Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Indenopyridinderivate der Formel I, worin Rt für eine niedere Alkyl-, eine Cycloalkyl- oder für eine gegebenenfalls durch Chlor, Brom, Fluor, Methoxy, Methylthio oder niederes Alkyl monosubstituierte Arylgruppe und A für eine geradkettige oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbindungen der Formel I, indem man die Verbindung der Formel II mit Verbindungen der Formel III, worin Rt und A obige Bedeutung besitzen und X für den Säurerest eines reaktionsfähigen Esters steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt und die erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.
Das erfindungsgemässe Verfahren kann beispielsweise so ausgeführt werden, dass man die Verbindung der Fonnel II mit einer Verbindung der Formel III, worin X vorzugsweise für Chlor, Brom, die Methyloder p-Toluolsulfonsäuregruppe steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B.
in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Toluol oder Benzol, oder in einem chlorierten Kohlenwasserstoff wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder in einem Di(nieder)alkylamid einer niederen Carbonsäure wie Dimethylformamid, und in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, z. B. eines Alkalimetallkarbonats wie Natrium- oder Kaliumkarbonat, oder einer tertiären Base wie Triäthylamin, oder eines Über- schusses der Verbindung der Formel II bei einer Temperatur zwischen 40 und 1000, gegebenenfalls bei Siedetemperatur des Reaktionsgemisches umsetzt.
Beispielsweise suspendiert man die Verbindung der Formel II und Kaliumkarbonat in Dimethylformamid und setzt die Lösung einer Verbindung der Formel III im gleichen Lösungsmittel unter Rühren bei erhöhter Temperatur, z.B. bei 70 , zu. Nach Beendigung der Reaktion kann das Reaktionsprodukt nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I können in ihre Säureadditionssalze überführt werden und umgekehrt.
Die Verbindungen der Formel 1 sind neu, zeichnen sich durch interessante pharmakodynamische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. Sie wirken in verschiedenen Versuchsanordnungen an Maus und Katze aggressionshemmend.
So hemmen sie die durch Fuss;Schock oder durch Isolation induzierte Aggression bei Mäusen und das Angriffsverhalten von Katzen nach intracerebraler Reizung mit elektrischem Strom. Die Spezifität dieser Wirkung geht daraus hervor, dass die Substanzen ihre aggressionshemmende Wirkung in Dosen entfalten, bei denen eine allgemeine Dämpfung der zentralen Regulationen noch nicht nachweisbar ist. Im Unterschied zu bekannten psychotropen Substanzen zeigen die Verbindungen vor allem eine ausgeprägte Hemmwirkung auf offensive Aggression.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,20-1,0 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 2 bis 200 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,6 bis 100 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
In einem mittleren Dosenbereich zeigen sie auch intriebshemmende Eigenschaften, wie der Versuch der bedingten Fluchtreaktion der Ratte ergibt.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von 20 bis 25 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Re tardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale
Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Sie besitzen auch zentraldämpfende Wirkung wie durch Versuche an der Maus (Lokomotionshemmung, Drehstab-Test und Pentothalpotenzierung) bezeigt wur de.
Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behan delnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch bei Testtieren befriedigende Resultate mit einer Dosis von
20 bis 25 mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2 bis 3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 5 bis 500 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 2 bis 250 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen.
Aufgrund ihrer aggressionshemmenden Eigenschaften können diese Verbindungen bei allen psychischen Krankheitsbildern Verwendung finden, bei welchen offene oder versteckte Aggression beteiligt ist. So wird eine Verwendung bei erworbenen oder angeborenen Störungen der Persönlichkeit, jedoch auch zur Verhütung und Behandlung von Geisteskrankheiten vorgesehen.
Als Heilmittel können die neuen Verbindungen bzw. ihre wasserlöslichen, physiologisch verträglichen Säureadditionssalze allein oder in geeigneten Arzneiformen mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.
Die Herstellung der Ausgangsverbindung der Formel 11 ist in Beispiel 1 beschrieben. Die Herstellung der übrigen Ausgangsverbindungen ist bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu an sich bekannten Verfahren durchführbar.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 2-Acetonyl-,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indenotl ,2-c]pyridin
Ein Gemisch von 20,6 g 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno[1 ,2-c]pyridin, 18,4 g Kaliumkarbonat und 10,7 ml Chloraceton in 130 ml trockenem Chloroform wird unter Rühren während 17 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat mit Wasser gewaschen. Man trocknet über Magnesiumsulfat, dampft das Lösungsmittel ab und löst den Rückstand in Äthanol. Man versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und lässt kristallisieren. Man erhält ohne weitere Reinigung das reine 2-Acetonyl- 1,3,4, 9b-tetrahydro-5-methyl - 2H-indeno [1 ,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 214-215 .
Das als Ausgangsmaterial verwendete 1,3 ,4,9b-Tetraliydro-5-methyl- 2H-indeno [1 ,2-cjpyridin kann folgendermassen erhalten werden: a) 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl- 5(2H)-indeno [1,2-c]pyridinol
Eine Suspension von 32,2 g 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2-methyl- 5(2H)-indeno [1,2-c]pyridinon in 300 ml abs. Ather wird bei -30" unter Rühren tropfenweise mit 100 ml einer 4,40/oigen ätherischen Lösung von Methyllithium versetzt.
Nach Beendigung der Zugabe rührt man 3 Stunden bei -20 , versetzt das Reaktionsgemisch unter Eiskühlung und unter Stickstoffatmosphäre tropfenweise mit 90 ml 200/oiger Ammoniumchloridlösung und extrahiert mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Magnesiumsulfat durch Filtration abge trennt und das Filtrat zur Trockne eingedampft. Aus dem Rückstand, einem kristallin anfallenden Rohprodukt, erhält man nach zweimaligem Umkristallisieren aus Diisopropyläther reines 1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro-2,5-dimethyl- 5(211)-indeno(1,2-c]pyridinol vom Smp. 132-134".
b) 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl-
2H-indeno [1,2-elpyridin
Eine Lösung von 14 g 1,3,4,4aX5,9b-Hexahydro-2,T-dimethyl- 5(2H)4ndeno [1 ,2-cjpyridiuol in 200 ml 5N äthanolischer Chlorwasserstofflösung wird 15 Minuten unter Rückfluss zum Sieden erhitzt.
Die Lösung wird anschliessend zur Trockne eingedampft. Nach zweimaligem Umkristallisieren des Rückstandes aus Isopropanol erhält man reines 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl- 2H-indeno [1 ,2-cjpyridin-hydrochlorid vom Smp. 203-205 (Zers.).
c) 2-Äthoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 21 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-2,5-dimethyl- 2TI-indeno[1,2-c]pyridin in 90 ml abs. Benzol wird unter Rühren tropfenweise mit 68,8 g Chlorameisensäureäthylester versetzt. Man erhitzt darauf während 4 Stunden zum Sieden und extrahiert anschliessend die auf Raumtemperatur abgekühlte Reaktionslösung zweimal mit Wasser und einmal mit 2N Salzsäure. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man destilliert den verbleibenden Rückstand im Hochvakuum und erhält das reine 2-Äthoxycarbonyl-1 ,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-21FI-indeno [1,2-cpyridin Kp 143l45O/0,02 Torr.
d) 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- 2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 11,7 g 2-1 ithoxycarbonyl-1,3,4,9b-tetrahydro- 5-methyl-2H-indeno[l,2-clpyridin in 120 ml n-Butanol wird mit 12 g festem Kaliumhydroxid versetzt und 3 Stunden zum Sieden erhitzt. Man dampft das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer ein, nimmt den Rückstand in Wasser auf und extrahiert die Lösung wiederholt mit Chloroform. Die Chloroformextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und darauf eingedampft. Zur Überführung der so erhaltenen Rohbase in das Hydrochlorid löst man den Eindampfrückstand in äthanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure.
Man dampft die Lösung zur Trockne und kristallisiert zweimal aus Äthanol/Äther. Das reine 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid hat den Smp. 182-1840.
Beispiel 2 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(2- oxophenäthyl)-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Suspension von 15,8 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H- indenoEl,2-c]pyridin-hydroclllorid und 21,65 g )laJiumkarbonat in 60 ml Dimethylformamid wird tropfenweise unter Rühren bei 70" mit der Lösung von 12,2 g Phenacylchlorid in 25 ml Dimethyl formamid versetzt. Man lässt noch während einer Stunde bei 700 reagieren und giesst darauf das Reaktionsgemisch in 1000 ml Wasser. Man stellt mit verdünnter Natriumhydroxidlösung stark alkalisch, extrahiert mit Benzol und trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat.
Der nach dem Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wird in Athanol gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt. Man verdünnt mit Äther bis zur schwachen Trübung und lässt langsam kristallisieren. Man erhält das reine 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl- 2-(2-oxophenäthyl)-2H-indeno [1,2-c] pyridin-hydrochlorid vom Smp. 2022050 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 2 beschrieben, können auch folgende Verbindungen der Formel 1 erhalten werden (Beispiel 3 bis 7):
Beispiel 3 1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(5-methyl-
3-oxo-hexyl)-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 18S186 (Zers.).
Beispiel 4
1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2 (3-oxobutyl)-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrogenfumarats 185-186 unter Zersetzung nach einem vorhergehenden Smp. von 144".
Smp. des Methansulfonats 160,5161,50 (Zers.).
Smp. des Hydrochlorids 164-166 (Zers.).
Beispiel 5
1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2-(2-methyl-
3-oxobutyl)-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 180-1820 (Zers.).
Beispiel 6
1,3 ,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (3-oxopentyl)-2H-indenot1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 176-178 (Zers.).
Beispiel 7 1 ,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-
2-(4,4-dimethyl-3-oxopentyl) 2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 193-194" (Zers.).
Beispiel 8 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-
2-(4-methyl-3 -oxopentyl) 2M-indeno [1 ,2-c]pyridin
Eine Suspension von 18,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H- indeno [1 ,2-c] pyridin-hydrochlorid, 28,1 g Kaliumkarbonat und 1,3 g Kaliumjodid in 200 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei 500 innerhalb von zwei Stunden tropfenweise mit der Lösung von 13,2 g 1-Chlor-4-methyl-3-pentanon versetzt. Man lässt noch eine Stunde bei 500 weiter reagieren und verdünnt darauf das Reaktionsgemisch mit 500 mi Benzol. Man extrahiert dreimal mit Wasser, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und dampft das Lösungsmittel ab. Der Rückstand wird in Aceton gelöst und mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure versetzt.
Nach Umkristallisation des ausfallenden Rohkristallisates aus Methanol/ Äther erhält man das Hydrochlorid der Titelsubstanz vom Smp. 180-182 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 8 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 9 und 10):
Beispiel 9 1,3,4, 9b-Tetrahydro-5-methyl-2- (4-oxopentyl)-2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 186-1880.
Beispiel 10 2- (4-p-Fluorphenyl-4-oxobutyl)-
1,3,4,Ob-tetrahydro-5-methyl-
2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 227-2290.
Beispiel 11
2-(3 -Cyclopentyl-3 -oxopropyl) 1 ,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 18,0 g 1,3,4,9b-Tetrahydro-5-methyl-2H- indeno [1,2-c]pyridin-hydrochiorid und 20,0 g Triäthylamin in 100 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei einer Temperatur von 500 trop fenweise mit einer Lösung von 19,6 g 1-Chlor-3-cyclopentyl-3-propanon in 50 ml Dimethylformamid versetzt. Anschliessend lässt man noch während 10 Minuten bei derselben Temperatur weiterreagieren und verdünnt darauf mit Benzol.
Das Reaktionsgemisch wird viermal mit Wasser extrahiert und die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet. Man dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab, löst den Rückstand in Methanol und versetzt mit der berechneten Menge äthanolischer Salzsäure und Äther. Das erhaltene Kristallisat wird nochmals aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Smp. des Hydrochlorids 196-1980 (Zers.).
Analog wie in Beispiel 11 beschrieben können auch folgende Verbindungen der Formel I erhalten werden (Beispiel 12 bis 16):
Beispiel 12
2-(3-Cyclohexyl-3-oxopropyl) 1,3,4,9b-tetrahydro-5-methyl-
2H-indeno [1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 194-196 (Zers.).
Beispiel 13
1,3 ,4-9b-Tetrahydro-2-m- methoxyphenacyl-5-methyl-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 199-202 (Zers.).
Beispiel 14 2-p-Bromphenacyl-1 ,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl 2H-indeno[ 1 ,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 133-135 (Zers.) aus Isopropanol/Wasser.
Beispiel 15 2-p-Chiorphenacyl-1,3,4,9b- tetrahydro-5-methyl 2H-indeno [1,2-eipyridin
Smp. des Hydrochlorids 230-2320 (Zers.) aus Methanol.
Beispiel 16
1,3,4,9b-Tetrahydro-2-p methoxyphenacyl-5-methyi-
2H-indeno[1,2-c]pyridin
Smp. des Hydrochlorids 221-223 (aus Äthanol).
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