Nouveau procédé de préparation de dérivés de la colchicine
L'invention a pour objet un procédé de préparation de dérives 4-hydroxymethylés de la série de la colchicine, de formule générale I :
EMI1.1
-dans laquelle R représente de l'hydrogène ou le groupement
EMI1.2
vt Z un groupement méthoxyle, thio
methyte ou une fonction aminé, hure ou substituee, le squelette fondclmental des dérives colchiciques étant numérote ici et dans ce qui suit d'après le systeme RRI 3923 de Ring Index 2ème édition 1960 et non pas, vumnne précédemment, d'après la colchicine.
Ainsi par exemple, te compose désigne ici xuus te nom de 4-hydroxyméthyl-coichicine, correspond au pro
duit désigné par G. Muller et Col., [Annalen der Che
mie. 662. pages 105-113, (1963)], sous le nom de 1- hydroxyméthyl-colchicine.
L'introduction du groupe 4-hydroxymétJiyle dans les
dérives de la série de la colchicine était effectuée jusqu'à
présent de différentes manières.
Ainsi. selon le procède du brevet français
N,, 1330908, le dérivé colchicique était d'abord formylë
en position 4 par l'action de 1'u, a-dichloro-éther méthy-
lique en présence d'un catalyseur, le dérivé colchicique
4-formyle obtenu était ensuite selon le procède décrit
dans le brevet français N"1359632 réduit par un boro
hydrure alcalin avec formation du dérivé colchicique 4
hydroxyméthylé correspondant.
Dans le brevet français N 1347137 était ensuite
décrit un procédé dont l'avantage essentiel résidait dan'
le fait d'utiliser, comme matière première, la 3-déméthyl
colchicine produit naturel et d'accès facile au dépar
du colchique. Selon ce procédé, on faisait réagir la 3
déméthvl-colchicine avec le formaldéhyde, en présence
d'une dialcoylamine, transformait la 4-dialcoylamino
méthyl-s-déméthyl-colchicine résultante par action d'un
halogénure d'alcoyle en sel d'ammonium quaternaire
correspondant, soumettait ce dernier à l'hydrolyse alca
line.
obtenait la 4-hydroxyméthyl-3-déméthyl-colchicine
que l'on soumettait à l'action d'un agent de méthylatio et isolait la 4-hydroxyméthyl-colchicine.
Or. il vient d'tre trouve, et c'est la l'intért du prc cédé objet de l'invention, que l'introduction du group 4-hydro. xymétilyle peut tre effectuée en un seul stadt grâce a l'action du formaldéhyde. en milieu alcalin, su un deriné 3-deméthylcolchicique. ll suffit alors de sim plement méthyle en position 3 par les méthodes cor nues. le derive 4-hydroxymethyl-colchicique forme.
Les avantages du présent procédé résident donc dal le t. @ait que l'introduction du groupe 4-hydroxyméthy] se fait directement et qu'en outre les drives 3-demethyl colchiciques de formule générale II. employes comme matière première, sont d'un accès aise et bon marché.
Ainsi qu'il a été déjà indique plus haut. la 3-dé- méthyl-colchicine eliC-meme es ! un produit naturel que l'on obtient directement a partir du colchique comme sous-produit de la colchicine.
Les derives amidé- (Z = amine substituée ou non) sont facilement accessibles à partir de la 3-deméthyl selkill Bellet et renier [Bull. Soc. Chim.
19. 4.408]. tandis que le dérivé thiométhylé est obtenu, soit par thiomethylation de la 3-déméthyl-colchicine, soit p. : r hvdroiyse du thiocolchicoside.
Le procédé de l'invention présente ainsi plusieurs avantages, parmi lesquels il faut noter la t'aciiité avec laquelle on peut exécuter les deux stades de cette syn- these, et le prix peu élevé des réactifs mis en oeuvre.
D'autres avantages apparaîtront aux spécialistes à la lecture de ce qui suit.
Ce procédé, dont le schéma annexe résume la suite des opérations. est caractérisé principalement en ce que l'on condense le formaldéhyde avec un dérivé 3-démé thyl-colchicique. de formule générale :
EMI2.1
dans laquelle R et Z ont les significations précitées, en présence d'une base alcaline, soumet le dérivé 4-hydroxy- méthyl-3-déméthyl-colchicique résultant, de formule générale III :
EMI2.2
dans laquelle R et Z ont les mmes significations que ci-dessus, à l'action du diazométhane et obtient le e dérive 4-hydroxymethyl-colchicique cherche, de formule rené- rale I.
Il est avantageux d'effectuer la condensation du formaldéhyde avec le dérive 3-démethyl-colchicique en pré- sence de soude. La réaction est conduite aux environs de la température ambiante.
La méthylation du dérivé 4-hydroxymethyl-3-deme thxi-colchicique par le diazométhane peut tre conduite dans le chlorure de méthylène. On opere. de préférence, dans un mélange chlorure de methylene-methanol.
Les exemples suivants illustrent l'invention.
E. ve ? tple I
Préparation de la 4 - hydroxyméthyl-colchicine
de formule I
(avec R=NHCOCH3 et Z= OCH3)
Stade A : 4-hydroxymethyl-3-demethyl-colchicine de Jornurle III
(avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3)
On traite 1, 16 g de 3-déméthyl-colclicine de formule II (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3) par 10 cnil de formaldéhyde a 40 % et 3, 2 cm-de soude N, agite a température ambiante pendant deux jours, acidifie légèrement à l'acide acétique, sature avec du chlorure de sodium, extrait au chloroforme, lave à 1'eau salée, sèche et distille à sec sous vide.
On recristallise le résidu dans le mélanbe acétate d'éthyle-méthanol et on obtient 0,74 g de 4-hydroxy- méthyl-3-déméthyl-colchicine qui se décompose audessus de 2IOtIC. [c*] 20D =-156 (c=0, 5 11/o, chloroforme), composé de formule III (avec R=NHCOCH3 et Z=OCH ;).
Le produit se présente sous forme de cristaux poly èdriques, insolubles dans l'éther et le benzène, solubles dans l'eau. les acides et alcalis dilués aqueux, les
alcools, l'acétone et le chloroforme.
Analyse : C22H2-O-N=415, 43
Calculé : C63. 6 % H 6, 07 % N3, 37 %
Trouvé : 63.8 6,1 3,5
Stade B : 4-hydroxymethyl-colchicine de formule 1
(avec R=NHCOCH3 et Z=OCH3)
On dissout 0. 2 e de 4-hydroxyméthyl-3-déméthyl- colchicine de formule III (avec R=Is'HCOCHz et Z= OCH) * dans 5 cm3 de méthanol, puis traite la solution obtenue par un excès de diazométhane dans le chlorure de méthylène à température ambiante.
Après une heure, on distille sous vide les solvants et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
On obtient 0. 15 g de 4-hydroxvméthyl-colchicine
F. = 258 C, [a] =-104 4 (c = 0,5 D/o, chloroforme), composé de formule I, (avec R=NHCOCH. ; et Z= OCH.). identique sous tous les rapports au produit décrit dans le brevet francais No 1359632.
Exemple 2
Préparation de la 4-hydroxytmethyl-thiocolchicine
de formule 7
(avec R=NHCOCHg Z=SCHJ
On traite 580 me de 3-déméthyl-thiocolchicine dc formule II (avec R=NHCOCH3, et Z=SCH3), F. = 308 C C par 5 cm de formaldéhyde à 40 lo et 2 cm3 de soude N, selon le mode opératoire de l'exemple 1, pendant trois jours. On acidifie ensuite avec de l'acide acétique, sature avec du chlorure de sodium et épuise par le chloroforme. On lave à 1'eau salée, sèche et évapore à sec sous vide.
On obtient la 4-hydroxymthyl-3-déméthyl-thiocolchicine, produit qui n'est pas décrit dans la littérature.
On la soumet à la méthylation en solution méthanolique par le diazométhane dissous dans le chlorure de méthv- lène selon le mode opératoire de 1'exemple 1, stade B.