Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)-, (4aRS,SSR,9bRS)- und (4aRS, SRS,9bRS) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl - 2H - inde no[1,2-cjpyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rt für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe. Fluor, Brom oder Chlor und R2, RQ und R. je für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom, Chlor, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Trifluormethylgruppe stehen, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Verbindungen mit dem durch die Formel IX wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a,5 und 9b. Es sind daher theoretisch 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Wasserstoffatome an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S.
Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78 1 413 (1966) verwendet.
Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,SRS,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridinderivaten der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und die die gleiche Konfiguration wie das gewünschte Endprodukt der Formel I besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R3 und R, obige Bedeutung haben und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man ausgehend von einheitlichen Verbindungen der Formel II einheitliche Verbindungen der Formel I.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Eine Verbindung der Formel II wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid, wie Dimethylformamid, oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem Keton wie Aceton, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur zwischen 60 bis 1500 mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt, wobei die Reaktion 1/2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden dauert. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ein niederes tertiäres Alkylamin, wie Triäthylamin, oder ein Äquivalent der Verbindung der Formel II im Überschuss verwendet werden.
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 2, die durch R2, R5 und R. symbolisierten niederen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und R5 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, durch Umsetzen mit einem Ester der Chlorameisensäure der Formel IV, worin Rr eine niedere Alkylgruppe, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, in das entsprechende Urethan überführt und die entstandenen Urethane darauffolgend hydrolysiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel IIa mit den Chlorameisensäureestern der Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel IVa, worin R61 für eine niedere Alkylgruppe steht, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar.
Die so erhaltenen Urethane können entweder in bekannter Weise gereinigt oder direkt in der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der COOR6-Gruppe von den Urethanen kann mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bei der Hydrolyse mit Alkalimetallhydroxiden können dabei (4aRS,SRS,9bRS)-Verbindungen ganz oder teilweise in (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen umgelagert werden.
Verbindungen der Formel IIa können erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel V, worin R1, R2 und P, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, Verbin dungen der Formel Va, worin Rl und R5 obige Be deutung besitzen, cyclisiert, oder c) zur Herstellung von (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen der Formel IIa Verbindungen der Formel VI, worin
R1, R und R, obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder d) zur Herstellung von (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen der Formel IIa (4aRS,SRS,9bRS)-Verbindungen der
Formel Ha in alkalischem Medium erhitzt.
Bei Verfahren a) und b) entstehen hauptsächlich (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindun- gen, wobei das Isomerenverhältnis von den Substituenten R1 und R abhängt.
Die Cyclisierung nach Verfahren a) und b) wird mit Polyphosphorsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, während 1 bis 24 Stunden bei 80 - 1500 durchgeführt.
Ein zur Herstellung der Verbindungen der Formel V eingesetztes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII oder VIlla, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X' für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den so erhaltenen Komplex hydrolysiert.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII oder Villa verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und 700. Als metallorganische Verbindung der Formel VIII bzw. VIIIa kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten 2-Phenylacrylsäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Verbindungen der Formel Va können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel X, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Xylol einer Verbindung der Formel VIIIb, worin R1 und X' obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, das Realc- tionsprodukt hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin 1t1 und R5 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen serotoninantagonistische Wirkung, wie die Ergebnisse des Serotonintoxizitätstests am Meer schweinchen zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 20mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, wie sich durch den Versuch der ADP-induzierten Plättchenaggregation in vitro zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewiclat erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200mg der Verbindungen der Fonnel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneifonn mit pharmakologisch indifferenten Ililfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Be.spiel 1 (4aRS.SSR,9bSR)-I,3,4,4a,5,9b-Hexaliydrn-7-inetliyl- -2-phenacyl-5-p-tolyl-2H-indeazo[1,2-clpyridin
Zu einer Suspension von 14,4g (4aRS,5SR,9b5R)- - 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl - 2H - indeno [1,2-c]pyridin und 10,9 g Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,9 g Phenacylchlorid in 50ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemiscn 2 Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500g Eis gegossen.
Die wässrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach Abkühlen im Eiskasten kristallisiert die im Titel genannte Verbindung aus. Smp.
85 - 860.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 17): Bsp. R, R2 R3 R4 Konfiguration phys. chem.Konst.
2 C1 4-C1 H H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 95- 100
3 C1 4-Cl H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 190-1910
4 H H 4-Br H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 138 - 1390
5 H H 4-Cl H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 147 - 1480
6 H H 2-C1 5-C1 4aRS,SSR,9bSR Smp. 128 - 1290
7 H H 2-CH3 H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 106- 1070
8 H H 3-CH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 121 - 1230
9 H H 4-CH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 127 - 1290 10 H H 3-OCH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp.
112-114 11 H H 4-OCH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 108 - 1100 12 H H H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d Hydrochlorids
237 - 2400 (Zers.) 13 H H H H 4aRS,SSR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 193 - 1960 (Zers.) 14 CH3 4-CH3 H H 4aRS,SSR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats
1850 (Zers.) 15 Cl 4-C1 4-OCH3 H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 197-2020 (Zers.) 16 C1 4-C1 3-CH3 H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 192- 1940 (Zers.) 17 Cl 4-C1 3-OCH3 4-OCH3 4aRS,5SR,9bRS Smp. d.
Hydrogenfumarats
210-212 (Zers.)
Beispiel 18 (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-phenacyl- -5-phenyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyndin
Zur Lösung von 10,0 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,- 9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin in 75 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 8,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und erwärmt das Gemisch auf 1000.
Bei dieser Temperatur gibt man portionenweise 12,4g Phenacylchlorid innerhalb von 2 Stunden zu, rührt noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur weiter, kühlt auf 200 ab und giesst das Reaktionsgemisch in 200 ml 20%ige Kochsalzlösung ein. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird nun in 100 ml Äthanol gelöst, die erhaltene Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit 10ml Äther versetzt. Nach Stehen bei 0 filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 250 - 2550.
Dieses Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid suspendiert, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Lösung noch 2mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei das (4aRS,5SR,9bSR) - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-phenacyl-5- -phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 103,5-1050 erhalten wird.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 19 (4aRS,SSR,91wSR)-1 ,3,4)4u,5,9b-Hexaliydro-7-metllyl - -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (fir Beispiel 1)
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro - 2,7 - dimethyl - 5 - p-tolyl-2H- indeno [1,2-elpyndin in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und init Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 150ml n Butanol gelöst, mit 73g Kaliumhydroxid versetzt und 11/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf 700 wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei geht die im Titel genannte Verbindung bei 1940/0,01 Torr über. Die aus Äthanol/Wasser (6 : 4) kristallin erhaltene Substanz schmilzt bei 45 - 460.
Analog wie in Beispiel 19 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 20 - 23): Bsp. R, R2 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
20 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bSR Sdp. 2100 / 0,06 Torr 2 21 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bRS Sdp. 175 - 1800 / 0,01 Torr 3, 15
16, 17 22 CH3 4-CH3 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 210-2130 14 23 H H 4aRS,5SR,9bSR Smp. d. Hydrochlorids 4-11 u. 18 292.2940
Beispiel 24 (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl- -2H-indeno[1 2 -cpyndin (für Beispiel 12)
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60 mol Benzol tropft man während % Stunde bei 70 bis 750 die Lösung von 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- Hexahydro - 2- methyl-5-phenyl - 2H - indenof l ,2-c]- pyridin in 120ml abs. Benzol.
Dann kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS,SRS,9bRS) - 1 ,3,4,4a,5,9b - Hexahy- dro - 2 - methyl-5 - phenyl-2H-indeno[1,2-capyridin -hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. Das zurückbleibende ölige, rohe (4aRS,SRS,9bRS)-2-Äthoxycarbonyl- -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl - 2H - indeno[1 ,2-c]pyr- idin wird mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid des (4aRS,5RS, 9bRS) -1 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2- -c]pyridins kristallisiert.
Es wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 230- 2320 unter Zersetzung.
Analog wie in Beispiel 24 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel II erhalten werden (Beispiel 25): Besp. Rl R2 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
25 H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 13
287- 2890 (Zers.)
Beispiel 26 (daRS,55R ,9bSR)-1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl- -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (für Beispiel 19)
Zu 280g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(c-Hydroxy- -p-methylbenzyl)- 1 -methyl-3-p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. (4aRS,5SR,9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro -2,7- dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyr- idin geht bei 165- 1700/0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einem Smp.
von 106.1070.
Analog wie in Beispiel 26 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel IIa erhalten werden (Beispiel 27): Bsp. R, R2 R5 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
27 H H CH3 4aRS,5SR,9bSR Schmelzpunkt 830 23
Beispiel 28 (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5- -phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (für Beispiele 24 u. 29)
Die Lösung von 30g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-methyl -5-phenyl-2H-indenoC1.2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird 20 Stunden bei 400 mit Platinoxid-Katalysator und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 atü geschüt telt. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesium sulfat und dampft sie ein.
Die zurückbleibende Base wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a.- 5,9b- Hexahydro-2.methyl-5-phenyl.2H.indeno[1 ,2-c]pyr- idin-hydrochlorid kristallisiert. Smp. nach Umkristallisation aus Isopropanol 270 - 2720 (Zers.).
Beispiel 29 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5.
-phenyl-2H-ürdeno[1 ,2-c]pyridin (für Beispiel 25)
10 g (4aRS,5RS,9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro-2- -methyl -5 - phenyl- 211 - indeno[1,2.c]pyridin werden mit einer Lösung von 80g Kaliumhydroxid in 200ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man auf 1000ml Wasser, schüttelt zweimal mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS, 5SR, 9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro-2-methyl-5 -phenyl - 211 - indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid kristallisiert.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol bei 287 - 2890 unter Zersetzung.
Beispiel 30 (4aRS,SSR,9bSR) -7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1 ,3,4,4a,-
5,9b-hexahydro-2-methyl-2H4iideno[1 ,2-c]pyridin (für Beispiel 20)
Zu 800g auf 1100 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionsweise 100 g 4 - (p - Chlor- sc-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl- 1 -methyl- piperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die FIauptfraktion bei 195 - 2000/0,01 Torr als öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95 - 1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp.
224 - 2250 und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels das (4aRS,5SR,9bSR)-7-Chlor-5-p-clllorl?ke- nyl - 1 ,3,4,4a,5,9b - hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]- pyridin, welches, aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112 bis 1140 schmilzt.
Beispiel 31 (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1 3,44a,- 5,9b-hexsrhydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin (für Bsp. 21)
Man verfährt wie in Beispiel 30 beschrieben. Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b- hexahydro-2-methyl-2H-indeno[l,2- -c]pyridin vom Smp. 122 - 1250 erhalten wird.
Beispiel 32 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7- -dimethyl-5-p-tolyl-2H-inderro[1,2-c]pyridin (für Bsp. 22)
Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol man 12g (4aRS,5RS,9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b -Hexahydro 2,7- dimethyl-5-p.tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyr- idin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden im ölbad von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 200 ml Diäthyläther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.
Das aus Alkohol/Diäthyläther erhaltene (4aRS,5SR,9bRS) - 1,3 ,4,4a'5,9b - Hexahydro-2,7 -dimethyl-5-p-tolyl-2H-indenoC1,2-c]pyridin-hydrochlorid besitzt einen Smp. von 305 - 3090 (Zers.).
Beispiel 33 4.(z.Hydrnxy.p-methyibenzyl) -1-methyl-3-p- -tolylpiperidin (für Beispiel 26) a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9g 1,2,3,6-Tetrahydro-l -methylisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 11,4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50ml Wasser, 50g Eis und 500ml Methylenchlorid eingetragen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Phase noch dreimal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-Methyl-4-p -toluoyl-3-p-tolylpiperidin bei 205 - 2100/0,05 Torr übergeht. Die aus Diäthyläther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei 107 - 1080.
b) Zu einer Lösung von 92,1 g 1-Methyl-4-p-toluoyl -3-p-tolylpiperidin in 600 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 28,5 g Natriumborhydrid in 100ml Wasser, stabilisiert durch 6 mol 5 N Natronlauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch 51/ Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen 300ml Wasser und 300ml Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 100ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(a- -Hydroxy-p-methylbenzyl)- 1 -methyl -3- p - tolylpiperidin, aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Smp. 120 bis 1230.
Analog wie in Beispiel 33 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel Va hergestellt werden (Bsp. 34 und 35):
Beispiel 34 (für Beispiele 30 und 31) a) 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-c/llorpllenyl-l-methylpiperidin,
Smp. 118-1200.
b) 4-('i.-Hydrnxy-p-chlorbenzyl)-3-p-chlorphenyl-1-me- thylpiperidin, Smp. 140- 1420.
Beispiel 35 (für Beispiel 27) a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiprridin, Sdp. 165 bis
1800/0,05 Torr.
b) 4-(ct-Hydroxybenzyl)-l-metZzyl-3-pllenylpiperidin,
Smp. 153- 1570.
Beispiel 36 (4aRS,5RS,9bRS) -13 ,4,4a,5,9b -Hexahydro-2 ,7 -di'nethyl-5-p-tolyl-2H4ndeno[1,2-clpy4din (für Beispiel 32)
Zu 3,5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 350ml abs. Diäthyläther tropft man innerhalb 10 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42g 4 Bromtoluol in 350ml abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch 1% Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf - 700 abgekühlt und mit einer Lösung von 26,9 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno[1,2- -c]pyridin-5(4aH)-on in 250ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.
Dann lässt man die Innentemperatur auf 0 ansteigen, rührt bei dieser Temperatur noch 4 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf 1500 g Eis und 1500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 6000ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Aus Chloroform/Diäthyläther kristallisiert das 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexa- hydro - 2,7 - dimethyl-5-p-tolyl-5 (2H)-indeno[1,2-c]pyridi- nolaus.Smp.210-2120.
b) 30,7 g 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p- -tolyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol werden in 200 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus Alkohol/Diäthyläther erhält man das 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H- -indenorl,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 243 - 2450 (Zers.).
Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydrochlorids zwischen 2 N Natronlauge und Chloroform, Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hellgelbes Ö1.
c) Die Lösung von 26,4 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-di methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 400 und 4 Atm. innerhalb von 42 Stunden hydriert. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 300ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 2520 (Zersetzung).
Beispiel 37 (4aRS,5SR,9bSR%1 ,3,4,4a,5,9h-Hexahydro-2-inethyl- -5-phenyl-2H-indeno[1 ,2-c3pyridin (für Beispiel 23) a) 4-Benzyl-1-rnethyl-3-phenyl-piperili?wl-4
Man überschichtet 15,6 g Magnesium mit 120 ml abs. Äther, gibt einen Kristall Jod und etwa 5 ml einer Lösung von 81,4g Benzylbromid in 400ml abs. Äther zu und erwärmt, bis die Reaktion einsetzt. Hierauf tropft man den Rest der obigen Benzylbromidlösung so rasch zu, dass die Lösung ständig siedet, und erhitzt anschliessend noch 4 Stunden am Rückfluss.
Zu dieser Benzylmagnesiumbromidlösung tropft man bei 100 unter gutem Rühren innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 61,6 g 1-Methyl-3-phenyl-piperidon-4 in 300 ml abs. Äther, rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Hierauf giesst man es unter Rühren in eine Lösung von 240g Ammoniumchlorid in 1500ml Eiswasser, filtriert das Ganze durch Diatomeenerde, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wässerige Lösung nochmals mit Äther aus. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert das 4-Ben zyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 aus Hexan. Smp.
102- 1040.
b) (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-2-rne- thyl-5-phenyl-2H-indweno[l ,l-c]pyridin
Ein Gemisch von 200 g Polyphosphorsäure und 200 ml Xylol wird auf 1300 vorgeheizt und innerhalb von 30 Minuten unter starkem Rühren mit einer Lösung von 19 g 4-Benzyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 in 40 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei 1300 gerührt, auf 900 abgekühlt und auf 600 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht den wässrigen Teil einmal mit Äther und sättigt ihn mit Kaliumcarbonat. Die basische wässerige Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das (4aRS,5SR,9bSR)- - 1,3 ,4,4a,5,9b- Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H - indeno [1,2-c]pyridin bei 150 - 1550/0,3 Torr als öl übergeht.
Smp. 82 - 830 (a(us Hexan).
EMI7.1
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Process for the preparation of new indenopyridine derivatives
The invention relates to a method for producing new (4aRS, 5SR, 9bSR) -, (4aRS, SSR, 9bRS) - and (4aRS, SRS, 9bRS) 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl - 2H - inde no [1,2-pyridines of the formula I (see formula sheet), in which Rt is hydrogen, a lower alkyl group. Fluorine, bromine or chlorine and R2, RQ and R. each stand for hydrogen, a lower alkyl group, fluorine, bromine, chlorine, a lower alkoxy, lower alkylthio or trifluoromethyl group, and their acid addition salts.
Compounds with the basic structure represented by the formula IX have 3 centers of asymmetry in the tricyclic ring system, specifically the carbon atoms in positions 4a, 5 and 9b. Theoretically 4 isomers are therefore possible, which differ in the position of the hydrogen atoms at the centers of asymmetry.
The nomenclature of R. S.
Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog: Angewandte Chemie 78 1 413 (1966) used.
Designation Position of the hydrogen atoms (4aRS, 5SR, 9bSR) 4a / 9b trans 4a / 5 trans (4aRS, 5SR, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 trans (4aRS, SRS, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 cis
According to the invention, the new indenopyridine derivatives of the formula I are obtained by combining a compound of the formula II, in which R1 and R have the above meaning and which has the same configuration as the desired end product of the formula I, with a compound of the formula III, in which R3 and R, have the above meaning and X stands for the acid residue of a reactive ester, is reacted in a solvent which is inert under the reaction conditions in the presence of a basic condensing agent.
The process according to the invention gives, starting from uniform compounds of formula II, uniform compounds of formula I.
The invention is explained in more detail below:
A compound of formula II is dissolved in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g.
in a di (lower) alkylcarboxamide, such as dimethylformamide, or in a lower alcohol such as ethanol, or in a chlorinated hydrocarbon such as chloroform, or in a ketone such as acetone, in the presence of a basic condensing agent, advantageously at an elevated temperature between 60 to 1500 with a Compound of formula III reacted, the reaction taking 1/2 to 24 hours, preferably 1 to 4 hours. As a basic condensing agent e.g. an alkali metal carbonate, such as sodium or potassium carbonate, or a lower tertiary alkylamine, such as triethylamine, or an equivalent of the compound of the formula II can be used in excess.
The lower alkyl groups symbolized by R1 preferably have 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 to 2, the lower alkyl, alkoxy and alkylthio groups symbolized by R2, R5 and R. preferably have 1 to 4, in particular 1 to 2 carbon atoms.
A process for the preparation of the compounds of the formula II is characterized in that a compound of the formula IIa, in which R1 and R have the above meaning and R5 stands for the methyl or benzyl group, by reaction with an ester of chloroformic acid of the formula IV, in which Rr denotes a lower alkyl group, a phenyl or benzyl radical, converted into the corresponding urethane and the urethanes formed are subsequently hydrolyzed.
The reaction of the compounds of the formula IIa with the chloroformic acid esters of the formula IV is preferably carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. carried out in anhydrous benzene, and at the boiling point of the reaction mixture. The chloroformic acid esters of the formula IVa, in which R61 stands for a lower alkyl group, are especially preferred starting materials for this reaction.
The urethanes obtained in this way can either be purified in a known manner or used directly in the subsequent urethane cleavage.
The cleavage of the COOR6 group from the urethanes can be carried out with the aid of acids, e.g. Mineral acids such as hydrochloric acid or bases, e.g. Alkali metal hydroxides such as potassium or sodium hydroxide, are carried out in a lower alcohol such as n-butanol, preferably at the boiling point of the reaction mixture. During hydrolysis with alkali metal hydroxides, (4aRS, SRS, 9bRS) compounds can be completely or partially rearranged into (4aRS, SSR, 9bRS) compounds.
Compounds of the formula IIa can be obtained by cyclizing a) compounds of the formula V, in which R1, R2 and P, have the above meaning, or b) for the preparation of compounds of the formula IIb, in which R1 and R have the above meaning, connection compounds of the formula Va, in which Rl and R5 have the above meaning, cyclized, or c) for the preparation of (4aRS, 5RS, 9bRS) compounds of the formula IIa compounds of the formula VI, in which
R1, R and R, have the above meaning, reduced, or d) for the preparation of (4aRS, SSR, 9bRS) compounds of the formula IIa (4aRS, SRS, 9bRS) compounds of the
Formula Ha heated in an alkaline medium.
Processes a) and b) mainly result in (4aRS, 5SR, 9bSR) and (4aRS, SSR, 9bRS) compounds, the isomer ratio depending on the substituents R1 and R.
The cyclization according to processes a) and b) is carried out with polyphosphoric acid, if appropriate in the presence of a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. a cyclic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or tetralin, carried out for 1 to 24 hours at 80-1500.
A method used to prepare the compounds of the formula V is characterized in that a compound of the formula VII, in which R1 and R5 have the above meaning, with an organometallic compound of the formula VIII or VIlla, in which R2 has the above meaning and X 'is chlorine or bromine, allowed to react in a solvent which is inert under the reaction conditions and hydrolyzed the complex thus obtained.
When reacting compounds of the formula VII with a compound of the formula VIII or Villa, the solvent used which is inert under the reaction conditions is e.g. cyclic or open-chain ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and works preferably at temperatures between 200 and 700. The organometallic compound of the formula VIII or VIIIa can e.g. Benzylmagnesium bromide or benzyllithium can be used.
The compounds of formula VII can be prepared by reacting a 2-phenylacrylic acid ester correspondingly substituted on the phenyl radical with a 3-aminopropionic acid ester correspondingly substituted on the nitrogen, cyclizing the adduct by treatment with a basic condensing agent and hydrolyzing and decarboxylating the compound obtained.
Compounds of the formula Va can be obtained by reacting a compound of the formula X, in which R5 has the above meaning, with at least 2 xylene of a compound of the formula VIIIb, in which R1 and X 'have the above meaning, in a solvent which is inert under the reaction conditions, the reaction product is hydrolyzed and the compounds of the formula XI thus obtained, in which 1t1 and R5 have the above meaning, reduced.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
They have a serotonin antagonistic effect, as the results of the serotonin toxicity test on the sea pig show. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.5 to 20 mg / kg body weight. If necessary, this dose can be administered in 2 to 3 parts or as a sustained release form.
For larger mammals, the daily dose is around 1 to 30 mg. For oral administration, the partial doses contain about 0.3 to 15 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
Furthermore, they show an inhibition of platelet aggregation, as can be shown by the experiment of ADP-induced platelet aggregation in vitro. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained in test animals at a dose of 0.5 to 10 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2 to 3 portions or as a sustained-release form. For larger mammals, the daily dose is around 10 to 400 mg. For oral applications, the partial doses contain about 3 to 200 mg of the compounds of formula I in addition to solid or liquid carrier substances.
The compounds of the formula I or their physiologically tolerable acid addition salts can be administered as medicaments alone or in a suitable medicament with pharmacologically indifferent auxiliaries.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 (4aRS.SSR, 9bSR) -I, 3,4,4a, 5,9b-Hexaliydrn-7-ethyl-2-phenacyl-5-p-tolyl-2H-indeazo [1,2-clpyridine
To a suspension of 14.4g (4aRS, 5SR, 9b5R) - - 1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl - 2H - indeno [1,2-c] pyridine and 10.9 g of sodium carbonate in 100 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 7.9 g of phenacyl chloride in 50 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then heated in an oil bath of 1300 for 2 hours, then cooled to room temperature and poured onto 500 g of ice.
The aqueous phase is extracted three times with 500 ml of diethyl ether each time, the ether phase is washed with water, dried over magnesium sulphate, cleaned with animal charcoal and concentrated under reduced pressure to a volume of about 200 ml. After cooling in an ice chest, the compound mentioned in the title crystallizes out. M.p.
85-860.
The following compounds of the formula I can also be obtained analogously as described in Example 1 (Examples 2 to 17): Ex. R, R2 R3 R4 configuration phys. Chem. Const.
2 C1 4-C1 H H 4aRS, SSR, 9bSR m.p. 95-100
3 C1 4-Cl H H 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. Hydrogen Fumarate 190-1910
4 H H 4-Br H 4aRS, 5SR, 9bSR m.p. 138-1390
5 H H 4-Cl H 4aRS, 5SR, 9bSR m.p. 147-1480
6 H H 2-C1 5-C1 4aRS, SSR, 9bSR m.p. 128-1290
7 H H 2 -CH 3 H 4aRS, 5SR, 9bSR m.p. 106-1070
8 H H 3-CH3 H 4aRS, SSR, 9bSR m.p. 121-1230
9 H H 4-CH3 H 4aRS, SSR, 9bSR m.p. 127-1290 10 H H 3-OCH3 H 4aRS, SSR, 9bSR m.p.
112-114 11 H H 4-OCH3 H 4aRS, SSR, 9bSR m.p. 108-1100 12 H H H H 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. d hydrochloride
237-2400 (dec.) 13 H H H H 4aRS, SSR, 9bRS m.p. Hydrogen fumarate 193-1960 (decomp.) 14 CH3 4-CH3 H H 4aRS, SSR, 9bRS m.p. Hydrogen fumarate
1850 (dec.) 15 Cl 4-C1 4-OCH3 H 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. Hydrogen Fumarate 197-2020 (dec.) 16 C1 4-C1 3-CH3 H 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. Hydrogen Fumarate 192-1940 (dec.) 17 Cl 4-C1 3-OCH3 4-OCH3 4aRS, 5SR, 9bRS m.p.
Hydrogen fumarate
210-212 (decomp.)
Example 18 (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2-phenacyl--5-phenyl-2H-indeno [1, 2-c] pyndine
To dissolve 10.0 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5, - 9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine in 75 ml of N, 8.5 g of anhydrous sodium carbonate are added to N-dimethylformamide and the mixture is heated to 1000.
At this temperature, 12.4 g of phenacyl chloride are added in portions over the course of 2 hours, the mixture is stirred for a further 30 minutes at the same temperature, cooled to 200 and the reaction mixture is poured into 200 ml of 20% sodium chloride solution. The precipitated product is extracted with methylene chloride, the organic solution is washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The oily residue is then dissolved in 100 ml of ethanol, the solution obtained is adjusted to pH 3 with ethanolic hydrochloric acid and treated with 10 ml of ether. After standing at 0, the precipitated hydrochloride of the compound mentioned in the title and having a melting point of 250-2550 is filtered off.
This hydrochloride is suspended in 100 ml of water and 300 ml of methylene chloride, made alkaline with sodium hydroxide solution, the organic phase is separated off and the aqueous solution is extracted twice with methylene chloride. The combined extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is evaporated off under reduced pressure. The residue is crystallized from ethanol, the (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-phenacyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine of m.p. 103.5-1050.
The compounds required as starting materials can be obtained as follows:
Example 19 (4aRS, SSR, 91wSR) -1, 3,4) 4u, 5,9b-Hexaliydro-7-methyllyl - -5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine (for Example 1 )
To a solution of 19 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-elpyndine in A solution of 28 g of ethyl chloroformate in 40 ml of benzene is added dropwise over 10 minutes at room temperature to 150 ml of benzene.
The reaction mixture is then refluxed for 3 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and with water and dried over sodium sulfate. After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in 150 ml of n butanol, 73 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 11/2 hours. After cooling to 700 ml, it is diluted with 300 ml of benzene and the mixture is washed neutral with water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is distilled off. The compound mentioned in the title goes over at 1940 / 0.01 Torr. The substance obtained in crystalline form from ethanol / water (6: 4) melts at 45-460.
The following compounds of the formula II can also be obtained analogously to that described in Example 19 (Examples 20-23): Ex. R, R2 configuration phys. Chem. Const. for example
20 Cl 4-Cl 4aRS, 5SR, 9bSR b.p. 2100 / 0.06 torr 2 21 Cl 4-Cl 4aRS, 5SR, 9bRS b.p. 175-1800 / 0.01 torr 3.15
16, 17 22 CH3 4-CH3 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. Hydrogen Fumarate 210-2130 14 23 H H 4aRS, 5SR, 9bSR m.p. Hydrochloride 4-11 u. 18 292.2940
Example 24 (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-5-phenyl- -2H-indeno [1 2 -cpyndine (for example 12)
To the solution of 15 g of ethyl chloroformate in 60 mol of benzene, the solution of 12 g (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2- methyl- is added dropwise for% hour at 70 to 750 5-phenyl - 2H - indenof l, 2-c] - pyridine in 120ml abs. Benzene.
Then it is boiled under reflux for 21/2 hours, cooled, some precipitated (4aRS, SRS, 9bRS) - 1, 3,4,4a, 5,9b - hexahydro - 2 - methyl-5 - phenyl-2H- indeno [1,2-capyridine hydrochloride and the filtrate evaporated. The remaining oily, crude (4aRS, SRS, 9bRS) -2-ethoxycarbonyl--1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine becomes with a mixture of 75 ml of glacial acetic acid and 75 ml of conc. Hydrochloric acid refluxed for 16 hours. Then it is evaporated to dryness in vacuo, the residue is dissolved in a little isopropanol and ether is added, whereupon the hydrochloride of (4aRS, 5RS, 9bRS) -1 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-5-phenyl -2H-indeno [1,2- -c] pyridine crystallized.
It is recrystallized from isopropanol / ether and then melts at 230-2320 with decomposition.
The following compound of the formula II can also be obtained analogously to that described in Example 24 (Example 25): Besp. Rl R2 configuration phys. Chem. Const. for example
25 H H 4aRS, 5SR, 9bRS m.p. Hydrochloride 13
287-2890 (decomp.)
Example 26 (daRS, 55R, 9bSR) -1, 3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl--5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine (for Example 19)
35 g of 4- (c-hydroxy-p-methylbenzyl) -1-methyl-3-p-tolylpiperidine are added to 280 g of polyphosphoric acid preheated to 1000 within 5 minutes. The reaction mixture is then stirred for 30 minutes at 1300 and then poured onto 200 g of ice. It is then made alkaline with 5 N sodium hydroxide solution and extracted three times with 400 ml of diethyl ether.
After washing with water, it is dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off and the oily residue is distilled in a high vacuum. (4aRS, 5SR, 9bSR) - 1, 3,4,4a, 5,9b- -hexahydro -2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine is included 165-1700 / 0.1 torr across. The compound obtained in crystalline form from acetonitrile has a melting point.
from 106.1070.
The following compound of the formula IIa can also be obtained analogously to that described in Example 26 (Example 27): Ex. R, R2, R5 configuration phys. Chem. Const. for example
27 H H CH3 4aRS, 5SR, 9bSR m.p. 830 23
Example 28 (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine (for Examples 24 u. 29)
The solution of 30 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2-methyl -5-phenyl-2H-indenoC1.2-c] pyridine in 200 ml of glacial acetic acid is 20 hours at 400 with platinum oxide catalyst and hydrogen at an initial pressure of 5 atü shaken. The catalyst is then filtered off, the solution is evaporated in vacuo, the residue is partitioned between dilute sodium hydroxide solution and methylene chloride, the methylene chloride solution is dried over magnesium sulfate and evaporated.
The base that remains is dissolved in isopropanol and mixed with ethereal hydrogen chloride, whereupon (4aRS, 5RS, 9bRS) -1,3,4,4a.- 5,9b-hexahydro-2.methyl-5-phenyl.2H.indeno [1 , 2-c] pyridine hydrochloride crystallized. After recrystallization from isopropanol 270-2720 (decomp.).
Example 29 (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2-methyl-5.
-phenyl-2H-ürdeno [1, 2-c] pyridine (for example 25)
10 g (4aRS, 5RS, 9bRS) - 1,3,4,4a, 5,9b - hexahydro-2-methyl -5-phenyl-211-indeno [1,2.c] pyridine are mixed with a solution of 80 g Potassium hydroxide in 200ml butanol boiled under reflux for 24 hours. Then it is poured onto 1000 ml of water, shaken out twice with ether, the ether solution is washed with sodium chloride solution and, after drying, it is evaporated over magnesium sulphate. The remaining oil is dissolved in isopropanol and mixed with ethereal hydrogen chloride, whereupon (4aRS, 5SR, 9bRS) - 1,3,4,4a, 5,9b - hexahydro-2-methyl-5-phenyl - 211 - indeno [1, 2-c] pyridine hydrochloride crystallized.
After crystallization from isopropanol, it melts at 287-2890 with decomposition.
Example 30 (4aRS, SSR, 9bSR) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1, 3,4,4a, -
5,9b-hexahydro-2-methyl-2H4iideno [1, 2-c] pyridine (for example 20)
100 g of 4 - (p-chloro-sc-hydroxybenzyl) -3-p-chlorophenyl-1-methyl-piperidine are added in portions to 800 g of polyphosphoric acid preheated to 1100 in the course of 15 minutes. The reaction mixture is then stirred for 8 hours at the same temperature and then poured onto a mixture of 3 kg of ice and 1500 ml of methylene chloride with stirring. The mixture is then treated with conc. Sodium hydroxide solution is neutralized, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 100 ml of methylene chloride each time.
The organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue is distilled in a high vacuum, the main fraction passing over as oil at 195-2000 / 0.01 Torr.
The fraction obtained in crystalline form from acetonitrile is an isomer mixture with a melting point of 95-1100. With fumaric acid in ethanol, a fumarate of melting point is obtained.
224 - 2250 and by distributing this salt between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution, drying the ether phase over magnesium sulfate and removing the solvent the (4aRS, 5SR, 9bSR) -7-chloro-5-p-clllorl? Kenyl - 1, 3 , 4,4a, 5,9b - hexahydro-2-methyl-2H-indeno [1,2-c] - pyridine, which, recrystallized from n-hexane, melts at 112 to 1140.
Example 31 (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1 3,44a, -5,9b-hexsrhydro-2H-indeno [l, 2-c] pyridine (for example 21)
The procedure described in Example 30 is followed. After the fumarate has been separated off, the mother liquor of the fumarate is completely concentrated under reduced pressure and the residue is partitioned between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution. After drying and concentrating the ether phase, the residue is recrystallized from n-hexane, whereby the (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p-chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2 -methyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine of m.p. 122-1250 is obtained.
Example 32 (4aRS, 5SR, 9bRS) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro-2,7- -dimethyl-5-p -tolyl-2H-inderro [1,2-c] pyridine (for Ex. 22)
To a solution of 48 g of potassium hydroxide in 120 ml of n-butanol is added 12 g (4aRS, 5RS, 9bRS) - 1,3,4,4a, 5,9b -Hexahydro 2,7- dimethyl-5-p.tolyl-2H- indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride and the mixture is heated in an oil bath of 1500 for 18 hours. The cooled mixture is then poured onto ice water and the aqueous phase is extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. After drying over magnesium sulfate, it is completely concentrated under reduced pressure.
The obtained from alcohol / diethyl ether (4aRS, 5SR, 9bRS) - 1,3, 4,4a'5,9b - hexahydro-2,7 -dimethyl-5-p-tolyl-2H-indenoC1,2-c] pyridine- hydrochloride has a melting point of 305-3090 (decomp.).
Example 33 4. (z.Hydrnxy.p-methyibenzyl) -1-methyl-3-p- -tolylpiperidine (for example 26) a) 7.3 g of magnesium are mixed with abs. Tetrahydrofuran is covered and etched with some crystals of iodine. A solution of 51.3 g of p-bromotoluene in 100 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran increases so quickly that the reaction continues. The reaction mixture is then refluxed for a further 11/2 hours and the resulting Grignard solution at reflux temperature with a solution of 16.9 g of ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-1-methylisonicotinate in 50 ml of abs. Tetrahydrofuran added.
The reaction mixture is then refluxed for a further 11.4 hours, then cooled to 100 and added, with stirring, to a mixture of 40 g of ammonium chloride, 50 ml of water, 50 g of ice and 500 ml of methylene chloride. After the organic phase has been separated off, the aqueous phase is extracted three times with 300 ml of methylene chloride, the combined extracts are dried over magnesium sulphate and the solvent is distilled off. The oily residue is distilled in a high vacuum, the l-methyl-4-p -toluoyl-3-p-tolylpiperidine passing over at 205-2100 / 0.05 torr. The compound obtained in crystalline form from diethyl ether / pentane melts at 107-1080.
b) To a solution of 92.1 g of 1-methyl-4-p-toluoyl -3-p-tolylpiperidine in 600 ml of ethanol, a solution of 28.5 g of sodium borohydride in 100 ml of water, stabilized by 6 mol, is added within 30 minutes 5 N sodium hydroxide solution, added dropwise so that the internal temperature does not rise above 400. The reaction mixture is then stirred for 51 / hours at 700, then evaporated to dryness under reduced pressure and the residue is partitioned between 300 ml of water and 300 ml of chloroform. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 100 ml of chloroform each time.
The combined extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the residue, 4- (a- -hydroxy-p-methylbenzyl) -1-methyl -3-p-tolylpiperidine, is recrystallized from diethyl ether / pentane. M.p. 120 to 1230.
The following compounds of the formula Va can also be prepared analogously as described in Example 33 (Examples 34 and 35):
Example 34 (for Examples 30 and 31) a) 4-p-Chlorobenzoyl-3-p-c / lloropllenyl-l-methylpiperidine,
118-1200.
b) 4 - ('i.-Hydroxy-p-chlorobenzyl) -3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine, m.p. 140-1420.
Example 35 (for Example 27) a) 4-Benzoyl-1-methyl-3-phenylpiprridine, bp 165 bis
1800 / 0.05 torr.
b) 4- (ct-Hydroxybenzyl) -l-metZzyl-3-pllenylpiperidine,
153-1570.
Example 36 (4aRS, 5RS, 9bRS) -13, 4,4a, 5,9b -Hexahydro-2, 7 -di'nethyl-5-p-tolyl-2H4ndeno [1,2-clpy4din (for example 32)
To 3.5 g lithium wire cut into small pieces in 350ml abs. Diethyl ether is added dropwise to a solution of 42 g of 4 bromotoluene in 350 ml of abs under nitrogen within 10 minutes. Diethyl ether. The mixture is then refluxed for 1% hours, then cooled to - 700 and treated with a solution of 26.9 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno [1,2- - c] pyridin-5 (4aH) -one in 250ml abs. Diethyl ether added within 30 minutes.
The internal temperature is then allowed to rise to 0, stirred at this temperature for a further 4 hours and the reaction mixture is poured onto 1500 g of ice and 1500 g of water, the aqueous phase is extracted with 6000 ml of chloroform, the extract is dried over magnesium sulphate and concentrated almost completely under reduced pressure one. The 1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol crystallizes from chloroform / diethyl ether .Smp.210-2120.
b) 30.7 g of 1,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-2,7-dimethyl-5-p- -tolyl-5 (2H) -indeno [1,2-c] pyridinol are in 200 ml of 2.5 N methanolic hydrochloric acid heated under reflux for 2 hours. The solution is then completely concentrated under reduced pressure. The 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indenorl, 2-c] pyridine hydrochloride with a melting point of 243-2450 is obtained from alcohol / diethyl ether (dec. ).
The free base is obtained by distributing the hydrochloride between 2N sodium hydroxide solution and chloroform, drying the chloroform extract over magnesium sulfate and concentrating under reduced pressure as a light yellow oil.
c) The solution of 26.4 g of 1,3,4,9b-tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine in 200 ml of glacial acetic acid is reduced to 0 , 6 g of platinum oxide at 400 and 4 atm. hydrogenated within 42 hours. When the reduction is complete, the catalyst is filtered off and the filtrate is completely concentrated under reduced pressure. The residue is taken up in 300 ml of water, made alkaline with dilute sodium hydroxide solution and extracted three times with 200 ml of diethyl ether each time. The combined ether extracts are washed neutral with water, dried over magnesium sulfate and the solvent is completely distilled off. The oily residue is then converted into the hydrochloride with the calculated amount of ethanolic hydrochloric acid. M.p. 2520 (decomposition).
Example 37 (4aRS, 5SR, 9bSR% 1, 3,4,4a, 5,9h-Hexahydro-2-ynethyl- -5-phenyl-2H-indeno [1, 2-c3pyridine (for example 23) a) 4- Benzyl-1-methyl-3-phenyl-piperili? Wl-4
15.6 g of magnesium are covered with 120 ml of abs. Ether, gives a crystal of iodine and about 5 ml of a solution of 81.4 g of benzyl bromide in 400 ml of abs. Add ether and heat until the reaction starts. The remainder of the above benzyl bromide solution is then added dropwise so quickly that the solution boils continuously, and the mixture is then refluxed for a further 4 hours.
A solution of 61.6 g of 1-methyl-3-phenyl-piperidone-4 in 300 ml of abs is added dropwise to this benzylmagnesium bromide solution at 100 with thorough stirring over the course of 3 hours. Ether, stir for a further 3 hours at room temperature and leave the reaction mixture to stand at room temperature overnight. It is then poured into a solution of 240 g of ammonium chloride in 1500 ml of ice water while stirring, the whole is filtered through diatomaceous earth, the organic phase is separated off and the aqueous solution is shaken out again with ether. The combined ethereal solutions are washed with water, dried over potassium carbonate and evaporated under reduced pressure. The 4-benzyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 crystallizes from the residue from hexane. M.p.
102-1040.
b) (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-hexahydron-2-methyl-5-phenyl-2H-indweno [l, l-c] pyridine
A mixture of 200 g of polyphosphoric acid and 200 ml of xylene is preheated to 1300 and a solution of 19 g of 4-benzyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 in 40 ml of xylene is added over 30 minutes with vigorous stirring. The reaction mixture is stirred for 10 hours at 1300, cooled to 900 and poured onto 600 ml of ice water. The organic phase is separated off, the aqueous part is washed once with ether and saturated with potassium carbonate. The basic aqueous suspension is extracted with methylene chloride, the extract is washed with water and dried over potassium carbonate, whereupon the solvent is evaporated off under reduced pressure.
The residue is distilled in a high vacuum, the (4aRS, 5SR, 9bSR) - - 1,3, 4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H - indeno [1,2-c] pyridine passes over as an oil at 150-1550 / 0.3 Torr.
M.p. 82-830 (a (us hexane).
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