Verfahren zur Herstellung neuer ludenopyridinderivate
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-1 ,3,4,4a,5 ,9b-Hexahydro- 5-phenyl-2H-indeno[1,2-c]pyridine der Formel I, worin R1 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor oder eine niedere Alkylgruppe und R2 für Wasserstoff, Chlor, Brom, Fluor, eine niedere Alkyl-, Alkylthio- oder Alkoxygruppe oder für Trifluormethyl stehen, und ihrer Säureadditionssalze.
Verbindungen mit dem in Formel XVI wiedergegebenen Grundkörper besitzen im tricyclischen Ringsystem zumindest 3 Asymmetriezentren, und zwar die Kohlenstoffatome in den Positionen 4a, 5 und 9b. Es sind daher theoretisch mindestens 4 Isomere möglich, die sich durch die Stellung der Substituenten an den Asymmetriezentren unterscheiden.
Für die Bezeichung wird die Nomenklatur von R.S.
Cahn, C.K. Ingold und V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) verwendet: Bnennung Stellung der
Wasserstoffatome a-Reihe: (4aRs, 5SR, 9bSR) 4a/9b trans 4alS trans ss-Reihe: (4aRS, SSR, 9bRS) 4a/9b cis 4a/5 trans y-Reihe: (4aRS, SRS, 9bRS) 4a/9b cis 4a/5 cis
Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I, indem man aus einer Verbindung der Formel II, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, die Benzylgruppe hydrogenolytisch abspaltet und gewünschten falls die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Säureadditionssalze überführt.
Allfällige Gemische von (4aRS, 5SR, 9bSR)- und (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen können verwendet werden.
Die hydrogenolytische Abspaltung der Benzyl gruppe kann mittels PaUadiumkatalysatoren in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem niederen Alkohol wie Äthanol oder in einer niederen Carbonsäure wie Essigsäure, durchgeführt werden.
Die für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsprodukte der Formel II können z. B. erhalten werden, indem man a) eine Verbindung der Formel IIIa, IIIb oder IIIc, worin Rt und R2 obige Bedeutung besitzen, oder ein Gemisch der Verbindungen der Formel IIIb und IIIc mit Polyphosphorsäure cyclisiert, oder b) zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIa, worin Rt obige Bedeutung besitzt, eine Verbindung der Formel Imid, worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit Polyphosphorsäure cyclisiert.
c) Verbindungen der Formel II können auch erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel I mit einer Verbindung der Formel IV, worin X für Chlor oder Brom steht, in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels reagieren lässt.
Bei der Cyclisicrung gemäss Verfahren a) wird die Umsetzung gegebenenfalls in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, z. B. in einem cyclischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol, Xylol oder Tetralin, bei Temperaturen zwischen etwa SO und 150 und über einen Zeitraum von 1-10 Stunden durchgeführt.
Die Cyclisierung gemäss Verfahren b) erfolgt analog zu Verfahren a). Die Reaktionsdauer beträgt hier zwischen 30 Minuten und 24 Stunden.
Ausgehend von (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen erhält man nach dem erfinduugsgemässen Verfahren (4aRS, 5SR, 9bSR)- bzw.
(4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen der Formel I, d. h., es bleibt bei diesem Verfahren die Konfiguration an den Positionen 4a, 5 und 9b unver ändert.
Die Verfahren a) und b) liefern Isomerengemische, wobei abhängig von den Substituenten (4aRS, 5SR, 9bSR)- oder (4aRS, 5SR, 9bRS)-Verbindungen überwiegen.
Die Verbindungen der Formel IIIa, IIIb, IIIc und IIId können erhalten werden, indem man a') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIa eine Verbindung der Formel V, worin Rt obige Bedeutung besitzt, mit einer metallorganischen Verbindung der Formel VI oder VIa, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel reagieren lässt und den gebildeten Komplex hydrolysiert, oder b') zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ilib eine Verbindung der Formel V entweder mit einem Benzyl-trisdimethylaminophosphoniumhalogenid der Formel VII, worin R2 und X obige Bedeutung besitzen, oder mit einem Benzyldialkylphosphonat der Formel VIIa, worin R2 obige Bedeutung besitzt,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines Alkalimetallal koholates oder eines Alkalimetallamids umsetzt, oder c') Zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIIc oder IIIb aus einer Verbindung der Formel IIIa oder IIId Wasser abspaltet, oder d') zur Herstellung einer Verbindung der Formel IIId eine Verbindung der Formel IIIe, worin R, obige Bedeutung besitzt, mit komplexen Metallhydriden reduziert.
Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel V mit einer Verbindung der Formel VI oder VIa nach Verfahren a') verwendet man als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel z. B. cyclische oder offenkettige Äther, wie Diäthyläther oder Tetrahydrofuran, und arbeitet vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 70". Als metallorganische Verbindung der Formel VI bzw. VIa kann z. B. Benzylmagnesiumbromid oder Benzylilithium eingesetzt werden.
In Verfahren b') zur Herstellung von Verbindungen der Formel IIIb können als unter den Reaktionsbedingungen inerte Lösungsmittel z.B. aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder cyclische oder offenkettige Ather, wie Tetrahydrofuran, oder Di(nieder)alkylcarbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, oder deren Gemische verwendet werden. Die Reaktion verläuft in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholates, wie z.B. Natriummethy- lat oder Kalium-tert.-butylat, oder eines Alkalimetallamids, wie z. B. Natriumamid.
Als Wasserabspaltungsmittel in Verfahren c') verwendet man beispielsweise Salzsäure, Salzsäure/Essigsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure oder Phosphorsäure, wobei man vorzugsweise bei Temperaturen niischen 40 und 1200 arbeitet und die Reaktion etwa 1-48 Stunden laufen lässt.
Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel IIId nach Verfahren d') mit komplexen Metallhydriden verwendet man als Reduktionsmittel z.B. Lithiumalu- miniumhydrid, wobei als unter den Reaktionsbedingungen inertes Lösungsmittel beispielsweise cyclische Äther, wie Tetrahydrofuran oder Dioxan in Frage kommen oder Natriumborhydrid, wobei als Lösungsmittel z. B. niedere Alkohole oder Gemische von niederen Alkoholen mit Wasser, wie Äthanol oder Äthanol/Wasser, verwendet werden können.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel V lassen sich herstellen, indem man einen am Phenylrest entsprechend substituierten Atropasäureester mit einem am Stickstoff entsprechend substituierten 3-Aminopropionsäureester umsetzt, das Anlagerungsprodukt durch Behandlung mit einem basischen Kondensationsmittel cyclisiert und die dabei erhaltene Verbindung hydrolysiert und decarboxyliert.
Die als Ausgangsprodukte benötigten Verbindungen der Formel IIIe können erhalten werden, indem man eine Verbindung der Formel VIII mit mindestens 2 Mol einer Grignard-Verbindung der Formel VIb, worin Rt und X obige Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.
Verbindungen der Formel VIII können erhalten werden, indem man zunächst Isonicotinsäureester der Formel IX mit Verbindungen der Formel IV zu den Pyridiniumhalogeniden der Formel X, worin X obige Bedeutung besitzt, umsetzt, z. B. durch mehrstündiges Erhitzen der Komponenten in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, beispielsweise in einem niederen Alkohol wie Äthanol. Durch Reduktion z. B. mittels Natriumborhydrid erhält man aus den Verbindungen der Formel X die Tetrahydroisonicotinsäureester der Formel VIII.
Die durch Rt und R2 symbolisierten niederen Alkyl-, bzw. Alkoxy- und Alkylthiogruppen bestehen vorzugsweise aus 1-4, insbesondere aus 1-2 Kohlenstoffatomen.
Aus den Basen der Formel I können in bekannter Weise die Säureadditionssalze hergestellt werden und umgekehrt.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.
Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmakologisch verträglichen Säureadditionssalze besitzen bei geringer Toxizität interessante pharmakodynamische Eigenschaften und können daher als Heilmittel verwendet werden.
Die Verbindungen sind serotoninantagonistisch wirksam, wie aus den Ergebnissen des Serotonintoxizi tätstestes am Meerschweinchen, dem Serotonin-Pfoten ödem-Versud an der Ratte und der Beeinflussung der pressoriscllen Serotonin-Blutdruck-Reaktion am Hund hervorgeht. Die zu verwendenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von 0,05-30 mg;kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 1-30 mg.
Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 0,3-15 mg der Verbindungen der Formel I neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
Weiters zeigen die Verbindungen der Formel I auch antiphlogistische Wirkung (Carregeen-Ödem und traumatisches Ödem an der Ratte) und können als Antiphlogistica bzw. Exsudationshemmer eingesetzt werden. Die zu verabreichenden Dosen variieren naturgemäss je nach der Art der Administration und des zu behandelnden Zustandes. Im allgemeinen werden jedoch befriedigende Resultate mit einer Dosis von etwa 1-30mg/kg Körpergewicht erhalten; diese Dosis kann nötigenfalls in 2-3 Anteilen oder auch als Retardform verabreicht werden. Für grössere Säugetiere liegt die Tagesdosis bei etwa 30-100 mg. Für orale Applikationen enthalten die Teildosen etwa 10-50 mg der Verbindungen der Formel Ia neben festen oder flüssigen Trägersubstanzen oder Verdünnungsmitteln.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, illren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden und sind unkorrigiert.
Beispiel 1 (4aRS, 5SR, 9bSR)-1,3,4,4a,5,9b-Hexahydro 5-plleny.1-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Eine Lösung von 5 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-pl-ienyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin in 60 mol Äthanol wird in Gegenwart von 0,2 g 10-0i'oiger Palladium-Kohle bei Normaldruck und Raumtemperatur hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird die Lösung filtriert und das Filtrat unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man löst den Rückstand in 200 ml Methanol, stellt die erhaltene Lösung mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 3, filtriert die saure Lösung über Aktivkohle und engt auf etwa 50 mi ein.
Das auskristallisierte Hydrochlorid der im Titel genannten Verbindung wird aus Äthanol umkristallisiert.
Smp. 2922940.
Das als Ausgangsprodukt benötigte (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1 ,2-c]pyridin wird folgendermassen hergestellt: a) 1-Benzyl-4-benzoyl1-3-pheny,lpiperidin.
Nach dem unter 1, Verfahren Ia) beschriebenen Verfahren erhält man aus 10,1 g Magnesium, 65,0 g Brombenzol und 3S,4 g 1-Benzyl-1,2,5,6-tetra- hydroisonicotinsäure-äthylester in 150 ml abs.Tetrahydrofuran des l-Benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidin vom Smp. 160-162 ".
b) 1-Benzyl-4-(a-hydroxybenzyl)
3-phenylpiperidin
Eine Lösung von 10 g 1-Benzyl-4-benzoyl-3 -pheny.lepiperidim in 250 ml Äthanol wird bei 30-400 mit einer Lösung von 2,1 g Natriumborhydrid in 6,5 ml Wasser und 0,5 ml 400/oiger Natronlauge versetzt, 2 Stunden bei 40 und 3 Stunden bei 700 gerührt, mit 10 ml Methanol versetzt und noch 30 Minuten am Rückfluss zum Sieden erhitzt. Nach Eindampfen unter vermindertem Druck wird der Rückstand in 100 mi Methylenchlorid und 100 ml Wasser verteilt, die organische Phase abgetrennt und der wässrige Teil noch 3 mal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert.
Smp. vom erhaltenen 1-B enzyl-4-(a..-hydroxybenzyl)- 3-phenyipiperidin: 84-87 .
c) (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl
1 ,3,4,4a,5-9b-hexahydro-5 phenyl-2H4ndeno [1,2-c]pyridin
Zu 50 g auf 1000 vorgeheizter Polyphosphersäure trägt man portionenweise 5,0 g 1-B enzyl-4-(a-hydroxybenzyl)- 3 -phenyl-piperidin ein, rührt das Reaktionsgemisch 1t/2 Stunden bei 1300, kühlt es auf 90" ab und giesst es in 100 ml Eiswasser ein. Die erhaltene wässrige Lösung wird mit Kaliumkarbonat gesättigt, mit Methylenchlorid extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Eindampfen der Lösung unter vermindertem Druck wird der Rückstand in Äthanol gelöst und mit äthanolischer Chlorwasserstofflösung auf pH 2 gestellt.
Das auskristallisierte (4a RS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-1,3,4,4a,5,9bhexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c]pypridinwird filtriert und aus Äthanol umkristallisiert. Smp.
245-2470.
Beispiel 2 (4aRS, 5SR, 9bSR)7-Chlor
5-p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin
Die Lösung von 2 g (4aRS, 5SR, 9bSR)-2-Benzyl-7-chlor 5-p-chlorphenyl-1 ,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 2H-indeno[1,2-c]pyridinhydrochlorid in 50 mol Eisessig wird mit 0,2 g 50/o Palladium auf Aktivkohle bei 50 und 5 Atm. während 7 Stunden hydriert. Anschliessend wird das Gemisch filbriert, das Filtrat bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der ölige Rückstand zwischen Diäthyläther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Waschen des Ätherauszuges mit Wasser und Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel vollständig abdestiliert und der Rückstand mit 10ml einer 2,1 N äthanolischen Salzsäure versetzt.
Nach Zugabe von wenig Äther und Abkühlen im Eisbad kristallisiert die im Titel genannte Verbindung als IIydrochlorid aus. Smp. 245-250 .
Das Ausgangsprodukt kann folgendermassen hergestellt werden: a) 73 D Magnesium werden mit abs. Tetrahydrofuran überschichtet und mit einigen Kristallen Jod ange ätzt. Dann tropft man eine Lösung von 578 g p-Chlorbrombenzol in 1200 mi abs. Tetrahydrofuran so rasch zu, dass die Reaktion in Gang Weibt. Das Reaktionsgemisch wird darauf noch 1t/2 Stunden am Rückfluss erhitzt und die entstandene Grignardiösung bei Rückflusstemperatur mit einer Lösung von 169 g 1,2,3, 6-Tetrahydro- 1-methyl- isonicotinsäureäthylester in 500 ml abs. Tetrahydrofuran versetzt.
Darauf wird das Reaktionsgemisch noch 11/4 Stunden am Rück- fluss erhitzt, dann auf 100 abgekühlt und unter Rühren in ein Gemisch von 420 g Ammoniumchlorid, 1000 mi Wasser, 1000 g Eis und 1000 ml Methylenchlorid eingerührt. Die organsiche Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei das 4-p-Chlorbenzoyl-3-p-chlor- phenyl- 1 -methylpiperidin bei 220-2500/0,0G Torr übergeht.
Die aus Methylen chloridiPentan kristallin erhaltene Verbindung hat einen Smp. von 118-120 .
b) Zu einer Lösung von 104g 4-p-Chlorbenzoyl3 -p- chlorphenyl-1-methylpiperidin in 700 ml Äthanol wird innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 22 g Natriumborhydrid und 3,5 g Ätznatron in 70 ml Wasser so zugetropft, dass die Innentemperatur nicht über 40e steigt. Das Reaktionsgemisch wird 2 Stunden bei 400 und 3 Stunden bei 70"gerührt und nach Eintropfen von 100 ml Methanol noch 30 Minuten bei 70" gehalten. Anschliessend wird das Reaktionsgemisch bei vermindertem Druck zur Trokkene eingeengt und der Rückstand zwischen 1000 ml Wasser und 1000 ml Methylenchlorid verteilt.
Die organische Phase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit 500 ml Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die vereinigten Methylenchloridextrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, das rohe 4-(p-Chlor-a-llydroxybenzyl)-3-p- chlorphenyl-1 -methyl-piperidin aus Aceton zur Kristallisation gebracht. Smp.
140-1420.
c) Zu SOO g auf 110 vorgeheizter Polyphosphorsäure trägt man innerhalb von 15 Minuten portionen weise 100 g 4-(p-Chlor-a-hydroxybenzyl)-3-p- chl orphenyl-1 -methylpiperidin ein. Das Reaktionsgemisch wird sodann 8 Stunden bei gleicher Temperatur gerührt und darauf unter Rühren auf ein Gemsich von 3 kg Eis und 1500 ml Methylen chlorid gegossen. Anschliessend wird das Gemisch mit konz. Natronlauge neutralisiert, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase noch dreimal mit je 1000 mol Methylenchlorid ausgeschüttelt. Die organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck destilliert.
Der ölige Rückstand wird im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptfraktion bei 195-2000i0,01 Torr als Öl übergeht. Der aus Acetonitril kristallin erhaltene Anteil ist ein Isomerengemisch von Smp. 95--110 . Daraus erhält man mit Fumarsäure in Äthanol ein Fumarat von Smp.
224-2250.
Nach der Abtrennung des Fumarats wird die Mutterlauge des Fumarats bei vermindertem Druck vollständig eingeengt und der Rückstand zwischen Diäthyl äther und 2N Natronlauge verteilt. Nach Trocknen und Einengen der Ätherphase wird der Rückstand aus n-Hexan umkristallisiert, wobei das (4aRS. 5SR, 9bSR)-7-Chlor-5-pchlorphenyl-l ,3,4,4a,5,9b-hexahydro 2-methyl-2H-indeno[1,2-c]pyridin vom Smp. 122-1250 erhalten wird.
d) Zu einer Lösung von 48,5 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5-p chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b-hexahydro- 2-methyl-2H-indeno [1,2-c]pyridin vom Smp. 122-125 in 300 ml Benzyl lässt man bei Raumtemperatur innerhalb von 30 Minuten eine Lösung von 63,5 g Chlorameisensäureäthylester in 80 ml Benzyl zutropfen. Sodann wird das Reaktionsgemisch 4 Stunden am Rückfluss erhitzt, dann auf 200 abgekühlt, mit 2N Salzsäure und Wasser gewaschen und die Benzolphase über Natriumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in 380 ml n-Butanol gelöst, mit 180 g Kaliumhydroxid versetzt und 2 Stunden im Ölbad von 1300 gerührt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird das Reaktionsgemisch mit 500 ml Benzol verdünnt und die organische Phase mit Wasser neutral gewaschen. Nach Trocknen über Magnesiumsulfat wird das Lösungsmittel bei vermindertem Druck abdestilliert und der ölige Rückstand, die im Titel genannte Verbindung, im Hochvakuum destilliert. Sdp. 175-1800i0,01 Torr.
e) Zu einer Suspension von 5,7 g (4aRS, 5SR, 9bRS)-7-Chlor-5p-chlorphenyl-1,3,4,4a,5,9b hexahydro-2H-indeno [1 ,2-cpyridin und 4 g calciniertem Natriumkarbonat und 40 ml Dime thylfonnamid tropft man bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,3 g Benzylchlorid in 20ml Dimethylformamid. Anschlicssend wird das Reaktionsgemsich 1 Stunde im Ölbad von 1300 erhitzt, dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und auf 150 g Eis gegossen. Die wässerige Phase wird dreimal mit je 100 ml Benzol ausgeschüttelt, die vereinigten Benzolextrakte mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet.
Nach Abdestillieren des Lösungsmittels bei vermindertem Druck wird der ölige Rückstand in wenig Äthanol gelöst und mit der berechneten Menge einer 2,1N äthanolischen Salzsäure versetzt. Nach Abkühlen im Eisbad kristallisiert das (4aRS, 5SR, 9bRS)-2-Benzyl-7-chlor- 5-p-chlotphenyl-1,3,4,4a-5-9b- hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridin-hydrochlorid vom Smp. 245-250 aus.
EMI5.1
EMI6.1
EMI7.1
EMI8.1
Process for the preparation of new ludenopyridine derivatives
The invention relates to a process for the production of new (4aRS, 5SR, 9bSR) - and (4aRS, 5SR, 9bRS) -1, 3,4,4a, 5, 9b-hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2 -c] pyridines of the formula I in which R1 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine or a lower alkyl group and R2 is hydrogen, chlorine, bromine, fluorine, a lower alkyl, alkylthio or alkoxy group or is trifluoromethyl, and their acid addition salts .
Compounds with the basic structure shown in formula XVI have at least 3 centers of asymmetry in the tricyclic ring system, namely the carbon atoms in positions 4a, 5 and 9b. Theoretically, at least 4 isomers are therefore possible, which differ in the position of the substituents on the centers of asymmetry.
The nomenclature of R.S.
Cahn, C.K. Ingold and V. Prelog: Angewandte Chemie 78, 413 (1966) used: naming position of
Hydrogen atoms a-series: (4aRs, 5SR, 9bSR) 4a / 9b trans 4alS trans ss-series: (4aRS, SSR, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 trans y-series: (4aRS, SRS, 9bRS) 4a / 9b cis 4a / 5 cis
According to the invention, the compounds of the formula I are obtained by hydrogenolytically splitting off the benzyl group from a compound of the formula II in which Rt and R2 have the above meaning and, if desired, converting the resulting compounds of the formula I into their acid addition salts.
Any mixtures of (4aRS, 5SR, 9bSR) and (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds can be used.
The hydrogenolytic cleavage of the benzyl group can be carried out using PaUadium catalysts in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a lower alcohol such as ethanol or in a lower carboxylic acid such as acetic acid.
The starting materials of the formula II required for the process according to the invention can, for. B. obtained by a) a compound of the formula IIIa, IIIb or IIIc, in which Rt and R2 have the above meaning, or a mixture of the compounds of the formula IIIb and IIIc cyclized with polyphosphoric acid, or b) to produce a compound of the formula IIa, in which Rt has the above meaning, a compound of the formula imide in which Rt has the above meaning, cyclized with polyphosphoric acid.
c) Compounds of the formula II can also be obtained by allowing a compound of the formula I to react with a compound of the formula IV, in which X is chlorine or bromine, in the presence of a basic condensing agent.
In the cyclization according to process a), the reaction is optionally carried out in a solvent which is inert under the reaction conditions, e.g. B. in a cyclic hydrocarbon such as benzene, toluene, xylene or tetralin, carried out at temperatures between about 50 and 150 and over a period of 1-10 hours.
The cyclization according to process b) takes place analogously to process a). The reaction time is between 30 minutes and 24 hours.
Based on (4aRS, 5SR, 9bSR) - resp.
(4aRS, 5SR, 9bRS) compounds are obtained by the method according to the invention (4aRS, 5SR, 9bSR) or
(4aRS, 5SR, 9bRS) compounds of the formula I, i.e. In other words, with this method the configuration at positions 4a, 5 and 9b remains unchanged.
Processes a) and b) yield isomer mixtures, with (4aRS, 5SR, 9bSR) or (4aRS, 5SR, 9bRS) compounds predominating, depending on the substituents.
The compounds of the formula IIIa, IIIb, IIIc and IIId can be obtained by a ') to prepare a compound of the formula IIIa, a compound of the formula V, in which Rt has the above meaning, with an organometallic compound of the formula VI or VIa, in which R2 and X have the above meaning, can react in a solvent which is inert under the reaction conditions and hydrolyze the complex formed, or b ') for the preparation of a compound of the formula IIib a compound of the formula V either with a benzyl-trisdimethylaminophosphonium halide of the formula VII, in which R2 and X have the above meaning, or with a benzyl dialkylphosphonate of the formula VIIa, in which R2 has the above meaning,
in a solvent which is inert under the reaction conditions and in the presence of an alkali metal alcoholate or an alkali metal amide, or c ') for the preparation of a compound of the formula IIIc or IIIb from a compound of the formula IIIa or IIId, splitting off water, or d') for the preparation of a compound of the formula IIId a compound of the formula IIIe in which R, has the above meaning, reduced with complex metal hydrides.
When reacting a compound of the formula V with a compound of the formula VI or VIa by process a '), the solvent used under the reaction conditions is e.g. B. cyclic or open-chain ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran, and works preferably at temperatures between 20 and 70 ". As organometallic compound of the formula VI or VIa, for example, benzylmagnesium bromide or benzylilithium can be used.
In process b ') for the preparation of compounds of the formula IIIb, solvents which are inert under the reaction conditions can e.g. aromatic hydrocarbons, such as toluene, or cyclic or open-chain ethers, such as tetrahydrofuran, or di (lower) alkylcarboxamides, such as N, N-dimethylformamide, or mixtures thereof can be used. The reaction proceeds in the presence of an alkali metal alcoholate, e.g. Sodium methylate or potassium tert-butoxide, or an alkali metal amide, such as. B. sodium amide.
The dehydrating agent used in process c ') is, for example, hydrochloric acid, hydrochloric acid / acetic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid or phosphoric acid, preferably working at temperatures between 40 and 1200 and allowing the reaction to run for about 1-48 hours.
When preparing compounds of the formula IIId by process d ') with complex metal hydrides, the reducing agent used is e.g. Lithium aluminum hydride, for example cyclic ethers, such as tetrahydrofuran or dioxane, or sodium borohydride, the solvents being inert under the reaction conditions, for example. B. lower alcohols or mixtures of lower alcohols with water, such as ethanol or ethanol / water, can be used.
The compounds of formula V required as starting materials can be prepared by reacting an atropic acid ester correspondingly substituted on the phenyl radical with a 3-aminopropionic acid ester correspondingly substituted on the nitrogen, cyclizing the adduct by treatment with a basic condensing agent and hydrolyzing and decarboxylating the compound obtained.
The compounds of the formula IIIe required as starting materials can be obtained by reacting a compound of the formula VIII with at least 2 moles of a Grignard compound of the formula VIb, in which Rt and X are as defined above, in a solvent which is inert under the reaction conditions, and the reaction product hydrolyzed.
Compounds of the formula VIII can be obtained by first reacting isonicotinic acid esters of the formula IX with compounds of the formula IV to form the pyridinium halides of the formula X, in which X has the above meaning, e.g. B. by heating the components for several hours in a solvent which is inert under the reaction conditions, for example in a lower alcohol such as ethanol. By reducing z. B. by means of sodium borohydride is obtained from the compounds of the formula X, the tetrahydroisonicotinic acid esters of the formula VIII.
The lower alkyl or alkoxy and alkylthio groups symbolized by Rt and R2 preferably consist of 1-4, in particular 1-2, carbon atoms.
The acid addition salts can be prepared from the bases of the formula I in a known manner, and vice versa.
If the preparation of the starting compounds is not described, they are known or can be prepared by processes known per se or analogously to those described here or analogously to processes known per se.
The compounds of the formula I and their pharmacologically acceptable acid addition salts have interesting pharmacodynamic properties with low toxicity and can therefore be used as medicaments.
The compounds are serotonin antagonistically effective, as can be seen from the results of the Serotonintoxizi ity test on guinea pigs, the serotonin paw edema Versud on the rat and the influence on the pressoriscllen serotonin blood pressure reaction on the dog. The doses to be used naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained with a dose of 0.05-30 mg; kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 1-30 mg.
For oral administration, the partial doses contain about 0.3-15 mg of the compounds of the formula I in addition to solid or liquid carriers or diluents.
Furthermore, the compounds of the formula I also show anti-inflammatory effects (Carregeen's edema and traumatic edema in rats) and can be used as anti-inflammatory agents or exudation inhibitors. The doses to be administered naturally vary depending on the type of administration and the condition to be treated. In general, however, satisfactory results are obtained at a dose of about 1-30 mg / kg body weight; if necessary, this dose can be administered in 2-3 parts or as a sustained release form. For larger mammals, the daily dose is around 30-100 mg. For oral administration, the partial doses contain about 10-50 mg of the compounds of the formula Ia in addition to solid or liquid carriers or diluents.
In the following examples, which explain the invention in more detail but are not intended to restrict its scope in any way, all temperatures are given in degrees Celsius and are uncorrected.
Example 1 (4aRS, 5SR, 9bSR) -1,3,4,4a, 5,9b-Hexahydro 5-plleny.1-2H-indeno [1,2-c] pyridine
A solution of 5 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -2-benzyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-5-p-ienyl-2H-indeno [1,2-c] pyridine in 60 mol Ethanol is hydrogenated in the presence of 0.2 g of 10-0i'oiger palladium-carbon at normal pressure and room temperature. After the theoretical amount of hydrogen has been taken up, the solution is filtered and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The residue is dissolved in 200 ml of methanol, the resulting solution is adjusted to pH 3 with an ethanolic hydrogen chloride solution, the acidic solution is filtered through activated charcoal and concentrated to about 50 ml.
The crystallized hydrochloride of the compound mentioned in the title is recrystallized from ethanol.
M.p. 2922940.
The (4aRS, 5SR, 9bSR) -2-benzyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1, 2-c] pyridine required as the starting product is prepared as follows: a) 1-Benzyl-4-benzoyl1-3-pheny, lpiperidine.
According to the process described under 1, process Ia), 10.1 g of magnesium, 65.0 g of bromobenzene and 3S, 4 g of 1-benzyl-1,2,5,6-tetrahydroisonicotinic acid ethyl ester in 150 ml of abs are obtained . Tetrahydrofuran des 1-benzyl-4-benzoyl-3-phenylpiperidine of m.p. 160-162 ".
b) 1-Benzyl-4- (a-hydroxybenzyl)
3-phenylpiperidine
A solution of 10 g of 1-benzyl-4-benzoyl-3-pheny.lepiperidime in 250 ml of ethanol is at 30-400 with a solution of 2.1 g of sodium borohydride in 6.5 ml of water and 0.5 ml of 400 / oiger Sodium hydroxide solution is added, the mixture is stirred for 2 hours at 40 and 3 hours at 700, 10 ml of methanol are added and the mixture is refluxed for 30 minutes. After evaporation under reduced pressure, the residue is distributed in 100 ml of methylene chloride and 100 ml of water, the organic phase is separated off and the aqueous portion is extracted 3 more times with methylene chloride. The combined organic solutions are dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is recrystallized from isopropanol.
M.p. of the 1-benzyl-4- (a .. -hydroxybenzyl) -3-phenyipiperidine obtained: 84-87.
c) (4aRS, 5SR, 9bSR) -2-benzyl
1, 3,4,4a, 5-9b-hexahydro-5 phenyl-2H4ndeno [1,2-c] pyridine
5.0 g of 1-benzyl-4- (α-hydroxybenzyl) -3-phenyl-piperidine are added in portions to 50 g of polyphosphoric acid preheated to 1000, the reaction mixture is stirred at 1300 for 1/2 hour and cooled to 90 " and pour it into 100 ml of ice water. The aqueous solution obtained is saturated with potassium carbonate, extracted with methylene chloride and the extract is washed with water and dried over magnesium sulfate. After evaporation of the solution under reduced pressure, the residue is dissolved in ethanol and made up with an ethanolic hydrogen chloride solution pH 2 set.
The crystallized (4a RS, 5SR, 9bSR) -2-benzyl-1,3,4,4a, 5,9bhexahydro-5-phenyl-2H-indeno [1,2-c] pypridine is filtered and recrystallized from ethanol. M.p.
245-2470.
Example 2 (4aRS, 5SR, 9bSR) 7-chlorine
5-p -chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-2H-indeno [1,2-c] pyridine
The solution of 2 g (4aRS, 5SR, 9bSR) -2-benzyl-7-chloro 5-p-chlorophenyl-1, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2H-indeno [1,2-c] pyridine hydrochloride in 50 mol of glacial acetic acid is mixed with 0.2 g of 50 / o palladium on activated carbon at 50 and 5 atmospheres. hydrogenated for 7 hours. The mixture is then filtered, the filtrate is completely concentrated under reduced pressure and the oily residue is partitioned between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution. After washing the ether extract with water and drying it over magnesium sulphate, the solvent is completely distilled off and the residue is treated with 10 ml of 2.1 N ethanolic hydrochloric acid.
After adding a little ether and cooling in an ice bath, the compound mentioned in the title crystallizes out as the hydrochloride. M.p. 245-250.
The starting product can be produced as follows: a) 73 D Magnesium are with abs. Tetrahydrofuran is covered and etched with some crystals of iodine. A solution of 578 g of p-chlorobromobenzene in 1200 ml of abs is then added dropwise. Tetrahydrofuran closes so quickly that the reaction starts. The reaction mixture is then refluxed for a further 1/2 hour and the resulting Grignard solution at reflux temperature with a solution of 169 g of ethyl 1,2,3,6-tetrahydro-1-methyl-isonicotinate in 500 ml of abs. Tetrahydrofuran added.
The reaction mixture is then refluxed for a further 11/4 hours, then cooled to 100 and stirred into a mixture of 420 g of ammonium chloride, 1000 ml of water, 1000 g of ice and 1000 ml of methylene chloride. The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three times with 500 ml of methylene chloride. The combined organic phases are washed with water and dried over magnesium sulfate and the solvent is distilled off under reduced pressure. The oily residue is distilled in a high vacuum, the 4-p-chlorobenzoyl-3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine passing over at 220-2500 / 0.0G Torr.
The compound obtained in crystalline form from methylene chloridipentane has a melting point of 118-120.
b) To a solution of 104g of 4-p-chlorobenzoyl3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine in 700 ml of ethanol, a solution of 22 g of sodium borohydride and 3.5 g of caustic soda in 70 ml of water is added dropwise within 30 minutes so that the Internal temperature does not rise above 40e. The reaction mixture is stirred for 2 hours at 400 and 3 hours at 70 "and, after adding dropwise 100 ml of methanol, kept at 70" for 30 minutes. The reaction mixture is then concentrated to dryness under reduced pressure and the residue is partitioned between 1000 ml of water and 1000 ml of methylene chloride.
The organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with 500 ml of methylene chloride. The combined methylene chloride extracts are dried over magnesium sulfate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the crude 4- (p-chloro-a-llydroxybenzyl) -3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine, is crystallized from acetone. M.p.
140-1420.
c) 100 g of 4- (p-chloro-a-hydroxybenzyl) -3-p-chlorophenyl-1-methylpiperidine are added in portions to 50 g of polyphosphoric acid preheated to 110 within 15 minutes. The reaction mixture is then stirred for 8 hours at the same temperature and then poured onto a mixture of 3 kg of ice and 1500 ml of methylene chloride with stirring. The mixture is then treated with conc. Sodium hydroxide solution is neutralized, the organic phase is separated off and the aqueous phase is extracted three more times with 1000 mol of methylene chloride each time. The organic extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent is distilled under reduced pressure.
The oily residue is distilled in a high vacuum, the main fraction passing over as an oil at 195-2000 ± 0.01 Torr. The portion obtained in crystalline form from acetonitrile is an isomer mixture of melting point 95-110. With fumaric acid in ethanol, a fumarate of m.p.
224-2250.
After the fumarate has been separated off, the mother liquor of the fumarate is completely concentrated under reduced pressure and the residue is partitioned between diethyl ether and 2N sodium hydroxide solution. After drying and concentrating the ether phase, the residue is recrystallized from n-hexane, the (4aRS. 5SR, 9bSR) -7-chloro-5-pchlorophenyl-l, 3,4,4a, 5,9b-hexahydro 2-methyl- 2H-indeno [1,2-c] pyridine of m.p. 122-1250.
d) To a solution of 48.5 g of (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5-p chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-2-methyl-2H-indeno [1 , 2-c] pyridine with a melting point of 122-125 in 300 ml of benzyl is allowed to add dropwise a solution of 63.5 g of ethyl chloroformate in 80 ml of benzyl at room temperature within 30 minutes. The reaction mixture is then refluxed for 4 hours, then cooled to 200, washed with 2N hydrochloric acid and water, and the benzene phase is dried over sodium sulfate.
After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in 380 ml of n-butanol, 180 g of potassium hydroxide are added and the mixture is stirred in a 1300 oil bath for 2 hours. After cooling to room temperature, the reaction mixture is diluted with 500 ml of benzene and the organic phase is washed neutral with water. After drying over magnesium sulphate, the solvent is distilled off under reduced pressure and the oily residue, the compound named in the title, is distilled in a high vacuum. Bp 175-1800i 0.01 torr.
e) To a suspension of 5.7 g (4aRS, 5SR, 9bRS) -7-chloro-5p-chlorophenyl-1,3,4,4a, 5,9b hexahydro-2H-indeno [1,2-cpyridine and 4 g of calcined sodium carbonate and 40 ml of dimethylformamide are added dropwise to a solution of 2.3 g of benzyl chloride in 20 ml of dimethylformamide at room temperature. The reaction mixture is then heated in an oil bath of 1300 for 1 hour, then cooled to room temperature and poured onto 150 g of ice. The aqueous phase is extracted three times with 100 ml of benzene each time, and the combined benzene extracts are washed with water and dried over magnesium sulfate.
After the solvent has been distilled off under reduced pressure, the oily residue is dissolved in a little ethanol and the calculated amount of 2.1N ethanolic hydrochloric acid is added. After cooling in an ice bath, the (4aRS, 5SR, 9bRS) -2-benzyl-7-chloro-5-p-chlorophenyl-1,3,4,4a-5-9b-hexahydro-2H-indeno [1,2- c] pyridine hydrochloride with a melting point of 245-250.
EMI5.1
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