 300 ml of methylene chloride and the combined extracts over
Magnesium sulfate dried and the solvent was distilled off. The oily residue is distilled in a high vacuum, the l-methyl-4-p-toluoyl-3-p-tolylpiperidine passing over at 205-2100C / 0.05 Torr. The compound obtained in crystalline form from diethyl ether / pentane melts at 107-1080.
b) To a solution of 92.1 g of 1-methyl-4-p-toluoyl-3-p- -tolylpiperidine in 600 ml of ethanol is within
A solution of 28.5 g of sodium borohydride in 100 ml of water, stabilized by 6 ml of 5N sodium hydroxide solution, is added dropwise for 30 minutes so that the internal temperature does not exceed 400. Then the reaction mixture
Stirred 51/2 hours at 700, then evaporated to dryness under reduced pressure and the
Residue between 300 ml of water and 300 ml
Chloroform distributed. The organic phase is separated off and the aqueous phase twice with each
100 ml of chloroform extracted.
The combined extracts are dried over magnesium sulfate, the
The solvent is distilled off under reduced pressure and the residue, 4- (a-hydroxy-p-methylben- zyl) -1-methyl-3-p-tolylpiperidine, is recrystallized from diethyl ether / / pentane. M.p. 120-1230.
35 g of 4- (oc-hydroxy-p-methylbenzyl) -1-methyl-3-p-tolylpiperidine are added to 280 g of polyphosphoric acid preheated to 1000 in the course of 5 minutes. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 1300 and then poured onto 200 g of ice. Then it is made alkaline with 5N sodium hydroxide solution and extracted three times with 400 ml of diethyl ether. After washing with water, it is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily residue is distilled in a high vacuum. The (4aRS, SSR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro--2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-cJpyridine goes at 165-1700 / 0.1 torr over. The compound obtained in crystalline form from acetonitrile has a melting point of 106-1070.
To a solution of 19 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a.
5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5 - p-tolyl-2H-indeno [1, 2-c] - pyridine in 150 ml of benzene is allowed to leave a solution of 28 g of ethyl chloroformate in 40 ml of benzene at room temperature Add dropwise for 10 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 3 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 150 ml of n-butanol, 73 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 1 hour. After cooling to 700 ml, it is diluted with 300 ml of benzene and the mixture is washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily residue is distilled in a high vacuum.
The (4aRS, 5SR, 9bSR) - 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl- -5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine at 1940 / 0.01 torr about. The substance obtained in crystalline form from ethanol / water (6: 4) melts at 45-460.
Example 2 (4aRS, 5SR, 9bSR) - 1,3,4,4a, 5, 9b-Hexahydrn-2-i'opropyte- -7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c ] pynoin
To a suspension of 5.6 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1.3, 4.4a, 5.9bHexahydro7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1, 2-cj-pyridine and 4, 3 g of sodium carbonate in 40 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 2.5 g of isopropyl bromide in 20 ml of dimethylformamide at room temperature.
Then proceed as described in Example 1.
M.p. 94-950 from acetonitrile.
Example 3 (4aRS, SSR .9bSR) -2-allyl-1,3,4,4a, 5,9h) -kexahydro-7- -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine
To a suspension of 11.2 g (4aSR, 5SR, 9bSR) -1.3, 4.4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-ca- pyridine and 8.5 g of sodium carbonate in 80 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 4.8 g of allyl bromide in 40 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then refluxed for 2 hours and then worked up as described in Example 1. 103-1050 from acetonitrile.
Example 4 (4aRS, 5SR, 9bSR) -I, 3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-7-methyl -2 + propirty!) - 5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a suspension of 5.6 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4, 4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-cJ Pyridine and 4.3 g of sodium carbonate in 40 ml of chloroform are added dropwise to a solution of 2.4 g of propargyl bromide in 20 ml of chloroform at room temperature. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours, then cooled, diluted with 100 ml of chloroform and washed twice with 50 ml of water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily residue is precipitated from acetonitrile. M.p. 153-1550.
Example 5 (4aRS, SSR, 9bSR) -7-chloro-5-p -chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b- - hexahydro.2-isopropyl-2H-indeno [1 2 -cjpyfldin
To a suspension of 11.9 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -7- - chlorine - 5 - p - chlorophenyl - 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indeno [l, 2- c] pyAdin and 8.3 g of sodium carbonate in 75 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 4.6 g of isopropyl bromide in 35 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then heated in an oil bath at 1300 for 2 hours, then cooled to room temperature and poured onto 500 ml of ice water.
The aqueous phase is extracted three times with 250 ml of benzene each time, the benzene extract is dried over magnesium sulfate and completely concentrated under reduced pressure. The oily residue, the compound named in the title, is dissolved in 30 ml of ethanol, and the calculated amount of methanesulfonic acid is added, the mesylate crystallizing out after the addition of 20 ml of diethyl ether. M.p. 250-2540.
The (4aRS, SSR, 9bSR) -7-chloro-5 - p-chlorophenyl - 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro- -2H-indenofl, 2-cipyridine used as starting material is prepared as follows:
To a solution of 33 g of (4aRS, SSR, 9bSR) -7-chloro -5-pchlorophenyl-l, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indenofl, 2-cjpyridine vom Melting point 112-1140 (obtained analogously to Example 1) in 200 ml of benzene is allowed to add dropwise a solution of 43 g of ethyl chloroformate in 60 ml of benzene at room temperature over the course of 30 minutes.
The reaction mixture is then heated under reflux for 3 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and water and the benzene phase dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in 280 ml of n-butanol with 106 g of potassium hydroxide added and stirred in a 1300 oil bath for 11/2 hours.
After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 200 ml of benzene and the organic phase is washed neutral with water. After drying over magnesium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the compound named in the title, is distilled in a high vacuum. Bp 2100 / 0.06 torr.
Example 6 (4aRS, 5SR, 9bR & -2-Ethyi-7-chloro-5-p -chloropheoyl- -1, 3,4,4a, S, 9b-hexahydro-2H-indeno [1,2-cjpyfldin
To a suspension of 12.7 g (4aRS, 5SR, 9bRS> 7- - chlorine - 5 - p - chlorophenyl - 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H.in.
deno [1,2-c] pyridine and 8.5 g of sodium carbonate in 80 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 4.3 g of ethyl bromide in 40 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then heated for 1 1/2 hours in an oil bath of 1300, then cooled to room temperature and poured onto 200 g of ice. The aqueous phase is extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time, and the combined ether phases are dried over magnesium sulfate and completely concentrated under reduced pressure. The oily residue is taken up in n-hexane, the compound mentioned in the title crystallizing out on cooling. M.p. 75-770.
The (4aRS, SSR, 9bRS) -7-chloro-5-p.chlorophenyl -1 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-.2H.indeno [l, 2.cjpyridine] used as the starting material is as follows manufactured:
To a solution of 48.5 g (4aRS, SSR, 9bRS) -7-chloro -5.p-chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [ 1.2.clpyridine of melting point 122-1250 (obtained analogously to Example 1) in 300 ml of benzene is allowed to add dropwise a solution of 63.5 g of ethyl chloroformate in 80 ml of benzene at room temperature over the course of 30 minutes.
The reaction mixture is then refluxed for 4 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and water, and the benzene phase is dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in 380 ml of n-butanol, 180 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 500 ml of benzene and the organic phase is washed neutral with water. After drying over magnesium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the compound named in the title, is distilled in a high vacuum. Bp 175-1800 / 0.01 torr.
Example 7 (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-J, 3,4,4a, 5,9h -hexahydro-2-n-propyl -2H-indeno [1,2-c] pyrid in
To a suspension of 12.7 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indeno [1,2. cjpyridine (see Example 6 for preparation) and 8.5 g of sodium carbonate in 80 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 4.9 g of n-propyl bromide in 40 ml of dimethylformamide at room temperature. The procedure is then as described in Example 6. The oily residue, the compound named in the title, is converted into the hydrogen sulfate with ethanolic sulfuric acid. M.p.
218-2220.
Example 8 (4aRS, SSR, 9bRS) -7-Chloro-5-p -chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b- -hexazydro-2-isopropyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine
To a suspension of 8 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -7 - chlorine - 5 - p - chlorophenyl -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indeno [l, 2-c] pyridine (for preparation see Example 6) and 5.7 g of sodium carbonate in 50 ml of dimethylformamide, a solution of 3.1 g of isopropyl bromide in 25 ml of dimethylformamide is added dropwise at room temperature. The reaction mixture is then heated in a 1300 oil bath for 2 hours. The procedure is then as described in Example 6.
The oily residue, the compound named in the title, is taken up in n-hexane, which crystallizes out on cooling. 116-1180.
Example 9 (4a RS, 5SR, 9bRS) -2-Allyl-7-chloro-5-p-chlorophenyl -1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydr & H-indeno [1, 2.c] pyridine
To a suspension of 8 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chlorine-5-p-chlorophenyl, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indeno [1,2-cjpyridine (for preparation see Example 6) and 5.7 g of sodium carbonate in 50 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 3.1 g of allyl bromide in 25 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then heated in a 1300 oil bath for 2 hours.
The procedure is then as described in Example 6. The oily residue is taken up in ethyl alcohol, the compound mentioned in the title crystallizing out on cooling. 83-840.
Example 10 (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-ethyl-1, 3,4,4a, 5,9h-hexahydro-7- -methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [I, 2-c] pyridine
To a suspension of 5 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4, 4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] -pyridine and 3.8 g of sodium carbonate in 35 ml of dimethylformamide, a solution of 2 é ethyl bromide in 20 ml of dimethylformamide is added dropwise at room temperature. The reaction mixture is then heated in an oil bath of 1300 for 45 minutes, then cooled to room temperature and poured onto 100 g of ice. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of ether each time, the ether extract is dried over magnesium sulphate, cleaned with animal charcoal and completely concentrated under reduced pressure.
The oily residue is dissolved in a little alcohol and the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid is added, the compound mentioned in the title crystallizing out as the hydrochloride. Smn. 96.so (decomp.).
The (4aRS, SSR, 9bRS) -1, 3,4,4a.5.9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine used as the starting material is as follows produced: a) To 3.5 g lithium wire cut into small pieces in 350 ml abs. Diethyl ether is added dropwise within 10
A solution of 42 g 4 minutes under nitrogen
Bromotoluene in 350 ml of abs. Diethyl ether. The mixture is then refluxed for 1% hours, then cooled to -700 and treated with a solution of
26.9 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno- [1,2-clpyridin-5 (4aH) -one in 250 ml of abs. Diethyl ether added within 30 minutes.
Then the internal temperature is allowed to rise to 00. stirs at this
Temperature another 4 hours. the reaction product is poured onto 500 g of ice and 500 g of water, the aqueous phase is extracted with 2000 ml of chloroform, the extract is dried over magnesium sulfate and concentrated under reduced pressure. The 1,3,4,4a, 5.9b-hexahydro- -2,7-dimethyl-5-p-tolyl -5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol crystallizes from chloroform / diethyl ether. M.p. 210-1210.
b) 30.7 g of 1, 3,4,4a, 5,9b.Hexahydro-2,7.dimethyl-5-p.tolyl- -5 (2H) .indeno [l, 2.cipyridinol are in 200 ml of 2 , 5 N methanolic hydrochloric acid is heated under reflux for 2 hours. Then the solution is completely concentrated under reduced pressure. From alcohol / diethyl ether he keeps the 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl -2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride of mp.
243-2450 (dec.).
The free base is obtained by distributing the hydrochloride between 2N sodium hydroxide solution and chloroform
Dry the chloroform extract over magnesium sulfate and concentrate under reduced pressure as a pale yellow oil.
c) The solution of 26.4 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p.tolyl.2H.indeno [1,2.c] pyridine in 200 ml of glacial acetic acid becomes with 0.6 g of platinum oxide at 400 and 4 atm.
hydrogenated within 42 hours. After finished
Reduction is filtered off from the catalyst and that
The filtrate was completely concentrated under reduced pressure.
The residue is taken up in 300 ml of water, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined ether extracts are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and the
Solvent completely distilled off. The oily residue is then mixed with the calculated amount of ethereal hydrochloric acid into (4aRS, 5RS, 9bRS) -l, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl.5-p-tolyl.2H .indeno [1 .2- -c] pyridine hydrochloride converted. M.p. 2520 (decomposition).
d) To a solution of 48 g of potassium hydroxide in 120 ml of n-butanol are added 12 g of (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl -2H-indeno [1,2 -c] pyridine hydrochloride and heated the mixture 18
Hours in an oil bath of 1500. The cooled mixture is then poured onto ice water and the aqueous phase is extracted three times with 300 ml of diethyl ether each time.
After drying over magnesium sulfate, it is completely concentrated under reduced pressure and the oily
Residue with the calculated amount of ethanol
Hydrochloric acid into the (4aRS, SSR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexa-hydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno {1,2-c] pyridine .
-hydrochloride, which crystallizes from alcohol / diethyl ether has a melting point of 305-3090 (decomp.).
e) To a solution of 27 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2- -c] pvridine in 140 ml of benzene is allowed to drop a solution of 40 g of ethyl chloroformate in 80 ml of benzene within 10 minutes at room temperature. The reaction mixture is then refluxed for 21 hours, then cooled to 200, with
100 ml of benzene diluted with 2N hydrochloric acid and with
Washed water and dried over magnesium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 200 ml of n-butanol, 90 g of potassium hydroxide are added and the mixture is carried out for 4 hours. stirred in an oil bath of 1300. After cooling to room temperature, it is diluted with 300 ml of benzene and the mixture is washed neutral with water.
After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily one
The residue is distilled in a high vacuum. The connection named in the title eights over at 1930 / 0.02 Torr. Hydrogen fumarate from ethanol, m.p. 210-2130.
EMI6.1
EMI7.1
EMI8.1