CH426858A - Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques - Google Patents
Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciquesInfo
- Publication number
- CH426858A CH426858A CH1332663A CH1332663A CH426858A CH 426858 A CH426858 A CH 426858A CH 1332663 A CH1332663 A CH 1332663A CH 1332663 A CH1332663 A CH 1332663A CH 426858 A CH426858 A CH 426858A
- Authority
- CH
- Switzerland
- Prior art keywords
- carbon atoms
- hydrogen
- water
- formyl
- alkyl radical
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 13
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 claims description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 claims description 4
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical class C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- -1 laurinyl Chemical group 0.000 description 3
- 235000020075 ouzo Nutrition 0.000 description 3
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 3
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N dichloro(dichloromethoxy)methane Chemical compound ClC(Cl)OC(Cl)Cl HKYGSMOFSFOEIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- IPDJRYUVROTJTO-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,10-tetramethoxy-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-9-one Chemical compound C1CCC2=CC(=O)C(OC)=CC=C2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2OC IPDJRYUVROTJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000006479 Cyme Species 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020584 Polyploidy Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940040526 anhydrous sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940045695 antineooplastic colchicine derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000403 lignoceroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N n-[(7s)-1,2,3-trimethoxy-10-methylsulfanyl-9-oxo-6,7-dihydro-5h-benzo[a]heptalen-7-yl]acetamide Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(SC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC CMEGANPVAXDBPL-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 1
- 238000007711 solidification Methods 0.000 description 1
- 230000008023 solidification Effects 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 125000000297 undecanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques et plus particulièrement de dérivés 1-cyanés colchiciques de formule générale :
EMI1.1
dans laquelle R représente de l'hydrogène ou le radi
EMI1.2
étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone, et R2 étant de l'hydrogène ou le reste d'un acide orga- nique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comme par exemple :
formyle, acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, undécanoyle, laurinyle, stéaryle, oléyle, linoléoyle, palmitoyle, ricinoléoyle, arichidonoyle, lignocéroyle, clupadonoyle, trimethyl- galloyle, p-phenyl-benzoyle, p-cyclohexyle-benzoyle, ,-naphtoyle et a-naphtoyle, et Z représente un radical -0-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical-S-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone.
Le squelette fondamental des dérivés colchiciques est numéroté ici, et dans ce qui suit, d'après la colchicine, suivant la formule générale I ci-dessus ; il pourrait être numéroté aussi suivant le système RRI 3923 du Ring-Index, 2eme édition, 1960 :
EMI1.3
où les dérivés 1-cyanés colchiciques sont appelés 4cyanés colchiciques.
Les nouveaux composés obtenus selon le procédé de l'invention possèdent une activité biologique intéressante. Plus particulièrement, ils exercent une action anti-mitotique remarquable et peuvent d'autre part être utilisés industriellement en agriculture pour les modifications de la mitose et la création de polyploïdes, soit par l'épandage de solutions aqueuses ou de suspensions des produits sur des sols cultivés, soit par traitement préalable des semences avec les produits purs ou dilués dans un solvant ou sur un support. Ces produits peuvent servir en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres dérivés colchiciques.
Les composés préférés, obtenus selon le procédé de l'invention, sont les suivants : a) la 1-cyano-colchicine b) la 1-cyano-thiocolchicine
La posologie utile s'échelonne entre 1 et 25 mg par jour chez l'adulte en fonction de la voie d'admi- nistration, et du produit utilisé.
Le procédé de préparation de ces composés, objet de la présente invention, est caractérisé en ce que l'on soumet l'oxyme d'un dérivé 1-formyl-colchicique de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle Z garde la signification précitée, et R3 représente de l'hydrogène ou le radical
EMI2.2
ayant la signification précitée et R4 représentant le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone, comme défini plus haut, à l'action d'un agent déshydratant, isole le dérivé 1cyano correspondant, et soumet ce dernier, le cas échéant, lorsque Z représente un radical-S-alcoyle, comportant 1 ou 2 atomes de carbone, à l'action d'un acide minéral en présence d'un alcanol inférieur, et obtient le dérivé 1-cyano-désacylé correspondant.
Les dérivés 1-cyano-désacylés ainsi préparés peuvent être transformés, selon les méthodes connues, en composés de formule I avec
EMI2.3
gardant les significations précitées.
L'exécution du procédé de l'invention peut être encore caractérisée par les points suivants :
a) l'agent déshydratant employé est l'anhydride acétique ;
b) on opère à température élevée, de préférence au reflux de l'anhydride acétique ;
c) l'acide minéral employé est l'acide chlorhydri- que concentré, et l'on opère en présence de métha- nol.
Les oximes de la 1-formyl-colchicine, de la 1formyl-thiocolchicine et de la 1-formyl-désacétyl- amino-colchicine, utilisées comme matières premières dans le présent procédé peuvent être préparées suivant le mode opératoire suivant, à titre purement indicatif.
Preparation de la 1-formyl-colclzicine
On dissout 1, 02 g de colchicine dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et on ajoute 0, 8 cm3 de chlorure stannique. On observe la formation d'un abondant précipité jaune et la température s'élève jusqu'à 50oC.
On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2, 5 cm3 de 1, 1-dichloro-méthyléther. Le pré cipité devient rouge.
On abandonne pendant deux heures à température ambiante puis ajoute de 1'eau et du chlorure de méthylène, triture pour décomposer le complexe et extrait au chlorure de méthylène. On lave à 1'eau et évapore à sec sous vide.
On obtient 1, 10 g de 1-formyl-colchicine brute qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle (rendement : 70-80"/.), F., . = 2500C.
Le produit se présente sous forme de cristaux incolores solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insolubles dans 1'eau et l'éther.
La structure de la 1-formyl-colchicine a été prouvée par le spectre NMR.
Par comparaison avec de nombreux dérivés colchiciques, on localise les fonctions
EMI2.4
surtout les protons cn Ci, Cg, C et C12 I Clr,. Par rapport à ces produit connus, on trouve chez la 1formyl-colchicine la présence de 2 protons com plexés CX2+Ct3 et les protons caractéristiques C,} et q, Par contre, le proton en Ci qui est localisé à 370 Hz a disparu. On constate, en outre, un nouveau proton aldéhydique à 592 Hz.
Analyse : C23H25O7N = 427,44
Calculé : C 64,62 % H 5,90 % N 3,28 %
Trouvé : 64, 4 6, 0 3, 2
Préparation de l'oxme de la l-formyl-colchicine
On introduit à température ambiante dans une solution de 650 mg de soude dans 6 cm3 d'eau :
1, 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine
14, 5 cm3 d'éthanol
5 g de 1-formyl-colchicine et abandonne la solution jaune obtenue pendant quatre heures à température ambiante. On verse ensuite, dans 1'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à 1'eau, sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.
On redissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute de l'éther, abandonne à 0 C pendant une heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle-éther et sèche.
On obtient 4, 11 g d'oxime de la 1-formyl-colchi- cine soit un rendement de 81 1 /o.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes solubles dans le chloroforme, l'acétone, l'étha- nol, les acides et les alcalis dilués aqueux, très peu solubles dans l'éther, le benzène et l'eau. F. = 190 200oC, [α]D20 = + 246 # 2 (c = 0,5 %, chloroforme).
Analyse : C20H26O7N2 = 442, 45
Calculé : C 62, 43 10/o H 5, 92 /0 N 6, 33"/a
Trouvé : 62, 4 6, 1 6, 1
Préparation de la l-fornzyl-thiocolchicine
On dissout 1, 19 g de thiocolchicine dans 8 cyme de chlorure de méthylène et on ajoute 0, 8 cl, 3 de chlorure stannique. Il se produit une prise en masse du mélange réactionnel qui devient rouge et la température s'élève jusqu'à 500C. On refroidit à la température ambiante et on ajoute 2, 5 cm de 1, 1-di- chloro-méthyléther. On laisse réagir pendant trois heures et observe un dégagement d'acide chlorhydrique.
On verse alors sur glace, triture avec de l'eau et au chlorure de méthylène, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à 1'eau et au bicarbonate de sodium, filtre et évapore à sec sous vide.
On obtient 1, 21 g de 1-formyl-thiocolchicine qu'on purifie par formation de l'oxime.
Préparation de l'oxime de la 1-formyl-thiocolchicine
On chauffe 2 g d'acétate de sodium anhydre dans 30 cmS d'éthanol au reflux. On ajoute 1 g de chlorhydrate d'hydroxylamine, puis 500 mg de 1-formyl- thiocolchicine brute précédemment obtenue et maintient au reflux pendant une heure trente.
On refroidit à la température ambiante, ajoute de l'eau, et extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, filtre et distille à sec sous vide.
On dissout le résidu obtenu dans le chlorure de méthylène, réduit à petit volume et ajoute de l'acétate d'éthyle.
On obtient 400 mg d'oxime de 1-formyl-thiocolchicine, F > 210 C avec décomposition, dont les constantes ne changent plus par cristallisation.
Le produit se présente sous forme de cristaux jaunes, solubles dans le chloroforme, peu solubles dans l'acétate d'éthyle et insolubles dans 1'eau et l'éther.
Analyse S = 458, 53
Calculé : C 60, 24 1 /o H 5, 72 ouzo N 6, 11 9/o S 6, 99 O/o
Trouvé : 60, 5 5, 9 5, 9 6, 9
Préparation de la l-formyl-désacéíylamino-colchicine
On dissout 2 g de désacétylamino-colchicine (F. = 182-184 C) dans 20 cm : 3 de chlorure de méthylène, on refroidit à-50C, ajoute 5 cm3 de 1, 1-dichloroéther-méthylique, puis goutte à goutte 1, 6 cm : 3 de chlorure stannique.
La solution devient rouge foncé et dépose rapidement une huile rouge-noir. On laisse remonter la température à 200C sans agiter. Il se produit un dégagement d'acide chlorhydrique. Au bout de trois heures, on verse sur le mélange eau-glace, agite pendant trente minutes et extrait au chlorure de méthylène.
On lave à l'eau, à la soude diluée et à l'eau, et évapore à sec sous vide.
On obtient 2, 1 g de produit qu'on chromatographie sur silicate de magnésium. Par élution au chlorure de méthylène à 5 ouzo de méthanol, on isole 1, 52 g de 1-formyl-désacétylamino-colchicine. (F. = 134 C et 150 C), qui cristallise dans l'éther.
Analyse : CsiHaaOe = 370, 4
Calculé : C 68, 09'"/o H 5, 99'D/o
Trouvé : 68, 4 6, 2
Le composé n'est pas décrit dans la littérature.
Pséparation de l'oxime
de la l-fornlyl-désacétylamino-colchicine
On ajoute à une solution de 60 mg de soude dans 0, 5 cm,, d'eau :
920 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine,
3 cm3 d'éthanol et 500 mg de 1-formyl-désacétylamino-colchicine et abandonne le mélange réactionnel au repos pendant 21/2 heures à température ambiante. On verse ensuite dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave les extraits à l'eau, le sèche sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.
On purifie le produit brut par cristallisation dans l'acétate d'éthyle. On obtient 240 mg d'oxime de la 1-formyl-désacétylamino-colchicine, F. = 225 C.
Ce composé est très soluble dans le chloroforme, très peu soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
Exemple 1
Préparation de la 1-cyano-colchicine
On introduit 700 mg d'oxime de la 1-formyl-col- chicine dans 5, 5 cm3 d'anhydride acétique, chauffe au reflux pendant deux heures, refroidit, puis ajoute de l'eau.
On chauffe doucement le mélange aqueux pour hydrolyser l'excès d'anhydride, neutralise ensuite à la lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène.
On lave les extraits à 1'eau salée et sèche sur sulfate de magnésium. On chromatographie sur alumine, élue avec du chlorure de méthylène à l lO/o de méthanol et obtient ainsi 440 mg de 1-cyano-colchicine qu'on cristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 400 mg de cristaux incolores soit un rendement de 60' /o.
Le produit est soluble dans le chloroforme, le benzène, les alcools et l'acétone, insoluble dans l'éther,
F. = 258 C, [α]D20 = -50 C # 10 (chloroforme).
Analyse : C23H24O6N2 = 424,44
Calculé : C 65,08 % H 5,70 % N 6,60 %
Trouvé : 64, 9 5, 7 6, 4
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 2
Préparation de la 1-cyano-thiocolchicine
On introduit 1 g de l'oxime de la 1-formyl-thiocolchicine dans 6 cm3 d'anhydride acétique et chauffe au reflux pendant trois heures, l'oxime de la 1-formyl- thiocolchicine étant obtenue selon le procédé décrit dans le brevet suisse No 407102.
On hydrolyse l'excès d'anhydride acétique en ajoutant de l'eau et en chauffant doucement, refroidit, neutralise au bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits successivement au bicarbonate de sodium et à l'eau salée, sèche et distille à sec sous vide.
On chauffe le produit obtenu dans l'éther isopropylique jusqu'à cristallisation spontanée et obtient 0, 910 g de 1-cyano-thiocolchicine (soit un rendement de 95 /o).
Le produit recristallisé dans l'éthanol absolu se présente sous forme de cristaux prismatiques jaunes, solubles dans le chloroforme, le benzène, l'acétone et les alcools, insolubles dans. l'eau et l'éther, F. = 220 C, [a] DO (solvaté) =-100 + 10 (c = 0, 5 /o, chloroforme).
Analyse : C23H24ON2S = 440, 5
Calculé : C 62, 75 /o H 5, 50 10/o N 6, 35 10/o S 7, 28 /o
Trouvé : 62, 7 5, 6 6, 4 7, 5
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 3
Préparation de la l-cyano-désacétylamino-colchicne
On dissout 210 mg d'oxime de la 1-formyl-dés- acétylamino-colchicine dans 1, 7 cm3 d'anhydride acétique. On porte la solution obtenue au reflux pendant deux heures, puis refroidit à température ambiante, et ajoute lentement 2 cm3 d'eau et agite pendant une heure. On verse ensuite dans l'eau, neutralise par la lessive de soude et extrait quatre fois par 100 cm3 de chlorure de méthylène. On lave successivement les extraits réunis avec une solution de soude normale et à l'eau, puis sèche la solution organique sur sulfate de magnésium, filtre et distille à sec sous vide.
On purifie le résidu par cristallisation dans l'éther.
On obtient 135 mg de produit pur sous forme de cristaux jaunes ; F. = 1600C.
Ce composé est soluble dans les alcools, l'acétone, le benzène et le chloroforme ; il est peu soluble dans l'éther et insoluble dans l'eau.
Analyse : C2IH2lO5N= 367, 39
Calculé : C 68, 6510/o H 5, 76 10/o N 3, 81 /o
Trouvé : 68, 9 5, 9 3, 8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 4
Preparation de la l-cyano-N-désacétylthiocolchicine
On chauffe au reflux pendant neuf heures une solution de 0, 500 g de 1-chano-thiocolchicine dans 5 cm3 de méthanol et 4 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, distille ensuite le solvant sous vide, ajoute une solution de lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène. On lave les extraits à 1'eau, sèche et distille à sec sous vide. On chromatographie sur alumine et élue au chlorure de méthylène à 2 0/0 de méthanol.
On obtient 0, 340 g de produit jaune (soit un rendement de 75 1 /o) qui cristallise dans le mélange benzène-éther isopropylique.
Le produit ainsi obtenu se présente sous forme de cristaux jaunes polyédriques, solubles dans le chloroforme, le benzène, l'acétone et les alcools, insolubles dans l'eau et l'éther. F. = 170 C, [u] DO (solvaté) = -75, 50 1, 5 (c = 0, 5 O/o, chloroforme).
Analyse : CzIH2204N2S = 398, 47
Calculé : C 63, 25 0/o H 5, 56 ouzo N 7, 03 o/o S 8, 06 /o
Trouvé : 63, 3 5, 7 6, 7 8, 3
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Claims (1)
- REVENDICATION Procédé de préparation des dérivés 1-cyano-colchiciques de formule générale : EMI4.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou le radi EMI4.2 étant de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 a 3 atomes de carbone, et R2 étant de l'hydrogène ou le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone, et Z représente un radial-O-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone ou un radical-Salcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, carac térisé en ce que l'on soumet l'oxime d'un dérivé 1- formyl-colchicique de formule générale :EMI4.3 dans laquelle Z représente un radical-O-alcoyle ou un radical-S-alcoyle, chacun de ces radicaux comportant 1 ou 2 atomes de carbone, et RS représente de L'hydrogène ou le radical EMI5.1 représentant de l'hydrogène ou un radical alcoyle comportant de 1 à 3 atomes de carbone et R4 représentant le reste d'un acide organique carboxylique comportant de 1 à 24 atomes de carbone, à l'action d'un agent déshydra- tant et isole le dérivé l-cyans correspondant.SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce qu'on soumet le dérivé 1-cyano, avec Z repré- sentant un radical-S-alcoyle comportant 1 ou 2 atomes de carbone, à l'action d'un acide minéral, en présence d'un alcanol inférieur, pour obtenir le dérivé 1-cyano-désacylé correspondant.2. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'agent déshydratant employé est l'anhy- dride acétique.3. Procédé suivant la revendication, caractérisé en ce que l'on opère à température du reflux de l'anhydride acétique.4. Procédé suivant la revendication, caractérise en ce que l'acide minéral employé est l'acide chlorhydrique concentré, et l'on opère en présence de méthanol.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR913881 | 1962-12-30 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CH426858A true CH426858A (fr) | 1966-12-31 |
Family
ID=8789798
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CH1332663A CH426858A (fr) | 1962-12-30 | 1963-10-29 | Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3310580A (fr) |
| AT (1) | AT255661B (fr) |
| BE (1) | BE639357A (fr) |
| CH (1) | CH426858A (fr) |
| DE (1) | DE1217389B (fr) |
| DK (1) | DK102920C (fr) |
| ES (1) | ES292988A1 (fr) |
| FR (2) | FR2418M (fr) |
| GB (1) | GB1058419A (fr) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI108924B (fi) * | 1997-04-25 | 2002-04-30 | Lillbacka Jetair Oy | Menetelmä työstökoneessa |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2383444A (en) * | 1942-03-28 | 1945-08-28 | Resinous Prod & Chemical Co | Dicyanoethyl acetoacetic acid compounds |
| US2912456A (en) * | 1957-01-18 | 1959-11-10 | Dow Chemical Co | Nitrated butylphenyl ethers of polyglycols |
| US2974160A (en) * | 1957-12-11 | 1961-03-07 | Monsanto Chemicals | Cyanoethylation process |
| US3051626A (en) * | 1959-07-01 | 1962-08-28 | Pfizer & Co C | Aminoiminomethane sulfinic acid tumorinhibitory process and pharmaceutical composition |
| US3051625A (en) * | 1959-07-01 | 1962-08-28 | Pfizer & Co C | Dithiocarbamate tumor-inhibitory process |
-
1963
- 1963-01-30 FR FR923184A patent/FR2418M/fr not_active Expired
- 1963-01-30 FR FR923185A patent/FR2419M/fr active Active
- 1963-10-22 DE DE19631217389 patent/DE1217389B/de active Pending
- 1963-10-23 DK DK499363AA patent/DK102920C/da active
- 1963-10-29 CH CH1332663A patent/CH426858A/fr unknown
- 1963-10-29 ES ES0292988A patent/ES292988A1/es not_active Expired
- 1963-10-29 US US319682A patent/US3310580A/en not_active Expired - Lifetime
- 1963-10-30 AT AT870063A patent/AT255661B/de active
- 1963-10-30 BE BE639357A patent/BE639357A/fr unknown
- 1963-10-30 GB GB40211/66A patent/GB1058419A/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US3310580A (en) | 1967-03-21 |
| AT255661B (de) | 1967-07-10 |
| ES292988A1 (es) | 1963-12-16 |
| FR2418M (fr) | 1964-04-24 |
| DK102920C (da) | 1965-10-25 |
| BE639357A (fr) | 1964-04-30 |
| GB1058419A (en) | 1967-02-08 |
| DE1217389B (de) | 1966-05-26 |
| FR2419M (fr) | 1964-03-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CH375017A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés de l'imidazole | |
| EP0001534B1 (fr) | Nouveaux dérivés du pyrrole, leur procédé de préparation et leurs applications en thérapeutique | |
| EP0073161B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la pyrazine actifs sur le système nerveux central | |
| CA1060039A (fr) | Derives des acides 3-benzoyl-phenylalcanoiques et-alcenoiques | |
| CA1217489A (fr) | Derives de la piperidine et leurs procedes de preparation | |
| BE779775A (fr) | Derives de l'uree, procede pour les preparer et leurs applications | |
| CH426858A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques | |
| CA1211105A (fr) | Procede pour la preparation de derives de p-acylaminophenol et derives obtenus par ce procede | |
| CH648284A5 (fr) | Procede de dedoublement des acides d,l-cis et d,l-trans 2,2-dimethyl 3-(2,2-dihalovinyl) cyclopropane-1-carboxyliques. | |
| CH438347A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés colchiciques | |
| CA1060020A (fr) | Procede de preparation de nouveaux derives de la dibenzo/b,c/ thiepine et leurs sels | |
| CH334310A (fr) | Procédé de préparation de N-désacétyl-thiocolchicéines | |
| BE884145R (fr) | Composes indoliques nouveaux | |
| CH392508A (fr) | Procédé de préparation d'esters de 3-phényl-3-pyrrolidinols | |
| BE752627R (en) | 2-(6-Methoxy-2-naphthyl) propionic acid prepns. - anti-pyretics, analgesics, anti-inflammatory agents | |
| CH408953A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux carbazates substitués | |
| BE632523A (fr) | ||
| FR2534583A1 (fr) | Procede pour la fabrication d'hexahydro-5-hydroxy-4-hydroxymethyl-2h-cyclopenta-(b)-furanne-2-one | |
| CH388975A (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de la réserpine | |
| BE878185A (fr) | Derives de 1-phtalazone, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| CH592665A5 (en) | 7H-Indolizino (5,6,7-i,j)-isoquinolines - as antibilharzial, anthelmintic and antimicrobial agents | |
| CH511253A (fr) | Procédé de préparation de nouveaux dérivés 2-oxa-stéroïdes insaturés | |
| CH476758A (fr) | Procédé de préparation de l'acide aminophénylacétamidopénicillanique | |
| BE633627A (fr) | ||
| CH444144A (fr) | Procédé de préparation d'un dérivé de la colchicine |