BE832088A

BE832088A - Nouveaux derives de la vincadifformine et de la pseudo-vincadifformine pouvant servir de composes intermediaires utiles pour la synthese de substances apparentees a la vincaleukoblastine

Info

Publication number: BE832088A
Application number: BE158913A
Authority: BE
Priority date: 1975-08-04
Filing date: 1975-08-04
Publication date: 1975-12-01

Description


  Nouveaux dérivés de la vincadifformine et de la pseudovincadifformine pouvant servir de composés intermédiaires

  
utiles pour la synthèse de substances apparentées à la vincaleukoblastine.

  
La présente invention qui est due à Monsieur

  
Jean Le Men, Madame Le Men-Olivier, tous deux 1, avenue

  
Kennedy à Reims (France), Monsieur Jean Levy, Madame Levy Appert-Collin, tous deux 18 ter, rue Houzeau-Muiron à Reims

  
(France), Madame Hugel-Feuerstein, 9, rue Paul Langevin à

  
Cormontreuil (France) et Monsieur Jean Hannart, 98, Avenue

  
De Fré, 1180 Bruxelles (Belgique), concerne de nouveaux

  
dérivés de la vincadifformine et de la pseudo-vincadifformine,

  
leur préparation et leur utilisation, ces dérivés pouvant 

  
servir de composés intermédiaires utiles pour la synthèse de   <EMI ID=1.1> 

  
Les composés selon l'invention répondent aux formules générales suivantes :

  

 <EMI ID=2.1> 


  
dans lesquelles

  
 <EMI ID=3.1> 

  
bone 9, 10, 11, 12 peuvent être chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy, acyle, acyloxy, halogène:

  
 <EMI ID=4.1> 

  
alcoxycarbonyle où l'alcoxyle est dérivé d'un alcool aliphatique de 1 à 5 atomes de carbone, amido libre de formule

  
 <EMI ID=5.1> 

  
différents désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un hétérocycle azoté, R3 pouvant également former un groupe nitrile C = N ou un groupe dérivé du groupe acide carboxylique, 

  
R4 peut être un atome d'hydrogène ou une chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, qui peut porter un substituant monovalent hydroxyle, alkoxyle, acyloxy, ou qui peut porter un atome oxygène doublement lié.

  
 <EMI ID=6.1> 

  
autre groupe Z tel que hydrogène, hydroxyle, alcoxyle et acyloxy; ou bien un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe Z tel que défini ci-dessus:

  
R6 peut représenter un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe Z tel que défini ci-dessus; ou bien R6 peut aussi représenter un atome d'oxygène doublement lié,

  
 <EMI ID=7.1> 

  
pouvant aussi être liés entre eux par une liaison double ou par une liaison simple et un pont oxiranne auquel cas chacun

  
 <EMI ID=8.1> 

  
indiqués ci-dessus;

  
 <EMI ID=9.1> 

  
groupe alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un groupe acyle, ou un groupe alcoxy carbonyle.

  
Dans les formules générales, les substituants alcoxy, sont par exemple méthoxy, les substituants acyle sont par exemple acétyle et les substituants acyloxy sont par exemple acétoxy.

  
Pour R3, on peut citer comme exemple de groupement alcoxycarbonyle, le carboxylate de méthyle, comme

  
 <EMI ID=10.1> 

  
la morpholine, comme exemple de groupement dérivé du groupe

  
 <EMI ID=11.1>  

  
Les composés de formules il et III représentent des intermédiaires intéressants.

  
De même que les composés naturels connus tels

  
 <EMI ID=12.1> 

  
se laissent condenser selon le procédé de Buchi et Coll.
(J.A.C.S. 86 4631-1964), avec les composés de formule III.

  
Les substances résultant de la condensation des composés de formule II avec ceux de formule III appartiennent à la famille de la vincaleukoblastine et de la leurocristine. Comme on le sait, notamment par les brevets américains 3.097.137, 3.225.030, les composés de ce type sont largement utilisés dans la thérapeutique d'affections malignes, notamment comme agents antinéoplastiques.

  
L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formules II et III.

  
Avantageusement lesdits composés se préparent au départ de composés de formule :

  

 <EMI ID=13.1> 
 

  
 <EMI ID=14.1> 

  
ont les significations données plus haut.

  
Comme exemple de composés de départ pentacycliques de formule I, on peut citer : - tabersonine

  
 <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
Dans une première forme de réalisation un composé de formule 1 est oxydé au cours d'un premier stade en un dérivé de formule
 <EMI ID=17.1> 
  <EMI ID=18.1> 

  
haut.

  
Cette oxydation peut se faire selon le procédé décrit dans le brevet belge n[deg.] 761.628 de la demanderesse en traitant le composé de formule I par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde.

  
Dans un deuxième stade, le composé de formule IV est transformé en un composé de formule

  

 <EMI ID=19.1> 

(V)

  
dans laquelle R, à R6 ont les significations données plus haut.

  
Cette transformation peut se faire selon le procédé décrit dans le brevet belge n[deg.] 761.628 de la demanderesse en traitant le composé de formule IV par une quantité équimoléculaire d'un peroxyde.

  
En variante, le composé de formule V peut être obtenu directement à partir du composé de formule I en traitant une molécule de ce dernier de façon prolongée avec deux molécules d'un peroxyde, comme décrit également dans ledit brevet.

  
Dans un troidième stade (ou deuxiètre stade

  
si l'on utilise la variante décrite ci-dessus), les dérivés de formule V sont soumis, en solution dans un solvant orga-

  
il\ nique, à une hydrogénation catalytique et conduisent simul-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
qui sont séparés par cristallisation fractionnée ou par chromatographie.

  
Le solvant organique utilisé peut être un alcool aliphatique tel que le méthanol.

  
Le catalyseur d'hydrogénation utilisé au dernier stade peut être le platine Adams.

  
Selon une variante de la présente invention,

  
 <EMI ID=21.1> 

  
l'action du tétracétate de plomb selon le procédé décrit dans le brevet belge n[deg.] 763.730 de la demanderesse, puis à l'action d'un peroxyde ou d'un peracide organique, pour conduire à des dérivés de formule VI

  

 <EMI ID=22.1> 

(VI)

  
qui sont ensuite soumis à une hydrogénation catalytique

  
pour conduire notamment à des dérivés de formules VII et VIII
 <EMI ID=23.1> 
 Les dérivés de formule VII et VIII peuvent être transformée respectivement en dérivés de formules II

  
 <EMI ID=24.1> 

  
au moyen d'un agent alcalin qui peut être notamment la soude hydroalcoolique à 5 % ou l'alumine.

  
Les composés de formule II ou VII dans les-

  
 <EMI ID=25.1> 

  
ou un groupement carboxylate de méthyle, se préparent respectivement en traitant les composés correspondants de for-

  
 <EMI ID=26.1> 

  
d'un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique ou à l'aide d'anhydride acétique, dans de la pyridine, ou à l'aide de chloroformiate de méthyle, selon le cas.

  
On prépare les composés de formule II ou VII

  
 <EMI ID=27.1> 

  
les composés correspondants de formule II ou VII où R7 représente de l'hydrogène à l'aide de formaldéhyde et d'acide acétique en présence de cyanoborohydrure de sodium.

  
Les composés de formule III ou VIII dans

  
 <EMI ID=28.1> 

  
bonyle se préparent à partir des composés correspondants de !

  
i

  
 <EMI ID=29.1> 

  
tant ces derniers par une base telle que l'hydrure de sodium puis par un halogénure d'alkyle ou d'acyle ou un chloroformiate d'alkyle respectivement. 

  
Selon une variante de l'invention, les 

  
 <EMI ID=30.1> 

  
on hydrogène sont obtenues en appliquant les caractéristiques de l'invention aux indolinines de formule générale IX qui sont aisément obtenues par chauffage dans l'acide chlorhydrique concentré à partir des composés I dans les-

  
 <EMI ID=31.1> 

  
Dans cette variante, les composés X

  
sont isolés, ils sont semblables aux composés V dans lesquels

  
 <EMI ID=32.1> 

  

 <EMI ID=33.1> 


  
Les exemples suivants illustrent sans en limiter la portée, les caractéristiques de l'invention.

  
a) dans les exemples 1 et 3, le produit <EMI ID=34.1> 

  
b) dans l'exemple 4, le produit de départ est la 16-hydroxy A 1.2 aspidospermidine amine oxyde
 <EMI ID=35.1> 
  <EMI ID=36.1> 

Exemple 1

  
(+)-désacétoxy deaN (a) -métbyl dihydro 14,15 vindoroaine

  

 <EMI ID=37.1> 


  
 <EMI ID=38.1> 

  
aspidospermidine amine oxyde sont dissous dans 40 ml de méthanol additionnés de 100 mg de platine Adams et sont soumis à une hydrogénation catalytique pendant 18 heures.

  
La solution est filtrée et évaporée progressivement sous pression réduite.

  
L'hydroxy-16 vincadine (III) est isolée par cristallisation au cours de la concentration : 1,302 g = 57 %.

  
 <EMI ID=39.1> 

  
max. (loge = 226 (4,44) ; 279 (381) 286 (3,86) ;

  
294 (3,79).

  
Spectre I.R. (KBr)

  
 <EMI ID=40.1> 

  
Trouvé : 356

  
Spectre R. M. N.

  
 <EMI ID=41.1> 

  
7,3 massif 4 protons

  
 <EMI ID=42.1> 

  
0,75 lt 3 protons  La chromatographie préparative sur coucha épais-

  
 <EMI ID=43.1> 

  
trouvé : 356

  
Spectre de R.M.N.

  
 <EMI ID=44.1> 

  
9,2 ls 1 proton échangeable par D20

  
6,8 massif de 4 protons

  
4,5 la 1 proton

  
 <EMI ID=45.1> 

Exemple 2.

  
N-méthyl 16-hydroxy 16-carbométhoxy aspidospermidine

  

 <EMI ID=46.1> 


  
 <EMI ID=47.1> 

  
pilée et alcalinisé par le carbonate de sodium.

  
L'extraction par le chloroforme fournit 1,04 e d'une mousse brune. La séparation sur plaques préparatives permet d'obte-

  
 <EMI ID=48.1>  

  
 <EMI ID=49.1> 
- Spectre de R.M.N.

  

 <EMI ID=50.1> 

Exemple 3

  
(+) 16-hydroxy vincadine
 <EMI ID=51.1> 
 <EMI ID=52.1>  spermidine aminé oxvde 

  
853 mg de (+) vincadifformine sont dissous dans 45 ml de . benzène anhydre et additionnés progressivement de 1,31 K d'acide metachloroperbenzofque.

  
La solution est agitée à température ambiante, et à l'abri de la lumière durant 24 heures.

  
Le benzène est évaporé sous pression réduite et le résidu est repris par 150 ml d'éther et 30 ml d'acide acétique dilué
(80 % d'eau - 20 % d'acide acétique).

  
La phase éthérée est soutirée et la phase aqueuse est extraite 4 fois par 50 ml d'éther.

  
Les eaux acides sont alcalinisées par du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8, et extraites 5 fois par le chloroforme. 

  
 <EMI ID=53.1> 

  
mousse jaunâtre. 

  
b) Hydrogénation catalytique : (+) 16-hydroxy vincadine <EMI ID=54.1> 

  
additionnés de 4 me de platine Adams.

  
La solution est soumise à l'hvdroeénation durant 18 h.

  
Après filtration, la solution méthanolique est concentrée sous pression réduite et placée au froid. Cette opération fournit 194 me d'un produit blanc cristallisé (R = 44,5 %) (+) 16-hydroxv vincadine

  
 <EMI ID=55.1> 
- Spectre de R.M.N.

  

 <EMI ID=56.1> 

Exemple 4

  
16 hydroxy quebrachamine
 <EMI ID=57.1> 
 <EMI ID=58.1> 

  
benzène sec et additionnés progressivement de 7,2 e d'acide meta chloroperbenzofque. 

  
La solution est a&#65533;itée, à température ambiante, et à l'abri de la lumière, durant 24 heures.

  
Après l'évaporation du benzène sous vide, le résidu est repris par 100 ml d'éther et 60 ml d'acide acétique dilué
(80 % H20, 20 % acide acétique).

  
La phase éthérée est soutirée, et la phase aqueuse extraite 4 fois par 100 ml d'éther.

  
Les eaux acides sont alcalinisées par du bicarbonate de sodium jusqu'à pH 8, et extraites 5 fois par CHC13 de sodium.

  
La phase organique, séchée, évaporée, fournit 1,72 a d'une laque brune.

  
 <EMI ID=59.1>  ne amine oxvde

  
1,72 &#65533; d'amine oxvde sont dissous dans 40 ml de méthanol et additionnés de 17 mg de platine Adams. La solution est soumise à 1 'hydrogénation durant 18 h. 

  
Après filtration, l'évaporation du méthanol sous pression

  
 <EMI ID=60.1> 

  
quebrachamine par séparation sur plaques préparatives.(R = 14%)

  
16-hydroxy quabrachamine <EMI ID=61.1> 
 <EMI ID=62.1> 
- Spectre I.R. : pastille KRr <EMI ID=63.1> 

  
échangeable par D20

  
6,95 à 7,55 (massif 4 protons) 4,92 (1 quadruplet 1 proton) 0,65 à 0,90 (1 triplet 3 protons)

  

 <EMI ID=64.1>

Claims

REVENDICATIONS

1. Composés de formules <EMI ID=65.1>

dans lesquelles :

R. et R- qui sont liés à deux atomes de

carbone 9, 10, 11, 12 peuvent être chacun indépendamment

un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, alkoxy, acyle,

acyloxy, halogène;

R� peut être un groupement aldéhyde, acyle'

alcoxycarbonyle où l'alcoxyle est dérivé d'un alcool aliphatique de 1 à 5 atomes de carbone, amido libre de formule <EMI ID=66.1>

rents désignent chacun un atome d'hydrogène ou un radical

alkyle ou bien forment avec l'atome d'azote auquel ils sont

attachés, un hétérocycle azoté, R3 pouvant également former

un groupe nitrile C N ou un groupe dérivé du groupe acide

carboxylique;

R4peut être un atome d'hydrogène ou une

chaîne aliphatique linéaire ou ramifiée de 1 à 5 atomes de carbone, qui peut porter un substituant monovalent hydroxyle,al-

koxyle,acyloxy,ou qui peut porter un atome d'oxygène doublement lié; <EMI ID=67.1>

un atome d'hydrogène attaché au même atome de carbone qu'un autre groupe Z tel que défini ci-dessus;

R6 peut représenter un atome d'hydrogène attaché

<EMI ID=68.1>

doublement lié;

<EMI ID=69.1>

vant aussi être liés entre eux par une liaison double ou par une liaison simple et un pont oxiranne auquel cas chacun des

<EMI ID=70.1>

ci-dessus;

<EMI ID=71.1>

alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, ou un croupe acvle, ou un groupe alcoxv carbonvle.

2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que dans les formules Générales :

<EMI ID=72.1>

<EMI ID=73.1>

méthoxy, acétyle ou acétoxy;

R3 représente un groupe aldéhyde, acétyle, carboxylate de

méthyle, amido libre ou un croupe amido de formule <EMI ID=74.1>

pipéridino, pipérazino, morpholino;

R3 peut également représenter un croupe nitrile ou hydrazide;

R4 représente un atome d'hvdroaène, un groupe méthvle ou

éthvle; <EMI ID=75.1>

<EMI ID=76.1>

éthyle, un groupe formyle, acétyle, formyloxy, acétyloxy

<EMI ID=77.1>

3. Composé de type II selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, choisi parmi les différente isomères optiques et le mélange racémique de la désacétoxy des N (a)-méthyl dihydro-14,15 vindorosine ainsi que la N-méthyl 16-hydroxy 16-carbométhoxy aspidospermidine.

4. composé de type III selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, choisi parmi les différents isomères optiques et le mélange racémique de l'hydroxy-16 vincadine ainsi que la 16-hydroxy quebrachamine.

5. Procédé de préparation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on réduit un composé de formule <EMI ID=78.1> <EMI ID=79.1>

isole du Mélange réactionnel un composé de formule II et

<EMI ID=80.1>

<EMI ID=81.1>

quées plus haut.

6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le composé de formule V est obtenu à partir d'un composé de formule

<EMI ID=82.1>

<EMI ID=83.1>

7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu à partir d'un composé de formule <EMI ID=84.1> <EMI ID=85.1>

8. Procédé de préparation d'un composé de formule II selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en;ce qu'on effectue la désacétylation en position 16 d'un composé de formule

<EMI ID=86.1>

<EMI ID=87.1>

<EMI ID=88.1>

<EMI ID=89.1>

de l'hydrogène, ce dernier composé étant éventuellement,

<EMI ID=90.1>

<EMI ID=91.1>

plus haut.

9. Procédé de préparation d'un composé de formule III selon l'une quelconque des revendications 1, 2 et 4, caractérisé en ce qu'on effectue la désacétylation en position 16 d'un composé de formule <EMI ID=92.1> <EMI ID=93.1>

<EMI ID=94.1>

drogène, ce dernier composé étant éventuellement, si on le désire, transformé en un autre composé de formule III où

<EMI ID=95.1>

plus haut.

10. Procédé selon les revendications 8 et 9, caractérisé en ce que le composé de formule VII est obtenu en même temps que celui de formule VIII par réduction d'un composé de formule

<EMI ID=96.1>

<EMI ID=97.1>

11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que le composé de formule VI est obtenu

par acétoxylation et N-oxydation d'un composé de formule <EMI ID=98.1> <EMI ID=99.1>

12. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule V se fait par hydrogénation catalytique et en ce que les composés de formules II et III ainsi obtenus sont séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée ou par chromatographie.

13. Procédé selon la revendication 12, caractérisé en ce que le catalyseur d'hydrogénation est le platine Adams.

14. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le composé de formule V est obtenu

en traitant le composé de formule IV à l'aide d'une quantité équimoléculaire d'un peroxyde.

15. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le composé de formule IV est obtenu

<EMI ID=100.1>

équimoléculaire d'un peroxyde.

16. Procédé selon les revendication 14 et 15, caractérisé en ce que le composé de formule V est

<EMI ID=101.1>

façon prolongée avec deux molécules d'un peroxyde.

17. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la réduction du composé de formule VI se fait par hydrogénation catalytique et en ce que les composés de formules VII et VIII ainsi obtenus sont séparés l'un de l'autre par cristallisation fractionnée ou par chromatographie.

18. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le composé de formule VI est obtenu

en soumettant le composé de formule I successivement à l'action du tétracétate de plomb et à l'action d'un peroxyde ou d'un peracide organique. 19. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient

<EMI ID=102.1>

<EMI ID=103.1>

traitant par un agent de formylation ou d'acétylation ou par du chloroformiate de méthyle un composé correspondant de formule II ou VII où R� représente de l'hydrogène.

20. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent de formylation est constitué par un mélange d'acide formique et d'anhydride acétique dans de la pyridine.

21. Procédé selon la revendication 19, caractérisé en ce que l'agent d'acétylation est constitué par de l'anhydride acétique dans de la pyridine.

22. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un

<EMI ID=104.1>

radical méthyle en traitant, par du formaldéhyde et de l'acide acétique en présence de cyanoborohydrure de sodium, un

<EMI ID=105.1>

de l'hydrogène.

23. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule II ou VII dans lequel R� représente un radical formyle ou acétyle ou un radical carboxylate de

<EMI ID=106.1>

de formique et d'anhydride acétique ou à l'aide d'anhydride acétique dans de la pyridine ou à l'aide de chloroformiate de méthyle un composé de formule II ou VII correspondant où

<EMI ID=107.1>

24. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 et 9, caractérisé en ce qu'on obtient un composé de formule III ou VIII dans lequel R représente un groupe alkyle ou acyle ou alcoxycarbonyle en traitant successivement par une base telle que l'hydrure de sodium, puis par un halogénure d'alkyle ou d'acyle ou un chloroformiate d'alkyle respectivement, un composé de formule III

<EMI ID=108.1>

25. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le composé de formule VII est désacétylé

en composé de formule II où R7 représente un hydrogène par traitement à 20[deg.]C au moyen d'un agent alcalin.

26. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le composé de formule VIII est désacétylé

en composé de formule III où R7 représente un hydrogène par traitement à 20[deg.]C au moyen d'un agent alcalin.

27. Procédé selon l'une quelconque des revendications 25 et 26, caractérisé en ce que l'agent alcalin est choisi parmi la soude hydroalcoolique à 5 % et l'alumine.

28. Utilisation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, comme intermédiaires pour

la synthèse de substances apparentées à la vincaleukoblastine.

29. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 27, caractérisé en ce que selon une variante

de l'invention, les composés II, III, V, VI, VII et VIII dans lesquels R3 est un hydrogène sont obtenues en appliquant les caractéristiques de l'invention aux indolinines de formule générale IX qui sont aisément obtenues par chauffage dans l'acide chlorhydrique concentré à partir des composés

I dans lesquels R3 = COOCH3, des composés X étant isolés, semblables aux composés V dans lesquels R3 est un hydrogène <EMI ID=109.1> 30. Les composés de formule IX mentionnés à la revendication 29.

31. Les composés de formule X mentionnés à la revendication 29.