DE2302670A1 - 5-aroylpyrrolcarbonsaeureglycerinester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate - Google Patents
5-aroylpyrrolcarbonsaeureglycerinester, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparateInfo
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Description
DlPL-CHEM. DR. VOLKER VO3GIU3
PATENTANWALT
u.Z.: K 157 (Vo/Kü/kä)
HN- 2^7
McKKIL LABORATORIES, INCORPORATED Fort V.a.c;hington, Pennsylvania, V.St. A.
8 MÖNCHEN 86, . -
SIEDERTSTRASSE 4 -'"
PHONE: 47 40 75
CABLE ADDRESS: BENZOLPATENT MCNCIICN TELEX 5-29453 VOPAT ü
" 5—Aroylp/rrolcarbonsäureglycerinester, Verfahren zu ihrer Herstellung
und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate "
Priorität: 21. Januar 1972, V.St,A., Nr. 219
Die Erfindung betrifft S-Aroylpyrrolcarbonsäureglycerinester der
allgemeinen Formel I-a, I-b, I-c, I-d und I-e
Ar-CO-
N R.
I μ jLcH-COO-Gly
(I-a)
Ar-CO
(nieder-alkyl) (I-b)
CH-
CH3
Ar1-CO Ji^ ?. Ji
H
H
CH2-COO-GIy
(I-d)
(nifcder-alkyl)
_ τ*
ii! "Vy1J —-v *~— /·■· ιΤ·Γ\ Γ'
— pi ' V/*i-" V^ V/ — VJ
(nieder-alkyl)
309830/1197
ORIGINAL
worin GIy die Glycerylgruppe -CH2CH(OH)CH2OH,
Ar einen Thienyl-, 5-Methylthienyl- oder gegebenenfalls durch
Halogenatomen Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder
Methy!mercaptogruppen oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste,
mono-, di- oder trisubstituierten (vorzugsweise monosubstituierten) Phenylrest,
Ar^ einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder
Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierten (vorzugsweise monosubstituierten) phenylrest,
R ein Wasserstoffatom .oder einen niederen Alkylrest,
R^ ein Wasserstoffatom, die Benzylgruppe oder einen niederen
Alkylrest und
Rp ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet,
mit der Maßgabe, daß
(I) wenn Ar ein durch die Nitro- oder Aminogruppe substituierter Phenylrest ist, in der allgemeinen Formel I-a R ein
Wasserstoffatom und R-, einen niederen Alkylrest und in
der allgemeinen Formel I-e R2 ein Wasserstoffatom darstellt,
(II) wenn Ar die Cyanphenylgruppe ist, R* einen niederen Alkylrest
darstellt und
(III) wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, R ein Wasserstoffatom
ist.
Die Verbindungen der Erfindung unterscheiden sich von bekannten
Verbindungen (vgl. IE-PS 762 060) dadurch, daß sie mit Glycerin anstelle eines niederen Alkanols verestert sind.
309830/119»
Unter dem Ausdruck "niederer Alkyl- und Älkoxyrest" sind geradkettige
oder verzweigte Reste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-,
Butyl-, Pentyl- oder Hexylgruppe, bzw. die entsprechenden Alkoxyreste, wie die Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy- oder Isopropoxygruppe.
Unter dem Ausdruck "Halogenatom" sind Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatome zu verstehen.
Die Erfindung betrifft auch ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, b, c, d oder e, das dadurch
gekennzeichnet ist, daß man nach folgendem Reaktionsschema
(A) X-COONa + Cl-CH2-CU _ S- X-COO-CH2CN
(II) (HD W
(B) X-COO-CH7CN - + HO-CH^_L·^ i££2_ X-COO-CH2A-/
(IV) (V) <VI>
(C) X-COO-CH2-I-J HOftft >
X-COO-CH2CH(OH)CH2Oh
in dem X den an die Carboxylfunktion gebundenen Rest der Verbindungen
der allgemeinen Formel I-a, b, c, d oder e bedeutet, (A) ein Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II mit Chloracetonitril
der Formel III in einem inerten Lösungsmittel
umsetzt,
309830/ 1 197
(B) den erhaltenen Pyrrolcarbonsäurecyanmethylester der allgemeinen
Formel IV mit dem Acetonketal von Glycerin der Formel V in Gegenwart einer Base umsetzt und
(C) den erhaltenen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester der
allgemeinen Formel VI unter Erwärmen in einer Essigsäurelösung zum gewünschten Glycerinester der allgemeinen Formel
VII umsetzt.
Die den Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, b, c, d und e
entsprechenden freien Säuren und Alkalimetallsalze sind aus der BE-PS 752 020 bekannt. Diese Salze, die im erfindungsgemäßen
Verfahren als Ausgangsprodukte verwendet werden, lassen sich leicht aus den entsprechenden freien Säuren nach üblichen Ver-•
fahren, z.B. durch Behandlung mit Basen, wie Alkalimetallhydroxiden,
beispielsweise Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, herstellen. Die Umsetzung des Alkalimetallsalzes der allgemeinen
Formel II mit Chloracetonitril gemäß Stufe (A) wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. Dimethylsulfoxid,
durchgeführt. Der entsprechende Cyanmethylester der allgemeinen
Formel IV wird nach üblichen Verfahren gewonnen. Beispielsweise wird das Reaktionsgemisch mit Wasser versetzt und
der erhaltene Niederschlag abfiltriert und gegebenenfalls aus einem Lösungsmittel, wie. Acetonitril, umkristallisiert. Als
inerte organische Lösungsmittel können alia Lösungsmittel verwendet werden, die die Reaktionsstufe (A) zwischen den Verbindungen
der allgemeinen Formel II und der Verbindung der Formel III nicht beeinträchtigen und die vorzugsweise das Produkt
der allgemeinen Formel IV lösen.
30983 0/1197
Die Stufe (B), d.h. die Umsetzung des Cyanmethylesters der
allgemeinen Formel IV mit dem Acetonketal von Glycerin wird in Gegenv/art einer Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat, durchgeführt.
Vorzugsweise arbeitet man bei erhöhten Temperaturen (etwa 900C)/um die Reaktionsgeschwindigkeit zu erhöhen. Der
erhaltene 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester der allgemeinen
Formel VI wird nach üblichen Verfahren isoliert. Beispielsweise versetzt man das Reaktionsgemisch mit Wasser, extrahiert mit
einem organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, wäscht den organischen Extrakt mit Wasser oder einer wäßrigen Salzlösung,
trocknet den organischen Extrakt, dampft das Lösungsmittel ab und kristallisiert das Produkt der allgemeinen Formel VI durch
Behandlung mit einem organischen Lösungsmittel, wie einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol.
Die Stufe (C) wird vorzugsweise unter Erwärmen auf Temperaturen
von 90 bis 10O0C durchgeführt. Nach beendeter Reaktion (etwa 1
bis 2 Stunden) wird die Essigsäure abgedampft und der Rückstand mit V/asser und einem für den Ester der Formel VII geeigneten Lösungsmittel,
beispielsweise Diäthyläther, ausgeschüttelt. Anschließend wird der Ester der allgemeinen Formel VII nach üblichen
Verfahren, beispielsweise durch Abdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisieren des erhaltenen Produktes, gewonnen.
Die Verbindungen der Erfindung sind wertvolle Arzneistoffe mit antiphlogistischer Wirkung. Die Erfindung betrifft daher auch
Arzr.ri^rüparate, bestehend aus zvr.indest einem 5-Aroylpyrrol-carboiioäuruglyceriziesbei1
der allgemeinen Formel I-a, b, c, d oder e als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Ver-
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* - 6 dUnnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.
Die antiphlogistische Wirkung der Verbindungen der Erfindung ist bei Verabreichung in Dosen von etwa 5 bis 250 mg/kg Körper-
gewicht gegeben, wie sich durch den Rattenpfoten-ödemtest
(durch Kaolin induziert; vgl. BE-PS 762 060) zeigen läßt. Beispielsweise weist 1~Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-essigsäureglycerinester,
eine bevorzugte Verbindung der Erfindung, bei diesem Test bei Verabreichung in einer Dosis von 50 mg/kg Körpergewicht
eine 26prozentige Hemmung auf.
Die Erfindung betrifft auch die neuen Cyanmethylester der allgemeinen
Formel IV und die neuen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester
der allgemeinen Formel VI, die wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel
I-a, b, c, d und e, sind.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
I !
-CH2CO2CH2CH
1-Methyl-5-(p-toluyl)~pyrrol-2--essip;säurecvanmethylester
Eine Suspension von 22,3 g (0,080 Hol) Natrium-1-methyl-5-(ptoluyl)-pyrrol-2-acetat
in 400 ml Dimethylsulfoxid (DMSO) wird auf einmal mit 6,64 g (0,088 Mol) Chloracetonitril versetzt. Das
Gemisch wird anschließend 3 1/2 Stunden bei Raumterrrneratur gerührt.
Die orhaltesiO blaß^elbo LöGunr, wird durch eine Glas!2\L t te
filtriert. Das Filtrat wird zur Ausfällung von 1-Methyl-5-(p-
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Γ?
I
I
toluyl)-pyrrol-2-essigsäurecyanmethylester in V/asser gegossen.
Der Niederschlag wird abfiltriert, an der Luft getrocknet und
aus Acetonitril zu einem Produkt vom F. 131,5 bis 135°C umkristallisiert.
Gemäß Beispiel 1 werden die im folgenden aufgeführten Cyanmethylester
der allgemeinen Formel IV hergestellt. Beispielsweise erhält man bei Verwendung einer äquivalenten Menge eines geeigneten
Alkalimetallsalzes der allgemeinen Formel II anstelle des in Beispiel 1 verwendeten Natrium-1-methyl-5-(p-toluyl}-pyrrol-2-acetats
die folgenden Produkte.
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| (IV-a) | Ph Me Et Eu Pr Bz |
Me | Ar-CO - |
I i
f |
-CH-COO-CH2CN | Rl | Ar | h | R ■■■■!»■■ |
| tt | .4-Cl-Ph | Et | H | ||||||
| - Ar | It | R | Ph | Et | H | ||||
| Ph ■ | Il | H | 4-Me-Ph | Pr | H | ||||
| 4-Cl-Ph | -Il | Il | 4-MeO-Ph | Et | H | ||||
| 4-F-Ph | If | Il | Ph | Et | Me | ||||
| 2,4-di-Cl-Ph | Il | Il | 4-Me-Ph | Pr | Et | ||||
| 3,4-di-Me-Ph | Il | It | 2,4-di~Cl-Ph | Bu | Me | ||||
| 4-MeO-Ph | ..tt | Il | 4-Cl-Ph . ' | Bz | H | ||||
| 3-Cl-4-Me-Ph | Il ■ | Il | Ph | Bz | H | ||||
| Il | Il | 4-EtO-Ph | Bz | H | |||||
| ti | Il | 3,4-di-Me-Ph | Bz | H | |||||
| It | ti | 4-Cl-Ph | Bz | Me | |||||
| Il | ti | Ph | Bz | Pr | |||||
| Il | Il | 4-Br-Ph | Bz | Et | |||||
| H | Me | (2-thienyl) | Me | 11 | |||||
| H | Et | 5-Me-(2-thienyl) | Me | H | |||||
| H | Pr | 4-CF3-Ph | Me | H | |||||
| H" | H | (.-)-4-Cl-Ph | Me | Me | |||||
| H | |||||||||
| 3,4,5-tri-MeO-Ph | H | ||||||||
| 4-NO2-Ph | H | ||||||||
| 4-KH2-Ph | Phenyl Methyl Äthyl Butyl Propyl Benzyl |
||||||||
| 4-CN-Ph | |||||||||
| 4-MeS-Ph | |||||||||
| 4-Cl-Ph | |||||||||
| 4-Cl-Ph | |||||||||
| Ph | |||||||||
| Ph | |||||||||
| 4-Me-Ph | |||||||||
| 4-MeO-Ph | |||||||||
| 2,4-di-Ci-Ph | |||||||||
| Anmerkungen: | |||||||||
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(IV-b):
Ar-CO-N ^- CH2CH2-COO-CH2CN
Ar
4-Cl-Ph A-Me-Ph 4-EtO-Ph
2,4-di-Cl-Ph 4-CN-Ph 4-MeS.-Ph 4-NO2-Ph
. 3,4,5.-tri-MeO-Ph
(2-thienyl) 5-Me-(2-thienyl) 4-CF3-Ph
4-NH2-Ph
| (nieder-alkyl) | nieder-Alkvl |
| Me | |
| Me | |
| Bu | |
| Me | |
| Isoamyl | |
| Me | |
| Me | |
| Me | |
| Me | |
| Me | |
| Me Me |
(IV-c):
Ar, ·
Ph
4-Cl-Ph
4-Ke-Ph
4-MeO-Ph Me
CH2-COO-CH0CN
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(IV-d):
Ar
til
4-Cl-Ph
Ph
4-MeO-Ph
2,4-di-Cl-Ph
3-Cl-4-Me-Ph
- 10 -
Me
tn
CH2-COO-CH2CN
(IV-e):
alkyl
Ar-CO-^ Γ
-CH2CN
lkyl
| Ar | alkyl | alkyl | R2 |
| 4-Cl-Ph | Me | Me | H |
| 4-Me-Ph | Me | Me | H |
| 4-Cl-Ph | Me | Et | H |
| Ph · ."· | . Me | Me | H |
| 2,3,5-tri-Br-Ph | M | Me | H |
| 4-Cl-Ph | Me | Me | Me |
| 4-Me-Ph | Me | Me | Me |
| 4-MeS-Ph | Me | Me | H |
| (2-thienyl) | Me | Me | H |
| 5-Me-(2-thienyl) | Me | Me | H |
| 4-CF3-Ph | Me | Me | H |
| 4-NO2-Ph | Me | Me | H |
| 4-CN-Ph | Me | Me | H |
| 3.4-di-MeO-Ph | Me | Me | H |
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Beispiel 3
CHo
CH2CO2CH2CHCH2
2,2-Dimethvl-1,3-dioxolanylmethvl-1-fflethvl-5-(T3-toluyl)-pyrrol-2-acetat
Ein Gemisch aus 15,8 g (0,0535 Mol) Cyanmethyl-1-methyl-5-(ptoluyl)-pyrrol-2-acetat,
49,5 g (0,0376 MoIJ Acetonketal von
Glycerin und 0,746 g (0,0054 Mol) Kaliumcarbonat wird 2 Stunden auf 90 C erwärmt. Anschließend wird das Gemisch gekühlt, in
Wasser gegossen und mit Diäthyläther extrahiert. Die organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und
das organische Lösungsmittel nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat abgedampft. 1 Teil des Acetonketals von Glycerin
wird durch Viasserdampfdestillation bei 0,4 Torr entfernt. Das gewünschte 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolany!methyl-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetat
kristallisiert bei Behandlung mit Methanol. Das Produkt weist nach dem Umkristallisieren aus
Hexan einen F. von 76,5 bis 810C auf.
Gemäß Beispiel 3 werden die folgenden 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester
der allgemeinen Formel VI hergestellt. Beispielsweise verwendet man anstelle des in Beispiel 3 verwendeten
Cyanmethyl-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetats äquivalente Mengen der ger^iß Beispiel 2 erhaltenen Cyamn ethylester.
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(Vl-a):'
I 1 R
Δν-ΡΠ—*L *.* >1— ΡΜ — ΡΠΠ-.Ρυ
R,
N^-CH2CH2-COO-CH2
(nieder-alkyl)
J
(VI-C):
ι ι Ar1-CO-1V. j
Ich U
Me 0 0 ! CH2-COO-CH2 i /
Ar1-CO J^n
H
(VI-e):
alkyl
J-
Ar-CO-A. N J- CH-COO-CH -λ /
alkyl
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Beispiel 5
OH
CH2CO2CH2CH CH20H
1-Methvl-5-(p-toluvl)-pvrrol-2-essiKsäurefflycerinester
6,9 g (0,0186 Mol) 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetat
in 45 ml Eisessig und 18 ml Wasser wird 1/2 Stunde auf einem Dampfbad erwärmt. Sodann wird die
Essigsäure abgedampft. Der Rückstand wird zwischen Diäthyläther und Wasser ausgeschüttelt. Die Ätherphase wird
abgetrennt und nacheinander mit konzentrierter Natriumhydrogencarbonat-
und Natriumchloridlösung gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Schließlich wird
das Lösungsmittel entfernt. Das erhaltene kristalline Produkt v/ird einmal aus Methanol und viermal aus einer Mischung von
Essigsäureäthylester und Hexan umkristallisiert. Man erhält das gewünschte Produkt vom F. 92 bis 950C.
Gemäß Beispiel 5 werden die folgenden Glycerinester der allgemeinen
Formel VII hergestellt. Man verwendet anstelle des in Beispiel 5 eingesetzten 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetats
äquivalente Mengen der gemäß Beispiel 4 erhaltenen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester.
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(Vll-a): Ar-CO -< N >~ CH-COO-CHgCK(OH)CHgOH
Rl
(Vll-b): Ar-CO __l[ JLcHgCHg-COC-CH2CH-(OH)CHgOH
(nieder-alkyl) ·.
Me
(Vll-c)
(Vll-c)
Ar1-CO
I I
N ' H
-CH2-CCC-CKgCH(OH)CHgOH
■ · Me
(VH-d): . I CHg-CCO-CH2CH(OH)CH2OH
(VH-d): . I CHg-CCO-CH2CH(OH)CH2OH
2
(VII-e): alkyl
(VII-e): alkyl
O-S.
Ar-CO-iL N JLcH-COO-CK2CH(CH)CH2OH
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Claims (9)
- PatentansprücheHy 5-Aroylpyrrolcarbonsäureglycerinester der allgemeinen Formel I-a, I-b, I-c, I-d oder I-eAr-CO-LX (nieder-alkyl)1 ' (I-a), (I-b),CH„ CH-,' JiH2-COO-GIyAr1-COJj|_CH2~C00-GlyN H(I-c), (I-d)(nieder-alkyl)I 1 ιund Ar-CO-J LcH-COO-Gly(nieder-alkyl) (I-e)worin GIy die Glycerylgruppe -CH2CH(OH)CH2OH, Ar einen Thienyl-, 5-Methylthienyl- oder gegebenenfalls durch Halogenatome, Trifluormethyl-, Nitro-, Amino-, Cyan- oder Methylmercaptogruppen oder niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierten (vorzugsv/eise monosubstituierten) Phenylrest,Ar1 einen gegebenenfalls durch Halogenatome, niedere Alkyl- oder Alkoxyreste mono-, di- oder trisubstituierten (vorzugsv/eise monosubstituierten) Phenylrest,H ein .ar^era tof fa vom odor einen niederen Alkyl rost, R1 ein V/ass er stoff atom, die Benzylgruppe oder einen niederen309830/1197Alkylrest undRp ein Viasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest bedeutet, mit der Maßgabe, daß(I) wenn Ar ein durch die Nitro- oder Aminogruppe substituierter Phenylrest ist, in der allgemeinen Formel I-a R-ein Wasserstoffatom und R^ einen niederen Alkylrest und in der allgemeinen Formel I-e R2 ein Wasserstoffatora darstellt,(II) wenn Ar die Cyanphenylgruppe ist, R^ einen niederen Alkyl rest darstellt und(III) wenn R^ ein Wasserstoffatom darstellt, R ein Wasserstoffatom ist.
- 2. l-Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-essigsäureglycerinester.
- 3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach folgendem Reaktionsschema(A) X-COONa + Cl-CH2-CN -=s> X-COO-CH2CN(Ii) (HD <)(B) X-COO-CH2CN + HO-CH2-I^J KgC°3 X-COO-CH2A-VoXo(C) X-COO-CH2 Λ / HOAr^ ^ X-COO-CH2CH(OH)CH2Oh(VI)309830/1197in dem X den an die Carboxylfunktion gebundenen Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, b, c, d oder e bedeutet,(A) ein Alkalimetallsalz der allgemeinen Formel II mit Chloracetonitril der Formel III in einem inerten Lösungsmittel umsetzt,(B) den erhaltenen Pyrrolcarbonsäurecyanmethylester der allge- - meinen Formel IV mit dem Acetonketal von Glycerin der Formel V in Gegenwart einer Base umsetzt und(C) den erhaltenen 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester der allgemeinen Formel VI unter Erwärmen in einer Essigsäurelösung zum gewünschten Glycerinester der allgemeinen Formel VII umsetzt.
- 4. Verfahren zur Herstellung von 1-Methyl-5-(p-toluyl)-pyrrolessigsäureglycerinester nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man Chloracetonitril mit Natrium-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetat umsetzt, das erhaltene cyanmethyl-1-methyl-5-(p-toluyl)-pyrrol-2-acetat mit dem Acetonketal von Glycerin umsetzt und das erhaltene 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethyl-imethyl-5-(p-toluyl)-pyrrolacetat in verdünnter wäßriger Essigsäure erhitzt.
- 5. Arzneipräparate, bestehend aus zumindest einer Verbindung, nach Anspruch 1 als Wirkstoff und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.309830/ 1 197
- 6. Cyanmethylester der allgemeinen Formel IVX-COO-CH2CN (IV)in der X den an die Carboxylfunktion gebundenen Rest der Verbindungen der allgemeinen Formel I-a, b, c, d oder e bedeutet.
- 7. 2,2-Dimethyl-1,3-dioxolanylmethylester der allgemeinen Formel VIX-COO-CH^ \ / in der X die gleiche Bedeutung wie in Anspruch 5 hat.
- 8. 1-Methy 1-5- (p-toluyl)~pyrrol-2-essigsäurecyanmethy !ester.
- 9. 2,2-Dimethyl-l ,S-dioxolanylmethyl-l-methyl-S- (p-toluyl) pyrrol-2-acetat.309830/1197
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