Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS,5SR,9bSR)-, (4aRS,SSR,9bRS)- und (4aRS, SRS,9bRS) 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl - 2H - inde no[1,2-cjpyridine der Formel I (siehe Formelblatt), worin Rt für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe. Fluor, Brom oder Chlor und R2, RQ und R. je für Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe, Fluor, Brom, Chlor, eine niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio- oder die Trifluormethylgruppe stehen, sowie ihrer Säureadditionssalze.
Verbindungen mit dem durch die Formel IX wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a,5 und 9b. Es sind daher theoretisch 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Wasserstoffatome an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichnung wird die Nomenklatur von R. S.
Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78 1 413 (1966) verwendet.
Benennung Stellung der Wasserstoffatome (4aRS,5SR,9bSR) 4a/9b trans 4a/5 trans (4aRS,5SR,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans (4aRS,SRS,9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Indenopyridinderivaten der Formel I, indem man eine Verbindung der Formel II, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und die die gleiche Konfiguration wie das gewünschte Endprodukt der Formel I besitzt, mit einer Verbindung der Formel III, worin R3 und R, obige Bedeutung haben und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels umsetzt.
Nach dem erfindungsgemässen Verfahren erhält man ausgehend von einheitlichen Verbindungen der Formel II einheitliche Verbindungen der Formel I.
Im folgenden wird die Erfindung näher erläutert:
Eine Verbindung der Formel II wird in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B.
in einem Di(nieder)alkylcarbonsäureamid, wie Dimethylformamid, oder in einem niederen Alkohol wie Äthanol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform, oder in einem Keton wie Aceton, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels, vorteilhafterweise bei erhöhter Temperatur zwischen 60 bis 1500 mit einer Verbindung der Formel III umgesetzt, wobei die Reaktion 1/2 bis 24 Stunden, vorzugsweise 1 bis 4 Stunden dauert. Als basisches Kondensationsmittel kann z.B. ein Alkalimetallcarbonat, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder ein niederes tertiäres Alkylamin, wie Triäthylamin, oder ein Äquivalent der Verbindung der Formel II im Überschuss verwendet werden.
Die durch R1 symbolisierten niederen Alkylgruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome, insbesondere 1 bis 2, die durch R2, R5 und R. symbolisierten niederen Alkyl-, Alkoxy- und Alkylthiogruppen besitzen vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel IIa, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen und R5 für die Methyl- oder Benzylgruppe steht, durch Umsetzen mit einem Ester der Chlorameisensäure der Formel IV, worin Rr eine niedere Alkylgruppe, einen Phenyl- oder Benzylrest bedeutet, in das entsprechende Urethan überführt und die entstandenen Urethane darauffolgend hydrolysiert.
Die Reaktion der Verbindungen der Formel IIa mit den Chlorameisensäureestern der Formel IV wird vorzugsweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z.B. in wasserfreiem Benzol, und bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt. Für diese Reaktion stellen die Chlorameisensäureester der Formel IVa, worin R61 für eine niedere Alkylgruppe steht, speziell bevorzugte Ausgangsprodukte dar.
Die so erhaltenen Urethane können entweder in bekannter Weise gereinigt oder direkt in der folgenden Urethanspaltung eingesetzt werden.
Die Abspaltung der COOR6-Gruppe von den Urethanen kann mit Hilfe von Säuren, z.B. Mineralsäuren, wie Salzsäure, oder Basen, z.B. Alkalimetallhydroxiden wie Kalium- oder Natriumhydroxid, in einem niederen Alkohol wie n-Butanol, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Bei der Hydrolyse mit Alkalimetallhydroxiden können dabei (4aRS,SRS,9bRS)-Verbindungen ganz oder teilweise in (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen umgelagert werden.
Verbindungen der Formel IIa können erhalten werden, indem man a) Verbindungen der Formel V, worin R1, R2 und P, obige Bedeutung besitzen, cyclisiert, oder b) zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIb, worin R1 und R obige Bedeutung besitzen, Verbin dungen der Formel Va, worin Rl und R5 obige Be deutung besitzen, cyclisiert, oder c) zur Herstellung von (4aRS,5RS,9bRS)-Verbindungen der Formel IIa Verbindungen der Formel VI, worin
R1, R und R, obige Bedeutung besitzen, reduziert, oder d) zur Herstellung von (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindungen der Formel IIa (4aRS,SRS,9bRS)-Verbindungen der
Formel Ha in alkalischem Medium erhitzt.
Bei Verfahren a) und b) entstehen hauptsächlich (4aRS,5SR,9bSR)- und (4aRS,SSR,9bRS)-Verbindun- gen, wobei das Isomerenverhältnis von den Substituenten R1 und R abhängt.
Die Cyclisierung nach Verfahren a) und b) wird mit Polyphosphorsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Kohlenwasserstoffes wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, während 1 bis 24 Stunden bei 80 - 1500 durchgeführt.
Ein zur Herstellung der Verbindungen der Formel V eingesetztes Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel VII, worin R1 und R5 obige Bedeutung besitzen, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VIII oder VIlla, worin R2 obige Bedeutung besitzt und X' für Chlor oder Brom steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den so erhaltenen Komplex hydrolysiert.
Bei der Umsetzung von Verbindungen der Formel VII mit einer Verbindung der Formel VIII oder Villa verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z.B. cyclische oder offenkettige Äther wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 200 und 700. Als metallorganische Verbindung der Formel VIII bzw. VIIIa kann z.B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzyllithium eingesetzt werden.
Die Verbindungen der Formel VII lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten 2-Phenylacrylsäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Verbindungen der Formel Va können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel X, worin R5 obige Bedeutung besitzt, mit mindestens 2 Xylol einer Verbindung der Formel VIIIb, worin R1 und X' obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt, das Realc- tionsprodukt hydrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel XI, worin 1t1 und R5 obige Bedeutung besitzen, reduziert.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Sie besitzen serotoninantagonistische Wirkung, wie die Ergebnisse des Serotonintoxizitätstests am Meer schweinchen zeigen. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 20mg/kg Körpergewicht erhalten. Diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden.
Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1 bis 30 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3 bis 15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Weiters zeigen sie eine Hemmung der Blutplättchenaggregation, wie sich durch den Versuch der ADP-induzierten Plättchenaggregation in vitro zeigen lässt. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,5 bis 10 mg/kg Körpergewiclat erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 10 bis 400 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 3 bis 200mg der Verbindungen der Fonnel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Als Heilmittel können die Verbindungen der Formel I bzw. ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneter Arzneifonn mit pharmakologisch indifferenten Ililfsstoffen verabreicht werden.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Be.spiel 1 (4aRS.SSR,9bSR)-I,3,4,4a,5,9b-Hexaliydrn-7-inetliyl- -2-phenacyl-5-p-tolyl-2H-indeazo[1,2-clpyridin
Zu einer Suspension von 14,4g (4aRS,5SR,9b5R)- - 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-7-methyl-5-p-tolyl - 2H - indeno [1,2-c]pyridin und 10,9 g Natriumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 7,9 g Phenacylchlorid in 50ml Dimethylformamid. Anschliessend wird das Reaktionsgemiscn 2 Stunden im ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 500g Eis gegossen.
Die wässrige Phase wird dreimal mit je 500 ml Diäthyläther ausgeschüttelt, die Ätherphase mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, mit Tierkohle gereinigt und bei vermindertem Druck auf ein Volumen von etwa 200 ml eingeengt. Nach Abkühlen im Eiskasten kristallisiert die im Titel genannte Verbindung aus. Smp.
85 - 860.
Analog wie in Beispiel 1 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiele 2 bis 17): Bsp. R, R2 R3 R4 Konfiguration phys. chem.Konst.
2 C1 4-C1 H H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 95- 100
3 C1 4-Cl H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 190-1910
4 H H 4-Br H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 138 - 1390
5 H H 4-Cl H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 147 - 1480
6 H H 2-C1 5-C1 4aRS,SSR,9bSR Smp. 128 - 1290
7 H H 2-CH3 H 4aRS,5SR,9bSR Smp. 106- 1070
8 H H 3-CH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 121 - 1230
9 H H 4-CH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 127 - 1290 10 H H 3-OCH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp.
112-114 11 H H 4-OCH3 H 4aRS,SSR,9bSR Smp. 108 - 1100 12 H H H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d Hydrochlorids
237 - 2400 (Zers.) 13 H H H H 4aRS,SSR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 193 - 1960 (Zers.) 14 CH3 4-CH3 H H 4aRS,SSR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats
1850 (Zers.) 15 Cl 4-C1 4-OCH3 H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 197-2020 (Zers.) 16 C1 4-C1 3-CH3 H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 192- 1940 (Zers.) 17 Cl 4-C1 3-OCH3 4-OCH3 4aRS,5SR,9bRS Smp. d.
Hydrogenfumarats
210-212 (Zers.)
Beispiel 18 (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-phenacyl- -5-phenyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyndin
Zur Lösung von 10,0 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,- 9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin in 75 ml N,N-Dimethylformamid gibt man 8,5 g wasserfreies Natriumcarbonat und erwärmt das Gemisch auf 1000.
Bei dieser Temperatur gibt man portionenweise 12,4g Phenacylchlorid innerhalb von 2 Stunden zu, rührt noch 30 Minuten bei gleicher Temperatur weiter, kühlt auf 200 ab und giesst das Reaktionsgemisch in 200 ml 20%ige Kochsalzlösung ein. Das ausgeschiedene Produkt wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft. Der ölige Rückstand wird nun in 100 ml Äthanol gelöst, die erhaltene Lösung mit äthanolischer Salzsäure auf pH 3 gestellt und mit 10ml Äther versetzt. Nach Stehen bei 0 filtriert man das ausgefallene Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung vom Smp. 250 - 2550.
Dieses Hydrochlorid wird in 100 ml Wasser und 300 ml Methylenchlorid suspendiert, mit Natronlauge alkalisch gestellt, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Lösung noch 2mal mit Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Extrakte wäscht man mit Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird aus Äthanol kristallisiert, wobei das (4aRS,5SR,9bSR) - 1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-2-phenacyl-5- -phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 103,5-1050 erhalten wird.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen können folgendermassen erhalten werden:
Beispiel 19 (4aRS,SSR,91wSR)-1 ,3,4)4u,5,9b-Hexaliydro-7-metllyl - -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (fir Beispiel 1)
Zu einer Lösung von 19 g (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro - 2,7 - dimethyl - 5 - p-tolyl-2H- indeno [1,2-elpyndin in 150 ml Benzol lässt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 28 g Chlorameisensäureäthylester in 40 ml Benzol innerhalb 10 Minuten zutropfen.
Das Reaktionsgemisch wird sodann 3 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2 N Salzsäure und init Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der Rückstand in 150ml n Butanol gelöst, mit 73g Kaliumhydroxid versetzt und 11/2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf 700 wird mit 300 ml Benzol verdünnt und das Gemisch mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel abdestilliert. Dabei geht die im Titel genannte Verbindung bei 1940/0,01 Torr über. Die aus Äthanol/Wasser (6 : 4) kristallin erhaltene Substanz schmilzt bei 45 - 460.
Analog wie in Beispiel 19 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel II erhalten werden (Beispiele 20 - 23): Bsp. R, R2 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
20 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bSR Sdp. 2100 / 0,06 Torr 2 21 Cl 4-Cl 4aRS,5SR,9bRS Sdp. 175 - 1800 / 0,01 Torr 3, 15
16, 17 22 CH3 4-CH3 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrogenfumarats 210-2130 14 23 H H 4aRS,5SR,9bSR Smp. d. Hydrochlorids 4-11 u. 18 292.2940
Beispiel 24 (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl- -2H-indeno[1 2 -cpyndin (für Beispiel 12)
Zur Lösung von 15 g Chlorameisensäureäthylester in 60 mol Benzol tropft man während % Stunde bei 70 bis 750 die Lösung von 12 g (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b- Hexahydro - 2- methyl-5-phenyl - 2H - indenof l ,2-c]- pyridin in 120ml abs. Benzol.
Dann kocht man 21/2 Stunden unter Rückfluss, kühlt ab, filtriert etwas ausgeschiedenes (4aRS,SRS,9bRS) - 1 ,3,4,4a,5,9b - Hexahy- dro - 2 - methyl-5 - phenyl-2H-indeno[1,2-capyridin -hydrochlorid ab und dampft das Filtrat ein. Das zurückbleibende ölige, rohe (4aRS,SRS,9bRS)-2-Äthoxycarbonyl- -1,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-phenyl - 2H - indeno[1 ,2-c]pyr- idin wird mit einer Mischung von 75 ml Eisessig und 75 ml konz. Salzsäure 16 Stunden am Rückfluss gekocht. Dann dampft man im Vakuum zur Trockne ein, löst den Rückstand in wenig Isopropanol und versetzt mit Äther, worauf das Hydrochlorid des (4aRS,5RS, 9bRS) -1 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-5-phenyl-2H-indeno[1,2- -c]pyridins kristallisiert.
Es wird aus Isopropanol/Äther umkristallisiert und schmilzt dann bei 230- 2320 unter Zersetzung.
Analog wie in Beispiel 24 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel II erhalten werden (Beispiel 25): Besp. Rl R2 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
25 H H 4aRS,5SR,9bRS Smp. d. Hydrochlorids 13
287- 2890 (Zers.)
Beispiel 26 (daRS,55R ,9bSR)-1 ,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl- -5-p-tolyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (für Beispiel 19)
Zu 280g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 5 Minuten 35 g 4-(c-Hydroxy- -p-methylbenzyl)- 1 -methyl-3-p-tolylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 30 Minuten bei 1300 gerührt und darauf auf 200 g Eis gegossen. Dann wird mit 5 N Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit 400ml Diäthyläther ausgeschüttelt.
Nach Waschen mit Wasser wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel abdestilliert und der ölige Rückstand im Hochvakuum destilliert. (4aRS,5SR,9bSR)- 1 ,3,4,4a,5,9b- -Hexahydro -2,7- dimethyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyr- idin geht bei 165- 1700/0,1 Torr über. Die aus Acetonitril kristallin erhaltene Verbindung hat einem Smp.
von 106.1070.
Analog wie in Beispiel 26 beschrieben kann auch folgende Verbindung der Formel IIa erhalten werden (Beispiel 27): Bsp. R, R2 R5 Konfiguration phys. chem. Konst. für Bsp.
27 H H CH3 4aRS,5SR,9bSR Schmelzpunkt 830 23
Beispiel 28 (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5- -phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin (für Beispiele 24 u. 29)
Die Lösung von 30g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2-methyl -5-phenyl-2H-indenoC1.2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird 20 Stunden bei 400 mit Platinoxid-Katalysator und Wasserstoff bei einem Anfangsdruck von 5 atü geschüt telt. Dann filtriert man den Katalysator ab, dampft die Lösung im Vakuum ein, verteilt den Rückstand zwischen verdünnter Natronlauge und Methylenchlorid, trocknet die Methylenchloridlösung über Magnesium sulfat und dampft sie ein.
Die zurückbleibende Base wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS,5RS,9bRS)-1,3,4,4a.- 5,9b- Hexahydro-2.methyl-5-phenyl.2H.indeno[1 ,2-c]pyr- idin-hydrochlorid kristallisiert. Smp. nach Umkristallisation aus Isopropanol 270 - 2720 (Zers.).
Beispiel 29 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl-5.
-phenyl-2H-ürdeno[1 ,2-c]pyridin (für Beispiel 25)
10 g (4aRS,5RS,9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro-2- -methyl -5 - phenyl- 211 - indeno[1,2.c]pyridin werden mit einer Lösung von 80g Kaliumhydroxid in 200ml Butanol 24 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann giesst man auf 1000ml Wasser, schüttelt zweimal mit Äther aus, wäscht die Ätherlösung mit Natriumchloridlösung und dampft sie nach Trocknen über Magnesiumsulfat ein. Das zurückbleibende öl wird in Isopropanol gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff versetzt, worauf (4aRS, 5SR, 9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b - Hexahydro-2-methyl-5 -phenyl - 211 - indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid kristallisiert.
Es schmilzt nach Kristallisation aus Isopropanol bei 287 - 2890 unter Zersetzung.
Beispiel 30 (4aRS,SSR,9bSR) -7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1 ,3,4,4a,-
5,9b-hexahydro-2-methyl-2H4iideno[1 ,2-c]pyridin (für Beispiel 20)
Zu 800g auf 1100 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionsweise 100 g 4 - (p - Chlor- sc-hydroxybenzyl)-3-p-chlorphenyl- 1 -methyl- piperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemisch von 3 kg Eis und 1500 ml Methylenchlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässerige Phase noch dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt.
Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die FIauptfraktion bei 195 - 2000/0,01 Torr als öl übergeht.
Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch vom Smp. 95 - 1100. Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat vom Smp.
224 - 2250 und durch Verteilen dieses Salzes zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge, Trocknen der Ätherphase über Magnesiumsulfat und Entfernen des Lösungsmittels das (4aRS,5SR,9bSR)-7-Chlor-5-p-clllorl?ke- nyl - 1 ,3,4,4a,5,9b - hexahydro-2-methyl-2H-indeno[1 ,2-c]- pyridin, welches, aus n-Hexan umkristallisiert, bei 112 bis 1140 schmilzt.
Beispiel 31 (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl-1 3,44a,- 5,9b-hexsrhydro-2H-indeno[l,2-c]pyridin (für Bsp. 21)
Man verfährt wie in Beispiel 30 beschrieben. Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyläther und 2 N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS,5SR,9bRS)-7-Chlor-5-p-chlorphenyl - 1,3,4,4a,5,9b- hexahydro-2-methyl-2H-indeno[l,2- -c]pyridin vom Smp. 122 - 1250 erhalten wird.
Beispiel 32 (4aRS,5SR,9bRS)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7- -dimethyl-5-p-tolyl-2H-inderro[1,2-c]pyridin (für Bsp. 22)
Zu einer Lösung von 48 g Kaliumhydroxid in 120 ml n-Butanol man 12g (4aRS,5RS,9bRS) - 1,3,4,4a,5,9b -Hexahydro 2,7- dimethyl-5-p.tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyr- idin-hydrochlorid und erhitzt das Gemisch 18 Stunden im ölbad von 1500. Darauf giesst man das gekühlte Gemisch auf Eiswasser und extrahiert die wässerige Phase dreimal mit je 200 ml Diäthyläther. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird bei vermindertem Druck vollständig eingeengt.
Das aus Alkohol/Diäthyläther erhaltene (4aRS,5SR,9bRS) - 1,3 ,4,4a'5,9b - Hexahydro-2,7 -dimethyl-5-p-tolyl-2H-indenoC1,2-c]pyridin-hydrochlorid besitzt einen Smp. von 305 - 3090 (Zers.).
Beispiel 33 4.(z.Hydrnxy.p-methyibenzyl) -1-methyl-3-p- -tolylpiperidin (für Beispiel 26) a) 7,3 g Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 51,3 g p-Bromtoluol in 100 ml abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang bleibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 11/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardlösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 16,9g 1,2,3,6-Tetrahydro-l -methylisonicotinsäureäthylester in 50 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 11,4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 40 g Ammoniumchlorid, 50ml Wasser, 50g Eis und 500ml Methylenchlorid eingetragen. Nach Abtrennen der organischen Phase wird die wässerige Phase noch dreimal mit 300 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt, die vereinigten Extrakte über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das l-Methyl-4-p -toluoyl-3-p-tolylpiperidin bei 205 - 2100/0,05 Torr übergeht. Die aus Diäthyläther/Pentan kristallin erhaltene Verbindung schmilzt bei 107 - 1080.
b) Zu einer Lösung von 92,1 g 1-Methyl-4-p-toluoyl -3-p-tolylpiperidin in 600 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 28,5 g Natriumborhydrid in 100ml Wasser, stabilisiert durch 6 mol 5 N Natronlauge, so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 400 steigt. Dann wird das Reaktionsgemisch 51/ Stunden bei 700 gerührt, anschliessend bei vermindertem Druck zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen 300ml Wasser und 300ml Chloroform verteilt. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Phase noch zweimal mit je 100ml Chloroform extrahiert.
Die vereinigten Auszüge werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand, das 4-(a- -Hydroxy-p-methylbenzyl)- 1 -methyl -3- p - tolylpiperidin, aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Smp. 120 bis 1230.
Analog wie in Beispiel 33 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel Va hergestellt werden (Bsp. 34 und 35):
Beispiel 34 (für Beispiele 30 und 31) a) 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-c/llorpllenyl-l-methylpiperidin,
Smp. 118-1200.
b) 4-('i.-Hydrnxy-p-chlorbenzyl)-3-p-chlorphenyl-1-me- thylpiperidin, Smp. 140- 1420.
Beispiel 35 (für Beispiel 27) a) 4-Benzoyl-l-methyl-3-phenylpiprridin, Sdp. 165 bis
1800/0,05 Torr.
b) 4-(ct-Hydroxybenzyl)-l-metZzyl-3-pllenylpiperidin,
Smp. 153- 1570.
Beispiel 36 (4aRS,5RS,9bRS) -13 ,4,4a,5,9b -Hexahydro-2 ,7 -di'nethyl-5-p-tolyl-2H4ndeno[1,2-clpy4din (für Beispiel 32)
Zu 3,5 g in kleine Stückchen geschnittenem Lithiumdraht in 350ml abs. Diäthyläther tropft man innerhalb 10 Minuten unter Stickstoff eine Lösung von 42g 4 Bromtoluol in 350ml abs. Diäthyläther. Anschliessend wird das Gemisch 1% Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf - 700 abgekühlt und mit einer Lösung von 26,9 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-2H-indeno[1,2- -c]pyridin-5(4aH)-on in 250ml abs. Diäthyläther innerhalb 30 Minuten versetzt.
Dann lässt man die Innentemperatur auf 0 ansteigen, rührt bei dieser Temperatur noch 4 Stunden und giesst das Reaktionsgemisch auf 1500 g Eis und 1500 g Wasser, extrahiert die wässerige Phase mit 6000ml Chloroform, trocknet den Extrakt über Magnesiumsulfat und engt diesen unter vermindertem Druck beinahe vollständig ein. Aus Chloroform/Diäthyläther kristallisiert das 1 ,3,4,4a,5,9b-Hexa- hydro - 2,7 - dimethyl-5-p-tolyl-5 (2H)-indeno[1,2-c]pyridi- nolaus.Smp.210-2120.
b) 30,7 g 1,3 ,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,7-dimethyl-5-p- -tolyl-5(2H)-indeno[1,2-c]pyridinol werden in 200 ml 2,5 N methanolischer Salzsäure 2 Stunden am Rückfluss erhitzt. Darauf wird die Lösung bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Aus Alkohol/Diäthyläther erhält man das 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-dimethyl-5-p-tolyl-2H- -indenorl,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 243 - 2450 (Zers.).
Die freie Base erhält man durch Verteilen des Hydrochlorids zwischen 2 N Natronlauge und Chloroform, Trocknen des Chloroformextraktes über Magnesiumsulfat und Einengen bei vermindertem Druck als hellgelbes Ö1.
c) Die Lösung von 26,4 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,7-di methyl-5-p-tolyl-2H-indeno[1 ,2-c]pyridin in 200 ml Eisessig wird mit 0,6 g Platinoxid bei 400 und 4 Atm. innerhalb von 42 Stunden hydriert. Nach beendeter Reduktion wird vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt. Der Rückstand wird in 300ml Wasser aufgenommen, mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und dreimal mit je 200 ml Diäthyläther ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser neutral gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel vollständig abdestilliert. Der ölige Rückstand wird sodann mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure in das Hydrochlorid übergeführt. Smp. 2520 (Zersetzung).
Beispiel 37 (4aRS,5SR,9bSR%1 ,3,4,4a,5,9h-Hexahydro-2-inethyl- -5-phenyl-2H-indeno[1 ,2-c3pyridin (für Beispiel 23) a) 4-Benzyl-1-rnethyl-3-phenyl-piperili?wl-4
Man überschichtet 15,6 g Magnesium mit 120 ml abs. Äther, gibt einen Kristall Jod und etwa 5 ml einer Lösung von 81,4g Benzylbromid in 400ml abs. Äther zu und erwärmt, bis die Reaktion einsetzt. Hierauf tropft man den Rest der obigen Benzylbromidlösung so rasch zu, dass die Lösung ständig siedet, und erhitzt anschliessend noch 4 Stunden am Rückfluss.
Zu dieser Benzylmagnesiumbromidlösung tropft man bei 100 unter gutem Rühren innerhalb von 3 Stunden eine Lösung von 61,6 g 1-Methyl-3-phenyl-piperidon-4 in 300 ml abs. Äther, rührt noch 3 Stunden bei Raumtemperatur und lässt das Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur über Nacht stehen. Hierauf giesst man es unter Rühren in eine Lösung von 240g Ammoniumchlorid in 1500ml Eiswasser, filtriert das Ganze durch Diatomeenerde, trennt die organische Phase ab und schüttelt die wässerige Lösung nochmals mit Äther aus. Die vereinigten ätherischen Lösungen werden mit Wasser gewaschen, über Kaliumcarbonat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Aus dem Rückstand kristallisiert das 4-Ben zyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 aus Hexan. Smp.
102- 1040.
b) (4aRS,5SR,9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydrn-2-rne- thyl-5-phenyl-2H-indweno[l ,l-c]pyridin
Ein Gemisch von 200 g Polyphosphorsäure und 200 ml Xylol wird auf 1300 vorgeheizt und innerhalb von 30 Minuten unter starkem Rühren mit einer Lösung von 19 g 4-Benzyl-1-methyl-3-phenyl-piperidinol-4 in 40 ml Xylol versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Stunden bei 1300 gerührt, auf 900 abgekühlt und auf 600 ml Eiswasser gegossen. Man trennt die organische Phase ab, wäscht den wässrigen Teil einmal mit Äther und sättigt ihn mit Kaliumcarbonat. Die basische wässerige Suspension wird mit Methylenchlorid extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Kaliumcarbonat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdampft.
Der Rückstand wird am Hochvakuum destilliert, wobei das (4aRS,5SR,9bSR)- - 1,3 ,4,4a,5,9b- Hexahydro-2-methyl-5-phenyl-2H - indeno [1,2-c]pyridin bei 150 - 1550/0,3 Torr als öl übergeht.
Smp. 82 - 830 (a(us Hexan).
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