CH421958A

CH421958A - Procédé de préparation de nouveaux aminostéroïdes

Info

Publication number: CH421958A
Application number: CH1037963A
Authority: CH
Inventors: Bertin Daniel; Nedelec Lucien
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1962-08-27
Filing date: 1963-08-22
Publication date: 1966-10-15
Also published as: CH433283A; DK105464C; GB1025905A; DK105335C; CH429721A; DK105465C; CH427789A; CH427790A; CH434251A; DK105587C

Description


  Procédé de préparation de nouveaux aminostéroïdes    La présente invention a pour objet un procédé  de préparation de nouveaux aminostéroïdes, de for  mule générale 1:  
EMI0001.0000     
    sous     forme    de bases libres ou de sels.  



  Dans cette formule, R et R1 représentent des  radicaux alcoyles inférieurs, aryles ou aralcoyles, R2  représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4  atomes de carbone,  
EMI0001.0002     
    et R3 désignant de l'hydrogène ou un radical acyle  inférieur substitué ou non.  



  Les nouveaux composés possèdent des propriétés  physiologiques intéressantes.     Ils        possèdent,    notam  ment, une action spasmolytique vasodilatatrice et plus  particulièrement une action coronarodilatatrice.  



  Parmi ces composés, est d'un intérêt spécial  le 3 (3 - hydroxy - 20 - méthyl - 20 -     diméthylamino-5&alpha;-pre-          gnane.     



  La posologie utile de ces composés s'échelonne  entre 5 et 20 mg par prise et 10 à 100 mg par jour  chez l'adulte en fonction de la voie d'administration.  



  Le procédé de préparation des composés suivant  la formule générale 1, objet de l'invention, est carac-    térisé en ce que l'on fait réagir une amine primaire,  de formule NH2R, sur un 20-oxo-stéroïde de la série  du pregnane, transforme le 20-imino dérivé résultant  en sel d'iminium ternaire par traitement avec un     halo-          génure    d'alcoyle inférieur, d'aryle ou d'aralcoyle, de  formule hal R1 (hal étant un halogène), fait réagir le  sel obtenu avec un halogénure d'alcoyl-magnésium de  formulé hal MgR2, obtient un     20-alcoyl-20-amino-sté-          roïde    dont on réduit éventuellement une double liaison       existante    en position 5;

  6, et/ou acyle, le cas échéant, la  fonction hydroxyle en 3, ou encore transforme, le cas  échéant, le composé résultant en un ,sel d'un acide mi  néral ou organique.  



  Dans le cas de préparation du produit .particulier  indiqué plus haut, on procède comme suit  On emploie comme matière de départ le     3ss-hydro-          oxy-20-oxo-05-pregnène    que l'on fait réagir avec la  méthylamine en présence de méthylate de sodium,  transforme le dérivé 20-méthylimino résultant par  traitement avec l'iodure de méthyle en iodométhylate  correspondant, fait réagir sur celui-ci le bromure de  méthylmagnésium, obtient le     3ss-hydroxy-20-méthyl-          20-diméthylamino-05-pregnène    que l'on soumet à la  réduction par hydrogénation catalytique et isole le     3(3-          hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-5a-pregnane.     



  L'exemple suivant illustre l'invention.    <I>Exemple</I>  <I>Préparation</I>  du     3ss-hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-          allopregnane     Stade A : Préparation du     3ss-hydroxy-20-          méthylimino-a5-pregnène     On refroidit à -100 C une solution de 200     cm3     de     monométhylamine    dans 240 ce de méthanol et      on introduit 50 g de 3ss-hydroxy-20-oxo-A5-pregnène  et 12 g de méthylate de sodium. On ajoute 10 cm3 de  méthanol et     chauffe    le mélange réactionnel :sous pres  sion à 1000 C pendant une nuit en agitant.  



  On     refroidit    à -100 C, essore les cristaux formés,  lave par le méthanol glacé, le méthanol aqueux et  l'eau, et sèche. Après     recristallisation    dans le métha  nol, on obtient 23g de-     3ss-hydroxy-20-méthylimino-          A5-pregnène    .(F. _ 2300 C [CC] 20 = -17;50   2 (c =  0,5 0/0, tétrahydrofuran).) Rendement = 44,2 0/0.  



  Le produit se présente sous forme de cristaux  incolores, peu solubles dans l'alcool, l'acétone et le  chloroforme, insolubles dans l'eau, les acides et les  alcalis dilués, l'éther et le benzène.  
EMI0002.0005     
  
    Analyse: <SEP> C22H35NO <SEP> = <SEP> 329,52
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 10,71% <SEP> N <SEP> 4,25 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 10,4 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,2 <SEP> 0/0       Le produit n'est pas décrit dans la     littérature.     Stade B : Préparation d'iodométhylate  de     3ss-hydroxy-20-méthylimino-A5-          pregnène:     On introduit 23.g de     3ss-hydroxy-20-méthylimino-          A5-pregnène    dans 400 cm3 de chloroforme.

   On dis  tille 40 cm3 de solvant, ajoute 80 cm3 -d'iodure de mé  thyle et porte au reflux     pendant    deux heures. On  glace, lave au chloroforme et à l'éther et sèche: On  obtient ainsi 29,8 g d'iodométhylate de     3ss-hydroxy-          20-méthylimino-A5-pregnène-    brut qui sera utilisé tel  quel au stade suivant     (F.    =<B>2800 C</B> avec décomposi  tion, R = 90,5 0/0).  



  Le produit se présente sous forme de cristaux  blancs, peu solubles dans l'alcool et le benzène et  insolubles dans l'eau, les acides et les alcalis dilués,  l'éther, l'acétone et le chloroforme.  
EMI0002.0015     
  
    Analyse.- <SEP> C23H38INO <SEP> = <SEP> 47l,47' <SEP> - <SEP>   Calculé <SEP> :
<tb>  C <SEP> 58,59 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> % <SEP> I <SEP> 26,92 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,97 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> .- <SEP>   C <SEP> 58,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,0 <SEP> % <SEP> I <SEP> 27,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 2,6 <SEP> %       Le produit n'est pas décrit dans la     littérature.     Stade C :

   Préparation du     3ss-hydroxy-20-méthyl-          20-diméthylamino-A5-pregnène     On introduit 280 cm3 d'une solution éthérée de  bromure de méthyhnagnésium 3,2 M dans 400 cm3  de tétrahydrofuran, ajoute lentement 28,8 g du produit  obtenu ci-dessus, porte le mélange réactionnel au       reflux,    sous atmosphère d'azote pendant une nuit et  verse sur le mélange: -  
EMI0002.0020     
  
    - <SEP> eau <SEP> - <SEP> glace: <SEP> ............................... <SEP> 2400 <SEP> cm3
<tb>  - <SEP> chlorure <SEP> d'ammonium <SEP> .................. <SEP> 240 <SEP> g
<tb>  - <SEP> ammoniaque <SEP> concentrée <SEP> ................. <SEP> 320 <SEP> cm3       On filtre le produit obtenu;

   le lave à l'eau et  ajoute 25 cm3 de méthanol puis 52 cm3 d'acide acéti  que et 52 g d'acétate de sodium dissous dans 60 cm3  d'eau et chauffe pendant une heure à 800 C. On    ajoute- de la lessive de soude jusqu'à pH 1.0; verse  dans 2400 cm3 d'eau et glace pendant une heure. On  lave le précipité formé à l'eau, extrait à l'éther, sèche  sur sulfate de magnésium, passe au noir animal, filtre  et sature d'acide chlorhydrique gazeux.  



  On obtient 15,813 g de chlorhydrate,de     3ss-hydro-          oxy    - 20 - méthyl - 20 - diméthylamino - A5 - pregnène brut  (F = 245-2500 C) que l'on dissout dans 180 cm3 de  méthanol et on ajoute une solution de soude jusqu'à  <B>pH</B> 8à9.  



  On ajoute 400 cm3 de méthanol, concentre, glace,  essore; lave, sèche en étuve et on recueille<B>12,685g</B>  de     3ss-hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-A5-pre-          gnène    (F = 1700 C, [&alpha;]D = - 65   1o (c = 10/0,  tétrahydrofuran)). Rendement = 57,5 %.  



  Le produit se présente sous forme de cristaux inco  lores, peu solubles dans les acides dilués, l'éther, le  benzène et le chloroforme, insolubles dans l'eau, les  alcalis dilués et l'acétone.  
EMI0002.0025     
  
    Analyse: <SEP> C24H41NO <SEP> = <SEP> 359,58
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,15 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,49 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,9 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,2 <SEP> % <SEP> N <SEP> 4,3 <SEP> %
<tb>  Le <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.

         Stade D : Préparation du     3ss-hydroxy-20-méthyl-          20-diméthylamino-allopregnane:     On soumet à l'hydrogénation le mélange suivant  en présence de 400 mg de bioxyde de platine dans  12 cm3 d'acide acétique  
EMI0002.0028     
  
     Au bout d'une heure, on arrête le passage d'hy  drogène, filtre, lave le catalyseur à l'acide acétique et  évapore à sec.  



  On ajoute au résidu 120 cm3 de méthanol, 10 cm3  de soude concentrée et abandonne sous agitation et  atmosphère d'azote pendant deux heures. On essore,  lave à l'eau et évapore à sec, sous vide. On ajoute du  méthanol, passe au noir animal,     filtre,    concentre,  glace, lave au méthanol et on obtient 1,812 g de     3(3-          hydroxy-    20 - méthyl - 20 - diméthylamino - allopregnane  (F. = 1750 C, [&alpha;]D _ -I- 30   1,5 (c = 10/0;     tétrahy-          drofuran)).    Rendement 90 0/a.  



  Le produit se présente sous forme de cristaux inco  lores peu solubles dans les acides dilués, les alcools,  l'éther et (acétone, insolubles dans l'eau et les alcalis  dilués.  
EMI0002.0034     
  
    Analyse: <SEP> C24H43NO <SEP> = <SEP> 361,58
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 79,71 <SEP> % <SEP> H <SEP> 11,99 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,87 <SEP> %
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 80,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 12,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 3,8 <SEP> 0/0
<tb>  Le <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.

Claims

REVENDICATION Procédé de préparation des aminostéroides de formule générale EMI0003.0000 dans laquelle R et Ri représentent des radicaux al coyles inférieurs, aryles ou aralcoyles, R2 représente un radical alcoyle comportant de 1 à 4 atomes de carbone, EMI0003.0001 et R3 désignant de l'hydrogène ou un radical acyle inférieur substitué ou non, caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine primaire, de formule NH2R, sur un 20-oxostéroïde de la série du pregnane, transforme le 20-imino dérivé résultant en sel d'iminium ternaire par traitement avec un halogénure d'alcoyle inférieur d'aryle ou d'aralcoyle, de formule bal RI, (hal étant un halogène),

fait réagir le sel obtenu avec un halo- génure d'alcoylmagnésium, de formule hal MgR2, obtient un 20-alcoyl-20-aminostéroïde. SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on réduit une double liaison existante en posi tion 5,6. 2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on transforme le composé résultant en un sel d'un acide minéral ou organique. 3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on acyle la fonction hydroxyle en 3 du com posé résultant. 4.

Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on emploie comme produit de départ le 3(3- hydroxy-20-oxo-05-pregnène, fait réagir sur celui-ci la méthylamine en présence de méthylate de sodium, transforme le 3ss-hydroxy-20-méthylimino-A5-pregnène résultant par traitement avec l'iodure .de méthyle en iodométhylate correspondant, fait réagir ce dernier avec le bromure de méthylmagnésium, soumet le 3(3- hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino-05-pregnène ré sultant à une réduction par hydrogénation catalytique et obtient le 3ss-hydroxy-20-méthyl-20-diméthylamino- 5a,pregnane.