Procédé de préparation de dérivés de la berbine La présente invention a pour objet un procédé de préparation du composé de formule I
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ledit composé pouvant se présenter sous forme racé mique ou optiquement active, et de ses sels.
Ce composé se distingue par des propriétés tran quillisantes et analgésiques intéressantes.
Le procédé de préparation du composé de formule I est caractérisé en ce que l'on condense l'anhydride 4- nitro-homophtalique de formule II avec la 3,4-di- méthoxy-phénéthyl-amine, obtient le 2-carboxy-4-nitro- N[P-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III, dont on transforme la fonction acide en ester méthylique de formule IV, soumet ce 2-carbo méthoxy-4-nitro-N-[3-(3',4'-diméthoxy-phényl)
-éthyl]- phénylacétamide à une réduction sélective de sa fonc tion ester à l'aide d'un borohydrure alcalin en présence d'un sel de lithium, traite le 2-hydroxyméthyl-4-nitro-N- [3-3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide résul tant de formule V, par l'oxychlorure de phosphore, puis par un borohydrure alcalin, et obtient la 2,3-diméthoxy- 10-nitro-berbine de formule VI, que l'on réduit en com posé de formule I à l'aide de zinc ou de fer en milieu acide. Les réactions ci-dessus sont illustrées sur le dessin annexé.
Les différents stades du procédé de l'invention peu vent être effectués comme suit a) la condensation de l'anhydride 4-nitro-homo- phtalique de formule II avec la 3,4-diméthoxy-phénéthyl- amine est effectuée dans un hydrocarbure aromatique, tel que benzène ou toluène, au reflux du solvant; b) on transforme le 2-carboxy-4-nitro-N-[3-(3',4'-di- méthoxyphényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III en ester méthylique à l'aide du diazométhane ;
c) on transforme le 2-carboxy-4-nitro-N-[3-(3',4'- diméthoxyphényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III en ester méthylique IV à l'aide de méthanol en présence d'un catalyseur acide, comme l'acide sulfurique ; d) la réduction sélective de la fonction ester du 2 carbo-méthoxy-4-nitro-N-[3-(3',4'-diméthoxy-phényl)- éthyl]-phénylacétamide de formule IV est effectuée à l'aide de borohydrure de potassium en présence de chlorure de lithium, on opère dans le tétra-hydrofuran ;
e) la cyclisation du 2-hydroxyméthyl-4-nitro-N-[3- (3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de for mule V est effectuée par l'oxychlorure de phosphore dans un solvant organique, à la température du reflux et le traitement subséquent par le borohydrure de po tassium dans l'éthanol, aux environs de la température ambiante ; f) la réduction de la 2,3-diméthoxy-10-nitro-berbine de formule VI par le zinc est effectuée dans l'acide acétique au reflux.
L'exemple suivant illustre l'invention. <I>Exemple</I> Préparation de la 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine de formule I Stade A : 2-carboxy-4-nitro-N-[3-(3',4'-diméthoxyphé- nyl)-éthyl]-phényl-acétamide de formule III.
On introduit 4,2 g d'anhydride 4-nitro-homophtalique de formule II, [produit décrit par Whitmore et Coll., J.A.C.S., 66, p. 1237 (1944)], dans 170 cm3 de benzène et chauffe au reflux jusqu'à dissolution.
On ajoute ensuite en l'espace de vingt minutes une solution de 4 g d'homovératrylamine (ou 3,4-diméthoxy- phénéthyl-amine) dans 10 cm3 de benzène et maintient le reflux pendant une heure après l'addition.
On refroidit, essore, lave au benzène, sèche à 801, C et obtient après recristallisation dans le méthanol, 5,46 g soit un rendement de 68 %, de 2-carboxy-4-nitro-N- [3-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III, F. = 1620 C.
Le produit se présente sous forme d'aiguilles inco lores, insolubles dans l'eau, l'éther et le benzène, peu solubles dans l'alcool, solubles dans les alcalis dilués aqueux, l'acétone et le chloroforme.
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Analyse: <SEP> C19H20O7N2 <SEP> = <SEP> 388,37
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 58,76 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,19 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,21%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,0 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,3 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,2 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade B : 2-carbométhoxy-4-nitro-N-[3-3',4'-diméthoxy- phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule IV.
On introduit 12,5 g de 2-carboxy-4-nitro-N-[3-(3',4'- diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III dans 60 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit aux environs de 00 C, ajoute goutte à goutte une solution de diazométhane dans le chlorure de méthylène et agite pendant vingt minutes à température ambiante.
On détruit l'excès de diazométhane par addition de 0,2 cm3 d'acide acétique, distille le chlorure de mé thylène et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle.
On glace, essore, lave au mélange acétate d'éthyle- éther (4 : 6), sèche à 80o C et obtient 11,4 g de 2-carbo méthoxy-4-nitro-N-[3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phé- nylacétamide de formule IV, F. = 126o C.
Le produit se présente sous forme d'aiguilles, in solubles dans l'eau, les alcalis dilués aqueux, l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme.
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Analyse: <SEP> C20H22O7N2 <SEP> = <SEP> 402,39
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,69 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,51 <SEP> % <SEP> N <SEP> 6,96 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 59,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,6 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,0 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
On peut encore obtenir le 2-carbométhoxy-4-nitro- N-[3-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule IV en opérant de la façon suivante On introduit 12g de 2-carboxy-4-nitro-N-[3-(3',4'- diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule III dans 60 cm3, de méthanol contenant 5 % d'acide sulfu rique concentré et chauffe au reflux le mélange réac tionnel pendant deux heures et demie.
On refroidit ensuite, glace et essore. On recristallise le produit obtenu dans 14 volumes d'acétate d'éthyle et obtient le 2-carbométhoxy-4-nitro-N[3-3',4'-dimétho- oxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule IV, sous une deuxième forme cristalline, F. étant alors égal à 1380.
Stade C : 2-hydroxyméthyl-4-nitro-N-[3-3',4'-dimétho- oxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule V.
On met en suspension, à la température ambiante, 0,3 g de borohydrure de potassium et 0,25 g de chlorure de lithium dans 10 cm3 de tétrahydrofuran anhydre, puis ajoute 0,5 g de 2-carbométhoxy-4-nitro-N-[3-(3', 4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phénylacétamide de formule IV et agite pendant deux heures.
On verse ensuite sur la glace, extrait au chlorure de méthylène, récupère la phase organique qu'on lave à l'acide chlorhydrique N, puis à l'eau.
On sèche, élimine le chlorure de méthylène par dis tillation puis cristallise le résidu dans 5 cm3 du mé lange acétate d'éthyle-éther (4: 6) et obtient 0,23 g de 2-hydroxy-méthyl-4-nitro-N-[3-(3',4'-diméthoxy-phényl)- éthyl]-phénylacétamide de formule VII, F. = 1250 C ou 146-148 C suivant la forme cristalline obtenue.
Le produit se présente sous forme de cristaux cou leur brique.
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Analyse: <SEP> C19H22O6N2 <SEP> = <SEP> 374,38
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 60,95 <SEP> % <SEP> H <SEP> 5,92 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,48 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 61,2 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,3 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Stade D : 2,3-diméthoxy-10-nitro-berbine de formule VI. <I>a) Cyclisation</I> On introduit une partie de 2-hydroxyméthyl-4-nitro- N-[3-(3',4'-diméthoxy-phényl)-éthyl]-phényl-acétamide de formule VII, dans un mélange composé de 20 volu mes de benzène et 2 volumes d'oxychlorure de phos phore et chauffe au reflux le mélange réactionnel pen dant deux heures.
On verse ensuite sur la glace, laisse en contact pen dant une heure et extrait au chlorure de méthylène.
On recueille la phase organique, lave à l'eau, sèche, distille à sec sous vide et obtient une résine.
<I>b) Réduction</I> On dissout la résine obtenue dans 10 volumes d'al cool à 85%, ajoute une partie en poids, par rapport à la résine, de borohydrure de potassium et agite le mé lange réactionnel à la température ambiante pendant trois heures.
On dilue par addition de 50 parties d'eau et extrait au chlorure de méthylène. On recueille la phase orga nique, lave à l'eau, sèche, distille à sec sous vide et obtient la 2,3-diméthoxy-10-nitro-berbine de formule VIII, qui est utilisée telle quelle pour le stade suivant de la synthèse.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. Stade E : 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine de formule I.
On introduit une partie de 2,3-diméthoxy-10-nitro- berbine de formule VI dans 10 volumes d'acide acétique, ajoute 3 parties de poudre de zinc et chauffe au reflux le mélange réactionnel pendant un quart d'heure. On refroidit ensuite à température ambiante, essore, lave à l'acide acétique, dilue le filtrat avec 50 parties d'eau et neutralise par addition d'ammoniaque.
On extrait au chlorure de méthylène, recueille la phase organique, lave à l'eau, sèche et distille à sec sous vide.
On cristallise le résidu dans 10 volumes du mélange acétate d'éthyle-éther (4 : 6) et obtient la 2,3-diméthoxy- 10-amino-berbine de formule I, F. = 1660 C.
Le produit se présente sous forme de cristaux peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone et le chloroforme.
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Analyse <SEP> : <SEP> C19H22O2N2 <SEP> = <SEP> 310,38
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,52 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,14 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,03 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 73,3 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,1 <SEP> % <SEP> N <SEP> 9,0 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine, dextrogyre, F. = 196 C,
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(c = 0,6 %, éthanol). 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine, lévogyre, F. = 196 C,
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(c = 0,5 %, éthanol).
La 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine peut être trans formée en 2,3-diméthoxy-10-diméthylamino-berbine comme suit On introduit, en agitant à température ambiante, 0,96g de 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine de formule I, dans 10 cm3 de formaldéhyde à 40 0/0, ajoute 2 g de poudre de zinc, 10 cm3 d'acide acétique et maintient l'agitation pendant trois heures et demie.
On essore, lave à l'acide acétique et à l'eau puis neu tralise le filtrat jusqu'à pH = 10 par addition de lessive de soude et extrait au chlorure de méthylène.
On lave à l'eau la phase organique, sèche et distille à sec sous vide.
Le résidu cristallise dans l'éther isopropylique en donnant 0,69 g, soit un rendement de 66 %, de 2,3-di- méthoxy-10-diméthylamino-berbine, F. = 90-92 C.
Le produit se présente sous forme de bâtonnets in solubles dans l'eau, peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
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Analyse: <SEP> C21H26O2N2 <SEP> = <SEP> 338,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,52 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,74 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,28 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,9 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,3 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
La 2,3-diméthoxy-10-acétylamino-berbine peut être préparée à partir de la 2,3-diméthoxy-10-amino-berbine selon le procédé suivant On met en suspension 2,5g de 2,3-diméthoxy-10- amino-berbine dans 3,75 cm3 de pyridine, ajoute 2,5 cm3 d'anhydride acétique en maintenant la température in férieure à<B>300</B> C au moyen d'un bain d'eau. Il se forme une masse cristalline que l'on additionne d'eau, à la température ambiante, jusqu'à dissolution complète, neutralise par addition de triéthylamine. On essore le précipité formé, le lave à l'eau et le recristallise dans l'acétone. On obtient 2,5g de 2,3-diméthoxy-10-acétyl- amino-berbine, F. = 1960 C.
Le produit est insoluble dans l'eau et l'éther, très peu soluble dans le benzène, peu soluble dans l'alcool, soluble dans l'acétone et le chloroforme.
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Analyse: <SEP> C21H24O3N2 <SEP> = <SEP> 352,43
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,57 <SEP> % <SEP> H <SEP> 6,86 <SEP> % <SEP> N <SEP> 7,95 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 71,4 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,0 <SEP> % <SEP> N <SEP> 8,0 <SEP> % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. 2,3-diméthoxy-10-acétylamino-berbine, dextrogyre, F = 164-166p C, (c=0,85 0/0, éthanol).
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2,3-diméthoxy-10-acétylamino-berbine, lévogyre, F. = 164-166 C,
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(c=1 %, éthanol).
Ainsi qu'il a été indiqué plus haut, le dérivé de la berbine, de formule I, et les dérivés N-substitués, sont dotés de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils possèdent notamment une action tranquillisante et analgésique importante.
Ils peuvent être utilisés pour le traitement de l'exci tation maniaque, des psychoses aiguës, des syndromes confusionnels, de l'hyperémotivité, l'inquiétude et l'an goisse, des troubles fonctionnels d'expression organi que provoqués ou majorés par la tension psychique, des névralgies et des algies diverses. Ils peuvent être utili sés par voie buccale, transcutanée ou rectale.
Ils peuvent se présenter sous des formes pharma ceutiques telles que solutions ou suspensions buvables ou injectables, conditionnées en ampoules, en flacons à prises multiples, comprimés, comprimés enrobés, ca chets, gélules, granulés, sirops, gouttes et suppositoires.
La posologie utile s'échelonne généralement entre 0,05 g et 1,50 g par jour en fonction de la voie d'ad ministration.
En particulier, la posologie utile s'échelonne entre 50 et 500 mg par jour pour la 2,3-diméthoxy-10-amino- berbine et entre 100 mg et 1,50 g par jour pour la 2,3- diméthoxy-10-diméthylamino-berbine, chez l'adulte, en fonction de la voie d'administration.
Les formes pharmaceutiques telles que: solutions ou suspensions buvables ou injectables, comprimés, comprimés enrobés, cachets, gélules, granulés, sirops, gouttes et suppositoires peuvent être préparées selon les procédés usuels.